AMLODIPINE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Amlodipine (Bésylate d'amlodipine)
Disponible depuis:
JAMP PHARMA CORPORATION
Code ATC:
C08CA01
DCI (Dénomination commune internationale):
AMLODIPINE
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Amlodipine (Bésylate d'amlodipine) 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
DIHYDROPYRIDINES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131437001; AHFS: 24:28.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02429225
Date de l'autorisation:
2019-09-11

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AMLODIPINE

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MONOGRAPHIE

Pr

AMLODIPINE

Comprimés de bésylate d'amlodipine

à 5 et à 10 mg

Amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine)

Norme Maison

Antihypertenseur et antiangineux

JAMP Pharma Corporation

Date de révision :

1310, rue Nobel,

le 15 février 2021

Boucherville, Québec

Canada, J4B 5H3

Numéro de contrôle : 243829

AMLODIPINE

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS........................................................................ 4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES....................................................................................... 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 9

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION .......................................................... 18

SURDOSAGE. .............................................................................................................. 19

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................. 19

STABILITÉ ET CONSERVATION ............................................................................... 23

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................. 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 24

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................. 24

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ...................................................................................... 25

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 27

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 35

AMLODIPINE

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Pr

AMLODIPINE

Comprimés de bésylate d'amlodipine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Excipients d’importance clinique

Orale

Comprimés à 5 et à

10 mg

Cellulose microcristalline, glycolate

d'amidon sodique de type A, citrate d'acide

de sodium, croscarmellose sodique,

crospovidone et stéarate de magnésium

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

AMLODIPINE

(bésylate

d'amlodipine)

indiqué

pour

traitement

l'hypertension

essentielle légère ou modérée.

constaté

l'on

peut

associer

bésylate

d'amlodipine

diurétique,

bêtabloquant

inhibiteur

l'enzyme

conversion

l'angiotensine

cette

association produit un effet antihypertenseur additif.

Angine chronique stable

AMLODIPINE est indiqué pour le traitement de l'angine chronique stable (angine d'effort) chez

les patients qui demeurent symptomatiques malgré l'administration de doses suffisantes d'un

bêtabloquant ou d'un dérivé nitré ou encore, chez ceux qui ne peuvent tolérer ces agents.

On peut faire l'essai d’AMLODIPINE en association avec un bêtabloquant pour traiter les

patients atteints d'angine chronique stable dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on

établit un tel traitement, on doit prendre soin de surveiller de près la tension artérielle, car

une telle association peut causer de l'hypotension.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données d’essais cliniques portent à croire que l’utilisation chez les personnes âgées est

associée à des différences en matière d’innocuité et d’exposition (

voir MISES EN GARDE ET

AMLODIPINE

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PRÉCAUTIONS,

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

et

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Enfants (de 6 à 17 ans)

L’efficacité de l’amlodipine a été démontrée dans un essai clinique ayant porté sur le traitement

de l’hypertension chez des enfants de 6 à 17 ans. Au moment de prescrire AMLODIPINE à cette

population, il faut tenir compte de certaines considérations relatives à la posologie et à

l’innocuité (

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

L’emploi d’AMLODIPINE chez des enfants de moins de 6 ans n’est pas recommandé (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières

CONTRE-INDICATIONS

AMLODIPINE (bésylate d'amlodipine) est contre-indiqué chez les patients qui se sont révélés

hypersensibles à ce médicament ou aux autres dihydropyridines* ainsi qu'en présence d'une

hypotension grave (moins de 90 mmHg en systolique).

* Le bésylate d’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

Comme l’amlopidine passe dans

le lait maternel humain, l’administration d’AMLODIPINE

durant l’allaitement est contre-indiquée (

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AMLODIPINE est également contre-indiqué chez les patients qui présentent :

une hypotension sévère;

un choc, incluant un choc cardiogénique;

une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (p. ex., sténose aortique de

haut grade);

une insuffisance cardiaque instable sur le plan hémodynamique et consécutive à un

infarctus du myocarde aigu.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Retrait

des

bêtabloquants

:

AMLODIPINE

(bésylate

d’amlodipine)

n'assure

aucune

protection contre les dangers du retrait brusque d'un bêtabloquant. Un tel retrait doit donc se

faire graduellement.

Système cardiovasculaire

Intensification de l'angine de poitrine ou survenue d'un infarctus du myocarde :

Il est arrivé

rares

occasions

patients,

particulièrement

présence

d'une

coronaropathie

obstructive grave, ont vu augmenter la fréquence, la durée ou la gravité de leur angine de poitrine

ou ont subi un infarctus aigu du myocarde dès l'amorce d'un traitement par un antagoniste du

calcium ou après une augmentation de la dose. On n'a pas élucidé le mécanisme sous-jacent de

cet effet.

AMLODIPINE

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Administration aux patients en insuffisance cardiaque :

En général, il est recommandé de

faire preuve de prudence quand on administre un inhibiteur calcique à des patients en

insuffisance cardiaque. Cependant, au cours d'essais cliniques à court et à long terme, on a

observé que AMLODIPINE n'exerce généralement pas d'effets néfastes sur la survie ni sur la

morbidité cardiovasculaire chez de tels patients. Même si une bonne proportion des participants à

essais

avaient

antécédents

cardiopathie

ischémique,

d'angine

poitrine

d'hypertension, ces essais n'avaient pas pour but d'évaluer le traitement de l'angine de poitrine ou

de l'hypertension chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque en concomitance.

Fait important, dans un essai comparatif avec placebo sur le traitement de longue durée par

l’amlodipine mené auprès de patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV

de la NYHA), la fréquence des signalements d’oedème pulmonaire a été plus élevée dans le

groupe amlodipine que dans le groupe placebo. Les inhibiteurs calciques, y compris l’amlodipine,

peuvent accroître le risque de manifestations et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypotension

:

l'occasion,

AMLODIPINE

peut

provoquer

crise

hypotensive

symptomatique. On recommande donc de surveiller de près la tension artérielle, particulièrement

chez les patients qui ont des antécédents d'insuffisance vasculaire cérébrale et chez ceux qui

prennent des médicaments dont on connaît l'effet hypotenseur.

Œdème périphérique :

À l'issue des essais cliniques, l'effet indésirable le plus courant a été un

œdème

périphérique

léger ou

modéré

voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

fréquence

l'œdème périphérique s'est révélée proportionnelle à la dose; elle variait de 3 à 10,8 % dans la

gamme posologique de 5 à 10 mg. On doit prendre soin de distinguer l'œdème périphérique des

effets de l'aggravation d'un dysfonctionnement du ventricule gauche.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Administration dans les cas de dysfonction hépatique :

On ne dispose pas d'études valables

sur l'administration du médicament en présence d'une dysfonction hépatique; par ailleurs, on n'a

pas établi la posologie appropriée en pareil cas. Après avoir administré une dose unique de 5 mg

à un nombre restreint de patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, on a

observé

prolongation

demi-vie

l'amlodipine

voir

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Pharmacocinétique

conséquent,

devrait

faire

preuve de prudence quand on administre AMLODIPINE à de tels patients et surveiller ces

derniers

près.

peut

être

indiqué

d'administrer

dose

initiale

plus

faible

voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves :

Étant donné que

bésylate d'amlodipine est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination

plasmatique

(t½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique,

doit

l’administrer

avec

prudence

doses

réduites

présence

d’un

dysfonctionnement hépatique grave (

voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée

et

réglage

posologique

Un réglage graduel

dose

surveillance étroite

sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

Emploi concomitant avec des inhibiteurs puissants de la CYP 3A4

AMLODIPINE

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L’administration d’AMLODIPINE avec des médicaments qui entraînent une forte inhibition de la

CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut provoquer une

augmentation de la concentration plasmatique d’amlodipine et des effets indésirables graves (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

). Une telle association est à éviter.

Les résultats d’une étude d’observation ont mis en évidence un risque accru d’hospitalisation

pour cause de lésion rénale aiguë chez les patients âgés (> 65 ans) lorsque l’amlodipine est

administrée avec la clarithromycine comparativement à son emploi avec l’azithromycine (rapport

de cotes pour l’amlodipine = 1,61; IC à 95 % :1,29-2,02).

Santé sexuelle

: Des changements biochimiques réversibles touchant la tête des spermatozoïdes

ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur calcique. Des données portent cependant

à croire qu’il y aurait un effet indésirable sur la fertilité des rats mâles (

voir

TOXICOLOGIE,

Reproduction et tératologie).

Populations particulières

Femmes enceintes :

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’administration de bésylate

d'amlodipine à des femmes enceintes. Donc, en cas de grossesse, on doit administrer

AMLODIPINE seulement lorsque les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques encourus

par la mère et le foetus.

Même si l’amlodipine n’a pas eu d’effet tératogène chez le rat ni chez le lapin, certains agents du

groupe des dihydropyridines se sont révélés tératogènes chez l’animal. Chez le rat, on a observé

que l’amlodipine prolonge la durée de la gestation et de la mise bas. Aucun signe d’altération de

la fertilité n’a été observé chez les rats traités par l’amlodipine.

Femmes qui allaitent :

Lors d’études menées chez l’humain, la dose quotidienne moyenne

d’amlopidine administrée aux mères était de 6,0 mg et les concentrations moyennes d’amlopidine

dans le lait et le plasma maternels étaient de 11,5 et de 15,5 ng/mL, respectivement. La médiane

du rapport de la concentration lait/plasma de l’amlodipine s’élevait à 0,85. Étant donné que

l'innocuité de l'amlodipine chez le nouveau-né n'a pas été établie, on déconseille d'administrer

AMLODIPINE aux mères qui allaitent. Il faut décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter le

traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère (

voir

CONTRE-INDICATIONS

Enfants (de 0 à 17 ans) :

L'administration d’AMLODIPINE chez l'enfant de moins de 6 ans

n'est pas recommandée, car on n'a pas encore établi son innocuité ni son efficacité dans ce

groupe d'âge.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée chez les enfants de 6 à 17 ans pour évaluer

l’efficacité et l’innocuité de bésylate d'amlodipine dans le traitement de l’hypertension. Au

moment

prescrire

AMLODIPINE

enfant,

importe

d’évaluer

soigneusement

risques

bienfaits

possibles

produit,

tenant

compte

fait

l’information

disponible est limitée. L’évaluation des risques et des bienfaits doit être menée par un médecin

compétent en la matière.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Chez les patients âgés (

65 ans), la clairance de l'amlodipine

AMLODIPINE

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diminue,

entraîne

hausse

l'ASC

voir

MODE

D'ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Pharmacocinétique

Dans

essais

cliniques,

fréquence des effets indésirables observés chez les patients âgés s'est révélée supérieure de 6 %

environ à celle des patients plus jeunes (< 65 ans). Ces effets incluaient de l'œdème, des crampes

musculaires

étourdissements.

devrait

donc

faire

preuve

prudence

quand

administre

AMLODIPINE

des patients

âgés.

