ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

24-10-2018

Ingrédients actifs:
clomipramine (chlorhydrate de)
Disponible depuis:
ALFASIGMA France
Code ATC:
N06AA04
DCI (Dénomination commune internationale):
clomipramine (hydrochloride)
Dosage:
75 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > clomipramine (chlorhydrate de) : 75 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 20 comprimé(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine
Descriptif du produit:
324 484-3 ou 34009 324 484 3 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:19/09/1984;349 448-0 ou 34009 349 448 0 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
61426025
Date de l'autorisation:
1981-04-06

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 24/10/2018

Dénomination du médicament

ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable

Chlorhydrate de clomipramine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine - code ATC : N06AA04

Ce médicament est un antidépresseur.

Il est indiqué :

dans les épisodes dépressifs,

dans les troubles obsessionnels compulsifs (TOCs),

dans la prévention des attaques de panique (crises d'angoisse aiguë répétées),

dans les douleurs neuropathiques chez l'adulte.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé

sécable ?

Ne prenez jamais ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable :

si vous êtes allergique à la clomipramine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans

la rubrique 6.

risque connu de glaucome aigu (augmentation de la pression à l'intérieur de l'œil),

difficulté pour uriner d'origine prostatique ou autre,

infarctus du myocarde récent,

association avec certains autres antidépresseurs (iproniazide, nialamide).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ANAFRANIL

75 mg, comprimé pelliculé sécable.

Mises en garde spéciales

Ne pas interrompre brutalement le traitement.

Comme pour tous les autres antidépresseurs, l'action de ce médicament ne se manifeste qu'au bout de plusieurs jours. Il est

donc important de poursuivre le traitement régulièrement, même en l'absence d'amélioration immédiate, sauf avis contraire

de votre médecin.

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression ou de votre trouble anxieux

Si vous souffrez de dépression et/ou de troubles anxieux, vous pouvez parfois avoir des idées d'auto-agression (agression

envers vous-même) ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées au début d'un traitement par antidépresseur,

car ce type de médicament n'agit pas tout de suite mais seulement après 2 semaines ou plus de traitement.

Vous êtes plus susceptible de présenter ce type de manifestations dans les cas suivants :

si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou d'auto-agression dans le passé.

si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré que le risque de comportement suicidaire était accru chez les

adultes de moins de 25 ans présentant une maladie psychiatrique et traités par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou d'auto-agression, contactez immédiatement votre médecin ou allez directement à

l'hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes dépressif ou que vous souffrez d'un

trouble anxieux, et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler s'il pense que votre

dépression ou votre anxiété s'aggrave, ou s'il s'inquiète d'un changement dans votre comportement.

En raison de la présence d'huile de ricin, risque de sensibilisation.

Précautions d'emploi

Une insomnie ou une nervosité peuvent également survenir en début de traitement. Parlez-en à votre médecin le cas

échéant.

Prévenez votre médecin en cas de :

maladie cardiaque,

crises convulsives (récentes ou anciennes), épilepsie,

troubles de la prostate,

maladies rénales ou hépatiques,

constipation chronique.

L'absorption de boissons alcoolisées est fortement déconseillée pendant la durée du traitement

Autres médicaments et ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable

IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A

VOTRE PHARMACIEN, AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS ;

notamment avec certains antidépresseurs (moclobémide, toloxatone), avec certains médicaments agissant sur le système

cardio-vasculaire (clonidine, guanfacine et par voie injectable : adrénaline, noradrénaline, dopamine) et le linézolide

(antibiotique)

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Ce médicament passe en faibles quantités dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'allaiter

pendant la durée du traitement.

D’UNE FACON GENERALE, IL CONVIENT, AU COURS DE LA GROSSESSE ET DE L’ALLAITEMENT DE TOUJOURS

DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN AVANT D’UTILISER UN MEDICAMENT

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez prudent. Ne pas conduire sans avoir lu la notice.

L'attention est attirée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de

somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable contient

Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée.

3. COMMENT PRENDRE ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Ce médicament vous a été personnellement délivré ou prescrit dans une situation précise :

il ne peut pas être adapté à un autre cas,

ne pas le conseiller à une autre personne.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Mode et voie d'administration

Voie orale.

Avaler ce médicament avec un verre d'eau.

