APO-CALCITONIN NASAL SPRAY Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Calcitonine synthétique de saumon
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
H05BA01
DCI (Dénomination commune internationale):
CALCITONIN (SALMON SYNTHETIC)
Dosage:
200Unité
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Calcitonine synthétique de saumon 200Unité
Mode d'administration:
Nasale
Unités en paquet:
2ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PARATHYROID AND ANTIPARATHYROID AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0111011001; AHFS: 68:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247585
Date de l'autorisation:
2003-09-03

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MONOGRAPHIE

DE PRODUIT

Pr

APO-CALCITONIN NASAL SPRAY

Solution nasale de calcitonine de saumon

200 UI par vaporisation

Régulateur du métabolisme osseux

Apotex Inc.

DATE DE

PRÉPARATION :

150 Signet Drive

2 septembre 2003

Weston, Ontario

M9L1T9

N° de contrôle : 079397

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

APO-CALCITONIN NASAL SPRAY

Solution nasale de calcitonine de saumon

200 UI par vaporisation

CLASSE THÉRAPEUTIQUE

Régulateur du métabolisme osseux

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

La calcitonine de saumon (calcitonine-s) est une hormone polypeptidique sécrétée par les

cellules parafolliculaires de la glande thyroïde chez les mammifères et par la glande

ultimobranchiale chez les oiseaux et les poissons. Elle joue un rôle physiologique important

dans la régulation du métabolisme du calcium chez certaines espèces animales, mais peut

également

jouer

rôle

physiologique

important

dans

certains

systèmes

appareils

extrasquelettiques (les fonctions gastro-intestinale et rénale, par exemple).

La structure des molécules de calcitonine consiste en une chaîne unique de 32 acides

aminés dotée d'un anneau de sept résidus d'acides aminés à l'extrémité N-terminale, dont la

séquence varie d'une espèce à l'autre. La solution nasale de calcitonine de saumon est un

polypeptide synthétique formé de 32 acides aminés disposés selon la même séquence

linéaire que celle de la calcitonine du saumon. Comme la calcitonine de saumon présente

une plus grande affinité pour les sites de fixation aux récepteurs que la calcitonine d'origine

mammalienne,

dont

calcitonine

humaine

synthétique,

solution

calcitonine

saumon) pour administration intranasale est plus puissante et agit plus longtemps. Sur le

plan

bioactivité,

puissance

solution

calcitonine

saumon)

pour

administration intranasale s'est révélée environ moitié moindre que celle du médicament

administré par injection intramusculaire ou sous-cutanée.

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L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une raréfaction de la masse osseuse et une

détérioration de l'architecture du tissu osseux qui conduisent à une fragilisation des os et,

par conséquent, à une augmentation du risque de fracture. La forme la plus courante

d'ostéoporose touche les femmes ménopausées. L'ostéoporose résulte d'un déséquilibre

entre les taux de résorption et de formation osseuses, qui porte atteinte à l'intégrité structurale

de l'os et le rend plus vulnérable aux fractures. Les fractures ostéoporotiques touchent

principalement les vertèbres, la hanche et la partie distale de l'avant-bras (fracture de

Pouteau-Colles inversée). Les fractures vertébrales sont les plus fréquentes et sont associées

à la lombalgie, à la déformation de la colonne vertébrale et à la diminution de la taille.

La solution nasale de calcitonine de saumon réduit considérablement la déplétion de calcium

osseux caractéristique des affections qui augmente le taux de résorption osseuse, comme

l'ostéoporose. L'activité des ostéoclastes est inhibée tandis que la formation d'ostéoblastes et

leur activité semblent stimulées. La solution nasale de calcitonine de saumon inhibe la

résorption osseuse, ce qui fait baisser le taux de calcium sérique anormalement élevé. En

début de traitement, elle accroît également l'excrétion urinaire de calcium, de phosphore et de

sodium en réduisant leur recaptage par les tubules, sans que le calcium sérique diminue en

deçà des valeurs normales.

solution

nasale

calcitonine

saumon

s'est

également

révélée

efficace

dans

l'atténuation

douleur

associée

atteintes

ostéolytiques

ostéopéniques,

probablement en agissant sur le système nerveux central.

Pharmacocinétique

données

biodisponibilité

solution

nasale

calcitonine

saumon,

recueillies par plusieurs chercheurs au moyen de diverses méthodes, sont très variables;

elles indiquent un écart se situant approximativement entre 3 et 50 % par rapport au produit

administré

voie

intramusculaire.

Comme

c'est

pour

autres

hormones

polypeptidiques,

concentrations

plasmatiques

calcitonine-s

sont

représentatives de la réponse thérapeutique, de telle sorte que l'activité de la calcitonine-s

doit être évaluée au moyen de paramètres biochimiques ou cliniques. La solution nasale de

calcitonine de saumon est rapidement absorbée par la muqueuse nasale, les concentrations

plasmatiques maximales étant atteintes au cours de l'heure qui suit son administration. Pour

l'éventail posologique allant de 100 à 400 UI, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration

plasmatique augmente d'une manière plus ou moins proportionnelle à la dose. Toutefois,

l'administration

doses

supérieures

400 UI

traduit

nouvelle

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augmentation de l'ASC. La demi-vie d'élimination de la calcitonine de saumon est estimée à

environ

45 minutes.

L'administration

répétée

médicament

10 heures

d'intervalle

pendant un maximum de 15 jours n'entraîne aucune accumulation dans l'organisme.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) est indiqué dans

le traitement de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes dont la ménopause est

terminée depuis plus de cinq ans et dont la masse osseuse est faible comparativement aux

femmes en période de préménopause en bonne santé. APO-CALCITONIN Nasal Spray doit

être réservé aux patientes qui refusent de suivre une œstrogénothérapie ou qui y sont

intolérantes ou chez qui la prise d'œstrogènes est contre-indiquée. Il est recommandé

d'utiliser APO-CALCITONIN Nasal Spray parallèlement à un apport suffisant en calcium (au

moins 1 000 mg de calcium élémentaire par jour) et de vitamine D (400 UI par jour) pour

retarder la perte progressive de masse osseuse.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la calcitonine de saumon ou à tout autre ingrédient entrant

dans

composition

médicament

(voir

sections

MISES

GARDE

RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

MISES EN GARDE

Réactions allergiques

Comme la calcitonine est un polypeptide, elle peut occasionner des réactions allergiques

touchant l'organisme tout entier. Aucune réaction indésirable grave de type allergique n'a été

observée lors des essais cliniques portant sur la solution nasale de calcitonine de saumon.

rares

réactions

indésirables

graves

type

allergique,

exemple,

bronchospasme, le gonflement de la langue ou de la gorge, la tachycardie, l'hypotension, le

collapsus et le choc anaphylactique, ont toutefois été signalés dans d'autres pays où le

produit est commercialisé. Si une telle réaction se manifeste, il convient de prendre les

dispositions habituelles pour administrer le traitement d'urgence. Si la patiente a présenté

des antécédents d'hypersensibilité, il faut envisager le recours au traitement d'urgence à

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injecter

soi-même.

convient

distinguer

réactions

allergiques

bouffées

vasomotrices généralisées et de l'hypotension.

Avant d'amorcer le traitement par la solution nasale de calcitonine de saumon, il convient de

procéder à des tests cutanés s'il y a lieu de penser que la patiente est hypersensible à la

calcitonine. La méthode suggérée est la suivante : préparer une dilution de 10 UI par mL en

aspirant 0,05 mL de solution de calcitonine de saumon pour injection disponible dans le

commerce dans une seringue à tuberculine et en y ajoutant jusqu’à 1,0 mL de dextrose pour

injection à 5 % USP (ou d'une solution saline pour injection USP). Bien mélanger la solution

et en jeter 0,9 mL pour n'en injecter

que 0,1 mL (environ 1 UI) par voie intracutanée, sur la

face interne de l’avant-bras. Examiner le point d’injection 15 minutes après l’injection : la

présence d’un érythème d’importance moyenne ou d’une papule indique un résultat positif.

