APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Amlodipine (Bésylate d'amlodipine); Atorvastatine (Solvate de propylène glycol d'atorvastatine calcique)
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
C10BX03
DCI (Dénomination commune internationale):
ATORVASTATIN AND AMLODIPINE
Dosage:
10MG; 10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Amlodipine (Bésylate d'amlodipine) 10MG; Atorvastatine (Solvate de propylène glycol d'atorvastatine calcique) 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0251555005; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02411318
Date de l'autorisation:
2013-08-23

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

Comprimés de bésylate d’amlodipine et d’atorvastatine [sous forme d’atorvastatine

calcique (solvate de propylèneglycol)

5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 5/80 mg, 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg et 10/80 mg

Antihypertenseur-antiangineux et régulateur du métabolisme des lipides

Norme Apotex

APOTEX INC.

DATE DE REVISION :

150 Signet Drive

27 décembre 2019

Toronto (Ontario)

M9L 1T9

Numéro de contrôle : 234577

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ......................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...............................................................................20

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................32

SURDOSAGE .......................................................................................................................34

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..........................................................35

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ...........................................................................................42

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..........................................................42

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................43

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................45

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................45

ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................47

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ...........................................................................................56

TOXICOLOGIE ......................................................................................................................58

RÉFÉRENCES ......................................................................................................................67

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................................73

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Pr

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

Comprimés de bésylate d’amlodipine et d’atorvastatine calcique

Norme Apotex

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

teneur

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Comprimés

(amlodipine/atorvastatine) :

5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg

5/80 mg; 10/10 mg,

10/20 mg, 10/40 mg,

10/80 mg

Acétate de calcium, cellulose microcristalline,

croscarmellose sodique, dioxyde de titane,

hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose, phosphate de

sodium dibasique anhydre, phosphate de

sodium monobasique monohydrate,

polyéthylèneglycol, silice colloïdale, stéarate de

magnésium. En plus des ingrédients non

médicamenteux susmentionnés, les comprimés

de 10 mg d’amlodipine renferment aussi de la

laque d’aluminium contenant de l’indigotine 12 à

14 % (bleu n

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN (amlodipine/atorvastatine) est indiqué chez les patients

pour qui un traitement tant par l’amlodipine que par l’atorvastatine est approprié, en particulier

chez ceux qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaire.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN ne doit pas être prescrit comme traitement initial. La dose

d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

doit

être

déterminée

l’ajustement

individuel

chaque composant (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

(amlodipine/atorvastatine)

contre-indiqué

chez

patients souffrant d’hypersensibilité à un des composants du produit, y compris à l’atorvastatine

ou à l’amlodipine, ou à d’autres dihydropyridines*. APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN est

contre-indiqué

chez

patients

souffrant

d’hypotension

grave

(moins

90 mm Hg

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systolique) et chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations

persistantes et inexpliquées des taux de transaminases sériques à plus de trois fois la limite

supérieure de la normale.

* L’amlodipine est un bloqueur des canaux calciques de la classe des dihydropyridines.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN est aussi contre-indiqué chez la femme enceinte ou qui

allaite. Le cholestérol et d’autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des constituants

essentiels

développement

fœtus

(y compris

synthèse

stéroïdes

membranes

cellulaires).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

doit

être

administré

femmes en âge de procréer que si les probabilités de conception sont extrêmement faibles et

après qu’on a informé ces femmes des risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte

pendant le traitement par APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN, il faut cesser immédiatement

l’administration du médicament et avertir la patiente des risques auxquels le fœtus est exposé.

L’athérosclérose étant un processus chronique, l’arrêt du traitement par un régulateur du

métabolisme des lipides au cours de la grossesse devrait avoir un effet limité sur les résultats

du traitement à long terme de l’hypercholestérolémie primitive. L’amlopidine passe dans le lait

maternel humain (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement concomitant contre l’hépatite C par l’association glécaprévir/pibrentasvir (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement associant la cyclosporine, un immunosuppresseur (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d’instaurer un traitement par l’amlodipine/atorvastatine, il faut essayer de normaliser

l’hyperlipoprotéinémie à l’aide d’un régime alimentaire approprié, d’exercice physique et d’une

réduction pondérale chez les patients qui ont un excès de poids, et de traiter, s’il y a lieu, les

autres troubles médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il est

important de demander aux patients de signaler à l’avenir à leur médecin qu’ils ont déjà suivi un

traitement par l’atorvastatine ou un autre hypolipidémiant.

Interactions pharmacocinétiques

L’emploi

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase,

comme

celui

d’autres

agents

hypolipidémiants, a été associé à une myopathie grave, y compris une rhabdomyolyse, qui peut

devenir

plus

fréquente

inhibiteurs

sont

administrés

même

temps

médicaments

inhibent

système

enzymatique

cytochrome

P450.

L’atorvastatine

contenue dans l’amlodipine/atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

P450

peut,

conséquent,

interagir

avec

agents

inhibent

cette

isoenzyme

(voir Effets

musculaires;

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

avec

cytochrome P450).

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Effets musculaires

Des effets sur les muscles squelettiques, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans

rares

cas,

rhabdomyolyse,

été

rapportés

chez

patients

traités

l’atorvastatinecontenue dans l’association amlodipine/atorvastatine

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à

une myoglobinurie ont

été

signalés

en rapport

avec

l’atorvastatine

contenue

dans

l’association amlodipine/atorvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées

d’une augmentation du taux de créatine kinase (CK) à plus de 10 fois la limite supérieure de la

normale, devrait être pris en considération chez tout patient qui présente une myalgie diffuse,

une sensibilité ou des faiblesses musculaires et/ou une élévation marquée du taux de CK. Il faut

prévenir

patients

signaler

immédiatement

toute

douleur,

sensibilité

faiblesse

musculaires inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaises ou de fièvre.

Il faut mesurer le taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes

évoquant une myopathie.

Il faut mettre un terme au traitement par l’amlodipine/atorvastatine en cas de diagnostic possible

ou certain de myopathie ou d’augmentation marquée du taux de CK.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse : À l’instar des autres

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase,

l’amlodipine/atorvastatine,

raison

portion

atorvastatine,

doit

être

prescrit

avec

prudence

patients

présentant

facteurs

prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que :

des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;

des antécédents de toxicité musculaire en présence d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase;

l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;

l’hypothyroïdie;

l’alcoolisme;

la pratique excessive d’exercices physiques;

un âge supérieur à 65 ans;

une atteinte rénale;

une atteinte hépatique;

un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;

une intervention chirurgicale ou un traumatisme;

un état de santé fragile;

situations

pouvant

mener

hausse

concentration

plasmatique

l’ingrédient actif.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente avec l’administration concomitante de

médicaments

augmentent

concentration

l’atorvastatine

dans

l’organisme

l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP3A4, comme la cyclosporine, les dérivés de l’acide fibrique,

l’érythromycine, la clarithromycine, le létermovir, la niacine (acide nicotinique), les antifongiques

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azolés,

néfazodone,

colchicine,

télaprévir,

bocéprévir,

l’association

elbasvir/grazoprévir, l’association glécaprévir/pibrentasvir et le siméprévir (des inhibiteurs de la

protéase du virus de l’hépatite C [VHC]), le fosamprénavir et d’autres inhibiteurs de la protéase

du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ainsi que chacune des associations d’inhibiteurs

de la protéase du VIH suivantes : saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir

fosamprénavir/ritonavir.

L’emploi

l’amlodipine/atorvastatine

avec

l’association

glécaprévir/pibrentasvir

cyclosporine

contre-indiqué.

doit

éviter

l’emploi de l’amlodipine/atorvastatine en concomitance avec le gemfibrozil, le télaprévir ou

l’association

tipranavir/ritonavir.

recommandé

réduire

dose

l’amlodipine/atorvastatine

faire

preuve

prudence

dans

d’administration

concomitante de l’amlodipine/atorvastatine et d’autres inhibiteurs de la CYP3A4 (voir MISES EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Interactions

pharmacocinétiques

et

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

L’emploi concomitant de l’amlodipine/atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité; on

conseille donc d’arrêter temporairement l’administration d’atorvastatine pendant un traitement

par l’acide fusidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse

associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (aussi connus sous le nom de

« statines »), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également

exposés. Il faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces

patients.

Le traitement par l’amlodipine/atorvastatine doit être interrompu temporairement ou

définitivement

chez

tout

patient

qui

présente

des

manifestations

aiguës

et

graves

pouvant évoquer une myopathie ou qui présente un facteur de risque le prédisposant à

l’insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex., septicémie, infection aiguë

grave,

hypotension,

chirurgie

majeure,

traumatisme,

graves

troubles

métaboliques,

endocriniens ou électrolytiques, et convulsions non maîtrisées).

Il faut mettre un terme au traitement par l’amlodipine/atorvastatine en cas de diagnostic

possible ou certain de myopathie ou d’augmentation marquée du taux de CK.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection

associée à l’emploi de statines. La MNAI se caractérise par :

une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatine kinase

qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;

une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par

biopsie;

une réponse aux agents immunosuppresseurs.

Système cardiovasculaire

AVC hémorragique chez les patients ayant subi depuis peu un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT)

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Les résultats d’une analyse a posteriori d’une étude clinique menée chez 4 731 patients ne

souffrant pas de maladie coronarienne qui avaient subi un AVC ou un AIT au cours des six mois

précédant le début de l’étude ont révélé une fréquence d’AVC hémorragique plus élevée dans

le groupe atorvastatine à 80 mg que dans le groupe placebo. Les patients qui présentaient un

AVC hémorragique lors de l’admission à l’étude semblaient exposés à un risque plus élevé de

récidive. Il faut évaluer avec soin le risque d’AVC hémorragique avant d’amorcer un traitement

par l’atorvastatine chez les patients ayant subi depuis peu (1-6 mois) un AVC ou un AIT.

Intensification de l’angine de poitrine ou survenue d’un infarctus du myocarde

Il est arrivé en de rares occasions que des patients, particulièrement en présence d’une

coronaropathie obstructive grave, ont vu augmenter la fréquence, la durée ou la gravité de leur

angine de poitrine ou ont subi un infarctus aigu du myocarde dès l’amorce d’un traitement par

un bloqueur des canaux calciques ou après une augmentation de la dose. On n’a pas élucidé le

mécanisme à l’origine de cet effet.

Obstacle à l’éjection (sténose aortique)

On doit faire preuve de prudence quand on administre l’amlodipine/atorvastatine en présence

d’un obstacle à l’éjection du sang par le ventricule gauche (sténose aortique).

Administration aux patients en insuffisance cardiaque

En général, il est recommandé de faire preuve de prudence quand on administre un bloqueur

des canaux calciques à des patients en insuffisance cardiaque. Cependant, au cours d’essais

cliniques à court et à long terme, on a observé que l’amlodipine contenue dans l’association

amlodipine/atorvastatine n’exerce généralement pas d’effets néfastes sur la survie ni sur la

morbidité cardiovasculaire chez de tels patients. Même si une bonne proportion des participants

à ces essais avait des antécédents de cardiopathie ischémique, d’angine de poitrine ou

d’hypertension, ces essais n’avaient pas pour but d’évaluer le traitement de l’angine de poitrine

ou de l’hypertension chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque en concomitance.

Hypotension

À l’occasion, l’amlodipine contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine peut provoquer

une crise hypotensive symptomatique. On recommande donc de surveiller de près la tension

artérielle, particulièrement chez les patients qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire

cérébrale et chez ceux qui prennent des médicaments dont on connaît l’effet hypotenseur.

Effet sur le taux d’ubiquinone (CoQ

10

)

Des diminutions significatives des taux circulants d’ubiquinone ont été observées chez des

patients

traités

l’atorvastatine

d’autres

statines.

ignore

quelles

sont

conséquences cliniques d’une éventuelle carence prolongée en ubiquinone provoquée par les

statines.

été

rapporté

qu’une

diminution

taux

d’ubiquinone

myocardique

pourrait

déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas limites (voir RÉFÉRENCES).

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Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

L’atorvastatine contenue dans l’amlodipine/atorvastatine pourrait entraîner une élévation des

taux sériques de transaminases et de CK (du muscle strié). Au cours du diagnostic différentiel

chez un patient traité par l’amlodipine/atorvastatine et qui présente une douleur thoracique,

il faut doser les fractions cardiaques et non cardiaques de ces enzymes.

Retrait des bêtabloquants

L’amlodipine contenue dans l’amlodipine/atorvastatine n’assure aucune protection contre les

dangers du retrait brusque d’un bêtabloquant. Un tel retrait doit donc se faire graduellement.

Œdème périphérique

l’issue

essais

cliniques,

l’effet

indésirable

plus

courant

avec

l’administration

de’amlodipine a été un œdème périphérique léger ou modéré (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La fréquence de l’œdème périphérique s’est révélée proportionnelle à la dose; elle variait de 3,0

à 10,8 % dans la gamme posologique de 5 à 10 mg. On doit prendre soin de distinguer

l’œdème périphérique des effets de l’aggravation d’un dysfonctionnement du ventricule gauche.

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]

Chez certains patients, l’effet bénéfique de la réduction des taux de cholestérol total (CT) et de

C-LDL peut être amoindri par une augmentation concomitante du taux de Lp(a). Selon les

connaissances

actuelles,

taux

élevé

Lp(a)

serait

aussi

facteur

risque

coronaropathie. Il est donc conseillé de favoriser et de maintenir les changements du mode de

vie chez les patients à risque élevé traités par l’atorvastatine (voir RÉFÉRENCES).

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave

Les doses plus élevées (80 mg par jour) qui sont nécessaires chez certains patients qui

présentent une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale) sont

associées à une augmentation des concentrations plasmatiques amlodipine/atorvastatine. La

prudence est donc de mise chez les patients qui présentent aussi une insuffisance

rénale grave, qui sont âgés ou qui suivent un traitement concomitant par la digoxine ou

des inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires,

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système endocrinien/métabolisme

Fonction endocrinienne

Comme les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase entravent la synthèse du cholestérol, il existe

un risque théorique qu’ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de stéroïdes.

études

cliniques

l’atorvastatine

d’autres

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

semblent indiquer que ces agents ne réduisent pas la concentration plasmatique de cortisol ni

ne modifient les réserves surrénaliennes, et ne réduisent pas la concentration plasmatique

basale de testostérone. Cependant, les effets des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sur la

fertilité masculine n’ont pas été étudiés dans une population suffisamment importante. On

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ignore

s’ils

exercent

effets

l’axe

hypophysogonadique

chez

femme

préménopause.

Les patients traités par l’atorvastatine, un des composants de l’amlodipine/atorvastatine, qui

montrent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent faire l’objet d’une

évaluation adéquate. La prudence est de mise lors de l’administration d’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase ou de tout autre hypocholestérolémiant à des patients recevant d’autres

médicaments (p. ex., kétoconazole, spironolactone ou cimétidine) susceptibles de réduire les

concentrations d’hormones stéroïdiennes endogènes.

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec les

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé

de diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un

état diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible

augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Effets hépatiques

Lors d’études cliniques sur l’atorvastatine contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine,

des augmentations persistantes des taux sériques de transaminases supérieures à trois fois la

limite supérieure de la normale se sont produites chez < 1 % des patients traités. Lorsque la

dose de l’atorvastatine était réduite, ou lorsque le traitement était interrompu ou suspendu

définitivement, les taux sériques de transaminases sont revenus aux valeurs prétraitement.

Les augmentations n’ont en général pas été associées à l’apparition d’un ictère ou à d’autres

signes ou symptômes cliniques. La plupart des patients ont poursuivi le traitement par une dose

réduite d’atorvastatine sans présenter de séquelles cliniques. Si l’augmentation des taux

d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) montre des

signes de progression, notamment en cas d’augmentation persistante à plus de trois fois

la

limite

supérieure

de

la

normale,

il

faut

prescrire

un

comprimé

d’amlodipine/

atorvastatine à teneur moins élevée en atorvastatine ou cesser le traitement.

La fonction hépatique doit être évaluée avant l’amorce du traitement, puis réévaluée par la suite

selon l’état clinique du patient. De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont

été rapportés au cours de traitements par des statines, y compris l’atorvastatine, après la

commercialisation

du

produit.

Si

des lésions

hépatiques

graves

accompagnées

de

symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère surviennent au cours du

traitement par l’amlodipine/atorvastatine, il faut rapidement interrompre l’administration

du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de

reprendre le traitement.

À

l’instar

d’autres

produits

contenant

des

inhibiteurs

de

l’HMG-CoA

réductase,

l’amlodipine/atorvastatine

doit

être

utilisée

avec

précaution

chez

les

patients

qui

consomment de l’alcool en quantités substantielles et/ou qui ont des antécédents de

maladie du foie. Une maladie du foie évolutive ou des élévations inexpliquées des taux de

transaminases constituent des contre-indications à l’emploi de l’atorvastatine contenue dans

l’association amlodipine/atorvastatine; le cas échéant, il faut mettre un terme au traitement.

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On ne dispose pas d’études valables sur l’administration du médicament en présence d’une

dysfonction hépatique; par ailleurs, on n’a pas établi la posologie appropriée en pareil cas.

Après avoir administré une dose unique de 5 mg d’amlodipine contenue dans l’association

amlodipine/atorvastatine à un nombre restreint de patients atteints d’une dysfonction hépatique

légère ou modérée, on a observé une prolongation de la demi-vie de l’amlodipine (voir MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Pharmacocinétique

Biotransformation).

Par conséquent,

devrait

faire

preuve

prudence

quand

administre

l’amlodipine/

atorvastatine et surveiller les patients de près. Il peut être indiqué d’administrer une dose initiale

teneur

plus

faible

amlodipine

contenue

dans

l’association

amlodipine/atorvastatine

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction visuelle

Effet sur le cristallin

Les données actuelles à long terme qui se dégagent des études cliniques n’indiquent pas que

l’atorvastatine contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine a un effet indésirable sur le

cristallin, chez l’humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine contenue dans l’association amlodipine/

atorvastatine et l’efficacité de ce médicament pour réduire le taux de C-LDL chez les patients

atteints d’insuffisance rénale modérée sont comparables à celles qui ont été observées chez les

patients

dont

fonction

rénale

normale.

Cependant,

comme

plusieurs

rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale

de gravité inconnue, il faut administrer la dose la plus faible d’atorvastatine (10 mg par jour) à

ces patients, par mesure de précaution et jusqu’à ce que de plus amples essais soient effectués

en présence de maladie rénale. Il est recommandé d’administrer avec prudence la dose la plus

faible

chez

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

grave

(clairance

créatinine

< 30 ml/min [< 0,5 ml/s]) (voir Effets musculaires, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hypersensibilité

Un syndrome apparent d’hypersensibilité a été signalé avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase.

syndrome

était

défini

moins

manifestations

suivantes :

anaphylaxie,

œdème

angioneurotique,

syndrome

type

lupus

érythémateux,

pseudopolyarthrite

rhizomélique,

vascularite,

purpura,

thrombopénie,

leucopénie,

anémie

hémolytique, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation

globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons,

bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème

polymorphe,

incluant

syndrome

Stevens-Johnson.

Bien

qu’à

jour

syndrome

d’hypersensibilité n’ait pas encore été décrit, l’administration d’amlodipine/atorvastatine doit être

interrompue définitivement si une hypersensibilité est soupçonnée.

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Emploi concomitant avec des inhibiteurs puissants de la CYP 3A4

L’administration de L’amlodipine/atorvastatine avec des médicaments qui entraînent une forte

inhibition de la CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut

provoquer

augmentation

concentration

plasmatique

d’amlodipine

effets

indésirables graves (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Une telle association est à

éviter.

Les résultats d’une étude d’observation ont mis en évidence un risque accru d’hospitalisation

pour cause de lésion rénale aiguë chez les patients âgés (> 65 ans) lorsque l’amlodipine est

administrée

avec

clarithromycine

comparativement

emploi

avec

l’azithromycine

(rapport de cotes pour l’amlodipine = 1,61; IC à 95 % :1,29-2,02).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’atorvastatine

contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine est contre-indiquée

au cours de la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation

l’atorvastatine

cours

grossesse

n’a

été

documentée.

L’amlodipine/atorvastatine ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que si les

probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu’on a informé ces femmes des

risques

traitement.

patiente

tombe

enceinte

pendant

traitement

l’amlodipine/atorvastatine, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des

risques auxquels le fœtus est exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du foetus. Chez le

rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée

tératogène. Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité foetale

chez le rat et le lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un

retard dans le développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le

passage transplacentaire a été confirmé.

Même si l’amlodipine n’a pas eu d’effet tératogène chez le rat ni chez le lapin, certains agents

du groupe des dihydropyridines se sont révélés tératogènes chez l’animal. Chez le rat, on a

observé que l’amlodipine prolonge la durée de la gestation et de la mise bas. Aucun signe

d’altération

fertilité

n’a

été

observé

chez

rats

traités

l’amlodipine

(voir

TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie). On ne dispose d’aucune donnée clinique sur

l’administration de l’amlodipine à des femmes enceintes.

