AMLODIPINE/VALSARTAN Krka 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 17/03/2016

Dénomination du médicament

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé

Amlodipine/Valsartan

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce qu’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé

pelliculé?

3. Comment prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est utilisé pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension).

Les patients qui prennent déjà séparément des comprimés d’amlodipine 10 mg et de valsartan 320 mg peuvent à la place

recevoir un comprimé d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg qui contient les deux substances actives aux

mêmes doses.

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA, comprimé est une association de deux substances appelées amlodipine et valsartan qui

contribuent au contrôle de la tension artérielle lorsque celle-ci est trop élevée.

L'amlodipine appartient à un groupe de substances appelées « inhibiteurs calciques ».

L'amlodipine empêche le calcium de traverser la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui empêche les vaisseaux sanguins

de se rétrécir.

Le valsartan appartient à un groupe de substances appelées « antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ».

L'angiotensine II est produite par le corps et elle provoque le rétrécissement des vaisseaux sanguins, avec pour

conséquence une augmentation de la tension artérielle. Le valsartan agit en bloquant l'effet de l'angiotensine II.

Cela signifie que ces deux substances contribuent à empêcher le rétrécissement des vaisseaux sanguins. De ce fait, les

vaisseaux sanguins se relâchent et la tension artérielle diminue.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10

mg/320 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA :

si vous êtes allergique à l’amlodipine ou à tout autre inhibiteur calcique. Ceci peut entraîner des démangeaisons, une

rougeur de la peau ou des difficultés à respirer.

si vous êtes allergique au valsartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la

rubrique

vous

pensez

vous

êtes

peut-être

allergique,

parlez-en

votre

médecin

avant

prendre

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA.

si vous avez de graves problèmes hépatiques ou des problèmes biliaires tels que cirrhose biliaire ou cholestase.

si vous êtes enceinte de plus de 3 mois. (Il est également préférable d’éviter AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA en début

de grossesse, voir rubrique Grossesse).

si vous présentez une baisse sévère de la pression artérielle (hypotension).

si vous présentez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc cardiogénique (une affection dans

laquelle votre cœur est incapable d’apporter suffisamment de sang à l’organisme).

si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.

si vous avez un taux élevé de sucre dans le sang ou que vous souffrez de diabète de type 2 (aussi appelé diabète non-

insulinodépendant) et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer la pression

artérielle.

Si vous êtes dans l’une des situations ci-dessus, ne prenez pas AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA et parlez-en à votre

médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA :

si vous êtes malade (vomissements ou diarrhée).

si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux.

si vous avez eu une greffe de rein ou si vous êtes informés que vous avez un rétrécissement des artères rénales.

si vous avez une affection touchant les glandes rénales qui s'appelle « hyperaldostéronisme primaire ».

si vous avez eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez présenté une crise cardiaque. Suivez attentivement les

instructions de votre médecin pour la dose initiale. Votre médecin peut aussi vérifier votre fonction rénale.

si votre médecin vous a informé que vous avez un rétrécissement des valves du cœur (appelé « sténose aortique ou mitrale

») ou que l'épaisseur de votre muscle cardiaque est augmentée de manière anormale (ce que l'on appelle une «

cardiomyopathie hypertrophique obstructive »).

si vous avez présenté des gonflements, en particulier du visage et de la gorge, lors de la prise d’autres médicaments (y

compris les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine). Si ces symptômes surviennent, arrêtez de prendre

AMLODIPINE/VALSARTAN

KRKA

contactez

votre

médecin

immédiatement.

Vous

devez

jamais

reprendre

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA.

si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

un « inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des

problèmes rénaux dus à un diabète.

aliskiren.

Votre médecin pourra surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le taux des

électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA ».

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus, veuillez-en parler à votre médecin avant de prendre

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA n'est pas recommandée chez l'enfant et chez l'adolescent (âgés de moins

de 18 ans).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres précautions. Il se peut,

dans certains cas, que vous deviez arrêter l'un de ces médicaments. Cela concerne particulièrement les médicaments

énumérés ci-dessous :

inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA » et « Avertissements et précautions ») ;

diurétiques (un type de médicament qui augmente la quantité d’urine que vous produisez) ;

lithium (un médicament utilisé pour traiter certains types de dépression) ;

diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres

substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium ;

certains

types

d’antidouleurs

appelés

anti-inflammatoires

stéroïdiens

(AINS)

inhibiteurs

sélectifs

cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2). Votre médecin peut également vérifier votre fonction rénale ;

médicaments anticonvulsivants (ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone) ;

extrait de millepertuis ;

trinitrine/nitroglycérine et autres nitrates ou autres substances appelées « vasodilatateurs » ;

médicaments utilisés dans le HIV/SIDA (ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir) ;

médicaments utilisés pour traiter des mycoses (ex. kétoconazole, itraconazole) ;

médicaments

utilisés

pour

traiter

infections

bactériennes

(tels

rifampicine,

érythromycine,

clarithromycine,

talithromycine) ;

vérapamil, diltiazem (médicaments à visée cardiologique) ;

simvastatine (médicament utilisé pour contrôler des taux élevés de cholestérol) ;

dantrolène (perfusion pour traiter des anomalies graves de température corporelle) ;

médicaments utilisés en prévention du rejet de greffe (ciclosporine).