PRÉCAUTIONS

Examen des voies nasales

effets

indésirables

plus

souvent

signalés

touchaient

voies

nasales;

sont

survenus chez 17 % des patientes ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et

chez 14 % de celles ayant reçu un placebo en vaporisateur nasal au cours d'études menées

chez des femmes ménopausées. Il convient donc de procéder à un examen des voies

nasales avant d'instaurer le traitement par la calcitonine pour administration intranasale et

chaque fois que la patiente se plaint de problèmes de nez. Les effets indésirables touchant

les voies nasales le plus souvent signalés chez les patientes ménopausées traitées par la

solution nasale de calcitonine de saumon sont la rhinite (8,2 %), la sécheresse nasale

(3,9 %), l'épistaxis (2,4 %) et la sinusite (1,6 %). Il a été démontré que le tabagisme ne

contribuait pas à la survenue d'effets indésirables nasaux. Au cours d'essais cliniques ayant

porté sur une autre affection (maladie osseuse de Paget), 2,8 % des patients ont présenté

des ulcérations de la muqueuse nasale.

Il faut cesser le traitement par la solution nasale de calcitonine de saumon en cas d'ulcération

grave de la muqueuse nasale, c'est-à-dire en présence d'ulcères de plus de 1,5 mm de

diamètre ou pénétrant sous la muqueuse ou encore d'ulcères accompagnés de saignements

abondants. Les ulcères plus petits guérissent souvent sans qu'il soit nécessaire de cesser le

traitement

solution

nasale

calcitonine

saumon,

mais

conseillé

l'interrompre jusqu'à la guérison.

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Femmes enceintes

Il a été démontré que la calcitonine de saumon synthétique entraînait une diminution du

poids fœtal à la naissance, mais aucune anomalie du fœtus n'a été rapportée chez les

lapines auxquelles on a injecté des doses de 70 à 278 fois supérieures à la dose intranasale

recommandée chez l'être humain en fonction de la surface corporelle. Comme la calcitonine

de saumon synthétique ne franchit pas la barrière placentaire, il se peut que ce soit dû à

l'action du médicament sur le métabolisme de la mère. Aucune étude adéquate et dûment

contrôlée

été

réalisée

chez

femmes

enceintes

prenant

calcitonine-s.

L'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon n'est donc pas indiquée pendant

la grossesse.

Femmes qui allaitent

Il n'a pas encore été établi si ce médicament passe dans le lait humain. Il a été démontré que

la calcitonine de saumon synthétique inhibe la lactation chez les animaux; il faut donc

s'abstenir d'en administrer aux mères qui allaitent.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de la solution nasale de calcitonine de saumon n'ont pas été établies

chez

l'enfant.

rares

troubles

osseux,

communément

appelés

ostéoporose

idiopathique juvénile, ont été observés chez les enfants. Le lien entre ces troubles et

l'ostéoporose postménopausique n'a pas été établi. Les données cliniques relatives à l'emploi

de la calcitonine dans le cas de cette affection sont très limitées.

Gériatrie

Les essais cliniques menés sur la solution nasale de calcitonine de saumon ont notamment

porté sur des femmes ménopausées de 77 ans. Aucun effet indésirable inhabituel et aucune

augmentation de l'incidence des effets indésirables courants n'ont été observés chez les

patientes de plus de 65 ans.

Essais de laboratoire

Aucun sédiment anormal n'a été décelé dans l'urine des volontaires sur pied traitées par la

solution nasale de calcitonine de saumon. Des cylindres granulaires grossiers contenant des

cellules

épithéliales provenant des tubules rénaux ont été décelés dans l'urine de jeunes

volontaires adultes alitées qui recevaient des injections de calcitonine de saumon synthétique

pour déterminer l'effet de la solution nasale de calcitonine de saumon sur l'ostéoporose

d'immobilisation. Aucun autre indice d'anomalie rénale n'a été mis en évidence; les sédiments

urinaires sont revenus à la normale après l'arrêt du traitement par la calcitonine de saumon.

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Directives à l'intention des patientes

Il convient de donner à la patiente des directives sur la manière d'amorcer la pompe le

moment venu de procéder à la première utilisation du dispositif, et sur la manière d'introduire

la solution nasale de calcitonine de saumon dans le nez. Des directives à l'intention des

patientes accompagnent chaque flacon. Le médecin doit demander aux patientes de lui

signaler toute irritation marquée des voies nasales.

Les patientes doivent recevoir les directives suivantes :

Conserver les nouveaux flacons non ouverts au réfrigérateur, à une température entre 2 et

8 °C.

Garder le produit à l'abri du gel.

Amorcer la pompe seulement lors de la première utilisation. Attendre que le produit ait

atteint la température ambiante avant d'amorcer la pompe.

Après

l'amorçage

première

utilisation,

conserver

produit

verticale

température ambiante. Chaque flacon contient 14 doses.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle visant à évaluer les interactions entre la calcitonine-s et les autres

médicaments

n'a été

réalisée.

À ce jour,

aucune interaction

médicamenteuse

été

observée avec la calcitonine de saumon synthétique.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'innocuité de la solution nasale de calcitonine de saumon a été évaluée chez plus de

650 patientes traitées contre l'ostéoporose pendant une période maximale de deux ans.

Les effets indésirables le plus souvent signalés lors de l'utilisation de la solution nasale de

calcitonine de saumon étaient des manifestations locales, telles que la rhinite, la sécheresse

nasale avec formation de croûtes, l'épistaxis sans gravité et la sinusite.

L'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon n’entraîne que rarement des

effets

touchant

l'organisme

tout

entier,

tels

nausées,

vomissements,

étourdissements et les bouffées vasomotrices accompagnées d’une sensation de chaleur et,

plus rarement encore, une

polyurie

frissons.

règle générale,

effets se

résorbent

spontanément.

tels

effets

indésirables

généraux

surviennent

moins

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fréquemment avec la solution de calcitonine de saumon administrée par voie nasale qu'avec

le même médicament administré par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.

Dans de très rares cas, la solution nasale de calcitonine de saumon peut causer des

réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions cutanées sur tout le corps. Des cas

isolés de réactions apparentées au choc anaphylactique, dont la tachycardie, l'hypotension et

le collapsus, ont été signalés après la commercialisation du médicament.

Des indices évoquant la présence d'anticorps dirigés contre la calcitonine de saumon dans la

circulation sanguine ont été décelés chez environ la moitié des patientes examinées six mois

ou plus après le début du traitement. Chez la plupart des patientes, la présence de ces

anticorps ne diminue pas l'efficacité clinique de la calcitonine de saumon exogène.

Le tableau qui suit repose sur les résultats d'essais contrôlés menés chez des patientes

traitées par la solution nasale de calcitonine de saumon à des doses de 50, 100, 200 ou

400 UI par jour pendant une période maximale de deux ans. Ce tableau énumère tous les

effets indésirables dont l'incidence a été d'au moins 1 % dans le groupe de traitement ayant

reçu

solution

nasale

calcitonine

saumon,

toutes

doses

confondues

indépendamment du lien de causalité possible avec le médicament à l'étude.

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Appareil ou système/Effet indésirable

Solution nasale de

calcitonine de saumon

(n = 697)

(%)

Placebo

(n = 389)

(%)

Appareil respiratoire

(voies nasales ou autres)

Rhinite

Sécheresse nasale

Épistaxis

Formation de croûtes

Gêne nasale

Sinusite

Infection des voies respiratoires supérieures

Irritation nasale

Pharyngite

Appareil gastro-intestinal

Douleurs abdominales

Constipation

Nausées

Dyspepsie

Organisme en général

Symptômes grippaux

Fatigue

Appareil cardiovasculaire

Hypertension

Système nerveux central / troubles

mentaux

Céphalées

Dépression

Étourdissements

Appareil locomoteur

Lombalgie

Arthralgie

Fractures

Arthrose

Troubles de la vision

Larmoiement anormal

Appareil urinaire

Cystite

Autres

Bouffées vasomotrices

Infections

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L'innocuité de la solution nasale de calcitonine de saumon a été évaluée chez plus de

900 patientes, ménopausées depuis au moins un an et traitées pendant un maximum de

cinq ans dans le cadre de l'essai P.R.O.O.F. (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures).

réactions

indésirables

signalées

dans

essai

étaient

similaires.

L'incidence

réactions indésirables dans cet essai, qui réunissait 942 patientes ayant reçu la solution

nasale de calcitonine de saumon et 307 patientes ayant reçu un placebo en vaporisateur

nasal, s'est néanmoins avérée généralement plus élevée que dans les essais d'une durée de

deux ans, en raison de la plus longue période d'observation. Ces réactions ont par ailleurs été

signalées à des fréquences comparables, tant dans le groupe traité par la solution nasale de

calcitonine de saumon que dans le groupe placebo.