On recommande

régler

posologie

conséquence (

voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les

taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux

observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le

cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur

les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent

utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments

et pour l’estimation des taux.

On a administré bésylate d'Amlodipine à 1714 patients (805 hypertendus et 909 angineux)

dans les essais cliniques le comparant à un placebo seul et à d'autres médicaments. La plupart

des effets indésirables signalés au cours du traitement ont été d'intensité légère ou modérée.

HYPERTENSION

Dans

essais

cliniques

comparatifs

l'on

administré

bésylate

d’amlodipine

hypertendus, on a

rapporté des effets indésirables chez 29,9 % des patients. Ces effets ont

nécessité l'arrêt du traitement chez 1,9 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été

l'œdème (8,9 %) et la céphalée (8,3 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence

0,5 % à l'issue du programme

d'essais cliniques comparatifs (n = 805) :

Système

cardiovasculaire

œdème

(8,9

palpitations

tachycardie

(0,7

étourdissements orthostatiques (0,5 %).

Peau et phanères : prurit (0,7 %).

Appareil locomoteur : crampes musculaires (0,5 %).

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (8,3 %), étourdissements (3 %), paresthésie

(0,5 %).

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (3,1 %), hyperhidrose (0,9 %), sécheresse de

la bouche (0,7 %).

Fonctions psychiques : somnolence (1,4 %).

Appareil digestif : nausées (2,4 %), douleur abdominale (1,1 %), dyspepsie (0,6 %), constipation

(0,5 %).

D'ordre général : fatigue (4,1 %), douleur (0,5 %).

ANGINE DE POITRINE

AMLODIPINE

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Dans

essais

cliniques

comparatifs

l'on

administré

bésylate

d’amlodipine

angineux, on a

rapporté

effets

indésirables

chez

30,5 %

patients.

effets

nécessité l'arrêt du traitement chez 0,6 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été

l'œdème (9,9 %) et la céphalée (7,8 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence

0,5 % à l'issue du programme

d'essais cliniques comparatifs (n = 909) :

Système cardiovasculaire : œdème (9,9 %), palpitations (2 %), étourdissements orthostatiques

(0,6 %).

Peau et phanères : éruption cutanée (1 %), prurit (0,8

%). Appareil locomoteur : crampes musculaires (1 %).

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (7,8 %), étourdissements (4,5 %),

paresthésies (1 %), hypoesthésie (0,9 %).

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (1,9 %).

Fonctions psychiques : somnolence (1,2 %), insomnie (0,9 %), nervosité (0,7 %).

Appareil digestif : nausées (4,2 %), douleur abdominale (2,2 %), dyspepsie (1,4 %), diarrhée (1,1

%), flatulences (1 %), constipation (0,9

%). Appareil respiratoire : dyspnée (1,1 %).

Organes sensoriels : troubles de la vision (1,3 %), acouphènes (0,6

%). D'ordre général : fatigue (4,8 %), douleur (1 %), asthénie (1 %).

Effets indésirables peu courants (<1 %) du médicament observés au cours des essais

cliniques

évalué

l'innocuité

bésylate

d'amlodipine

chez

environ

patients

atteints

d'hypertension et d'angine de poitrine. Les effets suivants sont survenus à une fréquence < 1

%, mais > 0,1 % au cours des essais cliniques (en mode à double insu, comparativement à un

placebo ou à d'autres médicaments; n = 2615) ou encore, au cours d'essais ouverts ou lors de

la mise en marché; la relation de cause à effet demeure incertaine.

Système

cardiovasculaire

arythmies

compris

tachycardie

ventriculaire

fibrillations

auriculaires),

bradycardie,

infarctus

myocarde,

hypotension,

ischémie

périphérique, syncope, tachycardie, étourdissements orthostatiques, hypotension orthostatique,

vasculite et douleur thoracique.

Systèmes nerveux central et périphérique : hypoesthésie/paresthésie, neuropathie périphérique,

tremblements et vertige.

Appareil

digestif

anorexie,

constipation,

dysphagie,

vomissements,

hyperplasie

gingivale,

modifications des habitudes intestinales et dyspepsie.

D'ordre général : réaction allergique, asthénie

, lombalgie, douleur, bouffées vasomotrices,

malaise, frissons et gain ou perte de poids.

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrose, myalgie et crampes musculaires.

Fonctions psychiques : troubles sexuels (homme

et femme), insomnie, nervosité, dépression,

rêves étranges, anxiété, dépersonnalisation et modification de l’humeur.

Appareil respiratoire : dyspnée et épistaxis.

Peau

phanères

prurit,

éruption

érythémateuse,

éruption

maculopapuleuse

érythème

AMLODIPINE

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polymorphe.

Organes

sensoriels

conjonctivite,

diplopie,

douleur

oculaire,

troubles

vision

acouphènes. Appareil urinaire : pollakiurie, troubles de la miction et nycturie.

Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche et

hyperhidrose. Métabolisme et nutrition : hyperglycémie et soif.

Hématopoïèse : leucopénie, purpura et thrombopénie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie et dysfonction érectile.

† La fréquence de ces effets a été < 1 % dans les essais comparatifs avec placebo, alors qu'elle a

varié entre 1 et 2 % dans toutes les études à doses multiples.

effets

suivants

été

observés

chez

patients

insuffisance

cardiaque,

dyschromie cutanée*, urticaire*, sécheresse de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie*,

fasciculations,

ataxie,

hypertonie*,

migraine,

apathie,

amnésie,

gastrite*,

pancréatite*,

augmentation de l'appétit, toux*, rhinite*, parosmie, dysgueusie* et xérophtalmie.

* Ces effets ont également été observés après la commercialisation du produit.

On a rapporté des cas isolés d'œdème angioneurotique; or, ce type d'œdème peut s'associer à des

difficultés respiratoires.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Après

mise en

marché de l'amlodipine, on a rapporté chez des patients ayant reçu cet

anticalcique des cas d'ictère et d'élévation du taux des enzymes hépatiques (évoquant surtout une

cholostase ou une hépatite) dont certains étaient assez graves pour justifier l'hospitalisation.

Des rapports de pharmacovigilance font aussi état de troubles extrapyramidaux causés par

l’amlodipine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Comme pour tout autre médicament, on doit faire preuve de prudence quand on traite des

patients qui prennent déjà plusieurs autres médicaments. Les inhibiteurs calciques de la classe

des dihydropyridines subissent une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450,

principalement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration d'amlodipine en

concomitance avec d'autres médicaments qui empruntent la même voie de biotransformation peut

avoir pour effet de modifier la biodisponibilité de l'amlodipine ou des autres médicaments.

Quand on amorce ou que l'on interrompt l'administration concomitante d'amlodipine, il peut être

nécessaire d'ajuster la posologie des médicaments métabolisés de la même manière, notamment

ceux dont l'indice thérapeutique est faible, afin de maintenir une concentration thérapeutique

optimale

dans le

sang; cela

est particulièrement important dans

d'atteinte

rénale

hépatique.

AMLODIPINE

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Interactions médicament-médicament

Tableau 1 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Médicaments qui sont

des inhibiteurs du

cytochrome P450

(diltiazem,

antifongiques azolés,

érythromycine,

quinidine, terfénadine

et warfarine)

L’administration

concomitante d’une

dose quotidienne de

180 mg de diltiazem et

de 5 mg d’amlodipine à

des patients âgés (de 69

à 87 ans) hypertendus a

entraîné une hausse de

57 % de l’exposition

générale à

l’amlodipine.

L’administration

concomitante

d’amlodipine et

d’érythromycine à des

volontaires en santé

(âgés de 18 à 43 ans) a

entraîné une

augmentation de 22 %

de l’exposition

générale à

l’amlodipine.

De tels changements

pharmacocinétiques

peuvent être plus

marqués chez les

personnes âgées. Une

surveillance étroite et

un réglage de la

posologie peuvent être

nécessaires.

AMLODIPINE

Page 11 de 37

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Inhibiteurs puissants

de la CYP3A4 (p. ex.,

kétoconazole,

itraconazole, ritonavir

et clarithromycine)

Possibilité d’une

augmentation

significative de la

concentration

plasmatique de

l’amlodipine plus

importante que celle

observée avec le

diltiazem.

Il faut faire preuve de

prudence quand on

administre

l’amlodipine en

concomitance avec un

inhibiteur de la

CYP3A4 et il est

nécessaire de

surveiller le

traitement. Un réglage

de la dose

d’amlodipine peut

aussi s’avérer

nécessaire lors d’une

telle association. Il

faut recommander aux

patients de consulter

un médecin sans tarder

s’ils présentent un

œdème ou une enflure

des membres

inférieurs; un gain de

poids soudain et

inexpliqué; de la

difficulté à respirer,

une douleur ou une

oppression thoracique;

ou une hypotension,

qui se manifeste par

des étourdissements,

des évanouissements

et des effets

orthostatiques.

Il faut éviter

d’administrer

l’amlodipine en

concomitance avec des

inhibiteurs puissants

de la CYP 3A4.

AMLODIPINE

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Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Clarithromycine

Chez les patients âgés

(> 65 ans),

l’administration

concomitante

d’amlodipine et de

clarithromycine a été

associée à un risque

accru d’hospitalisation

pour cause de lésion

rénale aiguë.

L’emploi concomitant

doit être évité.

Médicaments qui sont

des inducteurs du

cytochrome P450

(phénobarbital,

phénytoïne,

rifampicine)

On ne dispose

d’aucune donnée

concernant l’effet des

inducteurs de la

CYP3A4 sur

l’amlodipine. L’emploi

concomitant

d’amlodipine et d’un

inducteur de la

CYP3A4 pourrait

entraîner une réduction

de la concentration

plasmatique de

l’amlodipine et ainsi

diminuer ses effets

hypotenseurs.

