ALPROLIX Trousse

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ALPROLIX

®

Facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc

Poudre lyophilisée pour solution

250, 500, 1000, 2000, 3000 et 4000 UI par fiole

Facteur IX de coagulation antihémorragique

Bioverativ Canada Inc.

90, chemin Burnhamthorpe Ouest, bureau 1101

Mississauga (Ontario) L5B 3C3

N° de contrôle de la présentation : 222096

Date d’approbation : 5 avril 2018

Date de révision : 16 octobre 2019

Monographie de produit ALPROLIX

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TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

DESCRIPTION....................................................................................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................8

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..............................................................................9

SURDOSAGE....................................................................................................................12

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................12

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................16

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................16

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................17

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .....................................................................18

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................18

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................19

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................30

MICROBIOLOGIE............................................................................................................30

TOXICOLOGIE ................................................................................................................30

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR. .................................34

Monographie de produit ALPROLIX

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ALPROLIX

®

Facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

cliniquement importants

Injection par voie

intraveineuse

Poudre lyophilisée à teneur

nominale de 250, 500, 1000,

2000, 3000 et 4000 UI par fiole.

Le produit reconstitué contient :

50, 100, 200, 400, 600 et

800 UI/mL, respectivement.

Pour la liste complète, voir la

section Formes posologiques,

composition et conditionnement.

DESCRIPTION

ALPROLIX

®

(facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion Fc) est une

préparation lyophilisée apyrogène stérile sous forme de poudre ou d’amas solide de couleur

blanche ou blanc cassé pour administration intraveineuse, sans agent de conservation, et se

présente dans une fiole à usage unique. Un diluant liquide pour la reconstitution est fourni dans

une seringue préremplie. La solution reconstituée est incolore et soit limpide soit légèrement

opalescente.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ALPROLIX

®

(facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion Fc) est un facteur

antihémophilique (recombinant) à action prolongée indiqué chez les adultes et chez les enfants

atteints de l’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX, aussi appelé maladie de Christmas)

pour :

la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d’en réduire la

fréquence;

le traitement et la prévention des saignements;

la prophylaxie périopératoire.

L’innocuité et l’efficacité d’ALPROLIX chez des patients non traités précédemment n’ont pas

été établies.

Monographie de produit ALPROLIX

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Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les études cliniques ne comptaient pas suffisamment de patients de 65 ans et plus pour que l’on

puisse déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Il faut individualiser la

posologie dans le cas d’un patient âgé.

CONTRE-INDICATIONS

ALPROLIX

®

(facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion Fc) est contre-indiqué

chez les personnes ayant présenté des réactions d’hypersensibilité graves, notamment une

anaphylaxie, lors de l’exposition au produit ou à l’un de ses composants.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La réponse clinique au produit ALPROLIX

®

(facteur IX de coagulation [recombinant], protéine

de fusion Fc) peut varier. Si la dose recommandée ne suffit pas à réprimer l’hémorragie, il faut

déterminer la concentration plasmatique de facteur IX puis administrer une dose d’ALPROLIX

permettant d’obtenir une réponse clinique satisfaisante. Si le taux plasmatique de facteur IX

n’augmente pas comme prévu ou si l’hémorragie persiste après l’administration d’ALPROLIX, il

faut soupçonner la présence d’inhibiteurs (anticorps neutralisants) et effectuer les analyses de

laboratoire appropriées (voir Surveillance et essais de laboratoire).

Anaphylaxie et réactions d’hypersensibilité :

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique, y compris l’anaphylaxie, sont possibles lors

de l’administration de toute thérapie par facteurs de remplacement et ont été signalées lors de

l’utilisation d’ALPROLIX. La présence d’inhibiteurs a été associée à des réactions allergiques

lors de l’utilisation de produits à base de facteur IX, y compris chez des sujets utilisant

ALPROLIX. Il faut conseiller aux patients d’arrêter d’utiliser ALPROLIX si des symptômes

d’hypersensibilité surviennent et de communiquer avec un médecin ou d’obtenir immédiatement

des soins médicaux d’urgence.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude n’a été effectuée avec des animaux pour évaluer le potentiel carcinogène

d’ALPROLIX.

ALPROLIX n’a pas fait l’objet d’études de mutagénicité ni de tests d’aberrations

chromosomiques.

Hématologique

Des troubles thrombotiques ont été signalés lors de l’utilisation d’autres produits à base de

facteur IX, notamment chez des patients auxquels on administrait une perfusion continue par un

cathéter veineux central. L’innocuité et l’efficacité de la perfusion continue d’ALPROLIX n’ont

pas été établies (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Monographie de produit ALPROLIX

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Complications thromboemboliques :

L’utilisation de produits contenant le facteur IX a été associée à la survenue de complications

thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse ou thrombose artérielle, par

exemple). En raison du risque possible de complications thromboemboliques, il faut surveiller

les patients sous ALPROLIX pour repérer tout signe précurseur de troubles thrombotiques

vasculaires.

Hépatique/biliaire/pancréatique

On n’a pas effectué d’études portant de façon particulière sur l’administration d’ALPROLIX

chez des patients présentant une atteinte hépatique.

Immunitaire

Anticorps neutralisants (inhibiteurs) :

La présence d’inhibiteurs a été signalée chez des patients recevant un facteur de coagulation de

remplacement pour traiter l’hémophilie B. Les patients traités par ALPROLIX doivent faire

l’objet d’une surveillance fondée sur l’observation clinique et les analyses de laboratoire

appropriées afin de déceler toute apparition d’inhibiteurs du facteur IX. La présence d’inhibiteurs

a été signalée chez des patients recevant ALPROLIX pour traiter l’hémophilie B, y compris chez

des patients non traités précédemment. Si le taux plasmatique de facteur IX n’augmente pas

comme prévu ou si l’hémorragie persiste après l’administration d’ALPROLIX, il faut

soupçonner la présence d’inhibiteurs (anticorps neutralisants) et effectuer les analyses de

laboratoire appropriées (voir Surveillance et essais de laboratoire).

Les porteurs d’inhibiteurs du facteur IX pourraient courir un risque accru d’anaphylaxie lors de

l’administration ultérieure de facteur IX. Les patients qui manifestent des réactions allergiques

doivent faire l’objet d’analyses permettant de détecter la présence d’inhibiteurs. Il faut surveiller

les patients de près pour repérer les signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité aiguës,

en particulier au cours des premières phases d’exposition au produit.

Rénal

L’utilisation d’ALPROLIX n’a pas été étudiée chez des patients présentant une atteinte rénale.

Un syndrome néphrotique a été signalé à la suite de l’induction d’une immunotolérance chez des

patients atteints de l’hémophilie B et porteurs d’inhibiteurs de facteur IX ayant des antécédents

de réaction allergique au facteur IX. L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation d’ALPROLIX

pour induire une immunotolérance n’ont pas été établies.

Fonction sexuelle/reproduction

L’utilisation d’ALPROLIX n’a pas été évaluée dans le cadre d’études portant sur la fertilité

d’animaux. On ignore si ALPROLIX peut avoir un effet sur la fertilité ou sur le développement

des spermatozoïdes chez les sujets humains atteints de l’hémophilie B. Les études toxicologiques

menées avec des rats et des singes n’ont révélé aucun effet sur les organes reproducteurs

des sujets mâles et femelles.

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Populations particulières

Femmes enceintes :

ALPROLIX ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les

risques possibles. On n’a pas effectué d’études concernant les effets d’ALPROLIX sur la

reproduction chez les animaux. Dans une étude sur le passage transplacentaire du médicament, il

a été montré qu’ALPROLIX traverse la barrière placentaire en petite quantité chez la souris. On

ne possède pas de données sur l’utilisation d’un produit à base de facteur IX pendant la

grossesse. On ignore si ALPROLIX peut avoir un effet sur la capacité de reproduction ou nuire

au fœtus chez la femme enceinte.

Femmes qui allaitent :

ALPROLIX ne doit être administré aux femmes qui allaitent que s’il est cliniquement indiqué.

Aucune étude des effets d’ALPROLIX sur la lactation n’a été réalisée. On ignore si ALPROLIX

passe dans le lait humain. Il faut faire preuve de prudence si on administre ALPROLIX à des

femmes qui allaitent.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique d’ALPROLIX ont été évalués chez des

patients traités précédemment âgés de 12 à moins de 18 ans lors de l’étude 1 et chez des patients

traités précédemment âgés de moins de 12 ans dans le cadre de l’étude 2. Lors de l’étude 1, neuf

patients ont reçu ALPROLIX comme prophylaxie de routine et deux l’ont reçu de façon

ponctuelle pour traiter une hémorragie. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les sujets

de 12 à moins de 18 ans (voir Pharmacocinétique et ESSAIS CLINIQUES). Comparativement

aux adolescents et aux adultes, les enfants de moins de 12 ans présenteraient une récupération

moins élevée et une clairance plus marquée du facteur IX normalisée en fonction du poids

corporel. Il faut tenir compte de ces différences lors de l’administration du produit. Les patients

de moins de 12 ans pourraient avoir besoin de doses plus fréquentes ou plus élevées (voir

Pharmacocinétique).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les études cliniques d’ALPROLIX ne comptaient pas suffisamment de patients de 65 ans et plus

pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Il faut

individualiser la posologie dans le cas d’un patient âgé (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Surveillance et essais de laboratoire

Si l’état clinique du patient en indique le besoin, il faut recourir au dosage chronométrique en un

temps pour confirmer que des taux adéquats d’activité plasmatique du facteur IX ont été atteints

et maintenus. Le type d’activateur utilisé pour la détermination du temps de céphaline activée

(TCA ou test APTT) peut avoir un effet sur les résultats du dosage du facteur IX. L’utilisation

d’un réactif à base de kaolin pour le dosage chronométrique en un temps est susceptible de

produire une sous-estimation du taux d’activité.

Il faut suivre le patient de près pour repérer la formation d’anticorps contre le facteur IX.