Dans l'essai P.R.O.O.F., les effets indésirables touchant les voies nasales que les chercheurs

ont catégoriquement, probablement, possiblement

ou peu vraisemblablement associés au

médicament comprenaient les manifestations suivantes :

Effet indésirable touchant les voies

nasales

Solution nasale de

calcitonine de saumon

(n = 942) (%)

Placebo

(n = 307) (%)

Rhinite

30,6

20,8

Symptômes nasaux non précisés

15,8

13,0

Épistaxis

12,6

11,7

Rhinite ulcérative

Les effets indésirables touchant les voies nasales signalés moins souvent (chez moins de

1 % des patientes), comprenaient les polypes nasaux, l'ulcération de la cloison des fosses

nasales et la déviation nasoseptale. La plupart des effets touchant les voies nasales étaient

d'intensité légère ou modérée et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. L’incidence des

effets indésirables liés à l'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon se

répartissait

comme

suit :

73,5 % d’effets

légers,

24,3 % d’effets modérés

2,2 % d’effets graves (l’incidence des effets indésirables associés à l'utilisation d'un placebo

vaporisateur

nasal

répartissait

quant

elle

comme

suit :

69,5 % d’effets légers,

24,3 % d’effets modérés et 6,2 % d’effets graves).

De plus, pendant l'essai P.R.O.O.F., des œdèmes (œdèmes de la langue, œdèmes des

extrémités, du visage et œdèmes généralisés) sont apparus chez 3,1 et 2,6 % des patientes

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ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et un placebo en vaporisateur nasal,

respectivement. Des réactions allergiques ont été observées chez 1,6 et 1,4 % des patientes

ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et un placebo en vaporisateur nasal,

respectivement.

Les autres réactions indésirables observées au cours de l'essai P.R.O.O.F. et non comprises

dans les résultats des essais de deux ans sont les suivantes : douleurs (musculosquelettiques

générales), arthropathie, bouffées vasomotrices, traumatisme accidentel, asthénie, douleurs

thoraciques, troubles cutanés (par exemple, fissures, lésions et autres plaies), sécheresse

cutanée, douleurs dans les jambes, crampes, bruits thoraciques anormaux (par exemple, sons

basilaires, crépitations et râles), arythmie, hypercalcémie, dysphonie, somnolence, troubles de

l'oreille (par exemple, sensation de plénitude et d'obstruction), vision anormale, cataracte,

anomalies de l'œil (par exemple, sécheresse, infection et irritation), glaucome et purpura.

Aucune différence importante n'a été notée dans le profil des effets indésirables signalés dans

les pays où la solution nasale de calcitonine de saumon est commercialisée comparativement

à celui observé dans les essais cliniques.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Aucun cas de surdose de solution nasale de calcitonine de saumon n'a été signalé et aucune

réaction indésirable grave n'a été associée à la prise de fortes doses. Aucun risque de

consommation abusive connu n'est associé à la calcitonine de saumon synthétique.

L'administration de doses uniques de solution nasale de calcitonine de saumon allant jusqu’à

1 600 UI, d’une dose de 800 UI par jour pendant trois jours et, dans le cadre d'un traitement

prolongé, de doses allant jusqu’à 600 UI par jour, n'a entraîné aucun effet indésirable grave.

dose

1 000 UI

calcitonine

saumon

synthétique

sous

forme

solution

injectable

administrée

voie

sous-cutanée

peut

provoquer

nausées

vomissements. L'administration d'une dose de calcitonine de saumon synthétique sous forme

de solution injectable de 32 UI par kg par jour pendant un ou deux jours n'a pas causé d'autres

effets indésirables.

Aucun

tétanie

hypocalcémique

été

signalé.

Cependant,

effets

pharmacologiques de solution nasale de calcitonine de saumon donnent à penser qu'une

surdose du médicament pourrait déclencher une telle réaction. Il convient donc de faire

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provision de calcium pour administration par voie parentérale pour parer à toute situation de

surdosage.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La dose recommandée de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de

saumon) chez la femme ménopausée est d'une pulvérisation (200 UI) par jour administrée par

voie intranasale, en changeant de narine chaque jour.

Il est possible de surveiller l'effet du médicament en mesurant périodiquement la masse

osseuse des vertèbres lombaires pour constater la stabilisation de la masse osseuse ou

l'accroissement de la densité osseuse.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE

MÉDICAMENTEUSE

Nom propre :

Calcitonine (de saumon)

Nom chimique :

L-Cysteinyl-L-seryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-seryl-L-threonyl-L-

cysteinyl-L-valyl-L-leucyl-glycyl-L-lysyl-L-leucyl-L-seryl-L-

glutaminyl-L-glutamyl-L-leucyl-L-histidyl-L-lysyl-L-leucyl-L-

glutaminyl-L-threonyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-arginyl-L-threonyl-L-

asparaginyl-L-threonyl-glycyl-L-seryl-glycyl-L-threonyl-L-proline

amide 3,7-3,1 disulfide

Formule développée :

H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-

Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-

Gly-Thr-Pro-NH

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

3431,9

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Description :

Poudre de couleur blanche ou blanchâtre. Facilement soluble dans l'eau.

COMPOSITION

Chaque pulvérisation de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de

saumon) contient 200 UI de calcitonine de saumon synthétique, le principe actif, et les

ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de benzalkonium (agent de conservation),

acide chlorhydrique et(ou) hydroxyde de sodium (agent d'ajustement du pH), chlorure de

sodium et eau purifiée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ – RECOMMANDATIONS

Les flacons non utilisés de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de

saumon) doivent être conservés au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C, à l'abri du

gel.

Après amorçage, APO-CALCITONIN Nasal Spray doit être conservé à la température ambiante

(à une température inférieure à 25 °C) et être utilisé dans un délai de 4 semaines. Il est

recommandé de conserver le flacon à la verticale pour garantir l'exactitude de la dose

administrée.

FORMES POSOLOGIQUES DISPONIBLES

APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) est offert en flacon

vaporisateur contenant au moins 14 doses mesurées de 200 unités internationales (UI), une

unité correspondant à environ 0,2 ug de calcitonine de saumon synthétique.

Les flacons de solution à vaporiser sont conditionnés par deux. Le dispositif comprend un

flacon en verre transparent incolore (verre de type I) et un vaporisateur-doseur nasal doté

d'un actionneur et d'un capuchon.

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RENSEIGNEMENTS À L'INTENTION DE LA PATIENTE

APO-CALCITONIN NASAL SPRAY

Solution nasale de calcitonine de saumon, 200 UI par vaporisation

Avant d'utiliser APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon),

veuillez lire attentivement le présent feuillet, car il renferme des renseignements importants au

sujet de ce médicament. Si vous avez d'autres questions, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

APO-CALCITONIN Nasal Spray est offert en vaporisateurs contenant au moins 14 doses

mesurées de 200 unités internationales (UI), chaque unité correspondant à environ 0,2 ug de

calcitonine de saumon synthétique.

Votre médecin vous a prescrit APO-CALCITONIN Nasal Spray parce que vous êtes atteinte

d'une maladie appelée ostéoporose.

Qu’est-ce que l’ostéoporose?

L'ostéoporose est un état caractérisé par un amincissement et un affaiblissement des os qu’on

observe fréquemment chez les femmes ménopausées. La ménopause survient lorsque les

ovaires cessent de produire l'hormone femelle, l'œstrogène, ou lors d'ablation des ovaires (par

exemple, au moment d’une hystérectomie). Après la ménopause, la perte de tissu osseux est

plus rapide que la formation osseuse, ce qui entraîne une diminution et un affaiblissement des

os. Plus la ménopause est précoce et plus le risque d'ostéoporose est élevé. Il importe donc

de maintenir la masse osseuse et d'empêcher toute nouvelle perte de tissu osseux si l’on veut

préserver la solidité du squelette.

L'ostéoporose ne s'accompagne habituellement d'aucun symptôme, mais si elle n’est pas

traitée,

elle

peut

entraîner

fractures.