Il faut faire preuve de

prudence lorsqu’on

administre

l’amlodipine en

concomitance avec un

inducteur de la

CYP3A4; il peut être

nécessaire de modifier

la posologie pour

maintenir l’efficacité

du médicament.

conséquent, il est

nécessaire de

surveiller le

traitement.

AMLODIPINE

Page 13 de 37

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Médicaments

métabolisés par la

voie du cytochrome

P450

(benzodiazépines,

flécaïnide,

imipramine,

propafénone et

théophylline)

L'amlodipine se

caractérise par un

faible taux

d'élimination hépatique

(faible effet de premier

passage) et, de ce fait,

par une forte

biodisponibilité; on

peut donc s'attendre à

ce que le risque d'un

effet d'importance

clinique attribuable à

une hausse de sa

concentration

plasmatique soit assez

faible, quand on

l'administre en

concomitance avec des

médicaments qui, à

l'égard du cytochrome

P450, lui font

compétition ou

exercent un effet

inhibiteur.

Cimétidine, warfarine

digoxine

Les études sur les

interactions

pharmacocinétiques

avec l'amlodipine

menées chez des

volontaires sains ont

révélé que la

cimétidine n'a pas

altéré la

pharmacocinétique de

l'amlodipine et que

l'amlodipine n'a pas

modifié l'effet de la

warfarine sur le temps

de prothrombine ni la

concentration sérique

de la digoxine ou sa

clairance rénale.

AMLODIPINE

Page 14 de 37

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Antiacides

Chez 24 sujets,

l'administration

concomitante de

Maalox

(hydroxyde

de magnésium et

hydroxyde

d'aluminium) n'a pas eu

d'effet sur le devenir

d'une dose unique de

5 mg d'amlodipine.

Bêtabloquants

L’amlodipine peut

accentuer l’effet

hypotenseur des

bêtabloquants.

Quand on administre

un inhibiteur des

récepteurs bêta-

adrénergiques en

concomitance avec

AMLODIPINE, on

doit surveiller

attentivement le

patient, car la baisse

de la résistance

vasculaire produite par

l'amlodipine peut

accentuer l'effet

hypotenseur du

bêtabloquant.

AMLODIPINE

Page 15 de 37

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Sildénafil

Une dose unique de

100 mg de sildénafil

(VIAGRA) chez des

sujets atteints

d’hypertension

essentielle n’a eu

aucun effet sur l’ASC

ni sur la C

l’amlodipine.

Lorsqu’on a administré

du sildénafil (100 mg)

en association avec de

l’amlodipine à raison

de 5 ou de 10 mg à des

hypertendus, la baisse

moyenne additionnelle

de la tension artérielle

en décubitus a été de

8 mmHg pour la

tension systolique et de

7 mmHg pour la

tension diastolique.

Atorvastatine

Chez des volontaires

sains, l’administration

en concomitance de

doses multiples de

10 mg d’ amlodipine

et d’atorvastatine à

80 mg n’a eu aucun

effet clinique notable

sur l’ASC

(augmentation

moyenne de 18 %), la

ni le T

l’atorvastatine.

Une surveillance

étroite est requise.

Simvastatine

L’administration

concomitante de doses

multiples de 10 mg

d’amlodipine et de

80 mg de simvastatine

a provoqué une hausse

de 77 % de l’exposition

à la simvastatine par

comparaison à

l’administration de

simvastatine seule.

Il faut limiter la dose

de simvastatine à

20 mg par jour chez

les patients traités par

l’amlodipine.

AMLODIPINE

Page 16 de 37

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Cyclosporine

À l’exception d’une

étude menée chez des

sujets ayant subi une

transplantation rénale,

aucune autre étude sur

les interactions entre la

cyclosporine et

l’amlodipine n’a été

réalisée chez des

volontaires sains ni

chez d’autres

populations. Une étude

prospective menée chez

des patients

hypertendus ayant subi

une greffe rénale

(n = 11) a révélé une

hausse d’environ 40 %

de la concentration

minimale de

cyclosporine lors de

son administration

concomitante avec

l’amlodipine.

Il faut envisager de

surveiller la

concentration de

cyclosporine chez les

patients ayant subi une

transplantation rénale

qui sont traités par

l’amlodipine.

Tacrolimus

Il se peut que la

concentration sanguine

de tacrolimus augmente

lorsque celui-ci est

administré en

association avec

l’amlodipine.

Afin d’éviter les effets

toxiques du

tacrolimus, il faut

surveiller sa

concentration

sanguine et en régler

la dose au besoin chez

les patients qui

prennent aussi de

l’amlodipine.

AMLODIPINE

Page 17 de 37

Dénomination

commune

Réf.

Effet

Commentaire

clinique

Inhibiteurs de la cible

fonctionnelle de la

rapamycine (mTOR)

Les inhibiteurs de la

mTOR comme le

sirolimus, le

temsirolimus et

l’évérolimus sont des

substrats de la CYP3A.

L’amlopidine est un

faible inhibiteur de la

CYP3A.

L’administration

concomitante d’un

inhibiteur de la mTOR

et d’amlopidine peut

augmenter l’exposition

à l’inhibiteur de la

mTOR.

Dantrolène

Une fibrillation

ventriculaire mortelle

et un collapsus

cardiovasculaire ont été

observés en association

avec une hyperkaliémie

chez des animaux après

l’administration

concomitante de

vérapamil et de

dantrolène par voie

intraveineuse.

Étant donné le risque

d’hyperkaliémie, il est

recommandé d’éviter

l’administration

concomitante

d’inhibiteurs calciques

telle l’amlodipine aux

patients prédisposés à

l’hyperthermie

maligne ainsi que pour

la prise en charge de

l’hyperthermie

maligne.

Légende : EC = essai clinique; T = théorique; E = étude de cas

Interactions médicament-aliment

Interaction

avec

le

jus

de

pamplemousse

:

Selon

données

publiées,

pamplemousse

peut

faire

augmenter

concentration

plasmatique

effets

pharmacodynamiques de certains

inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines en

inhibant

cytochrome

P450.

L’administration

concomitante

pamplemousse et d’une dose unique de 10 mg d’amlodipine par voie orale à 20 volontaires

bien portants n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de l’amlodipine. L’étude n’a

toutefois pas permis d’évaluer l’effet du polymorphisme génétique de la CYP3A4, principale

enzyme

responsable

biotransformation

l’amlodipine.

conséquent,

prise

concomitante

d’amlodipine

pamplemousse

pamplemousse

n’est

recommandée, puisque cela peut entraîner une hausse de la biodisponibilité du médicament

AMLODIPINE

Page 18 de 37

chez certains patients et ainsi augmenter ses effets hypotenseurs (

voir MODE D'ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique)

. Par conséquent, il est nécessaire de

surveiller le traitement.

Interactions médicament-herbe médicinale

millepertuis

inducteur

CYP3A4.

L’emploi

concomitant

d’amlodipine

d’un

inducteur

CYP3A4

pourrait

entraîner

réduction

concentration

plasmatique

de l’amlodipine

ainsi

diminuer

effets

hypotenseurs.

faut

donc

faire

preuve de prudence lorsqu’on administre l’amlodipine en concomitance avec un inducteur de la

CYP3A4;

peut

être

nécessaire

modifier

posologie

pour

maintenir

l’efficacité

médicament. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être réglée en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement.

Veuillez noter que l'AMLODIPINE fabriquée et fournie par JAMP Pharma Corporation n'est pas

disponible au dosage de 2,5 mg.

Posologie recommandée et réglage posologique

Pour

l'hypertension

l'angine

poitrine,

dose

initiale recommandée d’AMLODIPINE

(bésylate d'amlodipine)

5 mg,

fois

jour.

besoin,

peut

augmenter

dose après 1 ou 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 10 mg, 1 fois par jour.

Administration chez les patients âgés et dans les cas de dysfonction rénale :

La dose initiale

recommandée chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux qui souffrent d'une dysfonction

rénale est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter progressivement la dose tout

en surveillant de près l'état du malade (

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Administration dans les cas de dysfonction hépatique :

On n'a pas établi la posologie du

médicament

chez

patients

atteints

d'une

dysfonction

hépatique.

Quand

administre

AMLODIPINE

patients,

doit

régler

soigneusement

posologie

augmentant

graduellement la dose en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement. On

devrait songer à la possibilité d'amorcer le traitement avec une dose de 2,5 mg, 1 fois par jour

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Administration chez les enfants (de 6 à 17 ans) :

La posologie antihypertensive efficace du

médicament administré par voie orale chez les patients de 6 à 17 ans est de 2,5 à 5 mg, une fois

par jour. Les doses quotidiennes supérieures à 5 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude. Il convient

de choisir la posologie en fonction des besoins médicaux du patient (

voir MODE D'ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

AMLODIPINE

Page 19 de 37

SURDOSAGE

Symptômes :

Le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive entraînant une

hypotension marquée, qui peut se prolonger, et parfois, une tachycardie réflexe. Chez l'humain,

les cas de surdosage par AMLODIPINE (bésylate d'amlodipine) sont rares. Le lavage gastrique

peut parfois être utile. Chez des volontaires sains, l’administration de charbon dans les 2 heures

suivant la prise de 10 mg d’amlodipine a ralenti la vitesse d’absorption de cette dernière. Un

patient qui avait absorbé 70 mg d'amlodipine et une benzodiazépine est tombé en état de choc,

lequel s'est montré réfractaire au traitement. Le patient est alors décédé. Chez un enfant de

19 mois qui avait absorbé 30 mg d'amlodipine (environ 2 mg/kg), on n'a observé aucun signe

d'hypotension, sauf de la tachycardie (180 battements/min). On lui a administré du sirop d'ipéca 3

heures et demie après l'ingestion et on l'a gardé en observation (jusqu'au lendemain); on n'a noté

aucune séquelle.

Traitement :

Une hypotension d'importance clinique due à un surdosage nécessite un traitement d'appoint du

système cardiovasculaire incluant des périodes fréquentes de surveillance des fonctions cardiaque

et respiratoire, l'élévation des membres et la surveillance du volume circulant et de la diurèse. Un

vasoconstricteur (comme la norépinéphrine) peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la

tension

artérielle,

condition

qu'il

aucune

contre-indication.

