ALPHAGAN P Solution

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

ALPHAGAN P

®

(Tartrate de brimonidine)

Solution ophtalmique à 0,15 %

Stimulant des récepteurs

adrénergiques relativement sélectif

Traitement de l’hypertension intra-oculaire

Allergan inc.

Markham, Ontario

L6G 0B5

Date de révision :

Le 8 octobre 2013

de contrôle des présentations : 166703

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3

RÉSUMÉ DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT ...............................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................8

POSOLOGIE .......................................................................................................................9

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................10

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................11

INSTRUCTIONS DE MANIPULATION SPÉCIALES ...................................................11

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................11

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..........................................................12

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................12

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................13

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................15

TOXICOLOGIE ................................................................................................................19

Références : ........................................................................................................................22

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................23

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Pr

ALPHAGAN P

®

(Tartrate de brimonidine)

Solution ophtalmique à 0,15 %

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RÉSUMÉ DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme et puissance

des doses

Ingrédients non médicinaux pertinents du point

de vue clinique

Ophtalmique

Solution, tartrate de

brimonidine à

0,15 %

Contient du PURITE

(complexe oxychloro

stabilisé (à partir de chlorite, chlorate et dioxyde

de chlore)) comme agent de conservation

(0,005 %)

Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter

la section intitulée Formes posologiques,

composition et conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

La solution ophtalmique ALPHAGAN P

(tartrate de brimonidine) à 0,15 % est indiquée

pour maîtriser la pression intra-oculaire chez les personnes atteintes de glaucome à angle

ouvert chronique ou d’hypertension oculaire.

Gériatrie (65 ans ou plus) :

Aucune différence en termes d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients

adultes et les patients âgés. La C

et la demi-vie apparente du tartrate de brimonidine étaient

semblables chez les personnes âgées (65 ans et plus) ainsi que chez les adultes plus jeunes;

son absorption et son élimination par le système ne sont donc pas influencées par l’âge.

Pédiatrie (moins de 18 ans) :

Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’utilisation d’ALPHAGAN

P

®

est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les nourrissons.

Plusieurs effets

secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de

tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants âgés de 28 jours à trois mois.

(Voir les

sections CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

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Enfants (de 2 à 18 ans) :

L’utilisation d’ALPHAGAN P

en pédiatrie n’est actuellement

pas

recommandée

. Plusieurs effets secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation

de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants.

(Voir la

section EFFETS INDÉSIRABLES, Signalements d’effets indésirables graves chez des

patients pédiatriques).

CONTRE-INDICATIONS

ALPHAGAN P

est contre-indiqué pour :

les personnes ayant une hypersensibilité au tartrate de brimonidine ou à toute composante

de ce médicament (pour la liste complète des ingrédients non médicinaux, voir la section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la

monographie);

les personnes qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO);

les nouveau-nés et les nourrissons (enfants de moins de 2 ans).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités :

POUR USAGE TOPIQUE OPHTALMIQUE SEULEMENT.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucun effet cancérogène en rapport avec le composé n’a été observé au cours d’études de

21 mois et de deux ans menées sur des souris et des rats qui ont reçu par voie orale des doses

de 2,5 mg base/kg/jour et de 1 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, respectivement.

Ces doses sont respectivement 106 et 145 fois supérieures à la concentration plasmatique

estimée chez les humains traités avec une goutte d’ALPHAGAN P

dans chaque œil, trois

fois par jour.

La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études

in vitro

in vivo

telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie

chromosomique dans des cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez

des souris et le test de létalité dominante.

Affections cardiaques

Bien qu’ALPHAGAN P

ait eu des effets minimaux sur la pression sanguine et la fréquence

cardiaque des personnes participant aux études cliniques, il faut

faire preuve de prudence dans

le cas de personnes atteintes d’une maladie cardio-vasculaire grave.

ALPHAGAN P

doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant d’insuffisance

cérébrale ou coronarienne, de la maladie de Raynaud, d’hypotension orthostatique ou de

thromboangéite oblitérante.

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Affections hépatiques, biliaires ou pancréatiques

ALPHAGAN P

n’ayant pas fait l’objet d’études chez les personnes atteintes d’une

insuffisante hépatique ou rénale, il faut l’utiliser avec prudence chez ces personnes.

Ophtalmologie

Il faut enlever les verres de contact avant l’instillation d’ALPHAGAN P

et attendre au moins

15 minutes avant de les remettre.

Psychiatrie

ALPHAGAN P

doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant de dépression.

Sensibilité et résistance

ALPHAGAN P

doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une

hypersensibilité connue à d’autres stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques.

Groupes particuliers

Femmes enceintes :

Des études sur la tératogénicité n’ont indiqué aucun effet fâcheux chez

les rats et les lapins qui ont reçu par voie orale des doses de 1,65 mg base/kg/jour et de

3,33 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, du sixième au quinzième jour de gestation

chez les rats et du sixième au dix-huitième jour de gestation chez les lapins. Ces doses ont

atteint des valeurs de surface sous la courbe de 258 et 17 fois supérieures, respectivement, aux

valeurs similaires estimées chez les humains traités avec une goutte d’ALPHAGAN P

dans

chaque œil, trois fois par jour.

ALPHAGAN P

n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. Cependant, lors

d’études chez les animaux, la brimonidine a traversé le placenta et est entrée dans la

circulation fœtale en faible quantité (la proportion de substance d’origine médicamenteuse

présente dans le sang du fœtus et de celle présente dans le sang de la mère était de 0,1 à 0,3).

La substance d’origine médicamenteuse était éliminée des tissus du fœtus 24 heures après

l’administration. ALPHAGAN P

doit être utilisé pendant la grossesse seulement si les

bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

On ignore si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel des

êtres humains, mais dans des études menées à ce sujet, on l’a décelée dans le lait maternel des

animaux. Il faut décider s’il vaut mieux interrompre le traitement à l’ALPHAGAN P ou

cesser l’allaitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Pédiatrie (moins de 18 ans) :

Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’utilisation d’ALPHAGAN

P

®

est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les nourrissons.

Plusieurs effets

secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de

tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants âgés de 28 jours à trois mois.

(Voir les

sections CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

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Enfants (de 2 à 18 ans) :

L’utilisation d’ALPHAGAN P

en pédiatrie n’est actuellement

pas

recommandée

. Plusieurs effets secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation

de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants.

(Voir la

section EFFETS INDÉSIRABLES, Signalements d’effets indésirables graves chez des

patients pédiatriques).

Risques professionnels

ALPHAGAN P

, comme d’autres médicaments semblables, risque de causer de la fatigue et

(ou) de la somnolence chez certaines personnes. Les personnes qui entreprennent des

activités dangereuses doivent être averties du risque d’amoindrissement de la capacité de

réaction mentale.

ALPHAGAN P

®

peut également causer une vision trouble ou des troubles de la vue chez

certaines personnes. Il faut attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou

d’utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament lors d’études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur

un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui

sont tirés d’études cliniques sont utiles pour déterminer les effets indésirables liés au

médicament et leurs taux approximatifs.

Au cours d’études cliniques menées sur des patients (n=380) recevant ALPHAGAN P

, les

effets secondaires les plus fréquemment signalés (>1 %), classifiés comme étant liés au

traitement au cours des études cliniques contrôlées de douze mois (phase III), étaient ceux qui

sont inscrits plus bas, dans le Tableau 1. Les effets indésirables ont été codés à l’aide du

dictionnaire COSTART qui existait à l’époque où l’étude a été menée, mais ils sont présentés

dans le Tableau 1 à l’aide de la classification des systèmes organiques MedDRA.

