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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
ALPHAGAN P
®
(Tartrate de brimonidine)
Solution ophtalmique à 0,15 %
Stimulant des récepteurs
adrénergiques relativement sélectif
Traitement de l’hypertension intra-oculaire
Allergan inc.
Markham, Ontario
L6G 0B5
Date de révision :
Le 8 octobre 2013
de contrôle des présentations : 166703
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3
RÉSUMÉ DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT ...............................................3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................6
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................8
POSOLOGIE .......................................................................................................................9
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................10
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................11
INSTRUCTIONS DE MANIPULATION SPÉCIALES ...................................................11
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................11
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..........................................................12
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................12
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................13
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................15
TOXICOLOGIE ................................................................................................................19
Références : ........................................................................................................................22
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................23
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Pr
ALPHAGAN P
®
(Tartrate de brimonidine)
Solution ophtalmique à 0,15 %
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RÉSUMÉ DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme et puissance
des doses
Ingrédients non médicinaux pertinents du point
de vue clinique
Ophtalmique
Solution, tartrate de
brimonidine à
0,15 %
Contient du PURITE
(complexe oxychloro
stabilisé (à partir de chlorite, chlorate et dioxyde
de chlore)) comme agent de conservation
(0,005 %)
Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter
la section intitulée Formes posologiques,
composition et conditionnement.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
La solution ophtalmique ALPHAGAN P
(tartrate de brimonidine) à 0,15 % est indiquée
pour maîtriser la pression intra-oculaire chez les personnes atteintes de glaucome à angle
ouvert chronique ou d’hypertension oculaire.
Gériatrie (65 ans ou plus) :
Aucune différence en termes d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients
adultes et les patients âgés. La C
et la demi-vie apparente du tartrate de brimonidine étaient
semblables chez les personnes âgées (65 ans et plus) ainsi que chez les adultes plus jeunes;
son absorption et son élimination par le système ne sont donc pas influencées par l’âge.
Pédiatrie (moins de 18 ans) :
Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’utilisation d’ALPHAGAN
P
®
est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les nourrissons.
Plusieurs effets
secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de
tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants âgés de 28 jours à trois mois.
(Voir les
sections CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
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Enfants (de 2 à 18 ans) :
L’utilisation d’ALPHAGAN P
en pédiatrie n’est actuellement
pas
recommandée
. Plusieurs effets secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation
de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants.
(Voir la
section EFFETS INDÉSIRABLES, Signalements d’effets indésirables graves chez des
patients pédiatriques).
CONTRE-INDICATIONS
ALPHAGAN P
est contre-indiqué pour :
les personnes ayant une hypersensibilité au tartrate de brimonidine ou à toute composante
de ce médicament (pour la liste complète des ingrédients non médicinaux, voir la section
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la
monographie);
les personnes qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO);
les nouveau-nés et les nourrissons (enfants de moins de 2 ans).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités :
POUR USAGE TOPIQUE OPHTALMIQUE SEULEMENT.
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucun effet cancérogène en rapport avec le composé n’a été observé au cours d’études de
21 mois et de deux ans menées sur des souris et des rats qui ont reçu par voie orale des doses
de 2,5 mg base/kg/jour et de 1 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, respectivement.
Ces doses sont respectivement 106 et 145 fois supérieures à la concentration plasmatique
estimée chez les humains traités avec une goutte d’ALPHAGAN P
dans chaque œil, trois
fois par jour.
La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études
in vitro
in vivo
telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie
chromosomique dans des cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez
des souris et le test de létalité dominante.
Affections cardiaques
Bien qu’ALPHAGAN P
ait eu des effets minimaux sur la pression sanguine et la fréquence
cardiaque des personnes participant aux études cliniques, il faut
faire preuve de prudence dans
le cas de personnes atteintes d’une maladie cardio-vasculaire grave.
ALPHAGAN P
doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant d’insuffisance
cérébrale ou coronarienne, de la maladie de Raynaud, d’hypotension orthostatique ou de
thromboangéite oblitérante.
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Affections hépatiques, biliaires ou pancréatiques
ALPHAGAN P
n’ayant pas fait l’objet d’études chez les personnes atteintes d’une
insuffisante hépatique ou rénale, il faut l’utiliser avec prudence chez ces personnes.
Ophtalmologie
Il faut enlever les verres de contact avant l’instillation d’ALPHAGAN P
et attendre au moins
15 minutes avant de les remettre.
Psychiatrie
ALPHAGAN P
doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant de dépression.
Sensibilité et résistance
ALPHAGAN P
doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une
hypersensibilité connue à d’autres stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques.
Groupes particuliers
Femmes enceintes :
Des études sur la tératogénicité n’ont indiqué aucun effet fâcheux chez
les rats et les lapins qui ont reçu par voie orale des doses de 1,65 mg base/kg/jour et de
3,33 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, du sixième au quinzième jour de gestation
chez les rats et du sixième au dix-huitième jour de gestation chez les lapins. Ces doses ont
atteint des valeurs de surface sous la courbe de 258 et 17 fois supérieures, respectivement, aux
valeurs similaires estimées chez les humains traités avec une goutte d’ALPHAGAN P
dans
chaque œil, trois fois par jour.
ALPHAGAN P
n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. Cependant, lors
d’études chez les animaux, la brimonidine a traversé le placenta et est entrée dans la
circulation fœtale en faible quantité (la proportion de substance d’origine médicamenteuse
présente dans le sang du fœtus et de celle présente dans le sang de la mère était de 0,1 à 0,3).
La substance d’origine médicamenteuse était éliminée des tissus du fœtus 24 heures après
l’administration. ALPHAGAN P
doit être utilisé pendant la grossesse seulement si les
bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques possibles pour le fœtus.
Femmes qui allaitent :
On ignore si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel des
êtres humains, mais dans des études menées à ce sujet, on l’a décelée dans le lait maternel des
animaux. Il faut décider s’il vaut mieux interrompre le traitement à l’ALPHAGAN P ou
cesser l’allaitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Pédiatrie (moins de 18 ans) :
Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’utilisation d’ALPHAGAN
P
®
est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les nourrissons.
Plusieurs effets
secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de
tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants âgés de 28 jours à trois mois.
(Voir les
sections CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
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Enfants (de 2 à 18 ans) :
L’utilisation d’ALPHAGAN P
en pédiatrie n’est actuellement
pas
recommandée
. Plusieurs effets secondaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation
de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine 0,2 % chez des enfants.
(Voir la
section EFFETS INDÉSIRABLES, Signalements d’effets indésirables graves chez des
patients pédiatriques).
Risques professionnels
ALPHAGAN P
, comme d’autres médicaments semblables, risque de causer de la fatigue et
(ou) de la somnolence chez certaines personnes. Les personnes qui entreprennent des
activités dangereuses doivent être averties du risque d’amoindrissement de la capacité de
réaction mentale.
ALPHAGAN P
®
peut également causer une vision trouble ou des troubles de la vue chez
certaines personnes. Il faut attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou
d’utiliser des machines.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables du médicament lors d’études cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des
effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et
ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur
un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui
sont tirés d’études cliniques sont utiles pour déterminer les effets indésirables liés au
médicament et leurs taux approximatifs.
Au cours d’études cliniques menées sur des patients (n=380) recevant ALPHAGAN P
, les
effets secondaires les plus fréquemment signalés (>1 %), classifiés comme étant liés au
traitement au cours des études cliniques contrôlées de douze mois (phase III), étaient ceux qui
sont inscrits plus bas, dans le Tableau 1. Les effets indésirables ont été codés à l’aide du
dictionnaire COSTART qui existait à l’époque où l’étude a été menée, mais ils sont présentés
dans le Tableau 1 à l’aide de la classification des systèmes organiques MedDRA.