Interactions avec les aliments et les boissons

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA avec des aliments et boissons

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse ne doivent pas être consommés par les personnes recevant

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA. Ceci est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent conduire à

une augmentation des taux sanguins de la substance active amlodipine, pouvant induire une augmentation imprévue de

l’effet hypotenseur d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou prévoyez d’être) enceinte. Votre médecin vous recommandera

normalement d’arrêter de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA avant de débuter une grossesse ou dès que vous

savez que vous êtes enceinte et vous recommandera de prendre un autre médicament à la place

d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA. AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA est déconseillé en début de grossesse (3

premiers mois), et il ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car il peut entraîner de graves problèmes

de santé chez l’enfant à naître s’il est pris après le troisième mois de grossesse.

Allaitement

Prévenez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de débuter l’allaitement. AMLODIPINE/VALSARTAN

KRKA n’est pas recommandé pour les mères qui allaitent, et votre médecin peut choisir un autre traitement pour vous si vous

souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né, ou s’il est né prématurément.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Cela peut affecter votre concentration. Ainsi, si vous n’êtes pas sûr de

la manière dont vous réagirez au traitement par ce médicament, ne conduisez pas, n’utilisez pas de machines ou n’exercez

pas toute autre activité qui nécessite une concentration.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin en cas de doute. Cela vous aidera à obtenir de meilleurs résultats et diminuer le risque d’effets secondaires.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose usuelle d'AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA est d'un comprimé par jour.

Il est préférable de prendre votre médicament tous les jours à la même heure.

Avaler les comprimés avec un verre d’eau.

Vous

pouvez

prendre

AMLODIPINE/VALSARTAN

KRKA

cours

dehors

repas.

prenez

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Selon la manière dont vous allez réagir au traitement, votre médecin pourra vous proposer une dose plus forte ou plus faible.

Ne pas dépasser la dose prescrite.

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA et les patients âgés (âgés de 65 ans et plus)

Votre médecin doit prendre des précautions lorsqu’il augmente votre dose.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris trop de comprimés d'AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA, ou si quelqu’un d’autre que vous a pris vos

comprimés, consultez un médecin immédiatement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA :

Si vous oubliez de prendre ce médicament, prenez-le dès que vous vous en rendez compte. Puis prenez la dose suivante au

moment habituel. Toutefois, s'il est presque l’heure de prendre la dose suivante, sautez la dose que vous avez oubliée. Ne

prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA :

L’arrêt de votre traitement avec AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA peut induire une aggravation de votre maladie. N’arrêtez

pas de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et demandent une attention médicale immédiate :

Quelques patients ont présenté les effets indésirables graves suivants (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000). Si

vous présentez l'un de ces effets, prévenez immédiatement votre médecin :

Réaction allergique avec des symptômes tels qu’éruption, démangeaisons, gonflement du visage ou des lèvres ou de la

langue, difficulté à respirer, tension artérielle basse (impression de s'évanouir, sensation de tête vide).

Autres effets indésirables possibles d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA :

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : grippe ; nez bouché, mal de gorge et gêne pour avaler ; maux de tête

; gonflement des bras, des mains, des jambes, des chevilles ou des pieds ; fatigue ; asthénie (faiblesse) ; rougeur et

sensation de chaleur du visage et/ou du cou.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : sensations vertigineuses ; nausées et douleur abdominale ;

sécheresse de la bouche ; somnolence, picotements ou engourdissement des mains ou des pieds ; vertige ; accélération

des battements du cœur, y compris palpitations ; sensations vertigineuses au passage en position debout ; toux ; diarrhée ;

constipation ; éruption cutanée, rougeur de la peau ; gonflement des articulations, mal de dos ; douleurs articulaires.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : sensation d'anxiété ; bourdonnements dans les oreilles (acouphènes)

; évanouissement ; envies d'uriner plus fréquentes que la normale ou impression de plus grande urgence à uriner ;

impossibilité d'avoir ou de maintenir une érection ; sensation de lourdeur ; tension artérielle basse avec des symptômes tels

que sensations vertigineuses, sensation de tête vide ; transpiration excessive ; éruption cutanée sur tout le corps ;

démangeaisons ; spasmes musculaires.

Si vous présentez un de ces effets sous une forme sévère, veuillez-en informer votre médecin.

Effets indésirables rapportés avec l'amlodipine seule ou le valsartan seul et qui sont soit non-observés avec

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA soit observés plus fréquemment qu’avec AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA :

Amlodipine

Consultez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un des effets indésirables suivants, sévères et très rares après

la prise de ce médicament :

Respiration sifflante soudaine, douleur thoracique, essoufflement ou difficultés respiratoires.

Gonflement des paupières, du visage ou des lèvres.

Gonflement de la langue et de la gorge entraînant de grandes difficultés respiratoires.

Réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau sur l’ensemble du corps,

démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses

(syndrome de Stevens-Johnson) ou autres réactions allergiques.

Crise cardiaque, battements cardiaques anormaux.

Inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur abdominale et dorsale sévère accompagnée d’un très grand

malaise.

Les effets indésirables suivants ont été observés. Si l’un de ces effets devient gênant ou s’il dure plus d’une semaine, vous

devez contacter votre médecin.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : Sensations vertigineuses, somnolence ; palpitations (conscience de

vos battements cardiaques) ; bouffées vasomotrices, gonflement des chevilles (œdème) ; douleur abdominale, mal au cœur

(nausées).

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : Changement de l’humeur, anxiété, dépression, insomnie,

tremblements, anomalies du goût, évanouissements, perte de la sensation de douleur ; troubles visuels, baisse de la vision,

tintements dans les oreilles ; diminution de la pression artérielle ; éternuements et écoulement nasal provoqués par une

inflammation de la muqueuse du nez (rhinite) ; indigestion, vomissements (nausées) ; chute des cheveux, augmentation de

la transpiration, démangeaisons cutanées, changement de coloration de la peau ; difficultés pour uriner, augmentation des

envies d’uriner la nuit, augmentation du nombre de mictions ; incapacité à obtenir une érection, gêne ou augmentation des

seins chez l’homme, douleur, malaise, douleurs musculaires, crampes musculaires ; augmentation ou diminution du poids.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Confusion.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : Diminution du nombre des globules blancs, diminution des

plaquettes sanguines pouvant entraîner une formation anormale d’hématomes ou des saignements fréquents (lésions des

globules rouges) ; augmentation du sucre dans le sang (hyperglycémie) ; gonflement des gencives, ballonnement abdominal

(gastrite) ; anomalies de la fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite), jaunissement de la peau (ictère), élévation

des enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certaines analyses médicales ; augmentation de la tension musculaire ;

inflammation des vaisseaux sanguins, souvent accompagnée d’une éruption cutanée, sensibilité à la lumière ; troubles

associant une rigidité, des tremblements et/ou troubles du mouvement.

Valsartan

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : Diminution des globules rouges,

fièvre, angine ou lésions dans la bouche dues à des infections ; apparition spontanée de saignements ou de bleus ; taux

élevé de potassium dans le sang ; résultats anormaux des tests hépatiques ; diminution de la fonction rénale et fonction

rénale fortement diminuée ; gonflement principalement du visage et de la gorge ; douleurs musculaires ; éruptions cutanées,

boutons rouge-violacés ; fièvre ; démangeaisons ; réaction allergique, apparition de cloques sur la peau (signe de dermatite

bulleuse).

Si vous présentez l'un de ces effets, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA

Les substances actives sont : amlodipine et valsartan.

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésilate d’amlodipine) et 320 mg de valsartan.

Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline, mannitol, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, povidone K25, silice colloïdal

anhydre, laurilsulfate de sodium

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, talc, oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé en forme de gélule, biconvexe, brun-jaune avec de

possibles taches plus foncées (dimensions du comprimé : 16 mm x 8,5 mm, épaisseur : 5,8 mm – 7,8 mm).

Boîte de 28, 30,56, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

KRKA D.D., NOVO MESTO

ŠMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Exploitant

KRKA FRANCE

249 RUE SAINT-MARTIN

75003 PARIS

FRANCE

Fabricant

KRKA D.D., NOVO MESTO

ŠMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

KRKA FARMA D.O.O.

v. HOLJEVCA 20/E

10450 JASTREBARSKO

CROATIE

TAD PHARMA GMBH

HEINZ-LOHMANN-STRASSE 5

27472 CUXHAVEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésilate d’amlodipine) et 320 mg de valsartan.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé en forme de gélule, biconvexe, brun-jaune avec de possibles taches plus foncées (dimensions du

comprimé : 16 mm x 8,5 mm, épaisseur : 5,8 mm – 7,8 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l’hypertension

artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec amlodipine et valsartan pris simultanément à la

même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée d'AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA est d'un comprimé par jour.

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA peut être pris au cours ou en dehors des repas.

L’association à doses fixe n’est pas adéquate pour initier le traitement. L'adaptation individuelle de la dose de chacun des

composants (amlodipine et valsartan) est recommandée avant de passer à l'association à dose fixe.

Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent du valsartan et de l'amlodipine séparément sous forme de

comprimés ou de gélules, peuvent prendre à la place le dosage d'AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA correspondant aux

mêmes doses de ces deux composants.

Altération de la fonction rénale

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée.

En cas d’altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.

Altération de la fonction hépatique

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA est contre-indiqué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction

hépatique (voir rubrique 4.3).

Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires devront

faire l’objet d’une attention particulière en cas d’administration d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA (voir rubrique 4.4). Chez

les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale

recommandée de valsartan est de 80 mg. Les recommandations de posologie de l’amlodipine n’ont pas été établies chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Une attention est requise lors de l’augmentation des doses chez les sujets âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été

établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Altération sévère de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.