Femmes qui allaitent

Lors d’études menées chez l’humain, la dose quotidienne moyenne d’amlopidine administrée

aux mères était de 6,0 mg et les concentrations moyennes d’amlopidine dans le lait et le plasma

maternels étaient de 11,5 et de 15,5 ng/mL, respectivement. La médiane du rapport de la

concentration lait/plasma de l’amlodipine s’élevait à 0,85. Étant donné que l'innocuité de

l'amlodipine

chez

nouveau-né

été

établie,

déconseille

d'administrer

L’amlodipine/atorvastatine aux mères qui allaitent. Il faut décider de cesser l’allaitement ou

d’arrêter le traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la

mère (voir

CONTREINDICATIONS)

Page 12 de 78

Chez la rate, les concentrations d’atorvastatine dans le lait sont comparables à celles du produit

dans

plasma.

ignore

l’atorvastatine

contenue

dans

l’association

amlodipine/atorvastatine est excrétée dans le lait chez la femme. Étant donné le risque d’effets

indésirables chez le nouveau-né, les femmes qui prennent l’amlodipine/atorvastatine ne doivent

pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants

Aucune

étude

n’a

été

effectuée

pour

évaluer

l’innocuité

l’efficacité

l’association

amlodipine/atorvastatine chez les enfants, mais des études ont été menées dans cette même

population pour évaluer l’amlodipine et l’atorvastatine administrées seules (voir les paragraphes

ci-dessous).

Amlodipine

L’effet de l’amlodipine sur la tension artérielle des patients de moins de 6 ans est inconnu.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de

l’amlodipine chez l’enfant (veuillez vous référer à la monographie de l’amlodipine).

Atorvastatine

On a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine chez des patients de 10 à 17 ans

(n = 140)

atteints

d’hypercholestérolémie

familiale

hétérozygote

dans

cadre

d’un

essai

contrôlé de 6 mois mené auprès de garçons adolescents et de filles ayant déjà eu leurs

premières règles. Dans l’ensemble, les marges d’innocuité et de tolérabilité observées étaient

semblables dans le groupe traité par l’atorvastatine et dans le groupe placebo. Les doses

supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées chez cette population de patients (veuillez vous

référer à la monographie de l’atorvastatine).

L’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine chez l’enfant n’ont pas été déterminées en contexte

prévention

l’infarctus

myocarde

(veuillez

vous

référer

monographie

l’atorvastatine).

Personnes âgées

Amlodipine

Chez les patients âgés (> 65 ans), la clairance de l’amlodipine diminue, ce qui entraîne une

hausse de l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 40 à 60 %. En général, la dose d’amlodipine

contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine doit être choisie avec prudence chez un

patient âgé, la dose initiale devant être la plus faible de la gamme posologique, de façon à tenir

compte de la fréquence accrue d’altérations de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la

présence

maladies

concomitantes

prise

simultanée

d’autres

médicaments

(voir MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Pharmacocinétique

Biotransformation). Lors des essais cliniques, la fréquence des effets indésirables observés

chez les patients âgés s’est révélée supérieure de 6 % environ à celle des patients plus jeunes

(< 65 ans). Ces effets incluaient de l’œdème, des crampes musculaires et des étourdissements.

On devrait donc faire preuve de prudence quand on administre de l’amlodipine contenue dans

l’association amlodipine/atorvastatine à des personnes âgées. On recommande de régler la

posologie en conséquence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Page 13 de 78

Atorvastatine

D’après les données cliniques accumulées auprès d’adultes âgés de 70 ans ou plus (n = 221)

sur des doses d’atorvastatine pouvant atteindre 80 mg par jour, l’innocuité et l’efficacité de

l’atorvastatine chez cette population seraient comparables à celles observées chez les patients

âgés de moins de 70 ans. L’évaluation pharmacocinétique de l’atorvastatine chez les patients

de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC. Par mesure de précaution, il faut

administrer

départ

dose

l’atorvastatine

contenue

dans

l’association

amlodipine/atorvastatine

plus

faible

(voir

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez l’humain et RÉFÉRENCES).

Les patients âgés peuvent être plus prédisposés à la myopathie (voir Effets musculaires –

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Avec l’association amlodipine/atorvastatine

L’innocuité de l’amlodipine/atorvastatine a été évaluée lors de deux études à double insu

contrôlées par placebo chez 1 092 patients traités pour une hypertension et unedyslipidémie

concomitantes. Lors de ces études, on n’a observé aucun effet indésirable imprévu propre à

cette association. Les effets indésirables ont été limités à ceux qui étaient déjà connus pour

l’amlodipine et/ou l’atorvastatine.

Dans

plupart

cas,

effets

indésirables

survenus

durant

traitement

l’amlodipine/atorvastatine ont été légers ou modérés. Lors de ces essais cliniques comparatifs,

des manifestations indésirables ou des résultats de laboratoire anormaux ont nécessité l’arrêt

du traitement chez 5,1 % des patients sous amlodipine-atorvastatine comparativement à 4,0 %

des patients sous placebo. Les principaux problèmes d’innocuité à l’origine d’abandons dans

les groupes recevant le traitement d’association ont été les céphalées et l’œdème périphérique.

Les fréquences des

effets

indésirables (toutes

causes

confondues) survenus pendant

traitement

lors

d’un

essai

clinique

contrôlé

double

insu

portant

toutes

doses

d’amlodipine/atorvastatine

offertes

marché

5/10 mg

10/80 mg

d’amlodipine/atorvastatine,

respectivement),

fréquences

effets

indésirables

(toutes

causes confondues) survenus pendant le traitement et signalés chez au moins 1 % des patients

tous

les groupes recevant

l’association médicamenteuse, regroupées

pour toutes

combinaisons de doses, sont résumées au tableau 1.

Page 14 de 78

Tableau 1 – Effets indésirables (toutes causes confondues) signalés chez

>

1 % des

patients prenant l’amlodipine et l’atorvastatine en concomitance

Appareil ou système

Terme privilégié COSTART

Placebo

n = 111 (%)

AML seulement

n = 221 (%)

seulement

n = 443 (%)

AML + ATO

n = 885 (%)

Organisme entier /

16 (14,4)

28 (12,7)

69 (15,6)

137 (15,5)

Douleur abdominale

0 (0,0)

2 (0,9)

10 (2,3)

20 (2,3)

Asthénie

3 (2,7)

4 (1,8)

8 (1,8)

19 (2,1)

Dorsalgie

1 (0,9)

4 (1,8)

5 (1,1)

15 (1,7)

Syndrome grippal

1 (0,9)

0 (0,0)

8 (1,8)

9 (1,0)

Céphalées

11 (9,9)

11 (5,0)

34 (7,7)

47 (5,3)

Système cardiovasculaire /

8 (7,2)

16 (7,2)

26 (5,9)

67 (7,6)

Palpitations

2 (1,8)

4 (1,8)

4 (0,9)

17 (1,9)

Vasodilatation

3 (2,7)

2 (0,9)

3 (0,7)

18 (2,0)

Appareil digestif /

10 (9,0)

16 (7,2)

39 (8,8)

77 (8,7)

Constipation

1 (0,9)

3 (1,4)

2 (0,5)

15 (1,7)

Diarrhée

2 (1,8)

2 (0,9)

5 (1,1)

17 (1,9)

Taux accru de GGT

0 (0,0)

1 (0,5)

6 (1,4)

16 (1,8)

Nausées

3 (2,7)

3 (1,4)

7 (1,6)

9 (1,0)

Métabolisme et nutrition /

6 (5,4)

32 (14,5)

21 (4,7)

133 (15,0)

Taux accru de phosphatases

alcalines

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (0,5)

10 (1,1)

Hyperglycémie

0 (0,0)

1 (0,5)

4 (0,9)

10 (1,1)

Œdème périphérique

3 (2,7)

27 (12,2)

5 (1,1)

88 (9,9)

Taux accru d’ASAT

1 (0,9)

1 (0,5)

3 (0,7)

13 (1,5)

Taux accru d’ALAT

0 (0,0)

1 (0,5)

5 (1,1)

15 (1,7)

Appareil locomoteur /

7 (6,3)

12 (5,4)

25 (5,6)

35 (4,0)

Arthralgie

4 (3,6)

3 (1,4)

4 (0,9)

10 (1,1)

Myalgie

2 (1,8)

3 (1,4)

8 (1,8)

14 (1,6)

Système nerveux /

9 (8,1)

12 (5,4)

25 (5,6)

47 (5,3)

Étourdissements

3 (2,7)

7 (3,2)

5 (1,1)

21 (2,4)

Appareil respiratoire /

9 (8,1)

12 (5,4)

28 (6,3)

69 (7,8)

Pharyngite

1 (0,9)

1 (0,5)

3 (0,7)

9 (1,0)

Infection des voies

respiratoires

5 (4,5)

7 (3,2)

17 (3,8)

43 (4,9)

Peau et annexes cutanées /

4 (3,6)

4 (1,8)

6 (1,4)

32 (3,6)

Éruptions

1 (0,9)

1 (0,5)

3 (0,7)

15 (1,7)

AML = amlodipine

ATO = atorvastatine

La fréquence (%) d’effets indésirables liés à la dose concorde avec les fréquences observées

pour l’amlodipine et/ou l’atorvastatine.

Durant cet essai clinique, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients prenant

l’amlodipine et l’atorvastatine en concomitance ont été les suivants : œdème périphérique

(9,9 %), céphalées (5,3 %), infection des voies respiratoires (4,9 %), étourdissements (2,4 %),

douleur abdominale (2,3 %), asthénie (2,1 %) et vasodilatation (2,0 %).

Page 15 de 78

Lors de cet essai clinique contrôlé, les pourcentages d’abandons de traitement dus à des effets

indésirables

été

sensiblement

mêmes

chez

patients

prenant

l’amlodipine

l’atorvastatine en concomitance (5,6 %) que chez ceux qui ont reçu un placebo (4,5 %),

l’amlodipine seulement (5,4 %) ou l’atorvastatine seulement (4,1 %). Un seul sujet a cessé son

traitement à cause de résultats de laboratoire anormaux. Les principaux effets indésirables

ayant mené au retrait de l’étude dans les groupes sous traitement d’association ont été

l’œdème périphérique (1,5 %) et les céphalées (1,4 %); ces effets n’ont cependant pas entraîné

plus

d’abandons

dans

groupes

chez

sujets

ayant

reçu

l’amlodipine

l’atorvastatine en monothérapie lors de cette étude.

Les renseignements présentés ci-dessous sont fondés sur l’expérience clinique acquise avec

les composés parents, l’amlodipine et l’atorvastatine.

Avec l’amlodipine

On a administré le bésylate d’amlodipine à 1 714 patients (805 hypertendus et 909 angineux)

dans les essais cliniques contrôlés le comparant à un placebo seul et à d’autres médicaments.

La plupart des effets indésirables signalés au cours du traitement ont été d’intensité légère ou

modérée.

Hypertension

Dans les essais cliniques contrôlés où l’on a administré l’amlodipine à 805 hypertendus, on a

rapporté des effets indésirables chez 29,9 % des patients. Ces effets ont nécessité l’arrêt du

traitement chez 1,9 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été l’œdème (8,9 %) et les

céphalées (8,3 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence > 0,5 % à l’issue du programme

d’essais cliniques contrôlés (n = 805) :

Système

cardiovasculaire :

œdème

(8,9 %),

palpitations

(2,0 %),

tachycardie

(0,7 %),

étourdissements orthostatiques (0,5 %).

Peau et annexes cutanées : prurit (0,7 %).

Appareil locomoteur : crampes musculaires (0,5 %).

Systèmes

nerveux

central

périphérique :

céphalées

(8,3 %),

étourdissements

(3,0 %),

paresthésie (0,5 %)

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (3,1 %), diaphorèse (0,9 %), sécheresse

de la bouche (0,7 %)

Fonctions mentales : somnolence (1,4 %)

Appareil digestif : nausées (2,4 %), douleur abdominale (1,1 %), dyspepsie (0,6 %), constipation

(0,5 %)

D’ordre général : fatigue (4,1 %), douleur (0,5 %)

Page 16 de 78

Angine de poitrine

Dans les essais cliniques contrôlés où l’on a administré l’amlodipine à 909 angineux, on a

rapporté des effets indésirables chez 30,5 % des patients. Ces effets ont nécessité l’arrêt du

traitement chez 0,6 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été l’œdème (9,9 %) et les

céphalées (7,8 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence > 0,5 % à l’issue du programme

d’essais cliniques contrôlés (n = 909) :

Système

cardiovasculaire :

œdème

(9,9 %),

palpitations

(2,0 %),

étourdissements

orthostatiques (0,6 %)

Peau et annexes cutanées : éruption cutanée (1,0 %), prurit (0,8 %)

Appareil locomoteur : crampes musculaires (1,0 %)

Systèmes

nerveux

central

périphérique :

céphalées

(7,8 %),

étourdissements

(4,5 %),

paraesthésie (1,0 %), hypoaesthésie (0,9 %)

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (1,9 %)

Fonctions mentales : somnolence (1,2 %), insomnie (0,9 %), nervosité (0,7 %)

Appareil digestif : nausées (4,2 %), douleur abdominale (2,2 %), dyspepsie (1,4 %), diarrhée

(1,1 %), flatulence (1,0 %), constipation (0,9 %)

Appareil respiratoire : dyspnée (1,1 %)

Organes sensoriels : troubles de la vision (1,3 %), acouphènes (0,6 %)

D’ordre général : fatigue (4,8 %), douleur (1,0 %), asthénie (1,0 %).

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Amlodipine

On a évalué l’innocuité de l’amlodipine chez environ 11 000 patients atteints d’hypertension et

d’angine de poitrine. Les effets suivants sont survenus à une fréquence < 1 %, mais > 0,1 % au

cours des essais cliniques (en mode à double insu, comparativement à un placebo ou à

d’autres médicaments; n = 2 615) ou encore, au cours d’essais ouverts ou après la mise sur le

marché de l’amlodipine; la relation de cause à effet demeure incertaine.

Système

cardiovasculaire :

arythmies

(y compris

tachycardie

ventriculaire

fibrillations

auriculaires),

bradycardie,

infarctus

myocarde,

hypotension,

ischémie

périphérique, syncope, tachycardie, étourdissements orthostatiques, hypotension orthostatique,

vasculite et douleur thoracique

Page 17 de 78

Systèmes

nerveux

central

périphérique :

hypoesthésie/paresthésie,

neuropathie

périphérique, tremblements et vertige

Appareil

digestif :

anorexie,

constipation,

dysphagie,

vomissements,

hyperplasie

gingivale,

modification des habitudes intestinales et dyspepsie

D’ordre général : réaction allergique, asthénie*, dorsalgie, douleur, bouffées vasomotrices,

malaise, frissons et gain ou perte de poids

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrose, myalgie et crampes musculaires

Fonctions mentales : troubles sexuels (homme* et femme), insomnie, nervosité, dépression,

rêves étranges, anxiété, dépersonnalisation et troubles de l’humeur

Appareil respiratoire : dyspnée et épistaxis

Peau et annexes cutanées : prurit*, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse et

érythème polymorphe

Organes

sensoriels :

conjonctivite,

diplopie,

douleur

oculaire,

troubles

vision

acouphènes

Appareil urinaire : pollakiurie, troubles de la miction et nycturie

Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche et hyperhidrose

Métabolisme et nutrition : hyperglycémie et soif

Hématopoïèse : leucopénie, purpura et thrombopénie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie et dysfonction érectile.

* La fréquence de ces effets a été < 1 % lors des essais contrôlés par placebo, alors qu’elle a

varié entre 1 et 2 % dans toutes les études à doses multiples.

Les effets suivants ont été observés chez < 0,1 % des patients : insuffisance cardiaque,

dyschromie

cutanée*,

urticaire*,

sécheresse

peau,

syndrome

Stevens-Johnson,

alopécie*, fasciculations, ataxie, hypertonie*, migraine, apathie, amnésie, gastrite*, pancréatite*,

augmentation de l’appétit, toux*, rhinite*, parosmie, dysgueusie* et xérophtalmie.

* Ces effets ont également été observés après la commercialisation du produit.

On a rapporté des cas isolés d’œdème de Quincke; or, ce type d’œdème peut s’associer à des

difficultés respiratoires.

Avec l’atorvastatine

Dyslipidémie

Les effets indésirables associés à l’atorvastatine ont habituellement été légers et passagers.

Selon la banque des résultats d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’atorvastatine,

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auxquels ont participé 16 066 patients (atorvastatine, n = 8 755 vs placebo, n = 7 311) traités

sur une période médiane de 53 semaines, 5,2 % des patients sous atorvastatine ont abandonné

le traitement en raison de manifestations indésirables, comparativement à 4,0 % des patients

sous placebo.

Le tableau 2 ci-après donne la liste des effets indésirables qui sont survenus à une fréquence

supérieure ou égale à 1 % chez les participants aux études cliniques sur l’atorvastatine

contrôlées par placebo et dont le lien avec le traitement était possible, probable ou certain.

Tableau 2 –

Effets

indésirables

associés

à

l’atorvastatine

survenus

chez

1 %

des

patients dans les études cliniques contrôlées par placebo

Atorvastatine (%)

(n = 8 755)

Placebo (%)

(n = 7 311)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Constipation

Flatulences

Effets généraux ou réaction au point

d’administration

Asthénie

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perturbation du bilan hépatique*

Hausse du taux de créatine kinase

Hyperglycémie

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou

conjonctifs

Arthralgie

Douleur aux membres

Douleur ostéomusculaire

Spasmes musculaires

Myalgie

Tuméfaction articulaire

Troubles du système nerveux

Céphalées

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Douleur pharyngolaryngée

Épistaxis

* Hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du

taux de bilirubine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, perturbation du bilan hépatique et hausse du

taux de transaminases.

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Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Atorvastatine

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques

contrôlés par placebo sur l’atorvastatine : crampes musculaires, myosite, fatigue musculaire,

myopathie, paresthésie, neuropathie périphérique, pancréatite, hépatite, ictère cholostatique,

cholostase,

anorexie,

vomissements,

malaises

abdominaux,

alopécie,

prurit,

éruptions

cutanées, urticaire, dysfonction érectile, cauchemars, vision trouble, acouphènes, éructations,

douleur au cou, malaise, fièvre et présence de leucocytes dans l’urine.

En résumé, voici les effets indésirables survenus chez moins de 1 % des participants aux

essais contrôlés :

Effets généraux ou réaction au point d’administration : malaise, fièvre

Troubles gastro-intestinaux : malaises abdominaux, éructations

Troubles hépatobiliaires : hépatite, cholostase

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : fatigue musculaire, douleur au cou

Troubles psychiatriques : cauchemars

Réactions cutanées et sous-cutanées : urticaire

Troubles oculaires : vision trouble

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Anomalies des épreuves de laboratoire : présence de leucocytes dans l’urine

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Atorvastatine : Analyses de laboratoire : Des élévations des taux sériques de transaminases et

de la glycémie ont été relevées lors des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Atorvastatine).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Amlodipine

Après la mise sur le marché de l’amlodipine, on a rapporté chez des patients ayant reçu ce

bloqueur des canaux calciques des cas d’ictère et d’élévation du taux des enzymes hépatiques

(évoquant surtout une cholostase ou une hépatite) dont certains étaient assez graves pour

justifier

l’hospitalisation.

rapports

pharmacovigilance

font

aussi

état

troubles

extrapyramidaux causés par l’amlodipine.

Atorvastatine

effets

indésirables

suivants

également

été

rapportés

dans

cadre

pharmacovigilance sur l’atorvastatine e, sans égard au lien de causalité.

De rares cas de myopathie grave avec ou sans rhabdomyolyse ont été rapportés (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Insuffisance rénale et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Page 20 de 78

On a rapporté des cas isolés de gynécomastie, de thrombopénie, d’arthralgie, de réactions

allergiques

(y compris :

urticaire,

angio-oedème

[oedème

angioneurotique],

anaphylaxie

urticaire

bulleuse [érythème

polymorphe,

syndrome

Stevens-Johnson

érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse]), de fatigue, de myosite, de dorsalgie, de douleur thoracique, de

malaise, d’étourdissements, d’amnésie, d’œdème périphérique, de gain pondéral, de douleur

abdominale, d’insomnie, d’hypoesthésie, d’acouphènes, de rupture de tendon, de pancréatite et

de dysgueusie.

Observations

ophtalmologiques :

voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Fonction

visuelle.

Des cas de dysfonction érectile associée à l’emploi de statines ont été signalés.

Les effets indésirables suivants ont été associés à certaines statines :

Troubles du sommeil (insomnie et cauchemars)

Troubles de l’humeur (dépression)

Pneumopathie interstitielle (dans de très rares cas), particulièrement en contexte de

traitement de longue durée; si on soupçonne une pneumopathie interstitielle, il faut

interrompre l’administration de la statine

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont

été signalés avec l’amlodipine/atorvastatine.

On a rapporté après la commercialisation de rares cas d’atteinte cognitive (p. ex., perte de

mémoire, oublis fréquents, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’emploi de

statines. Ces effets sur la cognition ont été observés avec toutes les statines. En général,

il s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables

entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre un jour et plusieurs

années), de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de

trois semaines).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il est possible que les études sur les interactions pharmacocinétiques menées auprès de sujets

en bonne santé ne permettent pas de déterminer le risque d’interaction médicamenteuse chez

certains patients en raison des différentes maladies sous-jacentes possibles et de la diversité

des médicaments pris en concomitance (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Personnes âgées, Insuffisance rénale, Patients atteints d’hypercholestérolémie sévère).