Tableau 1 : Effets secondaires liés au traitement à ALPHAGAN P
®
survenus dans ≥1 % des cas
Terme préféré pour la classification
des systèmes organiques
a
Brimonidine
-PURITE
®
0,15 %
(n= 380)
Brimonidine
-PURITE
®
0,2 %
(n= 383)
ALPHAGA
N
®
(n=383)
Troubles oculaires
hyperémie conjonctivale
69 (18,2 %)
81 (21,1 %)
98 (25,6 %)
conjonctivite allergique
35 (9,2 %)
56 (14,6 %)
60 (15,7 %)
prurit oculaire
31 (8,2 %)
42 (11,0 %)
45 (11,7 %)
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Tableau 1 : Effets secondaires liés au traitement à ALPHAGAN P
®
survenus dans ≥1 % des cas
Terme préféré pour la classification
des systèmes organiques
a
Brimonidine
-PURITE
®
0,15 %
(n= 380)
Brimonidine
-PURITE
®
0,2 %
(n= 383)
ALPHAGA
N
®
(n=383)
troubles de la vue
23 (6,1 %)
28 (7,3 %)
30 (7,8 %)
folliculose conjonctivale
21 (5,5 %)
28 (7,3 %)
31 (8,1 %)
sensation de brûlure dans l’œil
20 (5,3 %)
28 (7,3 %)
32 (8,4 %)
sécheresse oculaire
11 (2,9 %)
19 (5,0 %)
17 (4,4 %)
sensation de corps étranger dans l’œil
11 (2,9 %)
13 (3,4 %)
20 (5,2 %)
épiphora
10 (2,6 %)
13 (3,4 %)
18 (4,7 %)
œdème de la paupière
8 (2,1 %)
13 (3,4 %)
9 (2,3 %)
douleur oculaire
7 (1,8 %)
11 (2,9 %)
10 (2,6 %)
blépharite
6 (1,6 %)
1 (0,3 %)
6 (1,6 %)
érythème de la paupière
6 (1,6 %)
9 (2,3 %)
9 (2,3 %)
irritation oculaire
6 (1,6 %)
5 (1,3 %)
12 (3,1 %)
sensation de picotement dans l’œil
6 (1,6 %)
1 (0,3 %)
6 (1,6 %)
photophobie
6 (1,6 %)
0 (0,0 %)
4 (1,0 %)
œdème conjonctival
5 (1,3 %)
5 (1,3 %)
6 (1,6 %)
écoulement oculaire
5 (1,3 %)
7 (1,8 %)
15 (3,9 %)
conjonctivite folliculaire
5 (1,3 %)
3 (0,8 %)
3 (0,8 %)
kératite ponctuée superficielle
5 (1,3 %)
2 (0,5 %)
3 (0,8 %)
altération de l’acuité visuelle
4 (1,1 %)
3 (0,8 %)
4 (1,0 %)
Affections gastro-intestinales
sécheresse de la bouche
20 (5,3 %)
36 (9,4 %)
40 (10,4 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
asthénie
6 (1,6 %)
8 (2,1 %)
16 (4,2 %)
Affections du système nerveux
mal de tête
9 (2,4 %)
7 (1,8 %)
7 (1,8 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
rhinite
4 (1,1 %)
2 (0,5 %)
1 (0,3 %)
Termes préférés et classification des systèmes organiques MedDRA.
Signalements d’effets indésirables graves chez des patients pédiatriques :
Lors d’une étude de phase 3 de 3 mois auprès d’enfants de 2 à 7 ans atteints de glaucome
insuffisamment maîtrisé par des bêta-bloquants, une prévalence élevée de somnolence (55 %) a
été signalée lorsque ALPHAGAN
0,2 % était utilisé comme traitement d’appoint. Chez 8 % des
enfants, le symptôme était grave et il a mené à la cessation du traitement chez 13 % d’entre eux.
L’incidence de la somnolence diminuait avec l’âge, atteignant sa valeur minimale dans le groupe
des enfants de 7 ans (25 %). Le poids avait une plus grande incidence sur l’occurrence du
symptôme, qui se manifestait plus fréquemment chez les enfants de ≤20 kg (63 %) que chez ceux
de >20 kg (25 %).
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Il n’existe aucune étude sur l’innocuité et l’efficacité d’ALPHAGAN P
chez les enfants de
moins de deux ans. Lors de la surveillance effectuée après la commercialisation du produit, des
cas de somnolence, de léthargie, d’hypotonie, d’hypothermie, de bradycardie, d’hypotension,
d’apnée, de dépression respiratoire, de pâleur et de coma ont été signalés chez des nouveau-nés,
des nourrissons et des enfants auxquels de la brimonidine avait été administrée ou qui en avaient
consommé accidentellement.
Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après
commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation
d’ALPHAGAN P
en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent
d’une population
de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.
Troubles oculaires : v
ision trouble, conjonctivite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
fatigue, étourdissements
Troubles immunitaires :
hypersensibilité
Affections du système nerveux :
somnolence
Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation
d’ALPHAGAN
en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent
d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.
Affections cardiaques :
palpitations/arythmie (y compris la bradycardie et la tachycardie)
Troubles oculaires :
iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis, conjonctivite, prurit de la
paupière
Troubles immunitaires :
hypersensibilité, réaction cutanée
Affections du système nerveux :
syncope
Affections psychiatriques :
dépression
Affections vasculaires :
hypotension
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
ALPHAGAN P
n’a pas eu d’effets cliniques notables sur le pouls et la pression sanguine lors
d’études cliniques sur des cas chroniques. Cependant, étant donné que les médicaments de la
classe des stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques peuvent baisser le pouls et la pression
sanguine, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation simultanée de
médicaments tels que les bêtabloquants (ophtalmiques et (ou) systémiques), les
antihypertenseurs et (ou) les glucosides cardiotoniques.
Interactions médicament-médicament
On a observé que les antidépresseurs tricycliques affaiblissent l’effet hypotensif de la clonidine
systémique. On ignore si l’utilisation simultanée de ces agents et d’ALPHAGAN P
peut influer
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sur l’effet de diminution de la pression intra-oculaire (PIO). Il n’existe aucune donnée sur le
taux des catécholamines circulantes après l’instillation d’ALPHAGAN P
. Cependant, la
prudence est recommandée chez les personnes qui prennent des antidépresseurs tricycliques,
lesquels peuvent avoir un effet sur le métabolisme et sur la captation des amines circulantes.
Bien qu’ALPHAGAN P
n’ait pas fait l’objet d’études précises en ce qui a trait aux interactions
médicamenteuses, il faut tenir compte de la possibilité d’effets additifs ou de potentialisation
avec les dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs et anesthésiques).
Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.
Interactions médicament-herbe médicinale
Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.
Effets du médicament sur les essais de laboratoire
Aucun effet sur les épreuves de laboratoire n’a été établi.
POSOLOGIE
Posologie recommandée
et modification posologique
La dose recommandée est d’une goutte d’ALPHAGAN P
dans chaque œil atteint, trois fois par
jour, à environ huit heures d’intervalle.
Dose oubliée
Remarque : Si vous oubliez d’appliquer votre solution ophtalmique à l’heure prévue, appliquez-
la lorsque vous vous en apercevez. Reprenez ensuite votre horaire posologique habituel
recommandé par votre médecin.
N’essayez pas de rattraper le retard des doses oubliées en
doublant la quantité à appliquer.
Administration
Les patients doivent éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les
structures annexes de l’œil afin d’éliminer les risques de lésions oculaires et de
contamination bactérienne de l’embout, qui pourrait alors causer des infections.