Étant

donné

bésylate d'amlodipine

se lie en grande partie aux protéines, il est peu probable que l'hémodialyse

soit d'une grande utilité. L'administration de gluconate de calcium par la voie intraveineuse peut

contribuer à corriger les effets du blocage des canaux calciques. Il y a prolongation de la

clairance de l'amlodipine chez les patients âgés et chez ceux dont la fonction hépatique est

altérée. Étant donné que l'absorption de l'amlodipine se fait lentement, le lavage d'estomac

peut parfois être utile.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

AMLODIPINE (bésylate d'amlodipine) est un inhibiteur de l'entrée des ions calcium dans la

cellule

(antagoniste du calcium ou inhibiteur calcique). L'amlodipine est un antagoniste du

calcium de la classe des dihydropyridines.

On croit que l'effet thérapeutique de ce groupe de médicaments est relié à leur action spécifique

sur la cellule qui consiste à inhiber de façon sélective le passage transmembranaire des ions

calcium dans le muscle lisse vasculaire et dans le muscle cardiaque. Or, la contractilité de ces

tissus dépend de l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules musculaires, par la

voie de canaux ioniques spécifiques. L'amlodipine inhibe de façon sélective le passage des ions

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

AMLODIPINE

Page 20 de 37

calcium à travers la membrane cellulaire, plus particulièrement celle du muscle lisse vasculaire

plutôt que celle du muscle cardiaque. L'amlodipine n'altère pas la concentration plasmatique du

calcium. À pH physiologique, l'amlodipine est un composé ionisé; son interaction cinétique avec

les récepteurs des canaux calciques se caractérise par sa fixation graduelle aux récepteurs suivie

de sa dissociation de ces derniers. Les données expérimentales nous permettent de croire que

l'amlodipine se fixe à la fois aux récepteurs spécifiques des dihydropyridines et aux autres

récepteurs.

A.

Hypertension

: L'amlodipine abaisse la tension artérielle en entraînant une vasodilatation

artérielle périphérique et en réduisant la résistance vasculaire.

B.

Angine de poitrine

: On n'a pas entièrement élucidé le mode d'action de l'amlodipine pour

soulager l'angine de poitrine. L'amlodipine est un vasodilatateur des artères et des artérioles

périphériques. Elle abaisse donc la résistance vasculaire totale, réduisant ainsi le travail du cœur

(postcharge). On croit que cette réduction de la postcharge atténue l'ischémie et soulage l'angine

d'effort en diminuant les besoins en oxygène du myocarde ainsi que sa consommation d'oxygène.

Pharmacodynamie

Hémodynamique

:

Après

l'administration

doses

recommandées

chez

l'hypertendu,

l'amlodipine

produit

vasodilatation

entraîne

baisse

tension

artérielle

décubitus et en station debout. Cette baisse de la tension artérielle ne s'associe pas à

altération

importante

fréquence

cardiaque

concentration

plasmatique

catécholamines lors d'un traitement prolongé. L'administration prolongée d'une dose quotidienne

unique par la voie orale (5 à 10 mg/jour) permet d'obtenir un effet antihypertenseur efficace

durant l'intervalle posologique de 24 heures, avec un écart minime entre les pics et les creux de la

concentration plasmatique. Étant donné que l'amlodipine entraîne une vasodilatation graduelle,

on a rarement rapporté des cas d'hypotension aiguë avec son administration orale. Chez les sujets

normotendus

souffrant

d'angine

poitrine,

l'amlodipine

s'est

associée

aucune

baisse

d'importance clinique de la tension artérielle ni à aucune altération de la fréquence cardiaque.

Chez l'humain, on n'a pas observé d'effet inotrope négatif après l'administration d'amlodipine aux

doses recommandées; mais cet effet a été observé chez l'animal de laboratoire. L'évaluation

hémodynamique de la fonction cardiaque au repos et à l'effort (ou après une stimulation) chez

des angineux dont la fonction ventriculaire était normale a démontré une légère hausse de l'indice

cardiaque sans effet marqué sur l'indice dP/dt ni sur la pression ou le volume télédiastolique du

ventricule gauche.

Chez

hypertendus

ayant

fonction

rénale

normale,

l'administration

doses

thérapeutiques d'amlodipine a entraîné une baisse de la résistance vasculaire rénale et une

augmentation de la filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans altérer la

fraction de filtration.

AMLODIPINE

Page 21 de 37

Effets électrophysiologiques :

L'amlodipine n'altère pas le fonctionnement du nœud sinusal ni la

conduction auriculoventriculaire chez l'animal sain ni chez l'humain. Chez les patients atteints

d'angine chronique stable, l'administration intraveineuse de 10 mg d'amlodipine suivie d'une

autre dose de 10 mg après un intervalle de 30 minutes a entraîné une vasodilatation périphérique

et une baisse de la postcharge, sans altérer de façon marquée la conduction dans les intervalles

AH et HV ni la période réfractaire du nœud sinusal après chaque stimulation. On a obtenu des

résultats semblables chez des patients qui recevaient de l'amlodipine et des bêtabloquants. Dans

les études cliniques où l'on a administré l'amlodipine en association avec des bêtabloquants à des

patients atteints d'hypertension ou d'angine de poitrine, on n'a observé aucun effet indésirable sur

les paramètres électrocardiographiques. Dans les essais cliniques

menés

chez

angineux,

l'administration

d'amlodipine

monothérapie

altéré

intervalles

électrocardiographiques.

Effets sur l’hypertension :

Enfants

Deux cent soixante-huit (268) patients hypertendus de 6 à 17 ans ont été répartis de manière

aléatoire une première fois pour recevoir bésylate d'amlodipine à 2,5 ou à 5 mg par jour

pendant 4 semaines, puis ont été répartis de manière aléatoire une seconde fois pour recevoir

la même dose ou un placebo pendant 4 autres semaines. Après 8 semaines, les patients qui

recevaient la dose de 5 mg présentaient une tension artérielle inférieure à celle des patients qui

avaient reçu un placebo durant les 4 dernières semaines. Il est difficile d’interpréter l’ampleur

de l’effet thérapeutique, mais la baisse de la tension artérielle systolique était probablement

inférieure à

5 mmHg chez les sujets qui prenaient la dose de 5 mg. Les effets indésirables

observés ont été les mêmes que chez l’adulte.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de

bésylate d'amlodipine chez l’enfant. En outre, les effets à long terme de l’amlodipine sur la

croissance et le développement, la croissance du myocarde et les muscles lisses vasculaires n’ont

pas été étudiés.

Pharmacocinétique

Absorption :

L’amlodipine subit une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450,

principalement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4. Après l'administration orale de

doses

thérapeutiques

d'amlodipine,

l'absorption

fait

graduellement;

concentration

plasmatique maximale est atteinte en 6 à 12 heures. On a estimé que la biodisponibilité absolue

du médicament se situerait entre 64 et 90 %. Elle n'est pas altérée par les aliments.

Biotransformation :

L'amlodipine est en grande partie transformée en métabolites inactifs (90 %

environ) dans le foie, par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450; 10 % de la

molécule-mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans l'urine. Des études ex vivo ont révélé

qu'environ 93 % du médicament circulant se lie aux protéines plasmatiques chez l'hypertendu.

Excrétion

:

L'élimination

plasmatique

déroule

2 phases;

demi-vie

d'élimination

terminale se situe entre 35 et 50 heures. La concentration plasmatique de l'amlodipine atteint

l'état d'équilibre après 7 à 8 jours de traitement quotidien.

AMLODIPINE

Page 22 de 37

Populations particulières et états pathologiques

Après l'administration par voie orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains de sexe

masculin, la moyenne géométrique de la C

de l'amlodipine s'est chiffrée à 6,2 ng/mL quand le

médicament a été pris avec du jus de pamplemousse et à 5,8 ng/mL quand il a été pris avec de

l'eau. Le T

moyen de l'amlodipine a été de 7,6 heures avec du jus de pamplemousse et de 7,9

heures avec de l'eau. La moyenne géométrique de l'ASC

s'est chiffrée à 315 ng·h/mL avec le

pamplemousse

ng·h/mL

avec

l'eau.

moyenne

géométrique

biodisponibilité

l'amlodipine

été

85 %

quand

administrée

avec

pamplemousse et de 81 % quand on l'a administrée avec de l'eau.

Enfants :

On a mené deux études pour évaluer l’emploi de bésylate d'amlodipine chez les enfants.

Dans la première (étude de pharmacocinétique), 62 patients hypertendus de plus de 6 ans ont reçu

des doses de bésylate d'amlodipine allant de 1,25 à 20 mg. La clairance et le volume de

distribution ajustés selon le poids étaient semblables à ceux observés chez les adultes (

voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

). La constante d’absorption (K

) moyenne

chez

l’enfant (0,85 h

supérieure

dans

proportion

d’environ

50 %

celle

chez

l’adulte en bonne santé (0,55 h

, min.-max. : 0,28-1,09 h

Influence du sexe : Dans le cadre d’une seconde étude (étude clinique), on a observé des

réductions

plus

importantes

tension

artérielle

systolique

tension

artérielle

diastolique chez les filles que chez les garçons. Les variations moyennes de la tension artérielle

systolique entre le début et la fin de l’étude étaient les suivantes : amlodipine à 2,5 mg : garçons,

−6,9 mmHg (n = 51); filles, −8,9 mmHg (n = 32); amlodipine à 5,0 mg : garçons, −6,6 mmHg

(n = 63); filles, −14,0 mmHg (n = 23); placebo : garçons, −2,5 mmHg (n = 54), filles,

−3,8 mmHg (n = 33).

Insuffisance rénale :

Une atteinte rénale n'altère pas de façon marquée la pharmacocinétique de

l'amlodipine. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave, la concentration

plasmatique

était

plus

élevée

celle

sujets

sains.

Chez

tous

patients,

degré

d'accumulation et la demi-vie d'élimination moyenne se sont révélés semblables à ce que l'on a

observé à l'issue d'autres études sur la pharmacocinétique de l'amlodipine chez des sujets sains.

Personnes âgées :

Chez des hypertendus âgés (69 ans en moyenne), on a observé une baisse de

l'élimination plasmatique de l'amlodipine comparativement à ce que l'on a observé chez des

volontaires plus jeunes (36 ans en moyenne) avec pour résultat, une hausse d'environ 60 % de

l'aire sous la courbe (ASC).