L’association d’AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant

un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Hypotension sévère.

Choc (y compris choc cardiogénique).

Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose

aortique de degré élevé).

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Grossesse

Les Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. Les

patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de

sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit

considérée comme essentielle. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté

immédiatement, et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être démarré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Déplétion sodée et/ou volémique

Une hypotension excessive a été observée chez 0,4 % des patients traités par AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA pour une

hypertension artérielle non compliquée dans des études contrôlées contre placebo. Une hypotension symptomatique peut

survenir chez des patients avec un système rénine-angiotensine activé (tels que les patients présentant une déplétion

volémique et/ou sodée recevant des doses élevées de diurétiques) qui reçoivent un traitement par antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine. Il est recommandé de corriger cette hypotension avant l'administration

d'AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA ou d'instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement.

En cas de survenue d’une hypotension avec AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA, placer le patient en position couchée et

perfuser au besoin du sérum physiologique en intraveineux. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle

stabilisée.

Hyperkaliémie

La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs du potassium, de substituts du sel contenant

du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (héparine, etc.) doit être

faite avec précaution et s'accompagner d'un contrôle fréquent de la kaliémie.

Sténose de l’artère rénale

Amlodipine/valsartan doit être utilisé avec précaution pour traiter l’hypertension chez des patients présentant une sténose de

l’artère rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose artérielle sur rein unique, étant donné l’augmentation possible de

l’urée sanguine et de la créatinine sérique chez de tels patients.

Transplantation rénale

Il n'existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d'emploi d'amlodipine/valsartan chez des patients ayant récemment

subit une transplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. La demi-vie de l’amlodipine est augmentée

et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandations

posologiques n’ont pas été établies. En cas d’administration d’amlodipine/valsartan, une surveillance particulière devra être

instaurée chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique légère à modérée ou des troubles dus à

l'obstruction des voies biliaires.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale

recommandée de valsartan est de 80 mg.

Altération de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique d'amlodipine/valsartan n'est nécessaire lors d'une altération faible à modérée de la fonction

rénale (DFG > 30 ml/min/1,73 m²). En cas d’altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de

potassium et de créatinine.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan (antagoniste de

l'angiotensine II) ; leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie.

Angiœdèmes

Des angiœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entrainant une obstruction des voies aériennes et/ou un

gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan.

Certains de ces patients ont eu des antécédents d’angiœdèmes avec d’autres médicaments, y compris les IEC.

Amlodipine/valsartan doit être immédiatement interrompu chez les patients qui développent des angiœdèmes et ne doit pas

être ré-administré.

Insuffisance cardiaque/post infarctus du myocarde

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir

chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut

dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des IEC ou par des antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l’urée sanguine et (dans de

rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan.

L’évaluation des patients présentant une insuffisance cardiaque ou en post infarctus du myocarde doit toujours comprendre

une évaluation de la fonction rénale.

Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant

une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe NYHA (New York Heart Association

Classification), l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire ; l'incidence de

l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n’était cependant pas significative.

Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque congestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Rétrécissement aortique et mitral

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement mitral ou un rétrécissement aortique

important qui n’est pas très serré devront faire l’objet d’une attention particulière.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie, et d’altération

de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par

l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la

surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la

pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie

diabétique.

Amlodipine/valsartan n'a été étudié que dans la population des patients hypertendus.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à l'association

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec amlodipine/valsartan et d’autres médicaments.

Associations à prendre en compte

Autres antihypertenseurs

Les antihypertenseurs couramment utilisés (ex. alpha-bloquants, diurétiques) et les autres médicaments qui peuvent

provoquer une hypotension comme effet indésirable (ex. antidépresseurs tricycliques, alpha-bloquants pour le traitement de

l’hyperplasie bénigne de la prostate) peuvent augmenter l’effet antihypertenseur de l’association.

Interactions liées à l'amlodipine

Associations déconseillées

Pamplemousse ou jus de pamplemousse

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée

car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets

hypotenseurs.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase,

antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner

lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations

pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement

de la dose pourront être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone],

rifampicine, extrait de millepertuis)

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante

d’inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, extrait de millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la

concentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs de l’isoenzyme

CYP3A4.

Simvastatine

L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une

augmentation de l’exposition à la simvastatine de 77 % par rapport à la simvastatine seule. Il est recommandé de limiter la

dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients recevant de l’amlodipine.

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une

hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il

est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients

susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Associations à prendre en compte

Autres

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la

digoxine, la warfarine ou la ciclosporine.

Interactions liées au valsartan

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas

d'administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou des

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dont le valsartan. Par conséquent, une surveillance stricte de la lithémie est

recommandée en cas d’administration concomitante. Si un diurétique est également administré, le risque de toxicité liée au

lithium pourrait être d’autant plus important avec amlodipine/valsartan.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres

substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium

Une surveillance de la kaliémie est conseillée en cas d’association concomitante d’un médicament modifiant les taux de

potassium avec le valsartan.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et

AINS non sélectifs

Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible en cas d'administration concomitante d'antagonistes de

l'angiotensine II et d'AINS. De ce fait, l'utilisation concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS peut conduire à

un risque accru d'aggravation de la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance

de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation du patient est recommandée.

Inhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir)

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humain ont montré que le valsartan est un substrat du

transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. L’administration concomitante

d’inhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter

l’exposition systémique du valsartan.

Double blocage du SRAA avec les ARAII, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’IEC,

d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,

l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un

seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le valsartan administré en monothérapie et les

substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine,

glibenclamide.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Dans les études chez

l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3). L’utilisation au cours de la grossesse n’est

recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques

plus importants pour la mère et le fœtus.

Valsartan

L’utilisation d’Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1

trimestre de

grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC au 1

trimestre

de la grossesse ne permettent pas de conclure ; cependant une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il

n’existe aucune donnée épidémiologique contrôlée sur le risque avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

(ARA II), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui envisagent une

grossesse doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une utilisation

pendant la grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée comme essentielle. En cas de

diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté immédiatement, et, si nécessaire, un traitement alternatif

doit être démarré.

Chez l’homme, une exposition à un traitement par ARA II au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue

pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et

une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARA II à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie afin de

vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (hypotension) (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation d’amlodipine/valsartan durant l’allaitement, par conséquent,

amlodipine/valsartan n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité durant l’allaitement

mieux établis sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

Fertilité

Il n’y a pas d’études cliniques de fécondité avec amlodipine/valsartan.

Valsartan

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200

mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée en mg/m

(les calculs prennent

comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains

patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de

l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des

mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients recevant amlodipine/valsartan qui conduisent des véhicules automobiles ou utilisent des machines doivent être

informés qu'ils peuvent être occasionnellement sujets à des sensations vertigineuses ou une fatigue.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Si les patients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou

des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi d'amlodipine/valsartan a été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées chez 5 175 patients, parmi

lesquels 2 613 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine. Les effets indésirables suivants sont survenus le

plus fréquemment ou sont les plus importants ou les plus sévères : rhinopharyngite, grippe, hypersensibilité, céphalées,

syncope, hypotension orthostatique, œdèmes, œdèmes avec signe positif du godet, œdème facial, œdèmes périphériques,

fatigue, bouffées vasomotrices, asthénie et bouffées de chaleur.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence, comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu

fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles).

Classes de

systèmes

d’organes

MedDRA

Effets

indésirables

Fréquence

amlodipine/

valsartan

Amlodipine

Valsartan

Infections et

infestations

Rhinopharyngite

Fréquent

Grippe

Fréquent

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Hémoglobine et

hématocrite

diminués

Fréquence

indéterminée

Leucopénie

Très rare

Neutropénie

Fréquence

indéterminée

Thrombopénie,

parfois avec

purpura

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Anorexie

Peu fréquent

Hypercalcémie

Peu fréquent

Hyperglycémie

Très rare

Hyperlipidémie

Peu fréquent

Hyperuricémie

Peu fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Hyponatrémie

Peu fréquent

Affections

psychiatriques

Dépression

Peu fréquent

Anxiété

Rare

Insomnie/troubles

du sommeil

Peu fréquent

Troubles de

l’humeur

Peu fréquent

Confusion

Rare

Affections du

système

nerveux

Troubles de la

coordination

Peu fréquent

Sensations

vertigineuses

Peu fréquent

Fréquent

Sensations

vertigineuses

orthostatiques

Peu fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Syndrome

extrapyramidal

Fréquence

indéterminée

Maux de tête

Fréquent

Fréquent

Hypertonie

Très rare

Paresthésies

Peu fréquent

Peu fréquent

Neuropathie

périphérique,

neuropathie

Très rare

Somnolence

Peu fréquent

Fréquent

Syncope

Peu fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Hypoesthésie

Peu fréquent

Affections

oculaires

Troubles visuels

Rare

Peu fréquent

Baisse de la

vision

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Rare

Peu fréquent

Vertiges

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections

cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Fréquent

Syncope

Rare

Tachycardie

Peu fréquent

Arythmies

Très rare

(notamment

bradycardie,

tachycardie

ventriculaire et

fibrillation

auriculaire)