Tableau 1 : Effets secondaires liés au traitement à ALPHAGAN P

®

survenus dans ≥1 % des cas

Terme préféré pour la classification

des systèmes organiques

a

Brimonidine

-PURITE

®

0,15 %

(n= 380)

Brimonidine

-PURITE

®

0,2 %

(n= 383)

ALPHAGA

N

®

(n=383)

Troubles oculaires

hyperémie conjonctivale

69 (18,2 %)

81 (21,1 %)

98 (25,6 %)

conjonctivite allergique

35 (9,2 %)

56 (14,6 %)

60 (15,7 %)

prurit oculaire

31 (8,2 %)

42 (11,0 %)

45 (11,7 %)

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Tableau 1 : Effets secondaires liés au traitement à ALPHAGAN P

®

survenus dans ≥1 % des cas

Terme préféré pour la classification

des systèmes organiques

a

Brimonidine

-PURITE

®

0,15 %

(n= 380)

Brimonidine

-PURITE

®

0,2 %

(n= 383)

ALPHAGA

N

®

(n=383)

troubles de la vue

23 (6,1 %)

28 (7,3 %)

30 (7,8 %)

folliculose conjonctivale

21 (5,5 %)

28 (7,3 %)

31 (8,1 %)

sensation de brûlure dans l’œil

20 (5,3 %)

28 (7,3 %)

32 (8,4 %)

sécheresse oculaire

11 (2,9 %)

19 (5,0 %)

17 (4,4 %)

sensation de corps étranger dans l’œil

11 (2,9 %)

13 (3,4 %)

20 (5,2 %)

épiphora

10 (2,6 %)

13 (3,4 %)

18 (4,7 %)

œdème de la paupière

8 (2,1 %)

13 (3,4 %)

9 (2,3 %)

douleur oculaire

7 (1,8 %)

11 (2,9 %)

10 (2,6 %)

blépharite

6 (1,6 %)

1 (0,3 %)

6 (1,6 %)

érythème de la paupière

6 (1,6 %)

9 (2,3 %)

9 (2,3 %)

irritation oculaire

6 (1,6 %)

5 (1,3 %)

12 (3,1 %)

sensation de picotement dans l’œil

6 (1,6 %)

1 (0,3 %)

6 (1,6 %)

photophobie

6 (1,6 %)

0 (0,0 %)

4 (1,0 %)

œdème conjonctival

5 (1,3 %)

5 (1,3 %)

6 (1,6 %)

écoulement oculaire

5 (1,3 %)

7 (1,8 %)

15 (3,9 %)

conjonctivite folliculaire

5 (1,3 %)

3 (0,8 %)

3 (0,8 %)

kératite ponctuée superficielle

5 (1,3 %)

2 (0,5 %)

3 (0,8 %)

altération de l’acuité visuelle

4 (1,1 %)

3 (0,8 %)

4 (1,0 %)

Affections gastro-intestinales

sécheresse de la bouche

20 (5,3 %)

36 (9,4 %)

40 (10,4 %)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie

6 (1,6 %)

8 (2,1 %)

16 (4,2 %)

Affections du système nerveux

mal de tête

9 (2,4 %)

7 (1,8 %)

7 (1,8 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

rhinite

4 (1,1 %)

2 (0,5 %)

1 (0,3 %)

Termes préférés et classification des systèmes organiques MedDRA.

Signalements d’effets indésirables graves chez des patients pédiatriques :

Lors d’une étude de phase 3 de 3 mois auprès d’enfants de 2 à 7 ans atteints de glaucome

insuffisamment maîtrisé par des bêta-bloquants, une prévalence élevée de somnolence (55 %) a

été signalée lorsque ALPHAGAN

0,2 % était utilisé comme traitement d’appoint. Chez 8 % des

enfants, le symptôme était grave et il a mené à la cessation du traitement chez 13 % d’entre eux.

L’incidence de la somnolence diminuait avec l’âge, atteignant sa valeur minimale dans le groupe

des enfants de 7 ans (25 %). Le poids avait une plus grande incidence sur l’occurrence du

symptôme, qui se manifestait plus fréquemment chez les enfants de ≤20 kg (63 %) que chez ceux

de >20 kg (25 %).

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Il n’existe aucune étude sur l’innocuité et l’efficacité d’ALPHAGAN P

chez les enfants de

moins de deux ans. Lors de la surveillance effectuée après la commercialisation du produit, des

cas de somnolence, de léthargie, d’hypotonie, d’hypothermie, de bradycardie, d’hypotension,

d’apnée, de dépression respiratoire, de pâleur et de coma ont été signalés chez des nouveau-nés,

des nourrissons et des enfants auxquels de la brimonidine avait été administrée ou qui en avaient

consommé accidentellement.

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation

d’ALPHAGAN P

en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent

d’une population

de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.

Troubles oculaires : v

ision trouble, conjonctivite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

fatigue, étourdissements

Troubles immunitaires :

hypersensibilité

Affections du système nerveux :

somnolence

Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation

d’ALPHAGAN

en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent

d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.

Affections cardiaques :

palpitations/arythmie (y compris la bradycardie et la tachycardie)

Troubles oculaires :

iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis, conjonctivite, prurit de la

paupière

Troubles immunitaires :

hypersensibilité, réaction cutanée

Affections du système nerveux :

syncope

Affections psychiatriques :

dépression

Affections vasculaires :

hypotension

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

ALPHAGAN P

n’a pas eu d’effets cliniques notables sur le pouls et la pression sanguine lors

d’études cliniques sur des cas chroniques. Cependant, étant donné que les médicaments de la

classe des stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques peuvent baisser le pouls et la pression

sanguine, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation simultanée de

médicaments tels que les bêtabloquants (ophtalmiques et (ou) systémiques), les

antihypertenseurs et (ou) les glucosides cardiotoniques.

Interactions médicament-médicament

On a observé que les antidépresseurs tricycliques affaiblissent l’effet hypotensif de la clonidine

systémique. On ignore si l’utilisation simultanée de ces agents et d’ALPHAGAN P

peut influer

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sur l’effet de diminution de la pression intra-oculaire (PIO). Il n’existe aucune donnée sur le

taux des catécholamines circulantes après l’instillation d’ALPHAGAN P

. Cependant, la

prudence est recommandée chez les personnes qui prennent des antidépresseurs tricycliques,

lesquels peuvent avoir un effet sur le métabolisme et sur la captation des amines circulantes.

Bien qu’ALPHAGAN P

n’ait pas fait l’objet d’études précises en ce qui a trait aux interactions

médicamenteuses, il faut tenir compte de la possibilité d’effets additifs ou de potentialisation

avec les dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs et anesthésiques).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Aucun effet sur les épreuves de laboratoire n’a été établi.

POSOLOGIE

Posologie recommandée

et modification posologique

La dose recommandée est d’une goutte d’ALPHAGAN P

dans chaque œil atteint, trois fois par

jour, à environ huit heures d’intervalle.

Dose oubliée

Remarque : Si vous oubliez d’appliquer votre solution ophtalmique à l’heure prévue, appliquez-

la lorsque vous vous en apercevez. Reprenez ensuite votre horaire posologique habituel

recommandé par votre médecin.

N’essayez pas de rattraper le retard des doses oubliées en

doublant la quantité à appliquer.

Administration

Les patients doivent éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les

structures annexes de l’œil afin d’éliminer les risques de lésions oculaires et de

contamination bactérienne de l’embout, qui pourrait alors causer des infections.