Selon les données d’une étude sur les interactions entre des doses de 10 mg d’amlodipine et

de 80 mg d’atorvastatine chez des sujets en bonne santé, la pharmacocinétique de l’amlodipine

n’est pas modifiée lorsque ces agents sont administrés en concomitance. L’amlodipine n’a pas

entraîné de variation notable de la Cmax ni de l’ASC de l’atorvastatine (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,18; rapport des Cmax de l’atorvastatine : 0,91).

interactions

entre

l’amlodipine/atorvastatine

d’autres

médicaments

n’ont

fait

l’objet

d’aucune étude; les interactions de chacune de ses composantes prises individuellement, soit

l’amlodipine et l’atorvastatine, avec d’autres agents ont toutefois été évaluées et sont décrites

ci- dessous.

Page 21 de 78

Interactions avec le cytochrome P450

Parmi les médicaments qui se sont révélés des inhibiteurs du cytochrome P450, on trouve les

antifongiques azolés, la cimétidine, la cyclosporine, l’érythromycine, la quinidine, la warfarine et

le diltiazem.

Parmi les médicaments qui se sont révélés des inducteurs du cytochrome P450, on trouve le

phénobarbital, la phénytoïne, la rifampine et le millepertuis (Hypericum perforatum).

Parmi

médicaments

biotransformés

voie

cytochrome

P450,

citons

benzodiazépines, le flécaïnide, l’imipramine, la propafénone et la théophylline.

Amlodipine : Comme pour tout autre médicament, on doit faire preuve de prudence quand on

traite des patients qui prennent déjà plusieurs autres médicaments. Les bloqueurs des canaux

calciques de la classe des dihydropyridines subissent une biotransformation sous la médiation

cytochrome

P450,

principalement

l’intermédiaire

l’isoenzyme

3A4.

L’administration

d’amlodipine

contenue

dans

l’association

amlodipine/atorvastatine

concomitance avec d’autres médicaments qui empruntent la même voie de biotransformation

peut avoir pour effet de modifier la biodisponibilité de l’amlodipine ou des autres médicaments.

Quand on amorce ou que l’on interrompt l’administration concomitante d’amlodipine, il peut être

nécessaire

d’ajuster

posologie

médicaments

métabolisés

même

manière,

notamment ceux dont l’indice thérapeutique est faible, afin de maintenir une concentration

thérapeutique optimale dans le sang; cela est particulièrement important dans les cas d’atteinte

rénale ou hépatique.

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem et de 5 mg

d’amlodipine à des patients âgés (de 69 à 87 ans) hypertendus a entraîné une hausse de 57 %

l’exposition

générale

l’amlodipine.

L’administration

concomitante

d’amlodipine

d’érythromycine à des volontaires en santé (âgés de 18 à 43 ans) a entraîné une augmentation

de 22 % de l’exposition générale à l’amlodipine. De tels changements pharmacocinétiques

peuvent être plus marqués chez les personnes âgées. Une surveillance étroite et un réglage de

la posologie peuvent être nécessaires. Les inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (par ex., le

kétoconazole,

l’itraconazole,

clarithromycine

ritonavir)

peuvent

entraîner

augmentation

concentration

plasmatique

l’amlodipine

plus

importante que

celle

observée avec le diltiazem. Il faut donc faire preuve de prudence quand on administre

amlodipine/atorvastatine en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4 et il importe de

surveiller le traitement.

dispose

d’aucune

donnée

concernant

l’effet

inducteurs

CYP3A4

l’amlodipine. L’emploi concomitant d’amlodipine et d’un inducteur de la CYP3A4 pourrait

entraîner une réduction de la concentration plasmatique de l’amlodipine et ainsi diminuer ses

effets

hypotenseurs.

faut

donc

faire

preuve

prudence

lorsqu’on

administre

l’amlodipine/atorvastatine en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4; il peut être

nécessaire de modifier la posologie pour maintenir l’efficacité du médicament. Par conséquent,

il importe de surveiller le traitement.

L’amlodipine se caractérise par un faible taux d’élimination hépatique (faible effet de premier

passage) et, de ce fait, par une forte biodisponibilité; on peut donc s’attendre à ce que le risque

d’un effet d’importance clinique attribuable à une hausse de sa concentration plasmatique soit

assez faible, quand on l’administre en concomitance avec des médicaments qui, à l’égard du

cytochrome P450, lui font compétition ou exercent un effet inhibiteur.

Page 22 de 78

Lors des essais cliniques, l’amlodipine a été administrée sans danger avec des diurétiques

thiazidiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,

des dérivés nitrés à longue durée d’action, de la nitroglycérine sublinguale, de la digoxine, de la

warfarine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des hypoglycémiants

oraux.

Atorvastatine : L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Il

existe un risque d’interaction lorsque amlodipine/atorvastatine est administré en concomitance

avec des inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le jus de pamplemousse,

certains

antibiotiques

macrolides

compris

l’érythromycine

clarithromycine),

immunosuppresseurs (cyclosporine), les antifongiques azolés (y compris l’itraconazole et le

kétoconazole), les inhibiteurs des transporteurs, les inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC, le

létermovir ou la néfazodone (un antidépresseur).L’administration concomitante de ces agents

peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. (voir MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Interactions

pharmacocinétiques,

Effets

musculaires,

Insuffisance

rénale,

Fonction

endocrinienne

et

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament,

tableau

Interactions

médicament-médicament

établies ou possibles et RÉFÉRENCES).

Inducteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

L’administration

concomitante

d’atorvastatine

d’un

inducteur

l’isoenzyme

cytochrome P450 (p. ex., l’éfavirenz ou la rifampine) peut entraîner des baisses variables des

concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

Inhibiteurs de transporteurs

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir Pharmacocinétique). La

cyclosporine étant un inhibiteur des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et 1B3

(OATP1B1 et OATP1B3), du gène MDR1 (multi-drug resistance protein 1), de la protéine de

résistance au cancer du sein (BCRP; breast cancer resistance protein) et de la CYP3A4, elle

augmente l’exposition à l’atorvastatine. L’emploi concomitant est contre-indiqué (voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)..

Le glécaprévir et le pibrentasvir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3,

du gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. L’administration

concomitante d’atorvastatine et de produits contenant l’association glécaprévir/pibrentasvir est

contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le létermovir inhibant la glycoprotéine P, la BCRP, la protéine associée à la multirésistance

(MRP; multi-drug resistance-associated protein) MRP2 et le transporteur d’anions organiques

OAT2, des transporteurs d’efflux, et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, il

augmente

l’exposition

l’atorvastatine.

dose

totale

d’atorvastatine

doit

alors

dépasser 20 mg/jour (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, tableau 3 – Interactions

médicament-médicament établies ou prévisibles).

L’elbasvir et le grazoprévir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3, du

gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. Il faut faire preuve de

prudence et utiliser la dose requise la plus faible.

Page 23 de 78

Traitement concomitant par d’autres régulateurs du métabolisme des lipides

Selon les rapports de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates ainsi

que la niacine (acide nicotinique) administrée à des doses visant la régulation lipidique peuvent

accroître

risque

myopathie

lorsqu’ils

sont

administrés

concomitance

avec

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires

et

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-

médicament, tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou prévisibles).

Interactions médicament-médicament

interactions

décrites

dans

tableau 3

sont

fondées

études

d’interactions

médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur un risque théorique établi d’après l’intensité et

la gravité de la réaction (c.-à-d., mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles*

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

Amlodipine

↔ Chez des sujets en bonne santé,

la pharmacocinétique de

l’atorvastatine n’a pas été modifiée

par l’administration concomitante de

80 mg d’atorvastatine et de 10 mg

d’amlodipine à l’état d’équilibre.

Aucune variation apparente de la

tension artérielle ou de la fréquence

cardiaque.

Chez des volontaires sains,

l’administration en concomitance de

doses multiples de 10 mg

d’amlodipine et de 80 mg

d’atorvastatine n’a eu aucun effet

clinique notable sur l’ASC, la C

le T

de l’atorvastatine (rapport des

ASC de l’atorvastatine : 1,18; rapport

des C

de l’atorvastatine : 0,91).

Voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE – Pharmacocinétique

chez l’humain

Une surveillance étroite est

requise.

Antiacides (à

base

d’aluminium

et de

magnésium)

↔ du devenir de

l’amlodipine

↓ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 0,66; rapport des C

de l’atorvastatine : 0,67) ↔ de la

réduction de C-LDL - réduction

possible de l’abaissement du taux de

triglycérides

On doit tenir compte de cette

baisse de l’exposition lorsqu’on

prescript l’atorvastatine en

association avec des antiacides.

Antipyrine

↔ de la PK de l’antipyrine

Rapport des ASC de l’antipyrine : 1,03

et rapport des C

de l’antipyrine :

0,89 à la suite de l’administration

L’antipyrine a été utilisée comme

modèle non spécifique pour les

médicaments métabolisés par le

système enzymatique

microsomique du foie

(cytochrome P450).

Page 24 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

concomitante d’atorvastatine à 80 mg

1 f.p.j. et d’antipyrine à 600 mg en

dose unique

Les interactions avec d’autres

médicaments métabolisés par ces

mêmes isoenzymes sont peu

probables.

Bêtabloquants

↑ possible de l’effet

antihyper- tenseur des

bêtabloquants par

l’amlodipine

Les patients doivent être suivis de

près.

Chélateurs

des acides

biliaires

↓ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine (rapport de 0,74)

Voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Lorsque l’atorvastatine est

administrée en même temps que

le colestipol ou que toute autre

résine, un intervalle d’au moins

2 heures doit être observé entre

l’administration des

2 médicaments, car la résine

risquerait de perturber l’absorption

de l’atorvastatine.

Cimétidine

↔ de la PK de

l’amlodipine

↔ de la concentration plasmatique

d’atorvastatine ((rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,00; rapport des C

de l’atorvastatine : 0,89)

↔ de la réduction du C-LDL

↓ de l’effet hypotriglycéridémiant de

34 % à 26 %

On doit tenir compte de cette

baisse de l’effet

hypotriglycéridémiant lorsqu’on

prescrit l’atorvastatine en

association avec la cimétidine.

Cyclosporine

Les interactions entre

la cyclosporine et

l’amlodipine n’ont fait

l’objet d’aucune étude

chez des volontaires

sains ou d’autres

populations. Une

étude prospective a

par contre été réalisée

chez des patients

hypertendus qui ont

subi une

transplantation rénale

(n = 11). Celle-ci a

révélé une

augmentation

moyenne de 40 % de

la concentration

minimale de

cyclosporine lors de

son administration

avec l’amlodipine.

↑ L’administration concomitante

’atorvastatine à 10 mg et de

cyclosporine à 5,2 mg/kg/jour a

multiplié par l’exposition à

l’atorvastatine (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 8,7; rapport des C

de l’atorvastatine : 10,7).

L’emploi concomitant est

contreindiqué (Voir

CONTREINDICATIONS, MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets musculaires; POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION,

Traitement concomitant et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez

l’humain).

Page 25 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

Itraconazole

L’administration concomitante

d’atorvastatine (20-40 mg) et

d’itraconazole à 200 mg/jour a fait

augmenter l’ASC de l’atorvastatine

(rapport des ASC de l’atorvastatine :

3,3; rapport des C

l’atorvastatine : 1,20 seulement lors

de l’administration de la dose de 40

mg d’atorvastatine).

La dose de l’atorvastatine

contenue dans l’association

amlodipine/atorvastatine

administrée en concomitance

avec l’itraconazole ne doit pas

dépasser 20 mg par jour (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez

l’humain).

Létermovir

L’administration concomitante

d’atorvastatine (dose unique de 20

mg) et de létermovir (à 480 mg/jour) a

entraîné une augmentation de

l’exposition à l’atorvastatine (rapport

des ASC : 3,29; rapport des C

l’atorvastatine : 2,17).

La dose d’atorvastatine

administrée en concomitance

avec le létermovir ne doit pas

dépasser 20 mg par jour. Les

patients doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite pour

rechercher des effets indésirables

associés aux statins comme une

myopathie ou une rhabdomyolyse

(voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires).

Inhibiteurs

puissants de

la CYP3A4 (p.

ex.,

kétoconazole,

itraconazole,

ritonavir et

clarithromycin

Possibilité d’une

augmentation

significative de la

concentration

plasmatique de

l’amlodipine plus

importante que celle

observée avec le

diltiazem.

Il faut faire preuve de prudence

quand on administre l’amlodipine

en concomitance avec un

inhibiteur de la CYP3A4 et il est

nécessaire de surveiller le

traitement. Un réglage de la dose

d’amlodipine peut aussi s’avérer

nécessaire lors d’une telle

association.

Il faut recommander aux patients

de consulter un médecin sans

tarder s’ils présentent un oedème

ou une enflure des membres

inférieurs; un gain de poids

soudain et inexpliqué; de la

difficulté à respirer, une douleur

ou une oppression thoracique; ou

une hypotension, qui se manifeste

par des étourdissements, des

évanouissements et des effets

orthostatiques. Il faut éviter

d’administrer l’amlodipine en

concomitance avec des

inhibiteurs puissants de la CYP

3A4.

Clarithromycin

Chez les patients

âgés (> 65 ans),

l’administration

concomitante

L’emploi concomitant doit être évité.

Page 26 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

d’amlodipine et de

clarithromycine a été

associée à un risque

accru d’hospitalisation

pour cause de lésion

rénale aiguë.

Chlorhydrate

de diltiazem

L’administration

concomitante

d’amlodipine et de

diltiazem chez des

patients âgés a

entraîné une

augmentation de 50 %

de la concentration

plasmatique de

l’amlodipine.

À l’état d’équilibre, le diltiazem

augmente d’environ 50 % l’exposition

à une dose unique d’atorvastatine,

d’après l’ASC

(où t = moment du

dernier prélèvement) (rapport des

ASC de l’atorvastatine : 1,51; rapport

des C

de l’atorvastatine : 1,00).

Digoxine

↔ des concentrations

sériques de digoxine

ou de la clairance

rénale de la digoxine

↔ de la PK de la digoxine en cas

d’administration concomitante avec

l’atorvastatine à 10 mg par jour ↑ des

concentrations de digoxine (rapport

des ASC de l’atorvastatine : 1,15;

rapport des C

de l’atorvastatine :

1,20) après la prise en concomitance

d’atorvastatine à une dose de 80 mg

par jour

Voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE – Pharmacocinétique

chez l’humain Les patients traités

par la digoxine doivent faire l’objet

d’une surveillance adéquate.

Dérivés de

l’acide fibrique

(gemfibrozil,

fénofibrate,

bézafibrate) et

niacine (acide

nicotinique)

↑ du risque de myopathie pendant le

traitement par d’autres agents de

cette classe, y compris l’atorvastatine

Le traitement concomitant par

amlodipine/atorvastatine et le

gemfibrozil est à éviter. Les

bienfaits et les risques d’un

traitement associant

l’atorvastatine et le fénofibrate, le

bézafibrate ou la niacine doivent

être examinés avec soin.; il faut

envisager de réduire les doses de

départ et d’entretien

d’atorvastatine.

Voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires et RÉFÉRENCES

Antibiotiques

macrolides

L’administration

concomitante

d’amlodipine et

d’érythromycine chez

des patients jeunes a

entraîné une

augmentation de 22 %

de la concentration

plasmatique de

l’amlodipine.

↑ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine par l’érythromycine

(rapport des ASC de l’atorvastatine :

1,33; rapport des C

l’atorvastatine : 1,38) et par la

clarithromycine (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,82; rapport des C

de l’atorvastatine : 1,56) ↔ des

concentrations plasmatiques

d’atorvastatine avec l’azithromycine

Voir MISES EN GARDE,

Effets

musculaires

Page 27 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

Contraceptifs

oraux et

hormono-

thérapie

substitutive

↑ de l’ASC de la noréthindrone

(rapport des ASC de l’atorvastatine :

1,28; rapport des C

l’atorvastatine : 1,23) et de

l’éthinylestradiol (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,19; rapport des C

de l’atorvastatine : 1,30)

Ces effets doivent être pris en

considération au moment de

choisir un contraceptif oral. Lors

d’études cliniques, l’atorvastatine

a été administrée conjointement

avec une estrogénothérapie

substitutive sans provoquer, pour

autant qu’on le sache à ce jour,

d’interactions indésirables

d’importance clinique.

Inhibiteurs de

la protéase

(mésylate de

nelfinavir,

lopinavir/riton

avir,

tipranavir/riton

avir,

télaprévir,

bocéprévir,

saquinavir/

ritonavir,

darunavir/riton

avir,

fosamprénavir

/ritonavir,

fosamprénavir

glécaprévir/

pibrentasvir,

elbasvir/

grazoprévir,

siméprévir)

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

1,74 et rapport des Cmax de

l’atorvastatine : 2,2 lors de

l’administration concomitante de

mésylate de nelfinavir (1250 mg, 2

f.p.j., pendant 14 jours)

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

5,9 et rapport des Cmax de

l’atorvastatine : 4,7 lors de

l’administration d’atorvastatine à 20

mg 1 f.p.j. et de l’association lopinavir

à 400 mg et ritonavir à 100 mg 2 f.p.j.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

3,9 et rapport des C

l’atorvastatine : 4,3 lors de

l’administration d’atorvastatine à 40

mg 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

l’association ritonavir à 400 mg et

saquinavir à 400 mg 2 f.p.j., pendant

15 jours†

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

9,4 et rapport des C

l’atorvastatine : 8.6 lors de

l’administration d’une dose unique de

10 mg d’atorvastatine et de

l’association tipranavir à 500 mg,

2 f.p.j. et ritonavir à 200 mg, 2 f.p.j.,

pendant 7 jours. L’administration

d’une dose unique de 10 mg

d’atorvastatine n’a eu aucun effet sur

la pharmacocinétique de l’association

tipranavir à 500 mg, 2 f.p.j. et ritonavir

à 200 mg, 2 f.p.j., pendant 7 jours*

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

La dose de l’atorvastatine

contenue dans l’association

amlodipine/atorvastatine

administrée en concomitance

avec le nelfinavir ne doit pas

dépasser 40 mg par jour.

On doit faire preuve de prudence

lors de l’administration

concomitante de

l’amlodipine/atorvastatine et de

l’association lopinavir + ritonavir

et employer la dose

d’atorvastatine la plus faible

possible (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires).

† Lors de cette étude, la dose de

l’association saquinavir + ritonavir

n’était pas celle employée en

clinique. L’augmentation de

l’exposition à l’atorvastatine en

clinique pourrait être plus élevée

que celle observée dans le cadre

de l’étude. Par conséquent, on

doit faire preuve de prudence et

employer la dose la plus faible

possible.

L’emploi concomitant de

l’amlodipine/atorvastatine et de

l’association tipranavir + ritonavir

ou de l’amlodipine/atorvastatine et

du télaprévir doit être évité.

La dose de l’atorvastatine

contenue dans l’association

amlodipine/atorvastatine

administrée en concomitance

Page 28 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

7,9 et rapport des C

l’atorvastatine : 10,6 lors de

l’administration d’une dose unique de

20 mg d’atorvastatine et de télaprévir

à 750 mg, toutes les 8 heures,

pendant 10 jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

2,3 et rapport des C

l’atorvastatine : 2,7 lors de

l’administration d’une dose unique

d’atorvastatine à 40 mg et de

bocéprévir à 800 mg, 3 f.p.j., pendant

7 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

3,4 et rapport des C

l’atorvastatine : 2,2 lors de

l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

l’association darunavir à 300 mg,

2 f.p.j. et ritonavir à 100 mg 2 f.p.j.

pendant 9 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

2,5 et rapport des C

l’atorvastatine : 2,8 lors de

l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

l’association fosamprénavir à 700 mg,

2 f.p.j. et ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j.,

pendant 14 jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

2,3 et rapport des C

l’atorvastatine : 4,0 lors de

l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de

fosamprénavir à 1 400 mg, 2 f.p.j.,

pendant 14 jours*. L’administration

d’atorvastatine à 10 mg, 1 f.p.j.,

pendant 4 jours a eu les effets

suivants sur la pharmacocinétique du

fosamprénavir à 1 400 mg, 2 f.p.j.,

pendant 14 jours : rapport des ASC

de l’atorvastatine : 0,73 et apport des

de l’atorvastatine : 0,82.

L’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours n’a eu

aucun effet sur la pharmacocinétique

de l’association fosamprénavir à

avec le bocéprévir, l’association

saquinavir + ritonavir,

l’association darunavir + ritonavir,

le fosamprénavir en monothérapie

ou l’association fosamprénavir +

ritonavir ne doit pas dépasser

20 mg par jour.

Page 29 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

700 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à 100 mg,

2 f.p.j., pendant 14 jours* (rapport des

ASC de l’atorvastatine : 0,99; rapport

des C

de l’atorvastatine : 0,94).