Insuffisance hépatique :

Après l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'amlodipine à

des patients atteints d'une insuffisance chronique, légère ou modérée, de la fonction hépatique, on

observé

hausse

40 %

environ

l'aire

sous

courbe

(ASC)

l'amlodipine,

comparativement à des volontaires sains. Cette hausse s'explique probablement par une baisse du

coefficient d'élimination de l'amlodipine, étant donné que la demi-vie d'élimination du

AMLODIPINE

Page 23 de 37

médicament est passée de 34 heures chez de jeunes sujets sains à 56 heures chez des patients

âgés atteints d'insuffisance hépatique.

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves :

Étant donné que

le bésylate d’amlodipine est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination

plasmatique

(t½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique,

doit

l’administrer

avec

prudence

doses

réduites

présence

d’un

dysfonctionnement hépatique grave (

voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION,

Posologie

recommandée

et

réglage

posologique

Un réglage graduel

dose

surveillance étroite

sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver les comprimés à l'abri de la lumière et à une température se situant entre 15 et 30

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) est présenté en comprimés de forme octogonale et de

couleur blanc ou blanc cassé, non enrobés, renfermant une quantité de bésylate d'amlodipine

équivalant à 5 ou à 10 mg d'amlodipine par comprimé. Le comprimé de bésylate d’amlodipine

à 5 mg porte l’inscription "5" d'un côté et une ligne de rupture de l'autre côté. Le comprimé de

bésylate d’amlodipine à 10 mg pote l’inscription "10" d'un côté et est lisse de l'autre côté.

Les comprimés sont offerts en plaquettes alvéolées et en bouteilles. La plaquette thermoformée

contient 10 comprimés et il ya 3 plaquettes thermoformées par carton. Les bouteilles contiennent

30 comprimés, 100 comprimés, 500 comprimés et 1000 comprimés pour chaque force.

Un comprimé AMLODIPINE renferme une quantité de bésylate d'amlodipine équivalant à 5

ou à 10 mg d'amlodipine.

Il renferme également les excipients suivants : cellulose

microcristalline, glycolate sodique

d'amidon

A, citrate d'acide

de sodium,

croscarmellose

sodique, crospovidone et stéarate de

magnésium.

AMLODIPINE

Page 24 de 37

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

bésylate d'amlodipine

Nom chimique :

benzosulfonate de 3-éthyl-5-méthyl-2-(2-

aminoéthoxyméthyl)-4-(2-chlorophényl)-1,4-

dihydro-6-méthyl-3,5-pyridinedicarboxylate

Formule développée :

Formule moléculaire et masse moléculaire :

S et 567,1 g/mol

Propriétés physicochimiques :

Description :

bésylate

d'amlodipine

poudre

cristalline blanche, légèrement soluble dans l'eau

et peu soluble dans l'éthanol.

Point de fusion (et de décomposition) : 203

pKa :

9,02 à 23,5

AMLODIPINE

Page 25 de 37

ESSAIS CLINIQUES

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude croisée, à répartition aléatoire et à dose unique comportant deux traitements, deux

périodes, et deux séquences, a été menée au su auprès de 26 volontaires asiatiques sains de

sexe masculin et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés à 10 mg

bésylate

d’amlodipine

(JAMP

Pharma

corporation,

India)

rapport

celle

comprimés Norvasc (bésylate d’amlodipine) à 10 mg de Pfizer Canada Inc, Canada).

Amlodipine

(1 x 10 mg)

À partir de donneés mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

% Ratio de

moyennes

géométriques

90% Intervale

confiance

0-72

(ng*hr/mL)

247.8

254.9 (23.7)

253.8

260.5 (22.6)

97.7

90.2 - 105.7

(ng/mL)

6.7 (19.4)

6.7 (20.9)

100.6

95.9 - 105.6

(hr)

6.5 (20.0)

6.0 (23.6)

* Bésylate d’amlodipine, comprimés à 10 mg (JAMP Pharma Corporation, India)

Norvasc, fabriqué par Pfizer Canada Inc., Canada (acheté au Canada)

Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

AUC

1

and T

1/2

ne sont pas signal ; ces paramètres n’ont pas pu être estimés de manière fiable en raison de la longue demi-

vie de l’amlodipine et de la conception de l’étude

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

CHEZ L'ANIMAL

Études in vitro sur le mode d'action

Sur une aorte de rat, l'amlodipine a inhibé les contractions déclenchées par la dépolarisation sous

l'effet des courants calciques et potassiques. Son effet inhibiteur a été graduel. La puissance

d'action de l'amlodipine s'est révélée 10 fois plus forte pour inhiber la stimulation produite par les

mouvements du Ca

que la stimulation par ceux du K

. Les études effectuées sur l'aorte de rat et

l'artère

coronaire

chien

indiquent

l'amlodipine

exerce

effet

antagoniste

compétition. Les expériences par fixation d'un radioligand avaient pour but de caractériser les

interactions entre l'amlodipine et les récepteurs des canaux calciques dans le cerveau de bovins et

dans les membranes cardiaques de chiens et de rats. Elles ont démontré que l'amlodipine a une

grande affinité pour les récepteurs spécifiques des dihydropyridines (DHP) et qu'elle accapare ces

récepteurs de façon compétitive.

Lors des expériences effectuées sur l'animal de laboratoire et sur des coronaires humaines in

vitro, l'amlodipine s'est révélée capable de bloquer la constriction des artères coronaires et des

AMLODIPINE

Page 26 de 37

artérioles en réponse au calcium, au potassium, à l'adrénaline, à la sérotonine et à un analogue de

la thromboxane A

On a fait des expériences électrophysiologiques sur des muscles papillaires provenant de cœurs

de cobaye qui ont confirmé que l'amlodipine est un antagoniste très sélectif qui bloque les canaux

calciques lents activés par les variations du potentiel d'action, dont l'effet ne dépend pas de la

durée du traitement et qui n'affecte pas les canaux sodiques rapides.

Sur des cœurs de cobaye isolés et irrigués selon la technique de Langendorff, l'amlodipine a

exercé un effet inotrope négatif; la concentration de médicament nécessaire pour inhiber 50 % de

la contraction cardiaque étant 10 fois supérieure environ (20,2 nM) à celle nécessaire pour

inhiber 50 % de la contraction du muscle vasculaire (1,9 nM). Sur la même préparation, le

médicament n'a montré qu'un léger effet chronotrope négatif (20 % environ) à la concentration de

50 nM, soit environ le double de la concentration nécessaire pour inhiber 50 % de la contraction

cardiaque. Sur des cœurs de rat irrigués selon la méthode de Langendorff, la concentration

inhibant 50 % de la contraction cardiaque était 300 fois supérieure à celle inhibant la contraction

de l'artère coronaire.

Action cardiovasculaire in vivo

Chez le chien anesthésié, l'amlodipine (25 - 1600 µg/kg par voie i.v.) a exercé un puissant effet

vasodilatateur sur les coronaires et les vaisseaux périphériques;

les DE

pour abaisser les

résistances

coronarienne

vasculaire

périphérique

été

µg/kg

respectivement. La baisse des résistances vasculaires s'est associée à une hausse parallèle du

débit cardiaque, du flux coronarien, de la fréquence cardiaque et de la contractilité du myocarde.

Le début d'action de l'amlodipine est lent; son effet sur la tension artérielle est minime et sa durée

d'action est prolongée. À fortes doses seulement, c'est-à-dire à des doses supérieures à celles qui

produisent une vasodilatation maximale, l'amlodipine a exercé un effet inotrope négatif léger et

AMLODIPINE

Page 27 de 37

transitoire. Le médicament n'a pas eu d'effet indésirable sur la conduction auriculo-ventriculaire

d'après l'intervalle PR.

L'administration orale d'amlodipine (0,5 à 2 mg/kg) à des chiens conscients a entraîné une baisse

(max. de 78 %) de la résistance vasculaire proportionnelle à la dose, ainsi qu'une hausse réflexe

de la fréquence et du débit cardiaques et de la contractilité du myocarde. L'effet maximal a été

atteint beaucoup plus tard (3 à 5 h) qu'après l'administration parentérale (5 à 30 min), ce qui

pourrait expliquer la faible baisse de la tension artérielle (variation maximale de 25 %) obtenue

après l'administration orale.

Efficacité antihypertensive in vivo

Après administration orale, l'amlodipine a entraîné une baisse proportionnelle à la dose de la

tension artérielle chez des rats naturellement hypertendus (RNH). Cet effet antihypertenseur s'est

exercé durant au moins 6 h après chacune des 3 doses administrées (1, 3 et 10 mg/kg). Chez de

jeunes RNH, le taux d'apparition de l'hypertension a diminué de 60 % après une période de

12 semaines au cours de laquelle on a administré de l'amlodipine dans les aliments à la dose de

8 mg/kg/jour. Chez des RNH matures ayant reçu de l'amlodipine durant 8 semaines, un effet

antihypertenseur marqué s'est manifesté dès le 2

jour, pour devenir maximal le 5

jour. Cet effet

s'est maintenu tout au long du traitement sans modifier la fréquence cardiaque. En outre, les

animaux

traités

révélé

baisse

légère

mais

statistiquement

significative

poids

ventriculaire et une élévation marquée de l'activité rénine plasmatique.

Chez des chiens conscients atteints d'hypertension d'origine rénale, l'administration orale de

doses uniques d'amlodipine (0,25, 0,5 et 1 mg/kg) a entraîné une baisse de la tension artérielle

proportionnelle à la dose dont l'effet a été maximal 5 h après l'administration. Ces effets se sont

associés à une hausse de la fréquence cardiaque proportionnelle à la dose.

Chez des chiens conscients, atteints d'hypertension d'origine rénale, dont la tension artérielle a été

enregistrée de façon continue durant 24 h, on a confirmé que l'amlodipine est dotée d'un début

d'action lent et d'un effet antihypertenseur de longue durée.

Chez

chiens

conscients

atteints

d'hypertension

d'origine

rénale,

l'administration

orale

d'amlodipine

(0,025,

0,05

0,25

mg/kg/jour) durant 10

à 14 jours a entraîné une baisse

progressive

tension

artérielle

mesurée tous

jours

repos avant

d'administrer

médicament. Elle s'est stabilisée après 4 à 5 jours. Les chiffres tensionnels minimaux atteints

chaque jour ont été équivalents et on n'a pas observé de tolérance. L'effet sur la fréquence

cardiaque n'a pas été constant.