L’utilisation d’une solution contaminée dans l’œil présente des risques oculaires graves,

notamment de perte de vision. En cas de trouble oculaire ou d’intervention chirurgicale, il

faut immédiatement demander à son médecin si l’on peut continuer d’utiliser le même

flacon.

Verres de contact souples :

Il faut enlever les verres de contact avant l’instillation d’ALPHAGAN P

et attendre au moins

15 minutes avant de les remettre.

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SURDOSAGE

Les cas de surdosage ophtalmique reçus faisaient état de troubles déjà signalés dans la liste des

effets indésirables.

Surdosage systémique découlant de l’ingestion accidentelle :

Il y a très peu d’information sur l’ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Le seul

événement indésirable signalé à ce jour était l’hypotension. En cas de surdosage par ingestion, il

faut administrer un traitement de soutien et soigner les symptômes, en s’assurant que les voies

aériennes demeurent libres. Un lavage d’estomac devrait être envisagé au cours des premières

heures suivant un surdosage par ingestion.

Des symptômes de surdosage de brimonidine comme l’apnée, la bradycardie, le coma,

l’hypotension, l’hypothermie, l’hypotonie, la léthargie, la pâleur, la dépression respiratoire et la

somnolence ont été signalés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants qui recevaient

ALPHAGAN

dans le cadre d’un traitement médical du glaucome congénital ou par ingestion

accidentelle (consulter la section EFFETS INDÉSIRABLES).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le tartrate de brimonidine est un stimulant des récepteurs alpha

-2

adrénergiques relativement

sélectif. Il exerce un effet préférentiel, environ 1000 fois plus important sur les récepteurs alpha-

2 adrénergiques que sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques selon les tests de fixation

radioligands et les tests fonctionnels. Grâce à cet effet préférentiel, il y a absence de

vasoconstriction des microvaisseaux associée aux hétérogreffes de la rétine chez les humains.

Lorsque la brimonidine est appliquée de manière topique, elle diminue la pression intra-oculaire

(PIO) chez les humains. Lorsqu’elle est utilisée selon les directives, la solution ophtalmique de

tartrate de brimonidine diminue la PIO élevée avec un minimum d’effet sur les paramètres

cardio-vasculaires.

Le tartrate de brimonidine agit rapidement; l’effet hypotensif oculaire maximal est généralement

atteint environ deux heures après l’instillation et la durée de son effet est d’environ douze heures

ou plus.

Selon les tests effectués au fluorophotomètre chez les humains et les animaux, le tartrate de

brimonidine posséderait un double mécanisme d’action; ALPHAGAN P

réduit la PIO en

diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse et en augmentant la circulation uvéosclérale.

Pharmacodynamie

ALPHAGAN P

n’a aucun effet sur la fonction pulmonaire ou la tachycardie d’effort. Les effets

cardio-vasculaires d’ALPHAGAN P

chez les participants normaux, à la suite d’un effort

En cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

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physique, étaient une légère suppression de la pression artérielle systolique, cliniquement non

significative, au cours de la période de récupération, à la suite d’une épreuve d’effort sur tapis

roulant.

Pharmacocinétique

À la suite de l’instillation oculaire de la solution ophtalmique de Brimonidine-PURITE

à 0,1 %

ou 0,2 % (tartrate de brimonidine conservée au PURITE

), les concentrations plasmatiques

maximales étaient atteintes 30 minutes à deux heures et demie après l’administration et

diminuaient par la suite; la demi-vie systémique était d’environ deux heures.

Chez les humains, la brimonidine est éliminée rapidement grâce à une métabolisation systémique

considérable. Il n’y a pas d’accumulation systémique importante à la suite de l’administration de

doses répétées. Elle est métabolisée principalement par le foie. Le médicament et ses

métabolites sont excrétés principalement par voie urinaire. Environ 87 % d’une dose radioactive

administrée par voie orale fut éliminée en moins de 120 heures; 74 % a été détectée dans l’urine.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver ALPHAGAN P

à une température de 15

C à 25

C. Jeter la solution inutilisée à la

fin du traitement.

INSTRUCTIONS DE MANIPULATION SPÉCIALES

Il faut dire aux patients d’éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les

structures annexes de l’œil en raison de risques de lésions oculaires et de contamination

bactérienne. L’utilisation d’une solution contaminée dans l’œil présente des risques oculaires

graves, notamment de perte de vision. En cas de trouble oculaire ou d’intervention chirurgicale,

il faut immédiatement demander à son médecin si l’on peut continuer d’utiliser le même flacon.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ALPHAGAN P

est fourni en flacons compte-gouttes en plastique opaque sarcelle munis d’un

bouchon mauve de 3, 5 et 10 mL.

Un mL d’ALPHAGAN P

contient 1,5 mg de tartrate de brimonidine ainsi que les ingrédients

non médicinaux suivants : PURITE

(complexe oxychloro stabilisé (à partir de chlorite, chlorate

et dioxyde de chlore)) comme agent de conservation (0,005 %), carboxyméthylcellulose de

sodium, acide borique, borate de sodium décahydraté, chlorure de sodium, chlorure de calcium

dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté, chlorure de potassium, eau purifiée additionnée

d’acide chlorhydrique ou d’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. La gamme de pH de la

solution ALPHAGAN P

se situe entre 6,6 et 7,4.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Tartrate de brimonidine

Nom chimique : L-tartrate de 5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino) quinoxaline

Formule et masse moléculaires : C

442,24

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Le tartrate de brimonidine est une poudre dont la

couleur peut aller du blanc cassé au jaune pâle ou rose pâle et dont l’intervalle de fusion

est de 202 à 210

C. Il est soluble dans l’eau (34 mg/mL) et dans le DMSO

(>60 mg/mL), légèrement soluble dans le propylèneglycol (

1,0 mg/mL) et très

légèrement soluble dans l’éthanol (0,6 mg/mL) et l’acétone (<0,2 mg/mL). Le pH d’une

solution à 1 % de tartrate de brimonidine dans l’eau est de 3,5 à température de la pièce.

Une valeur de pK

de 7,78

0,05 a été déterminée.

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ESSAIS CLINIQUES

Démographie de l’étude et caractéristiques de l’essai

Tableau 2 : Essais menés chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire

N

o

de

l’étude

Caractéristiques de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de l’étude (n = nombre)

Âge moyen

(plage)

Sexe

(H/F)

Qté qui ont

commencé

l’étude

Qté qui ont terminé l’étude

190342-007

Étude multicentrique à

double insu, à répartition

aléatoire, à contrôle par un

agent actif et menée en

groupes parallèles chez des

patients atteints de GAO

ou de HTO

Une goutte (~35 µL)

dans chaque œil trois

fois par jour

12 mois

ALPHAGAN P

0,15 % = 131

ALPHAGAN P

0,2 % = 135

ALPHAGAN

= 132

61,4

(25-93)

43,8 %/56,2 %

190342-008

Étude multicentrique à

double insu, à répartition

aléatoire, à contrôle par un

agent actif et menée en

groupes parallèles chez des

patients atteints de GAO

ou de HTO

Une goutte (~35 µL)

dans chaque œil trois

fois par jour

12 mois

ALPHAGAN P

0,15 % = 117

ALPHAGAN P

0,2 % = 110

ALPHAGAN

= 117

65,3

(22,90)

43,0 %/57,0 %

Remarque :

GAO = glaucome à angle ouvert, HTO = hypertension oculaire

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Résultats des études

Le tartrate de brimonidine réduit la pression intra-oculaire avec un minimum d’effet sur les paramètres

cardio-vasculaires (fréquence cardiaque, pression artérielle systolique et diastolique) et n’a aucun effet

évident sur les paramètres pulmonaires (spirométrie, fréquence respiratoire).