Advenant que l’utilisation d’ALPROLIX ne réprime pas les hémorragies et que l’activité

Monographie de produit ALPROLIX

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plasmatique du facteur IX n’atteigne pas le taux prévu, il faut réaliser un dosage pour déterminer

si des inhibiteurs de facteur IX sont présents (titrer le taux d’inhibiteurs en unités Bethesda).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus fréquents, ayant une incidence ≥ 1 %, ont été les maux de tête, la

paresthésie orale et l’uropathie obstructive.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux

L’utilisation d’ALPROLIX a été évaluée dans le cadre de deux études ouvertes (étude 1 et

étude 2) menées chez des patients traités précédemment et atteints d’une hémophilie B grave

(activité du FIX endogène ≤ 2 %). Les patients qui avaient participé à l’étude 1 et à l’étude 2 ont

continué de recevoir le médicament au cours d’une étude de prolongation à long terme (étude 3).

Au total, 153 sujets ont été traités et se répartissaient comme suit : 30 (19,6 %) enfants de moins

de 12 ans, 11 (7,2 %) adolescents (de 12 à moins de 18 ans) et 112 (73,2 %) adultes (18 ans et

plus). En tout, 126 sujets (82,4 %) ont été traités pendant au moins 52 semaines, 107 (69,9 %)

l’ont été pendant au moins 104 semaines et 67 (43,8 %) ont reçu le traitement pendant au moins

208 semaines. Le nombre total de jours d’exposition a été de 26 106, la médiane étant de 165

(plage de 1 à 528) jours d’exposition par sujet. Les événements indésirables ont fait l’objet d’un

suivi pour un total de 561 années-sujets.

Des effets indésirables ont été signalés chez 14 des 153 (9,2 %) sujets recevant ALPROLIX. On

a qualifié d’effets indésirables les événements indésirables qui, selon l’évaluation du chercheur,

étaient liés ou possiblement liés au traitement par ALPROLIX. Les effets indésirables du

médicament sont résumés au Tableau 1.

Aucun patient n’a été retiré de l’étude en raison d’un effet indésirable. Lors des études, aucun cas

de formation d’inhibiteurs n’a été repéré et aucun cas d’anaphylaxie n’a été signalé.

Monographie de produit ALPROLIX

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Tableau 1 :

Effets indésirables associés à l’utilisation d’ALPROLIX et signalés chez

les sujets présentant au moins un événement indésirable

Classification MedDRA par système

organique

Terme MedDRA

privilégié

n = 153*

Nombre de sujets (%)

n (%)

Catégorie de

fréquence

Affections du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Dysgueusie

2 (1,3)

1 (0,7)

1 (0,7)

Fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Paresthésie orale

Mauvaise haleine

2 (1,3)

1 (0,7)

Fréquent

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

Fatigue

Douleur au point de

perfusion

1 (0,7)

1 (0,7)

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

1 (0,7)

Peu fréquent

Affections du rein et des voies

urinaires

Uropathie obstructive

Hématurie

Colique rénale

2 (1,3)

1 (0,7)

1 (0,7)

Fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hypotension

1 (0,7)

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Diminution de l’appétit

1 (0,7)

Peu fréquent

Légende : La fréquence des effets indésirables est établie en fonction de l’échelle suivante : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 – < 1/10),

Peu fréquent ≥ 1/1000 – < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 – < 1/1000), Très rare (< 1/10 000)

* Le programme clinique ALPROLIX comprenait 153 patients traités précédemment par ALPROLIX dans le cadre de deux études cliniques et de

leur étude de prolongation (étude 3).

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation du produit, les effets

indésirables suivants ont été signalés :

Formation d’inhibiteurs contre le facteur IX

Hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Aucune interaction n’a été signalée entre ALPROLIX et d’autres médicaments. Aucune étude

portant sur les interactions médicamenteuses possibles n’a été effectuée.

Interactions médicament-aliment

Les aliments n’ont aucun effet connu sur l’exposition au produit. Par conséquent, ALPROLIX

peut se prendre avec ou sans nourriture.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Pour administration intraveineuse après la reconstitution

Le traitement par ALPROLIX doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel

de la santé ayant de l’expérience dans le traitement de l’hémophilie B.

Le taux d’activité du facteur IX recombinant (rFIX) est exprimé en unités internationales

(UI) sur l’étiquette de la fiole d’ALPROLIX.

La posologie et la durée du traitement dépendent du degré de déficit en facteur IX, du

lieu et de l’ampleur de l’hémorragie, du profil pharmacocinétique, ainsi que de l’état

clinique du patient.

Il est particulièrement important de gérer de près l’administration d’un facteur de

remplacement lors d’une opération importante ou d’un épisode hémorragique mettant la

vie en danger.

Posologie recommandée et modification posologique

Bien que l’on puisse utiliser les lignes directrices ci-après pour calculer la dose à administrer, il

est recommandé d’effectuer des analyses de laboratoire de routine, en recourant notamment à des

méthodes de dosage de l’activité du facteur IX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

Pharmacocinétique). Le type de réactif utilisé pour la détermination du temps de céphaline

activée (TCA ou test APTT) ou la norme utilisée comme référence dans le laboratoire clinique

peuvent avoir un effet sur les résultats du dosage de l’activité du facteur IX (voir Surveillance et

analyses de laboratoire).

Méthode de calcul de la dose initiale :

On s’attend à ce que 1 UI d’ALPROLIX par kg de poids corporel fasse augmenter l’activité

circulante du facteur IX d’environ 1 % (UI/dL) chez les patients de 12 ans et plus.

Chez les patients de 12 ans et plus, aucune modification de la dose en fonction de la récupération

n’est généralement nécessaire. Chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans, la récupération

pourrait être moins élevée et il faudra ajuster la dose en conséquence (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie).

Étant donné que la pharmacocinétique (p. ex., demi-vie, récupération in vivo) et la réponse

clinique à ALPROLIX peuvent varier d’un patient à l’autre, on peut utiliser les formules

suivantes pour calculer la dose nécessaire ou l’augmentation maximale prévue du taux d’activité

du facteur IX in vivo exprimée en UI/dL (ou % de la normale) :

Dose (UI) =

poids

corporel

(kg)

Augmentation de

facteur IX désirée

(UI/dL ou % de la

normale)

Inverse de la

récupération

(UI/kg par UI/dL)

Monographie de produit ALPROLIX

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Posologie pour la prophylaxie de routine :

La posologie initiale recommandée est de :

50 UI/kg une fois par semaine

100 UI/kg tous les 10 à 14 jours.

On peut ajuster l’un ou l’autre de ces schémas posologiques selon la réponse du patient (voir

Pharmacocinétique).

Posologie pour le traitement et la prévention des saignements :

Le tableau suivant peut servir de guide posologique pour les épisodes hémorragiques :

Gravité de l’hémorragie

Taux d’activité du

facteur IX nécessaire

(UI/dL ou % de la

normale)

Dose (UI/kg)/Fréquence des doses

(heures)

Hémorragie mineure ou modérée

Exemples : Saignement dans une

articulation, à la surface d’un muscle

ou sans atteinte neurovasculaire (à

l’exception de l’iliopsoas), à la

surface des tissus mous, au niveau

des muqueuses

30 – 60

30 à 60 UI/kg

Répéter toutes les 48 heures si les

signes d’hémorragie persistent

Hémorragie majeure

Exemples : Saignement de l’iliopsoas

et hémorragie profonde d’un muscle

avec atteinte neurovasculaire, ou

pertes sanguines importantes;

épanchement de sang dans la cavité

rétro-péritonéale ou dans le SNC

80 – 100

80 à 100 UI/kg

Il faut envisager une autre dose de

80 UI/kg au bout de 6 à 10 heures, puis

toutes les 24 heures pendant les

3 premiers jours.

Compte tenu de la demi-vie prolongée

d’ALPROLIX, on peut réduire la dose

et prolonger l’intervalle entre les doses

au bout de 3 jours, pour l’administrer

toutes les 48 heures.

D’après : Roberts et Eberst, FMH 2008 et FMH 2012

Les doses subséquentes et la durée du traitement dépendront de la réponse clinique du patient, du

profil pharmacocinétique, du degré de déficit en facteur IX et du lieu et de l’ampleur de

l’hémorragie (voir Pharmacocinétique).

(UI/dL ou % de la

normale)

=

[Dose totale (UI)

poids corporel

(kg)]

Récupération (UI/dL

par UI/kg)

Monographie de produit ALPROLIX

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Il se peut que des doses plus fréquentes ou plus élevées soient nécessaires chez les patients de

moins de 12 ans.

Posologie pour la prophylaxie périopératoire

Le tableau suivant peut servir de guide posologique pour la prophylaxie périopératoire.

Type de chirurgie

Taux d’activité du

facteur IX nécessaire au

départ (UI/dL ou % de

la normale)

Dose (UI/kg)/Fréquence des doses

(heures)

Mineure

Interventions mineures, y compris

extractions dentaires non compliquées

50 – 80

50 à 80 UI/kg

Une seule perfusion pourrait suffire.

Répéter toutes les 24 à 48 heures au

besoin.

Hémorragie majeure

60 à 100 (taux initial)

Jours 1 à 3 : maintenir le

taux dans la plage de 40 à

60 %

Jours 4 à 6 : maintenir le

taux dans la plage de 30 à

50 %

Jours 7 à 14 : maintenir le

taux dans la plage de 20 à

40 %

100 UI/kg (dose initiale)

Il faut envisager une autre dose de

80 UI/kg au bout de 6 à 10 heures,

puis toutes les 24 heures pendant les

3 premiers jours.

Compte tenu de la demi-vie

prolongée d’ALPROLIX, on peut

réduire la dose et prolonger

l’intervalle entre les doses au bout

de 3 jours, dans le contexte

postopératoire, pour l’administrer

toutes les 48 heures.

D’après : Roberts et Eberst, FMH 2008 et FMH 2012

Il se peut que des doses plus fréquentes ou plus élevées soient nécessaires chez les patients de

moins de 12 ans.

Administration

ALPROLIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution avec une solution de

chlorure de sodium à 0,325 %.

Des directives détaillées sur la préparation et l’administration figurent dans la

Partie III :

Renseignements pour le consommateur.

Il faut toujours se laver les mains avec de l’eau et du savon avant de préparer le produit pour

l’administration. Il faut vérifier la date de péremption sur l’emballage. Il est important d’utiliser

une technique aseptique (propre et sans microbes) et une surface de travail plane pour la

reconstitution du produit.