Infarctus du

myocarde

Très rare

Affections

vasculaires

Bouffées

vasomotrices

Fréquent

Hypotension

Rare

Peu fréquent

Hypotension

orthostatique

Peu fréquent

Vascularite

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux

Peu fréquent

Très rare

Peu fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Douleur

pharyngolaryngée

Peu fréquent

Rhinite

Peu fréquent

Affections

gastro-

intestinales

Gêne

abdominale,

douleurs

abdominales

hautes

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Modifications du

transit intestinal

Peu fréquent

Constipation

Peu fréquent

Diarrhées

Peu fréquent

Peu fréquent

Sécheresse

buccale

Peu fréquent

Peu fréquent

Dyspepsie

Peu fréquent

Gastrite

Très rare

Hyperplasie

gingivale

Très rare

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

Pancréatite

Très rare

Vomissements

Peu fréquent

Affections

hépatobiliaires

Test de la

fonction

hépatique

anormal, incluant

une augmentation

du taux sanguin

de bilirubine

Très rare*

Fréquence

indéterminée

Hépatite

Très rare

Cholestase

Très rare

intrahépatique,

ictère

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie

Peu fréquent

Angiœdème

Très rare

Fréquence

indéterminée

Dermatose

bulleuse

Fréquence

indéterminée

Erythème

Peu fréquent

Erythème

polymorphe

Très rare

Exanthème

Rare

Peu fréquent

Hyperhidrose

Rare

Peu fréquent

Réactions de

photosensibilité

Peu fréquent

Prurit

Rare

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Purpura

Peu fréquent

Rash cutané

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Décoloration de

la peau

Peu fréquent

Urticaire et autres

formes d’éruption

Très rare

Dermatite

exfoliatrice

Très rare

Syndrome de

Stevens-Johnson

Très rare

Œdème de

Quincke

Très rare

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Arthralgie

Peu fréquent

Peu fréquent

Douleur dorsale

Peu fréquent

Peu fréquent

Gonflement

articulaire

Peu fréquent

Spasmes

musculaires

Rare

Peu fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Gonflement des

chevilles

Fréquent

Sensation de

lourdeur

Rare

Affections du

rein et des

voies urinaires

Augmentation du

taux sanguin de

créatinine

Fréquence

indéterminée

Troubles de la

miction

Peu fréquent

Nycturie

Peu fréquent

Pollakiurie

Rare

Peu fréquent

Polyurie

Rare

Insuffisance

rénale et

altération de la

fonction rénale

Fréquence

indéterminée

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Impuissance

Peu fréquent

Dysfonction

érectile

Rare

Gynécomastie

Peu fréquent

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administration

Asthénie

Fréquent

Peu fréquent

Gêne, malaise

Peu fréquent

Fatigue

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Œdème facial

Fréquent

Bouffées

vasomotrices,

bouffées de

chaleur

Fréquent

Douleur

thoracique non

cardiaque

Peu fréquent

Œdème

Fréquent

Fréquent

Œdème

périphérique

Fréquent

Douleur

Peu fréquent

Œdème avec

signes positif du

godet

Fréquent

Investigations

Augmentation du

taux sanguin de

potassium

Fréquence

indéterminée

Prise de poids

Peu fréquent

Perte de poids

Peu fréquent

* Évoquant généralement une cholestase

Informations supplémentaires sur l'association

L’œdème périphérique, un effet indésirable connu de l’amlodipine, a été généralement observé à une incidence plus faible

chez les patients qui ont reçu l’association amlodipine/valsartan que ceux qui ont reçu l’amlodipine seule. Dans des essais

cliniques en double aveugle, contrôlés, l’incidence des œdèmes périphériques en fonction de la dose était la suivante :

% des patients qui ont

présenté des œdèmes

périphériques

Valsartan (mg)

Amlodipine

(mg)

10,3

L’incidence moyenne des œdèmes périphériques, calculée à partir des données obtenues avec chaque dose, était de 5,1%

avec l’association amlodipine/valsartan.

Informations supplémentaires sur les composants individuels

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composants individuels (amlodipine ou valsartan) peuvent

également être des effets indésirables potentiels avec amlodipine/valsartan, même s'ils n'ont pas été observés dans les

essais cliniques ou au cours de la commercialisation.

Amlodipine

Fréquent

Somnolence, sensation vertigineuse, palpitations, douleur abdominale,

nausée, œdèmes des chevilles.

Peu fréquent

Insomnie, changement de l’humeur (y compris anxiété), dépression,

tremblement, dysgueusie, syncope, hypoesthésie, trouble visuel (y

compris diplopie), acouphène, hypotension, dyspnée, rhinite,

vomissement, dyspepsie, alopécie, purpura, changement de coloration

cutanée, hyperhidrose, prurit, exanthème, myalgie, crampes

musculaires, douleur, trouble de la miction, augmentation de la

fréquence urinaire, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique,

malaise, augmentation du poids, diminution du poids.

Rare

Confusion.

Très rare

Leucocytopénie, thrombocytopénie, réactions allergiques,

hyperglycémie, hypertonie, neuropathie périphérique, infarctus du

myocarde, arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et

fibrillation auriculaire), vascularite, pancréatite, gastrite, hyperplasie

gingivale, hépatite, ictère, élévation des enzymes hépatiques*,

angiœdème, érythème polymorphe, urticaire, dermatite exfoliatrice,

syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, photosensibilité.

* évoquant généralement une cholestase

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Valsartan

Indéterminé

Diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, neutropénie,

thrombopénie, augmentation de la kaliémie, augmentation des valeurs

de la fonction hépatique y compris une augmentation de la

bilirubinémie, insuffisance rénale et altération de la fonction rénale,

augmentation de la créatininémie, angiœdèmes, myalgie, vascularite,

hypersensibilité y compris maladie sérique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec amlodipine/valsartan. Le tableau clinique du surdosage avec le

valsartan serait probablement dominé par une hypotension prononcée avec des sensations vertigineuses. Le surdosage

avec l'amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une

hypotension systémique prononcée et probablement prolongée pouvant aller jusqu'à un choc fatal a été rapportée.