L’utilisation d’une solution contaminée dans l’œil présente des risques oculaires graves,
notamment de perte de vision. En cas de trouble oculaire ou d’intervention chirurgicale, il
faut immédiatement demander à son médecin si l’on peut continuer d’utiliser le même
flacon.
Verres de contact souples :
Il faut enlever les verres de contact avant l’instillation d’ALPHAGAN P
et attendre au moins
15 minutes avant de les remettre.
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SURDOSAGE
Les cas de surdosage ophtalmique reçus faisaient état de troubles déjà signalés dans la liste des
effets indésirables.
Surdosage systémique découlant de l’ingestion accidentelle :
Il y a très peu d’information sur l’ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Le seul
événement indésirable signalé à ce jour était l’hypotension. En cas de surdosage par ingestion, il
faut administrer un traitement de soutien et soigner les symptômes, en s’assurant que les voies
aériennes demeurent libres. Un lavage d’estomac devrait être envisagé au cours des premières
heures suivant un surdosage par ingestion.
Des symptômes de surdosage de brimonidine comme l’apnée, la bradycardie, le coma,
l’hypotension, l’hypothermie, l’hypotonie, la léthargie, la pâleur, la dépression respiratoire et la
somnolence ont été signalés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants qui recevaient
ALPHAGAN
dans le cadre d’un traitement médical du glaucome congénital ou par ingestion
accidentelle (consulter la section EFFETS INDÉSIRABLES).
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le tartrate de brimonidine est un stimulant des récepteurs alpha
-2
adrénergiques relativement
sélectif. Il exerce un effet préférentiel, environ 1000 fois plus important sur les récepteurs alpha-
2 adrénergiques que sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques selon les tests de fixation
radioligands et les tests fonctionnels. Grâce à cet effet préférentiel, il y a absence de
vasoconstriction des microvaisseaux associée aux hétérogreffes de la rétine chez les humains.
Lorsque la brimonidine est appliquée de manière topique, elle diminue la pression intra-oculaire
(PIO) chez les humains. Lorsqu’elle est utilisée selon les directives, la solution ophtalmique de
tartrate de brimonidine diminue la PIO élevée avec un minimum d’effet sur les paramètres
cardio-vasculaires.
Le tartrate de brimonidine agit rapidement; l’effet hypotensif oculaire maximal est généralement
atteint environ deux heures après l’instillation et la durée de son effet est d’environ douze heures
ou plus.
Selon les tests effectués au fluorophotomètre chez les humains et les animaux, le tartrate de
brimonidine posséderait un double mécanisme d’action; ALPHAGAN P
réduit la PIO en
diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse et en augmentant la circulation uvéosclérale.
Pharmacodynamie
ALPHAGAN P
n’a aucun effet sur la fonction pulmonaire ou la tachycardie d’effort. Les effets
cardio-vasculaires d’ALPHAGAN P
chez les participants normaux, à la suite d’un effort
En cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
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physique, étaient une légère suppression de la pression artérielle systolique, cliniquement non
significative, au cours de la période de récupération, à la suite d’une épreuve d’effort sur tapis
roulant.
Pharmacocinétique
À la suite de l’instillation oculaire de la solution ophtalmique de Brimonidine-PURITE
à 0,1 %
ou 0,2 % (tartrate de brimonidine conservée au PURITE
), les concentrations plasmatiques
maximales étaient atteintes 30 minutes à deux heures et demie après l’administration et
diminuaient par la suite; la demi-vie systémique était d’environ deux heures.
Chez les humains, la brimonidine est éliminée rapidement grâce à une métabolisation systémique
considérable. Il n’y a pas d’accumulation systémique importante à la suite de l’administration de
doses répétées. Elle est métabolisée principalement par le foie. Le médicament et ses
métabolites sont excrétés principalement par voie urinaire. Environ 87 % d’une dose radioactive
administrée par voie orale fut éliminée en moins de 120 heures; 74 % a été détectée dans l’urine.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver ALPHAGAN P
à une température de 15
C à 25
C. Jeter la solution inutilisée à la
fin du traitement.
INSTRUCTIONS DE MANIPULATION SPÉCIALES
Il faut dire aux patients d’éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les
structures annexes de l’œil en raison de risques de lésions oculaires et de contamination
bactérienne. L’utilisation d’une solution contaminée dans l’œil présente des risques oculaires
graves, notamment de perte de vision. En cas de trouble oculaire ou d’intervention chirurgicale,
il faut immédiatement demander à son médecin si l’on peut continuer d’utiliser le même flacon.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
ALPHAGAN P
est fourni en flacons compte-gouttes en plastique opaque sarcelle munis d’un
bouchon mauve de 3, 5 et 10 mL.
Un mL d’ALPHAGAN P
contient 1,5 mg de tartrate de brimonidine ainsi que les ingrédients
non médicinaux suivants : PURITE
(complexe oxychloro stabilisé (à partir de chlorite, chlorate
et dioxyde de chlore)) comme agent de conservation (0,005 %), carboxyméthylcellulose de
sodium, acide borique, borate de sodium décahydraté, chlorure de sodium, chlorure de calcium
dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté, chlorure de potassium, eau purifiée additionnée
d’acide chlorhydrique ou d’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. La gamme de pH de la
solution ALPHAGAN P
se situe entre 6,6 et 7,4.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre :
Tartrate de brimonidine
Nom chimique : L-tartrate de 5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino) quinoxaline
Formule et masse moléculaires : C
442,24
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques :
Le tartrate de brimonidine est une poudre dont la
couleur peut aller du blanc cassé au jaune pâle ou rose pâle et dont l’intervalle de fusion
est de 202 à 210
C. Il est soluble dans l’eau (34 mg/mL) et dans le DMSO
(>60 mg/mL), légèrement soluble dans le propylèneglycol (
1,0 mg/mL) et très
légèrement soluble dans l’éthanol (0,6 mg/mL) et l’acétone (<0,2 mg/mL). Le pH d’une
solution à 1 % de tartrate de brimonidine dans l’eau est de 3,5 à température de la pièce.
Une valeur de pK
de 7,78
0,05 a été déterminée.
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ESSAIS CLINIQUES
Démographie de l’étude et caractéristiques de l’essai
Tableau 2 : Essais menés chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire
N
o
de
l’étude
Caractéristiques de
l’essai
Posologie, voie
d’administration et
durée
Sujets de l’étude (n = nombre)
Âge moyen
(plage)
Sexe
(H/F)
Qté qui ont
commencé
l’étude
Qté qui ont terminé l’étude
190342-007
Étude multicentrique à
double insu, à répartition
aléatoire, à contrôle par un
agent actif et menée en
groupes parallèles chez des
patients atteints de GAO
ou de HTO
Une goutte (~35 µL)
dans chaque œil trois
fois par jour
12 mois
ALPHAGAN P
0,15 % = 131
ALPHAGAN P
0,2 % = 135
ALPHAGAN
= 132
61,4
(25-93)
43,8 %/56,2 %
190342-008
Étude multicentrique à
double insu, à répartition
aléatoire, à contrôle par un
agent actif et menée en
groupes parallèles chez des
patients atteints de GAO
ou de HTO
Une goutte (~35 µL)
dans chaque œil trois
fois par jour
12 mois
ALPHAGAN P
0,15 % = 117
ALPHAGAN P
0,2 % = 110
ALPHAGAN
= 117
65,3
(22,90)
43,0 %/57,0 %
Remarque :
GAO = glaucome à angle ouvert, HTO = hypertension oculaire
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Résultats des études
Le tartrate de brimonidine réduit la pression intra-oculaire avec un minimum d’effet sur les paramètres
cardio-vasculaires (fréquence cardiaque, pression artérielle systolique et diastolique) et n’a aucun effet
évident sur les paramètres pulmonaires (spirométrie, fréquence respiratoire).