L’administration d’ALPROLIX doit se faire avec l’ensemble de perfusion et la seringue de

diluant préremplie qui accompagnent le produit.

Reconstituer la poudre lyophilisée pour injection ALPROLIX avec le diluant (solution de

chlorure de sodium à 0,325 %) contenu dans la seringue préremplie fournie. Agiter doucement la

fiole en un mouvement de rotation jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.

Monographie de produit ALPROLIX

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Après la reconstitution, aspirer la solution dans la seringue. La solution doit être incolore et

limpide ou légèrement opalescente.

ALPROLIX doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit de

perfusion dépend du degré de tolérance du patient.

Jeter toute solution inutilisée, les fioles vides et les aiguilles et seringues usagées dans un

contenant approprié et mettre au rebut conformément aux directives des autorités locales.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Aucun symptôme de surdose n’a été signalé.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

ALPROLIX (facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion Fc) est une protéine de

fusion entièrement recombinante à action prolongée où le facteur IX de coagulation humain est

lié par covalence à la portion Fc de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) pour donner un

produit issu de la technologie de l’ADN recombinant.

Le facteur IX (FIX) est une sérine protéase qui dépend de la vitamine K et dont la masse

moléculaire est d’environ 55 kDa. Ce facteur de coagulation joue un rôle central dans la cascade

de coagulation, une composante essentielle de l’hémostase. Normalement, le FIX est converti en

FIX activé (FIXa) par le complexe TF-FVIIa (facteur tissulaire-facteur VII activé) ou par le

facteur XI activé. Le FIXa forme un complexe avec le facteur VIII activé (FVIIIa) sur les

surfaces phospholipidiques pour convertir le facteur X en facteur X activé, ce qui aboutit à la

conversion de la prothrombine en thrombine et à la formation du caillot de fibrine.

Les patients atteints de l’hémophilie B présentent un déficit en FIX fonctionnel qui donne lieu à

des saignements prolongés à la suite d’un traumatisme et à des hémorragies récurrentes et

spontanées dans les tissus mous et les articulations. La portion FIX d’ALPROLIX possède des

caractéristiques structurelles et fonctionnelles semblables à celles du facteur IX endogène et

favorise l’hémostase en corrigeant le déficit en FIX fonctionnel.

L’autre portion d’ALPROLIX est la région Fc de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) qui se

lie au récepteur néonatal Fc (RnFc). Ce récepteur est exprimé la vie durant par les cellules

endothéliales et les monocytes circulants, et fait partie d’une voie naturelle à laquelle est

attribuable la longue demi-vie dans le sang des protéines contenant la Fc telles que les

immunoglobulines. Lesdites cellules internalisent les protéines sériques, mais les protéines qui

ne se lient pas à ce récepteur de recyclage sont acheminées au lysosome et y sont dégradées. Par

contre, l’IgG se lie au RnFc dans des vésicules endosomales acides puis est remise en

Monographie de produit ALPROLIX

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circulation, ayant ainsi prolongé sa demi-vie sérique. ALPROLIX se lie au RnFc, utilisant cette

même voie naturelle pour retarder la dégradation lysosomale et obtenir une demi-vie plasmatique

plus longue que celle du FIX endogène.

ALPROLIX est utilisé comme traitement substitutif pour accroître les taux plasmatiques

d’activité du facteur IX, permettant ainsi de corriger temporairement le manque de ce facteur de

coagulation et la prédisposition aux saignements.

Pharmacodynamique

L’hémophilie B est une affection hémorragique caractérisée par un déficit en facteur IX de

coagulation (FIX) fonctionnel, qui se manifeste par un temps de coagulation prolongé lors de la

mesure du temps de céphaline activée (TCA ou APTT), un test in vitro classique permettant de

déterminer l’activité biologique du FIX. L’utilisation thérapeutique d’ALPROLIX écourte le

TCA pendant la période d’administration efficace.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d’ALPROLIX a été comparée à celle de BeneFIX

(facteur IX de

coagulation [recombinant]) à la suite d’une perfusion intraveineuse de 10 minutes chez 22 sujets

évaluables (âgés de 19 ans et plus) de l’étude 1. L’administration de 50 UI/kg de BeneFIX avait

été précédée d’une période sans traitement de 5 jours. Des analyses pharmacocinétiques ont été

effectuées avant l’administration de la dose, puis à 8 moments précis au cours des 96 heures

suivant la dose. À la suite d’une période sans traitement de 120 heures (5 jours), les sujets ont

reçu une seule dose de 50 UI/kg d’ALPROLIX. Des échantillons aux fins d’analyses

pharmacocinétiques ont été prélevés avant l’administration de la dose, puis à 11 moments précis

au cours des 240 heures (10 jours) suivant la dose. Une seconde évaluation de la

pharmacocinétique d’ALPROLIX a été effectuée au bout de 26 semaines.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés en se basant sur l’activité plasmatique du

FIX au fil du temps. L’analyse de tous les échantillons plasmatiques pour l’étude

pharmacocinétique s’est effectuée dans un laboratoire central à l’aide d’un dosage

chronométrique en un temps avec un activateur pour établir le TCA à base de silice (Auto APTT,

Trinity Biotech), étalonné en fonction des normes plasmatiques pour le facteur IX. Dans le cas

d’ALPROLIX, l’activité maximale (Cmax) a été observée immédiatement après l’injection,

c’est-à-dire 10 minutes après le début de l’administration. La moyenne géométrique de

l’augmentation de l’activité circulante du FIX a été de 0,92 UI/dL par UI/kg par rapport au taux

pré-injection et la demi-vie a été de 82 heures. Cette demi-vie est influencée par la région Fc

d’ALPROLIX, un effet qui a été démontré médié par la voie de recyclage du RnFc lors des

études avec des animaux. Le profil pharmacocinétique d’ALPROLIX est demeuré stable lors

d’administrations répétées, comme en témoignent les paramètres pharmacocinétiques semblables

obtenus au bout de 26 semaines.

Le Tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX et de BeneFIX.

Monographie de produit ALPROLIX

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Tableau 2:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (rFIXFc) et de

BeneFIX (rFIX)

Paramètres

pharmacocinétiques

1

ALPROLIX

(IC à 95 %)

BeneFIX

(IC à 95 %)

ALPROLIX par rapport

à BeneFIX

(IC à 95 %)

n = 22

n = 22

n = 22

(UI/dL)

40,81

(33,60; 49,58)

43,08

(36,69, 50,59)

0,95

(0,81, 1,11)

ASC/dose

(UI*h/dL par UI/kg)

31,32

(27,88, 35,18)

15,77

(14,02, 17,74)

1,99

(1,82, 2,17)

1/2α

5,03

(3,20, 7,89)

2,41

(1,62, 3,59)

2,09

(1,18, 3,68)

1/2β

82,12

(71,39, 94,46)

33,77

(29,13, 39,15)

2,43

(2,02, 2,92)

CL (mL/h/kg)

3,19

(2,84, 3,59)

6,34

(5,64, 7,13)

0,50

(0,46, 0,55)

TSM (h)

98,60

(88,16, 110,29)

41,19

(35,98, 47,15)

2,39

(2,12; 2,71)

(mL/kg)

314,8

(277,8, 356,8)

261,1

(222,9; 305,9)

1,21

(1,06, 1,38)

Récupération différentielle

(UI/dL par UI/kg)

0,92

(0,77, 1,10)

0,95

(0,81, 1,10)

0,97

(0,84, 1,12)

Délai avant l’atteinte de

1 % à la dose de 50 UI/kg

(jours)

11,22

(10,20; 12,35)

5,09

(4,58; 5,65)

2,21

(2,04; 2,39)

Les paramètres pharmacocinétiques dérivés à l’aide du modèle à deux compartiments sont exprimés sous forme de moyenne géométrique (IC

à 95 %)

Abréviations :

IC = intervalle de confiance; C

= activité maximale; ASC = aire sous la courbe de l’activité du FIX en fonction du temps;

1/2α

=

demi-vie de distribution; t

1/2β

= demi-vie d’élimination; CL = clairance; TSM = temps de séjour moyen; V

= volume de distribution à

l’état d’équilibre

Pharmacocinétique chez les sujets pédiatriques (<18 ans)

L’étude 1 a permis de déterminer les paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX chez

des sujets âgés de 12 ans à moins de 18 ans et l’étude 2 a permis d’établir ces paramètres chez

des enfants de moins de 12 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Pédiatrie).

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués à la suite d’une perfusion intraveineuse de

10 minutes chez 11 adolescents évaluables ayant reçu une seule dose d’ALPROLIX. Des

échantillons aux fins d’analyse pharmacocinétique ont été recueillis avant l’administration de la

dose puis à divers moments subséquents, jusqu’à 336 heures (14 jours) après la dose. Lors de

l’étude 2, les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués à la suite d’une perfusion

intraveineuse de 10 minutes chez 24 enfants évaluables (<12 ans) ayant reçu une seule dose

d’ALPROLIX. Des analyses pharmacocinétiques ont été effectuées avant l’administration de la

dose, puis à 7 moments précis au cours des 168 heures (7 jours) suivant la dose. Les paramètres

pharmacocinétiques d’ALPROLIX ont été déterminés en se basant sur l’activité plasmatique du

FIX au fil du temps. L’analyse de tous les échantillons plasmatiques pour l’étude

Monographie de produit ALPROLIX

Page 15 de 39

pharmacocinétique s’est effectuée dans un laboratoire central à l’aide d’un dosage

chronométrique en un temps avec un activateur pour établir le TCA à base de silice (Auto APTT,

Trinity Biotech), étalonné en fonction des normes plasmatiques pour le facteur IX.

Le Tableau 3 présente les paramètres pharmacocinétiques calculés à partir des données

recueillies auprès de 35 sujets pédiatriques de moins de 18 ans. Comparativement aux adultes, la

récupération différentielle semblait moins élevée et la clairance normalisée en fonction du poids

corporel semblait plus élevée chez les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, il se peut

qu’on doive modifier la dose chez les enfants de moins de 12 ans (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie).