Bien

fractures

soient

général

douloureuses, des fractures des os de la colonne vertébrale peuvent passer inaperçues jusqu'à

ce qu'elles causent une réduction de la taille. Une fracture peut se produire pendant l'exécution

des activités courantes de la vie quotidienne – par exemple, lors du soulèvement d’un objet –,ou

faire suite à une blessure légère qui, normalement, ne fracturerait pas un os sain. Les fractures

touchent en général les os de la hanche, de la colonne vertébrale ou du poignet; elles sont non

seulement sources de douleur, mais peuvent aussi amener des déformations et des incapacités

importantes (par exemple, la position voûtée due à la courbure de la colonne vertébrale et la

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perte de mobilité).

Quels sont les effets d’APO-CALCITONIN Nasal Spray?

montré

solution

nasale

calcitonine

saumon

retardait

diminution

progressive de masse osseuse dans l'ostéoporose postménopausique. APO-CALCITONIN

Nasal Spray ne fait pas que retarder la perte osseuse; il favorise également la reconstruction

de la substance osseuse qui a pu être perdue et réduit les risques de fracture. Pour mettre

toutes les chances de votre côté, votre médecin peut aussi vous prodiguer les conseils que

voici:

Cessez de fumer. Il semble que le tabagisme accélère la perte de tissu osseux et peut donc

accroître les risques de fracture.

Faites de l'exercice. Tout comme les muscles, les os doivent bouger pour demeurer

vigoureux et en bonne santé. Consultez votre médecin avant d'entreprendre un programme

d'exercices.

Mangez de façon équilibrée. Votre médecin pourra vous dire si vous devez modifier votre

alimentation ou de prendre des suppléments alimentaires.

MODE D’EMPLOI D’APO-CALCITONIN NASAL SPRAY

Quelle dose d’APO-CALCITONIN Nasal Spray dois-je prendre?

La dose recommandée de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de

saumon) est d’une vaporisation (200 UI) par jour administrée par voie nasale (par le nez), en

changeant de narine chaque jour. Votre médecin pourra vous prescrire du calcium et de la

vitamine D

prendre

avec

APO-CALCITONIN

Nasal

Spray

afin

retarder

perte

progressive

masse

osseuse.

Veuillez

consulter

directives

ci-après

concernant

préparation du vaporisateur.

Que se passe-t-il si je saute une dose?

Prenez APO-CALCITONIN Nasal Spray une fois par jour de la manière prescrite. Si, toutefois,

vous sautez une dose, ne prenez pas une dose supplémentaire. Continuez simplement à faire

une vaporisation par jour, comme si de rien n'était.

Préparation d’APO-CALCITONIN Nasal Spray

Lorsque vous commencez à utiliser un nouveau flacon d’APO-CALCITONIN Nasal Spray, vous

devez amorcer la pompe (étape 2). Attendez que le flacon soit à la température ambiante avant

d'amorcer la pompe. Une fois le flacon ouvert et amorcé, vous n’avez pas à répétez l'étape 2

tant que vous vous servez du même flacon (qui contient environ 14 vaporisations).

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Retirer le capuchon en plastique transparent et la bague de sécurité bleu de

chambre

vaporisation

(voir

illustration

bague

sécurité

empêche la vaporisation accidentelle dans votre poche ou votre sac à main.

Première utilisation seulement : Pour assurer une livraison appropriée du

médicament, un flacon nouvellement ouvert doit être amorcé avant que vous

l’employez pour la première fois. Tenez le flacon en position verticale, avec

votre index et votre majeur sur les épaules de la pompe et votre pouce en-

dessous du flacon, appuyez les épaules entièrement, puis relâchez (voir

illustration 2). Refaites cette opération trois fois. Maintenant le pulvérisateur

nasal est opérationnel.

Ne pas amorcer la pompe avant chacun utilisation quotidienne parce

que ceci gaspillera votre médicament.

Inclinez légèrement la tête vers l'avant et insérez l'embout dans une de vos

narines; assurez-vous qu’il est placé dans l'axe du conduit nasal afin que la

solution vaporisée soit diffusée également. Appuyez une fois sur le piston,

puis relâchez-le (voir illustration 3).

Après avoir pris une dose, reniflez vigoureusement plusieurs fois pour éviter

solution

s'écoule

votre

nez.

vous

mouchez

immédiatement après l’inhalation d’une dose.

Remettez toujours le capuchon en plastique transparent et la bague de

sécurité bleu en place pour éviter que le gicleur ne s'obstrue (voir illustration

4). Faites attention à ne pas abaisser la pompe tandis que ceci est fait.

Ne tentez jamais d'agrandir l'orifice du gicleur avec une aiguille ou un autre

objet pointu: vous rendriez le mécanisme inopérant. N'essayez pas non plus

démonter

pompe.

Pour

garantir

libération

d’une

dose

exacte,

transportez ou conservez le flacon à la verticale. N'agitez pas le flacon et ne

le soumettez pas à des températures extrêmes.

7. Une fois ouvert, le flacon vaporisateur doit être gardé à la température

ambiante,

contenu

doit

être

utilisé

dans

délai

maximal

4 semaines.

Illustration 1

Illustration 2

Illustration 3

Illustration 4

Page 16 de 33

Pourquoi dois-je continuer à prendre APO-CALCITONIN Nasal Spray?

Vous devez continuer de prendre APO-CALCITONIN Nasal Spray afin de retarder la perte de

tissu osseux et de favoriser la reconstruction de la substance osseuse que vous pouvez avoir

perdue. Il est donc important que vous suiviez les consignes de votre médecin et preniez APO-

CALCITONIN Nasal Spray sans sauter de doses ni déroger au traitement prescrit. Il importe

aussi que vous suiviez assidûment les conseils de votre médecin concernant la modification de

vos habitudes de vie.

Dans quels cas faut-il s’abstenir de prendre APO-CALCITONIN Nasal Spray?

Vous

devez

prendre

APO-CALCITONIN

Nasal

Spray

vous

êtes

allergique

calcitonine de saumon ou à un ingrédient quelconque du médicament (voir la liste des

ingrédients ci-après).

Que dois-je dire à mon médecin ou à mon pharmacien avant de prendre APO-CALCITONIN

Nasal Spray?

Informez votre médecin ou votre pharmacien des troubles de santé dont vous souffrez ou dont

vous avez souffert: rhinite chronique (inflammation chronique des membranes muqueuses du

nez), allergies, etc..

Emploi chez les femmes enceintes ou qui allaitent

Ne prenez pas APO-CALCITONIN Nasal Spray si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Emploi chez les l’enfants

APO-CALCITONIN Nasal Spray n'est pas indiqué chez les enfants et ne doit donc pas leur être

administré.

Emploi chez les personnes âgées

APO-CALCITONIN Nasal Spray affiche la même efficacité et le même profil de tolérabilité chez

un sujet de plus ou de moins de 65 ans.

Puis-je conduire ou utiliser de la machinerie si je prends APO-CALCITONIN Nasal Spray?

APO-CALCITONIN Nasal Spray ne devrait pas influer sur votre capacité de conduire ou

d’utiliser de la machinerie.

Page 17 de 33

Quels sont effets secondaires d’APO-CALCITONIN Nasal Spray?

Chez la plupart de personnes, la prise de solution nasale de calcitonine de saumon n’entraîne

aucun effet secondaire; toutefois, comme tout médicament, la solution nasale de calcitonine de

saumon peut causer des effets indésirables. Ces effets sont habituellement légers. Les effets

indésirables le plus souvent signalés lors de l’emploi de solution nasale de calcitonine de

saumon sont de nature locale et revêtent les formes suivantes: rhinite (inflammation des

membranes muqueuses du nez), sécheresse du nez avec formation de croûtes, épistaxis

(saignement de nez) sans gravité et la sinusite. Dans de rares cas, les patientes peuvent avoir

nausées,

souffrir

vomissements

d’étourdissements.

effets

s’estompent

généralement d’eux-mêmes.

Votre médecin ou votre pharmacien possède une liste plus complète des effets secondaires. Si

vous présentez de tels symptômes ou d'autres symptômes inhabituels, faites-le savoir sans

tarder à votre médecin ou à votre pharmacien.

Combien de temps dois-je conserver mon médicament?

N'utilisez pas le médicament après la date de péremption qui figure sur l'étiquette.