Mode d'administration

Se conformer à l'ordonnance de votre médecin.

Durée du traitement

Dans la dépression, le traitement est habituellement de plusieurs mois (de l'ordre de 6 mois).

N'arrêtez pas votre traitement sans avis médical, même si vous ressentez une amélioration.

Si vous avez pris plus de ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû

Prévenir immédiatement un médecin qui prendra les dispositions nécessaires.

Si vous oubliez de prendre ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ANAFRANIL

75 mg, comprimé pelliculé sécable

De rares cas de syndrome de sevrage (maux de tête, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil ayant été observés à

l'arrêt du traitement, ne pas interrompre celui-ci sans l'avis de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

sécheresse de la bouche,

constipation,

somnolence en particulier en début de traitement, ou insomnie,

prise de poids,

hypotension orthostatique (sensation d'étourdissement lors du passage brusque de la position couchée ou assise à

debout),

troubles de l'accommodation (aptitude de l'œil à s'adapter pour voir de près ou de loin), dilatation des pupilles,

tachycardie (accélération du rythme des battements cardiaques),

sueurs,

difficultés pour uriner,

augmentation du volume des seins, galactorrhée (écoulement de lait par le mamelon en dehors des périodes normales

d'allaitement), bouffées de chaleur, sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique,

impuissance, trouble de la libido,

réactions allergiques au niveau de la peau,

dysarthrie (troubles de l'articulation des mots), mouvements anormaux,

possibilité

modifications

bilan

sanguin

(hyperéosinophilie,

leucopénie,

thrombopénie,

exceptionnellement

agranulocytose) pouvant se traduire par une fièvre inexpliquée, des signes d'infection ou des saignements de nez ou des

gencives. Contactez alors rapidement votre médecin.

Aux doses élevées :

troubles cardiaques (troubles de la conduction et du rythme cardiaque).

Rarement :

tremblements, crises convulsives chez les personnes prédisposées, états de confusion transitoire.

Très rarement :

glaucome aigu (augmentation brutale de la pression dans l'œil),

maladie du muscle cardiaque.

Exceptionnellement :

maladies graves du foie (hépatites cytolytiques ou cholestatiques),

syncope.

Fréquence indéterminée :

une augmentation du risque de fractures osseuses a été observée chez les patients prenant ce type de médicaments.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable

La substance active est :

Chlorhydrate de clomipramine...................................................................................... 75,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Les autres composants sont : Silice colloïdale purifiée, hydrogénophosphate de calcium, stéarate de calcium, Eudragit NE

30 D (1), méthylhydroxypropylcellulose, oxyde de fer rouge, crémophor RH 40 (2), talc, dioxyde de titane.

Composition de l'Eudragit NE 30 D : dispersion aqueuse d'un copolymerisat d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de

méthyle (30:70), possédant un taux de matière sèche de 30 pour cent.

Composition du Crémophor RH 40 : substance non ionogène préparée par réaction de l'oxyde d'éthylène avec de l'huile

de ricin hydrogénée (env. 40 moles d'oxyde d'éthylène pour 1 mole de glycéride).

Qu’est-ce que ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable. Boîtes de 20 ou 30.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

France

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

France

Fabricant

ALFASIGMA S.P.A.

Via Pontina KM 30400

00071 Pomezia (Rome)

Italie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANAFRANIL 75 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de clomipramine................................................................................................. 75 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Troubles obsessionnels compulsifs.

Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie.

Certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, en association avec un traitement neuroleptique.

Douleurs neuropathiques de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser le dosage adapté en fonction de la dose journalière prescrite.

DEPRESSION

Posologie

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à 150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses

recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.

Mode d'administration

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à

distance de ceux-ci.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute

de l'épisode dépressif.

TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS

Adulte :

La posologie usuelle est comprise entre 75 et 150 mg. Le traitement débute le plus souvent à dose faible (25 mg/jour), en

augmentant par paliers en fonction de la tolérance, jusqu'à 75 à 150 mg/jour. Cette dose pourra être éventuellement

augmentée par paliers au-delà d'un délai suffisamment long pour juger de l'inefficacité des posologies antérieures (plusieurs

semaines ou mois).

La dose maximale est de 250 mg par jour.