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

8,3 et rapport des Cmax de

l’atorvastatine : 22,0 lors de

l’administration d’atorvastatine à 10

mg, 1 f.p.j., pendant 7 jours et de

l’association glécaprévir à 400 mg, 1

f.p.j. et pibrentasvir à 120 mg, 1 f.p.j.,

pendant 7 jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

1,95 et rapport des Cmax de

l’atorvastatine : 4,3 lors de

l’administration d’une dose unique de

10 mg d’atorvastatine et de

l’association elbasvir à 50 mg, 1 f.p.j.

et grazoprévir à 200 mg, 1 f.p.j.,

pendant 13 jours*.

Rapport des ASC de l’atorvastatine :

2,12 et rapport des Cmax de

l’atorvastatine : 1,70 lors de

l’administration d’une dose unique de

40 mg d’atorvastatine et de siméprévir

à 150 mg, 1 f.p.j. pendant 10 jours*.

L’administration concomitante

d’amlodipine/atorvastatine et de

produits contenant l’association

glécaprévir/pibrentasvirest contre-

indiquée (voir

CONTREINDICATIONS et

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

On doit effectuer une évaluation

clinique appropriée avant l’emploi

concomitant

d’amlodipine/atorvastatine et de

l’association elbasvir/grazoprévir

et employer la dose requise la

plus faible d’atorvastatine.

Quinapril

↔ des propriétés PK de

l’atorvastatine

Voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain

Sildénafil

↔ de l’ASC ou de la

de l’amlodipine

↓ additionnelle

moyenne de la TA

systolique et

diastolique mesurée

en position couchée

de 8 mmHg et de

7 mmHg,

respectivement

Warfarine

↔ de l’effet de la

warfarine sur le temps

de prothrombine

↔ de l’effet de la warfarine sur le

temps de prothrombine

Éfavirenz

Rapport des ASC : 0,59 et rapport

des C

: 1,01 lors de l’administration

concomitante d’atorvastatine à 10 mg

et d’éfavirenz à 600 mg par jour***

On doit tenir compte de cette

baisse de l’exposition lorsqu’on

prescrit l’atorvastatine en

association avec l’éfavirenz.

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Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

Rifampine

Administration concomitante :

Les rapports de l’ASC et de la C

sont de 1,12 et de 2,9,

respectivement, lors de

l’administration concomitante d’une

dose unique d’atorvastatine à 40 mg

et de rifampine à 600 mg par jour

durant 7 jours, par rapport à

l’administration d’une dose unique

d’atorvastatine à 40 mg seule.

Administration séparée :

Rapport des ASC de ’atorvastatine :

0,20 et rapport des C

l’atorvastatine : 0,60 lors de

l’administration d’une dose unique

d’atorvastatine à 40 mg et de

rifampine à 600 mg par jour (doses

administrées séparément).

En raison du double mode

d’interaction de la rifampine

(induction de l'isoenzyme 3A4 du

cytochrome P450 et inhibition du

transporteur OATP1B1 qui assure

le captage hépatique), on

recommande l’administration

simultanée de l’atorvastatine et de

la rifampine, car l’administration

de ces deux agents séparément a

été associée à une réduction

importante des concentrations

plasmatiques d’atorvastatine.

Acide

fusidique

Bien qu’aucune étude visant à établir

les interactions entre l’atorvastatine

présente dans

amlodipine/atorvastatine

et l’acide

fusidique n’ait été menée, une

rhabdomyolyse menant au décès a

été rapportée chez des patients

recevant des statines, y compris

l’atorvastatine, en association avec

l’acide fusidique. Le mécanisme de

cette interaction est inconnu.

L’emploi concomitant de

amlodipine/atorvastatine et

d’acide fusidique doit être évité.

Chez les patients pour qui l’emploi

considéré comme essentiel, le

traitement par les statines doit

êtreinterrompu pendant la durée

du traitement par l’acide fusidique.

Le traitement par les statines peut

être repris au moins sept jours

après l’administration de la

dernière dose d’acide fusidique.

On doit aviser les patients de

consulter immédiatement un

médecin s’ils ressentent tout

symptôme de faiblesse, de

douleur ou de sensibilité

musculaires (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets musculaires).

Colchicine

Bien qu’aucune étude sur les

interactions médicamenteuses entre

l’atorvastatine et la colchicine n’ait été

menée, des cas de myopathie

associés à l’administration

concomitante de ces deux agents ont

été signalés.

Il faut faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit de

l’atorvastatine et de la colchicine

en concomitance (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets musculaires).

Tacrolimus

Il se peut que la

concentration

Afin d’éviter les effets toxiques du

tacrolimus, il faut surveiller sa

Page 31 de 78

Effet

Commentaires

Amlodipine

Atorvastatine

sanguine de

tacrolimus augmente

lorsque celui-ci est

administré en

association avec

l’amlodipine.

concentration sanguine et en

régler la dose au besoin chez les

patients qui prennent aussi de

l’amlodipine.

Inhibiteurs de

la cible

fonctionnelle

de la

rapamycine

(mTOR)

Les inhibiteurs de la

mTOR comme le

sirolimus, le

temsirolimus et

l’évérolimus sont des

substrats de la

CYP3A.

L’amlopidine est un

faible inhibiteur de la

CYP3A.

L’administration

concomitante d’un

inhibiteur de la mTOR

et d’amlopidine peut

augmenter l’exposition

à l’inhibiteur de la

mTOR.

* Pour obtenir des renseignements plus détaillés sur les interactions médicamenteuses, veuillez consulter

les monographies respectives de l’amlodipine et de l’atorvastatine.

** Légende : ↔ = aucune modification; ↑ = augmentation; ↓ = diminution;

= environ; ASC = aire sous la

courbe; C

= concentrations maximales; C-LDL = cholestérol des lipoprotéines de basse densité; PK =

pharmacocinétique; T

= temps écoulé avant l’atteinte des concentrations maximales

Le rapport des ASC et le rapport des Cmax représentent le rapport entre l’atorvastatine administrée en

concomitance et l’atorvastatine administrée seule.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse n’est pas recommandé en raison de ses effets possibles sur les

propriétés

l’amlodipine

l’atorvastatine

contenues

dans

l’association

amlodipine/

atorvastatine.

Amlodipine : Selon les données publiées, le jus de pamplemousse peut faire augmenter la

concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques de certains bloqueurs des canaux

calciques de la classe des dihydropyridines en inhibant le cytochrome P450.

L’administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d’une dose unique de

10 mg d’amlodipine par voie orale à 20 volontaires bien portants n’a pas eu d’effet notable sur

la pharmacocinétique de l’amlodipine. L’étude n’a toutefois pas permis d’évaluer l’effet du

polymorphisme

génétique

CYP3A4,

principale

enzyme

responsable

biotransformation de l’amlodipine. Par conséquent, la prise concomitante d’amlodipine et de

pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est pas recommandée, puisque cela peut

entraîner une hausse de la biodisponibilité du médicament chez certains patients et ainsi

Page 32 de 78

augmenter ses effets hypotenseurs.

Atorvastatine : L’administration concomitante de jus de pamplemousse risque d’augmenter les

concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris l’atorvastatine.

Une consommation équivalant à 1,2 litre par jour a donné lieu à une augmentation de l’ASC

(rapport des ASC pouvant atteindre 2,5) et de la C

(rapport des C

pouvant atteindre 1,17)

de l’atorvastatine. Dans le cas de la consommation de 240 mL de jus de pamplemousse avec

de l’atorvastatine à 40 mg, le rapport des ASC a été de 1,37, et le rapport des C

, de 1,16.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

(amlodipine/atorvastatine)

association

médicamenteuse composée de bésylate d’amlodipine et d’atorvastatine calcique.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN n’est pas indiqué comme traitement initial.

La posologie d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN doit être individualisée en fonction de la

tolérance du patient et de l’efficacité de chacun des composants, dont la dose doit être réglée

de la manière expliquée ci-dessous.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN peut être administré une fois par jour à n’importe quel

moment de la journée, avec ou sans aliments.

Amlodipine

Administration chez l’adulte

Pour

l’hypertension

l’angine

poitrine,

dose

initiale

recommandée

bésylate

d’amlodipine est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter la dose après 1 ou

2 semaines jusqu’à la dose maximale de 10 mg, 1 fois par jour.

Administration chez les patients âgés et dans les cas de dysfonction rénale

La dose initiale recommandée chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux qui souffrent

d’une dysfonction rénale est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter

progressivement la dose tout en surveillant de près l’état du

malade (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale, Populations particulières, Personnes âgées).

Administration dans les cas de dysfonction hépatique

On n’a pas établi la posologie du médicament chez les patients atteints d’une dysfonction

hépatique. Quand on administre de l’amlodipine à ces patients, on doit régler soigneusement la

posologie en augmentant graduellement la dose en fonction de la tolérance du patient et de sa

réponse au traitement. On devrait songer à la possibilité d’amorcer le traitement avec une dose

de 2,5 mg, 1 fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets hépatiques).

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Administration chez l’enfant

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer l’innocuité ou l’efficacité d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN chez les enfants.

La posologie antihypertensive efficace du médicament administré par voie orale chez les

patients de 6 à 17 ans est de 2,5 à 5 mg, une fois par jour. Les doses quotidiennes supérieures

à 5 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude. Il convient de choisir la posologie en fonction des

besoins

médicaux

patient

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières, Enfants).

Atorvastatine

Avant de recevoir un traitement par APO-ATORVASTATIN, le patient doit être soumis à une

diète hypocholestérolémiante standard, qui doit se poursuivre durant le traitement par APO-

ATORVASTATIN. Au besoin, un programme de réduction pondérale et d’exercice physique doit

être établi.

Avant

d’entreprendre

traitement

l’atorvastatine,

convient

d’exclure

causes

secondaires des hausses des taux plasmatiques de lipides. Il faut également procéder à un

bilan lipidique.

Hypercholestérolémie

primitive

et

dyslipidémie

combinée

(mixte),

y compris

l’hyperlipidémie familiale combinée

La dose initiale recommandée d’atorvastatinest est de 10 ou de 20 mg, 1 fois par jour, selon la

réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Chez les patients ayant besoin d’une

forte réduction du taux de C-LDL (supérieure à 45 %), le traitement peut être amorcé à la dose

de 40 mg, 1 fois par jour. La gamme posologique d’APO-ATORVASTATIN est de 10 à 80 mg,

1 fois par jour. L’atorvastatine peut être administrée à n’importe quel moment de la journée,

avec ou sans aliments, mais elle doit être administrée le soir de préférence. La réponse au

traitement se manifeste dans les deux semaines qui suivent le début du traitement et atteint

habituellement son maximum après deux à quatre semaines. Cette réponse se maintient durant

le traitement de longue durée. Le réglage de la posologie, s’il y a lieu, doit se faire à intervalles

de deux à quatre semaines. La dose maximale est de 80 mg par jour.

La posologie d’APO-ATORVASTATIN doit être individualisée en fonction des taux de C-LDL et

de TG et du rapport CT/C-HDL avant le traitement, de manière à parvenir aux valeurs lipidiques

recommandées au moyen de la plus faible dose nécessaire pour atteindre le taux de C-LDL

souhaité. Les taux de lipides doivent être mesurés périodiquement et la posologie d’APO-

ATORVASTATIN modifiée, au besoin, d’après les taux cibles recommandés dans les directives.

Dyslipidémies graves

Chez les patients souffrant de dyslipidémies graves, y compris l’hypercholestérolémie familiale

homozygote et hétérozygote et la dysbêtalipoprotéinémie (type III), il peut être nécessaire

d’administrer l’atorvastatine à des doses plus élevées (jusqu’à 80 mg/jour) (voir MISES EN

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Interactions

pharmacocinétiques,

Effets

musculaires

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Page 34 de 78

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer l’innocuité ou l’efficacité d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN chez les enfants.

Dans cette population, la posologie initiale recommandée d’APO-ATORVASTATIN est de

10 mg par jour, et la posologie maximale recommandée est de 20 mg par jour (les doses

quotidiennes supérieures à 20 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude chez cette population de

patients). La posologie doit être adaptée en fonction des objectifs de traitement recommandés

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants). Il convient

d’ajuster la posologie à intervalles de quatre semaines ou plus.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Les essais cliniques consacrés à l’évaluation de l’atorvastatine pour la prévention primaire de

l’infarctus du myocarde ont porté sur une dose d’atorvastatine de 10 mg, 1 f.p.j.

Pour la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde, la posologie optimale va de 10 à

80 mg d’atorvastatine, 1 f.p.j.; le choix de la dose est laissé à la discrétion du médecin qui devra

prendre en considération les bienfaits escomptés et le facteur innocuité pour chaque patient

traité.

Traitement concomitant

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Insuffisance rénale

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale.

SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée sur le surdosage d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN chez

l’être humain.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le center

antipoison de votre région.

Amlodipine

Symptômes

surdosage

peut

causer

vasodilatation

périphérique

excessive

entraînant

hypotension marquée, qui peut se prolonger, et parfois, une tachycardie réflexe. Chez l’humain,

les cas de surdosage par l’amlodipine contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine

sont rares. Après l’absorption de 105 à 250 mg d’amlodipine, certains patients sont demeurés

normotendus qu’ils aient ou non subi un lavage d’estomac, alors qu’un patient a fait une chute

tension

(90/50 mm Hg)

s’est

résorbée

après

correction

volume

plasmatique.

Page 35 de 78

Un patient qui avait absorbé 70 mg d’amlodipine et une benzodiazépine est tombé en état de

choc, lequel s’est montré réfractaire au traitement. Le patient est alors décédé. Chez un enfant

de 19 mois qui avait absorbé 30 mg d’amlodipine (environ 2 mg/kg), on n’a observé aucun

signe d’hypotension, sauf de la tachycardie (180 battements/min). On lui a administré du sirop

d’ipéca 3 heures et demie après l’ingestion et on l’a gardé en observation (jusqu’au lendemain);

on n’a noté aucune séquelle.

Traitement

Une hypotension d’importance clinique due à un surdosage nécessite un traitement d’appoint

du système cardiovasculaire incluant des périodes fréquentes de surveillance des fonctions

cardiaque et respiratoire, l’élévation des membres et la surveillance du volume circulant et de la

diurèse. Un vasoconstricteur (comme la norépinéphrine) peut être utile pour rétablir le tonus

vasculaire

tension

artérielle,

condition

qu’il

n’y

aucune

contre-indication.

Étant donné que l’amlodipine se lie en grande partie aux protéines, il est peu probable que

l’hémodialyse soit d’une grande utilité. L’administration de gluconate de calcium par la voie

intraveineuse peut contribuer à corriger les effets du blocage des canaux calciques. Il y a

prolongation de la clairance de l’amlodipine chez les patients âgés et chez ceux dont la fonction

hépatique est altérée. Étant donné que l’absorption de l’amlodipine se fait lentement, le lavage

d’estomac peut parfois être utile.

Atorvastatine

Il n’existe pas de traitement spécifique pour le surdosage par l’atorvastatine contenue dans

l’association

amlodipine/atorvastatine.

surdosage,

administrer

traitement

symptomatique et les mesures de soutien nécessaires. Étant donné la forte capacité de liaison

de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l’hémodialyse augmente

de manière significative la clairance du médicament.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action :

L’association

bésylate

d’amlodipine

l’atorvastatine

calcique

traitement

d’association

offrant

deux modes

d’action

combinés :

l’action

antagoniste

type

dihydropyridinique de l’amlodipine sur les ions calcium (blocage de l’entrée du calcium ou des

canaux calciques) et l’inhibition de l’HMG-CoA réductase par l’atorvastatine. L’amlodipine

contenue

dans

l’association

amlodipine/atorvastatine

empêche

flux

d’ions

calcium

traverser la membrane et de pénétrer dans la musculature lisse vasculaire et le muscle

cardiaque. L’atorvastatine contenue dans l’association amlodipine/atorvastatine est un inhibiteur

compétitif et sélectif de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme cinétiquement limitante qui convertit la

3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le

cholestérol.

Page 36 de 78

Effet antihypertenseur/antiangineux de l’amlodipine/atorvastatine :

Les données expérimentales nous permettent de croire que l’amlodipine se fixe à la fois aux

récepteurs spécifiques des dihydropyridines et aux autres récepteurs. La contractilité du muscle

lisse vasculaire et du muscle cardiaque dépend de l’entrée des ions calcium extracellulaires

dans ces cellules musculaires, par la voie des canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine inhibe

façon

sélective

passage

ions

calcium

travers

membrane

cellulaire,

plus particulièrement celle du muscle lisse vasculaire plutôt que celle du muscle cardiaque.

L’amlodipine

n’altère

concentration

plasmatique

calcium.

physiologique,

l’amlodipine est un composé ionisé; son interaction cinétique avec les récepteurs des canaux

calciques se caractérise par sa fixation graduelle aux récepteurs suivie de sa dissociation de

ces derniers.

Hypertension : L’amlodipine abaisse la tension artérielle en entraînant une vasodilatation

artérielle périphérique et en réduisant la résistance vasculaire.

Angine : On n’a pas entièrement élucidé le mode d’action de l’amlodipine pour soulager

l’angine de poitrine. L’amlodipine est un vasodilatateur des artères et des artérioles

périphériques. Elle abaisse donc la résistance vasculaire totale, réduisant ainsi le travail

du cœur (postcharge). On croit que cette réduction de la postcharge atténue l’ischémie

et soulage l’angine d’effort en diminuant les besoins en oxygène du myocarde ainsi que

sa consommation d’oxygène.

Effet hypolipidémiant de l’amlodipine/atorvastatine :

L’atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant

l’HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le nombre de

récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules hépatiques, ce qui

a pour effet de stimuler la captation et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine provoque une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du nombre de

particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL),

du taux sérique de triglycérides (TG), du taux de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL),

de même que du nombre de particules contenant de l’apolipoprotéine B (apo B); cependant,

elle provoque une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité

(C-HDL). L’hypercholestérolémie due à l’élévation du taux de C-LDL constitue un facteur de

risque important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de C-HDL est un autre

facteur indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est aussi un facteur de

risque de maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une élévation du taux des IDL ou si

elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé

de C-LDL, un faible taux de C-HDL et un taux élevé de TG favorisaient l’athérosclérose chez

l’humain et représentaient des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études

ont également démontré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constituait le meilleur

facteur prédictif de coronaropathie. En revanche, un taux élevé de C-HDL s’associe à un risque

cardiovasculaire moindre. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou

de TG tout en augmentant le taux de C-HDL ont entraîné une diminution de la mortalité et de la

Page 37 de 78

morbidité d’origine cardiovasculaire.

Pharmacodynamie :

Amlodipine/Atorvastatine

Des études ont été menées afin d’évaluer les effets de l’administration uniquotidienne d’un

placebo,

l’amlodipine

monothérapie,

l’atorvastatine

monothérapie

huit teneurs de l’association amlodipine-atorvastatine chez des patients atteints de dyslipidémie

et d’hypertension concomitantes. Les analyses des résultats ont montré qu’il n’existait aucune

différence globale entre l’effet sur la tension artérielle systolique de l’amlodipine employée en

association avec l’atorvastatine et l’effet résultant de son administration en monothérapie.

Les analyses ont aussi révélé que l’atorvastatine conserve le même effet global sur les taux de

C-LDL qu’elle soit combinée à l’amlodipine ou administrée en monothérapie (voir ESSAIS

CLINIQUES).

Amlodipine

Hémodynamique

Après l’administration des doses recommandées chez l’hypertendu, l’amlodipine produit une

vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle en décubitus et en station debout.

Cette baisse de la tension artérielle ne s’associe à aucune altération importante de la fréquence

cardiaque ni de la concentration plasmatique des catécholamines lors d’un traitement prolongé.

L’administration prolongée d’une dose monoquotidienne par la voie orale (5 à 10 mg/jour)

permet d’obtenir un effet antihypertenseur efficace durant l’intervalle posologique de 24 heures,

avec un écart minime entre les pics et les creux de la concentration plasmatique. Étant donné

l’amlodipine

entraîne

vasodilatation

graduelle,

rarement

rapporté

d’hypotension aiguë après son administration orale. Chez les sujets normotendus atteints

d’angine de poitrine, l’amlodipine ne s’est associée à aucune baisse d’importance clinique de la

tension artérielle ni à aucune altération de la fréquence cardiaque.

Chez l’humain, on n’a pas observé d’effet inotrope négatif après l’administration d’amlodipine

doses

recommandées,

mais

effet

été

observé

chez

l’animal

laboratoire.

L’évaluation hémodynamique de la fonction cardiaque au repos et à l’effort (ou après une

stimulation) chez des angineux dont la fonction ventriculaire était normale a démontré une

légère hausse de l’indice cardiaque sans effet marqué sur l’indice dP/dt ni sur la pression ou le

volume télédiastolique du ventricule gauche.

Chez

hypertendus

ayant

fonction

rénale

normale,

l’administration

doses

thérapeutiques d’amlodipine a entraîné une baisse de la résistance vasculaire rénale et une

augmentation de la filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans altérer la

fraction de filtration.