Pharmacologie générale

Chez des rats normotendus (hyperhydratés) ainsi que chez des rats naturellement hypertendus

(RNH), l'amlodipine a entraîné une hausse de la diurèse et de la natriurie. On a également

observé un effet diurétique chez des chiens conscients ou sous anesthésie, hyperhydratés (soluté

salé), après l'administration de faibles doses intraveineuses d'amlodipine (moins de 0,4 mg/kg); la

hausse de la kaliurie n'a pas été importante. De même, chez le rat conscient, l'amlodipine a

entraîné une baisse proportionnelle à la dose de la sécrétion basale d'acide gastrique et une baisse

AMLODIPINE

Page 28 de 37

légère mais significative de la motilité gastro-intestinale. Les expériences menées chez des chiens

anesthésiés ont révélé que la phényléphrine était un antidote efficace de l'effet hypotenseur d'une

dose supérieure à la dose maximale d'amlodipine.

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

Amlodipine (sous forme de maléate sauf s'il est spécifié autrement)

ESPÈCE

SEXE

VOIE

D'ADM.

DL

50

Gamme des doses létales

(en mg/kg)

base/mg/kg

Aucun mort

Tous morts

Souris

p.o.

ind.

p.o.

ind.

i.v.

ind.

i.v.

ind.

Rats

p.o.

2/10 (100)

p.o.

2/10 (100)

i.v.

ind.

i.v.

ind.

Rats*

p.o.

p.o.

393**

686**

Rats Sprague Dawley du Shizouka Lab Animal Centre, Hamamatsu, Japon

** Sel de bésylate

Chiens d’Interfauna, France

++ Chiens du Japon

ind.

indéterminée : Les résultats n'ont pas permis de calculer la DL

. Par conséquent, on indique la gamme des

doses létales.

Dans les études par voie orale, les principaux signes cliniques étaient la somnolence, une baisse

mouvements

spontanés,

chez

rat,

ptyalisme,

dyspnée,

ptosis,

larmoiement, un blêmissement, de la cyanose, un pelage rude, un gonflement abdominal et

éventuellement le coma. Après l'injection intraveineuse, les animaux sont morts rapidement après

n'avoir manifesté que de la somnolence, de la tachypnée ou un ptosis.

AMLODIPINE

Page 29 de 37

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

base mg/kg/jour

N

bre

d'animaux

par dose

DURÉE

OBSERVATIONS

Dose maximale tolérée (unique)

Chien

orale

(gavage)

dose

unique

À toutes les doses : une vasodilatation et une

hausse du taux plasmatique

d'aldostérone. À 4 mg/kg

: une tachycardie

compensatrice

À 8 mg/kg : chez 1 chien sur 2, vomissements,

sédation, troubles respiratoires et diarrhée 48 h

après

prise.

Rétablissement

après

Tachycardie compensatrice.

À 16 mg/kg : agonie et hyperthermie en moins

de 24 h; hypotension corrigée en 2 à 6 j.; hausse

passagère de la fréquence cardiaque.

Examen

histologique

congestion,

œdème

hémorragie de la paroi auriculaire droite chez

chiens

mg/kg.

L'hémorragie

correspond

lésions

auriculaires

droites

observées

dans

études

long

terme

l'amlodipine et d'autres vasodilatateurs (voir la

toxicité à long terme). À chaque dose, 1 chien

présenté

fibrose

ventricule

gauche dans la zone sous-endocardique et dans

le muscle papillaire postérieur.

dose

maximale

tolérée

été

déterminée.

Chien

orale

dose

Mortalité : 1 chien mâle à 7 mg/kg.

(étude

unique

Baisse des mouvements spontanés et

japonaise)

rougeur de la conjonctive palpébrale et

de la cavité buccale.

À 7 mg/kg : 1 femelle a eu des

vomissements,

1 mâle

fait

l'hypothermie et est resté en décubitus.

Hématologie-chimisme

sanguin :

Hausse de la numération leucocytaire

et de l'azote uréique à 10 et à 5 mg/kg

(mâles).

La dose maximale tolérée n'a pas été

déterminée.

AMLODIPINE

Page 30 de 37

ESPÈCE

VOIE

D'ADM.

DOSE

base mg/kg/jour

N

bre

d'animaux

par dose

DURÉE

OBSERVATIONS

Toxicité à moyen et à long terme

Souris

orale -

aliments

10 M

10 F

2 mois

À 10 mg/kg/jour: les souris sont mortes la 2

sem.

de l'étude.

À 5

mg/kg/jour (mâles et femelles) et

mg/kg/jour

(mâles)

hausse

consommation d'eau.

À 5 mg/kg/jour - pathologie : hausse du poids du

cœur et du foie associée au médicament.

orale

12 M

1 mois

À 64 mg/kg/jour : tous les rats sont morts en

(étude

japonaise)

(gavage)

12 F

moins de 9 jours.

À 32

mg/kg/jour :

rats

sur 24

sont

morts;

baisse

l'alimentation,

inhibition

croissance, ptosis, diminution des mouvements

spontanés.

À 16 et à 32 mg/kg/jour : l'ensemble des effets sur

le poids cardiaque, la hausse de la diurèse,

l'équilibre des électrolytes et les surrénales a été

similaire à celui observé après l'étude de 6 mois

ci-dessous. On a noté aussi une hausse de l'azote

uréique sanguin à 16 mg/kg/jour chez les mâles et

à 32 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles.

orale

16 M

3 mois

À 21 mg/kg/jour : ptyalisme, inhibition de la

(étude

japonaise)

(gavage)

16 F

suivis

d'une

période de

croissance, hausse de l'azote uréique sanguin,

hausse

diurèse,

effet

l'équilibre

électrolytique

surrénales

semblable à

celui observé dans l'étude de 6 mois ci-dessous.

retrait de

Post mortem, on a noté aussi une dilatation de

1 mois

l'intestin grêle sans lésions morphologiques.

À 7 mg/kg/jour : altération de l'excrétion urinaire

des électrolytes.

Aucun effet relié au médicament à la fin de la

période de retrait de 1 mois.

orale

(gavage)

20 M

20 F

6 mois

À toutes les doses : effets rénaux: hausse de la

diurèse et/ou de l'excrétion de Na-K-Cl, baisse de

la concentration plasmatique de

Na-K

et/ou de

Ca-Cl et hausse de l'urée; post mortem : hausse du

poids du cœur.

À 10 mg/kg/jour : effets rénaux: hausse du poids

des reins.

Histopathologie

épaississement

zone

glomérulée à 5 et à 10 mg/kg/jour.

AMLODIPINE

Page 30 de 37

orale

30 M

12 mois

Mortalité : 3 rats (2 mâles et 1 femelle) à

(étude

japonaise)

(gavage)

30 F

(après

6 mois,

5 animaux

18 mg/kg/jour.

mg/kg/jour

ptyalisme,

inhibition

croissance; effets rénaux: hausse de la diurèse et

de l'excrétion des électrolytes et baisse du taux

sacrifiés

sérique des électrolytes; hausse de l'azote uréique

par sexe et

groupe)

sanguin.

mg/kg/jour

inhibition

croissance

(mâles); effets rénaux : hausse de la diurèse et de

l'excrétion des électrolytes.

Post mortem

: hausse du poids des surrénales (à

18 mg/kg), hausse du poids relatif du cœur (18 et

7 mg/kg), dilatation de l'intestin grêle sans

altération morphologique (18 mg/kg).

Histopathologie - observation principale :

hypertrophie de la zone glomérulée des surrénales

(18 et 7 mg/kg).

Chien

orale

(gavage)

0,5 à 4

étude

supplémen

-taire de

10 jours

avec

hausse

graduelle

de la dose

(0,5 mg/kg

/jour)

À 4 mg/kg : mort de tous les chiens (4/4) précédée

chez 3 chiens d'une baisse de la tension artérielle

systolique, de bradycardie, de troubles du rythme

et de la conduction. Les signes comprenaient le

blêmissement, l'hypothermie et la prostration.

Histopathologie : foyers de nécrose myocytaire et

vacuolisation sarcosplasmique dans le ventricule

gauche, les muscles papillaires et les oreillettes;

congestion et/ou œdème de plusieurs organes (soit

la paroi du tube digestif et de la vésicule biliaire

et des tissus environnants et du tissu conjonctif

entourant les 2 reins.)

Chien

orale

0,25

6 mois

À toutes les doses : hausse de la diurèse et de

l'excrétion

urinaire

électrolytes

(non

proportionnelle à la dose); baisse de la tension

artérielle et hausse de la fréquence cardiaque.

1 mg/kg/jour - pathologie : hausse

du poids

relatif du cœur chez 4 chiens sur 6; on a noté une

lésion

inflammatoire

paroi

l'oreillette

droite

que l'on a attribuée aux fortes variations

hémodynamiques.

Chien

orale

0,125

0,25

12 mois

À 0,5 mg/kg/jour : baisse de la tension artérielle et

hausse de la

fréquence

cardiaque; hausse de la

diurèse et de l'excrétion urinaire des électrolytes

(femelles)

mg/kg/jour

pathologie

lésions

inflammatoires de la paroi de l'oreillette droite

chez 1 chien sur 8, comme dans l'étude de 6 mois

ci-dessus et hyperplasie gingivale diffuse.

AMLODIPINE

Page 31 de 37

Effet mutagène

Étude

Espèce ou cellule

Dose

Voie

d'adm.

Observations principales

Épreuve de Ames

(modifiée)

analyse quantitative sur

gélose (AQG) et

activation métabolique

(AM) à l'aide de

microsomes hépatiques

Salmonella

typhimurium

souches TA 1535,

TA 1537, TA 98 et

TA 100

10 - 0,02 mg/boîte de Pétri

(AQG)

0,2 - 0,0005 mg/boîte de

Pétri (AM)

in vitro

Aucun signe de mutations fréquentes.

Tests cytogénétiques

in vivo

moelle osseuse de

souris

dose unique de 20 mg/kg

10 mg/kg/jour durant 5 jours

in vivo

p.o.

s.c.

Aucun signe de cassure chromo-

somique ni d'effet mutagène.

