ALIMTA Poudre pour solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Pémétrexed (Pémétrexed disodique)
Disponible depuis:
ELI LILLY CANADA INC
Code ATC:
L01BA04
DCI (Dénomination commune internationale):
PEMETREXED
Dosage:
500MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Pémétrexed (Pémétrexed disodique) 500MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
50ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0150104001; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02253437
Date de l'autorisation:
2004-05-21

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Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ALIMTA

®

Pemetrexed disodique pour injection

100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole

Agent antinéoplasique

Eli Lilly Canada Inc.

3650 Danforth Avenue

Toronto (Ontario)

M1N 2E8

1-888-545-5972

www.lilly.ca

Date de révision :

10 mai 2013

Numéro de contrôle de la présentation : 160176

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................... 3

RENSEIGNEMENTS

SOMMAIRES

PRODUIT ........................................................ 3

INDICATIONS

UTILISATION

CLINIQUE ........................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 4

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS .................................................................................. 4

EFFETS

INDÉSIRABLES .......................................................................................................... 8

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 19

POSOLOGIE

ADMINISTRATION .................................................................................... 21

SURDOSAGE ........................................................................................................................... 26

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE ...................................................... 26

CONSERVATION

STABILITÉ ......................................................................................... 29

INSTRUCTIONS

PARTICULIÈRES

MANIPULATION ................................................. 29

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

CONDITIONNEMENT .......................... 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 30

RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 30

ESSAIS

CLINIQUES ................................................................................................................ 31

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE .......................................................................................... 54

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................ 56

BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................... 59

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................. 62

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ALIMTA

®

Pemetrexed disodique pour injection

100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et concentration

Ingrédients non médicinaux

cliniquement importants*

Intraveineuse

Poudre lyophilisée/

100 mg ou 500 mg de pemetrexed par

fiole

Mannitol

*Pour la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Mésothéliome pleural malin

ALIMTA (pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué comme traitement de

première intention du mésothéliome pleural malin chez les sujets qui ont une tumeur non résécable

ou qui ne peuvent subir une chirurgie à visée curative.

Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde –

association avec le cisplatine

ALIMTA (pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement

initial des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade

local avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle. Voir la partie II :

ESSAIS CLINIQUES.

Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde -

monothérapie

ALIMTA (pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué pour le traitement d’entretien des

patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé

ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle sans évolution de la maladie

immédiatement après 4 cycles d’une chimiothérapie de première intention avec un doublet à base de

platine. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES.

Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde -

monothérapie

ALIMTA (pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué comme option thérapeutique chez les

patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé

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ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. L’approbation est fondée sur la similarité du

taux de réponse, du taux médian de survie et du taux de survie à 1 an entre ALIMTA et le docétaxel

pour l’ensemble de la population à l’étude. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES.

Gériatrie (> 65 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA chez les personnes âgées ont été établies (voir la section

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et la partie II – ESSAIS CLINIQUES).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA chez les enfants n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au pemetrexed ou à l’un des ingrédients du produit. Pour la liste complète, voir

la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Vaccin concomitant contre la fièvre jaune (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

ALIMTA (pemetrexed disodique) doit être administré seulement par un médecin expérimenté

dans la chimiothérapie du cancer et la prise en charge des effets toxiques qui y sont associés ou

sous la supervision d’un tel médecin.

Hépatotoxicité : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le pemetrexed n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité. Le pemetrexed s’est révélé clastogène

au cours de tests

in vivo

sur des micronoyaux réalisés sur des cellules de moelle osseuse de souris,

mais n’a pas exercé d’effet mutagène dans une batterie de tests

in vitro

(test d’Ames, test sur des

cellules ovariennes de hamster chinois). L’administration de doses i.v.

0,1 mg/kg/jour à des souris

mâles (environ 1/1 666 de la dose recommandée en mg/m

chez l’humain) a entraîné une baisse de la

fertilité, une hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner

une infertilité irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de

sperme avant de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE.

Cardiovasculaire

Aucune étude clinique approfondie de l’intervalle QT/QTc n’a été menée afin d’exclure l’effet

d’ALIMTA sur l’allongement de l’intervalle QT. Les ECG réalisés régulièrement durant les essais

cliniques n’ont pas mis en évidence de problèmes particuliers relatifs à un allongement de l’intervalle

QT. Des événements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux graves, notamment infarctus du

myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, ont été

signalés peu souvent lors des essais cliniques portant sur ALIMTA et habituellement lorsque ce produit

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est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez qui ces effets

ont été signalés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

Gastro-intestinale

Les stomatites, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont courants chez les patients qui reçoivent

ALIMTA avec ou sans cisplatine. Dans de rares cas, les effets toxiques gastro-intestinaux peuvent

entraîner

déshydratation

grave.

toxicités

gastro-intestinales

devraient

être

traitées

énergiquement (voir EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du médicament observés au cours

des essais cliniques et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Toxicités non hématologiques).

Hépatique/biliaire

Une toxicité hépatobiliaire grave et de rares cas d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été

signalés avec ALIMTA en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques

lors des essais cliniques. Dans certains cas, des facteurs de risque sous-jacents de survenue d’une

toxicité hépatique comprenant des métastases hépatiques ou une hépatopathie étaient présents. Aucun

lien de causalité n’a été établi entre ALIMTA et ces effets.

Hématologique

ALIMTA

peut

causer

myélosuppression,

traduisant

neutropénie,

thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES); la

myélosuppression est habituellement la toxicité limitant la dose (voir la section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Surveillance

examens

laboratoire

réductions

posologiques

recommandées). Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu

chez environ 1 % des patients. Les réductions de la dose pour les cycles subséquents dépendront du

nombre absolu de neutrophiles (NAN) le plus bas (nadir), de la numération plaquettaire et de la

toxicité non hématologique maximale observés au cours du cycle précédent (voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Réductions posologiques recommandées).

Au cours de l’essai clinique de phase 3 sur le mésothéliome, la toxicité globale et les effets toxiques

hématologiques et non hématologiques de grade 3 ou 4 – neutropénie, neutropénie fébrile et

infection accompagnée de neutropénie de grade 3 ou 4 – étaient moins marqués si une prémédication

par acide folique et vitamine B

avait été administrée. Avant leur traitement par ALIMTA, les

patients doivent recevoir des suppléments d’acide folique et de la vitamine B

par voie

intramusculaire

comme

mesure

préventive

pour

réduire

effets

toxiques

inhérents

chimiothérapie (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il ne faut pas remplacer la

vitamine B

par voie intramusculaire par une vitamine B

par voie orale.

Immunologique

Des cas d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie, ont été signalés chez des patients traités par

ALIMTA.