Tableau 3 :

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX selon l’âge

Paramètres pharmacocinétiques

Étude 2

Étude 1

< 6 ans

(plage : 2 à 4)

6 à < 12 ans

(plage : 6 à 10)

12 à < 18 ans

(plage : 12 à 17)

n = 11

n = 13

n = 11

Récupération différentielle (UI/dL

par UI/kg)

0,5898

(0,5152; 0,6752)

0,7170

(0,6115; 0,8407)

0,8470

(0,6767; 1,0600)

ASC/dose (UI*h/dL par UI/kg)

22,71

(20,32; 25,38)

28,53

(24,47; 33,27)

29,50

(25,13; 34,63)

66,49

(55,86; 79,14)

70,34

(60,95; 81,17)

82,22

(72,30; 93,50)

TSM (h)

83,65

(71,76; 97,51)

82,46

(72,65; 93,60)

93,46

(81,77; 106,81)

CL (mL/h/kg)

4,365

(3,901; 4,885)

3,505

(3,006; 4,087)

3,390

(2,888; 3,979)

(mL/kg)

365,1

(316,2; 421,6)

289,0

(236,7; 352,9)

316,8

(267,4; 375,5)

Les paramètres pharmacocinétiques dérivés à l’aide d’une analyse non compartimentale sont exprimés sous forme de

moyenne géométrique (IC à 95 %)

Abréviations :

IC = intervalle de confiance;

ASC = aire sous la courbe de l’activité du FIX en fonction du temps; t

= demi-

vie biologique; TSM = temps de séjour moyen; CL = clairance; V

= volume de distribution à l’état d’équilibre

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie :

Les études cliniques d’ALPROLIX ne comptaient pas suffisamment de patients de 65 ans et plus

pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Il faut

individualiser la posologie dans le cas d’un patient âgé.

Insuffisance rénale :

L’utilisation d’ALPROLIX n’a pas été étudiée chez des patients présentant une atteinte rénale.

Insuffisance hépatique :

On n’a pas effectué d’études portant de façon particulière sur l’administration d’ALPROLIX

chez des patients présentant une atteinte hépatique.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 16 de 39

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Garder les fioles non entamées à une température de 2 à 8 °C. Le produit peut se conserver à la

température ambiante (15 à 30 °C) pendant une seule période de six mois. Il est conseillé d’écrire

sur la boîte la date où le produit est sorti du réfrigérateur. Il faut utiliser le produit avant la fin de

cette période de six mois ou le jeter. ALPROLIX ne doit pas être utilisé après la date de

péremption figurant sur l’étiquette.

Protéger de la lumière.

Ne pas congeler la seringue préremplie.

Après la reconstitution : Le produit reconstitué peut se conserver à la température ambiante (15 à

30 °C) pendant 3 heures. Protégez la solution du soleil. Si le produit n’est pas utilisé dans les

3 heures suivant la reconstitution, il faut le jeter. La solution reconstituée est incolore et soit

limpide soit légèrement opalescente.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Solutions reconstituées :

Des directives détaillées sur la préparation et l’administration figurent dans la

Partie III :

Renseignements pour le consommateur

. Les patients doivent suivre la méthode de

reconstitution et le mode d’emploi qui leur sont recommandés par leur médecin.

Il faut toujours se laver les mains avant d’effectuer les opérations nécessaires à la reconstitution

et à l’administration du produit. Il faut respecter les conditions d’asepsie pendant la

reconstitution du produit.

ALPROLIX (facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion Fc) doit être administré

par perfusion intraveineuse après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à

0,325 % (diluant).

Produits parentéraux (pour reconstitution avant l’emploi)

Format de la

fiole

Volume de diluant à

ajouter dans la fiole

Concentration nominale

par mL

250 UI

5 mL

50 UI

500 UI

5 mL

100 UI

1000 UI

5 mL

200 UI

2000 UI

5 mL

400 UI

3000 UI

5 mL

600 UI

4000 UI

5 mL

800 UI

Jeter tous les éléments de l’emballage conformément aux exigences des autorités locales.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 17 de 39

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ALPROLIX

®

(facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion Fc) est une

préparation lyophilisée apyrogène stérile sous forme de poudre ou d’amas solide de couleur

blanche ou blanc cassé pour administration intraveineuse, sans agent de conservation, et se

présente dans une fiole à usage unique.

Le contenu nominal de chaque fiole à usage unique est de 250, 500, 1000, 2000, 3000 ou

4000 unités internationales (UI) d’ALPROLIX. Le taux d’activité réel du facteur IX est exprimé

en unités internationales sur l’étiquette de la fiole d’ALPROLIX et sur la boîte.

Le diluant (chlorure de sodium en solution à 0,325 % stérile) liquide est fourni dans une seringue

préremplie.

Une fois reconstitué avec le diluant fourni, le produit contient du chlorure de sodium, de la L-

histidine, du mannitol, du polysorbate 20 et du saccharose.

Monographie de produit ALPROLIX

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PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

Facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc

Nom chimique :

facteur IX de coagulation sanguine (humain synthétique) à protéine

de fusion avec l’immunoglobuline G1 (fragment humain

synthétique de la portion Fc), (421->6’), (424 ->9’)-bis(disulfure)

avec l’immunoglobuline G1 (fragment humain synthétique de la

portion Fc)

Formule moléculaire et masse moléculaire : Le poids moléculaire théorique basé sur la

séquence d’acides aminés du rFIXFc, sans

les modifications post-traductionnelles, est

d’environ 98 kDa.

Caractéristiques du produit

Le rFIXFc est une protéine de fusion entièrement recombinante à action prolongée où le

facteur IX (FIX) de coagulation humain est lié par covalence à la portion Fc de

l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1). La portion FIX du facteur IX de coagulation

(recombinant), protéine de fusion Fc comporte une séquence primaire d’acides aminés identique

à la forme allélique Thr

du facteur IX d’origine plasmatique et possède des caractéristiques

structurelles et fonctionnelles semblables à celles du facteur IX endogène. La portion Fc du

facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc comprend la région charnière et

les domaines CH2 et CH3 de l’IgG1. Le facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de

fusion Fc contient 867 acides aminés et son poids moléculaire est d’environ 98 kilodaltons.

Le facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc est produit en appliquant la

technologie de l’ADN recombinant à une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines

(HEK), une lignée ayant fait l’objet d’une caractérisation complète. Il en résulte l’expression du

facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc dans un milieu de culture

cellulaire particulier ne contenant aucune protéine d’origine animale ou humaine. Le facteur IX

de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc est purifié en recourant à une série

d’analyses chromatographiques n’exigeant pas l’emploi d’un anticorps monoclonal. Le processus

comprend plusieurs étapes de clairance virale, notamment une étape de nanofiltration qui utilise

un filtre à pores de 15 nm pour retenir les virus. Aucun adjuvant humain ou animal n’est utilisé

dans les processus de culture cellulaire, de purification et de formulation.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 19 de 39

ESSAIS CLINIQUES

Méthodologie de l’étude et données démographiques

L’innocuité, la tolérabilité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont été évaluées

dans le cadre de deux études prospectives ouvertes et multicentriques : une étude de phase 3

(étude 1) et une étude de phase 3 chez les enfants (étude 2). Les patients qui avaient participé à

l’étude 1 et à l’étude 2 pouvaient par la suite s’inscrire à une étude de prolongation à long terme

(étude 3).

L’étude 1 visait à déterminer l’efficacité d’ALPROLIX dans le traitement des épisodes

hémorragiques, dans la prévention des épisodes hémorragiques selon deux schémas posologiques

prophylactiques (schéma hebdomadaire fixe et schéma à intervalle individualisé), ainsi que son

efficacité dans le maintien de l’hémostase pour la prise en charge périopératoire des sujets

subissant une intervention chirurgicale majeure. Au total, 123 patients traités précédemment,

âgés de 12 à 71 ans et atteints d’une hémophilie B grave (activité du FIX endogène ≤ 2 %) ont

été suivis pendant une période maximale de 77 semaines. À la suite d’une discussion entre

chaque sujet et le chercheur, les sujets ont été répartis dans les groupes de traitement en fonction

de la norme de soins et de la décision du chercheur.

L’étude 2 avait pour but d’évaluer l’efficacité d’ALPROLIX administré selon un schéma

posologique prophylactique individualisé dans le traitement et la prévention des épisodes

hémorragiques. Au total, 30 garçons traités précédemment et atteints d’une hémophilie B grave

(activité du FIX endogène ≤ 2 %) ont été inscrits à l’étude. Les sujets avaient tous moins de

12 ans : 15 d’entre eux avaient moins de 6 ans et 15 étaient âgés de 6 à moins de 12 ans. Tous

ces sujets pédiatriques ont reçu ALPROLIX et ont été suivis pendant une période maximale de

52 semaines.

L’étude 3 avait pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme d’ALPROLIX pour la

prophylaxie de routine, le traitement sur demande et la prise en charge périopératoire. Pendant

l’étude, les sujets pouvaient changer de groupe de traitement. Parmi les 120 sujets inscrits à

l’étude 3 (âgés de 3 à 63 ans), 93 avaient participé à l’étude 1, et 27, à l’étude 2.

Entre le début de l’étude 1 et la fin de l’étude 3, la période médiane de traitement a été de 189

(plage de 1 à 338) semaines. Entre le début de l’étude 2 et la fin de l’étude 3, la période médiane

de traitement a été de 150 (plage de 17 à 251) semaines.

Monographie de produit ALPROLIX

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Tableau 4 :

Résumé de la méthodologie de l’étude et des caractéristiques

démographiques des sujets

N° de

l’étude

Métho-

dologie

Posologie, voie

d’administration

et durée

Sujets de

l’étude

(n = nombre)

Âge médian (plage)

Sexe

Étude 1

Ouverte,

multi-

centrique

Groupe 1 :

Dose

individualisée

administrée par

voie i.v. tous les

7 jours

(12 à 71)

Hommes

Groupe 2 :

100 UI/kg par

voie i.v. à

intervalles

individualisés

(12 à 62)

Groupe 3 :

Administration

au besoin pour

traiter les

épisodes

hémorragiques

(14 à 64)

Groupe 4 :

Administration

au besoin pour

maintenir

l’hémostase

pendant la

chirurgie

34,5

(17 à 61)

Étude 2

Ouverte,

multi-

centrique

Prophylaxie

individualisée

(posologie de

départ de

50 à 60 UI/kg

tous les 7 jours);

par voie i.v.