Tests cytogénétiques

in vitro avec ou sans

activation métabolique

[enzymes microsomiques

de foie de rat S-9)]

lymphocytes humains

Sans activation :

0,01 à 1000 µg/mL de milieu

de culture

Avec activation :

1,0 à 25 µg/mL de milieu de

culture

in vitro

Sans activation : aucun signe de

cassure chromosomique aux doses

1 µg/mL. Aux doses > 1 µg/mL, le

produit a provoqué une inhibition

mitotique.

Activation : on n'a observé aucune

activité clastique due au médicament

aux doses

10 µg/mL. Aux doses

plus élevées, il y a eu inhibition

mitotique.

Analyse quantitative sur

gélose (AQG) de l'urine

de souris

Salmonella

typhimurium

Souches : TA 1535, TA

1537, TA 98 et TA

100.

0, 1, 10 et 20 mg/kg

in vivo

p.o.

Aucun cas d'excrétion d'un mutant.

Épreuve de mutation

génétique

L 5178Y/TK +/-

avec ou sans fragment

hépatique S-9.

cellules lymphoma-

teuses de souris

1,2 - 38 µg/mL

in vitro

Aucun signe d'effet mutagène

génétique.

Cancérogenèse

Après avoir ajouté de l'amlodipine dans les aliments d'un groupe de rats à des doses allant jusqu'à

mg/kg/jour

pendant

période

allant

jusqu'à

mois,

rapporté

aucun

effet

cancérogène. On a également administré à des souris des doses d'amlodipine allant jusqu'à

2,5 mg/kg/jour dans les aliments sans déceler aucun signe de cancérogenèse.

AMLODIPINE

Page 32 de 37

Reproduction et tératologie

Espèces

Voie

d'adm.

Dose

base/mg/kg/jour

Nbre

d'animaux

par dose

Durée du traitement

Observations

Fertilité

Rat (SD)

orale

24 M + 24 F

mâles:

jours

avant

À 18 mg/kg : altération du gain

(étude

(gavage)

l'accouplement et durant celui-

poids

(femelles).

japonaise)

ci; femelles: 14 jours avant

médicament n'a eu aucun effet

l'accouplement, durant celui-ci

sur la copulation ni sur le taux de

et jusqu'à 7 jours de gestation.

gravidité,

aucun

effet

embryotoxique ou tératogène.

Tératologie

Rat (Charles

River

CD/SD)

orale

(gavage)

20 F

du 6

au 15

jour après

l'insémination;

pratiqué

une hystérectomie après

20 jours de gestation.

On n'a observé aucun effet.

Rat (SD)

orale

34 F

du 7

au 17

jour après

Les femelles gravides mises à

(étude

(gavage)

l'insémination; les 2/3 des

part, on n'a observé aucun effet.

japonaise)

femelles ont été sacrifiées après

À 18 mg/kg : réduction de l'ali-

21 jours de gestation; on a aussi

mentation et du gain de poids.

observé la descendance F1.

Lapin

(blanc

japonais)

étude

japonaise

orale

18 ou 19 F

du 6

au 18

jour de gestation.

À 18 et 7 mg/kg : baisse du gain

de poids maternel (18 mg/kg) et

de l'alimentation (18 et

mg/kg).

Aucun

signe

d'effet

toxique

sur les fœtus ni d'effet

tératogène du médicament.

Effet périnatal

Rat (SD)

orale

25 F

du 17

jour de gestation jusqu'à

Comme

celles

l'étude

(étude

(gavage)

21 jours

post-partum

combinée sur la fertilité et l'effet

japonaise)

périnatal ci-dessus; à la dose

élevée (7 mg/kg/jour), on a

observé des effets indésirables

sur la parturition et sur le

nombre de rejetons vivants à la

naissance et 4 jours plus tard.

Toxicologie de la reproduction

Dans les études de reproduction menées sur des rats et des souris, la date de la mise bas a été

retardée, la durée du travail a été prolongée et le taux de survie des rejetons a diminué à la suite

de l’administration de doses environ 8 fois plus élevées que la dose maximale recommandée

pour l’humain.

Altération de la fertilité

Aucun effet n’a été noté sur la fertilité de rats ayant reçu du maléate d’amlodipine par voie orale

(pendant 64 jours avant l’accouplement pour les mâles et 14 jours pour les femelles) à des doses

≤ 10 mg/kg par jour (ce qui représente environ 8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg

par jour pour l’humain, calculée en mg/m2, pour une personne de 50 kg). Dans une autre étude

AMLODIPINE

Page 33 de 37

menée sur des rats, des mâles ont reçu du bésylate d’amlodipine durant 30 jours à une dose

comparable en mg/kg à celle administrée aux humains. Une diminution des taux plasmatiques

d’hormone folliculostimulante et de testostérone a été observée, de même qu’une réduction de la

densité du sperme ainsi que du nombre de spermatides et de cellules de Sertoli matures.

AMLODIPINE

Page 34 de 37

RÉFÉRENCES

ABERNETHY,

D.R.,

GUTKOWSKA

M.D.

LAMBERT.

“Amlodipine

elderly

hypertensive patients: pharmacokinetics and pharmacodynamics”, J Cardiovasc Pharmacol,

1988, vol.12 (suppl. 7), p. S67-S71.

BERNINK, P.J.L.M., P. DE WEERD, F.J. TEN CATE, W.J. REMME, J. BARTH,

R. ENTHOVEN, F.D.M. HAAGEN, N.J. HOLWERDA, H.C. KLOMPS et coll. “An 8-week

double-blind study of amlodipine and diltiazem in patients with stable exertional angina

pectoris”, J Cardiovasc Pharmacol, 1991, vol. 17 (suppl. 1), p. S53-S56.

BURRIS, J.F., R.P. AMES, W.B. APPLEGATE, C.V.S. RAM, M.E. DAVIDOV et W.J.

MROCZEK. “Double-blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients

with mild to moderate hypertension”, J Cardiovasc Pharmacol, 1988, vol. 12 (suppl. 7), p.

S98-S102.

CAPPUCCIO,

F.P.,

N.D.

MARKANDU,

G.A.

SAGNELLA,

D.R.J. SINGER,

M.G. BUCKLEY, M.A. MILLER et G.A. MACGREGOR.

“Effects of amlodipine on

urinary sodium excretion, renin-angiotensin-aldosterone system, atrial natriuretic peptide and

blood pressure in essential hypertension”, J Hum Hypertens, 1991, vol. 5, p. 115-119.

FLYNN, J.T. “A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Amlodipine in Children with

Hypertension”, J Pediat, 2004, vol. 145/3, p. 353-359.

FRISHMAN, W.H., R. BROBYN, R.D. BROWN, B.F. JOHNSON, R.L. REEVES et D.G.

WOMBOLT. “A randomized placebo-controlled comparison of amlodipine and atenolol in

mild to moderate systemic hypertension”, J Cardiovasc Pharmacol, 1988, vol. 12 (suppl. 7),

p. S103–S106.

GANDHI, SONJA, et coll. Calcium-Channel Blocker-Clarithromycin Drug Interactions and

Acute Kidney Injury. JAMA 310.23 (2013): 2544-2553

GLASSER, S.P., S.G. CHRYSANT, J. GRAVES, B. ROFMAN et D.K. KOEHN. “Safety

and efficacy of amlodipine added to hydrochlorothiazide therapy in essential hypertension”,

Am J Hypertens, 1989, vol. 2, p. 154-157.

GLASSER, S.P. et T.W. WEST. “Clinical safety and efficacy of once-a-day amlodipine for

chronic stable angina pectoris”, Am J Cardiol, 1988, vol. 62, p. 518-522.

HOSIE, J., A.D. BREMNER, P.J. FELL, I.G.V. JAMES, P.A. SAUL et S.H. TAYLOR.

“Comparison of early side effects with amlodipine and nifedipine retard in hypertension”,

Cardiology, 1992, vol. 80 (suppl. 1), p. 54-59.

KLEIN, W., V. MITROVIC, H. NEUSS, M. SCHLEPPER, G. COCCO, G. PRAGER, P.

FITSCHA

MEISNER.

“A

6-week

double-blind

comparison

amlodipine

placebo in patients with stable exertional angina pectoris receiving concomitant

-blocker

therapy”, J Cardiovasc Pharmacol, 1991 vol. 17 (suppl. 1), p. S50-S52.

AMLODIPINE

Page 35 de 37

LOPEZ, L.M., A.D. THORMAN et J.L. MEHTA. “Effects of amlodipine on blood pressure,

heart rate, catecholamines, lipids and responses to adrenergic stimulus”, Am J Cardiol, 1990,

vol. 66, p. 1269-1271.

LORIMER,

A.R.,

SMEDSRUD,

WALKER

H.M.

TYLER.

“Comparison

amlodipine and verapamil in the treatment of mild to moderate hypertension”, J Cardiovasc

Pharmacol, 1988, vol. 12 (suppl. 7), p. S89-S93.

LUND-JOHANSEN, P., P. OMVIK, W. WHITE, O. DIGRANES, B. HELLAND, O. JORDAL

et T. STRAY. “Long-term haemodynamic effects of amlodipine at rest and during exercise in

essential hypertension”, J Hypertens, 1990, vol. 8, no 12, p. 1129-1136.

MEREDITH,

P.A.

H.L.

ELLIOTT.

“Clinical

pharmacokinetics

amlodipine”,

Clin

Pharmacokinet, 1992, vol. 22, no 1, p. 22-31.

MURDOCH,

D.et

R.C.

HEEL.

“Amlodipine:

review

pharmacodynamic

pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease”, Drugs, 1991, vol.

41, no 3, p. 478-505.

TAYLOR, S.H. “Amlodipine in post-infarction angina”, Cardiology, 1992, vol. 80 (suppl. 1),

p. 26-30.

TAYLOR, S.H., P. LEE, N. JACKSON et G. COCCO. “A double-blind, placebo-controlled,

parallel dose-response study of amlodipine in stable exertional angina pectoris”, J Cardiovasc

Pharmacol, 1991, vol. 17 (suppl. 1), p. S46-S49.

TOUPANCE,

LAVAUD,

CANIVET,

BERNAUD,

J.M.

HOTTON

CHANARD. “Antihypertensive effect of amlodipine and lack of interference with cyclosporine

metabolism in renal transplant recipients”, Hypertension, vol. 24, no 3, 1994, p. 297-300.