Enfant et adolescent :

Des données limitées existent, issues d'essais cliniques à court terme chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent. La

dose initiale de 25 mg par jour sera augmentée progressivement si besoin en fonction de la tolérance. La posologie

maximale quotidienne est de 3 mg/kg/jour. La posologie ne pourra dépasser 100 mg/jour au cours des 2 premières

semaines et 200 mg/jour au-delà.

L'intérêt du traitement devra être réévalué périodiquement.

PREVENTION DES ATTAQUES DE PANIQUE

La clomipramine ne traite pas la crise d'angoisse (indication des médicaments anxiolytiques) mais prévient ses récidives et

ses complications (agoraphobie) dans le cadre du "Trouble panique" (DSM III R).

Le traitement sera d'installation progressive, les posologies utiles variant de 20 à 150 mg selon les cas.

Une recrudescence passagère des troubles peut s'observer en début de traitement. Celui-ci sera prolongé plusieurs

semaines après la disparition des troubles et diminué progressivement.

DOULEURS NEUROPATHIQUES DE L'ADULTE

Le traitement doit débuter à doses faibles : 10 à 25 mg par jour pendant une semaine. La dose est ensuite progressivement

augmentée par palier de 10 à 25 mg toutes les semaines, selon la tolérance. La posologie est individuelle (de 10 à 150 mg

par jour), et doit tenir compte des traitements analgésiques éventuellement associés.

Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, et l'intérêt du traitement doit être réévalué de façon

périodique.

Populations particulières

Sujet âgé

La capacité à métaboliser et éliminer les médicaments peut être réduite, ce qui entraîne un risque d'augmentation des taux

plasmatiques aux doses thérapeutiques. Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la

posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en

pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques (en particulier effets anticholinergiques,

neurologiques et psychiatriques) peuvent en effet avoir des conséquences graves chez le sujet âgé (chutes, confusion).

Insuffisants hépatiques et rénaux

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

risque connu de glaucome par fermeture de l'angle ;

risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques ;

infarctus du myocarde récent ;

associations aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et au sultopride (neuroleptique benzamide) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

En cas d’hypokaliémie, celle-ci doit être corrigée avant de débuter le traitement.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type

suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas

survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette

amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels ANAFRANIL est prescrit peuvent également être associés à un risque

accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes

précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être

appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires

significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de

comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse

d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles

psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25

ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en

particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement

et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la

survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du

comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à

l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient

durant cette période.

En raison de la présence d’huile de ricin, risque de sensibilisation.

Précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire

symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la clomipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique

sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et

électrique, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt

du traitement.

La clomipramine doit être utilisée avec prudence :

chez le sujet âgé présentant :

une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à la sédation,

une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

une éventuelle hypertrophie prostatique.

chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et

hypotenseurs de cette classe de produits. Un bilan cardiovasculaire initial complet, incluant un ECG, est recommandé.

dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt

immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

le linézolide,

le bleu de méthylène,

le millepertuis,

la péthidine et le tramadol,

la plupart des antidépresseurs,

la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine),

les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),

avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan),

les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un

ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

digestifs (diarrhée),

neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement

pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des

antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines

et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas

notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique,

des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la

lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux

interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner

plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche,

etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des

antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le

disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

IMAO non sélectifs (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur, et d'au moins une

semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur et le début du traitement par l'IMAO.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

Clonidine, guanfacine

Décrit pour désipramine et imipramine : inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine ou de la guanfacine

(antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ IMAO-A sélectifs (moclobémide, toloxatone), y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales

recommandées.

Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV) :

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre

sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque. Limiter l’apport, par exemple : moins de

0,1 mg d’adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l’adulte.

+

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine,

sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la clomipramine avec risque de convulsions et augmentation des effets

indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+

Bupropion

Risque d'augmentation des effets indésirables de la clomipramine, par diminution de son métabolisme hépatique par le

bupropion. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de la clomipramine pendant le traitement par

bupropion.