Rappel important

N’oubliez pas de gardez APO-CALCITONIN Nasal Spray et tout autre médicament hors de la

portée des enfants.

Conservation

Les flacons intacts d’APO-CALCITONIN Nasal Spray doivent être conservés au réfrigérateur à

une température allant de 2 à 8 °C et être à l'abri du gel.

Après amorçage, APO-CALCITONIN Nasal Spray doit être conservé à la température ambiante

(à moins de 25 °C) et être utilisé dans un délai de 4 semaines. On conservera le flacon à la

verticale pour faciliter l’expulsion d’une dose exacte du produit.

Ingrédients

Chaque vaporisation contient 200 UI de calcitonine de saumon synthétique, soit l’ingrédient

actif, et les ingrédients non médicinaux suivants: chlorure de benzalkonium (employé comme

agent de conservation), acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH),

chlorure de sodium et eau purifiée.

Page 18 de 33

PHARMACOLOGIE

Résumé des points saillants des études expérimentales

La calcitonine est une hormone polypeptidique sécrétée par les cellules parafolliculaires de la

glande thyroïde chez les mammifères et par la glande ultimobranchiale chez les oiseaux et les

poissons. Elle joue un rôle physiologique important dans la régulation du métabolisme du

calcium chez certaines espèces animales, mais peut également jouer un rôle physiologique

important

dans

certains

systèmes

appareils

extrasquelettiques

(les

fonctions

gastro-intestinale et rénale, par exemple).

En raison de sa composition chimique (peptide de 32 acides aminés), la calcitonine est

habituellement administrée par voie parentérale pour obtenir une absorption maximale. De

faibles pourcentages de la dose sont apparemment absorbés après administration par voie

buccale, topique ou par inhalation. À ce jour, seule l’absorption nasale a fait l'objet d'études

approfondies et s'est avérée avoir un effet clinique notable.

Études chez les animaux

La calcitonine, et plus particulièrement la calcitonine de saumon, est extrêmement active. Une

dose aussi infime qu'un nanogramme administrée par voie sous-cutanée à de jeunes rats fait

baisser le taux de calcium sérique de 1 à 2 mg %. La normalisation de la puissance se fonde

sur la comparaison de dosages biologiques effectués sur des rats comparativement à des

normes établies par le Medical Research Council (MRC), Mill Hill, Londres. Une norme

officielle a récemment été établie (unité internationale [UI] = 1 unité MRC).

Après une administration par voie parentérale, la calcitonine est rapidement absorbée dans le

sang. Sa demi-vie dans la circulation se mesure, comme celle d’autres hormones peptidiques,

minute

plutôt

qu’en

heure.

demi-vie

calcitonine

saumon

toutefois

relativement plus longue que celle de la calcitonine porcine ou humaine. Immédiatement après

avoir pénétré dans la circulation, la calcitonine se présente sous forme libre. Plus tard, elle se

fixe abondamment aux protéines, mais cette fixation ne semble pas entraver son activité

biologique ni son activité immunologique.

La principale action de la calcitonine s’exerce sur les os. Des études ont montré que ce sont

ostéoclastes

sont

plus

touchés.

calcitonine

ralentit

fonction

altère

morphologie de ces cellules, en plus d’en diminuer le nombre. L’ostéolyse ostéocytique semble

également être atténuée par cette hormone. Ces effets entraînent l’inhibition de la résorption

osseuse par la calcitonine. La calcitonine peut également stimuler la formation osseuse

Page 19 de 33

ostéoblastique, mais comme des diminutions de la fonction ostéoblastique ont également été

signalées, il est impossible pour l'instant de tirer des conclusions définitives.

Parce qu'elle inhibe la résorption osseuse, la calcitonine réduit le flux de calcium passant des

os au sang et a donc tendance à faire baisser le taux de calcium sanguin. C’est lorsque le cycle

de renouvellement osseux est rapide que l’effet hypocalcémique de la calcitonine est le plus

marqué. Par conséquent, les diminutions du taux de calcium sérique sont plus prononcées chez

les jeunes animaux que chez les animaux adultes.

La baisse du taux de calcium sérique due à la calcitonine peut atteindre, dans certaines

circonstances, de 3 à 4 mg %. On en a déduit que l’hormone pouvait déclencher une tétanie

hypocalcémique. Un sujet recevant de la calcitonine humaine a présenté des symptômes de

tétanie hypocalcémique. L’administration de sels calciques a permis d’enrayer ces symptômes.

Comme il n’existe pas de modèle physiopathologique fiable dans les affections du métabolisme

osseux chez l’être humain, les recherches sont limitées. La calcitonine de saumon prévient ou

réduit efficacement la perte osseuse provoquée de manière expérimentale dans plusieurs

modèles animaux (autrement dit, la calcitonine inhibe la résorption osseuse et accroît la masse

et la densité osseuses).

D’autres études ont montré que la calcitonine réduisait la résorption osseuse stimulée par la

vitamine D, la vitamine A ou l’hormone parathyroïdienne. Les études animales ont montré

l'utilité possible de la calcitonine dans la promotion de la guérison des fractures. Des études

plus approfondies sont néanmoins nécessaires pour en tirer des conclusions.

L’action de la calcitonine sur la fonction gastro-intestinale a été clairement établie, bien qu’elle ne

soit pas encore complètement élucidée. Des effets variables sur l’absorption du calcium par le

tractus

gastro-intestinal

été

signalés,

l’effet

observé

plus

fréquemment

étant

augmentation de l’absorption. La calcitonine pourrait en l'occurrence agir directement, ou

encore provoquer un accroissement de la formation du 1,25-dihydroxycholécalciférol qui, à son

tour,

intensifierait

l’absorption

calcium.

Enfin,

l’effet

pourrait

être

déclenché

mécanisme parathyroïdien secondaire qui ferait en sorte que l’hormone parathyroïdienne,

directement ou par l’intermédiaire de la vitamine D, augmenterait l’absorption du calcium.

Les autres effets de la calcitonine sur la fonction gastro-intestinale comprennent sa capacité à

réduire le volume et l’acidité des sécrétions gastriques et à inhiber le volume de la glande

exocrine et la sécrétion d'enzymes pancréatiques. Dans deux études, les chercheurs sont

Page 20 de 33

parvenus à empêcher la formation d’ulcères chez des animaux en réduisant la sécrétion

gastrique au moyen de la calcitonine.

Les effets de la calcitonine sur les reins sont bien étayés. Il semble que la calcitonine diminue

la réabsorption tubulaire du calcium, provoquant ainsi une excrétion accrue de cet ion (si

d’autres

facteurs

n’entrent

jeu).

calcitonine

exerce

effet

analogue

magnésium, mais le mécanisme par lequel elle exerce cet effet est moins évident que dans le

cas du calcium. La réabsorption tubulaire du sodium et du phosphore se trouve également

réduite par la calcitonine. Dans le cas de ces ions, les tubules proximaux semblent être en

cause. L’action de la calcitonine sur la clairance rénale du calcium et du sodium semble

distincte. Dans des études menées chez les animaux, la calcitonine de saumon semble

nettement plus natriurétique que la calcitonine porcine ou humaine, bien que les effets de ces

hormones de différentes espèces sur l’excrétion du calcium soient relativement semblables.

Parfois, la calcitonine accroît l’excrétion de potassium et, parfois, elle ne la modifie pas. Une

augmentation de l’excrétion hydrique est également observée. La calcitonine semble n’exercer

qu'un effet minime sur le taux de filtration glomérulaire.

Lorsqu’on examine les effets de la calcitonine sur la fonction rénale, deux facteurs revêtent une

importance particulière. Le premier a trait à une réduction de la charge de calcium filtrée,

imputable à l’effet hypocalcémique de l’hormone. Dans les états aigus surtout, la réduction de

la réabsorption tubulaire de cet ion entraîne une diminution plutôt qu’une augmentation de

l’excrétion urinaire de calcium. Le second facteur est l’accroissement de la sécrétion de

l'hormone parathyroïdienne, consécutif à l’effet hypocalcémique de la calcitonine. L’hormone

parathyroïdienne agit directement sur les reins pour accroître la réabsorption tubulaire du

calcium et du magnésium et réduire la réabsorption du phosphore. Les deux premiers effets

de l’hormone parathyroïdienne s’opposent à ceux de la calcitonine, tandis que l’effet produit

sur le phosphore vient compléter l'action de la calcitonine. Les effets globaux de la calcitonine

sur l’excrétion urinaire dépendent de plusieurs facteurs, si bien que les résultats peuvent varier

d'un cas à l'autre.