Deux études cliniques (n=1147) d’une durée de douze mois ont été menées afin d’évaluer l’innocuité,
l’efficacité et l’acceptabilité d’ALPHAGAN P
et de 0,2 % brimonidine-PURITE
par comparaison à
la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % conservée par du chlorure de benzalkonium
(ALPHAGAN
), administrées trois fois par jour à des patients atteints de glaucome ou d’hypertension
oculaire. Les valeurs de pression intra-oculaire au départ et après 12 mois d’utilisation
d’ALPHAGAN P
et d’ALPHAGAN
, sont résumées dans le Tableau 3, ci-dessous.
TABLEAU 3 : VALEURS DE PRESSION INTRA-OCULAIRE (mm Hg) ÉTUDES PHASE 3 (ANALYSE DES SUJETS
RETENUS AU DÉBUT DE L’ESSAI CLINIQUE ET DES DERNIÈRES OBSERVATIONS REPORTÉES)
Étude 190342-007
Étude 190342-008
ALPHA
GAN
P
®
(0,15 %
)
N=197
ALPHA
GAN
®
(0,2 %)
N=199
ALPHA
GAN P
®
(0,15 %
)
N=184
ALPHA
GAN
®
(0,2 %)
N=184
A
Heure-0
Diminution maximale
24,9
24,7
24,9
25,3
Heure-2
Diminution maximale
23,1
23,0
23,6
24,1
Heure-7
Diminution maximale
21,8
21,9
22,4
23,0
Heure-9
Diminution maximale
21,7
21,6
22,4
23,1
12
Heure-0
Diminution maximale
21,6 (-
21,3 (-
22,3 (-
22,7 (-
(-0,61, 1,01)
(-1,44, 0,45)
Heure-2
Diminution maximale
18,6 (-
18,1 (-
19,3 (-
19,3 (-
(-0,35, 1,16)
(-0,62, 1,09)
Heure-7
Diminution maximale
19,9 (-
19,6 (-
20,4 (-
21,0 (-
(-0,59, 0,92)
(-1,09, 0,58)
Heure-9
Diminution maximale
17,9 (-
17,4 (-
18,5 (-
18,5 (-
(-0,27, 1,18)
(-0,41, 1,29)
a = intervalle de confiance de 95 % pour la différence entre les concentrations d’ALPHAGAN P
et d’ALPHAGAN
Remarque :
N = nombre de patients au départ.
IC = Intervalle de confiance.
Aucune signification statistique entre ALPHAGAN P
et ALPHAGAN
n’a été établie dans le cadre d’analyses intragroupes des
changements à partir du départ à l’aide d’un test de t jumelé (à toutes les heures, la valeur prédictive était <0,001).
Les analyses de l’efficacité effectuées au cours de ces deux essais cliniques ont indiqué
qu’ALPHAGAN P
était aussi efficace qu’ALPHAGAN
et qu’il avait diminué efficacement la PIO
chez les patients souffrant de glaucome ou d’hypertension oculaire (diminution minimale moyenne
d’au moins 2,6 mm Hg et diminution maximale moyenne d’au moins 4,3 mm Hg) au cours des douze
mois de l’étude. ALPHAGAN P
était bien toléré, son utilisation a été qualifiée de confortable par la
majorité des patients et son profil d’innocuité était supérieur à celui d’ALPHAGAN
. Parmi les effets
secondaires les plus fréquemment observés (incidence
3,9 %) dans le groupe ALPHAGAN P
), le
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nombre de cas signalés était généralement inférieur à celui d’ALPHAGAN
. Au sein du groupe
ALPHAGAN P
, un pourcentage sensiblement moindre de patients a présenté des effets secondaires
tels que conjonctivite allergique, sécheresse de la bouche, asthénie ou somnolence.
ALPHAGAN P
offrait la dose efficace de tartrate de brimonidine la moins élevée, tout en présentant
le profil d’innocuité et de tolérance le plus favorable.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie animale
Des études de fixation des récepteurs et des études fonctionnelles ont caractérisé la brimonidine
comme un stimulant des récepteurs alpha-2 adrénergiques sélectif.
Tel qu’indiqué dans le Tableau 4,
la brimonidine a un effet préférentiel sur les récepteurs alpha-2 adrénergiques considérablement
supérieur à celui de la clonidine et de la
p
-aminoclonidine aussi bien dans des tests de fixation
radioligands que dans des tests fonctionnels.
Tableau 4 : Effet pharmacologique de la brimonidine, de la clonidine et de la p-aminoclonidine sur les récepteurs
Tests de fixation radioligands; Ki (nM)*
Tests fonctionnels; EC
50
(nM)*
Composé
Alpha-1
a
Alpha-
2
b
Alpha-1
c
Alpha-2
d
Brimonidine
1850 ± 322
1,9 ±
0,5 (6)
1490 ± 214
(12)
1,0 ± 0,1
(24)
Clonidine
513 ± 108
3,4 ±
0,4 (6)
293 ± 47
4,4 ± 0,4
(11)
p-
aminoclonidine
181 ± 18
7,8 ±
1,2 (2)
180 ± 10
1,9 ± 0,2
Moyenne ± écart-type; « N » est noté entre parenthèses.
H]Prazosine dans le cortex cérébral humain.
H]Fixation de rauwolscine dans les cellules HT-29.
Contraction de l’aorte isolée de lapin.
Inhibition de contractions causées par voie électrique dans le
vas deferens
isolé de lapin.
L’effet d’hypotension oculaire de la brimonidine a été démontré chez des lapins, des chats et des
singes normotensifs, ainsi que chez des lapins et des singes atteints d’hypertension oculaire. Cet effet
se maintient pendant six mois après l’administration chronique chez des lapins albinos (Tableau 5).
Tableau 5 : Réaction de la PIO à l’administration chronique de brimonidine (deux fois par jour pendant 6 mois) chez
des lapins
Concentration
(%)
a
Aigu
Trois mois
Six mois
0,08
5,1*
3,8*
4,0*
6,0*
5,1*
6,0*
6,9*
6,5*
7,1*
Concentration basée sur le sel de bitartrate.
Baisse moyenne de PIO dans l’œil traité (en mm Hg) avec contrôle par excipient 2 heures après la dose du matin.
Écart significatif avec les animaux traités par excipient (p<0,05) pour l’œil traité
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Après administration de deux doses de tartrate de brimonidine 0,5 % par jour pendant vingt-huit jours
à des lapins et à des singes, il a été constaté que l’effet d’hypotension oculaire minimum chez les
singes est considérablement réduit avec une posologie chronique. Chez les lapins, l’effet sur la PIO
minimum n’a pas changé, mais l’effet maximum a considérablement augmenté avec cette posologie
(ce qui a également été confirmé par des expériences sur 6 mois - voir le Tableau 5).
Le mécanisme d’action de l’effet d’hypotension oculaire de la brimonidine chez les lapins et les singes
se fait principalement par la suppression de la sécrétion d’humeur aqueuse. Aucune incidence sur la
circulation trabéculaire n’a été remarquée chez les singes. Chez les lapins, on constate un deuxième
mécanisme d’action qui comprend une augmentation de la circulation uvéosclérale.
Des études ont également démontré que l’administration topique de brimonidine stimule un récepteur
alpha-2 adrénergique périphérique afin de réduire la PIO chez les lapins. SKF 104078, l’antagoniste
sélectif du récepteur alpha-2 adrénergique postjonction, n’a pas nui à l’effet d’hypotension oculaire de
la brimonidine chez les lapins, ce qui suggère que le récepteur alpha-2 adrénergique vasculaire
postjonction ne joue pas de rôle dans la réaction à la PIO dans cette espèce.