Associations à prendre en compte

Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Dapoxétine

Risque de majoration d’effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène**

Risque accru de convulsions

Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+

Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque : (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge

médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long

de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulier de la clomipramine.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes

d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

troubles

neurologiques

dans

première

semaine

(hypotonie,

hyperexcitabilité,

trémulations,

voire

exceptionnellement convulsions) ;

troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;

troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clomipramine est possible quel que soit le terme de la grossesse. La

surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible ; néanmoins, par mesure de précaution,

l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses,

telles que la manipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables de certains symptômes de la dépression comme l'asthénie, les

troubles du sommeil, l'agitation, l'anxiété, la constipation et la sécheresse de la bouche, l'apparition d'épisodes maniaques

ou hypomaniaques.

Estimation de la fréquence : très fréquent : ≥ 10 % ; fréquent : ≥1 % - < 10 % ; peu fréquent : ≥ 0,1 % - < 1 % ; rare : ≥ 0,01 % -

0,1 % ; très rare : < 0,01 %.

Manifestations générales

Très fréquent : asthénie souvent associée à d'autres effets indésirables de la clomipramine.

Très rare : fièvre parfois dans le cadre d'un syndrome sérotoninergique ou malin.

Effets psychiatriques

Très fréquent : somnolence.

Fréquent : confusion, agitation (parfois dans le cadre d'un syndrome sérotoninergique ou malin), délires, troubles de la

mémoire, insomnie.

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par ANAFRANIL ou peu après son

arrêt (voir rubrique 4.4).

Des cas d'agressivité ont été rapportés de manière occasionnelle.

Effets neurologiques et musculaires

Très fréquent : vertiges, tremblements, myoclonie.

Fréquent : céphalée, paresthésies.

Peu fréquent : convulsions (dont le risque d'apparition augmente avec la posologie et notamment au-dessus de 250 mg par

jour), ataxie.

Très rare : modification infraclinique des fréquences encéphalographiques.

Des cas de dysarthrie et de syncopes ont été rapportés.

Des hypertonies et hypotonies musculaires, parfois dans le cadre de syndrome sérotoninergique ou malin, ont été

rapportées.

Des akathisies ont été rapportées.

Effets anticholinergiques

Très fréquent : sécheresse de la bouche, constipation, vision floue, trouble de l'accommodation, trouble de la miction.

Fréquent : bouffées de chaleur, sueur, mydriase.

Très rare : glaucome, rétention urinaire.

Troubles cardio-vasculaires

Très fréquent : hypotension orthostatique.

Fréquent : tachycardie, palpitation (voir rubrique 4.4).

Très rare : troubles de la conduction ou du rythme, cardiomyopathie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales, anorexie.

Effets hépatiques

Fréquent : élévation asymptomatique des enzymes hépatiques.

Très rare : hépatites cholestatiques ou cytolytiques.

Effets cutanés

Fréquent : réactions cutanées incluant urticaire, éruption maculo-papuleuse, vascularite et prurit.

Rare : réaction de photosensibilité pouvant entraîner une pigmentation cutanée.

Très rare : alopécie.

Troubles endocriniens

Très fréquent : prise de poids, trouble de la libido, impuissance.

Rare : galactorrhée, hypertrophie mammaire.

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique, œdèmes périphériques.

Manifestations pulmonaires

Très rare : pneumopathie infiltrante.

Réaction d'hypersensibilité

Très rare : réaction anaphylactique ou anaphylactoïde.

Effets hématologiques

Très rare : leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie et purpura thrombocytopénique, éosinophilie.

Organes des sens

Fréquent : altération du goût, acouphènes.

Autres

Réaction de sevrage avec les effets indésirables suivants : nausées, vomissements, douleurs abdominales, insomnie,

céphalées, nervosité, anxiété, surviennent fréquemment à l'arrêt brutal du traitement ou lors d'une réduction de posologie.

Syndrome

sérotoninergique,

exceptionnellement

monothérapie,

plus

souvent

décrit

d'interaction

médicamenteuse ou de surdosage (voir rubriques 4.5et 4.9).