La dose de calcitonine peut également influer sur l’excrétion rénale, à tout le moins en ce qui a

trait au calcium. L’effet de la calcitonine sur la résorption osseuse semble plus marqué que son

effet sur la réabsorption du calcium par les tubules rénaux. Par conséquent, la calcitonine peut

parfois, à faibles doses, réduire l’excrétion urinaire de calcium en raison de son effet sur la

charge filtrée. À fortes doses, l’effet direct sur les reins tend à prédominer, ce qui se traduit par

une excrétion urinaire accrue de calcium.

Page 21 de 33

La sécrétion d’hormone parathyroïdienne est directement régie par le taux de calcium sérique,

et une réduction notable de ce taux, imputable à la calcitonine, provoque immédiatement une

augmentation du taux d’hormone parathyroïdienne circulante. Il est donc concevable qu’un

traitement prolongé par la calcitonine entraîne une hyperplasie des parathyroïdes et augmente

le taux de sécrétion basale d’hormone parathyroïdienne (hyperparathyroïdie secondaire).

Certaines

données

provenant

d’études

chez

animaux

viennent

l'appui

cette

hypothèse. Il y a également lieu de croire que l’augmentation de la sécrétion d’hormone

parathyroïdienne pendant l’administration de calcitonine modifie les effets qui, autrement, se

produiraient. Dans certains cas, l’hormone parathyroïdienne peut avoir tendance à s’opposer

aux effets de la calcitonine ou à les réduire. Dans d’autres cas, chez le même animal,

l’hormone parathyroïdienne et la calcitonine peuvent avoir des effets synergiques.

À titre d'exemple, tel qu'expliqué ci-dessus, la calcitonine et l’hormone parathyroïdienne ont des

effets opposés sur la réabsorption tubulaire du calcium, mais leurs effets sur l’excrétion du

phosphate sont synergiques. L’interaction entre l’hormone parathyroïdienne et la calcitonine au

niveau des os est peut-être plus importante, mais moins bien comprise. L’augmentation des

concentrations

d’hormone

parathyroïdienne

entraîne

accroissement

l’activité

ostéoclastique, tandis que la calcitonine produit l’effet opposé. On ne connaît pas exactement

l’effet que peuvent avoir ces hormones lorsqu’elles sont présentes simultanément, à des taux

qui demeurent élevés. On connaît encore moins les interactions de ces hormones avec les

autres cellules osseuses. Des concentrations élevées d’hormone parathyroïdienne ont été

mises en cause dans l’augmentation de la formation et de la résorption osseuses; ces deux

facteurs peuvent se révéler importants pour ce qui est des effets à long terme sur le squelette

d’un traitement de longue durée par la calcitonine. Selon des données probantes indirectes, la

sécrétion d’hormone parathyroïdienne semble revenir à son taux antérieur au traitement avec

l'arrêt du traitement par la calcitonine.

Chez les animaux, le traitement répété au moyen de très fortes doses de calcitonine s'est

traduit par plusieurs changements inexpliqués. Dans une étude d’une durée d'un mois menée

chez des lapins, des modifications histologiques évocatrices d'une hypersécrétion ont été

observées dans les cellules folliculaires de la thyroïde. Des modifications ont également été

observées au niveau des cellules parafolliculaires. Dans des études menées chez de jeunes

rats, un traitement de sept jours s’est invariablement soldé par une diminution du poids de la

thyroïde et du cœur, et par une augmentation du nombre de globules rouges.

Page 22 de 33

Métabolisme

Les schémas de répartition tissulaire semblent différer pour les trois catégories d’hormones

étudiées à ce jour et correspondent aux points de dégradation. Ainsi, la calcitonine porcine tend

à s’accumuler dans le foie et les reins, qui la dégradent. La calcitonine humaine possède des

propriétés semblables, mais les reins jouent un rôle relativement plus important dans son

métabolisme que dans celui de la calcitonine porcine. La calcitonine de saumon semble quant à

elle s’accumuler et se dégrader presque exclusivement dans les reins. Toutes les formes de

calcitonine se dégradent par la scission de la molécule en petits fragments, inactifs tant du point

de vue biologique qu’immunologique. L’excrétion rénale de la molécule de calcitonine intacte

très

faible.

semble

calcitonine

saumon

franchisse

barrière

placentaire.

Études pharmacocinétiques chez l’être humain

biodisponibilité

absolue

calcitonine

saumon

synthétique

après

injection

intramusculaire ou sous-cutanée est d'environ 70 %. Le pic de concentration plasmatique est

atteint en une heure. La demi-vie d’élimination est de 70 à 90 minutes. La calcitonine de

saumon synthétique et ses métabolites sont excrétés par les reins dans une proportion pouvant

atteindre 95 %, la fraction de la molécule mère s’établissant à 2 %.Le volume de distribution

apparent est de 0,15 à 0,3 L/kg, et la fixation aux protéines est de l’ordre de 30 à 40 %.

Les données sur la biodisponibilité de la solution nasale de calcitonine de saumon, recueillies

par plusieurs chercheurs au moyen de diverses méthodes, sont très variables; elles indiquent

un écart se situant approximativement entre 3 et 50 % par rapport au produit administré par

voie

intramusculaire.

Comme

c'est

autres

hormones

polypeptidiques,

concentrations

plasmatiques

calcitonine

saumon

synthétique

sont

représentatives

réponse

thérapeutique,

sorte

qu'il

faut

évaluer

l'activité

calcitonine-s au moyen de paramètres biochimiques ou cliniques. La solution nasale de

calcitonine de saumon est rapidement absorbée par la muqueuse nasale, les concentrations

plasmatiques maximales étant atteintes au cours de l'heure qui suit son administration. Pour

l'éventail posologique allant de 100 à 400 UI, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration

plasmatique augmente d'une manière plus ou moins proportionnelle à la dose. Toutefois,

l'administration de doses supérieures à 400 UI ne se traduit pas par une nouvelle augmentation

de l'ASC. La demi-vie d'élimination de la calcitonine de saumon synthétique est évaluée à

environ 45 minutes. L'administration répétée du médicament à 10 heures d'intervalle pendant

un maximum de 15 jours n'entraîne aucune accumulation dans l'organisme.

Page 23 de 33

Expérience clinique

La calcitonine de saumon agit principalement sur les os, mais elle a également des effets directs

sur les reins et agit sur le tractus gastro-intestinal. Les effets de la calcitonine de saumon

semblent essentiellement identiques à ceux de la calcitonine d'origine mammalienne, mais sa

puissance par milligramme est plus grande et sa durée d’action, plus longue. L’action de la

calcitonine sur les os et son rôle dans la physiologie osseuse de l’humain ne sont pas encore

entièrement élucidés.

injections

uniques

calcitonine

saumon

synthétique

provoquent

inhibition

transitoire marquée du processus de résorption osseuse. L'utilisation prolongée entraîne une

réduction moins importante, mais persistante, du taux de résorption osseuse. Sur le plan

histologique, ce phénomène est associé à une diminution du nombre des ostéoclastes et à

une réduction apparente de leur activité de résorption. Une diminution de la résorption

ostéocytique pourrait également entrer en ligne de compte.

Des études chez les animaux indiquent que la calcitonine endogène, principalement en raison

action

participe,

avec

l’hormone

parathyroïdienne,

régulation

homéostatique du calcium sanguin. Ainsi, un taux élevé de calcium sanguin provoque une

hausse de la sécrétion de calcitonine qui, à son tour, inhibe la résorption osseuse. Le flux de

calcium passant des os au sang s’en trouve réduit, et le taux de calcium sanguin a tendance à

revenir à la normale. L’importance de ce processus chez l’être humain n’a pas été déterminée.

Chez l’adulte en santé, le taux de résorption osseuse est relativement faible, si bien que

l’administration

calcitonine

exogène

n’entraîne

qu’une

légère

diminution

calcium

sérique. Chez l’enfant en santé et le patient atteint de la maladie osseuse de Paget généralisée,

la résorption osseuse est plus rapide, et la calcitonine provoque une réduction plus marquée du

calcium sérique.

Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées

Effet sur la densité minérale osseuse

Deux essais contrôlés par placebo avec répartition aléatoire ont été menés chez 325 femmes

ménopausées (227 ont reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et 98, un placebo) dont

la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale, de l'avant-bras ou du fémur présentait au

moins un écart standard sous la normale par rapport aux femmes en période de préménopause

en bonne santé. Ces études d'une durée de deux ans ont montré que la prise quotidienne de

200 UI de solution nasale de calcitonine de saumon augmentait la densité minérale osseuse des

vertèbres

lombaires

rapport

valeurs

départ

placebo

chez

femmes

Page 24 de 33

ostéoporotiques ménopausées depuis plus de cinq ans. L'emploi de la solution nasale de

calcitonine de saumon s'est traduit par un accroissement statistiquement significatif de la densité

minérale osseuse des vertèbres lombaires par rapport au placebo à peine six mois après

l'instauration du traitement, pour se maintenir, dans certains cas, les deux années qu'a duré la

période d'observation.

La solution nasale de calcitonine de saumon n'a produit aucun effet observable sur la masse

osseuse

corticale

l'avant-bras

hanche.

Dans

une étude,

augmentation

statistiquement significative de la densité minérale osseuse a néanmoins été observée par

rapport au placebo dans une région principalement constituée d'os trabéculaire, après une

année de traitement. Après deux ans de traitement, la densité minérale affichait une tendance à

la hausse qui n’était plus significative du point de vue statistique.

Effet sur l'incidence des fractures

L'essai P.R.O.O.F. (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) est une étude d'une durée

de cinq ans ayant réuni les résultats obtenus auprès de 1 255 patientes ménopausées depuis au

moins un an dont la densité minérale osseuse de la colonne lombaire présentait au moins deux

écarts standard en deçà de la moyenne par rapport à celle de jeunes femmes adultes, et qui

présentaient de 1 à 5 fractures par tassement des vertèbres thoraciques ou lombaires au

moment de leur admission à l'étude. Toutes les patientes ont reçu un supplément quotidien de

1 000 mg de calcium et 400 UI de vitamine D. Selon un protocole prévoyant l'analyse de toutes

les données recueillies pendant trois ans, une réduction significative d'un point de vue statistique

et clinique de la proportion de patientes subissant de nouvelles fractures vertébrales a été

observée chez celles qui prenaient chaque jour 200 UI de solution nasale de calcitonine de

saumon comparativement au groupe prenant un placebo. Le risque de nouvelles fractures

vertébrales était 36 % (p = 0,020) plus faible dans le groupe recevant une dose quotidienne

de 200 UI de solution nasale de calcitonine de saumon comparativement au groupe recevant

le placebo. La solution nasale de calcitonine de saumon a réduit de 28 % (p = 0,064) le risque

de nouvelles fractures vertébrales ou le risque d'aggravation de telles fractures par rapport au

placebo. La solution nasale de calcitonine de saumon administrée à raison de 200 UI par jour a

de plus réduit de 35 % (soit 25/286 dans le groupe recevant 200 UI de la solution et 36/269 dans

le groupe placebo) la proportion de patientes victimes de nouvelles fractures multiples ou d'une

aggravation des fractures vertébrales.

Lors d'une étude complémentaire d'une durée de deux ans (étude 522 ; Overgaard), les résultats

recueillis auprès de 208 patientes ayant reçu un supplément quotidien de 500 mg de calcium et

qui étaient ménopausées depuis plus de cinq ans et n'avaient jamais subi de fractures ont été

Page 25 de 33

pris en compte. L'incidence des nouvelles fractures vertébrales a été deux tiers moins élevée

chez les patientes ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon que chez celles ayant

reçu un placebo.

Des anticorps dirigés contre la calcitonine de saumon ont été décelés après une période de

traitement par la solution nasale de calcitonine de saumon à raison de 200 UI pouvant aller

jusqu'à 60 mois chez à peu près la moitié des patientes atteintes d'ostéoporose soumises à des

épreuves de détection des anticorps. La présence de tels anticorps dans la circulation ne

diminue nullement l'efficacité clinique du médicament. Il a par ailleurs été avancé que la fixation

à l'anticorps pouvait prolonger l'activité de la calcitonine de saumon, peut-être en raison d'un

ralentissement du catabolisme de ce polypeptide.

Reins

La calcitonine de saumon augmente l’excrétion de phosphate, de calcium et de sodium filtrés

en diminuant leur réabsorption tubulaire. Chez certaines patientes, l’inhibition de la résorption

osseuse par la calcitonine de saumon est telle que la réduction de la charge de calcium filtrée

qui en résulte fait plus que compenser la diminution de sa réabsorption tubulaire, si bien que le

calcium urinaire diminue au lieu d’augmenter.

Une augmentation passagère de l’excrétion du sodium et de l’eau peut survenir après l’injection

initiale de calcitonine de saumon. Chez la plupart des patientes, les taux reviennent aux valeurs

antérieures à l’administration du médicament au cours du traitement.

Tractus gastro-intestinal

Des données indiquent que la calcitonine de saumon injectable peut avoir des effets notables

sur le tractus gastro-intestinal. L’administration de calcitonine injectable pendant une courte

période entraîne des diminutions transitoires marquées du volume et de l’acidité des sécrétions

gastriques, ainsi que du volume et de la teneur en trypsine et en amylase des sécrétions

pancréatiques. On ne dispose d’aucune étude permettant de vérifier si ces effets continuent à

se manifester après chaque injection de calcitonine de saumon pratiquée dans le cadre d’un

traitement

prolongé.

telles

études

n'ont

été

menées

solution

nasale

calcitonine de saumon.

Analgésie

études

cliniques

montrent

calcitonine

saumon

possède

propriétés

analgésiques. Des sites de fixation spécifiques de la calcitonine de saumon ont été mis en

évidence dans certaines régions du système nerveux central.

Page 26 de 33

TOXICOLOGIE

La calcitonine de saumon synthétique a été administrée à des animaux par voie intraveineuse,

sous-cutanée

intramusculaire

afin

d’en

évaluer

toxicité

aiguë,

sous-chronique

chronique. Les études ont été menées chez des rats, des lapins et des chiens. Les études de

tératogénicité, de même que périnatales et postnatales, ont été menées sur des rats et des

lapins. Ces études ont été réalisées selon des protocoles standard. En raison de la nature

chimique de la calcitonine, une étude de sensibilisation a été menée chez des cobayes.

Toxicité chronique

Des chiens ayant reçu, pendant six mois et par voie sous-cutanée, des doses de calcitonine de

saumon

allant

80 unités/kg/jour

présenté

anorexie

partielle

totale

accompagnée d’une perte pondérale au cours des premières semaines de l’étude. Par la suite,

la consommation alimentaire du groupe traité s’est révélée semblable à celle du groupe témoin.

Dans

étude

périnatale

postnatale,

calcitonine

saumon

synthétique

été

administrée par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 20 et 80 unités/kg/jour, à

compter du 15

jour de gestation et pendant la lactation. Chez certaines femelles traitées, il

semble que la lactation ait aboutit à un échec partiel ou complet. La cachexie s’est installée

graduellement au sein d’une portée dans chacun des groupes traités avant le 9

jour de

lactation. Les animaux sont morts. L’examen macroscopique a mis en évidence la présence

de taches à la surface des reins de plusieurs rats des deux groupes traités. L'examen

microscopique a révélé des cylindres hyalins dans la moelle et le cortex, une dilatation des

tubules corticaux, une néphrite interstitielle (non associée à la formation des cylindres) ainsi que

des gouttelettes de graisse et une pigmentation brune dans les cellules des tubules corticaux.

Chez les petits des femelles traitées, les paramètres suivants se sont trouvés modifiés : le

poids après 24 heures, 4 jours et 21 jours et l’indice de lactation.

Lors d'une deuxième étude périnatale et postnatale menée chez des rats, le poids corporel des

ratons des groupes traités s'est révélé inférieur à celui des ratons témoins. Le taux de

mortinatalité a par ailleurs été plus élevé chez les ratons des femelles traitées que chez les

ratons témoins. Aucune modification macroscopique des reins n’a été constatée chez les

femelles. À l’examen microscopique, les reins de plusieurs femelles recevant des doses de

20 ou de 80 unités/kg/jour présentaient une dilatation du tube collecteur et des cylindres

homogènes. Ces modifications rénales n’ont pas été observées chez les femelles ayant reçu

des doses de 5 unités/kg/jour.