Effets électrophysiologiques :

L’amlodipine

n’altère

fonctionnement

nœud

sinusal

conduction

auriculoventriculaire chez l’animal sain ni chez l’humain. Chez les patients atteints d’angine de

poitrine chronique stable, l’administration intraveineuse de 10 mg d’amlodipine suivie d’une

Page 38 de 78

autre

dose

10 mg

après

intervalle

30 minutes

entraîné

vasodilatation

périphérique et une baisse de la postcharge, sans altérer de façon marquée la conduction dans

les intervalles AH et HV ni la période réfractaire du nœud sinusal après chaque stimulation.

On a obtenu des résultats semblables chez des patients qui recevaient de l’amlodipine et des

bêtabloquants. Dans les études cliniques où l’on a administré l’amlodipine en association avec

des bêtabloquants à des patients atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine, on n’a observé

aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques. Dans les essais cliniques

menés chez des angineux, l’administration d’amlodipine en monothérapie n’a pas altéré les

intervalles électrocardiographiques.

Atorvastatine

Pharmacologie chez l’humain

Il a été démontré que la baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit le risque de

complications cardiovasculaires et de mortalité.

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase. Il a été démontré

que l’atorvastatine fait baisser les taux de CT, de C-LDL, d’apo B et de TG totaux et qu’elle fait

augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints d’hypercholestérolémie

familiale

homozygote

hétérozygote,

formes

familiales

d’hypercholestérolémie,

de dyslipidémie combinée, d’hypertriglycéridémie ou de dysbêtalipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie aux taux

élevés de CT et de C-LDL et aux taux faibles de C-HDL. Ces anomalies du métabolisme des

lipoprotéines

contribuent

largement

l’apparition

maladie.

Comme

LDL,

les lipoprotéines riches en cholestérol, dont les VLDL, les IDL et les reliquats, peuvent favoriser

l’athérosclérose. Des taux accrus de triglycérides plasmatiques font souvent partie d’une triade,

comprenant aussi de faibles taux de C-HDL et la présence de petites particules de LDL, et sont

fréquemment combinés à des facteurs de risque métaboliques non lipidiques de coronaropathie

(syndrome métabolique). Des études cliniques ont aussi démontré que le taux sérique de

triglycérides peut être un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien

est particulièrement élevé si l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des IDL ou si

elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à un accroissement du risque de pancréatite.

Malgré

l’existence

données

cliniques

épidémiologiques

préliminaires

permettant

d’associer de faibles taux de C-HDL et une triglycéridémie élevée à la coronaropathie et à

l’athérosclérose, l’effet indépendant d’une élévation du taux de C-HDL ou d’un abaissement du

taux de triglycérides sur le risque de mortalité et de morbidité par atteinte coronarienne ou

vasculaire cérébrale n’a pas été démontré par des études prospectives et rigoureuses de

l’issue. D’autres facteurs, comme les interactions entre les lipides/lipoprotéines et l’endothélium,

les plaquettes et les macrophages, contribuent également à la survenue de l’athérosclérose et à

ses complications chez l’humain. Quelles que soient les méthodes d’intervention adoptées

(régime à faible teneur en matières grasses/cholestérol, dérivation iléale partielle ou traitement

médicamenteux),

traitement

efficace

l’hypercholestérolémie/la

dyslipidémie

invariablement entraîné une réduction du risque de coronaropathie.

L’atorvastatine entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de particules de

LDL, du taux de C-VLDL et du taux sérique de TG, de même que du nombre de particules

contenant des apolipoprotéines B; d’autre part, elle entraîne une hausse du taux de C-HDL.

Page 39 de 78

L’atorvastatine

réduit

efficacement

taux

C-LDL

chez

patients

atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote, une maladie qui répond rarement aux autres

agents hypolipidémiants. En plus des effets ci-dessus, l’atorvastatine réduit le taux de C-IDL et

d’apolipoprotéine E (apo E) chez les patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez

patients

atteints

dyslipidémie

type II,

l’atorvastatine

atténué

dysfonctionnement endothélial. L’atorvastatine a amélioré de façon significative la dilatation de

l’artère brachiale d’origine endothéliale, dilatation provoquée par hyperémie réactive et évaluée

par échographie de l’artère brachiale (p < 0,01).

Pharmacocinétique

Absorption

Amlodipine/Atorvastatine

L’administration

voie

orale

comprimés

d’amlodipine/atorvastatine

doses

thérapeutiques

donne

lieu

deux concentrations

plasmatiques

distinctes.

premier

correspond à l’atorvastatine et est observé de 1 à 2 heures plus tard. Le deuxième pic

correspond à l’amlodipine et est observé dans les 6 à 12 heures suivant l’administration.

La vitesse et le niveau d’absorption (biodisponibilité) de l’amlodipine et de l’atorvastatine

provenant du comprimé d’association amlodipine/atorvastatine ne sont pas significativement

différents des valeurs obtenues après l’administration concomitante de comprimés distincts

d’amlodipine et d’atorvastatine, comme en témoignent la C

(101 % [IC à 90 % : 98-104]) et

l’ASC (100 % [IC à 90 % : 97-103]) pour la fraction amlodipine et la C

(94 % [IC à 90 % :

85-104]) et l’ASC (105 % [IC à 90 % : 99-111]) pour la fraction atorvastatine, respectivement.

La biodisponibilité de l’amlodipine provenant du comprimé amlodipine/atorvastatine n’a pas été

modifiée par la prise de nourriture, comme le montrent la C

et l’ASC. Les aliments réduisent

vitesse

niveau

d’absorption

l’atorvastatine

provenant

comprimé

amlodipine/atorvastatine d’environ 32 % et 11 %, respectivement. Des baisses similaires des

concentrations plasmatiques ont été observées lorsque l’atorvastatine a été prise avec des

aliments, sans réduction de l’effet sur les taux de C-LDL.

Amlodipine :

Après

l’administration

orale

doses

thérapeutiques

d’amlodipine,

l’absorption

fait

graduellement; la concentration plasmatique maximale est atteinte en 6 à 12 heures. On a

estimé que la biodisponibilité absolue du médicament se situerait entre 64 et 90 %. Elle n’est

pas altérée par les aliments.

Atorvastatine :

Administrée par voie orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée et donne lieu à des

concentrations plasmatiques maximales après 1 à 2 heures. Le niveau d’absorption et les

concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité

absolue (molécule mère) de l’atorvastatine est d’environ 12 %, et la biodisponibilité systémique

de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est d’environ 30 %. La faible disponibilité

systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale

et/ou à l’effet de premier passage hépatique. Bien que la consommation de nourriture diminue

la vitesse et le niveau d’absorption d’environ 25 % et 9 %, selon le calcul de la C

et de l’ASC,

respectivement, la réduction du taux de C-LDL et la hausse du taux de C-HDL sont similaires

lorsque l’atorvastatine est administrée avec et sans nourriture. Lorsque le produit est administré

Page 40 de 78

le soir, les concentrations plasmatiques sont inférieures (d’environ 30 % pour la C

et l’ASC)

à celles qui sont observées lorsque le produit est administré le matin. Toutefois, la réduction du

C-LDL et la hausse du C-HDL ne varient pas, quel que soit le moment de l’administration du

produit.

Distribution

Amlodipine :

Des études ex vivo ont révélé qu’environ 93 % du médicament circulant se lie aux protéines

plasmatiques chez l’hypertendu. La concentration plasmatique de l’amlodipine atteint l’état

d’équilibre après sept à huit jours consécutifs de traitement quotidien.

Atorvastatine :

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. L’atorvastatine est

liée à > 98 % aux protéines plasmatiques. Le rapport sang/plasma d’environ 0,25 dénote une

faible pénétration du médicament dans les hématies. Selon les observations effectuées chez le

rat,

l’atorvastatine

pourrait

être

sécrétée

dans

lait

maternel

humain

(voir

CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Biotransformation

Amlodipine :

L’amlodipine subit une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450, principalement

par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4. L’amlodipine est en grande partie transformée en

métabolites inactifs (90 % environ) par le foie.

Atorvastatine :

L’atorvastatine est fortement métabolisée en dérivés ortho-hydroxylés et para-hydroxylés par

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4) et en divers autres produits bêta-oxydés.

In vitro,

l’inhibition

l’HMG-CoA

réductase

métabolites

ortho-hydroxylés

para-hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine. Environ 70 % de

l’activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Chez l’animal, le métabolite ortho-hydroxylé subit une glucuroconjugaison. L’atorvastatine et

ses métabolites sont éliminés par excrétion biliaire.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, les polypeptides transporteurs

d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine

sont des substrats du transporteur OATP1B1. L’atorvastatine est également un substrat du

gène MDR1 et de la BCRP, des transporteurs d’efflux, ce qui pourrait limiter son absorption

intestinale et sa clairance biliaire.

Excrétion

Amlodipine :

L’élimination plasmatique se déroule en deux phases; la demi-vie d’élimination terminale se

situe entre 35 et 50 heures. Dix pour cent (10 %) de la molécule mère et 60 % des métabolites

sont excrétés dans l’urine.

Page 41 de 78

Atorvastatine :

L’atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après avoir subi une biotransformation

hépatique et/ou extrahépatique; toutefois, le produit ne semble pas subir une recirculation

entérohépatique significative. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine

chez l’humain est d’environ 14 heures, mais la demi-vie de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA

réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs ayant une

durée de vie plus longue. Moins de 2 % d’une dose d’atorvastatine sont retrouvés dans l’urine

après l’administration orale.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique chez l’enfant.

Personnes âgées

Amlodipine :

Chez des hypertendus âgés (69 ans en moyenne), on a observé une baisse de l’élimination

plasmatique de l’amlodipine comparativement à ce que l’on a observé chez des volontaires plus

jeunes (36 ans en moyenne), avec pour résultat une hausse d’environ 60 % de l’ASC.

Atorvastatine :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont plus élevées (approximativement de 40 %

pour la C

et de 30 % pour l’ASC) chez le sujet sain âgé (65 ans ou plus) que chez le sujet

jeune. La réduction du taux de C-LDL est toutefois comparable pour les deux groupes d’âge.

Sexe

Atorvastatine :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine chez la femme diffèrent de celles observées

chez l’homme (elles sont d’environ 20 % supérieures pour la C

, et de 10 % inférieures pour

l’ASC). Cependant, il n’existe pas de différence d’importance clinique dans la réduction du taux

de C-LDL entre les sexes.

Race

Atorvastatine :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables chez les Noirs et chez les

Blancs.

Insuffisance hépatique

Amlodipine :

Après l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’amlodipine à des patients atteints

d’une insuffisance chronique, légère ou modérée, de la fonction hépatique, on a observé une

hausse de 40 % environ de l’ASC de l’amlodipine, comparativement à des volontaires sains.

Cette

hausse

s’explique

probablement

baisse

coefficient

d’élimination

Page 42 de 78

l’amlodipine, étant donné que la demi-vie d’élimination du médicament est passée de 34 heures

chez

jeunes

sujets

sains

56 heures

chez

patients

âgés

atteints

d’insuffisance

hépatique.

Atorvastatine :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement supérieures (multipliées par 16

environ pour la C

et 11 pour l’ASC) chez les patients atteints d’une maladie hépatique

alcoolique chronique (stade B de Childs-Pugh).

Insuffisance rénale

Amlodipine :

Une atteinte rénale n’altère pas de façon marquée la pharmacocinétique de l’amlodipine.

Chez des

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

modérée

grave,

concentration

plasmatique était plus élevée que celle observée chez les sujets sains. Chez tous les patients,

le niveau d’accumulation et la demi-vie d’élimination moyenne se sont révélés semblables à ce

que l’on a constaté à l’issue d’autres études sur la pharmacocinétique de l’amlodipine chez des

sujets sains.

Atorvastatine :

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et son efficacité pour réduire les taux de

C-LDL sont similaires chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée et chez

patients

dont

fonction

rénale

normale.

Cependant,

comme

plusieurs

rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale

d’intensité indéterminée, on recommande d’administrer la plus faible dose d’atorvastatine

(10 mg par jour), par mesure de prudence, d’ici à ce que l’on dispose de plus amples

connaissances

l’administration

médicament

présence

d’une

néphropathie.

Des précautions similaires s’imposent en cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine < 30 ml/min [< 0,5 ml/s]); le traitement par l’atorvastatine doit être entrepris avec

prudence et à la dose la plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver à une température de 25 °C l’écart permis est de 15 °C à 30 °C. Garder à l’abri de

l’humidité.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

Page 43 de 78

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN (bésylate d’amlodipine et atorvastatine

calcique)

sont

conçus pour

l’administration

voie orale d’une association de

bésylate

d’amlodipine

d’atorvastatine

calcique

(sous

forme

d’atorvastatine

calcique

[solvate

propylèneglycol],

sont

offerts

doses

5 mg/10 mg,

5 mg/20 mg,

5 mg

/40 mg,

5 mg/80 mg, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg, respectivement.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

5 mg/10 mg :

Chaque

comprimé

renferme

5 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

10 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol). Comprimé blanc à blanc cassé, ovale,

biconvexe, pelliculé, portant l’inscription « 5/10 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en

flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 100 comprimés (10 x 10).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

5 mg/20 mg :

Chaque

comprimé

renferme

5 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

20 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol). Comprimé blanc à blanc cassé, ovale,

biconvexe, pelliculé, portant l’inscription « 5/20 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en

flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 100 comprimés (10 x 10).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

5 mg/40 mg :

Chaque

comprimé

renferme

5 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

40 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol). Comprimé blanc à blanc cassé, ovale,

biconvexe, pelliculé, portant l’inscription « 5/40 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en

flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 100 comprimés (10 x 10).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

5 mg/80 mg :

Chaque

comprimé

renferme

5 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

80 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol). Comprimé blanc à blanc cassé, ovale,

biconvexe, pelliculé, portant l’inscription « 5/80 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en

flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 50 comprimés (5 x 10).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

10 mg/10 mg :

Chaque

comprimé

renferme

10 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

10 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine

calcique

(solvate

propylèneglycol).

Comprimé

bleu,

ovale,

biconvexe,

pelliculé, portant l’inscription « 10/10 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en flacons de

100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 100 comprimés (10 x 10).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

10 mg/20 mg :

Chaque

comprimé

renferme

10 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

20 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine

calcique

(solvate

propylèneglycol).

Comprimé

bleu,

ovale,

biconvexe,

pelliculé, portant l’inscription « 10/20 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en flacons de

100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 100 comprimés (10 x 10).

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

10 mg/40 mg :

Chaque

comprimé

renferme

10 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

40 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine

calcique

(solvate

propylèneglycol).

Comprimé

bleu,

ovale,

biconvexe,

pelliculé, portant l’inscription « 10/40 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en flacons de

100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 100 comprimés (10 x 10).

Page 44 de 78

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

10 mg/80 mg :

Chaque

comprimé

renferme

10 mg

d’amlodipine

sous

forme

bésylate

d’amlodipine

80 mg

d’atorvastatine

sous

forme

d’atorvastatine

calcique

(solvate

propylèneglycol).

Comprimé

bleu,

ovale,

biconvexe,

pelliculé, portant l’inscription « 10/80 » d’un côté et « APO » de l’autre. Offert en flacons de

100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 50 comprimés (5 x 10).

Chaque comprimé contient aussi les ingrédients non médicinaux suivants : Acétate de calcium,

cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylméthylcellulose, phosphate de sodium dibasique anhydre, phosphate de sodium

monobasique

monohydrate,

polyéthylèneglycol,

silice

colloïdale,

stéarate

magnésium.

En plus des ingrédients non médicinaux susmentionnés, les comprimés de 10 mg d’amlodipine

renferment aussi de la laque d’aluminium contenant de l’indigotine 12-14 % (bleu n

Page 45 de 78

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Apo-Amlodipine-Atorvastatin

Dénomination commune :

bésylate

d’amlodipine

atorvastatine

(sous

forme

d’atorvastatine

calcique

[solvate

propylèneglycol])

Forme physique :

Apo-Amlodipine-Atorvastatin est une poudre cristalline blanche à blanchâtre, composée de

bésylate d’amlodipine, ayant une masse moléculaire de 567,06, et d’atorvastatine calcique,

ayant une masse moléculaire de 1 231,45.

Substance pharmaceutique :

Composant amlodipine d’Apo-Amlodipine-Atorvastatin

Dénomination commune :

bésylate d’amlodipine

Dénomination chimique :

benzosulfonate de ester d’acide 3,5-Pyridine dicarboxylique,

2-[(2-aminoéthoxy) méthyl]-4-(2-chlorophényl)-1,4-dihydro-6-

méthyl-,3-éthyl 5-méthyl (±)-;

benzosulfonate de 3-éthyl-5-méthyl-2-(2-aminoéthoxyméthyl)-

4-(2-chlorophényl)-1,4-dihydro-6-méthyl-3,5-

pyridinedicarboxylate.

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

567,06 g/mol

Formule développée :

COCH

Page 46 de 78

Forme physique :

Le bésylate d’amlodipine est une substance cristalline blanche, légèrement soluble dans l’eau,

très soluble dans le méthanol, peu soluble dans l’éthanol et légèrement soluble dans le

2-propanol. Point de fusion (et de décomposition) : 203 °C. pKa = 9,02 à 23,5 °C.

Composant atorvastatine d’Apo-Amlodipine-Atorvastatin

Dénomination commune : atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol)

Dénomination chimique :

(3R,5R)-7-{2-(4-Flurophényl)-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-

[(phénylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-yl}-3,5-dihydroxy-1-acide

heptanoïque, sel calcique (2:1) propylène glycol solvate

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

1 231,45 g/mol

Formule développée :

Forme physique :

L’atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol) est une poudre cristalline blanche à

blanchâtre qui est pratiquement insoluble dans des solutions aqueuses de pH 4 et inférieur.

L’atorvastatine calcique (solvate de propylèneglycol) est très légèrement soluble dans l’eau

distillée, dans un tampon phosphate et acétonitrile à pH 7,4, légèrement soluble dans l’éthanol,

et complètement soluble dans le méthanol.

Page 47 de 78

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu,

à deux permutations, a été menée auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun.

Les résultats obtenus auprès de 20 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés aux tableaux

suivants. On a mesuré et comparé la vitesse et l’ampleur d’absorption de l’amlodipine et de

l’atorvastatine après la prise d’une seule dose par voie orale (1 comprimé de 10/80 mg)

d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

(bésylate

d’amlodipine/atorvastatine

calcique)

10/80 mg (Apotex inc.) et de Caduet

(bésylate d’amlodipine et atorvastatine calcique) à

10/80 mg (Pfizer).

Sommaire des données sur la biodisponibilité comparative (amlodipine)

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Amlodipine

(Dose unique de 10/80 mg : 1 comprimé à 10/80 mg)

Données obtenues / patients à jeun

Moyenne géométrique

#

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Substance testée*

Substance de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/ml)

178,26

183,95 (26)

181,18

187,71 (26)

98,4

94,2 – 102,8

(ngh/ml)

254,84

268,61 (32)

262,96

278,89 (33)

96,9

91,0 – 103,3

(ng/ml)

5,06

5,25 (30)

5,25

5,39 (23)

96,3

90,5 – 102,5

6,95 (24)

6,85 (26)

40,72 (22)

41,75 (22)

Page 48 de 78

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Amlodipine

(Dose unique de 10/80 mg : 1 comprimé à 10/80 mg)

Données obtenues / patients à jeun

Moyenne géométrique

#

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Substance testée*

Substance de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

Séquence équilibrée de traitement : les résultats sont basés sur les moyennes géométriques.

Séquence non équilibrée de traitement : les résultats sont basés sur les moyennes des moindres

carrés (MMC).

Apo-Amlodipine-Atorvastatin (amlodipine/atorvastatine) en comprimés de 10/80 mg (Apotex inc.).

† Caduet

(amlodipine/atorvastatine) en comprimés de 10/80 mg (Pfizer Canada inc.) a été acheté au

Canada.

§ Exprimé sous forme de moyennes arithmétiques (% CV) seulement.

Sommaire des données sur la biodisponibilité comparative (atorvastatine)

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Atorvastatin

(Dose unique de 10/80 mg : 1 comprimé à 10/80 mg)

Données obtenues / patients à jeun

Moyenne géométrique

#

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Substance testée*

Substance de

référence†

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

ASCt

(pgh/ml)

157 970,27

174 380,07 (52)

141 706,46

152 894,44 (47)

111,5

103,2 – 120,4

(pgh/ml)

158 748,31

175 199,03 (52)

142 951,64

154 072,43 (47)

111,1

102,9 – 119,9

(pg/ml)

36 253,34

43 225,54 (66)

29 546,05

32 405,88 (45)

122,7

100,4 – 150,0

1,88 (54)

1,57 (82)

11,77 (18)

12,63 (22)

Page 49 de 78

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Atorvastatin

(Dose unique de 10/80 mg : 1 comprimé à 10/80 mg)

Données obtenues / patients à jeun

Moyenne géométrique

#

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Substance testée*

Substance de

référence†

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

Séquence équilibrée de traitement : les résultats sont basés sur les moyennes géométriques.

Séquence non équilibrée de traitement : les résultats sont basés sur les moyennes des moindres

carrés (MMC).

Apo-Amlodipine-Atorvastatin (amlodipine/atorvastatine) en comprimés de 10/80 mg (Apotex inc.)

† Caduet

(amlodipine/atorvastatine) en comprimés de 10/80 mg (Pfizer Canada inc.) a été acheté au

Canada.