Deux études cliniques (n=1147) d’une durée de douze mois ont été menées afin d’évaluer l’innocuité,

l’efficacité et l’acceptabilité d’ALPHAGAN P

et de 0,2 % brimonidine-PURITE

par comparaison à

la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % conservée par du chlorure de benzalkonium

(ALPHAGAN

), administrées trois fois par jour à des patients atteints de glaucome ou d’hypertension

oculaire. Les valeurs de pression intra-oculaire au départ et après 12 mois d’utilisation

d’ALPHAGAN P

et d’ALPHAGAN

, sont résumées dans le Tableau 3, ci-dessous.

TABLEAU 3 : VALEURS DE PRESSION INTRA-OCULAIRE (mm Hg) ÉTUDES PHASE 3 (ANALYSE DES SUJETS

RETENUS AU DÉBUT DE L’ESSAI CLINIQUE ET DES DERNIÈRES OBSERVATIONS REPORTÉES)

Étude 190342-007

Étude 190342-008

ALPHA

GAN

P

®

(0,15 %

)

N=197

ALPHA

GAN

®

(0,2 %)

N=199

ALPHA

GAN P

®

(0,15 %

)

N=184

ALPHA

GAN

®

(0,2 %)

N=184

A

Heure-0

Diminution maximale

24,9

24,7

24,9

25,3

Heure-2

Diminution maximale

23,1

23,0

23,6

24,1

Heure-7

Diminution maximale

21,8

21,9

22,4

23,0

Heure-9

Diminution maximale

21,7

21,6

22,4

23,1

12

Heure-0

Diminution maximale

21,6 (-

21,3 (-

22,3 (-

22,7 (-

(-0,61, 1,01)

(-1,44, 0,45)

Heure-2

Diminution maximale

18,6 (-

18,1 (-

19,3 (-

19,3 (-

(-0,35, 1,16)

(-0,62, 1,09)

Heure-7

Diminution maximale

19,9 (-

19,6 (-

20,4 (-

21,0 (-

(-0,59, 0,92)

(-1,09, 0,58)

Heure-9

Diminution maximale

17,9 (-

17,4 (-

18,5 (-

18,5 (-

(-0,27, 1,18)

(-0,41, 1,29)

a = intervalle de confiance de 95 % pour la différence entre les concentrations d’ALPHAGAN P

et d’ALPHAGAN

Remarque :

N = nombre de patients au départ.

IC = Intervalle de confiance.

Aucune signification statistique entre ALPHAGAN P

et ALPHAGAN

n’a été établie dans le cadre d’analyses intragroupes des

changements à partir du départ à l’aide d’un test de t jumelé (à toutes les heures, la valeur prédictive était <0,001).

Les analyses de l’efficacité effectuées au cours de ces deux essais cliniques ont indiqué

qu’ALPHAGAN P

était aussi efficace qu’ALPHAGAN

et qu’il avait diminué efficacement la PIO

chez les patients souffrant de glaucome ou d’hypertension oculaire (diminution minimale moyenne

d’au moins 2,6 mm Hg et diminution maximale moyenne d’au moins 4,3 mm Hg) au cours des douze

mois de l’étude. ALPHAGAN P

était bien toléré, son utilisation a été qualifiée de confortable par la

majorité des patients et son profil d’innocuité était supérieur à celui d’ALPHAGAN

. Parmi les effets

secondaires les plus fréquemment observés (incidence

3,9 %) dans le groupe ALPHAGAN P

), le

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nombre de cas signalés était généralement inférieur à celui d’ALPHAGAN

. Au sein du groupe

ALPHAGAN P

, un pourcentage sensiblement moindre de patients a présenté des effets secondaires

tels que conjonctivite allergique, sécheresse de la bouche, asthénie ou somnolence.

ALPHAGAN P

offrait la dose efficace de tartrate de brimonidine la moins élevée, tout en présentant

le profil d’innocuité et de tolérance le plus favorable.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Des études de fixation des récepteurs et des études fonctionnelles ont caractérisé la brimonidine

comme un stimulant des récepteurs alpha-2 adrénergiques sélectif.

Tel qu’indiqué dans le Tableau 4,

la brimonidine a un effet préférentiel sur les récepteurs alpha-2 adrénergiques considérablement

supérieur à celui de la clonidine et de la

p

-aminoclonidine aussi bien dans des tests de fixation

radioligands que dans des tests fonctionnels.

Tableau 4 : Effet pharmacologique de la brimonidine, de la clonidine et de la p-aminoclonidine sur les récepteurs

Tests de fixation radioligands; Ki (nM)*

Tests fonctionnels; EC

50

(nM)*

Composé

Alpha-1

a

Alpha-

2

b

Alpha-1

c

Alpha-2

d

Brimonidine

1850 ± 322

1,9 ±

0,5 (6)

1490 ± 214

(12)

1,0 ± 0,1

(24)

Clonidine

513 ± 108

3,4 ±

0,4 (6)

293 ± 47

4,4 ± 0,4

(11)

p-

aminoclonidine

181 ± 18

7,8 ±

1,2 (2)

180 ± 10

1,9 ± 0,2

Moyenne ± écart-type; « N » est noté entre parenthèses.

H]Prazosine dans le cortex cérébral humain.

H]Fixation de rauwolscine dans les cellules HT-29.

Contraction de l’aorte isolée de lapin.

Inhibition de contractions causées par voie électrique dans le

vas deferens

isolé de lapin.

L’effet d’hypotension oculaire de la brimonidine a été démontré chez des lapins, des chats et des

singes normotensifs, ainsi que chez des lapins et des singes atteints d’hypertension oculaire. Cet effet

se maintient pendant six mois après l’administration chronique chez des lapins albinos (Tableau 5).

Tableau 5 : Réaction de la PIO à l’administration chronique de brimonidine (deux fois par jour pendant 6 mois) chez

des lapins

Concentration

(%)

a

Aigu

Trois mois

Six mois

0,08

5,1*

3,8*

4,0*

6,0*

5,1*

6,0*

6,9*

6,5*

7,1*

Concentration basée sur le sel de bitartrate.

Baisse moyenne de PIO dans l’œil traité (en mm Hg) avec contrôle par excipient 2 heures après la dose du matin.

Écart significatif avec les animaux traités par excipient (p<0,05) pour l’œil traité

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Après administration de deux doses de tartrate de brimonidine 0,5 % par jour pendant vingt-huit jours

à des lapins et à des singes, il a été constaté que l’effet d’hypotension oculaire minimum chez les

singes est considérablement réduit avec une posologie chronique. Chez les lapins, l’effet sur la PIO

minimum n’a pas changé, mais l’effet maximum a considérablement augmenté avec cette posologie

(ce qui a également été confirmé par des expériences sur 6 mois - voir le Tableau 5).

Le mécanisme d’action de l’effet d’hypotension oculaire de la brimonidine chez les lapins et les singes

se fait principalement par la suppression de la sécrétion d’humeur aqueuse. Aucune incidence sur la

circulation trabéculaire n’a été remarquée chez les singes. Chez les lapins, on constate un deuxième

mécanisme d’action qui comprend une augmentation de la circulation uvéosclérale.