Rénale

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été signalés lors de traitement

par ALIMTA en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. La plupart

des patients chez qui des effets rénaux graves ont été observés présentaient des facteurs de risque sous-

jacents de survenue de manifestations rénales, y compris une déshydratation et une hypertension ou un

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diabète préexistants. Aucun lien de causalité n’a été établi entre ALIMTA et ces effets.

Respiratoire

Des cas de pneumonie interstitielle accompagnée d’insuffisance respiratoire, ayant parfois entraîné la

mort, ont été signalés lors des essais cliniques. Il faut interrompre le traitement par ALIMTA et

entreprendre une évaluation rapidement chez les patients ayant une dyspnée progressive et de la

toux.

Des cas de pneumonie radiothérapique ont été signalés avant, pendant ou après le traitement par

ALIMTA.

Peau

De rares cas d’épidermolyse bulleuse congénitale, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés

notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique

Les effets indésirables liés à ALIMTA observés lors des essais cliniques étaient réversibles. Une

éruption cutanée a été signalée chez des patients n’ayant pas été prétraités par un corticostéroïde.

Une prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit l’incidence et la sévérité

des réactions cutanées (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une dermatite de rappel a été signalée chez des patients sous ALIMTA ayant déjà reçu une

radiothérapie. La gravité des symptômes peut aller de la dermatite légère à la nécrose (voir

Barlesi

et al

, Hureaux

et al

dans la BIBLIOGRAPHIE).

Troisième secteur liquidien

L’effet sur ALIMTA d’un troisième secteur liquidien, constitué par un épanchement pleural ou

ascitique, n’est pas bien défini. Une étude de phase 2 portant sur l’emploi d’ALIMTA chez 31

patients ayant des tumeurs solides et présentant un troisième secteur liquidien stable suggère qu’il

n’y a pas de différence entre les concentrations plasmatiques normalisées selon la dose ni la

clairance d’ALIMTA chez ces patients et chez ceux pour qui aucun épanchement n’a été prélevé. De

faibles taux d’ALIMTA pouvaient être décelés dans le troisième secteur liquidien après plusieurs

cycles. Un drainage du troisième secteur liquidien devrait être envisagé, bien qu’il puisse ne pas être

nécessaire, avant l’administration d’ALIMTA.

Populations particulières

Femmes enceintes :

ALIMTA peut causer des anomalies fœtales s’il est administré à une femme enceinte. Voir la partie

II : section TOXICOLOGIE. Les femmes enceintes étaient exclues des études cliniques sur

ALIMTA. Les femmes en âge de procréer devraient passer un test de grossesse sanguin dont le

résultat devra être négatif avant le traitement par ALIMTA et il faut leur conseiller d’éviter de

devenir enceintes durant le traitement. Il convient de recommander aux femmes d’utiliser une

méthode de contraception efficace pour éviter de devenir enceintes pendant le traitement par

ALIMTA. Si ALIMTA est utilisé pendant la grossesse ou que la patiente devient enceinte durant le

traitement, il faut informer la patiente des risques possibles pour le fœtus.

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Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si le pemetrexed ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme c’est le cas

d’un grand nombre de médicaments et que le pemetrexed peut occasionner des effets indésirables

graves chez le nourrisson, les femmes devraient cesser d’allaiter pendant qu’elles sont sous ALIMTA.

Hommes :

L’administration de doses i.v. de 0,1 mg/kg/jour ou plus de pemetrexed à des souris mâles (environ

1/1 666 de la dose recommandée en mg/m

chez l’humain) a entraîné une baisse de la fertilité, une

hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner une infertilité

irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de sperme avant de

commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE.

Le pemetrexed s’est révélé clastogène au cours de tests

in vivo

sur des micronoyaux réalisés sur des

cellules de moelle osseuse de souris et il peut avoir des effets génétiquement nuisibles. On recommande

aux hommes d’utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter de concevoir un enfant

durant le traitement par ALIMTA et jusqu’à 6 mois après.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients n’a été nécessaire,

en fonction de l’âge. Toutefois, étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge et qu’une

diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’ALIMTA, les patients plus âgés devraient être

suivis de près pour déceler tout signe d’effets toxiques.

Insuffisants hépatiques

Le pemetrexed subit un métabolisme hépatique négligeable. Toutefois, les patients atteints

d’insuffisance hépatique, par exemple ceux dont la bilirubinémie dépassait 1,5 fois la limite

supérieure de la normale (LSN) ou dont le taux d’aminotransférases était > 3 fois la LSN (sans

métastases hépatiques) ou > 5 fois la LSN (avec métastases hépatiques), n’ont pas été étudiés en

particulier.

Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance hépatique, se reporter à la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et

réductions posologiques recommandées.

Insuffisants rénaux

ALIMTA est éliminé essentiellement par les reins. L’expérience clinique concernant l’administration

d’ALIMTA en présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min est limitée. Par

conséquent, il ne faut pas administrer ALIMTA aux patients qui ont une clairance de la créatinine

< 45 mL/min. Une diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’ALIMTA par rapport à celle

chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance rénale, se reporter à la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et

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réductions posologiques recommandées.

Emploi des anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée

La prudence s’impose lorsque l’ibuprofène est administré en concomitance avec ALIMTA en

présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et

79 ml/min). Les autres AINS devraient aussi être administrés avec prudence (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et examens de laboratoire

Il faut effectuer de fréquentes analyses sanguines avec numération, y compris des formules

leucocytaires et des numérations plaquettaires, ainsi que des tests de chimie sanguine périodiques, y

compris les mesures de la créatinine, chez tout patient qui reçoit ALIMTA. Un nouveau cycle de

chimiothérapie

devrait

être

entrepris

nombre

absolu

neutrophiles

1 500 cellules/mm

, la numération plaquettaire

100 000 cellules/mm

et la clairance de la

créatinine ≥ 45 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans les essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 10 %) pendant

traitement

ALIMTA

monothérapie

étaient

fatigue,

nausées,

anorexie,

anémie,

vomissements,

stomatite/pharyngite,

éruption

cutanée/desquamation,

diarrhée,

leucopénie

neutropénie. D’autres effets indésirables qui ont été observés couramment (incidence ≥ 10 %) lors du

traitement par ALIMTA en association avec le cisplatine comprenaient thrombocytopénie,

diminution de la clairance de la créatinine, constipation, alopécie, hausse de la créatininémie et

neuropathie sensitive.

Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu chez environ 1 %

des patients.

Des cas d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcération, de perforation et de nécrose, ayant parfois

entraînés la mort, ainsi que d’œsophagite/œsophagite radiothérapique ont été signalés peu souvent

lors des essais cliniques.