§ Exprimé sous forme de moyennes arithmétiques (% CV) seulement.

Amlodipine/Atorvastatine

Études cliniques chez les patients atteints d’hypertension et de dyslipidémie

Lors d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, un total de 1 660 patients atteints

d’hypertension

dyslipidémie

concomitantes

reçu,

fois

jour,

huit associations

bésylate

d’amlodipine

d’atorvastatine

calcique

(5/10 mg,

5/20 mg,

5/40 mg, 5/80 mg, 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg ou 10/80 mg), de l’amlodipine employée

seule (5 mg ou 10 mg), de l’atorvastatine employée seule (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou

un placebo. Après huit semaines, toutes les associations d’amlodipine et d’atorvastatine ont

entraîné des réductions liées à la dose et statistiquement significatives de la tension artérielle

systolique (TAS) et du taux de C-LDL par rapport au placebo, sans modification globale de

l’effet de l’un ou l’autre des composants sur la TAS et le taux de C-LDL (tableau 4).

Tableau 4 – Analyse d’efficacité primaire : Efficacité des traitements d’association pour

réduire la TAS et les taux de C-LDL

Efficacité des traitements d’association pour réduire la tension artérielle systolique

Paramètre/

Analyse

Placebo

ATO

10 mg

ATO

20 mg

ATO

40 mg

ATO

80 mg

Placebo

Variation

moyenne (MC) en

mm Hg

-2,9

-4,3

-6,1

-6,2

-6,6

AML

5 mg

Variation

moyenne (MC) en

mm Hg

-12,6

-13,6

-15,3

-12,8

-12,6

IC à 95 %

-12,3/-6,3

-12,2/-6,2

-9,7/-3,6

-9,0/-3,0

Page 50 de 78

Efficacité des traitements d’association pour réduire la tension artérielle systolique

Paramètre/

Analyse

Placebo

ATO

10 mg

ATO

20 mg

ATO

40 mg

ATO

80 mg

AML

10 mg

Variation

moyenne (MC) en

mm Hg

-16,5

-15,9

-16

-16,5

-17,5

IC à 95 %

-14,6/-8,5

-12,9/-6,8

-13,3/-7,2

-14,0/-7,9

Efficacité des traitements d’association pour réduire les taux de C-LDL

Paramètre/

Analyse

Placebo

ATO

10 mg

ATO

20 mg

ATO

40 mg

ATO

80 mg

Placebo

Variation

moyenne (MC)

en %

-1,2

-33,5

-39,5

-43,1

AML

5 mg

Variation

moyenne (MC)

en %

-0,1

-42,2

-44,9

-48,2

IC à 95 %

-42,9/-34,9

-46,2/-38,2

-48,8/-40,8

-52,2/-44,2

AML

10 mg

Variation

moyenne (MC)

en %

-2,6

-36,6

-38,6

-43,2

-49,2

IC à 95 %

-38,1/-30,0

-40,0/-32,0

-44,6/-36,7

-50,6/-42,6

ATO : atorvastatine; AML : amlodipine; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; TAS :

tension artérielle systolique; MC : par la méthode des moindres carrés.

Les comparaisons décrites ci-dessus ont été effectuées entre chaque groupe de traitement d’association et

le groupe sous amlodipine correspondant. VALEURS INITIALES : TAUX DE C-LDL = 182,0 mg/dl et

TAS = 148,4 mm Hg.

Lors d’une étude à double insu contrôlée par placebo, un total de 847

patients atteints

d’hypertension et de dyslipidémie concomitantes ont pris, une fois par jour, un placebo, de

l’amlodipine

l’atorvastatine

l’association

d’amlodipine

d’atorvastatine à 10

mg. L’objectif principal de l’étude était de déterminer le pourcentage de

patients recevant l’association amlodipine/atorvastatine qui atteignaient les valeurs cibles du

VI et du NCEP

III par rapport aux patients traités par l’atorvastatine, l’amlodipine et un

placebo seulement. Les résultats obtenus après huit semaines sont résumés au tableau

Le nombre de patients dont la TA et le taux de C-LDL ont été abaissés jusqu’aux valeurs cibles

a été significativement plus élevé (45,5

%

) dans le groupe traité par l’association amlodipine/

atorvastatine que dans les groupes recevant l’amlodipine ou l’atorvastatine en monothérapie.

Page 51 de 78

Tableau

5

Paramètres d’évaluation de l’efficacité obtenus lors de l’étude contrôlée par

placebo sur l’amlodipine/atorvastatine chez des patients atteints d’hypertension et de

dyslipidémie

Placebo

n = 239

ATO 10 mg

n = 200

AML 5 mg

n = 201

ATO 10 mg et

AML 5 mg

n = 207

Cibles tensionnelles du JNC VI*

29,7 %

32,3 %

54 %

51 %

Taux de C-LDL cibles du NCEP ATP III

6,6 %

78,2 %

12,4 %

82,1 %**

Cibles du JNC VI et du NCEP ATP III*

3,5 %

28,6 %

8,3 %

45,5 %*

Variation de la TA (mm Hg)

-5,4/-3,3

-5,9/-4,2

-14,3/-8,9

-12,7/-8,2

Variation du taux de C-LDL (%)

-33,9

-1,8

-37,2

ATO : atorvastatine; AML : amlodipine; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité ; TAS :

tension artérielle systolique

** p < 0,001 p/r à l’amlodipine

p < 0,001 p/r à l’atorvastatine

p < 0,001 p/r à l’atorvastatine et p non sign. p/r à l’amlodipine

p = 0,07 p/r à l’atorvastatine et < 0,001 p/r à l’amlodipine

VALEURS INITIALES : taux de C-LDL = 163,5 mg/dL; TAS = 146,9 mm Hg

* Les cibles tensionnelles du JNC VII pour cette population concordent avec celles du JNC VI

Amlodipine

Effets sur l’hypertension : L’efficacité de l’amlodipine comme agent antihypertenseur a été

démontrée lors de 15

études avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo

menées

chez

patients

sous

amlodipine

sous

placebo.

L’administration

uniquotidienne a entraîné des réductions statistiquement significatives, après correction pour

l’effet placebo, des tensions artérielles mesurées en position couchée ou debout 24

heures

après la prise d’une dose, les moyennes étant d’environ 12/6

Hg en position debout et de

13/7

Hg en position couchée, chez des patients atteints d’hypertension légère ou modérée.

L’effet sur la tension artérielle s’est maintenu pendant l’intervalle de 24

heures entre les doses,

la différence entre les pics et les creux de la concentration plasmatique étant minime. On n’a

pas observé de tolérance chez les patients suivis pendant une période allant jusqu’à un an. Les

trois études dose-réponse, à doses fixes et menées en mode parallèle ont montré que la

réduction de la tension artérielle mesurée en position couchée et debout était liée à la dose

dans l’éventail posologique recommandé. Les effets sur la tension diastolique ont été similaires

chez les patients jeunes et âgés. L’effet sur la tension systolique a été plus marqué chez les

patients âgés et pourrait s’expliquer par une tension systolique initiale plus élevée. Les effets

ont été similaires chez les patients de race noire et de race blanche.

Effets sur l’angine de poitrine chronique stable

:

L’efficacité de l’amlodipine à une dose de

5 à

mg par jour en présence d’angine induite par l’exercice a été évaluée lors de 8 essais

cliniques à double insu contrôlés par placebo, d’une durée maximale de 6 semaines, menés

chez 1038 patients (684 sous amlodipine, 354 sous placebo) atteints d’angine de poitrine

chronique

stable.

Dans cinq

huit études,

dose

10 mg

permis

d’obtenir

prolongations significatives de la période d’exercice (vélo ou tapis roulant). La durée de l’effort

limité par des symptômes a augmenté en moyenne de 12,8 % (63 s) avec l’amlodipine à 10 mg

et de 7,9 % (38 s) avec l’amlodipine à 5 mg. L’amlodipine à 10 mg a aussi fait augmenter le

temps écoulé avant la survenue d’un décalage de 1 mm du segment ST lors de plusieurs

études,

plus

réduire

fréquence

crises

d’angine.

L’efficacité

soutenue

Page 52 de 78

l’amlodipine chez les patients angineux a été démontrée pendant un traitement de longue

durée. Chez les patients souffrant d’angine, les réductions de la tension artérielle (4/1 mm Hg)

et les variations du rythme cardiaque (+0,3 battement/min) n’ont pas été d’importance clinique.

Atorvastatine

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Au cours de l’essai ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), on a évalué l’effet de

l’atorvastatine calcique relativement à la maladie coronarienne, mortelle ou non, auprès de

10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans (moyenne de 63 ans) sans antécédents

d’infarctus du myocarde et présentant un taux de CT égal ou inférieur à 6,5 mmol/l. Outre

l’hypertension,

tous

patients

présentaient

moins

trois des

facteurs

risque

cardiovasculaire suivants : sexe masculin (81,1 %), âge égal ou supérieur à 55 ans (84,5 %),

tabagisme (33,2 %), diabète (24,3 %), antécédents de maladie coronarienne chez un parent du

premier degré (26 %), rapport CT/C-HDL supérieur à 6 (14,3 %), angiopathie périphérique

(5,1 %), hypertrophie ventriculaire gauche (14,4 %), antécédents d’accident cérébrovasculaire

(9,8 %), certaines anomalies à l’ECG (14,3 %), protéinurie ou albuminurie (62,4 %). Au cours de

cet essai contrôlé par placebo, mené à double insu, les patients ont reçu un traitement

antihypertensif

(cibles

tensionnelles

pour

non-diabétiques :

< 140/90 mm Hg;

pour

diabétiques : < 130/80 mm Hg) et ont été affectés soit au groupe atorvastatine à 10 mg par jour

(n =

5 168),

soit

groupe

placebo

(n =

5 137),

selon

méthode

randomisation

« adaptative » qui tenait compte de la distribution de neuf caractéristiques initiales des patients

déjà recrutés, afin de réduire le plus possible le déséquilibre de ces caractéristiques entre les

deux groupes. La durée médiane du suivi a été de 3,3 ans.

Les effets de la dose de 10 mg par jour d’atorvastatine sur les taux lipidiques se sont révélés

comparables à ceux qu’on avait observés au cours des essais cliniques antérieurs.

L’atorvastatine

entraîné

diminution

significative

taux

d’incidence

accidents

coronariens (soit les accidents coronariens mortels [46 dans le groupe placebo contre 40 dans

le groupe atorvastatine] et les infarctus du myocarde non mortels [108 dans le groupe placebo

contre 60 dans le groupe atorvastatine]), s’associant à une diminution du risque absolu de

1,1 % et à une réduction du risque relatif de 36 % (les taux d’incidence étant de 1,9 % avec

l’atorvastatine et de 3,0 % avec le placebo, p = 0,0005 [voir la figure 1]). Cette réduction du

risque correspond à un nombre de patients à traiter de 311 par année. La réduction du risque

était uniforme, peu importe l’âge des patients et la présence ou non de tabagisme, d’obésité ou

d’une atteinte rénale. L’effet de l’atorvastatine était observable quelle que soit la concentration

initiale de cholestérol LDL. Les résultats n’étaient cependant pas concluants chez les femmes,

en raison du faible nombre d’accidents cardiovasculaires.

Page 53 de 78

Figure 1. Effet de l’atorvastatine à 10 mg par jour sur l’incidence cumulative de l’infarctus

du myocarde non mortel et de la mortalité coronarienne (lors de l’essai ASCOT-LLA)

Hypercholestérolémie

Il a été démontré que l’atorvastatine améliore significativement le bilan lipidique dans une

variété de dyslipidémies. L’atorvastatine provoque une forte réduction du CT, du C-LDL, des TG

et de l’apo B chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, d’hypercholestérolémie

familiale ou non familiale ou de dyslipidémie combinée, y compris la dyslipidémie familiale

combinée, et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Lors de deux études dose-réponse multicentriques, contrôlées par placebo et menées à double

insu auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de

Fredrickson), l’administration d’atorvastatine une fois par jour pendant six semaines a provoqué

une baisse du CT, du C-LDL, de l’apo B et des TG, ainsi qu’une augmentation du C-HDL

(tableau 6). Une réponse thérapeutique était évidente dans les deux semaines, et la réponse

maximale était habituellement obtenue après deux à quatre semaines.

Tableau 6 – Relation dose-réponse chez des patients atteints d’hypercholestérolémie

légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson) (variation moyenne en pourcentage

par rapport aux valeurs initiales)

a

Dose

d’atorvastatine

(mg par jour)

N

CT

C-LDL

apo

B

TG

C-HDL

Placebo

Résultats provenant de deux études dose-réponse

Page 54 de 78

Selon les données compilées à partir de 24 essais cliniques contrôlés menés chez des patients

atteints

d’hypercholestérolémie

primitive

(type IIa)

dyslipidémie

combinée

(mixte)

(type IIb), l’atorvastatine a fait augmenter le taux de C-HDL de 5 à 8 % par rapport aux valeurs

initiales avec chaque dose évaluée (10, 20, 40 et 80 mg, une fois par jour) (tableau 7).

Chez des

patients

ayant

taux

C-HDL ≤ 0,9 mmol/l

(fréquent

en cas

de syndrome

métabolique) (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE), l’atorvastatine a fait augmenter le

taux de C-HDL de 7 à 14 %. Ces variations se sont révélées indépendantes de la dose

administrée. L’atorvastatine a aussi fait baisser les rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C non

HDL/C-HDL de façon proportionnelle à la dose par rapport aux valeurs initiales (tableau 4).

L’atorvastatine (à raison de 10, 20, 40 et 80 mg, une fois par jour) a fait augmenter le taux de

C-HDL par rapport aux valeurs initiales tant chez les hommes que chez les femmes.

Tableau 7 – Variations moyennes en pourcentage corrigées

a

du taux de C-HDL, des

rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C non HDL/C-HDL, par rapport aux valeurs initiales,

et

du

taux

de

C-HDL

initial

0,9 mmol/l

chez

des

patients

b

atteints

d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

Dose

d’atorvastatine

(mg par jour)

N

(tous les

patients)

C-HDL

CT/C-HDL

C-LDL/

C-HDL

C non HDL

/C-HDL

C-HDL

initial ≤

0,9

mmol/l (n)

Placebo

250

+0,2

+2,8

+3,8

+3,5

+6,2* (17)

871

+6,4

-29,3

-37,0

-35,5

+13,8 (248)

147

+7,8

-36,0

-44,1

-43,0

+8,3 (20)

115

+7,1

-38,9

-49,6

-47,1

+8,6 (8)

318

+5,0

-43,5

-55,3

-52,4

+7,1 (58)

Moyennes des moindres carrés selon le modèle d’analyse de covariance des variables

étude,

traitement et valeurs initiales

Données compilées à partir de 24 essais contrôlés

Tendance significative en faveur d’un rapport à la dose linéaire

Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine (p < 0,01)

Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine (p < 0,05)

Lors d’une autre étude multicentrique, contrôlée par placebo et menée à double insu auprès de

patients

atteints

d’hypertriglycéridémie,

l’atorvastatine

provoqué

réduction

triglycérides proportionnelle à la dose, sans donner lieu à une redistribution des triglycérides

entre les diverses fractions lipoprotéiniques (tableau

Tableau

8

Efficacité de l’atorvastatine chez des patients hypertriglycéridémiques

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Dose

d’atorvastatine

(mg par jour)

N

C-VLDL

CT

TG-

VLDL

C-LDL

TG

C-HDL

apo B

Placebo

12

-2

+0,3

-6,6

+1,4

-5,3

+2,4

+2,7

5

11

-34,0*

-19,9*

-28,7

-12,7*

-27,3

+7,1

-15,4*

20

12

-46,0*

-33,1*

-35,7*

-31,1*

-33,7*

+10,6

-32,7*

80

11

-54,2*

-41,3*

-43,6*

-36,1*

-42,4*

+11,8*

-38,7*

* Différence significative par rapport au placebo, p < 0,05

Page 55 de 78

L’analyse des données combinées en fonction des types de Fredrickson révèle que la réduction

des taux de CT, de C-LDL et d’apo

B était similaire pour les types

IIa et

IIb. Cependant, la

réduction des taux de C-VLDL et de TG était plus marquée pour les types

IIb et

IV (tableau

Tableau

9

Efficacité de l’atorvastatine en fonction des types de Fredrickson

a

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine, 10

a

mg/jour

Type

a

IIa

(n

a

= 935)

Type

a

IIb

(n

a

= 550)

Type

a

IV

(n

a

= 29)

C-LDL

-36

-35

-26

a

B

-28

-28

-25

CT

-27

-27

-25

TG

-14

-24

-29

C-VLDL

-15

-28

-41

C-HDL

+6

+10

+13

Rapport apo

B/C-HDL

Rapport C non HDL/C-HDL

Données combinées

comparaison

résultats

obtenus

auprès

patients

présentant

hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote ou une hypercholestérolémie non familiale a

révélé que l’atorvastatine a entraîné des réductions d’importance comparable pour le C-LDL,

l’apo

B et le rapport C non HDL/C-HDL, dans les deux populations de patients (Tableau

a

10).

Tableau

10

Efficacité de l’atorvastatine chez des patients atteints d’HF hétérozygote ou

d’hypercholestérolémie non familiale

(variation moyenne en pourcentage par rapport

aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Phénotype

Atorvastatine

10 mg par jour

80 mg par jour

C-LDL

HF hétérozygote

H non F

-36 (n = 140)

-36 (n = 1 215)

-53 (n = 154)

-52 (n = 166)

Apo B

HF hétérozygote

H non F

-27 (n = 134)

-28 (n = 1 149)

-46 (n = 153)

-46 (n = 144)

Rapport C non HDL

/C-HDL

HF hétérozygote

H non F

-37 (n = 140)

-37 (n = 1 215)

-53 (n = 132)

-54 (n = 166)

Données provenant de plusieurs études

La comparaison des résultats obtenus chez des patients qui présentaient une hyperlipidémie

familiale combinée (HFC) et chez des patients non atteints de cette maladie démontre que

l’atorvastatine a provoqué une réduction du C-LDL, de l’apo B, du CT, du C-VLDL, des TG et du

rapport C non HDL/C-HDL, et que cette réduction était comparable dans les deux populations

(tableau 11).

Page 56 de 78

Tableau 11 – Efficacité de l’atorvastatine chez des patients atteints d’HFC et des patients

non

atteints

d’HFC

†,a

(variation

moyenne

en

pourcentage

par

rapport

aux

valeurs

initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine 10

mg par jour

HFC

(n

= 78-84)

Non atteints d’HFC

(n

= 1

084-1

224)

C-LDL

C-HDL

C-VLDL

Rapport C non HDL/C-HDL

Rapport C-LDL/apo

Données provenant de plusieurs études

Critères diagnostiques d’HFC

parent du premier degré atteint de dyslipidémie, TG >

mg/dl

(>

mmol/l), VLDL >

mg/dl (>

1,16

mmol/l), HDL <

mg/dl (<

mmol/l) (hommes) ou <

mg/dl

(<

1,16

mmol/l) (femmes)

Trois études multicentriques à double insu ont été effectuées chez des patients qui présentaient

hypercholestérolémie

légère

modérée.

proportion

patients

traités

l’atorvastatine ayant satisfait aux critères du NCEP pour les taux cibles de C-LDL a été suivie

durant

un an.

Après

16 semaines,

de 46

74 %

patients

recevant

10 mg

jour

d’atorvastatine avaient atteint les taux cibles de C-LDL. Après 52 semaines, l’efficacité de

l’atorvastatine (10 ou 20 mg par jour) s’est maintenue, et la proportion des patients qui avaient

atteint les taux cibles de C-LDL allait de 50 à 78 %.

L’effet de l’atorvastatine a été évalué au cours d’études cliniques comparatives avec la

lovastatine, la simvastatine et la pravastatine. Pour obtenir des renseignements concernant

les résultats de ces études, consulter la rubrique RÉFÉRENCES.

Pour obtenir des renseignements plus détaillés sur les essais cliniques, veuillez consulter les

monographies respectives de l’amlodipine et de l’atorvastatine.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Atorvastatine

Pharmacocinétique chez l’humain

Des études sur les interactions pharmacocinétiques ont été effectuées chez des sujets sains

avec

trois antibiotiques

macrolides :

l’érythromycine

clarithromycine

(tous

deux

inhibiteurs de la CYP 3A4) et l’azithromycine. L’administration concomitante d’atorvastatine et

d’érythromycine

clarithromycine

provoqué

augmentation

modérée

taux

Page 57 de 78

plasmatiques d’atorvastatine, alors que l’administration concomitante avec l’azithromycine n’a

pas modifié les taux plasmatiques d’atorvastatine. Douze sujets en bonne santé ont reçu 10 mg

d’atorvastatine les 1

et 15

jours, et 500 mg d’érythromycine, 4 fois par jour, du 8

au 19

jour.

L’érythromycine a provoqué une augmentation de la C

(rapport des C

: 1,38) et de l’ASC

(rapport des ASC : 1,33) de l’atorvastatine. Dans une deuxième étude, une dose de 10 mg

d’atorvastatine a été administrée 1 fois par jour pendant 8 jours, et la clarithromycine (500 mg,

2 fois par jour) ou l’azithromycine (500 mg, 1 fois par jour) a été administrée en concomitance

du 6

jour

(n =

12/traitement).