Des études ont également démontré que l’administration topique de brimonidine stimule un récepteur

alpha-2 adrénergique périphérique afin de réduire la PIO chez les lapins. SKF 104078, l’antagoniste

sélectif du récepteur alpha-2 adrénergique postjonction, n’a pas nui à l’effet d’hypotension oculaire de

la brimonidine chez les lapins, ce qui suggère que le récepteur alpha-2 adrénergique vasculaire

postjonction ne joue pas de rôle dans la réaction à la PIO dans cette espèce.

Les données chez les

singes suggèrent que la PIO et les réactions cardiovasculaires à la brimonidine passent par un récepteur

de l’imidazoline qui se trouve dans le système nerveux central (SNC). La réaction miotique à la

brimonidine que l’on constate chez les singes passe par un récepteur alpha-2 adrénergique.

Lors d’une évaluation de l’action de la brimonidine comme agent neuroprotecteur chez le rat au cours

d’études pharmacologiques

in vitro

in vivo

, aucun effet délétère n’a été constaté sur le nerf optique.

Pharmacologie humaine

Mécanisme d’action

L’effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse a été déterminé chez 21 patients

atteints d’hypertension oculaire. Des mesures ont été prises au début de l’étude ainsi qu’après une

semaine (au 8

jour) d’application deux fois par jour d’une goutte de tartrate de brimonidine 0,2 % à un

œil et d’excipient à l’autre œil, à double insu. Les résultats de cette étude (moyenne

écart-type) sont

inscrits dans le Tableau 6 et révèlent que la brimonidine réduit la PIO chez les humains en réduisant le

débit aqueux entrant et en augmentant la circulation uvéosclérale.

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Tableau 6 : Effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse

Œil de contrôle

Œil traité

Au départ

Jour 8

Au départ

Jour 8

21,3±1,0

20,0±0,6*

20,6±0,8

15,9±0,6*†

Circulation aqueuse (Fa)

2,6±0,2

2,3±0,1*

2,5±0,2

2,0±0,1*

Circulation uvéosclérale par

fluorophotométrie (Fu

0,35±0,20

0,50±0,17

0,12±0,28

0,65±0,16*

Circulation uvéosclérale par

tonographie (Fu

0,28±0,31

0,08±0,35

0,25±0,37

1,02±0,11*†

Capacité de circulation (C

0,22±0,03

0,16±0,02*

0,22±0,03

0,21±0,03

Facilité de circulation tonographique

0,17±0,01

0,19±0,02

0,19±0,03

0,16±0,02

Pression veineuse épisclérale (Pev)

8,9±0,5

8,5±04

8,8±0,5

9,2±0,3

*p0,05 par rapport au début

†p0,05 par rapport au groupe contrôle

Pharmacodynamie

Dans des études à court terme (maximum de quatre jours) menées sur des volontaires normaux en

santé, les solutions de tartrate de brimonidine conservées par du chlorure de benzalkonium ont réduit la

pression intra-oculaire (PIO) considérablement mieux que l’excipient pour toutes les concentrations

testées (de 0,02 à 0,5 %). Elles ont également été jugées sans danger et confortables. Pour ces

concentrations, l’effet maximal sur la PIO a été observé entre une et quatre heures après l’instillation.

La plus grande réduction de PIO était liée à la dose : la baisse maximale a été de 40 % par rapport au

seuil de référence avec la solution de tartrate de brimonidine 0,5 %. Le matin (12 heures après

l’instillation), les concentrations de 0,08 % et de 0,2 % ont atteint leur effet maximal de réduction de la

PIO après deux jours de posologie BID. Ces mêmes résultats ont également été constatés avec la

concentration de 0,5 % 12 heures après la première instillation. Un blanchiment de la conjonctive

(généralement léger ou modéré) a été observé essentiellement pour les concentrations de 0,35 % et

0,5 %. L’incidence de sécheresse oculaire n’était significativement plus élevée que pour la

concentration de tartrate de brimonidine 0,5 % par comparaison à l’excipient; cette constatation a

également été signalée pour les concentrations plus faibles. La réduction globale moyenne de la

dimension de la pupille et de la tension artérielle systolique était généralement plus élevée avec la

brimonidine 0,2 % et 0,5 % qu’avec l’excipient. Toutefois, le changement dans la tension artérielle

systolique n’était pas significatif du point de vue clinique. Le traitement à la brimonidine n’a pas

semblé avoir d’effet significatif sur la fréquence cardiaque, la tension artérielle diastolique, l’acuité

visuelle et le rapport cup/disc (par rapport à l’excipient). De plus, aux concentrations testées dans ces

études menées sur des volontaires en santé, aucun effet controlatéral de la brimonidine n’a été constaté.

Chez des personnes atteintes de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire, les

concentrations de 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % de tartrate de brimonidine pendant un mois (BID)

ont

été

jugées à la fois efficaces et sécuritaires. Toutes les concentrations testées étaient significativement

plus efficaces que l’excipient pour la réduction d’une PIO élevée. Les deux concentrations les plus

fortes de tartrate de brimonidine étaient également plus efficaces que celle de 0,08 %. Par contre, le

tartrate de brimonidine 0,5 % n’était pas plus efficace que la solution à 0,2 % pour le traitement à long

terme. L’effet maximal sur la PIO est survenu après deux heures pour le tartrate de brimonidine

0,08 %, 0,2 % et 0,5 %. La baisse la plus importante de PIO était liée à la dose : il y a eu réduction

maximale de 27 % par rapport au niveau de référence avec le tartrate de brimonidine 0,2 % et de 31 %

avec la solution 0,5 %. Le tartrate de brimonidine 0,5 % était toutefois associé à une incidence d’effets

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indésirables supérieure à celle des solutions de 0,2 % et de 0,08 %, y compris la vision trouble, la

sensation de corps étranger dans l’œil, la fatigue et la somnolence. La sécheresse de la bouche a été

constatée plus souvent dans tous les groupes de traitement actif que dans le groupe recevant

l’excipient. Son incidence était également supérieure pour la solution de tartrate de brimonidine 0,5 %

que pour celle de 0,08 %. Bien que le traitement à la brimonidine n’ait pas semblé avoir eu d’effet

significatif sur la fréquence cardiaque, des mesures de la pression artérielle le jour ont indiqué que le

tartrate de brimonidine 0,5 % en entraînait une baisse supérieure à celle causée par l’excipient ou par

les concentrations plus faibles. Les baisses moyennes de pression artérielle observées n’ont pas été

jugées cliniquement significatives.

Deux études de dose-réponse d’un mois (n=222) ont été menées afin d’évaluer l’efficacité et

l’innocuité de la solution de Brimonidine- PURITE

(deux ou trois doses par jour) par comparaison à

ALPHAGAN

, Timoptic

et l’excipient. Les solutions Brimonidine-PURITE

0,1 % et 0,2 % ont

considérablement réduit la PIO par comparaison à l’excipient, qu’il y ait eu deux ou trois doses par

jour. Par contre, Brimonidine-PURITE

0,1 % était moins efficace que Brimonidine-PURITE

0,2 %,

ALPHAGAN

et Timoptic

, quelle que soit la posologie. Les solutions Brimonidine- PURITE

0,1 % et 0,2 % avaient toutes deux un profil d’innocuité acceptable.

Pharmacocinétique générale

L’absorption systémique de la brimonidine après l’administration oculaire d’une dose unique (dans les

deux yeux) de tartrate de brimonidine 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % chez des volontaires en santé a donné

lieu à une hausse de C

et de surface sous la courbe (SSC) en fonction de la dose. La SSC augmentait

proportionnellement avec la dose pour les concentrations de 0,08 % et de 0,2 %. Pour la solution de

0,5 %, l’augmentation était inférieure à ce qui aurait été proportionnel. Après la dose de 0,5 %, la C

plasmatique et la SSC

étaient approximativement de 0,1 ng/mL et de 0,5 ng

h/mL, respectivement.