(1 à 11)

Hommes

Monographie de produit ALPROLIX

Page 21 de 39

N° de

l’étude

Métho-

dologie

Posologie, voie

d’administration

et durée

Sujets de

l’étude

(n = nombre)

Âge médian (plage)

Sexe

Étude 3*

Ouverte,

multi-

centrique

Total

(n = 120)

Étude 1

(n = 93)

Étude 2

(< 6 ans)

(n = 13)

Étude 2

(6 à

< 12 ans)

(n = 14)

Hommes

Prophylaxie

individualisée par

voie i.v. tous les

7 jours

n = 51

29,0

(13 à 62)

n = 13

(3 à 5)

n = 10

(7 à 10)

Prophylaxie

individualisée par

voie i.v.

n = 31

34,0

(13 à 63)

n = 5

11,0

(9 à 12)

Prophylaxie

personnalisée

n = 17

33,0

(19 à 63)

n = 1

(4 à 4)

n = 1

12,0

(12 à 12)

Traitement

épisodique

n = 15

25,0

(20 à 60)

* Les sujets étaient autorisés à changer de groupe de traitement durant l’étude de prolongation; par conséquent, un même sujet

peut être représenté dans plus d’un groupe de traitement.

Résultats de l’étude

Efficacité dans la prophylaxie de routine :

Étude 1 (sujets de 12 ans et plus)

Dans le cadre de l’étude clinique, 121 sujets ont été suivis pendant une période médiane de

51,4 semaines (plage de < 1 à 77). Parmi les 114 sujets chez lesquels on a évalué l’efficacité,

87 ont suivi un traitement prophylactique (schéma hebdomadaire fixe [n = 61] ou à intervalle

individualisé [n = 26]) et 27 ont reçu un traitement épisodique. On a observé une fréquence

annualisée médiane des épisodes hémorragiques de 2,95 dans le groupe sous prophylaxie

hebdomadaire fixe, et de 1,38 dans le groupe sous prophylaxie à intervalle individualisé

(Tableau 5).

Monographie de produit ALPROLIX

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Tableau 5 :

Fréquence annualisée des épisodes hémorragiques par groupe de traitement

prophylactique, chez des sujets âgés de 12 ans et plus

Prophylaxie

à intervalles fixes d’une semaine

(n = 61)

Prophylaxie

à intervalles individualisés

(n = 26)

Hémorragies totales,

fréquence annualisée

médiane des épisodes

hémorragiques

(plage)

2,95

(0,0, 12,8)

1,38

(0,0, 8,9)

Hémorragies spontanées,

fréquence annualisée

médiane des épisodes

hémorragiques

(plage)

1,04

(0,0, 10,8)

0,88

(0,0, 6,2)

Hémorragies traumatiques,

fréquence annualisée

médiane des épisodes

hémorragiques

(plage)

0,99

(0,0, 5,2)

0,00

(0,0, 8,4)

Hémorragies articulaires,

fréquence annualisée des

épisodes hémorragiques

(plage)

1,11

(0,0, 12,8)

0,36

(0,0; 7,8)

Dans le Tableau 6, on compare le nombre estimatif d’épisodes hémorragiques par sujet dans les

12 mois précédant le début de l’étude, obtenu à partir des données fournies par le chercheur et de

la documentation dans le dossier médical des sujets, au nombre annualisé estimatif d’épisodes

hémorragiques par sujet pendant l’étude, dans le cas des sujets ayant suivi une prophylaxie

antérieure.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 23 de 39

Tableau 6 :

Nombre estimatif d’épisodes hémorragiques par sujet au cours des 12 mois

précédents comparé au nombre annualisé estimatif d’épisodes

hémorragiques par sujet pendant l’étude, chez des sujets âgés de 12 ans et

plus

Prophylaxie à intervalles fixes

d’une semaine (groupe 1)

Prophylaxie à intervalles

individualisés (groupe 2)

Nombre de sujets ayant suivi un

traitement prophylactique avant l’étude

Nombre annualisé estimatif d’épisodes

hémorragiques par sujet

selon la loi binomiale négative (IC à

95 %)

Pendant les 12 mois précédents

4,81 (3,07; 7,52)

2,48 (1,42; 4,34)

Pendant l’étude

2,56 (1,84, 3,56)

1,51 (0,56, 4,06)

Neuf des 48 sujets ayant suivi un traitement prophylactique avant l’étude ont été exclus de l’analyse : pour 3 d’entre eux, les données n’étaient

pas suffisantes pour en justifier l’inclusion dans l’analyse d’efficacité; pour 4 autres, le nombre estimatif d’épisodes hémorragiques pendant la

période de 12 mois précédant l’étude n’était pas connu; les 2 autres sujets avaient suivi une prophylaxie sportive plutôt qu’une prophylaxie de

routine.

Étude 2 (sujets de moins de 12 ans)

Trente (30) sujets ont reçu ALPROLIX selon un schéma posologique prophylactique

individualisé. La durée médiane du traitement a été de 49,4 semaines (plage de 12 à 52). On a

observé une fréquence annualisée médiane des épisodes hémorragiques de 1,09 chez les sujets de

moins de 6 ans, de 2,13 chez les sujets de 6 à moins de 12 ans et de 1,97 pour l’ensemble

des sujets ayant moins de 12 ans (Tableau 7).

Monographie de produit ALPROLIX

Page 24 de 39

Tableau 7:

Fréquence annualisée des épisodes hémorragiques chez des sujets

pédiatriques de moins de 12 ans

< 6 ans

(n = 15)

6 à < 12 ans

(n = 15)

Total (< 12 ans)

(n = 30)

Hémorragies

totales, fréquence

annualisée

médiane des

épisodes

hémorragiques

(plage)

1,09

(0,0; 5,6)

2,13

(0,0; 10,0)

1,97

(0,0; 10,0)

Hémorragies

spontanées,

fréquence

annualisée

médiane des

épisodes

hémorragiques

(plage)

0,00

(0,0; 2,9)

0,00

(0,0; 3,1)

0,00

(0,0; 3,1)

Hémorragies

traumatiques,

fréquence

annualisée

médiane des

épisodes

hémorragiques

(plage)

0,00

(0,0; 5,6)

1,06

(0,0; 9,6)

0,53

(0,0; 9,6)

Hémorragies

articulaires,

fréquence

annualisée

médiane des

épisodes

hémorragiques

(plage)

0,00

(0,0; 2,3)

1,06

(0,0; 8,7)

0,00

(0,0; 8,7)

Dans le Tableau 8, on compare le nombre estimatif d’épisodes hémorragiques par sujet dans les

12 mois précédant le début de l’étude, obtenu à partir des données fournies par le chercheur et de

la documentation dans le dossier médical des sujets, au nombre annualisé estimatif d’épisodes

hémorragiques par sujet pendant l’étude, dans le cas des sujets ayant suivi une prophylaxie

antérieure.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 25 de 39

Tableau 8:

Nombre estimatif d’épisodes hémorragiques par sujet au cours des 12 mois

précédents comparé au nombre annualisé estimatif d’épisodes

hémorragiques par sujet pendant l’étude, chez des sujets âgés de moins de

12 ans

< 6 ans

6 à < 12 ans

Total

Nombre de sujets ayant suivi un traitement

prophylactique avant l’étude

Nombre annualisé estimatif d’épisodes

hémorragiques par sujet

selon la loi binomiale négative (IC à 95 %)

Pendant les 12 mois

précédents

3,88 (2,19; 6,87)

7,20 (2,10; 24,66)

5,54 (2,41; 12,72)

Pendant l’étude

1,80 (1,05; 3,10)

2,80 (1,61; 4,85)

2,31 (1,54, 3,47)

Étude 3 (étude de prolongation)

Les résultats de l’étude 3 en ce qui a trait à la prophylaxie de routine correspondaient à ceux de

l’étude 1 et de l’étude 2.

Efficacité dans le traitement des épisodes hémorragiques :

Étude 1 (sujets de 12 ans et plus)

Au total, 636 épisodes hémorragiques ont été observés dans les groupes de traitement à dose

fixe, à intervalle fixe et épisodique (au besoin). Le nombre d’injections et la dose nécessaires

pour traiter les épisodes de saignement sont résumés au Tableau 9.

Tableau 9:

Résumé des épisodes hémorragiques et dose d’ALPROLIX nécessaire dans

les groupes 1, 2 et 3 combinés de sujets âgés de 12 ans et plus

Épisodes hémorragiques

n = 636

Nombre d’injections nécessaires pour traiter les hémorragies

1 injection

575 (90,4 %)

2 injections

44 (6,9 %)

3 injections

17 (2,7 %)

Médiane des doses moyennes par injection (UI/kg) pour traiter

l’hémorragie (plage)

46,07

(7,9; 111,1)

Dose totale médiane (UI/kg) pour traiter l’hémorragie (plage)

46,99

(7,9; 263,9)

Dans le groupe sous traitement épisodique (au besoin), on a observé une fréquence annualisée

médiane des épisodes hémorragiques de 17,69. La fréquence annualisée médiane des

hémorragies spontanées a été de 11,78 et la fréquence annualisée médiane des hémorragies

traumatiques a été de 2,21.

Les sujets ont évalué et coté leur réponse au traitement 8 à 12 heures après l’administration de

l’injection pour traiter l’hémorragie. Les réponses au traitement ont été cotées sur une échelle à

Monographie de produit ALPROLIX

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4 points comme suit : excellente, bonne, modérée et aucune réponse. Au total, 714 injections ont

été administrées pour traiter 636 épisodes hémorragiques; la réponse à 690 des 714 injections a

été évaluée (Tableau 10).