L’administration

concomitante

clarithromycine

provoqué une augmentation d’environ de l’ASC (rapport des ASC : 1,82) et d’environ de la C

(rapport

1,56)

l’atorvastatine.

Toutefois,

l’administration

concomitante

d’azithromycine n’a pas modifié de façon significative les taux plasmatiques d’atorvastatine.

Des études ouvertes de pharmacocinétique, à l'état d’équilibre, portant sur la digoxine, ont été

effectuées auprès de sujets en bonne santé à des doses faibles et élevées d'atorvastatine.

L'atorvastatine (10 mg ou 80 mg, 1 fois par jour; N = 11 et N = 12, respectivement) a été

administrée du 1er au 20

jour et la digoxine (0,25 mg, 1 fois par jour) du 11

au 20

jour. À l'état

d’équilibre,

l'atorvastatine

jour

d'effet

significatif

pharmacocinétique de la digoxine à l'état d’équilibre. Cependant, à la suite de l'administration

concomitante avec 80 mg d'atorvastatine 1 fois par jour, une augmentation de l'ASC et de la

Cmax de la digoxine à l'état d’équilibre ont été observées (rapport des ASC de l’atorvastatine :

1,15 et rapport des Cmax de l’atorvastatine : 1,20). Les patients prenant de la digoxine doivent

faire l'objet d'une surveillance adéquate.

Les effets de l’amlodipine sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine ont été évalués à l’état

d’équilibre lors d’une étude ouverte avec répartition aléatoire et permutation, contrôlée par

placebo et menée auprès d’hommes adultes en bonne santé (n = 16). L’atorvastatine (80 mg,

1 fois par jour) a été administrée avec de l’amlodipine (10 mg, 1 fois par jour) ou un placebo,

du 1

jour.

Après

période

sevrage

14 jours,

l’autre

association

été

administrée du 22

au 29

jour. À l’état d’équilibre, l’administration concomitante de doses

maximales

d’atorvastatine

d’amlodipine

n’a

modifié

façon

significative

pharmacocinétique de l’atorvastatine, et aucune variation manifeste de la tension artérielle ou

de la fréquence cardiaque n’a été observée.

L’effet du quinapril sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine a été évalué lors d’une étude

ouverte,

avec

répartition

aléatoire

menée

chez

volontaires

sains

(n = 22).

administré aux sujets une dose d’atorvastatine (10 mg), 1 fois par jour, du 1

au 14

jour, et une

dose

quinapril

(80 mg),

1 fois

jour,

jour

jour.

Comparativement à celui de l’atorvastatine administrée seule, le T

moyen de l’atorvastatine

durant l’administration de quinapril, une fois la concentration à l’état d’équilibre, a été écourté de

1,25 heure, sans qu’on observe pour autant de variation de l’absorption, d’après l’ASC ou la

. Aucun changement significatif n’a été observé sur les plans de la tension artérielle et de

la fréquence cardiaque.

L’administration concomitante d’atorvastatine (20-40 mg) et d’itraconazole à 200 mg/jour a fait

augmenter l’ASC de l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,3 et rapport des C

de l’atorvastatine : 1,20 seulement lors de l’administration d’atorvastatine à 40 mg).

Page 58 de 78

L’administration concomitante d’atorvastatine à 10 mg et de cyclosporine à 5,2 mg/kg/jour a fait

augmenter l’exposition à l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,7 et rapport des

de l’atorvastatine : 10,7).

Pour obtenir des renseignements plus détaillés sur la pharmacologie, veuillez consulter les

monographies respectives de l’amlodipine et de l’atorvastatin.

TOXICOLOGIE

Amlodipine

TOXICITÉ AIGUË – Amlodipine (sous forme de maléate sauf s’il est spécifié autrement)

DL

50

Gamme des doses létales

(en mg/kg)

ESPÈCES

SEXE

VOIE D’ADM.

base/mg/kg

Aucun mort

Tous morts

Souris

p.o.

p.o.

i.v.

i.v.

ind.

ind.

ind.

ind.

Rats

p.o.

p.o.

i.v.

i.v.

ind.

ind.

2/10 (100)

2/10 (100)

Rats*

p.o.

p.o.

393**

686**

Rats Sprague Dawley du Shizouka Lab Animal Centre, Hamamatsu, Japon

Sel de bésylate

Chiens d’Interfauna, France

Chiens du Japon

Ind. : Indéterminée : Les résultats n’ont pas permis de calculer la DL

. Par conséquent, on indique la

gamme des doses létales.

Dans les études par voie orale, les principaux signes cliniques étaient la somnolence, une

baisse des mouvements spontanés, et chez le rat, du ptyalisme, de la dyspnée, du ptosis, du

larmoiement, un blêmissement, de la cyanose, un pelage rude, un gonflement abdominal et

éventuellement le coma. Après l’injection intraveineuse, les animaux sont morts rapidement

après n’avoir manifesté que de la somnolence, de la tachypnée ou un ptosis.

Page 59 de 78

ESPÈCES

VOIE

D’ADM.

DOSE

base

mg/kg/jour

N

BRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

DOSE MAXIMALE TOLÉRÉE (UNIQUE)

Chien

Orale

(gavage)

Dose

unique

À toutes les doses : une vasodilatation

et une hausse du taux plasmatique

d’aldostérone.

À 4 mg/kg : une tachycardie

compensatrice.

À 8 mg/kg : chez 1 chien sur 2,

vomissements, sédation, troubles

respiratoires et diarrhée 48 h après la

prise. Rétablissement après 5 j.

Tachycardie compensatrice.

À 16 mg/kg : agonie et hyperthermie

en moins de 24 h; hypotension

corrigée en 2 à 6 j.; hausse passagère

de la fréquence cardiaque.

Examen histologique : congestion,

œdème et hémorragie de la paroi

auriculaire droite chez les 2 chiens à

16 mg/kg. L’hémorragie correspond

aux lésions auriculaires droites

observées dans les études à long

terme sur l’amlodipine et d’autres

vasodilatateurs (voir la toxicité à long

terme). À chaque dose, 1 chien sur 2 a

présenté une fibrose du ventricule

gauche dans la zone sous-

endocardique et dans le muscle

papillaire postérieur.

La dose maximale tolérée n’a pas été

déterminée.

Chien

(étude

japonaise)

Orale

Dose

unique

Mortalité : 1 chien mâle à 7 mg/kg.

Baisse des mouvements spontanés et

rougeur de la conjonctive palpébrale et

de la cavité buccale.

À 7 mg/kg : 1 femelle a eu des

vomissements, 1 mâle a fait de

l’hypothermie et est resté en

décubitus.

Hématologie-chimisme sanguin :

Hausse de la numération leucocytaire

et de l’azote uréique à 10 et à 5 mg/kg

(mâles).

La dose maximale tolérée n’a pas été

déterminée.

Page 60 de 78

TOXICITÉ SUBAIGUË ET CHRONIQUE

ESPÈCES

VOIE

D’ADM.

DOSE

base

mg/kg/jour

N

BRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Souris

Orale

(aliments)

10 M

10 F

2 mois

À 10 mg/kg/jour : les souris sont mortes

la 2

sem. de l’étude.

À 5 mg/kg/jour (mâles et femelles) et à

2,5 mg/kg/jour (mâles) : hausse de la

consommation d’eau.

À 5 mg/kg/jour – pathologie : hausse du

poids du cœur et du foie associée au

médicament.

(étude

japonaise)

Orale

(gavage)

12 M

12 F

1 mois

À 64 mg/kg/jour : tous les rats sont

morts en moins de 9 jours.

À 32 mg/kg/jour : 12 rats sur 24 sont

morts; baisse de l’alimentation,

inhibition de la croissance, ptosis,

diminution des mouvements spontanés.

À 16 et à 32 mg/kg/jour : l’ensemble

des effets sur le poids cardiaque, la

hausse de la diurèse, l’équilibre des

électrolytes et les surrénales a été

comparable à celui observé après

l’étude de 6 mois ci-dessous. On a noté

aussi une hausse de l’azote uréique

sanguin à 16 mg/kg/jour chez les mâles

et à 32 mg/kg/jour chez les mâles et les

femelles.

(étude

japonaise)

Orale

(gavage)

16 M

16 F

3 mois

suivis

d’une

période de

retrait de

1 mois

À 21 mg/kg/jour : ptyalisme, inhibition

de la croissance, hausse de l’azote

uréique sanguin, hausse de la diurèse,

effet sur l’équilibre électrolytique et sur

les surrénales semblable à celui

observé dans l’étude de 6 mois ci-

dessous. Post mortem, on a noté aussi

une dilatation de l’intestin grêle sans

lésions morphologiques.

À 7 mg/kg/jour : altération de l’excrétion

urinaire des électrolytes.

Aucun effet relié au médicament à la fin

de la période de retrait de 1 mois.

Rat

Orale

(gavage)

20 M

20 F

6 mois

À toutes les doses : effets rénaux :

hausse de la diurèse et/ou de

l’excrétion de Na-K-Cl, baisse de la

concentration plasmatique de Na-K

et/ou de Ca-Cl et hausse de l’urée; post

mortem : hausse du poids du cœur.

À 10 mg/kg/jour : effets rénaux : hausse

du poids des reins.

Histopathologie : épaississement de la

zone glomérulée à 5 et à 10 mg/kg/jour.

Orale

12 mois

(Après 6 mois, 5 animaux sacrifiés par

Page 61 de 78

ESPÈCES

VOIE

D’ADM.

DOSE

base

mg/kg/jour

N

BRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

(étude

japonaise)

(gavage)

30 F

sexe et par groupe)

Mortalité : 3 rats (2 mâles et 1 femelle)

à 18 mg/kg/jour.

À 18 mg/kg/jour : ptyalisme, inhibition

de la croissance; effets rénaux : hausse

de la diurèse et de l’excrétion des

électrolytes et baisse du taux sérique

des électrolytes; hausse de l’azote

uréique sanguin.

À 7 mg/kg/jour : inhibition de la

croissance (mâles); effets rénaux :

hausse de la diurèse et de l’excrétion

des électrolytes.

Post mortem : hausse du poids des

surrénales (à 18 mg/kg), hausse du

poids relatif du cœur (18 et 7 mg/kg),

dilatation de l’intestin grêle sans

altération morphologique (18 mg/kg).

Histopathologie – observation

principale : hypertrophie de la zone

glomérulée des surrénales (18 et

7 mg/kg).

Chien

Orale

(gavage)

0,5 à 4

10 jours

Étude supplémentaire avec hausse

graduelle de la dose (0,5 mg/kg/jour)

À 4 mg/kg : mort de tous les chiens

(4/4) précédée chez 3 chiens d’une

baisse de la tension artérielle

systolique, de bradycardie, de troubles

du rythme et de la conduction. Les

signes comprenaient le blêmissement,

l’hypothermie et la prostration.

Histopathologie : foyers de nécrose

myocytaire et vacuolisation

sarcoplasmique dans le ventricule

gauche, les muscles papillaires et les

oreillettes; congestion et/ou œdème de

plusieurs organes (soit la paroi du tube

digestif et de la vésicule biliaire et des

tissus environnants et du tissu

conjonctif entourant les 2 reins).

Chien

Oral

0,25

6 mois

À toutes les doses : hausse de la

diurèse et de l’excrétion urinaire des

électrolytes (non proportionnelle à la

dose); baisse de la tension artérielle et

hausse de la fréquence cardiaque.

À 1 mg/kg/jour – pathologie : hausse du

poids relatif du cœur chez 4 chiens

sur 6; on a noté une lésion

inflammatoire de la paroi de l’oreillette

droite que l’on a attribuée aux fortes

variations hémodynamiques.

Page 62 de 78

ESPÈCES

VOIE

D’ADM.

DOSE

base

mg/kg/jour

N

BRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Chien

Oral

0,125

0,25

12 mois

À 0,5 mg/kg/jour : baisse de la tension

artérielle et hausse de la fréquence

cardiaque; hausse de la diurèse et de

l’excrétion urinaire des électrolytes

(femelles).

À 0,5 mg/kg/jour – pathologie : lésions

inflammatoires de la paroi de l’oreillette

droite chez 1 chien sur 8, comme dans

l’étude de 6 mois ci-dessus et

hyperplasie gingivale diffuse.

MUTAGENÈSE

Étude

Espèce ou cellule

Dose

Voie

d’adm.

Observations principales

Épreuve d’Ames

(modifiée)

Analyse

quantitative sur

gélose (AQG) et

activation

métabolique (AM)

à l’aide de

microsomes

hépatiques

Salmonella

typhimurium

souches TA 1535,

TA 1537, TA 98 et

TA 100

10 – 0,02 mg/boîte

de Pétri

(AQG)

0,2 – 0,0005

mg/boîte de Pétri

(AM)

In vitro

Aucun signe de mutations

fréquentes.

Tests

cytogénétiques in

vivo

Moelle osseuse de

souris

Dose unique de

20 mg/kg

10 mg/kg/jour

durant 5 jours

In vivo

p.o.

s.c.

Aucun signe de cassure

chromosomique ni d’effet

mutagène.

Tests

cytogénétiques in

vitro

Avec ou sans

activation

métabolique

(enzymes

microsomiques de

foie de rat S-9)

Lymphocytes

humains

Sans activation :

0,01 à 1 000 μg/ml

de milieu de

culture

Avec activation :

1,0 à 25 μg/ml de

milieu de culture

In vitro

Sans activation : aucun signe

de cassure chromosomique

aux doses ≤ 1 μg/ml. Aux

doses > 1 μg/ml, le produit a

provoqué une inhibition

mitotique.

Activation : on n’a observé

aucune activité clastique due

au médicament aux doses

≤ 10 μg/ml. Aux doses plus

élevées, il y a eu inhibition

mitotique.

Analyse

quantitative sur

gélose (AQG) de

l’urine de souris

Salmonella

typhimurium

Souches TA 1535,

TA 1537, TA 98 et

TA 100

0, 1, 10 et

20 mg/kg

In vivo

p.o.

Aucun cas d’excrétion d’un

mutant.

Épreuve de

mutation génétique

L 5178Y/TK +/-

cellules

lymphomateuses

de souris

1,2 – 38 μg/ml

In vitro

Aucun signe d’effet

mutagène génétique.

Page 63 de 78

Étude

Espèce ou cellule

Dose

Voie

d’adm.

Observations principales

avec ou sans

fragment

hépatique S-9

CANCÉROGENÈSE

Après avoir ajouté de l’amlodipine dans les aliments d’un groupe de rats à des doses allant

jusqu’à 2,5 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 24 mois, on n’a rapporté aucun effet

cancérogène. On a également administré à des souris, pendant une période allant jusqu’à

24 mois, des doses d’amlodipine allant jusqu’à 2,5 mg/kg/jour dans les aliments sans déceler

aucun signe de cancérogenèse.

REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

Espèces

Voie

d’adm.

Dose

base/mg/kg/jour

N

bre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

Fertilité

Rat (SD)

(étude

japonaise)

Orale

(gavage)

24 M + 24 F

mâles : 71 jours

avant

l’accouplement et

durant celui-ci;

femelles :

14 jours avant

l’accouplement,

durant celui-ci et

jusqu’à 7 jours de

gestation.

À 18 mg/kg :

altération du gain de

poids (femelles). Le

médicament n’a eu

aucun effet sur la

copulation ni sur le

taux de gravidité, ni

aucun effet

embryotoxique ou

tératogène.

Tératologie

Rat (Charles

River

CD/SD)

Orale

(gavage)

20 F

du 6

au 15

jour

après

l’insémination; on

a pratiqué une

hystérectomie

après 20 jours de

gestation.

On n’a observé aucun

effet.

Rat (SD)

étude

japonaise

Orale

(gavage)

34 F

du 7

au 17

jour

après

l’insémination; les

2/3 des femelles

ont été sacrifiées

après 21 jours de

gestation; on a

aussi observé la

descendance F1.

Les femelles gravides

mises à part, on n’a

observé aucun effet.

À 18 mg/kg :

réduction de

l’alimentation et du

gain de poids.

Lapin

(blanc

japonais)

Orale

18 ou 19 F

du 6

au 18

jour

de gestation.

À 18 et 7 mg/kg :

baisse du gain de

poids maternel

Page 64 de 78

Espèces

Voie

d’adm.

Dose

base/mg/kg/jour

N

bre

d’animaux

par dose

Durée

Observations

étude

japonaise

(18 mg/kg) et de

l’alimentation (18 et

7 mg/kg). Aucun

signe d’effet toxique

sur les fœtus ni

d’effet tératogène du

médicament.

Effet périnatal et postnatal

Rat (SD)

étude

japonaise

Orale

(gavage)

25 F

du 17

jour de

gestation jusqu’à

21 jours post-

partum.

Comme celles de

l’étude combinée sur

la fertilité et l’effet

périnatal ci-dessus; à

la dose élevée

(7 mg/kg/jour), on a

observé des effets

indésirables sur la

parturition et sur le

nombre de rejetons

vivants à la naissance

et 4 jours plus tard.

Atorvastatine

Toxicité aiguë

toxicité

aiguë

l’atorvastatine

administrée

doses

uniques

voie

orale

intraveineuse a été évaluée chez la souris, le rat et le chien. Les résultats figurent dans le

tableau 14.

Tableau 12 – Études de toxicité aiguë (voie orale et intraveineuse) sur l’atorvastatine

Espèces

Sexe

Voie d’administration

Doses (mg/kg)

Résultats

Souris

Mâle/femelle

Orale

200 à 5 000

Aucune mort

Souris

Mâle/femelle

I.V.

0,4 – 4

Aucune mort

Rat

Mâle/femelle

Orale

200 à 5 000

Aucune mort

Rat

Mâle/femelle

I.V.

0,4 – 4

Aucune mort

Chien

Mâle/femelle

Orale

10 à 400

Aucune mort

Chien

Mâle/femelle

I.V.

0,4 – 4

Aucune mort

La toxicité aiguë de l’atorvastatine chez les rongeurs et chez le chien est faible. Chez la souris

et le rat, les doses létales médianes sont supérieures à 5 000 mg/kg pour la voie orale.

Études sur la toxicité subaiguë et chronique

Page 65 de 78

Le tableau 15 indique les organes cibles affectés par l’atorvastatine dans les études de toxicité

avec des doses multiples chez le rat (2 à 52 semaines) et chez le chien (2 à 104 semaines).

Étant

donné

large

éventail

doses

utilisées,

puissance

l’effet

inhibiteur

l’atorvastatine sur la synthèse du mévalonate et le rôle essentiel joué par l’HMG-CoA réductase

dans

maintien

l’homéostasie

cellulaire,

variété

effets

observés

n’est

surprenante.

Tableau 13 – Organes cibles affectés par l’atorvastatine dans les études chez l’animal

Rat

Chien

Foie

Foie

Estomac (non glandulaire)

Vésicule biliaire

Muscle strié

Muscle strié

Intestin

Cerveau/nerf optique*

* Effet observé avec l’administration de doses massives et intolérables (280 mg/kg)

Le tableau 16 résume les effets nocifs observés au cours des études de toxicité à long terme

chez le rat (52 semaines) et chez le chien (104 semaines).

Tableau 14 – Effets nocifs de l’atorvastatine dans les études à long terme

Espèces/résultats

Dose toxique

minimale

(mg/kg par jour)

Dose sans effet

(mg/kg par jour)

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Hyperacanthose gastrique non glandulaire

CHIEN

Mort

Granulomatose hépatocellulaire

Nécrose hépatocellulaire

Œdème/hémorragie de la vésicule biliaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Ulcères intestinaux et nécroses unicellulaires

Nécrose des muscles striés (langue)

Effet présent seulement à la 26

semaine; non observé à la 52

semaine

Effet observé à la 7

ou à la 9

semaine

Effet observé à la 52

semaine ou sur des chiens moribonds, moins prononcé après une période de

sevrage de 12 semaines (64

semaine), et non observé après 104 semaines de traitement.

ND = Non déterminée

Les résultats des études de toxicité à long terme indiquent que, à l’instar d’autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine a le foie comme principal organe cible. Cela n’a rien

d’étonnant, étant donné que le foie est le principal siège des effets médicamenteux de

l’atorvastatine et est le plus exposé au médicament administré par voie orale. Les études

menées chez le rat et le chien ont mis en évidence une diminution des modifications hépatiques

Page 66 de 78

au fil du temps (les effets étaient moins prononcés au terme des 52 ou 104 semaines de

l’étude), ce qui semble indiquer qu’il se produit une réponse adaptative au médicament.

L’hémorragie cérébrale, la dégénérescence du nerf optique, l’opacité du cristallin et l’atrophie

testiculaire

n’ont

été

observées

chez

chiens

traités

l’atorvastatine

pendant

104 semaines à des doses pouvant atteindre 120 mg/kg par jour.

Études de cancérogenèse et de mutagenèse

L’atorvastatine ne s’est pas révélée cancérogène chez le rat à des doses de 10, 30 ou

100 mg/kg par jour administrées pendant 2 ans. La dose de 100 mg/kg par jour est 63 fois plus

élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain (80 mg, soit 1,6 mg/kg pour un sujet

de 50 kg), avec une ASC (0 à 24 heures) de 8 à 16 fois plus élevée.