La prise de suppléments d’acide folique et de vitamine B

au cours du traitement par ALIMTA

réduit la fréquence et la gravité des toxicités hématologiques et non hématologiques.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Mésothéliome pleural malin

Traitement d’association avec le cisplatine

Les tableaux suivants donnent la liste des effets indésirables jugés liés à ALIMTA (pemetrexed

disodique), qui ont été signalés lors des essais cliniques chez les patients atteints d’un MPM recevant

500 mg/m

d’ALIMTA et 75 mg/m

de cisplatine.

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Dans l’ensemble, les effets indésirables graves (EIG) ont été significativement plus fréquents chez les

patients sous pemetrexed-cisplatine, indépendamment du lien de causalité. C’est normal puisque ce

protocole comprend un médicament de plus (pemetrexed) que le protocole témoin (cisplatine). Parmi le

sous-groupe ayant reçu le plein supplément vitaminique, on n’a observé aucun EIG lié ou non au

traitement à une incidence dépassant 5 %. Dans la majorité des cas, les EIG étaient d’ordre

hématologique ou gastro-intestinal et cadraient avec les effets attendus d’une chimiothérapie

cytotoxique.

Le tableau 1 illustre l’incidence (pourcentage de patients) d’effets toxiques de grade 3 ou 4 selon les

critères de toxicité courants (CTC) chez les patients dans le volet ALIMTA-cisplatine ayant reçu un

supplément vitaminique quotidien (acide folique et vitamine B

) à partir du moment de leur

admission à l’étude (plein supplément) par rapport à l’incidence chez les patients qui n’ont pas reçu

de supplément vitaminique (aucun supplément) durant l’étude. Les toxicités sur les valeurs

biologiques et sur les paramètres autres que les valeurs biologiques étaient beaucoup moins

marquées chez les patients ayant reçu un supplément dès le premier jour de traitement que chez les

patients qui n’avaient jamais reçu de supplément.

Tableau 1 : Incidence (%) d’effets indésirables choisis de grade 3 ou 4 dans le volet ALIMTA-

cisplatine – Comparaison entre les sujets ayant reçu le plein supplément et les

sujets n’ayant reçu aucun supplément

Effet indésirable (peu importe la cause)* (%)

Plein supplément

(N = 168)

Aucun supplément

(N = 32)

Neutropénie

Thrombocytopénie

Nausées

Vomissements

Anorexie

Diarrhée sans colostomie

Déshydratation

Fièvre

Neutropénie fébrile

Infection avec neutropénie de grade 3 ou 4

Fatigue

*Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) pour les valeurs de

laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0).

Le tableau 2 donne la fréquence et la sévérité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 168 patients

ayant un MPM qui ont été assignés de façon aléatoire au traitement d’association (cisplatine +

pemetrexed) et des 163 patients assignés au cisplatine seul. Dans les deux groupes, les patients qui en

étaient à leur première chimiothérapie ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B

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Tableau 2 : Incidence (%) d’effets indésirables* chez les sujets atteints d’un MPM assignés au

protocole ALIMTA-cisplatine et ayant reçu le plein supplément, selon les grades

du CTC

Tous les effets indésirables signalés, peu importe la cause

ALIMTA-cisplatine

(N = 168)

Cisplatine

(N = 163)

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

Grade 3

Grade

4

Données de laboratoire

Hématologiques

Neutropénie

Leucopénie

Anémie

Thrombocytopénie

Rénaux

Hausse de la créatininémie

Insuffisance rénale

Données cliniques

Symptômes constitutionnels

Fatigue

Fièvre

Autres

Cardiovasculaires – Généraux

Thrombose/embolie

Gastro-intestinaux

Nausées

Vomissements

Constipation

Anorexie

Stomatite/pharyngite

Diarrhée sans colostomie

Déshydratation

Dysphagie/œsophagite/odynophagie

Pulmonaires

Dyspnée

Douleur

Douleur thoracique

Neurologiques

Neuropathie sensitive

Altération de l’humeur/dépression

Infection/neutropénie fébrile

Infection sans neutropénie

Infection avec neutropénie de grade 3

ou de grade 4

Autres réactions

Neutropénie fébrile

Immunologiques

Réaction allergique/hypersensibilité

Dermatologiques

Éruption cutanée/desquamation

* Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) (version 2.0).

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Les effets toxiques cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et

5 % (fréquents) des patients

assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient : hausse des taux

d’AST, d’ALT et de GGT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, douleur thoracique,

pyrexie et urticaire.

Les effets toxiques cliniquement importants signalés à une incidence

1 % (rares) dans le groupe

assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient : arythmies et

neuropathie motrice.

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Traitement d’association avec le cisplatine

Le tableau 3 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des

839 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir ALIMTA plus le cisplatine

et les 830 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir la gemcitabine plus

le cisplatine. Tous les patients ont reçu le traitement à l’étude comme traitement initial du CPNPC au

stade local avancé ou métastatique et les patients dans les deux groupes de traitement ont reçu le

plein supplément d’acide folique et de vitamine B

Tableau 3 : Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC assignés au protocole

ALIMTA plus le cisplatine et ayant reçu le plein supplément vitaminique

a

Effet indésirable

ALIMTA-cisplatine

(N = 839)

Gemcitabine-cisplatine

(N = 830)

Toxicités de

tous les grades

(%)

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Toxicités de

tous les grades

(%)

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Tous les effets indésirables

Données de laboratoire

Hématologiques

Anémie

c, d

Neutropénie

c, d

Leucopénie

Thrombocytopénie

c, d

Rénaux

Hausse de la créatininémie

Données cliniques

Symptômes constitutionnels

Fatigue

Gastro-intestinaux

Nausées

Vomissements

Anorexie

Constipation

Stomatite/pharyngite

Diarrhée

Dyspepsie/brûlures d’estomac

Neurologiques

Neuropathie sensitive

c, d

Dysgueusie

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Effet indésirable

ALIMTA-cisplatine

(N = 839)

Gemcitabine-cisplatine

(N = 830)

Toxicités de

tous les grades

(%)

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Toxicités de

tous les grades

(%)

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Dermatologiques

Alopécie

Éruption cutanée/desquamation

Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le

déclarant comme ayant un lien possible avec l’association ALIMTA-cisplatine.

Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) version 2.0 pour

chaque grade de toxicité.

p < 0,05 pour les toxicités de grades 3/4.

p < 0,05 pour les toxicités quel qu’en soit le grade.

Selon les critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) (version 2.0), cet effet indésirable

devrait seulement être signalé comme un effet de grade 1 ou 2.

Les effets toxiques liés au médicament cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 %

(fréquents)

patients

assignés

façon

aléatoire

protocole

cisplatine

pemetrexed

comprenaient : hausse des taux d’AST, hausse des taux d’ALT, infection, neutropénie fébrile,

insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et baisse de la clairance de la créatinine.