Le T

moyen était de 2 à 3 heures pour toutes les concentrations testées dans l’étude. De manière

générale, les concentrations plasmatiques ont baissé jusqu’à atteindre un niveau indétectable dans les

12 heures suivant la dose. Le t

plasmatique apparent allait de 2 à 5 heures (moyenne = 3,3 heures).

Le profil de temps-concentration plasmatique était semblable chez les volontaires en santé jeunes et

âgés après l’instillation oculaire d’une dose de tartrate de brimonidine 0,2 %. Toutefois, les personnes

âgées étaient enclines à avoir une exposition systémique à la brimonidine légèrement supérieure. La

concentration d’équilibre a pu être atteinte en 7 jours de doses multiples (dans les deux yeux, BID)

chez des jeunes (de 23 à 39 ans). L’administration de deux doses par voie oculaire pendant 10 jours

n’a pas changé les paramètres d’absorption et d’élimination systémique de la brimonidine chez les

jeunes. La C

moyenne était de 0,0585 ng/mL tandis que la SSC

0-12

était de 0,309 ng

h/mL après

plusieurs doses. On a constaté une légère accumulation médicamenteuse systémique après des doses

répétées (facteur d’accumulation : 1,4), conformément à la demi-vie apparente de 3 heures. Plus de

12 heures après la dose finale, les concentrations plasmatiques étaient indétectables ou approchaient de

la limite d’analyse quantitative. Les tensions artérielles systolique et diastolique étaient généralement

réduites par l’administration de tartrate de brimonidine. Ces réductions de la pression artérielle étaient

généralement légèrement

plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes.

Les concentrations plasmatiques de brimonidine et les concentrations de glucose dans le sérum

pendant le traitement au tartrate de brimonidine trois fois par jour ont été examinées dans le cadre

d’une étude à double insu et à répartition aléatoire, contrôlée par excipient et menée en groupes

parallèles dans un seul centre sur les solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine 0,1 % et 0,2 %

conservées au PURITE

chez des personnes en santé. Le profil de temps-concentration de la

brimonidine était évalué les jours 1 et 7.

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Les concentrations plasmatiques de brimonidine étaient proportionnelles à la dose et, pendant le

traitement à la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine 0,2 % conservée au PURITE

, elle

étaient comparables à celles mesurées pendant le traitement à la solution ophtalmique de tartrate de

brimonidine conservée par du chlorure de benzalkonium (ALPHAGAN

). On s’attend à ce que la

plasmatique pendant le traitement trois fois par jour avec la solution ophtalmique ALPHAGAN

(tartrate de brimonidine) 0,15 % soit d’environ 47,4 pg/mL, par comparaison à 58,5 pg/mL pendant

le traitement deux fois par jour avec ALPHAGAN

. L’accumulation systémique était minime. La

brimonidine n’a pas influencé l’élimination systémique du glucose, ni le niveau de glucose dans le

sérum.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La dose létale médiane (DL

) et la dose létale minimale (DLM) de la brimonidine ont été évaluées

chez les souris, les rats, les lapins et les chiens par voie orale et intraveineuse. Les valeurs DL

DLM de chaque étude sont indiquées ci-dessous :

Espèce

Voie

d’adminis

tration

DL

50

(mg/kg)*

DLM

(mg/kg)*

Souris

Orale

>8**

Pas effectuée

Orale

100-150

>8**

Pas effectuée

Lapin

Orale

Pas effectuée

Pas effectuée

>6

20-50

Chien

Orale

Pas effectuée

Pas effectuée

0,05

*Les doses sont exprimées sous la forme de base, sauf pour les données de DLM de la souris et du rat, où elles sont exprimées sous la forme de tartrate de

brimonidine.

**Les données tirées d’autres études sur l’administration par voie orale d’une dose unique de solutions de tartrate de brimonidine à 0,2 % ou 0,5 % chez

des souris et des rats

ont démontré que la DLM par voie orale est supérieure à 10 mg/kg.

Les signes cliniques observés le plus fréquemment lors des études de toxicité aiguë/à dose unique

étaient liés à l’effet pharmacologique exagéré d’hypotension du composé. Ces signes comprenaient les

suivants : sédation, ataxie, prostration, ptose, réduction ou perte du réflexe de clignement,

opacification de la cornée, hypotension, bradycardie, hypothermie, dépression respiratoire, arrêt

respiratoire et collapsus circulatoire. Les changements oculaires n’étaient perçus qu’à des doses égales

ou supérieures à la dose létale minimale.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique du tartrate de brimonidine ont été menées sur des souris, des rats, des

lapins, des chiens et des singes pendant des durées allant jusqu’à un an. Les effets les plus

remarquables notés dans cette étude étaient liés à l’effet pharmacologique connu de la brimonidine.

Des doses de brimonidine ont été administrées par voie orale de façon répétée à des souris (3 études,

de 12 à 13 semaines), des rats (6 études, de 6 jours à 1 an), des chiens (2 études, de 4 à 14 semaines) et

des singes (2 études, 1 an chacune). Des doses ont également été administrées par voie oculaire à des

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lapins (2 études, 1 et 6 mois), des chiens (1 étude, 4 semaines) et des singes (1 étude, 1 an). Aucun

effet indésirable observable n’a été remarqué chez des souris auxquelles on administrait par voie orale

des doses d’environ 145 fois la dose oculaire humaine recommandée, chez des rats qui prenaient

environ 70 fois la dose oculaire humaine recommandée, des lapins à environ 22 fois la dose oculaire

humaine recommandée, des chiens à environ 50 fois la dose oculaire humaine recommandée et des

singes à environ 30 fois la dose oculaire humaine recommandée. Des doses égales à environ 295 fois

la dose oculaire humaine recommandée ont donné lieu à des effets toxiques correspondant à la classe

pharmacologique du composé.

Des études de posologie orale chronique à des niveaux extrêmes ont été menées, atteignant environ

2650 fois la dose oculaire humaine recommandée. À ces doses extrêmes, les souris ont manifesté une

hyperplasie et une déplétion des cellules caliciformes dans le rectum et le côlon, une hypertrophie de la

tunique musculaire de l’intestin grêle et du gros intestin, ainsi qu’une hyperplasie de l’épithélium non

glandulaire de l’estomac. Les rats auxquels on administrait par voie orale environ 1330 fois la dose

oculaire humaine ont manifesté un épaississement de la musculaire-muqueuse de l’intestin grêle. De

plus, une incidence liée à la dose d’invagination de l’iléon a été observée chez tous les rats, mais

aucune lésion ni changement morphologique connexe n’a été observé. D’autres signes de toxicité, la

baisse de la prise de poids ainsi que la réduction de la consommation de nourriture, ont souvent été

perçus chez les souris, les rats et les singes qui prenaient de grandes doses par voie orale. Les effets

les plus remarquables notés au cours des épreuves de toxicité à court terme étaient un effet

pharmacologique exagéré caractérisé par la sédation, l’ataxie, l’hypoactivité, la ptose, la réduction du

tonus musculaire, l’hypotension et la bradycardie.

Aucun effet indésirable n’a pu être observé chez les lapins auxquels on administrait par voie oculaire

environ 105 fois la dose oculaire humaine recommandée, les chiens qui prenaient environ 18 fois la

dose oculaire humaine recommandée et les singes à environ 35 fois la dose oculaire humaine

recommandée.