Tableau 10:

Évaluation formulée par le sujet concernant sa réponse aux injections

d’ALPROLIX, selon la nature et le lieu de l’hémorragie (groupes 1, 2 et 3

combinés de sujets âgés de 12 ans et plus)

Nature/lieu de

l’hémorragie

Nombre

d’injections

Excellente

Bonne

Modérée

Aucune

réponse

Hémorragies

spontanées

168 (38,4 %)

197 (45,0 %)

65 (14,8 %)

8 (1,8 %)

Hémorragies

traumatiques

61 (28,0 %)

116 (53,2 %)

35 (16,1 %)

6 (2,8 %)

Hémorragies de

nature inconnue

9 (26,5 %)

15 (44,1 %)

10 (29,4 %)

0 (0,0%)

Articulations

193 (36,7 %)

237 (45,1 %)

85 (16,2 %)

11 (2,1 %)

Muscles

39 (25,7 %)

94 (61,8 %)

18 (11,8 %)

1 (0,7 %)

Hémorragies

internes

7 (21,2 %)

9 (27,3 %)

14 (42,4 %)

3 (9,1 %)

Peau

14 (36,8 %)

16 (42,1 %)

7 (18,4 %)

1 (2,6 %)

Étude 2 (sujets de moins de 12 ans)

Au total, 60 épisodes hémorragiques ont été observés pendant l’étude. Le nombre d’injections et

la dose nécessaires pour traiter les épisodes de saignement sont résumés au Tableau 11.

Tableau 11:

Résumé des épisodes hémorragiques et dose d’ALPROLIX nécessaire pour

traiter l’hémorragie chez des sujets pédiatriques de moins de 12 ans

< 6 ans

n = 15

6 à < 12 ans

n = 15

Total (< 12 ans)

n = 30

Épisodes hémorragiques

n = 22

n = 38

n = 60

Nombre d’injections nécessaires pour traiter les

hémorragies

1 injection

19 (86,4 %)

26 (68,4 %)

45 (75,0 %)

2 injections

2 (9,1 %)

8 (21,1 %)

10 (16,7 %)

3 injections

1 (4,5 %)

4 (10,5 %)

5 (8,3 %)

Chez des sujets de moins de 12 ans, la médiane des doses moyennes requises par injection pour

traiter une hémorragie a été de 63,51 UI/kg (plage de 16,7 à 133,3) et la dose totale médiane pour

traiter une hémorragie a été de 68,22 (plage de 16,7 à 362,7).

Les sujets ont coté l’évaluation de leur réponse au traitement 8 à 12 heures après l’administration

de l’injection. Les réponses au traitement ont été cotées sur une échelle à 4 points comme suit :

excellente, bonne, modérée et aucune réponse. Au total, 80 injections ont été administrées pour

traiter 60 épisodes hémorragiques; la réponse à 67 de ces injections a été évaluée (Tableau 12).

Monographie de produit ALPROLIX

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Tableau 12:

Évaluation formulée par le sujet concernant sa réponse aux injections d’ALPROLIX, selon la nature et le lieu de

l’hémorragie (sujets de moins de 12 ans)

Nature/lieu

de

l’hémorragi

e

Nombre d’injections

évaluées

n

Excellente

n (%)

Bonne

n (%)

Modérée

n (%)

Aucune réponse

n (%)

< 6 ans

6 à <

12 ans

Total

< 6 ans

6 à <

12 ans

Total

< 6 ans

6 à <

12 ans

Total

< 6 ans

6 à <

12 ans

Total

< 6 ans

6 à <

12 ans

Total

Hémorragies

spontanées

4 (66,7)

5 (50,0)

9 (56,3)

2 (33,3)

4 (40,0)

6 (37,5)

0 (0,0)

1 (10,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Hémorragies

traumatiques

6 (37,5)

14 (40,4)

20 (39,2)

8 (50,0)

17 (48,6)

25 (49,0)

1 (6,3)

4 (11,4)

5 (9,8)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (2,0)

Hémorragies

de nature

inconnue

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Articulations

1 (25,0)

15 (51,7)

16 (48,5)

3 (75,0)

10 (34,5)

13 (39,4)

0 (0,0)

4 (13,8)

4 (12,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Muscles

1 (20,0)

2 (18,2)

3 (18,8)

3 (60,0)

8 (72,7)

11 (68,8)

1 (20,0)

1 (9,1)

2 (12,5)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Hémorragies

internes

3 (75,0)

1 (50,0)

4 (66,7)

0 (0,0)

1 (50,0)

1 (16,7)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (25,0)

0 (0,0)

1 (16,7)

Peau/muqueu

8 (66,7)

1 (33,3)

9 (60,0)

4 (33,3)

2 (66,7)

6 (40,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Monographie de produit ALPROLIX

Page 28 de 39

Étude 3 (étude de prolongation)

Les résultats de l’étude 3 en ce qui a trait au traitement des hémorragies correspondaient à ceux

de l’étude 1 et de l’étude 2.

Efficacité dans la prophylaxie périopératoire :

Interventions chirurgicales majeures

Il y a eu au total 35 interventions chirurgicales majeures chez 22 sujets dans l’étude 1 et

l’étude 3. Dans le cas de 28 (80,0 %) des 35 opérations majeures, une seule dose a suffi pour

maintenir l’hémostase pendant l’intervention chirurgicale. La médiane des doses moyennes par

injection pour maintenir l’hémostase pendant la chirurgie a été de 94,7 UI/kg (plage de 49 à

152 UI/kg).

Le chercheur a évalué l’hémostase après la chirurgie sur une échelle à 4 points comme suit :

excellente, bonne, passable et nulle. La réponse hémostatique a été évaluée dans le cadre de

33 interventions chirurgicales majeures et, dans 100 % des cas, la cote attribuée était

« excellente » ou « bonne ». Aucun des sujets n’a présenté des signes cliniques de complications

thrombotiques.

Le Tableau 13 résume la réponse hémostatique à l’administration d’ALPROLIX pendant et

après la chirurgie dans le cadre de l’étude 1 et de l’étude 3.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 29 de 39

Tableau 13:

Réponse hémostatique pendant et après la chirurgie

Intervention chirurgicale majeure

Nombre

d’interventions

(nombre

de sujets)

Réponse

Excellente

Bonne

Ablation d’une lésion hépatique

1 (1)

Arthroscopie

2 (2)

Fermeture d’une fistule rectale

1 (1)

Craniotomie

1 (1)

Abcès dentaire

1 (1)

Amputation complète ou partielle d’un doigt

2 (1)

Remplacement ou réparation de la hanche

2 (2)

Mise en place ou retrait d’un fixateur externe

d’Ilizarov

2 (1)

Résection hépatique

1 (1)

Transplantation hépatique

1 (1)

Orchidectomie

1 (1)

Arthroplastie des surfaces du genou

1 (1)

Kyste pilonidal

1 (1)

Décompression du NIOP

1 (1)

Chirurgie rachidienne

2 (2)

Transposition tendineuse dans le bras droit

1 (1)

Amygdalectomie

1 (1)

Arthrodèse d’une cheville

2 (2)

Remplacement ou reconstruction d’une

cheville

1 (1)

Remplacement ou reconstruction d’un genou

8 (8)

La réponse n’a pas été évaluée dans le cas de deux des interventions.

Interventions chirurgicales mineures

On a évalué l’hémostase lors de 62 interventions chirurgicales mineures effectuées chez 37 sujets

pendant les études 1, 2 et 3. La réponse hémostatique a été évaluée dans le cadre de

38 interventions chirurgicales mineures; elle a été qualifiée d’excellente ou de bonne dans 36 de

ces cas et, pour les 2 autres opérations, elle a été qualifiée de passable.

Impact sur la qualité de vie :

Lors de l’étude 1, on a mesuré la qualité de vie des participants à l’étude à l’aide du

questionnaire HAEM-A-QOL, un instrument conçu pour être utilisé dans les cas d’hémophilie.

Le questionnaire HAEM-A-QOL a été administré à un sous-groupe de sujets adultes (sujets de

18 ans et plus) dans les groupes suivant un traitement prophylactique. Un score moins élevé

signale une meilleure qualité de vie; par conséquent, une variation négative par rapport au départ

représente une amélioration au cours de l’étude. La différence au bout de 26 semaines par

rapport au départ dans les groupes sous prophylaxie combinés est résumée dans le Tableau 14,

selon le traitement suivi avant l’étude.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 30 de 39

Tableau 14:

Variation médiane par rapport au départ dans les scores du questionnaire

HAEM-A-QOL (groupes à schéma hebdomadaire fixe et à intervalle

individualisé combinés)

Traitement avant l’étude

Prophylaxie

Traitement épisodique (au besoin)

n

Variation par rapport

au départ

n

Variation par rapport

au départ

Score total

-6,82

(-22,8 à 6,1)

-6,25

(-25,5; 12,8)

Domaines, au cours du mois dernier

Santé physique

-10,00

(-45,0; 20,0)

-15,00

(-60,0; 15,0)

Impression de bien-

être

0,00

(-43,8; 50,0)

0,00

(-43,8; 62,5)

Perception de soi

-5,00

(-25,0; 15,0)

-5,00

(-35,0; 25,0)

Sports et loisirs

-7,50

(-70,0; 25,0)

-20,00

(-40,0; 35,0)

Vie scolaire/Travail

0,00

(-31,3; 52,1)

-6,25

(-31,3, 18,8)

Adaptation à

l’hémophilie

0,00

(-100,0; 100,0)

-8,33

(-66,7; 75,0)

Traitement

-6,25

(-18,8; 18,8)

0,00

(-53,1; 37,5)

Domaines, récemment

Avenir

-5,00

(-25,0; 10,0)

0,00

(-30,0; 20,0)

Planification

familiale

0,00

(-29,2; 12,5)

0,00

(-43,8; 25,0)

Vie de couple et

sexualité

0,00

(-50,0; 66,7)

0,00

(-25,0, 25,0)

REMARQUE

: les valeurs données ci-dessus sont des médianes (minimum, maximum)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Les résultats d’études où des doses répétées ont été administrées par voie intraveineuse à deux

espèces animales, soit à des rats et à des singes, n’ont pas fourni de données sur l’innocuité qui

soient pertinentes pour l’utilisation du produit chez les humains. Les rats ont reçu le produit

pendant 4 semaines, alors qu’on a administré le produit à des singes pendant 5 et 27 semaines

dans deux études distinctes. La dose maximale administrée, soit de 1000 UI/kg, fournit aux

patients une marge d’innocuité 20 fois plus élevée par rapport à une dose initiale de 50 UI/kg et

10 fois plus élevée par rapport à une dose initiale de 100 UI/kg. Lors des études effectuées avec

des lapins, ni la tolérabilité locale ni la thrombogénicité n’ont été sources de préoccupation.