Les données chez les
singes suggèrent que la PIO et les réactions cardiovasculaires à la brimonidine passent par un récepteur
de l’imidazoline qui se trouve dans le système nerveux central (SNC). La réaction miotique à la
brimonidine que l’on constate chez les singes passe par un récepteur alpha-2 adrénergique.
Lors d’une évaluation de l’action de la brimonidine comme agent neuroprotecteur chez le rat au cours
d’études pharmacologiques
in vitro
in vivo
, aucun effet délétère n’a été constaté sur le nerf optique.
Pharmacologie humaine
Mécanisme d’action
L’effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse a été déterminé chez 21 patients
atteints d’hypertension oculaire. Des mesures ont été prises au début de l’étude ainsi qu’après une
semaine (au 8
jour) d’application deux fois par jour d’une goutte de tartrate de brimonidine 0,2 % à un
œil et d’excipient à l’autre œil, à double insu. Les résultats de cette étude (moyenne
écart-type) sont
inscrits dans le Tableau 6 et révèlent que la brimonidine réduit la PIO chez les humains en réduisant le
débit aqueux entrant et en augmentant la circulation uvéosclérale.
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Tableau 6 : Effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse
Œil de contrôle
Œil traité
Au départ
Jour 8
Au départ
Jour 8
21,3±1,0
20,0±0,6*
20,6±0,8
15,9±0,6*†
Circulation aqueuse (Fa)
2,6±0,2
2,3±0,1*
2,5±0,2
2,0±0,1*
Circulation uvéosclérale par
fluorophotométrie (Fu
0,35±0,20
0,50±0,17
0,12±0,28
0,65±0,16*
Circulation uvéosclérale par
tonographie (Fu
0,28±0,31
0,08±0,35
0,25±0,37
1,02±0,11*†
Capacité de circulation (C
0,22±0,03
0,16±0,02*
0,22±0,03
0,21±0,03
Facilité de circulation tonographique
0,17±0,01
0,19±0,02
0,19±0,03
0,16±0,02
Pression veineuse épisclérale (Pev)
8,9±0,5
8,5±04
8,8±0,5
9,2±0,3
*p0,05 par rapport au début
†p0,05 par rapport au groupe contrôle
Pharmacodynamie
Dans des études à court terme (maximum de quatre jours) menées sur des volontaires normaux en
santé, les solutions de tartrate de brimonidine conservées par du chlorure de benzalkonium ont réduit la
pression intra-oculaire (PIO) considérablement mieux que l’excipient pour toutes les concentrations
testées (de 0,02 à 0,5 %). Elles ont également été jugées sans danger et confortables. Pour ces
concentrations, l’effet maximal sur la PIO a été observé entre une et quatre heures après l’instillation.
La plus grande réduction de PIO était liée à la dose : la baisse maximale a été de 40 % par rapport au
seuil de référence avec la solution de tartrate de brimonidine 0,5 %. Le matin (12 heures après
l’instillation), les concentrations de 0,08 % et de 0,2 % ont atteint leur effet maximal de réduction de la
PIO après deux jours de posologie BID. Ces mêmes résultats ont également été constatés avec la
concentration de 0,5 % 12 heures après la première instillation. Un blanchiment de la conjonctive
(généralement léger ou modéré) a été observé essentiellement pour les concentrations de 0,35 % et
0,5 %. L’incidence de sécheresse oculaire n’était significativement plus élevée que pour la
concentration de tartrate de brimonidine 0,5 % par comparaison à l’excipient; cette constatation a
également été signalée pour les concentrations plus faibles. La réduction globale moyenne de la
dimension de la pupille et de la tension artérielle systolique était généralement plus élevée avec la
brimonidine 0,2 % et 0,5 % qu’avec l’excipient. Toutefois, le changement dans la tension artérielle
systolique n’était pas significatif du point de vue clinique. Le traitement à la brimonidine n’a pas
semblé avoir d’effet significatif sur la fréquence cardiaque, la tension artérielle diastolique, l’acuité
visuelle et le rapport cup/disc (par rapport à l’excipient). De plus, aux concentrations testées dans ces
études menées sur des volontaires en santé, aucun effet controlatéral de la brimonidine n’a été constaté.
Chez des personnes atteintes de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire, les
concentrations de 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % de tartrate de brimonidine pendant un mois (BID)
ont
été
jugées à la fois efficaces et sécuritaires. Toutes les concentrations testées étaient significativement
plus efficaces que l’excipient pour la réduction d’une PIO élevée. Les deux concentrations les plus
fortes de tartrate de brimonidine étaient également plus efficaces que celle de 0,08 %. Par contre, le
tartrate de brimonidine 0,5 % n’était pas plus efficace que la solution à 0,2 % pour le traitement à long
terme. L’effet maximal sur la PIO est survenu après deux heures pour le tartrate de brimonidine
0,08 %, 0,2 % et 0,5 %. La baisse la plus importante de PIO était liée à la dose : il y a eu réduction
maximale de 27 % par rapport au niveau de référence avec le tartrate de brimonidine 0,2 % et de 31 %
avec la solution 0,5 %. Le tartrate de brimonidine 0,5 % était toutefois associé à une incidence d’effets
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indésirables supérieure à celle des solutions de 0,2 % et de 0,08 %, y compris la vision trouble, la
sensation de corps étranger dans l’œil, la fatigue et la somnolence. La sécheresse de la bouche a été
constatée plus souvent dans tous les groupes de traitement actif que dans le groupe recevant
l’excipient. Son incidence était également supérieure pour la solution de tartrate de brimonidine 0,5 %
que pour celle de 0,08 %. Bien que le traitement à la brimonidine n’ait pas semblé avoir eu d’effet
significatif sur la fréquence cardiaque, des mesures de la pression artérielle le jour ont indiqué que le
tartrate de brimonidine 0,5 % en entraînait une baisse supérieure à celle causée par l’excipient ou par
les concentrations plus faibles. Les baisses moyennes de pression artérielle observées n’ont pas été
jugées cliniquement significatives.
Deux études de dose-réponse d’un mois (n=222) ont été menées afin d’évaluer l’efficacité et
l’innocuité de la solution de Brimonidine- PURITE
(deux ou trois doses par jour) par comparaison à
ALPHAGAN
, Timoptic
et l’excipient. Les solutions Brimonidine-PURITE
0,1 % et 0,2 % ont
considérablement réduit la PIO par comparaison à l’excipient, qu’il y ait eu deux ou trois doses par
jour. Par contre, Brimonidine-PURITE
0,1 % était moins efficace que Brimonidine-PURITE
0,2 %,
ALPHAGAN
et Timoptic
, quelle que soit la posologie. Les solutions Brimonidine- PURITE
0,1 % et 0,2 % avaient toutes deux un profil d’innocuité acceptable.
Pharmacocinétique générale
L’absorption systémique de la brimonidine après l’administration oculaire d’une dose unique (dans les
deux yeux) de tartrate de brimonidine 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % chez des volontaires en santé a donné
lieu à une hausse de C
et de surface sous la courbe (SSC) en fonction de la dose. La SSC augmentait
proportionnellement avec la dose pour les concentrations de 0,08 % et de 0,2 %. Pour la solution de
0,5 %, l’augmentation était inférieure à ce qui aurait été proportionnel. Après la dose de 0,5 %, la C
plasmatique et la SSC
étaient approximativement de 0,1 ng/mL et de 0,5 ng
h/mL, respectivement.
Le T
moyen était de 2 à 3 heures pour toutes les concentrations testées dans l’étude. De manière
générale, les concentrations plasmatiques ont baissé jusqu’à atteindre un niveau indétectable dans les
12 heures suivant la dose. Le t
plasmatique apparent allait de 2 à 5 heures (moyenne = 3,3 heures).