L’incidence de neutropénie fébrile était de 1,7 % dans le groupe ALIMTA-cisplatine par rapport à

4,1 % dans le groupe gemcitabine-cisplatine. Il y a eu 4 décès dus au sepsis dans le groupe

ALIMTA-cisplatine par rapport à 1 dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

Les effets toxiques cliniquement importants liés au médicament signalés à une incidence

<

1 % (peu

courants) dans le groupe assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed

comprenaient : augmentation des taux de GGT, douleurs thoraciques, arythmies et neuropathie

motrice.

Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives pour ce qui est des effets indésirables dans

les sous-populations en fonction du sexe, de l’ethnicité ni de l’histologie. En règle générale, les

patients âgés de ≥ 65 ans ont présenté plus d’effets toxiques (par ex., neutropénie, neutropénie

fébrile, thrombocytopénie, nausées, insuffisance rénale) que ceux âgés de < 65 ans, sans égard au

groupe de traitement.

Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas ALIMTA

Le tableau 4 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des

441 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir ALIMTA et les

222 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo. Tous les

patients sans évolution de la maladie ont reçu le traitement à l’étude immédiatement après 4 cycles

d’une thérapie à base de sels de platine pour le traitement du CPNPC au stade local avancé ou

métastatique. Les patients des deux groupes ont reçu le plein supplément d’acide folique et de

vitamine B

Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC répartis au hasard pour

Monographie d’ALIMTA

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recevoir ALIMTA ou un placebo après un traitement d’induction à base de

platine n’incluant pas ALIMTA

a

Effet indésirable

b

ALIMTA

(N = 441)

Placebo

(N = 222)

Toxicités de

tous les grades

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Toxicités de

tous les grades

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Tous les effets indésirables

Données de laboratoire

Hématologique

Anémie

Neutropénie

Leucopénie

Hépatique

Hausse des taux d’ALT

Hausse des taux d’AST

Données cliniques

Symptômes constitutionnels

Fatigue

Gastro-intestinaux

Nausées

Anorexie

Vomissements

Mucite/stomatite

Diarrhée

Infection

Neurologie

Neuropathie sensitive

Dermatologique

Éruption cutanée/desquamation

Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le déclarant comme ayant

un lien possible avec ALIMTA.

Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) version 3.0 pour chaque grade de

toxicité.

Les effets rénaux de tous les grades étaient plus fréquents chez les patients de ≥ 65 ans que chez

ceux de < 65 ans (12,2 % par rapport à 6,8 %). La myélosuppression de tous les grades était plus

fréquente chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans (24,5 % par rapport à 16,7 %).

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de

grades 3/4 entre les patients en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’histologie

sauf pour une incidence plus élevée d’effets gastro-intestinaux de grades 3/4 chez les patients de

≥ 65 ans par rapport à ceux de < 65 ans (7,5 % par rapport à 2,4 %) et de fatigue chez les patients de

race blanche par rapport aux patients d’autres races (6,5 % par rapport à 0,6 %).

L’innocuité a été évaluée en fonction de l’exposition pour les patients qui avaient été randomisés et

avaient reçu au moins une dose d’ALIMTA (N = 434). L’incidence d’effets indésirables a été

évaluée pour les patients qui avaient reçu ≤ 6 cycles d’ALIMTA et comparée à celle pour les patients

qui avaient reçu > 6 cycles d’ALIMTA. Des augmentations de l’incidence des effets indésirables

(tous les grades) ont été observées avec une exposition plus longue; toutefois, il n’y avait pas de

différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de grades 3/4.

Monographie d’ALIMTA

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En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe ALIMTA, le

recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant l’érythropoïèse

(agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était significativement plus élevé

dans le groupe ALIMTA par rapport au groupe placebo (transfusions : 9,5 % par rapport à 3,2 %,

p = 0,003; agents stimulant l’érythropoïèse : 5,9 % par rapport à 1,8 %, p = 0,017).

Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients

répartis au hasard dans le groupe ALIMTA comprenaient : œdème, fièvre (sans neutropénie),

constipation, thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine, augmentation de la

créatinine, diminution du taux de filtration glomérulaire, alopécie, prurit/démangeaisons, maladies de

la surface oculaire (dont la conjonctivite) et larmoiements accrus.

Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (peu fréquents) des patients répartis

hasard

dans

groupe

ALIMTA

comprenaient :

neutropénie

fébrile,

réaction

allergique/hypersensibilité, neuropathie motrice, insuffisance rénale, arythmie supraventriculaire et

érythème multiforme.

Inclusion d’ALIMTA dans le traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de

platine en association avec ALIMTA

La fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 359 patients atteints de

CPNCP qui ont été répartis au hasard pour recevoir ALIMTA et des 180 patients atteints de CPNPC

qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo sont présentées au tableau 5. Tous les patients

sans évolution de la maladie ont reçu immédiatement le traitement à l’étude après 4 cycles de

chimiothérapie à base de platine pour un CPNPC au stade local avancé ou métastatique. Les patients

des deux groupes de l’étude ont reçu un plein supplément d’acide folique et de vitamine B

Monographie d’ALIMTA

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Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde

répartis au hasard pour recevoir ALIMTA ou un placebo après un traitement

d’induction comprenant ALIMTA en association avec le cisplatine

a

Effet indésirable

b

ALIMTA

(N = 359)

Placebo

(N = 180)

Toxicités de

tous les grades

(%)

Toxicités de

grade 3-4 (%)

Toxicités de

tous les

grades (%)

Toxicités de

grade

3-4 (%)

Tous les effets indésirables

Données de laboratoire

Hématologique

Anémie

Neutropénie

Leucopénie

Données cliniques

Symptômes constitutionnels

Fatigue

Gastro-intestinaux

Nausées

Vomissements

Anorexie

Mucite/Stomatite

Neurologie

Neuropathie sensorielle

Douleur

Douleur, tout événement

Système lymphatique

Œdème

Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés comme ayant un lien possible

avec ALIMTA.

Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables du

National Cancer Institute

(NCI 2006) version

3.0 pour chaque grade de toxicité.

Aucun effet toxique de grade 5, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables, n’a été signalé pour les effets

toxiques particuliers présentés dans ce tableau.

La fréquence des effets indésirables a été évaluée chez les patients qui ont reçu ≤ 6 cycles

d’ALIMTA en traitement d’entretien comparativement à ceux qui ont reçu > 6 cycles

d’ALIMTA en traitement d’entretien. Une augmentation de la fréquence des effets indésirables

(de tous les grades) a été observée lors d’une exposition plus longue (effets toxiques, évalués en

laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles =

45,1 % comparativement à ≤ 6 cycles = 27,9 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon

les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 61,7 %

comparativement à ≤ 6 cycles = 43,4 %). La fréquence des effets indésirables de grade 3, 4 ou 5

observée lors d’une exposition de plus longue durée a été la suivante : effets toxiques, évalués en

laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles =

16,5 % comparativement à ≤ 6 cycles = 11,1 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon

les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 11,3 %

comparativement à ≤ 6 cycles = 12,4 %. L’incidence de neutropénie de grade 3, 4 ou 5 observée

lors de l’exposition de plus longue durée a été la suivante : > 6 cycles = 9,8 % comparativement

à ≤ 6 cycles = 4,0 %. Cette fréquence accrue de neutropénie n’a pas entraîné d’augmentation de

la fréquence des infections de grade 3, 4 ou 5.