L’atorvastatine a été administrée à des souris aux doses de 100, 200 ou 400 mg/kg par jour

pendant 2 ans. La dose de 400 mg/kg a entraîné une augmentation de l’incidence de l’adénome

hépatocellulaire chez les mâles et du carcinome hépatocellulaire chez les femelles. Cette dose

représente 250 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/kg, et une exposition

systémique d’après l’ASC (0 à 24 heures) de 6 à 11 fois plus élevée. Aucune preuve d’une

augmentation de l’incidence de tumeurs liée au traitement n’a été présentée aux doses les plus

faibles de 100 et 200 mg/kg par jour (c.-à-d. jusqu’à 125 fois la dose maximale recommandée

chez l’humain en mg/kg et une exposition systémique d’après l’ASC [0 à 24 heures] 3 fois plus

élevée).

L’atorvastatine ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors de quatre épreuves in vitro,

avec ou sans activation métabolique, ni lors d’un essai in vivo. On a obtenu des résultats

négatifs lors du test d’Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, ainsi que lors du

test de mutation directe in vitro du gène HGPRT dans des cellules de poumon de hamster

chinois.

L’atorvastatine

n’a

produit

d’augmentation

significative

aberrations

chromosomiques lors de l’essai in vitro sur des cellules de poumon de hamster chinois, et on a

obtenu des résultats négatifs lors du test du micronoyau de cellules de souris in vivo.

Études sur la reproduction et la tératogenèse

Aucun effet indésirable sur la fertilité ni sur la reproduction n’a été observé chez des rats ayant

reçu de l’atorvastatine à des doses pouvant atteindre 175 mg/kg/jour ni chez des rates ayant

reçu des doses allant jusqu’à 225 mg/kg par jour. Ces doses représentent de 100 à 140 fois la

dose maximale recommandée chez l’humain en mg/kg.

Chez

le chien,

l’administration

d’atorvastatine pendant

2 ans

à des doses de 10,

120 mg/kg n’a provoqué aucun effet indésirable sur les spermatozoïdes et les paramètres du

sperme, ni sur l’histopathologie des organes reproducteurs. L’atorvastatine ne s’est révélée

tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin.

Page 67 de 78

RÉFÉRENCES

Amlodipine/atorvastatine

Sever P, Dahlof B, Poulter N, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of

coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average

or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled

trial. Lancet 2003;361:1149-58.

Monographie de Caduet (comprimés de bésylate d’amlodipine et d’atorvastatine calcique

dosés à 5/10 mg, à 5/20 mg, à 5/40 mg, à 5/80 mg, à 10/10 mg, à 10/20 mg, à 10/40 mg

et à 10/80 mg). C.P. Pharmaceuticals International C.V., Pfizer Canada inc., licencié.

Date de révision : 14 août 2019.

Numéro de contrôle : 228225.

Amlodipine

Abernethy DR, Gutkowska J, Lambert MD. Amlodipine in elderly hypertensive patients:

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 73 de 78

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

comprimés de bésylate d’amlodipine et d’atorvastatine

calcique

Norme Apotex

Le

présent

dépliant

constitue

la

troisième

et

dernière partie de la « monographie de produit »

publiée

par

suite

de

l’homologation

d’APO-

AMLODIPINE-ATORVASTATIN

pour

la

vente

au

Canada

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et

ne

donne

donc

pas

tous

les

renseignements

pertinents

au

sujet

d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN. Pour toute question au sujet de

ce médicament, communiquez avec votre médecin

ou

votre

pharmacien.

Veuillez

lire

ce

dépliant

attentivement.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATINE :

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

produit

qui contient deux ingrédients actifs : l’amlodipine et

l’atorvastatine. Ce produit vous a été prescrit parce

que votre médecin a jugé qu’il était approprié dans

votre cas de prendre ces deux médicaments.

Votre médecin

vous

a prescrit

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN afin de maîtriser votre hypertension

(haute pression) et/ou de prévenir les crises d’angine

(douleur à la poitrine) et pour aider à abaisser votre

taux

cholestérol

taux

d’autres

lipides

(matières

grasses)

dans

votre

sang

(comme

triglycérides). Même si votre taux de cholestérol est

dans les limites de la normale, il se peut que votre

médecin

vous

prescrive

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN si votre tension artérielle est élevée

et que vous présentez d’autres facteurs de risque, afin

d’empêcher

survenue

d’une

maladie

cardiovasculaire, comme la crise cardiaque.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

fait

partie

traitement que le médecin planifiera avec vous afin de

vous aider à rester en bonne santé. Selon votre état

santé

votre

mode

vie,

médecin

peut

recommander :

une modification du régime alimentaire visant une

maîtrise

poids,

réduction

taux

cholestérol, une diminution de l’ingestion de gras

saturés et une augmentation de la consommation

de fibres;

un programme d’exercice physique adapté;

l’abandon du tabac et l’évitement des endroits

enfumés;

l’arrêt

diminution

consommation

d’alcool.

L’administration d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN chez l’enfant n’est pas

recommandée.

Les effets d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN :

portion

amlodipine

d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN

appartient

classe

médicaments

appelés

« bloqueurs

canaux

calciques ».

bloqueurs

canaux

calciques,

comme l’amlodipine, empêchent le calcium d’entrer

dans les cellules du cœur et des vaisseaux sanguins.

favorisent

ainsi

relâchement

vaisseaux

sanguins, ce qui réduit la tension artérielle et diminue

l’effort fourni par le cœur.

portion

atorvastatine

d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN

appartient

classe

médicaments connus sous le nom de « statines », et

plus précisément appelés « inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase ». L’HMG-CoA réductase est une enzyme

participe

régulation

cholestérol

dans

l’organisme. Associées à une diète et à un programme

d’exercice, les statines aident à maîtriser la quantité

cholestérol

produite

l’organisme.

taux

élevés de cholestérol et d’autres matières grasses

dans le sang peuvent provoquer une maladie du cœur

en bloquant les vaisseaux sanguins qui alimentent le

cœur en sang et en oxygène.

L’atorvastatine contribue à :

abaisser

taux

cholestérol

(le « mauvais »

cholestérol),

triglycérides

autres

lipides

(matières

grasses)

présents

dans le sang;

augmenter le taux de cholestérol HDL (le « bon »

cholestérol);

diminuer

rapport

cholestérol

total/cholestérol

HDL (rapport CT/C-HDL), c’est-à-dire le rapport

entre le mauvais et le bon cholestérol.

Suivez les instructions de votre médecin à la lettre.

Les circonstances où il est déconseillé de prendre

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN :

Ne prenez pas APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

si :

vous

êtes

allergique

bésylate

d’amlodipine

et/ou

l’atorvastatine

calcique,

d’autres

médicaments de la classe des dihydropyridines,

comme la félodipine et la nifédipine, ou à un des

ingrédients non médicamenteux de la préparation

(voir

section

« Les

ingrédients

médicamenteux »);

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 74 de 78

vous avez reçu un diagnostic d’hypotension, ou

« basse

pression »

(tension

artérielle

systolique de moins de 90 mm Hg);

vous

êtes

atteint(e)

d’une

maladie

foie

évolutive

présentez

augmentations

inexpliquées des taux d’enzymes hépatiques;

vous êtes enceinte ou vous allaitez.

vous prenez du glécaprévir/pibrentasvir

(MAVIRET

vous prenez de la cyclosporine (p. ex.,

SANDIMMUNE

NEORAL

Les ingrédients médicamenteux :

Le bésylate d’amlodipine et l’atorvastatine (sous forme

d’atorvastatine calcique [solvate de propylèneglycol]).

Les ingrédients non médicamenteux :

Acétate

calcium,

cellulose

microcristalline,

croscarmellose

sodique,

dioxyde

titane,

hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose,

phosphate de sodium dibasique anhydre, phosphate

sodium

monobasique

monohydrate,

polyéthylèneglycol,

silice

colloïdale,

stéarate

magnésium.

plus

ingrédients

médicamenteux

susmentionnés,

comprimés

10 mg

d’amlodipine

renferment

aussi

laque

d’aluminium contenant de l’indigotine 12-14 % (bleu

Les formes posologiques :

Les comprimés d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

sont

offerts

8 associations

amlodipine/

atorvastatine : 5 mg/10 mg, 5 mg/20 mg, 5 mg/40 mg,

5 mg/80 mg, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg

et 10 mg/80 mg. Les formes posologiques contenant

5 mg

d’amlodipine

sont

présentées

sous

forme

comprimés pelliculés blancs, et celles qui renferment

10 mg

d’amlodipine,

sous

forme

comprimés

pelliculés bleus.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Vous devez signaler à votre médecin toute douleur,

sensibilité ou faiblesse musculaire qui surviendrait au

cours

traitement

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN.

Ne changez jamais la posologie d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN, sauf sur avis du médecin.

Avant de prendre APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN, informez-en votre médecin ou votre

pharmacien si :

vous souffrez de troubles de la thyroïde;

vous avez subi un accident vasculaire cérébral

(AVC)

mini-AVC

(accident

ischémique

transitoire);

vous

consommez

régulièrement

au

moins trois

verres de boissons alcoolisées par jour;

vous prenez un autre médicament pour réduire le

taux de cholestérol, tel qu’un fibrate (gemfibrozil,

fénofibrate), de la niacine ou de l’ézétimibe;

vous

prenez

tout

autre

produit

vendu

ordonnance

non,

surtout

ceux

sont

énumérés

dans

section

« Interactions

médicamenteuses »;

vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires;

vous avez déjà souffert de troubles musculaires

(douleur,

sensibilité)

après

avoir

utilisé

inhibiteur de l’HMG-CoA réductase (« statine »)

tel que l’atorvastatine (LIPITOR

), la fluvastatine

(LESCOL

lovastatine

(MEVACOR

pravastatine

(PRAVACHOL

rosuvastatine

(CRESTOR

) ou la simvastatine (ZOCOR

vous avez des problèmes aux reins ou au foie;

vous

êtes

diabétique

(car

votre

dose

d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

pourrait

nécessiter un ajustement);

vous avez subi une intervention chirurgicale ou

une lésion des tissus;

vous faites des exercices physiques très intenses;

vous avez 65 ans ou plus;

vous avez déjà présenté une réaction allergique

après avoir pris l’un des médicaments suivants :

amlodipine et autres dérivés

nifédipine (p. ex., ADALAT

félodipine (p. ex., PLENDIL

, RENEDIL

atorvastatine (

LIPITOR

) ou autres dérivés

simvastatine (p. ex., ZOCOR

lovastatine (p. ex., MEVACOR

pravastatine (p. ex., PRAVACHOL

fluvastatine (p. ex., LESCOL

rosuvastatine (p. ex., CRESTOR

vous prenez de la cyclosporine (p. ex.,

SANDIMMUNE

, NEORAL

vous prenez de l’acide fusidique.

Le taux de sucre dans votre sang peut augmenter

légèrement lorsque vous prenez APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN. Vous devriez discuter avec votre

médecin des risques de développer un diabète.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN peut causer des

douleurs

faiblesse

musculaires

disparaissent pas, même après l’arrêt du traitement.

Grossesse :

Avant de prendre ce médicament, discutez des

questions suivantes avec votre médecin :

Si vous allaitez, vous ne devriez pas prendre

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN, car ce

médicament

peut

passer

dans

lait

maternel.

Les composés à base de cholestérol sont des

éléments

essentiels

développement

fœtus.

médicaments

pour

réduire

cholestérol peuvent nuire au fœtus. Si vous

êtes en âge d’avoir

des enfants,

discutez

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 75 de 78

avec votre médecin des risques de ce genre

de traitement pour le fœtus et de l’importance

des méthodes de contraception.

Ce médicament ne doit pas être pris pendant

grossesse.

vous

devenez

enceinte,

cessez

immédiatement

prendre

médicament et consultez votre médecin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments,

il existe un risque d’interaction entre

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN et d’autres

substances médicamenteuses. Informez votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien de tous

les médicaments que vous prenez, y compris ceux qui

vous ont été prescrits par d’autres médecins, ainsi que

les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels

ou les produits de médecine douce. Vous devez

également leur dire si vous consommez de l’alcool.

Produits

sont

susceptibles

d’interagir

avec

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN :

corticostéroïdes (médicaments semblables à la

cortisone);

cyclosporine (p. ex., SANDIMMUNE

NEORAL

), tacrolimus;

sirolimus, temsirolimus, everolimus

gemfibrozil

fénofibrate

ex.,

LIPIDIL

LIPIDIL

SUPRA

bézafibrate (p. ex., BEZALIP

niacine (acide nicotinique) à des doses visant la

régulation lipidique;

spironolactone;

cimétidine;

érythromycine,

clarithromycine

ou antifongiques

azolés (kétoconazole ou itraconazole);

létermovir (p. ex., PREVYMIS

néfazodone ;

sulfate d’indinavir mésylate de nelfinavir (p. ex.,

VIRACEPT

), ritonavir (p. ex., NORVIR

mésylate de saquinavir (INVIRASE

), association

lopinavir-ritonavir (KALETRA

), télaprévir

(INCIVEK

), tipranavir (APTIVUS

), darunavir

(PREZISTA

), fosamprénavir (TELZIR

bocéprévir (VICTRELIS

association

elbasvir/grazoprévir (p.ex.,ZEPATIER

siméprévir (p. ex., GALEXOS

acide fusidique (FUCIDIN

digoxine;

diltiazem;

éfavirenz, rifampine;

sildénafil (VIAGRA

), qui peut faire baisser la

tension artérielle;

bêtabloquants

(médicaments

employés

pour

abaisser la tension artérielle);

antiacides

(usage

fréquent)

APO-

AMLODIPINE-ATORVASTATIN doivent être pris

à 2 heures d’intervalle;

millepertuis (Hypericum perforatum);

jus de pamplemousse;

colchicine.

Certains médicaments en

vente libre

peuvent

être

dangereux

pour

vous

interagir

avec

APO-

AMLODIPINE-ATORVASTATIN.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

exactement selon les directives de votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien. Avalez les

comprimés APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN avec

de l’eau.

Posologie habituelle :

gamme

posologique

d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN

s’étend

5 mg/10 mg

10 mg/80 mg par jour. La dose quotidienne maximale

d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

10/80 mg.

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

offert dans un large éventail de doses. Votre médecin

choisira

dose

vous

convient

mieux.

Il déterminera

quelle

quantité

chacun

composés il vous faut prendre en fonction de votre

état de santé et de votre tolérance aux médicaments.

Suivez à la lettre les directives posologiques que vous

fournies votre médecin.

Prenez une seule dose

d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

jour.

Ne changez

jamais la

posologie,

sauf

avis

médecin. Vous pouvez prendre APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN avec ou sans aliments. Idéalement,

pour ne pas oublier de dose, vous devriez prendre

votre

médicament

chaque

jour

même

heure.

Suivez le traitement que vous et votre médecin avez

planifié quant au régime alimentaire, à l’exercice, à la

perte de poids et à l’abandon du tabac.

Il est important de savoir que les effets d’un taux élevé

cholestérol

l’hypertension

deviennent

évidents qu’au fil du temps ou après une manifestation

grave,

comme une crise cardiaque.

Vous et votre

médecin surveillerez votre taux de cholestérol et votre

tension

artérielle

afin

abaisser

maintenir

dans

intervalle

sûr.

Voici

quelques

conseils importants :

Présentez-vous à toutes les visites de suivi prévues.

Il est important de subir toutes les épreuves de

laboratoire

demandées

votre

médecin.

épreuves

permettront

surveiller

votre

état

santé général, par exemple le fonctionnement de

vos reins et de votre foie, et le taux de sucre dans

votre sang.

important

vous

preniez

tout

votre

médicament et que vous fassiez renouveler votre

ordonnance à temps afin de ne pas sauter de dose.

consommez

trop

d’alcool

pendant

votre

traitement

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN.

Vérifiez

avec

votre

médecin

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 76 de 78

quelle est la quantité maximale permise dans votre

cas.

vous

tombez

malade,

devez

subir

intervention chirurgicale ou avez besoin d’un autre

traitement

médical

plus

d’APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN, informez votre médecin ou votre

pharmacien que vous prenez APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN.

vous

devez

prendre

d’autres

médicaments

(vendus

ordonnance

non)

pendant

votre

traitement

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN,

parlez-en

d’abord

votre

médecin ou à votre pharmacien.

Si vous devez consulter un autre médecin pour

quelque raison que ce soit, vous devez l’informer

vous

prenez

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé à

l’heure habituelle, prenez-le dès que vous vous en

rendez compte, à moins que ce ne soit bientôt l’heure

de prendre la dose suivante. Dans ce cas, sautez la

dose

oubliée

prenez

dose

suivante

comme

d’habitude. Ne prenez pas plus d’une dose à la fois.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris un trop grand nombre de

comprimés APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN,

communiquez sans tarder avec votre médecin, une

infirmière, unpharmacien, le service des urgences d’un

hôpital ou le centre antipoisonde votre région, même si vous

ne ressentez aucun symptôme.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE

En plus de l’action recherchée, tout médicament peut

causer

effets

indésirables.

APO-AMLODIPINE-

ATORVASTATIN

généralement

bien

toléré.

Toutefois,

consultez sans tarder votre médecin ou

votre pharmacien si l’un des effets suivants persiste ou

devient incommodant :

douleurs

ventre

maux

d’estomac,

vomissements, perte d’appétit et incapacité de

manger, malaise, rots;

flatulence, constipation, diarrhée;

maux de tête, douleurs au cou;

fièvre;

perte de cheveux;

éruptions cutanées, urticaire, démangeaisons;

insomnie

(difficulté

dormir),

étourdissements,

fatigue, cauchemars;

dysfonction

érectile

(difficulté

obtenir

garder une érection);

vision brouillée, tintement d’oreilles.

Effets

secondaires

possibles

associés

certaines

statines :

Problèmes

respiratoires –

Toux

persistante,

essoufflement ou fièvre

Troubles de l’humeur – Dépression

Troubles de la mémoire, confusion et perte de

mémoire

Comme

APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN

peut

fausser les résultats des analyses sanguines, votre

médecin déterminera quand se feront les prises de

sang et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

medicame

nt et

obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

sévères

seulement

Dans

tous

Courant

Enflure des

chevilles

Rare

Pancréatite

(douleur

intense dans

le haut du

ventre qui

s’étend dans

le dos)

Rare

Douleur

musculaire

qu’on ne peut

expliquer

Rare

Crampes,

sensibilité ou

faiblesse

musculaires

Rare

Faiblesse

générale, en

particulier si

vous ne vous

sentez pas

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 77 de 78

Symptôme/effet

Consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

medicame

nt et

obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

sévères

seulement

Dans

tous

bien

Rare

Urine brunâtre

ou de couleur

anormale

Rare

Augmentation

de la fréquence,

de la gravité et

de la durée de

l’angine de

poitrine

(douleurs à la

poitrine)

Rare

Basse

pression :

étourdissemen

ts, qu’ils soient

ressentis ou

non au

moment de se

lever après

avoir été en

position assise

ou couchée

Rare

Changement

du rythme

cardiaque

Rare

Engourdissem

ents ou

picotements

dans les mains

ou les doigts

Rare

Essoufflement

Rare

Troubles de la

Symptôme/effet

Consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

medicame

nt et

obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

sévères

seulement

Dans

tous

vision

Rare

Jaunisse

(coloration

jaune de la

peau ou du

blanc des

yeux) causée

par une

maladie

appelée

« hépatite »

(inflammation

du foie)

Inconnu

Augmentation

du taux de

sucre dans le

sang : besoin

plus fréquent

d’uriner,

augmentation

de la faim et de

la soif

Symptômes

extrapyramidau

x : raideur

musculaire,

spasmes,

roulement des

yeux vers le

haut,

exagération des

réflexes,

réflexes,

hypersalivation,

difficulté à

bouger

librement

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 78 de 78

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète.

En cas d’effets inattendu ressenti lors de la prise

d’APO-AMLODIPINE-ATORVASTATIN,

veuillez

communiquer

avec

votre

médecin

ou

votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez ce médicament à 25 °C; l’écart permis est

de 15

ºC à 30 °C (température ambiante). Protégez-le

de la chaleur et de l’humidité en évitant de le laisser

dans la salle de bain ou dans la cuisine, par exemple.

Gardez toujours ce médicament hors de la portée

des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires

soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un

produit de santé par:

Visitant le site Web des

déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la

santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement

des

effets

secondaires.

Le

Programme

Canada

Vigilance

ne

donne

pas

de

conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

OUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet d’APO-

AMLODIPINE-ATORVASTATIN :

communiquez avec votre professionnel de la santé;

Vous pouvez obtenir la monographie de produit

complète préparée à l’intention des professionnels de

la santé qui contient les renseignements pour les

consommateurs, en visitant le site Web de Santé

Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche)

. Vous pouvez obtenir les renseignements pour les

consommateurs destinés aux patients en consultant

le site Web du fabricant

(http://www.apotex.ca/produits), ou en téléphonant au

1-800-667-4708.

Ce dépliant a été préparé par Apotex Inc., Toronto,

Ontario, M9L 1T9.

Dernière révision : 27 décembre 2019

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