Le profil de temps-concentration plasmatique était semblable chez les volontaires en santé jeunes et
âgés après l’instillation oculaire d’une dose de tartrate de brimonidine 0,2 %. Toutefois, les personnes
âgées étaient enclines à avoir une exposition systémique à la brimonidine légèrement supérieure. La
concentration d’équilibre a pu être atteinte en 7 jours de doses multiples (dans les deux yeux, BID)
chez des jeunes (de 23 à 39 ans). L’administration de deux doses par voie oculaire pendant 10 jours
n’a pas changé les paramètres d’absorption et d’élimination systémique de la brimonidine chez les
jeunes. La C
moyenne était de 0,0585 ng/mL tandis que la SSC
0-12
était de 0,309 ng
h/mL après
plusieurs doses. On a constaté une légère accumulation médicamenteuse systémique après des doses
répétées (facteur d’accumulation : 1,4), conformément à la demi-vie apparente de 3 heures. Plus de
12 heures après la dose finale, les concentrations plasmatiques étaient indétectables ou approchaient de
la limite d’analyse quantitative. Les tensions artérielles systolique et diastolique étaient généralement
réduites par l’administration de tartrate de brimonidine. Ces réductions de la pression artérielle étaient
généralement légèrement
plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes.
Les concentrations plasmatiques de brimonidine et les concentrations de glucose dans le sérum
pendant le traitement au tartrate de brimonidine trois fois par jour ont été examinées dans le cadre
d’une étude à double insu et à répartition aléatoire, contrôlée par excipient et menée en groupes
parallèles dans un seul centre sur les solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine 0,1 % et 0,2 %
conservées au PURITE
chez des personnes en santé. Le profil de temps-concentration de la
brimonidine était évalué les jours 1 et 7.
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Les concentrations plasmatiques de brimonidine étaient proportionnelles à la dose et, pendant le
traitement à la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine 0,2 % conservée au PURITE
, elle
étaient comparables à celles mesurées pendant le traitement à la solution ophtalmique de tartrate de
brimonidine conservée par du chlorure de benzalkonium (ALPHAGAN
). On s’attend à ce que la
plasmatique pendant le traitement trois fois par jour avec la solution ophtalmique ALPHAGAN
(tartrate de brimonidine) 0,15 % soit d’environ 47,4 pg/mL, par comparaison à 58,5 pg/mL pendant
le traitement deux fois par jour avec ALPHAGAN
. L’accumulation systémique était minime. La
brimonidine n’a pas influencé l’élimination systémique du glucose, ni le niveau de glucose dans le
sérum.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
La dose létale médiane (DL
) et la dose létale minimale (DLM) de la brimonidine ont été évaluées
chez les souris, les rats, les lapins et les chiens par voie orale et intraveineuse. Les valeurs DL
DLM de chaque étude sont indiquées ci-dessous :
Espèce
Voie
d’adminis
tration
DL
50
(mg/kg)*
DLM
(mg/kg)*
Souris
Orale
>8**
Pas effectuée
Orale
100-150
>8**
Pas effectuée
Lapin
Orale
Pas effectuée
Pas effectuée
>6
20-50
Chien
Orale
Pas effectuée
Pas effectuée
0,05
*Les doses sont exprimées sous la forme de base, sauf pour les données de DLM de la souris et du rat, où elles sont exprimées sous la forme de tartrate de
brimonidine.
**Les données tirées d’autres études sur l’administration par voie orale d’une dose unique de solutions de tartrate de brimonidine à 0,2 % ou 0,5 % chez
des souris et des rats
ont démontré que la DLM par voie orale est supérieure à 10 mg/kg.
Les signes cliniques observés le plus fréquemment lors des études de toxicité aiguë/à dose unique
étaient liés à l’effet pharmacologique exagéré d’hypotension du composé. Ces signes comprenaient les
suivants : sédation, ataxie, prostration, ptose, réduction ou perte du réflexe de clignement,
opacification de la cornée, hypotension, bradycardie, hypothermie, dépression respiratoire, arrêt
respiratoire et collapsus circulatoire. Les changements oculaires n’étaient perçus qu’à des doses égales
ou supérieures à la dose létale minimale.
Toxicité chronique
Des études de toxicité chronique du tartrate de brimonidine ont été menées sur des souris, des rats, des
lapins, des chiens et des singes pendant des durées allant jusqu’à un an. Les effets les plus
remarquables notés dans cette étude étaient liés à l’effet pharmacologique connu de la brimonidine.
Des doses de brimonidine ont été administrées par voie orale de façon répétée à des souris (3 études,
de 12 à 13 semaines), des rats (6 études, de 6 jours à 1 an), des chiens (2 études, de 4 à 14 semaines) et
des singes (2 études, 1 an chacune). Des doses ont également été administrées par voie oculaire à des
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lapins (2 études, 1 et 6 mois), des chiens (1 étude, 4 semaines) et des singes (1 étude, 1 an). Aucun
effet indésirable observable n’a été remarqué chez des souris auxquelles on administrait par voie orale
des doses d’environ 145 fois la dose oculaire humaine recommandée, chez des rats qui prenaient
environ 70 fois la dose oculaire humaine recommandée, des lapins à environ 22 fois la dose oculaire
humaine recommandée, des chiens à environ 50 fois la dose oculaire humaine recommandée et des
singes à environ 30 fois la dose oculaire humaine recommandée. Des doses égales à environ 295 fois
la dose oculaire humaine recommandée ont donné lieu à des effets toxiques correspondant à la classe
pharmacologique du composé.
Des études de posologie orale chronique à des niveaux extrêmes ont été menées, atteignant environ
2650 fois la dose oculaire humaine recommandée. À ces doses extrêmes, les souris ont manifesté une
hyperplasie et une déplétion des cellules caliciformes dans le rectum et le côlon, une hypertrophie de la
tunique musculaire de l’intestin grêle et du gros intestin, ainsi qu’une hyperplasie de l’épithélium non
glandulaire de l’estomac. Les rats auxquels on administrait par voie orale environ 1330 fois la dose
oculaire humaine ont manifesté un épaississement de la musculaire-muqueuse de l’intestin grêle. De
plus, une incidence liée à la dose d’invagination de l’iléon a été observée chez tous les rats, mais
aucune lésion ni changement morphologique connexe n’a été observé. D’autres signes de toxicité, la
baisse de la prise de poids ainsi que la réduction de la consommation de nourriture, ont souvent été
perçus chez les souris, les rats et les singes qui prenaient de grandes doses par voie orale. Les effets
les plus remarquables notés au cours des épreuves de toxicité à court terme étaient un effet
pharmacologique exagéré caractérisé par la sédation, l’ataxie, l’hypoactivité, la ptose, la réduction du
tonus musculaire, l’hypotension et la bradycardie.
Aucun effet indésirable n’a pu être observé chez les lapins auxquels on administrait par voie oculaire
environ 105 fois la dose oculaire humaine recommandée, les chiens qui prenaient environ 18 fois la
dose oculaire humaine recommandée et les singes à environ 35 fois la dose oculaire humaine
recommandée.
Au cours d’une étude à long terme, une solution de brimonidine-Purite
0,1 % ou 0,2 % a été
administrée à des lapins néo-zélandais blancs au rythme de 1 goutte dans 1 œil 3 fois par jour pendant
6 mois. Les deux formules ont bien été tolérées. Une sédation et une hyperglycémie (jusqu’à 2,2 fois)
légères et de courte durée (en lien avec la dose) ont été observées. Ces effets ont été considérés
comme des effets pharmacologiques exagérés de l’activation du récepteur alpha-2 adrénergique. Les
valeurs de C
plasmatique et de SSC
0-24
h ont été multipliées respectivement par 20 et par 6, des
valeurs semblables à celles estimées chez les humains traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN
P dans les
deux yeux trois fois par jour.