Monographie d’ALIMTA

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En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe ALIMTA, le

recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant

l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était plus

élevé dans le groupe ALIMTA par rapport au groupe placebo (transfusions : 18,4 % par rapport à

6,1 %; agents stimulant l’érythropoïèse : 12,3 % par rapport à 7,2 %; anti-infectieux : 33,7 % par

rapport à 21,1 % et facteur stimulant la formation de colonies : 7,0 % par rapport à 0,6 %).

Les effets toxiques suivants cliniquement importants (tous les grades des CTC) ont été signalés chez

≥ 1 % à ≤ 5 % des patients dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien :

infection,

faible

numération

plaquettaire,

diarrhée,

élévation

l’alanine

aminotransférase,

larmoiements

accrus,

constipation,

fièvre

(sans

neutropénie),

élévation

l’aspartate

aminotransférase,

neutropénie

fébrile,

diminution

taux

filtration

glomérulaire,

érythème/desquamation, diminution de la clairance de la créatinine, étourdissements, neuropathie

motrice, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite).

Les effets toxiques suivants, cliniquement importants (tous les grades des CTC), ont été signalés

chez < 1 % (peu fréquents) des patients du groupe recevant le pemetrexed en traitement

d’entretien : alopécie, embolie pulmonaire, réaction allergique/hypersensibilité,

prurit/démangeaisons, effets rénaux et génito-urinaires autres, insuffisance rénale et arythmies

supraventriculaires.

Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, 11,4 % des patients ont

présenté des effets indésirables graves liés au médicament à l’étude comparativement à 3,3 % des

patients du groupe placebo. Dans le groupe pemetrexed, le décès dû aux effets indésirables (en

cours d’étude et dans les 30 jours suivant l’administration du dernier traitement d’entretien, sans

égard à la cause) est survenu chez 6 patients (1,7 %) comparativement à 3 patients (1,7 %) dans

le groupe placebo. Les effets indésirables de grade 5 qui pouvaient être liés au pemetrexed, selon

l’évaluation de l’investigateur, ont été la pneumonie chez un patient et l’endocardite chez un

autre.

Dans les deux groupes, le conflit d’horaire a été la raison la plus souvent donnée pour le report

du traitement (83,7 % des patients du groupe pemetrexed et 76,8 % de ceux du groupe placebo).

Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, une dose a été reportée en

raison d’un effet indésirable chez 40,5 % des patients comparativement à 32,3 % des patients du

groupe placebo. Toute diminution de la dose dans l’un ou l’autre des groupes a été dictée par la

présence d’effets indésirables. Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien,

la dose a été réduite chez 6,1 % des patients à cause d’un effet indésirable comparativement à

0,6 % des patients du groupe placebo.

Dans le groupe pemetrexed, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets

indésirables ayant un lien possible avec le médicament à l’étude comparativement à 4,4 % des

patients du groupe placebo. Les effets indésirables suivants sont les effets ayant un lien possible

avec le médicament à l’étude signalés chez > 1 % des patients recevant le pemetrexed en

traitement d’entretien et ayant mené à l’abandon du traitement : insuffisance rénale, asthénie,

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augmentation de la créatininémie et fatigue.

Après une chimiothérapie antérieure

L’innocuité d’ALIMTA a été évaluée chez 265 patients assignés de manière aléatoire au traitement

par ALIMTA en monothérapie associé à un supplément d’acide folique et de vitamine B

et chez

276 patients assignés de manière aléatoire au traitement par le docétaxel en monothérapie. Tous les

patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de CPNPC au stade local avancé ou métastatique et

avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les effets indésirables liés au médicament qui ont été

observés chez > 1 % des patients sont énumérés dans le tableau 6.

Tableau

6 :

Effets

indésirables

choisis

(> 1 %)

chez

les

patients

atteints

de

CPNPC

Comparaison entre les patients recevant ALIMTA et ceux recevant le docétaxel

Incidence en fonction des grades CTC (%)

ALIMTA

(N = 265)

Docétaxel

(N = 276)

Effet indésirable

Tous les

grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Tous les

grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Données de laboratoire*

Hématologiques

Hémoglobine

19,2

22,1

Leucocytes

12,1

34,1

16,7

10,5

Neutrophiles

10,9

45,3

31,5

Plaquettes

Hépatiques/rénaux

Hausse des ALT

Hausse des AST

Diminution de la clairance de la

créatinine

< 1

< 1

Hausse de la créatininémie

Données cliniques*

Symptômes constitutionnels

Fatigue

35,9

Fièvre

Alopécie**

37,7

Gastro-intestinaux

Nausées

30,9

16,7

Anorexie

21,9

23,9

Vomissements

16,2

Stomatite/pharyngite

14,7

17,4

Diarrhée

12,8

24,3

Constipation

Douleur

Douleur abdominale

Neurologiques

Neuropathie sensitive

15,9

Neuropathie motrice

Infection/neutropénie fébrile

Monographie d’ALIMTA

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Incidence en fonction des grades CTC (%)

ALIMTA

(N = 265)

Docétaxel

(N = 276)

Effet indésirable

Tous les

grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Tous les

grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Infection sans neutropénie

Neutropénie fébrile

13,8

10,1

Immunologiques

Réaction allergique/hypersensibilité

Dermatologiques

Éruption cutanée/desquamation

Prurit

Érythème multiforme

*Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) pour les valeurs de

laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0).

**Selon les critères de toxicité courants (CTC) du

National Cancer Institute

(NCI) (version 2.0), les cas d’alopécie

doivent être signalés comme des effets de grade 1 ou 2.

p < 0,001 pour les toxicités de grades 3/4.

p = 0,028 pour les toxicités de grades 3/4.

En ce qui concerne l’incidence des effets toxiques de grade 3 ou 4 (grades CTC) sur les paramètres

biologiques, une différence significative sur le plan statistique a été observée entre le groupe traité

par ALIMTA et le groupe recevant du docétaxel (12,8 % par rapport à 46,4 %; p < 0,001). Ceci était

dû en grande partie à un taux significativement plus élevé de neutropénie dans le groupe docétaxel.