Traitement

En cas d’ingestion récente, l’éventualité de provoquer un vomissement et d’effectuer un lavage gastrique devra être

considérée. L'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou

dans les deux heures qui ont suivi a diminué de manière significative l'absorption de l'amlodipine. En cas d'hypotension

cliniquement significative due à un surdosage avec amlodipine/valsartan, il faut instituer un traitement de soutien

cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et

contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression

artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie

intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Il est peu probable que le valsartan et l'amlodipine puissent être éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine ; antagonistes de l'angiotensine II et

inhibiteurs calciques, code ATC : C09DB01

Amlodipine

L'amlodipine contenue dans amlodipine/valsartan inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle

cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant

direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la

pression artérielle.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne permet des diminutions cliniquement significatives de la pression

artérielle en position allongée et debout tout au long de l’intervalle de 24 heures. En raison de l’apparition lente de l’effet,

une hypotension aiguë n’est pas une conséquence de l’administration d’amlodipine.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une vasodilatation qui se

traduit par une réduction des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout. Ces baisses de la pression artérielle ne

s'accompagnent pas d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines

en cas d'administration au long cours.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes comme chez les patients âgés.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une

diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique

rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Chez les patients avec une fonction ventriculaire normale traités par l'amlodipine, les mesures hémodynamiques de la

fonction cardiaque au repos et au cours de l'effort (ou de la stimulation) ont généralement montré une légère augmentation

de l'index cardiaque, sans influence significative sur le dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique du ventricule

gauche, comme avec les autres inhibiteurs calciques. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée

à un effet inotrope négatif lorsqu'elle a été administrée à doses thérapeutiques à des animaux et à des volontaires sains,

même en cas de co-administration avec des bêtabloquants chez l’homme.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculoventriculaire chez les animaux ou

volontaires sains. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des

bêtabloquants à des patients soit hypertendus soit angoreux, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres

électrocardiographiques.

Utilisation chez les patients hypertendus

Une étude de morbi-mortalité randomisée en double aveugle intitulée Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to

prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été menée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5-10 mg/jour

(inhibiteur calcique) ou lisinopril 10-40 mg/jour (IEC) en traitements de première intention, à un diurétique thiazidique, la

chlorthalidone 12,5-25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de

4,9 ans. Les patients présentaient au moins un autre facteur de risque de maladie cardiaque coronarienne, incluant :

antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de 6 mois avant l’inclusion) ou autre maladie

cardiovasculaire athéroscléreuse confirmée (total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-cholestérol < 35 mg/dl ou < 0,906

mmol/l (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %),

tabagisme (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de maladie coronarienne fatale ou d’infarctus du myocarde non

fatal. Il n’a pas été observé de différence significative sur le critère principal entre les traitements à base d’amlodipine et les

traitements à base de chlorthalidone : rapport de risque (RR) 0,98, IC à 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Parmi les critères

secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (élément d’un critère composite d’événements cardiovasculaires

combinés) a été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupe chlorthalidone (10,2 % contre

7,7 %, RR 1,38, IC à 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Cependant, il n’y a pas eu de différence significative dans la mortalité toute

cause entre les traitements à base d’amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : RR 0,96, IC à 95 % [0,89-1,02],

p = 0,20.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit de

manière sélective sur le récepteur AT

responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des taux

plasmatiques d'angiotensine II après le blocage du récepteur AT

par le valsartan peut stimuler le récepteur AT

non bloqué

qui semble contrebalancer l'effet du récepteur AT

. Le valsartan n'a pas d'activité agoniste partielle au niveau du récepteur

et a une affinité beaucoup plus importante (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT

que pour le récepteur AT

Le valsartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion, également connue sous le nom de kininase II, qui transforme

l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas

provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la

bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une

toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au

cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous IEC, 19,5 % des sujets sous

valsartan et 19,0 % des sujets sous diurétique thiazidique ont présentés une toux contre 68,5 % des sujets sous IEC (p <

0,05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la

régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la

fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la

réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24

heures qui suivent la prise. Lors d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2

à 4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours. L'interruption subite

du traitement par le valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Autre : double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés

(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D

(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie

vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été

réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des

atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque

d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC

et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique (voir rubrique

4.4).

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée

dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients

atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude

a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine

cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie,

l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'amlodipine et celle du valsartan sont linéaires.

Amlodipine/valsartan

Après administration orale d'amlodipine/valsartan, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan et de

l'amlodipine sont atteintes en 3 et 6 à 8 heures respectivement. La vitesse et le taux d'absorption d'amlodipine/valsartan sont

équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsqu'ils sont administrés sous forme de comprimés

séparés.