Cancérogénicité
Aucun effet cancérogène lié au composé n’a été observé chez les souris et les rats après des études de
21 mois et de 24 mois, respectivement. L’administration alimentaire de doses de tartrate de
brimonidine allant jusqu’à 2,5 mg/kg/jour chez les souris et jusqu’à 1,0 mg/kg/jour chez les rats a
atteint respectivement une concentration du médicament dans le plasma égale à 106 fois et à 145 fois
celle estimée chez les humains traités avec une goutte d’ALPHAGAN
P dans les deux yeux trois fois
par jour.
Mutagénicité
La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études
in vitro
in vivo
telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie chromosomique dans des
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cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez des souris et le test de létalité
dominante.
Reproduction et tératologie
Aucune dégradation de la fertilité ni de la reproduction n’a été constatée chez des rats mâles traités
pendant 70 jours avant la reproduction ainsi que chez des femelles traitées pendant 14 jours avant la
reproduction, ainsi que pendant la gestation et l’allaitement avec des doses de tartrate de brimonidine
par voie orale.
Cette étude n’a pas évalué la quantité de médicament dans le sang, mais on estime que
la dose de tartrate de brimonidine la plus élevée (0,66 mg/kg/jour) a atteint une SSC égale à 60 fois
celle que l’on retrouve chez les humains traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN P
dans les deux yeux
trois fois par jour.
Des études de tératogénicité ont été menées chez des rats et des lapins. Le tartrate de brimonidine
n’était pas tératogénique quand il était administré par voie orale pendant les jours 6 à 15 de la gestion
chez les rats et 6 à 18 chez les lapins. La dose la plus élevée de tartrate de brimonidine chez les rats
(1,65 mg /kg/jour) et chez les lapins (3,33 mg/kg/jour) a atteint une SSC égale à 258 fois et à 17 fois,
respectivement, la valeur estimée chez les humains traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN P
dans les
deux yeux trois fois par jour.
Après une dose par voie orale de
C-brimonidine chez des rates gravides, la brimonidine a traversé le
placenta et est entrée dans la circulation fœtale de façon limitée, donnant lieu à des concentrations de
C brimonidine dans le sang du fœtus égales à 10 à 27 % de celle dans le sang de la mère. La
brimonidine était prédominante dans le placenta, dans l’utérus et dans le foie du fœtus, mais pas dans
le foie de la mère.
Le potentiel reproductif (survie, développement, comportement) des rats des générations F1 et F2 n’a
pas été influencé par l’administration par voie orale de tartrate de brimonidine chez des rats de
génération F0 de la gestation (jour 16) à l’allaitement (jour 20). Bien que la quantité de médicament
dans le sang n’ait pas été déterminée dans cette étude, on estime que la dose élevée de tartrate de
brimonidine (0,66 mg/kg/jour) a atteint une SSC égale à 60 fois la valeur estimée chez les humains
traités avec 1 goutte d’ALPHAGAN P
dans les deux yeux trois fois par jour.
Aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératologique n’ont été remarqués en lien avec le
traitement dans le groupe des bébés rats de F1. Toutefois, une réduction du poids corporel a été
observée avec une posologie de 1,65 mg base/kg/jour après 14 jours. Une réduction du poids corporel
liée à la dose a été observée chez les rates mères à une dose de 0,66 et de 1,65 mg base/kg/jour après
15 jours.
Dans le cadre d’une étude menée chez des lapins, la prise de poids et la consommation de nourriture
dans les groupes de dose faible et de dose intermédiaire étaient comparables à celles du groupe de
contrôle. Deux des huit lapins à 3,3 mg base/kg/jour ont eu un avortement spontané (jour de gestion
21 ou 23) qui pourrait être lié à l’effet pharmacologique exagéré observé à ce niveau. Aucun
avortement n’a eu lieu avec une posologie de 0,165 et de 0,66 mg base/kg/jour. L’autopsie de la mère
n’avait généralement pas de résultats remarquables. Aucune preuve d’embryotoxicité, de toxicité du
fœtus et de tératogénicité n’a été remarquée à une dose allant jusqu’à 3,3 mg base/kg/jour (environ
980 fois la dose oculaire humaine recommandée). Dans une autre étude sur 20 lapines mères
auxquelles on administrait des doses allant jusqu’à 2,64 mg base/kg/jour par voie orale, le seul effet
indésirable observé était une perte de poids pendant la période de dosage. Aucun effet embryolétal ni
tératogénique n’a été observé.
Page 22 de 25
Références :
Barnebey H.S., Robin A.L., Zimmerman T.J., Morrison J.C.
et al.
The efficacy of brimonidine
in decreasing elevations in intraocular pressure after laser trabeculoplasty. Ophthalmology
1993; 100: 1083-1088.
Burke J., Manlapaz C., Kharlamb A., Runde E., Padillo E., Spada C., Nieves A., Munk S.,
MacDonald T., Garst M., Rosenthal A., Batoosingh A., David R., Walt J., Wheeler L.
Therapeutic use of
2-adrenoceptor agonists in glaucoma. Dans : Lanler S., Linbird L., eds.
Alpha2-adrenergic receptors: Structure, function and therapeutic implications. Reading,
Royaume-Uni, Harwood Academic Publishers, 1996 (sous presse).
Derik R.J., Walters T.R., Robin A.L.
et al.
Brimonidine tartrate: A one month dose response
study. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993; 34(4): 929 (1138).
Pasquale L.R., Nordlund J.R., Robin A.L., Rudikoff M.T., Ordman J., Walt J.G., Chen K.S. A
comparison of the cardiovascular and pulmonary effects of brimonidine 0.2%, timolol 0.5%
and betaxolol suspension 0.25%. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993; 34(4): 929 (1139).
Spaeth G.L., David R., Clevenger C.E., Perell H.F., Siegel L.I. The effects of brimonidine
tartrate on the incidence of intraocular pressure (IOP) spikes following argon laser
trabeculoplasty. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33(4): 1159 (2340).
Toris C.B., Camras C.B., Yablonski M.E. Effects of brimonidine on aqueous humour
dynamics in human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35(4): 2052 (3703).
Walters T.R., Repass R.L., Sargent J.P.
et al.
A pilot study of the efficacy and safety of AGN
190342-LF 0.02% and 0.08% in patients with elevated intraocular pressure. Invest Ophthalmol
Vis Sci 1991; 32(4): 988 (1572).
Rapports d’effets indésirables de médicaments déposés à Allergan Inc. 1997/98.
Lai, R.K., Hasson, D., Chun, T., et Wheeler, L. (1997). Neuroprotective effect of ocular
hypotensive agent brimonidine. XIth congress of the European Society of Ophthalmology,
439-444.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS SUIVANTS
Page 23 de 25
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
ALPHAGAN P
®
Tartrate de brimonidine à 0,15 %
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière
partie d’une monographie de produit publiée après
l’homologation d’ALPHAGAN P
®
pour la vente au
Canada et il s’adresse tout particulièrement aux
consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne
donne donc pas tous les renseignements pertinents au
sujet d’ALPHAGAN P
®
. Pour toute question au sujet
de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou
votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
Les gouttes pour les yeux
ALPHAGAN P
®
sont
employées
afin de maîtriser la pression intra-oculaire chez
les personnes atteintes de glaucome à angle ouvert
chronique ou d’hypertension oculaire.