Treatment of Mild Hypertension Research Group. “The treatment of mild hypertension study:

a randomized, placebo-controlled trial of a nutritional-hygienic regimen along with various

drug monotherapies“, Arch Intern Med, 1991, vol. 151, p. 1413-1423.

VARONNE, J. et les expérimentateurs de l'étude AML-NY-86-002. “The efficacy and safety of

amlodipine in the treatment of mild and moderate essential hypertension in general practice”,

J Cardiovasc Pharmacol 1991, vol. 17 (suppl. 1), p. S30-S33.

VETROVEC, G., S. DAILEY, G.N. KAY, A. EPSTEIN et V. PLUMB. “Hemodynamic and

electrophysiologic effects of amlodipine, a new long-acting calcium antagonist: preliminary

observations”, Am Heart J, 1989, vol. 118, no 5, 2e partie, p. 1104-1105.

Monographie de produit pour le

Norvasc

(comprimés d'amlodipine et de bésylate). Upjohn

Canada ULC. Numéro de contrôle de soumission: 236351; Date de révision: 27 mai 2020.

AMLODIPINE

Page 35 de 37

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

AMLODIPINE

Comprimés de bésylate d’amlodipine

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

de la « monographie de produit » publiée par suite de

l’homologation

d’AMLODIPINE

pour

la

vente

au

Canada,

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs. Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au

sujet d’AMLODIPINE.

Pour toute question au sujet de

ce médicament,

communiquez avec votre médecin, votre

infirmière ou votre

pharmacien.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

AMLODIPINE vous a été prescrit pour :

le traitement de la pression artérielle

élevée

(hypertension);

le traitement d’un type de douleur thoracique appelée

angine.

AMLODIPINE

peut

être

pris

seul

associé

d’autres

médicaments dans la prise en charge de ces affections.

Les effets de ce médicament :

AMLODIPINE est un bloqueur des canaux calciques.

AMLODIPINE détend les vaisseaux sanguins, ce qui a pour

effet

de faciliter le passage du sang et, ce faisant, d’abaisser la

pression artérielle.

AMLODIPINE

prévient

douleurs

thoraciques

augmentant

l’apport

sang

d’oxygène

cœur

réduisant le travail

du cœur.

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

ce

médicament :

Ne prenez pas AMLODIPINE si :

vous

êtes

allergique

l’amlodipine

(l’ingrédient

actif

d’AMLODIPINE)

l’un

ingrédients

médicinaux

énumérés à la section «

Les ingrédients non

médicinaux

importants

» ci-après;

si vous avez déjà fait une réaction allergique à un

médicament similaire;

votre pression est vraiment basse (tension artérielle

systolique inférieure à 90 mmHg);

vous avez reçu un diagnostic de sténose aortique

(rétrécissement de la valvule aortique de votre coeur);

vous avez reçu un diagnostic d’insuffisance cardiaque

instable à la suite d’une crise cardiaque;

vous souffrez d’un choc, ce qui inclut le choc

cardiogénique;

vous allaitez; vous ne devez pas allaiter si vous

prenez AMLODIPINE.

L’ingrédient médicinal :

Bésylate d’amlodipine

Les ingrédients non médicinaux importants :

Cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique A,

citrate

d'acide de sodium, croscarmellose sodique, crospovidone et stéarate

de magnésium.

La présentation :

Comprimés de 5 ou de 10 mg d’amlodipine.

AVANT de commencer à prendre AMLODIPINE, vous devez

informer votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

si :

vous avez déjà eu une maladie du cœur ou des vaisseaux

sanguins;

vous avez une sténose aortique (rétrécissement d’une valve

de votre cœur);

vous avez des problèmes de rein ou de foie;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir; AMLODIPINE

devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins

d’indication contraire du médecin;

vous avez plus de 65 ans.

À l'occasion, AMLODIPINE peut entraîner une diminution de

pression artérielle (hypotension). Votre pression artérielle

devrait être surveillée de près, surtout si vous avez déjà fait un

accident vasculaire cérébral (AVC) ou si vous prenez d’autres

médicaments pour abaisser votre pression artérielle.

Si, en plus d’AMLODIPINE, vous prenez un médicament de

classe

bêtabloquants

ex.,

acébutolol,

aténolol,

métoprolol, nadolol), ne cessez pas subitement de prendre le

bêtabloquant. Si votre médecin vous conseille d’arrêter la prise

du bêtabloquant, il faut alors diminuer graduellement la dose,

selon

directives

médecin,

avant

d’interrompre

complètement ce traitement.

AMLODIPINE n’est pas recommandé pour les enfants de moins

6 ans.

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, il existe

risque

d’interaction

entre

AMLODIPINE

d’autres

substances

médicamenteuses. Informez

votre

médecin,

votre

infirmière ou

votre pharmacien de tous les médicaments que

vous prenez, y

compris ceux qui vous ont été prescrits par

d’autres médecins,

ainsi que les vitamines, les minéraux, les

suppléments naturels

ou les produits de médecine douce. Vous

devez également leur

dire si vous consommez de l’alcool.

Interactions médicament-médicament :

Médicaments susceptibles d’interagir avec AMLODIPINE :

Cyclosporine

Clarithromycine, érythromycine (des antibiotiques)

Diltiazem

Antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, itraconazole)

Inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., ritonavir)

Bêtabloquants

Sildénafil (VIAGRA)

Statines (médicaments qui abaissent le taux de cholestérol,

p. ex., la simvastatine et l’atorvastatine)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

AMLODIPINE

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Tacrolimus (médicament contre le rejet d’organe)

Sirolimus, temsirolimus, évérolimus

Dantrolène

Interactions médicament-herbe médicinale :

Millepertuis

Interactions médicament-aliment :

Ne consommez pas de pamplemousse ni de jus de

pamplemousse pendant que vous prenez AMLODIPINE.

Douleurs à l’estomac, nausées

Étourdissements

Si l’un ou l’autre de ces effets vous incommode de façon

importante, parlez-en à votre médecin, à votre infirmière ou

à votre pharmacien.

Prenez

AMLODIPINE

exactement

selon

directives

votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien. Vous

aurez

peut-être plus de facilité à vous rappeler de prendre votre

médicament si vous le faites à la même heure tous les jours, par

exemple avec votre déjeuner ou votre dîner, ou au moment de

vous coucher. N’arrêtez pas de prendre votre médicament sans

d’abord en informer votre médecin.

Posologie habituelle :

Pour l’hypertension et les douleurs thoraciques, la dose initiale

recommandée d’AMLODIPINE est de 5 mg, 1 fois par jour.

besoin, votre médecin pourra augmenter la dose jusqu'à la

dose

maximale de 10 mg, 1 fois par jour.

Emploi chez les patients atteints d’une maladie du foie :

La dose initiale est de 2,5 mg, 1 fois par jour, et peut être

augmentée graduellement par votre médecin.

Emploi chez les enfants (de 6 à 17 ans) :

La dose recommandée est de 2,5 mg à 5 mg, 1 fois par jour.

Surdose :

La prise d’une surdose peut entraîner l’apparition de l’un ou

l’autre des signes suivants, ou des deux :

baisse de la tension artérielle et battements cardiaques rapides.

Dose oubliée :

Si vous avez sauté une dose, prenez-la dès que vous vous

rendez compte de l’oubli. S’il s’est écoulé plus de 12 heures

depuis la dose oubliée, passez simplement la dose omise et

prenez la prochaine dose selon l’horaire habituel. Ne doublez

pas la dose pour compenser la dose oubliée.

Voici certains des effets secondaires possibles :

Maux de tête

Fatigue, somnolence excessive

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Si vous pensez avoir pris un trop grand nombre de comprimés

AMLODIPINE,

communiquez

sans

tarder

avec

votre

médecin,

infirmière,

pharmacien,

service

urgences d’un

hôpital ou le centre antipoison de votre région,

même si vous

ne ressentez aucun symptôme.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, votre

infirmière ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

pour les

effets

secondai-

res

graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Bouffées de chaleur :

sensation de chaleur au

visage

Œdème :

enflure des

jambes ou des chevilles

Peu fréquent

Arythmie :

battements

cardiaques rapides,

lents ou irréguliers

Augmentation de la

fréquence, de la

gravité et de la durée

de l’angine de poitrine

:

sensation

d’oppression ou de

serrement à la poitrine

Crise cardiaque :

douleur, sensation de

pesanteur et/ou de

serrement dans la

poitrine, douleur à la

mâchoire et/ou au bras,

essoufflement

Trouble du foie :

coloration jaunâtre de

la peau ou des yeux,

urine foncée, douleur

abdominale, nausées,

vomissements, perte

d’appétit

Réactions allergiques :

éruptions cutanées,

urticaire, enflure du

visage, des lèvres, de la

langue ou de la gorge,

difficulté à respirer ou à

avaler

AMLODIPINE

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin, votre

infirmière ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez des

soins

médicaux

d’urgence

Seule- ment

pour les

effets

secondai-

res graves

Dans

tous les

cas

Peu fréquent

Tension artérielle

basse :

étourdissements,

évanouissements et

vertiges au moment

de se lever d’une

position assise ou

couchée

Fréquence inconnue

Symptômes

extrapyrami-

daux :

raideur

musculaire,

spasmes, roulement

des yeux vers le

haut, exagération

des réflexes,

hypersalivation,

difficulté à bouger

librement

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas

d’effet inattendu ressenti lors de la prise d’AMLODIPINE,

veuillez communiquer avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

Gardez AMLODIPINE hors de la portée et de la vue des enfants.

Conservez les comprimés AMLODIPINE à la température

ambiante (de 15 à 30 °C), à l’abri de la lumière.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d’être associé avec l’utilisation

d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous

informer sur

comment faire une déclaration en ligne,

par courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas

de conseils médicaux.

Pour en savoir davantage au sujet d’AMLODIPINE, vous

pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à

l’intention des professionnels de la santé, qui renferme

également les renseignements pour le consommateur.

Ce document est publié sur le site Web de Santé Canada

(https://www.canada.ca/fr/health-canada/services/drugs-

health-products/drug-products/drug-product-

database.html); ou en appelant le commanditaire au: 1-

866-399-9091

Ce feuillet a été préparé par

JAMP Pharma Corporation

1310 rue Nobel

Boucherville, Québec

Canada, J4B 5H3

Dernière révision : Le 15 février 2021

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