Page 27 de 33

Dans une troisième étude périnatale et postnatale effectuée chez des rats, l’administration de

doses de 320 unités/kg/jour à compter du 15

jour de gestation et pendant la lactation a entraîné

une dilatation des tubules rénaux et la formation de cylindres hyalins chez 3 femelles sur 10.

Aucun effet notable n’a été observé chez les ratons.

L’étude de sensibilisation a révélé que la calcitonine de saumon ne possédait pas de potentiel

sensibilisant chez les cobayes.

Tolérabilité nasale

Études à long terme

La tolérabilité de la solution nasale de calcitonine de saumon a été évaluée chez le macaque

de Buffon après l'administration par voie nasale de 0 (groupe témoin), 400, 800 et 1 600 UI par

jour pendant 26 semaines. Aucun effet lié au traitement aux chapitres des signes cliniques, du

poids corporel, des yeux (d'après l'ophtalmoscopie) et des données biologiques n'a été observé.

L'examen macroscopique et microscopique des voies respiratoires et d'autres tissus n'a mis en

évidence aucun changement associé au traitement. Il n'y a eu aucun effet sur la masse

osseuse. L'histomorphométrie osseuse n'a révélé aucune différence entre les indices mesurés

chez les animaux du groupe traité et les animaux du groupe témoin.

Des effets probablement liés au traitement sur les paramètres urinaires et le poids rénal ont été

observés, mais les changements étaient en général faibles et n'ont pas permis d'établir un lien

manifeste avec la dose. Ces changements peuvent être prévus, car il a été rapporté que la

calcitonine pouvait exercer un effet sur les reins, quoiqu'on ignore par quel mécanisme précis. Il

a été conclu que la solution nasale de calcitonine de saumon était tolérée chez le singe à des

doses allant jusqu'à 1 600 UI par jour. Les effets sur les paramètres urinaires et le poids rénal

ont été considérés comme un effet fonctionnel plutôt que comme un effet indésirable imputable

au traitement, car aucune modification macroscopique ou microscopique n'a été observée dans

le rein.

Études à court terme

La calcitonine de saumon synthétique en vaporisateur (200 UI) a été administrée par voie nasale

six fois par jour pendant quatre semaines à huit beagles (quatre mâles et quatre femelles).

Aucun signe de réaction au traitement dans la cavité nasale et dans les voies respiratoires

supérieures n'a été observé, et aucun des animaux n'est mort. La consommation de nourriture et

le poids corporel sont demeurés normaux. L'examen physique effectué après trois semaines n'a

révélé aucune anomalie. L'autopsie n'a révélé aucune lésion imputable au traitement ni aucune

différence dans le poids des organes.

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Une étude semblable menée sur des cobayes a évalué la fréquence du battement ciliaire après

administration,

voie

intranasale,

d'une

solution

de calcitonine de

saumon

synthétique

pendant quatre semaines. Trente cobayes ont reçu quotidiennement 2 x 0,01 mL (400 UI) de

solution de calcitonine de saumon pendant quatre semaines. La fréquence du battement

ciliaire a été mesurée immédiatement après l'administration du médicament, 24 heures plus

tard, puis après 15 jours dans les divers groupes traités. Il a été conclu que le traitement ne

produisait aucun effet indésirable sur l'activité ciliaire.

Tolérabilité locale

La calcitonine de saumon synthétique (200 UI/0,01 mL) a été administrée par instillation unique

dans le sac oculaire de six lapins blancs albinos de Nouvelle-Zélande (trois mâles et trois

femelles). Les animaux ont été examinés après une heure et après 24 heures, puis 2, 3, 4 et

7 jours après le traitement. Aucun effet évident n'a été observé sur la cornée, l'iris ou la

conjonctive des lapins.

Action carcinogène

Études à long terme

La calcitonine de saumon synthétique a été administrée par voie sous-cutanée (de 1,25 à

80 UI/kg/jour) à 153 rats Sprague-Dawley, mâles et femelles. Une augmentation de l’incidence

de tumeurs hypophysaires a été observée, surtout chez les mâles et, dans une moindre

mesure,

chez

femelles.

L’histopathologie

hypophysaire

révélé

augmentation

significative

(p < 0,01)

adénomes

cellules

chromophobes

chez

mâles

recevant

20 UI/kg/jour ou plus.

Dans deux autres études, la calcitonine de saumon synthétique n’a pas entraîné de processus

hyperplasique ou néoplasique, puisque l’incidence des lésions prolifératives totales observées

dans

groupe

témoin

dans

groupe

traité

(80 UI/kg/jour)

était

semblable.

Elle

cependant

permis

réduire

période

latence

avant

l'apparition

d'adénomes

hypophysaires, un type de lésion endocrinienne particulièrement fréquent chez le rat. La

réduction

période

latence

peut

être

attribuée

perturbation

processus

physiologique normal associée à l'apparition de ces lésions endocriniennes chez le rat.

L’administration continue de 80 UI/kg/jour de calcitonine de saumon synthétique au moyen de

pompes

osmotiques

semblé

réduire

période

de latence

avant

l’apparition

foyers

hyperplasiques,

comparativement

l’administration

même

dose

injection

sous-cutanée.

Page 29 de 33

Études à court terme

La calcitonine de saumon synthétique a été administrée par voie sous-cutanée (20 UI/kg/jour) à

des rats, pendant huit semaines, seule ou en association avec du diéthylstilbœstrol ou de la

bromocriptine. Les résultats de cette étude donnent à penser que la calcitonine de saumon

n’exerce aucun effet, direct ou indirect, sur les cellules lactotropes afin de stimuler une réaction

proliférative dans l’hypophyse. Une étude d’une durée de trois mois dans le cadre de laquelle de

la calcitonine (5 ou 160 UI/kg/jour) et de l’EDTA disodique (150 mg/kg/jour) ont été administrés

par voie sous-cutanée a révélé que l’augmentation de l’incidence des lésions hypophysaires

chez le rat n'est pas imputable à l’action hypocalcémiante du médicament. Une combinaison

d’analyses sériques, immunohistochimiques et Northern blot a montré que la majorité des

lésions prolifératives chez le rat sont non sécrétantes et composées de cellules qui produisent

sous-unité

alpha

commune

hormones

glycoprotéiniques

(LH,

TSH,

FSH).

L’histomorphologie des lésions prolifératives non sécrétantes correspondait par ailleurs à celle

des lésions qui apparaissent spontanément chez les rats de laboratoire âgés.

Ces résultats donnent à penser que la réaction proliférative hypophysaire du rat est propre à

l’espèce. Des résultats similaires n'ont pas été observés chez des souris ayant reçu des doses

calcitonine

saumon

synthétique

comprises

entre

0,625

160 UI/kg/jour

voie

sous-cutanée pendant une période de 13 semaines à 18 mois, ni chez des chiens ayant reçu

des doses de calcitonine de saumon synthétique comprises entre 5 et 80 UI/kg/jour par voie

sous-cutanée pendant 16 semaines.

Tératologie

Dans une étude de tératogénicité, la calcitonine de saumon synthétique a été administrée par

voie sous-cutanée à des rats, du 6

au 20

jour de gestation, à raison de 20 à 80 unités/kg/jour.

Les reins de deux des 20 femelles ayant reçu la plus forte dose présentaient de petites taches

grossières de couleur brun clair. Dans une deuxième étude réalisée chez la même souche de

rates, l’examen macroscopique n’a pas révélé la présence de telles altérations rénales, et aucun

changement pathologique rénal lié à la calcitonine de saumon n’a été décelé lors de l’examen

microscopique.

Dans une étude de tératogénicité menée chez le lapin, le poids fœtal moyen a baissé avec les

doses de 80 et 20 unités/kg/jour. Le poids placentaire moyen a quant à lui diminué avec la dose

de 80 unités/kg/jour.

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Renseignements posologiques. Miacalcin

NS, calcitonine de saumon synthétique,

vaporisateur nasal, 200 UI par vaporisation. Régulateur du métabolisme osseux. Novartis

Pharma Canada Inc. Date de révision : 1

août 2000.

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