Le pourcentage de patients hospitalisés à cause d’un effet indésirable, quel qu’il soit, était

significativement plus faible dans le groupe ALIMTA que dans le groupe docétaxel (31,7 % par

rapport à 40,6 %; p = 0,032), en particulier pour la neutropénie fébrile liée au médicament (1,5 % par

rapport à 13,4 %; p < 0,001). Cependant, le nombre total de jours d’hospitalisation, toutes causes

confondues (c.-à-d. pour l’administration du médicament, en raison d’effets indésirables, pour la

réalisation des tests du protocole ou pour des raisons sociales), était plus élevé dans le groupe

ALIMTA que dans le groupe docétaxel (1 722 par rapport à 1 410 jours).

Les effets toxiques (CTC) liés au médicament cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (rares) des

patients assignés de manière aléatoire au pemetrexed comprenaient des arythmies supraventriculaires.

Les effets toxiques liés au médicament cliniquement significatifs de grade 3 et 4 sur les paramètres

biologiques étaient similaires entre les résultats de l’ensemble des trois études de phase 2 portant sur le

pemetrexed en monothérapie (n = 164, patients ayant reçu des suppléments vitaminiques) et de l’étude

de phase 3 portant sur le pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l’exception de la neutropénie

(12,8 % par rapport à 5,3 %, respectivement) et de l’élévation de l’alanine aminotransférase (15,2 %

par rapport à 1,9 %, respectivement). Ces différences étaient probablement dues aux différences

existantes au sein de la population de patients puisque les études de phase 2 comprenaient des patients

atteints de cancer du sein n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patients lourdement prétraités

avec des métastases hépatiques préexistantes ou des résultats anormaux des tests de la fonction

hépatique.

n’y

avait

différences

cliniquement

pertinentes

entre

différents

sous-groupes

histologiques pour ce qui est du profil d’innocuité d’ALIMTA.

Monographie d’ALIMTA

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Effets indésirables du médicament signalés au cours du programme de pharmacovigilance

Gastro-intestinaux – De rares cas de colite ont été signalés chez des patients traités par ALIMTA.

Troubles généraux et réactions au point d’administration – De rares cas d’œdème ont été signalés

chez des patients traités par ALIMTA.

Hépatobiliaires – De très rares cas d’insuffisance hépatobiliaire ayant parfois entraîné la mort ont été

signalés.

Immunitaires – De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients traités par

ALIMTA.

Blessures, empoisonnement et complications dues aux interventions – De rares cas de réactivation

d’une zone irradiée ont été signalés chez des patients ayant déjà reçu une radiothérapie.

Des cas d’ischémie périphérique entraînant une nécrose des extrémités ont été signalés.

Rénaux – De rares cas graves d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés.

Respiratoires – De rares cas de pneumonie interstitielle ont été signalés chez des patients traités par

ALIMTA.

Peau – De rares cas de troubles bulleux, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés notamment le

syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Le pemetrexed est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie rénale par filtration

glomérulaire et sécrétion tubulaire. Les études

in vitro

indiquent que le pemetrexed est sécrété

activement par le OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La coadministration de médicaments

néphrotoxiques pourrait retarder la clairance du pemetrexed. L’emploi concomitant de substances

également éliminées par sécrétion tubulaire (p. ex. probénécide) peut en principe ralentir la clairance

du pemetrexed.

AINS

Patients ayant une fonction rénale normale :

L’ibuprofène (400 mg quatre fois par jour), ainsi que

les autres AINS, peut être administré avec ALIMTA aux patients qui ont une fonction rénale

normale (clairance de la créatinine

80 mL/min) bien qu’il puisse réduire la clairance du

pemetrexed.

Patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée :

La prudence s’impose lorsqu’un

AINS est administré concomitamment avec ALIMTA à des patients ayant une insuffisance rénale

Monographie d’ALIMTA

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légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 mL/min). Les essais cliniques indiquent

une réduction de la clairance du pemetrexed après coadministration d’ibuprofène. Il est recommandé

que les patients qui ont une insuffisance rénale légère ou modérée doivent éviter de prendre des

AINS à demi-vie d’élimination courte au moins 2 jours avant, le jour même et au moins 2 jours après

l’administration d’ALIMTA. Faute de données concernant les interactions possibles entre le

pemetrexed et les AINS dotés d’une demi-vie plus longue, les patients devront s’abstenir de prendre

des AINS pendant au moins 5 jours avant, le jour même et au moins 2 jours après l’administration

d’ALIMTA. Si le patient doit absolument prendre un AINS, il faudra le suivre de près pour déceler

tout signe d’effets toxiques, surtout de myélosuppression, de toxicités rénale et gastro-intestinale.

Acide acétylsalicylique :

L’acide acétylsalicylique (AAS) ne modifie pas la pharmacocinétique du pemetrexed s’il est pris à

des doses faibles à modérées (325 mg par voie orale toutes les 6 heures).

Produits de chimiothérapie :

La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par l’administration concomitante de

cisplatine

carboplatine.

même,

pemetrexed

n’influe

paramètres

pharmacocinétiques du platine total.

Vitamines :

Les suppléments d’acide folique par voie orale et de vitamine B

par voie intramusculaire ne

modifient pas la pharmacocinétique du pemetrexed.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 :

Le pemetrexed est peu métabolisé dans le foie. D’après les résultats des études

in vitro

sur les

microsomes hépatiques humains, le pemetrexed ne devrait pas inhiber de façon cliniquement

significative la clairance des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

et CYP1A2. Aucune étude visant à déterminer l’effet inducteur possible du pemetrexed sur les

isoenzymes du CYP450 n’a été effectuée, car ALIMTA utilisé à la posologie recommandée (une fois

tous les 21 jours) ne devrait pas occasionner une induction enzymatique significative.

Vaccins

L’administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du

risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’administration concomitante de vaccins vivants atténués (autre que le vaccin contre la fièvre jaune

qui est contre-indiqué) n’est pas recommandée en raison du risque de maladie systémique,

possiblement mortelle. Le risque est encore plus grand chez les sujets immunodéprimés par une

maladie sous-jacente. Il y a lieu d’utiliser un vaccin inactivé s’il existe (par ex., poliomyélite).

Interactions médicament-aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbes médicinales

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Monographie d’ALIMTA

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Interactions avec les examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

ALIMTA (pemetrexed disodique) est réservé à l’administration par perfusion intraveineuse. La

perfusion doit se faire sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des

agents antinéoplasiques.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Mésothéliome pleural malin (MPM)

En association avec le cisplatine

: La dose recommandée d’ALIMTA est de 500 mg/m

par perfusion

intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de

cisplatine est de 75 mg/m

par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes après l’administration

d’ALIMTA. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et après l’administration du cisplatine.

Dans les essais cliniques, le nombre médian de cycles était de 6 (fourchette de 1 à 12 cycles). La

section ESSAIS CLINIQUES de la partie II contient plus de renseignements.