Au cours d’une étude à long terme, une solution de brimonidine-Purite

0,1 % ou 0,2 % a été

administrée à des lapins néo-zélandais blancs au rythme de 1 goutte dans 1 œil 3 fois par jour pendant

6 mois. Les deux formules ont bien été tolérées. Une sédation et une hyperglycémie (jusqu’à 2,2 fois)

légères et de courte durée (en lien avec la dose) ont été observées. Ces effets ont été considérés

comme des effets pharmacologiques exagérés de l’activation du récepteur alpha-2 adrénergique. Les

valeurs de C

plasmatique et de SSC

0-24

h ont été multipliées respectivement par 20 et par 6, des

valeurs semblables à celles estimées chez les humains traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN

P dans les

deux yeux trois fois par jour.

Cancérogénicité

Aucun effet cancérogène lié au composé n’a été observé chez les souris et les rats après des études de

21 mois et de 24 mois, respectivement. L’administration alimentaire de doses de tartrate de

brimonidine allant jusqu’à 2,5 mg/kg/jour chez les souris et jusqu’à 1,0 mg/kg/jour chez les rats a

atteint respectivement une concentration du médicament dans le plasma égale à 106 fois et à 145 fois

celle estimée chez les humains traités avec une goutte d’ALPHAGAN

P dans les deux yeux trois fois

par jour.

Mutagénicité

La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études

in vitro

in vivo

telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie chromosomique dans des

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cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez des souris et le test de létalité

dominante.

Reproduction et tératologie

Aucune dégradation de la fertilité ni de la reproduction n’a été constatée chez des rats mâles traités

pendant 70 jours avant la reproduction ainsi que chez des femelles traitées pendant 14 jours avant la

reproduction, ainsi que pendant la gestation et l’allaitement avec des doses de tartrate de brimonidine

par voie orale.

Cette étude n’a pas évalué la quantité de médicament dans le sang, mais on estime que

la dose de tartrate de brimonidine la plus élevée (0,66 mg/kg/jour) a atteint une SSC égale à 60 fois

celle que l’on retrouve chez les humains traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN P

dans les deux yeux

trois fois par jour.

Des études de tératogénicité ont été menées chez des rats et des lapins. Le tartrate de brimonidine

n’était pas tératogénique quand il était administré par voie orale pendant les jours 6 à 15 de la gestion

chez les rats et 6 à 18 chez les lapins. La dose la plus élevée de tartrate de brimonidine chez les rats

(1,65 mg /kg/jour) et chez les lapins (3,33 mg/kg/jour) a atteint une SSC égale à 258 fois et à 17 fois,

respectivement, la valeur estimée chez les humains traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN P

dans les

deux yeux trois fois par jour.

Après une dose par voie orale de

C-brimonidine chez des rates gravides, la brimonidine a traversé le

placenta et est entrée dans la circulation fœtale de façon limitée, donnant lieu à des concentrations de

C brimonidine dans le sang du fœtus égales à 10 à 27 % de celle dans le sang de la mère. La

brimonidine était prédominante dans le placenta, dans l’utérus et dans le foie du fœtus, mais pas dans

le foie de la mère.

Le potentiel reproductif (survie, développement, comportement) des rats des générations F1 et F2 n’a

pas été influencé par l’administration par voie orale de tartrate de brimonidine chez des rats de

génération F0 de la gestation (jour 16) à l’allaitement (jour 20). Bien que la quantité de médicament

dans le sang n’ait pas été déterminée dans cette étude, on estime que la dose élevée de tartrate de

brimonidine (0,66 mg/kg/jour) a atteint une SSC égale à 60 fois la valeur estimée chez les humains

traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN P

dans les deux yeux trois fois par jour.

Aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératologique n’ont été remarqués en lien avec le

traitement dans le groupe des bébés rats de F1. Toutefois, une réduction du poids corporel a été

observée avec une posologie de 1,65 mg base/kg/jour après 14 jours. Une réduction du poids corporel

liée à la dose a été observée chez les rates mères à une dose de 0,66 et de 1,65 mg base/kg/jour après

15 jours.

Dans le cadre d’une étude menée chez des lapins, la prise de poids et la consommation de nourriture

dans les groupes de dose faible et de dose intermédiaire étaient comparables à celles du groupe de

contrôle. Deux des huit lapins à 3,3 mg base/kg/jour ont eu un avortement spontané (jour de gestion

21 ou 23) qui pourrait être lié à l’effet pharmacologique exagéré observé à ce niveau. Aucun

avortement n’a eu lieu avec une posologie de 0,165 et de 0,66 mg base/kg/jour. L’autopsie de la mère

n’avait généralement pas de résultats remarquables. Aucune preuve d’embryotoxicité, de toxicité du

fœtus et de tératogénicité n’a été remarquée à une dose allant jusqu’à 3,3 mg base/kg/jour (environ

980 fois la dose oculaire humaine recommandée). Dans une autre étude sur 20 lapines mères

auxquelles on administrait des doses allant jusqu’à 2,64 mg base/kg/jour par voie orale, le seul effet

indésirable observé était une perte de poids pendant la période de dosage. Aucun effet embryolétal ni

tératogénique n’a été observé.

Page 22 de 25

Références :

Barnebey H.S., Robin A.L., Zimmerman T.J., Morrison J.C.

et al.

The efficacy of brimonidine

in decreasing elevations in intraocular pressure after laser trabeculoplasty. Ophthalmology

1993; 100: 1083-1088.

Burke J., Manlapaz C., Kharlamb A., Runde E., Padillo E., Spada C., Nieves A., Munk S.,

MacDonald T., Garst M., Rosenthal A., Batoosingh A., David R., Walt J., Wheeler L.

Therapeutic use of

2-adrenoceptor agonists in glaucoma. Dans : Lanler S., Linbird L., eds.

Alpha2-adrenergic receptors: Structure, function and therapeutic implications. Reading,

Royaume-Uni, Harwood Academic Publishers, 1996 (sous presse).

Derik R.J., Walters T.R., Robin A.L.

et al.

Brimonidine tartrate: A one month dose response

study. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993; 34(4): 929 (1138).

Pasquale L.R., Nordlund J.R., Robin A.L., Rudikoff M.T., Ordman J., Walt J.G., Chen K.S. A

comparison of the cardiovascular and pulmonary effects of brimonidine 0.2%, timolol 0.5%

and betaxolol suspension 0.25%. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993; 34(4): 929 (1139).

Spaeth G.L., David R., Clevenger C.E., Perell H.F., Siegel L.I. The effects of brimonidine

tartrate on the incidence of intraocular pressure (IOP) spikes following argon laser

trabeculoplasty. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33(4): 1159 (2340).

Toris C.B., Camras C.B., Yablonski M.E. Effects of brimonidine on aqueous humour

dynamics in human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35(4): 2052 (3703).

Walters T.R., Repass R.L., Sargent J.P.

et al.

A pilot study of the efficacy and safety of AGN

190342-LF 0.02% and 0.08% in patients with elevated intraocular pressure. Invest Ophthalmol

Vis Sci 1991; 32(4): 988 (1572).

Rapports d’effets indésirables de médicaments déposés à Allergan Inc. 1997/98.