Les effets de ce médicament :
ALPHAGAN P
®
est une solution ophtalmique conservée
qui limite la quantité de liquide qui entre dans l’œil et qui
augmente la quantité qui en sort. Ce faisant, elle réduit la
pression à l’intérieur de l’œil.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
N’utilisez pas
ALPHAGAN P
®
dans les situations
suivantes :
Si vous êtes allergique au tartrate de brimonidine
ou à un autre des ingrédients du produit (voir la
liste d’ingrédients non médicinaux)
Si vous suivez un traitement à l’inhibiteur de la
monoamine-oxydase (MAO)
Chez les nouveau-nés et les nourrissons (enfants
de moins de 2 ans)
L’ingrédient médicinal est :
Tartrate de brimonidine
Les ingrédients non médicinaux importants sont :
0,005 % PURITE
comme agent de conservation,
carboxyméthylcellulose de sodium, acide borique, borate
de sodium décahydraté, chlorure de sodium, chlorure de
calcium dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté,
chlorure de potassium, eau purifiée additionnée d’acide
chlorhydrique ou d’hydroxyde de sodium pour ajuster le
Les formes posologiques sont :
Solution ophtalmique, tartrate de brimonidine à 0,15 %
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
ALPHAGAN P
®
peut causer somnolence, fatigue et vision
trouble. Ne conduisez pas, n’utilisez pas de machines lourdes
et ne faites pas d’activités dangereuses ni d’activités
demandant une certaine vigilance avant la disparition de ces
symptômes.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT
d’utiliser
ALPHAGAN P
®
si :
vous allaitez, vous êtes enceinte ou vous désirez
devenir enceinte;
vous êtes allergique au médicament ou à des
médicaments similaires (demandez à votre médecin),
ou encore à des ingrédients d’
ALPHAGAN P
®
ou à
des composants du contenant;
vous prenez ou avez l’intention de prendre d’autres
médicaments (sur ordonnance ou non) -
particulièrement important si vous prenez des
médicaments pour faire baisser votre pression
artérielle ou pour traiter des maladies du cœur;
vous portez des verres de contact. Il est recommandé
d’enlever ses verres avant d’appliquer
ALPHAGAN
P
®
et d’attendre au moins 15 minutes avant de les
remettre.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Médicaments susceptibles d’interagir avec
ALPHAGAN P
®
Dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques,
opiacés, sédatifs et anesthésiques), médicaments pour le cœur
et la pression artérielle comme les stimulants des récepteurs
alpha-adrénergiques, médicaments du type bêta-bloquants
(ophtalmiques et (ou) systémiques), antihypertenseurs,
glucosides cardiotoniques, antidépresseurs tricycliques et
clonidine.
Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été
menée pour
ALPHAGAN P
®
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle chez l’adulte :
Normalement, il suffit de mettre une goutte d’
ALPHAGAN P
®
dans chaque œil devant être traité trois fois par jour, à environ
8 heures d’intervalle, en suivant les instructions mentionnées plus
bas.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS SUIVANTS
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N’utilisez pas le flacon si le sceau inviolable du col est
brisé avant la première utilisation.
Étapes pour une utilisation adéquate
d’
ALPHAGAN P
®
1. Lavez-vous les mains. Renversez la tête en arrière et
regardez le plafond.
2. Tirez délicatement la paupière inférieure vers le bas
jusqu’à ce
qu’une petite poche se forme.
3. Mettez le flacon à l’envers et comprimez-le
délicatement afin de libérer une goutte dans chaque
œil
nécessitant un traitement.
4. Relâchez la paupière, et fermez l’œil traité
pendant 30 secondes.
Si une goutte tombe à côté de l’œil, essayez à nouveau.
ALPHAGAN P
®
contient un agent de conservation, la
PURITE
. Si vous portez des verres de contact, retirez-les
avant d’utiliser
ALPHAGAN P
®
. Attendez au moins
15 minutes après avoir mis les gouttes avant de
les remettre.
Utilisez toujours
ALPHAGAN P
®
en suivant les
instructions exactes de votre médecin. Si vous utilisez
ALPHAGAN P
®
en même temps que d’autres gouttes
pour les yeux, attendez au moins cinq minutes entre les
gouttes et
ALPHAGAN P
®
Pour prévenir les infections, évitez tout contact entre
l’embout du flacon et l’œil ou quoi que ce soit d’autre.
Remettez le capuchon sur le flacon et fermez-le dès que
vous avez fini de l’utiliser.
Surdose :
Si vous utilisez trop de gouttes par accident, reprenez votre
régime ordinaire de deux fois par jour le lendemain. Si
vous avez des inquiétudes, parlez-en à votre médecin ou à
votre pharmacien.
En case de surdosage, communiquez immédiatement avec
un professionnel de la santé, l’urgence d’un centre
hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même en
l’absence de symptômes.
Dose oubliée :
Si vous oubliez d’appliquer votre solution ophtalmique à
l’heure prévue, appliquez-la lorsque vous vous en
apercevez. Reprenez ensuite votre horaire posologique
habituel recommandé par votre médecin.
N’essayez pas
de rattraper le retard des doses oubliées en doublant la
quantité à appliquer.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
Très fréquent
Survient chez plus d’un patient sur 10
Fréquent
Survient chez entre 1 et 10 patients sur
Rare
Survient chez entre 1 et 10 patients sur
1 000
Les effets secondaires suivants peuvent survenir avec l’utilisation
d’
ALPHAGAN P
®
. S’ils persistent ou deviennent cause de
préoccupations, consultez votre médecin.
Très fréquent :
Rougeur oculaire
Fréquent :
Allergie oculaire
Démangeaisons oculaires
Troubles de la vue
Petites bosses à la surface de l’œil
Sécheresse de la bouche
Sensation de brûlure et de picotement à l’œil
Sécheresse oculaire
Sensation de corps étranger à la surface de l’œil
Larmoiement
Gonflement de l’œil et de la paupière
Rougeurs et démangeaisons de la paupière
Douleur oculaire
Yeux collants
Sensibilité à la lumière
Inflammation de la surface de l’œil
Baisse de la vue
Mal de tête
Faiblesse
Congestion ou écoulement nasal
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE LES RENSEIGNEMENTS SUIVANTS
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TYPES D’EFFETS SECONDAIRES GRAVES,
FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Parlez à votre
médecin ou à votre
pharmacien
Arrêtez de
prendre le
médicament
et appelez
votre
médecin ou
votre
pharmacien
Seulement si
le symptôme
ou l’effet est
grave
Dans
tous
les cas
Rare
Bradycardie/
baisse de la
fréquence
cardiaque
Hypotension/
baisse de la
pression
artérielle
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. En
cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise
d’ALPHAGAN P
®
, veuillez communiquer avec votre
médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
ALPHAGAN P
®
devrait être conservé dans son contenant
original à une température de 15 °C à 25 °C. Jeter la
solution inutilisée à la fin du traitement.
Ne pas utiliser les gouttes après la date d’expiration
(« Exp ») inscrite sur le flacon et sur la boîte.
Garder hors de la portée des enfants.
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés
associés à l’utilisation des produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
------------------------------------------------------------------------
En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir :
- par télécopieur au numéro sans frais
1-866-678-6789
- par la poste au :
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice de l’adresse 0701D
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de
Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant
la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le
site Web de MedEffet
Canada à
www.santecanada.gc.ca/medeffet
Remarque : Pour obtenir des renseignements relatifs à la
gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec
votre professionnel de la santé. Le Programme Canada
Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut obtenir ce document et la monographie complète du
produit, rédigée pour les professionnels de la santé en
communiquant avec le promoteur, Allergan inc. au : 1-877-
255-3746
Allergan inc. a rédigé ce dépliant.
Dernière révision : Le 8 octobre 2013
2013 Allergan inc., Markham, Ontario, L6G 0B5.
Marques appartenant à Allergan Inc. Tous droits réservés.