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

En association avec le cisplatine :

La dose recommandée d’ALIMTA est de 500 mg/m

perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie

recommandée de cisplatine est de 75 mg/m

par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes

après l’administration d’ALIMTA. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et après

l’administration du cisplatine. Dans les essais cliniques, le traitement a été administré pendant un

total de 6 cycles maximum, et le nombre médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 7 cycles).

Voir la section ESSAIS CLINIQUES de la partie II pour plus de renseignements.

Utilisation en monothérapie :

La dose recommandée d’ALIMTA est de 500 mg/m

administrée par

perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à l’évolution

de la maladie, pour le traitement d’entretien et de deuxième intention. Le nombre médian de cycles

était de 5 (fourchette de 1 à 55 cycles) pour le traitement d’entretien et de 4 (fourchette de 1 à 20

cycles) pour le traitement de deuxième intention.

Prémédication pour toutes les indications :

Corticostéroïde

: Une éruption cutanée a été signalée chez les patients qui n’avaient pas été prétraités

par un corticostéroïde. La prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit

l’incidence et la sévérité des réactions cutanées. Dans les essais cliniques, on a fait prendre aux

patients 4 mg de dexaméthasone par voie orale deux fois par jour la veille, le jour même et le

lendemain de l’administration d’ALIMTA.

Supplément vitaminique

: Afin de réduire le risque de toxicité, on demande aux patients traités par

ALIMTA de prendre une préparation à faible dose d’acide folique ou une préparation de multivitamines

Monographie d’ALIMTA

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contenant de l’acide folique tous les jours (voir tableau 7). Les patients devront prendre 400

g/jour d’acide

folique pendant au moins 5 des 7 jours précédant la première dose d’ALIMTA, pendant toute la durée du

traitement et pendant les 21 jours qui suivent la dernière dose d’ALIMTA. Ils recevront également une

(1) injection intramusculaire de vitamine B

(1 000

g) au cours de la semaine précédant la première dose

d’ALIMTA et tous les 3 cycles par la suite. Les injections subséquentes de vitamine B

pourront se faire le

même jour que les injections d’ALIMTA. Dans les essais cliniques, la dose d’acide folique était de 350 à

1 000

g et la dose de vitamine B

de 1 000

g. La dose d’acide folique le plus souvent utilisée dans les

essais cliniques était de 400

g (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 7 : Supplément vitaminique

Produit

Dose et voie d’administration

Calendrier

Acide folique

350 à 600

g par jour par voie

orale (une dose limite de 1 000

est permise, mais la dose usuelle

est de 400

Commencer une semaine avant la chimiothérapie

par ALIMTA (prendre pendant au moins 5 des 7

jours avant le début de la chimiothérapie par

ALIMTA) et poursuivre tous les jours jusqu’à

3 semaines après la dernière dose d’ALIMTA

Vitamine B

12

1 000

injection

intramusculaire

Commencer au moins 1 semaine avant la première

dose

d’ALIMTA

poursuivre

toutes

9 semaines jusqu’à 3 semaines après la dernière

dose d’ALIMTA

Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées :

Surveillance

: Des hémogrammes incluant des numérations plaquettaires ainsi que des analyses de

chimie sanguine doivent être effectués chez tout patient recevant ALIMTA. On surveillera le nadir et

la récupération aux jours 8 et 15 de chaque cycle. Un nouveau cycle de chimiothérapie ne sera

entrepris que si le NAN est ≥ 1 500 cellules/mm

, la numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm

et la clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min. On procédera à des analyses périodiques de la chimie

sanguine pour évaluer les fonctions rénales et hépatiques.

Réductions posologiques généralement recommandées

: Au début d’un cycle, les doses seront

ajustées en fonction des numérations globulaires minimales ou de la toxicité non hématologique

maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement pourra être différé pour permettre

suffisamment de temps pour la récupération. Après récupération, on répétera le traitement

conformément aux lignes directrices des tableaux 8 à 10 qui conviennent à l’emploi d’ALIMTA en

monothérapie ou en association avec le cisplatine. Advenant tout effet toxique de grades 3 ou 4 après

2 réductions de dose, le traitement par ALIMTA doit être interrompu.

Toxicité hématologique :

Advenant des effets hématotoxiques, on ajustera la dose recommandée

d’ALIMTA et du cisplatine conformément aux lignes directrices décrites dans le tableau 8.

Monographie d’ALIMTA

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Tableau 8 : Réduction des doses d’ALIMTA en monothérapie ou en association avec du

cisplatine – Toxicités hématologiques

Nadir de neutrophiles < 500/mm

et nadir de plaquettes

50 000/mm

75 % de la dose d’ALIMTA et de la dose de

cisplatine utilisées au cycle précédent

Nadir de plaquettes < 50 000/mm

sans saignements

peu importe le nadir des neutrophiles

75 % de la dose d’ALIMTA et de la dose de

cisplatine utilisées au cycle précédent

Nadir de plaquettes < 50 000/mm

avec saignements

peu importe le nadir des neutrophiles

50 % de la dose d’ALIMTA et de la dose de

cisplatine utilisées au cycle précédent

Correspond à la définition d’un saignement de grade ≥ 2 selon la version 2.0 des critères de toxicité courants (NCI

1998).

Toxicités non hématologiques

: En cas d’effets toxiques non hématologiques (neurotoxicité exclue) de

grade 3 ou plus, le traitement par ALIMTA devrait être suspendu jusqu’à ce que la valeur soit inférieure ou

égale à la valeur préthérapeutique. Le traitement sera repris conformément aux lignes directrices du

tableau 9.

Tableau 9 : Réduction des doses d’ALIMTA en monothérapie ou en association avec du

cisplatine – Toxicités non hématologiques

a, b

Dose d’ALIMTA

(mg/m

2

)

Dose de cisplatine

(mg/m

2

)

Mucite de grades 3 ou 4

50 % de la dose

précédente

100 % de la dose

précédente

Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel

que soit le grade) ou diarrhée de grades 3 ou 4

75 % de la dose

précédente

75 % de la dose

précédente

Toute toxicité de grades 3 ou 4 sauf mucite

75 % de la dose

précédente

75 % de la dose

précédente

a

Critères de toxicité courants (CTC) du NCI

Voir le tableau 10 ci-dessous pour les lignes directrices sur la neurotoxicité.

Neurotoxicité :

Les ajustements recommandés des doses d’ALIMTA et de cisplatine en cas de

neurotoxicité sont indiqués au tableau 10. Advenant une neurotoxicité de grades 3 ou 4, le traitement

devra être suspendu immédiatement.