Lai, R.K., Hasson, D., Chun, T., et Wheeler, L. (1997). Neuroprotective effect of ocular

hypotensive agent brimonidine. XIth congress of the European Society of Ophthalmology,

439-444.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS SUIVANTS

Page 23 de 25

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

ALPHAGAN P

®

Tartrate de brimonidine à 0,15 %

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une monographie de produit publiée après

l’homologation d’ALPHAGAN P

®

pour la vente au

Canada et il s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet d’ALPHAGAN P

®

. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Les gouttes pour les yeux

ALPHAGAN P

®

sont

employées

afin de maîtriser la pression intra-oculaire chez

les personnes atteintes de glaucome à angle ouvert

chronique ou d’hypertension oculaire.

Les effets de ce médicament :

ALPHAGAN P

®

est une solution ophtalmique conservée

qui limite la quantité de liquide qui entre dans l’œil et qui

augmente la quantité qui en sort. Ce faisant, elle réduit la

pression à l’intérieur de l’œil.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

N’utilisez pas

ALPHAGAN P

®

dans les situations

suivantes :

Si vous êtes allergique au tartrate de brimonidine

ou à un autre des ingrédients du produit (voir la

liste d’ingrédients non médicinaux)

Si vous suivez un traitement à l’inhibiteur de la

monoamine-oxydase (MAO)

Chez les nouveau-nés et les nourrissons (enfants

de moins de 2 ans)

L’ingrédient médicinal est :

Tartrate de brimonidine

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

0,005 % PURITE

comme agent de conservation,

carboxyméthylcellulose de sodium, acide borique, borate

de sodium décahydraté, chlorure de sodium, chlorure de

calcium dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté,

chlorure de potassium, eau purifiée additionnée d’acide

chlorhydrique ou d’hydroxyde de sodium pour ajuster le

Les formes posologiques sont :

Solution ophtalmique, tartrate de brimonidine à 0,15 %

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

ALPHAGAN P

®

peut causer somnolence, fatigue et vision

trouble. Ne conduisez pas, n’utilisez pas de machines lourdes

et ne faites pas d’activités dangereuses ni d’activités

demandant une certaine vigilance avant la disparition de ces

symptômes.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser

ALPHAGAN P

®

si :

vous allaitez, vous êtes enceinte ou vous désirez

devenir enceinte;

vous êtes allergique au médicament ou à des

médicaments similaires (demandez à votre médecin),

ou encore à des ingrédients d’

ALPHAGAN P

®

ou à

des composants du contenant;

vous prenez ou avez l’intention de prendre d’autres

médicaments (sur ordonnance ou non) -

particulièrement important si vous prenez des

médicaments pour faire baisser votre pression

artérielle ou pour traiter des maladies du cœur;

vous portez des verres de contact. Il est recommandé

d’enlever ses verres avant d’appliquer

ALPHAGAN

P

®

et d’attendre au moins 15 minutes avant de les

remettre.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Médicaments susceptibles d’interagir avec

ALPHAGAN P

®

Dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques,

opiacés, sédatifs et anesthésiques), médicaments pour le cœur

et la pression artérielle comme les stimulants des récepteurs

alpha-adrénergiques, médicaments du type bêta-bloquants

(ophtalmiques et (ou) systémiques), antihypertenseurs,

glucosides cardiotoniques, antidépresseurs tricycliques et

clonidine.

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été

menée pour

ALPHAGAN P

®

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle chez l’adulte :

Normalement, il suffit de mettre une goutte d’

ALPHAGAN P

®

dans chaque œil devant être traité trois fois par jour, à environ

8 heures d’intervalle, en suivant les instructions mentionnées plus

bas.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS SUIVANTS

Page 24 de 25

N’utilisez pas le flacon si le sceau inviolable du col est

brisé avant la première utilisation.

Étapes pour une utilisation adéquate

d’

ALPHAGAN P

®

1. Lavez-vous les mains. Renversez la tête en arrière et

regardez le plafond.

2. Tirez délicatement la paupière inférieure vers le bas

jusqu’à ce

qu’une petite poche se forme.

3. Mettez le flacon à l’envers et comprimez-le

délicatement afin de libérer une goutte dans chaque

œil

nécessitant un traitement.

4. Relâchez la paupière, et fermez l’œil traité

pendant 30 secondes.

Si une goutte tombe à côté de l’œil, essayez à nouveau.

ALPHAGAN P

®

contient un agent de conservation, la

PURITE

. Si vous portez des verres de contact, retirez-les

avant d’utiliser

ALPHAGAN P

®

. Attendez au moins

15 minutes après avoir mis les gouttes avant de

les remettre.

Utilisez toujours

ALPHAGAN P

®

en suivant les

instructions exactes de votre médecin. Si vous utilisez

ALPHAGAN P

®

en même temps que d’autres gouttes

pour les yeux, attendez au moins cinq minutes entre les

gouttes et

ALPHAGAN P

®

Pour prévenir les infections, évitez tout contact entre

l’embout du flacon et l’œil ou quoi que ce soit d’autre.

Remettez le capuchon sur le flacon et fermez-le dès que

vous avez fini de l’utiliser.

Surdose :

Si vous utilisez trop de gouttes par accident, reprenez votre

régime ordinaire de deux fois par jour le lendemain. Si

vous avez des inquiétudes, parlez-en à votre médecin ou à

votre pharmacien.

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec

un professionnel de la santé, l’urgence d’un centre

hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même en

l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez d’appliquer votre solution ophtalmique à

l’heure prévue, appliquez-la lorsque vous vous en

apercevez. Reprenez ensuite votre horaire posologique

habituel recommandé par votre médecin.

N’essayez pas

de rattraper le retard des doses oubliées en doublant la

quantité à appliquer.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Très fréquent

Survient chez plus d’un patient sur 10

Fréquent

Survient chez entre 1 et 10 patients sur

Rare

Survient chez entre 1 et 10 patients sur

1 000

Les effets secondaires suivants peuvent survenir avec l’utilisation

d’

ALPHAGAN P

®

. S’ils persistent ou deviennent cause de

préoccupations, consultez votre médecin.

Très fréquent :

Rougeur oculaire

Fréquent :

Allergie oculaire

Démangeaisons oculaires

Troubles de la vue

Petites bosses à la surface de l’œil

Sécheresse de la bouche

Sensation de brûlure et de picotement à l’œil

Sécheresse oculaire

Sensation de corps étranger à la surface de l’œil

Larmoiement

Gonflement de l’œil et de la paupière

Rougeurs et démangeaisons de la paupière

Douleur oculaire

Yeux collants

Sensibilité à la lumière

Inflammation de la surface de l’œil

Baisse de la vue

Mal de tête

Faiblesse

Congestion ou écoulement nasal

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS SUIVANTS

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TYPES D’EFFETS SECONDAIRES GRAVES,

FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Parlez à votre

médecin ou à votre

pharmacien

Arrêtez de

prendre le

médicament

et appelez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Seulement si

le symptôme

ou l’effet est

grave

Dans

tous

les cas

Rare

Bradycardie/

baisse de la

fréquence

cardiaque

Hypotension/

baisse de la

pression

artérielle

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. En

cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise

d’ALPHAGAN P

®

, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

ALPHAGAN P

®

devrait être conservé dans son contenant

original à une température de 15 °C à 25 °C. Jeter la

solution inutilisée à la fin du traitement.

Ne pas utiliser les gouttes après la date d’expiration

(« Exp ») inscrite sur le flacon et sur la boîte.

Garder hors de la portée des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

------------------------------------------------------------------------

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur au numéro sans frais

1-866-678-6789

- par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse 0701D

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant

la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le

site Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet

Remarque : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé en

communiquant avec le promoteur, Allergan inc. au : 1-877-

255-3746

Allergan inc. a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : Le 8 octobre 2013

2013 Allergan inc., Markham, Ontario, L6G 0B5.

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