Amlodipine

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales

d'amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de

l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est liée à environ

97,5 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Élimination

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50

heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dix

pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Valsartan

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4

heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. La nourriture diminue l'exposition (mesurée par l'ASC) au

valsartan d'environ 40 % et la concentration plasmatique maximale (C

) d'environ 50 %, même si 8 h environ après

l'administration, les taux plasmatiques de valsartan sont similaires, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette

réduction de l'ASC ne s'accompagne pas d'une réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique et le valsartan

peut donc être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui

indique que le valsartan ne diffuse pas de manière importante dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques

est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan ne subit pas de transformation importante puisqu’environ 20 % seulement de la dose sont récupérés sous forme

de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à faibles concentrations (moins de 10 % de l'ASC du

valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Elimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t

< 1 h et t

½ß

environ 9 h). Le valsartan est

principalement éliminé dans les fèces (environ 83 % de la dose) et dans les urines (environ 13 % de la dose),

essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est

d'environ 2 l/h et sa clairance rénale est de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6

heures.

Groupes de populations spécifiques

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez

les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations

de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. L’exposition systémique moyenne (ASC) du valsartan est

supérieure de 70% chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune ; dès lors, la prudence est requise lors de l’augmentation de

la posologie.

Altération de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale.

Aucune corrélation n'a été constatée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au valsartan, ce qui était attendu

avec une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale.

Altération de la fonction hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les patients présentant

une insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine

avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC. Chez les patients atteints de maladie hépatique

chronique légère à modérée, l'exposition (mesurée par les valeurs de l'ASC) au valsartan est en moyenne deux fois plus

importante que celle retrouvée chez les volontaires sains (appariés pour l'âge, le sexe et le poids). Il convient d'administrer le

produit avec précaution chez les patients atteints de maladie hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Amlodipine/Valsartan

Les événements indésirables observés dans les études animales et qui sont susceptibles d'avoir une pertinence clinique

sont les suivants :

Des signes histopathologiques d'inflammation de l'estomac glandulaire ont été observés chez des rats mâles à une

exposition correspondant à environ 1,9 (valsartan) et 2,6 (amlodipine) fois les doses cliniques de 160 mg de valsartan et de

10 mg d'amlodipine. A des niveaux d'exposition plus élevés, on a observé une ulcération et une érosion de la muqueuse

gastrique à la fois chez les femelles et chez les mâles. Des modifications similaires ont également été observées dans le

groupe valsartan seul (exposition 8,5 à 11,0 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan).

Une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la basophilie tubulaire rénale/hyalinisation, de la dilatation et des

cylindres ainsi qu'une inflammation interstitielle lymphocytaire et une hypertrophie artériolaire médiale ont été retrouvées à

une exposition de 8 à 13 (valsartan) et de 7 à 8 (amlodipine) fois les doses cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg

d'amlodipine. Des modifications similaires ont été retrouvées dans le groupe valsartan seul (exposition 8,5 à 11,0 fois la

dose clinique de 160 mg de valsartan).

Dans une étude du développement embryo-fœtal chez le rat, une augmentation de l'incidence de dilatation des uretères, de

malformation des sternèbres et de non ossification des phalanges des pattes avant a été observée à des expositions

d'environ 12 (valsartan) et 10 (amlodipine) fois les doses cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg d'amlodipine. Une

dilatation des uretères a également été retrouvée dans le groupe valsartan seul (exposition 12 fois la dose clinique de 160

mg de valsartan). Seuls des signes modestes de toxicité maternelle (réduction modérée du poids corporel) ont été obtenus

dans cette étude. La dose sans effet observé sur le développement a été constatée à 3 (valsartan) et 4 (amlodipine) fois

l'exposition clinique (sur la base de l'ASC).

En ce qui concerne les composants individuels, aucun potentiel mutagène, clastogène ou carcinogène n'a été mis en

évidence.

Amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une

diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez

l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles

pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée

chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m

). Dans une autre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont

été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basée

en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi

qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour

délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signes de cancérogénicité. La dose

maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une

base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg

Valsartan

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration

répétée, génotoxicité, cancérogenèse, toxicité de la reproduction et du développement n’ont pas révélé de risque particulier

pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation, ont

entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollement de l’auricule, ouverture du

conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la

dose maximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et

un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le rat de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de

poids corporel) a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine,

hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altération de l’hémodynamique rénale (urée sanguine légèrement

augmentée, hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à 600 mg/kg/jour)

représentent environ 6 à 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent

une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des altérations similaires mais plus sévères, en particulier au niveau

rénal, où les altérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales dans les deux espèces. On a jugé que

toutes ces altérations résultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit une hypotension prolongée,

particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux

doses thérapeutiques de valsartan chez l’humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, povidone K25,

silice colloïdal anhydre, laurilsulfate de sodium.

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 28, 30,56, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D., NOVO MESTO

ŠMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 496 9 3 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

34009 300 497 0 9 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

34009 300 497 1 6 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

34009 300 497 2 3 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

34009 550 180 3 2 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I