Effet de classe : Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent

un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

(ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices,

voire une réduction de la posologie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage volontaire ou accidentel impliquant des doses de 10mg/kg chez l’adulte, 5mg/kg chez l’enfant, des

manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de

l’intoxication) peuvent être observées, ainsi qu’un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état

confusionnel, des convulsions ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le

malade dans un service spécialisé et de limiter l’absorption par l’administration de charbon activé (administration pouvant

être répétée en raison du cycle entéro-hépatique) voire par un lavage gastrique si le patient est intubé, a fortiori en cas de

prise d’ANAFRANIL 75 mg susceptible de former des conglomérats (volontiers radio-opaques). L’existence de conglomérats

doit faire discuter de leur extraction mécanique.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance neurologique (coma souvent peu

profond, mouvements anormaux, agitation, convulsions parfois précoces…), hémodynamique et électrocardiographique,

pouvant être prolongée sur plusieurs jours en fonction de la persistance de signes de gravité (coma, convulsions,

élargissement du QRS à l’ECG, troubles du rythme ventriculaire, hypotension, artérielle voire collapsus, complications

respiratoires) et/ou de signe d’imprégnation (pouvant se limiter à des troubles anticholinergiques dont l’un des plus

constants est la tachycardie sinusale).

Il n’existe aucun antidote spécifique. Les convulsions seront traitées par administration de benzodiazépines. L’élargissement

du QRS > 0,12seconde nécessite l’administration de bicarbonate de sodium molaire avec une surveillance attentive de la

kaliémie. L’administration de flumazénil (antidote des intoxications par benzodiazépines fréquemment associées) ou de

physostigmine est déconseillée en raison du risque de convulsions. L’hémodialyse ou la dialyse sont inefficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine, code ATC : N06AA04

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage

présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique est facilitée.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques tels

que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un

traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

La clomipramine a prouvé son efficacité dans le traitement de formes sévères d'épisodes dépressifs majeurs au cours

d'études cliniques comparatives, randomisées et conduites en double aveugle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité de la clomipramine est variable d'un sujet à l'autre (de 35 à 65 % environ). En raison d'un effet de premier

passage hépatique important, la biodisponibilité de la clomipramine est réduite après administration par voie orale d'environ

50 % par rapport à l'administration parentérale.

Distribution

Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 12 l/kg. La clairance totale plasmatique de la clomipramine, calculée

après administration intraveineuse, est de 0,73 l/min.

La clomipramine passe la barrière hémato-encéphalique.

La concentration de clomipramine dans le lait maternel est égale ou supérieure à celle du sang.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante : 98 %.

Demi-vie d'élimination :

La demi-vie d'élimination plasmatique de la clomipramine est d'environ 21 heures.

Métabolisme

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de

premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique :

la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min),

la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal de la clomipramine est la desméthylclomipramine, composé actif, dont la demi-vie est plus longue

que celle de la molécule-mère (entre 25 et 50 heures). L'inactivation de la clomipramine ou de la desméthylclomipramine se

fait par oxydation puis par conjugaison avec l'acide glucuronique, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées

dans les urines ou la bile.

Élimination

Deux tiers des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et environ un tiers dans les fèces. Seulement 1 % environ

de la dose est excrété inchangé. Egalement 1 % de la dose est excrété sous forme de desméthylclomipramine.

Relation concentration-activité

Pour la clomipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 40 et 80 ng/ml, 250 à 500 ng/ml pour

la somme clomipramine/desméthylclomipramine. En pratique courante, le dosage plasmatique de la clomipramine n'est pas

nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring

des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant (voir rubrique 4.4) ;

les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir

rubrique 4.5).

Populations à risque

Sujet âgé

Le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la

fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Il convient de diminuer la posologie de la clomipramine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale purifiée, hydrogénophosphate de calcium, stéarate de calcium, Eudragit NE 30 D

de matière sèche,

méthylhydroxypropylcellulose, oxyde de fer rouge, crémophor RH 40

, talc, dioxyde de titane.

Composition de l'Eudragit NE 30 D : dispersion aqueuse d'un copolymerisat d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de

méthyle (30:70), possédant un taux de matière sèche de 30 pour cent.

Composition du Crémophor RH 40 : substance non ionogène préparée par réaction de l'oxyde d'éthylène avec de l'huile

de ricin hydrogénée (env. 40 moles d'oxyde d'éthylène pour 1 mole de glycéride).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ou 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 324 484 3 2 - plaquettes PVC aluminium de 20 comprimés.

34009 349 448 0 2 - plaquettes PVC aluminium de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 6 avril 1981

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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