Monographie de produit ALPROLIX

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Numéro/titre de l’étude

Espèce

Dose et fréquence

Résultats principaux

Études toxicologiques à doses répétées

Étude de 4 semaines sur la

toxicité et la

pharmacocinétique des

doses de FIXFc

administrées à des rats par

voie intraveineuse, suivie

d’une période de

récupération de 4 semaines

Rats Sprague-

Dawley

0, 50, 200 et

1000 UI/kg

Tous les 4 jours

pendant 4 semaines

(8 doses par voie i.v.)

Les doses répétées ont été bien

tolérées

Anticorps anti-rFIXFc (≈50 % aux

doses de 50 et 200 UI/kg et ≈75 % à

la dose de 1000 UI/kg)

DSENO : 1000 UI/kg

Étude de 5 semaines sur la

toxicité et la

pharmacocinétique des

doses de FIXFc

administrées à des

macaques de Buffon par

voie i.v., suivie d’une

période de récupération de

4 semaines

Macaques de

Buffon

0, 50, 200 et

1000 UI/kg

Administration par

voie i.v. une fois par

semaine pendant

5 semaines

Les doses répétées ont été bien

tolérées

L’augmentation des anticorps anti-

rFIXFc était liée à la dose

Augmentation passagère du temps de

Quick, principalement à la dose de

1000 UI/kg (artéfact attribuable aux

conditions du dosage in vitro)

DSENO : 1000 UI/kg

Les augmentations passagères du

temps de Quick ont été un artéfact en

raison des concentrations

plasmatiques élevées de rFIXFc, qui

ont altéré les conditions dans

lesquelles le dosage in vitro

permettant de mesurer le temps de

Quick était effectué.

Étude de 27 semaines sur

la toxicité et la

pharmacocinétique des

doses de FIXFc

administrées à des

macaques de Buffon par

voie i.v.,

suivie d’une période de

récupération de 4 semaines

Macaques de

Buffon

0, 50, 200 et

1000 UI/kg

Administration par

voie i.v. une fois par

semaine pendant 27

semaines

Les doses répétées ont été bien

tolérées

Hypersensibilité (chez 2 des

12 animaux recevant une dose élevée)

Anticorps anti-rFIXFc (18 des

28 animaux traités); aucune

neutralisation du FIX endogène

DSENO : 1000 UI/kg

Monographie de produit ALPROLIX

Page 32 de 39

Numéro/titre de l’étude

Espèce

Dose et fréquence

Résultats principaux

Étude sur la tolérance locale

Étude sur la tolérance

locale d’une dose unique

de rFIXFc lyophilisé

administrée par voie i.v.

ou perfusion paraveineuse

à des lapins néo-zélandais

blancs

Lapins néo-

zélandais blancs

Préparation 1 :

198 UI/kg

Préparation 2 :

110 UI/kg

Dose unique

(par voie i.v. et p.v.)

L’administration (par voie i.v. ou p.v.)

de la dose unique de rFIXFc a été bien

tolérée

Ni l’un ni l’autre des lots de rFIXFc

n’a été associé à des réactions locales

au point d’injection

Études de thrombogénicité

Évaluation de la

thrombogénicité du FIXFc

chez des lapins Néo-

Zélandais blancs à l’aide

du modèle Wessler de

stase veineuse

Lapins Néo-

Zélandais blancs

50, 200, 987 UI/kg

Dose unique (par voie

i.v.)

Aucune formation plus marquée de

thrombus comparativement à une

solution saline ou BeneFIX

Évaluation de la

thrombogénicité du FIXFc

Phase 3a DP chez des

lapins néo-zélandais

blancs à l’aide du modèle

Wessler de stase veineuse

Lapins néo-

zélandais blancs

50, 200, 1000 UI/kg

Dose unique (par voie

i.v.)

Aucune formation plus marquée de

thrombus comparativement à une

solution saline et l’excipient

Formation moins marquée de

thrombus qu’avec BeneFIX

DSENO = dose sans effet nocif observé; i.v. = intraveineuse; p.v. = paraveineuse

Tératogénicité

L’utilisation d’ALPROLIX n’a pas été évaluée dans le cadre d’études de reproduction chez des

animaux. Dans une étude sur le passage transplacentaire du médicament, il a été montré

qu’ALPROLIX traverse la barrière placentaire en petite quantité chez la souris.

Monographie de produit ALPROLIX

Page 33 de 39

RÉFÉRENCES

Hemophilia of Georgia. Protocols for the treatment of hemophilia and von Willebrand disease.

Treatment of Hemophilia [Internet]. Février 2012. Accessible à l’adresse :

http://www.hog.org/publications/page/protocols-for-the-treatment-of-hemophilia-and-von-

willebrand-disease-2. Site consulté le 13 mars 2014.

Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV et al. Phase 3 Study of Recombinant Factor IX Fc Fusion Protein

in Hemophilia B. N Engl J Med 2013; 369:2313-23.

Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B.

Hematol Oncol Clin North Am

1993; 7(6):1269-1280.

Shapiro AD, Ragni MV, Valentino LA et al. Recombinant factor IX-Fc fusion protein (rFIXFc)

demonstrates safety and prolonged activity in a phase 1/2a study in hemophilia B patients.

Blood

2012; 119(3):666-672.

Srivastava A, Brewer AK, Mauyser-Bunschoten EP et al. Guidelines for the management of

hemophilia. Haemophilia. Janvier 2013;19(1):e1-47.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit ALPROLIX

Page 34 de 39

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

ALPROLIX

®

Facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada d’ALPROLIX et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous

les renseignements pertinents au sujet d’ALPROLIX. Pour

toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

ALPROLIX est utilisé pour aider à traiter et à prévenir les

saignements chez les personnes atteintes d’hémophilie B. On

appelle parfois l’hémophilie B « déficit congénital en facteur

IX » ou maladie de Christmas.

Les effets de ce médicament :

ALPROLIX est un facteur IX de coagulation fabriqué en

laboratoire avec la technologie de l’ADN recombinant. Il peut

s’employer pour aider les personnes atteintes d’hémophilie B

qui n’ont pas suffisamment de facteur IX de coagulation naturel

dans leur sang pour former des caillots quand elles en ont

besoin, par exemple lors d’une blessure.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament

N’utilisez pas ALPROLIX si :

vous êtes allergique ou sensible à ce médicament ou à l’un de

ses ingrédients énumérés ci-après.

Si vous vous demandez si l’utilisation d’ALPROLIX convient

dans votre cas, parlez-en à votre médecin.

L’ingrédient médicinal est :

Facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion Fc

Les ingrédients non médicinaux sont :

Une fois reconstitué avec le diluant fourni, le produit contient du

chlorure de sodium, de la L-histidine, du mannitol, du polysorbate

20 et du saccharose.

Les formes posologiques sont :

Poudre dans une fiole.

Teneur nominale de 250, 500, 1000, 2000, 3000 et 4000 UI par

fiole.

Avant d’utiliser le produit, il faut mélanger la poudre de la fiole

avec le liquide de la seringue préremplie. Une fois mélangé, le taux

d’activité réel du produit est exprimé en unités internationales sur

l’étiquette. Le produit contient alors approximativement 50, 100,

200, 400, 600 ou 800 UI/mL.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

NG

AVANT de commencer à utiliser ALPROLIX, signalez à

votre médecin ou au centre de traitement de l’hémophilie

tout

détail pertinent sur votre état, notamment si :

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir, car on ignore si

ALPROLIX pose un danger pour l’enfant à naître;

vous allaitez, car on ne sait pas si ALPROLIX passe dans le

lait maternel et pose un danger pour l’enfant;

vous présentez des allergies à ce médicament, à l’un ou

l’autre de ses ingrédients ou aux éléments de son contenant

(voir « Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament »).

L’utilisation d’ALPROLIX peut occasionner des réactions

allergiques. Appelez votre médecin immédiatement ou obtenez un

traitement d’urgence si vous présentez l’un ou l’autre des

symptômes suivants :

Difficulté à respirer

Serrement à la poitrine

Gonflement du visage

Éruption cutanée

Urticaire

ALPROLIX peut accroître le risque de formation de caillots

anormaux dans votre corps si vous présentez des facteurs de

risque pour la formation de caillots.

Il se peut que votre organisme produise des anticorps contre

ALPROLIX, et ces « inhibiteurs » pourraient empêcher

ALPROLIX de fonctionner correctement.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Si vous prenez d’autres médicaments d’ordonnance ou en vente

libre, y compris des suppléments de vitamines et de minéraux, des

plantes médicinales ou des produits de santé naturels, vous devez

le dire à tout médecin qui vous soigne.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Suivez toujours les directives de votre médecin concernant

l’utilisation d’ALPROLIX. La première fois que vous vous

injectez ALPROLIX, il est conseillé de prévoir une surveillance

médicale adéquate, afin de pouvoir recevoir les soins médicaux

nécessaires en cas de réactions allergiques graves.

Dose habituelle :

Votre médecin vous prescrira la dose qu’il juge appropriée dans

votre cas. Les étapes décrites dans la section « Préparation de la

dose à administrer » servent de guide général pour l’utilisation

d’ALPROLIX. Si vous avez des doutes concernant la façon de

procéder, veuillez contacter votre fournisseur de soins de santé

avant d’employer le produit.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit ALPROLIX

Page 35 de 39

Surdose :

Aucun symptôme de surdose n’a été signalé.

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le

centre antipoison de votre région, même si vous n’éprouvez aucun

malaise.

Dose oubliée :

Injectez votre dose d’ALPROLIX dès que vous vous rendez

compte de votre oubli, puis continuez à suivre votre horaire

d’injections habituel.

Ne doublez pas la dose pour compenser la dose oubliée.

Si vous avez des doutes sur ce qu’il faut faire, adressez-vous à

votre médecin ou pharmacien.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

L’utilisation d’ALPROLIX peut occasionner des réactions

allergiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les maux de tête, une sensation anormale dans la bouche et

l’uropathie obstructive (une douleur d’un côté du corps et la

présence de sang dans l’urine) sont des effets secondaires

fréquemment associés à l’utilisation d’ALPROLIX.

ALPROLIX peut accroître le risque de formation de caillots

anormaux dans votre corps si vous présentez des facteurs de risque

pour la formation de caillots.

Il se peut que votre organisme produise des anticorps contre

ALPROLIX, et ces « inhibiteurs » pourraient empêcher

ALPROLIX de fonctionner correctement. Avertissez votre

médecin si vous devez utiliser de plus en plus d’ALPROLIX pour

traiter ou prévenir les hémorragies.

Signalez à votre médecin tout effet secondaire qui vous

incommode ou qui ne disparaît pas.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme/effet

Cessez d’utiliser

ALPROLIX et appelez

votre médecin

immédiatement

Les effets secondaires suivants

pourraient signaler une réaction

allergique.

Difficulté à respirer

Serrement à la poitrine

Gonflement du visage, éruption

cutanée ou urticaire

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Si vous

présentez un effet inattendu pendant que vous prenez ALPROLIX,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

PRÉPARATION DE LA DOSE À ADMINISTRER

Lisez toutes les instructions avant de commencer. Les 5 étapes à

suivre sont expliquées ci-après.

Préparation

Reconstitution

Regroupement de doses

Administration

Soins post-perfusion et mise au rebut

A.

Préparation

Veillez à ce que votre surface de travail soit propre.

Assemblez tout ce dont vous allez avoir besoin. Lavez-vous bien

les mains avec de l’eau et du savon avant d’effectuer les

opérations suivantes.

Vérifiez la date de péremption (« Exp ») sur l’emballage

d’ALPROLIX. Si le produit est périmé, ne l’utilisez pas et

contactez la clinique immédiatement. Obtenez un produit de

remplacement. Si le produit a été conservé au réfrigérateur,

laissez la fiole d’ALPROLIX et la seringue préremplie de diluant

atteindre la température ambiante avant de les utiliser.

Il est important d’utiliser une technique aseptique (propre et sans

microbes) et une surface de travail plane pour la reconstitution du

produit.

Utilisez le diluant dans la seringue préremplie accompagnant le

produit.

Le taux d’activité réel du facteur IX est exprimé en unités

internationales sur l’étiquette de la fiole d’ALPROLIX et sur la

boîte.

Enlevez le capuchon en plastique de la fiole d’ALPROLIX et

essuyez le bouchon en caoutchouc de la fiole avec un tampon

imbibé d’alcool. Laissez le bouchon sécher. Une fois le bouchon

nettoyé, évitez tout contact entre le bouchon en caoutchouc et les

mains ou une autre surface.

Enlevez complètement la pellicule à l’endos de l’adaptateur sans

sortir l’adaptateur de son emballage. Veillez à ne pas toucher

l’intérieur de l’emballage de l’adaptateur.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit ALPROLIX

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Laissez la fiole reposer sur une surface plane. En tenant

l’adaptateur dans son emballage, placez l’adaptateur au-dessus de

la fiole, de façon à ce que le perforateur soit directement vis-à-vis

du centre. Appuyez fermement sur l’adaptateur jusqu’à ce que le

perforateur soit entièrement inséré dans le bouchon de la fiole.

Retirez et jetez l’emballage de l’adaptateur.

Sortez la tige de piston et la seringue de l’emballage. Tenez la

tige de piston par le bout circulaire aplati. Insérez le piston

dans la seringue et faites-le tourner dans le sens des aiguilles

d’une montre jusqu’à ce qu’il soit bien fixé. Utilisez

uniquement la seringue de diluant fournie dans l’emballage

d’ALPROLIX.

B.

Reconstitution

Tenez la seringue de diluant d’une main, le capuchon vers le

haut et les doigts juste au-dessous, autour de la section

côtelée. N’utilisez pas la seringue si le capuchon est absent

ou mal fixé.

Saisissez le capuchon de l’autre main et pliez-le à un angle de

90° jusqu’à ce qu’il se détache. L’extrémité en verre de la

seringue sera visible. Évitez d’y toucher ainsi que tout

contact avec l’intérieur du capuchon.

En gardant toujours la fiole sur une surface plane, introduisez

l’extrémité de la seringue dans l’ouverture de l’adaptateur.

Tournez la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre

jusqu’à ce qu’elle soit bien attachée à l’adaptateur.

Enfoncez lentement le piston pour injecter tout le diluant

dans la fiole. Il se peut que le piston remonte lentement de

lui-même. Ce phénomène est normal.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit ALPROLIX

Page 37 de 39

Sans enlever la seringue, faites tourner doucement la fiole

jusqu’à ce que le produit soit entièrement dissout. La solution

obtenue doit être limpide ou légèrement opalescente et

incolore.

N’agitez pas

la fiole. N’utilisez pas le produit

ALPROLIX reconstitué si la solution est trouble ou contient

des particules visibles.

Vérifiez que le piston est poussé jusqu’au fond, puis inversez

la fiole. Tirez lentement sur le piston pour aspirer la solution

dans la seringue. Veillez à ne pas sortir le piston

complètement.

Dévissez doucement la seringue pour la détacher de

l’adaptateur et jetez la fiole sans en retirer l’adaptateur. Ne

touchez pas à l’extrémité de la seringue ni l’intérieur du

capuchon.

La seringue contenant la solution d’ALPROLIX est

maintenant prête à être raccordée à la tubulure de perfusion.

Consultez les directives de la section D. La solution

reconstituée d’ALPROLIX doit être administrée le plus tôt

possible, pas plus de 3 heures après la reconstitution. Protégez

la solution du soleil.

Ne réfrigérez pas la solution après la

reconstitution.

C.

Regroupement de doses

Si vous utilisez deux fioles d’ALPROLIX ou plus, suivez les

directives suivantes. Laissez l’adaptateur fixé à la fiole, car vous

en aurez besoin pour fixer une grosse seringue Luer Lock.

N’enlevez pas la seringue de diluant ni la grosse seringue Luer

Lock avant d’être prêt(e) à fixer cette dernière à l’adaptateur de la

fiole suivante.

Retirez la seringue de diluant de l’adaptateur en la faisant

tourner dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.

Fixez maintenant une grosse seringue Luer Lock en la faisant

tourner dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce

qu’elle soit bien attachée.

Tirez lentement sur le piston pour aspirer la solution dans la

seringue. Répétez cette opération pour chaque fiole utilisée.

Une fois la dose totale requise recueillie, effectuez

l’administration avec la grosse seringue Luer Lock.

D. Administration

Injection intraveineuse après la reconstitution

Inspectez la solution reconstituée d’ALPROLIX. Ne l’administrez

pas si vous y observez des particules ou une décoloration.

N’administrez pas la solution reconstituée d’ALPROLIX dans la

même tubulure ni à partir du même contenant que d’autres

produits médicinaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit ALPROLIX

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Fixez fermement la seringue au raccord de la tubulure de

perfusion en la faisant tourner dans le sens des aiguilles d’une

montre. N’enlevez pas le couvre-aiguille avant d’être prêt(e) à

insérer l’aiguille.

Posez un garrot et préparez le point d’injection en nettoyant la

peau avec un tampon imbibé d’alcool.

Enfoncez le piston jusqu’à ce que la seringue soit vidée d’air

et que la solution d’ALPROLIX ait atteint le bout de la

tubulure de perfusion. N’expulsez pas ALPROLIX de

l’aiguille.

Enlevez le couvre-aiguille de la tubulure de perfusion. Introduisez

l’aiguille de la tubulure dans une veine. Enlevez le garrot. Il faut

toujours vérifier que l’aiguille est placée correctement lors de

l’administration par voie intraveineuse.

Enfoncez lentement le piston de la seringue pour administrer

ALPROLIX. ALPROLIX doit être injecté par voie intraveineuse

pendant plusieurs minutes. Le débit de perfusion dépend de votre

degré de tolérance. La petite quantité de médicament restant dans

l’ensemble de perfusion n’aura pas d’effet sur le traitement.

Après la perfusion d’ALPROLIX, rabattez le manchon protecteur

vers l’aiguille. Retirez l’ensemble de perfusion.

Soins post-perfusion et mise au rebut

Tenez l’ailette et le manchon protecteur entre le pouce et l’index.

Appuyez le manchon protecteur contre une surface dure jusqu’à

ce que vous entendiez un clic.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit ALPROLIX

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Appuyez sur le point de perfusion avec un tampon de gaze stérile

pendant plusieurs minutes. Appliquez un pansement adhésif si

nécessaire.

La mise au rebut de toute solution inutilisée, des fioles vides et des

aiguilles et seringues usagées doit se faire en utilisant un contenant

pour objets pointus et tranchants.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez les fioles d’ALPROLIX au réfrigérateur (à une température

de 2 à 8

Vous pouvez conserver les fioles d’ALPROLIX à la température

ambiante (15 à 30

C) pendant une seule période de six mois.

Écrivez sur la boîte la date où vous sortez le produit du

réfrigérateur. Vous devrez ensuite utiliser le produit avant la fin de

cette période de six mois ou le jeter.

Ne congelez pas le produit, car cela risque d’endommager la

seringue préremplie de diluant.

Protégez les fioles d’ALPROLIX de la lumière.

Une fois reconstitué, le produit peut être conservé à la température

ambiante (15 à 30

C) pendant trois (3) heures. Protégez la solution

du soleil. Si vous n’utilisez pas le produit dans les 3 heures suivant

la reconstitution, jetez-le. N’utilisez pas ALPROLIX si la solution

reconstituée n’est pas incolore ou n’est pas limpide ou légèrement

opalescente.

Il faut jeter toute quantité d’ALPROLIX inutilisée.

N’utilisez pas le produit ou le diluant après la date de péremption

(« Exp ») figurant sur l’étiquette de la fiole et sur la boîte.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer tout effet secondaire soupçonné

associé à l’utilisation de produits de santé à Santé

Canada de la façon suivante :

En visitant la page Web Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous

renseigner sur la façon de faire une déclaration en

ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais 1 866 234-2345.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements sur la

façon de prendre en charge les effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir un exemplaire de ce document et de la

monographie complète du produit, préparée à l’intention des

professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,

Bioverativ Canada Inc., au numéro : 1 888 794-1415 ou à

l’adresse medinfo@bioverativ.com (Information médicale).

Ce dépliant a été préparé par Bioverativ Canada Inc.

Dernière révision : 16 octobre 2019