Tableau 10 : Réduction des doses d’ALIMTA en monothérapie ou en association avec du

cisplatine – Neurotoxicité

Grade CTC

Dose d’ALIMTA

(mg/m

2

)

Dose de cisplatine

(mg/m

2

)

100 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

Populations et situations particulières

Gériatrie

: Dans les essais cliniques, aucune réduction de la dose autre que celle recommandée pour

tous les patients ne s’appliquait spécifiquement à la population gériatrique. Toutefois, dans l’étude

Monographie d’ALIMTA

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comparant

traitement

première

intention

ALIMTA-cisplatine

traitement

gemcitabine-cisplatine chez les patients atteints de CPNPC, les patients âgés de 65 ans et plus ont

généralement présenté plus de toxicités (p. ex., neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

nausées, insuffisance rénale) que les patients âgés de moins de 65 ans, peu importe le groupe de

traitement. Dans l’essai sur le traitement d’entretien du CPNP, la myélosuppression et les effets

indésirables rénaux ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus. Étant donné que la

fonction rénale décline avec l’âge et qu’une diminution de la fonction rénale réduit la clairance

d’ALIMTA, les patients plus âgés devraient être suivis de près pour déceler tout signe d’effets

toxiques.

Pédiatrie

: ALIMTA n’est pas recommandé chez les enfants puisque son innocuité et son efficacité

n’ont pas été établies chez cette population.

Insuffisants rénaux

: Au cours des essais cliniques, il n’a pas été nécessaire de faire des ajustements

posologiques autres que ceux recommandés pour tous les patients pour les patients dont la clairance

de la créatinine était supérieure ou égale à 45 mL/min. Le nombre insuffisant de patients traités qui

avaient une clairance de la créatinine au-dessous de 45 mL/min ne permet pas de formuler des

recommandations pour ce groupe. Par conséquent, ALIMTA ne devrait pas être administré aux

patients qui ont une clairance de la créatinine < 45 mL/min, déterminée par la formule standard de

Cockcroft et Gault (ci-dessous) ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance

plasmatique du pentétate (DPTA) marqué au

Tc :

Hommes

[140

-

âge (années)] x poids (kg)

= mL/sec

50 x créatininémie (

mol/L)

Femmes

Valeur calculée de la clairance de la créatinine pour les hommes x 0,85

Pour convertir en mL/min, multiplier la valeur en mL/sec par 60.

Il faut être vigilant si ALIMTA est administré à un patient qui prend des AINS et dont la clairance de

la créatinine est inférieure à 80 mL/min (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Insuffisants hépatiques

: ALIMTA subit un métabolisme hépatique négligeable. Les ajustements

posologiques à apporter en fonction de l’insuffisance hépatique manifestée durant le traitement par le

pemetrexed

sont

indiqués

tableau 9

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS

Hépatique/biliaire et Populations particulières, Insuffisants hépatiques).

Dose oubliée

Le patient devra communiquer avec son médecin s’il a manqué une séance de chimiothérapie pour

recevoir

des instructions

concernant

la prise d’acide folique et de vitamine B

par voie

intramusculaire (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Administration

ALIMTA (pemetrexed disodique) est destiné exclusivement à l’administration par perfusion

intraveineuse.

Monographie d’ALIMTA

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PRÉCAUTIONS LORS DE LA PRÉPARATION ET DE L’ADMINISTRATION :

À l’instar d’autres agents antinéoplasiques potentiellement toxiques, les solutions pour perfusion

d’ALIMTA doivent être manipulées et préparées avec soin. Il est recommandé de porter des gants.

En cas de contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement la peau à l’eau savonneuse. Si

les muqueuses sont touchées, rincer à grande eau. Plusieurs guides sur la manipulation et

l’élimination des anticancéreux ont été publiés (voir PARTIE II : BIBLIOGRAPHIE). Il n’y a pas

unanimité quant à la nécessité ou à la pertinence d’appliquer toutes les mesures mentionnées.

ALIMTA n’est pas un vésicant. Il n’existe pas d’antidote pour neutraliser les effets d’une

extravasation d’ALIMTA. Quelques cas seulement d’extravasation ont été signalés jusqu’à présent et

aucun n’a été jugé sérieux par le chercheur. Advenant une extravasation d’ALIMTA, prendre les

mesures locales standards qui s’appliquent aux autres agents non vésicants.

Reconstitution :

Volume de la fiole

Volume de diluant

nécessaire par fiole

Volume approximatif

du mélange obtenu

Concentration

nominale par mL

10 mL

(100 mg de pemetrexed)

4,2 mL de NaCl

injectable à 0,9 %

Environ 4,2 mL

25 mg/mL

50 mL

(500 mg de pemetrexed)

20 mL de NaCl injectable

à 0,9 %

Environ 20 mL

25 mg/mL

Le volume approprié de solution reconstituée d’ALIMTA doit être dilué jusqu’à un volume total de

100 mL avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) et

administré par perfusion intraveineuse sur une période de 10 minutes.

PRÉPARATION EN VUE DE LA PERFUSION INTRAVEINEUSE :

Utiliser une technique aseptique durant la reconstitution et la dilution d’ALIMTA pour

administration par perfusion intraveineuse.

Calculer la dose et le nombre de fioles d’ALIMTA nécessaires. Chaque fiole contient 100 mg ou

500 mg de pemetrexed. Les fioles renferment en fait un peu plus d’ALIMTA; ce qui permet

d’administrer la quantité indiquée sur l’étiquette.

Reconstituer les fioles de 100 mg avec 4,2 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans

agent de conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Reconstituer les

fioles de 500 mg avec 20 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de

conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Agiter doucement la fiole

dans un mouvement circulaire jusqu’à dissolution complète de la poudre. La solution obtenue est

claire, mais sa couleur varie de transparente à jaune ou jaune-vert sans affecter la qualité du

produit. Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,6 et 7,8. IL FAUT DILUER

DAVANTAGE LA SOLUTION.

Comme pour tout produit destiné à un usage parentéral, il faut examiner visuellement les

solutions reconstituées et diluées pour s’assurer de la limpidité du produit et déceler toute

particule ou précipité, toute coloration anormale et toute fuite avant l’administration. La solution

ne sera pas utilisée si elle est trouble, si elle contient des particules ou un précipité, si elle a une

couleur anormale ou si on observe une fuite. Jeter toute portion inutilisée.

Le volume approprié de solution reconstituée d’ALIMTA doit être dilué davantage avec du

Monographie d’ALIMTA

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chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) jusqu’à obtention d’un

volume de 100 mL et doit être administré par perfusion intraveineuse sur 10 minutes.

Étant donné qu’ALIMTA et que ses diluants recommandés ne contiennent aucun agent de

conservation antimicrobien, les solutions reconstituées et diluées d’ALIMTA doivent être

utilisées immédiatement. La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées et diluées

d’ALIMTA a été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole

originale , si la solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2° et 8 °C. Jeter

toute portion inutilisée.

La seule solution recommandée pour la reconstitution et la dilution précédant la perfusion

intraveineuse est le chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation), USP.

ALIMTA est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris le soluté

de Ringer au lactate, USP et la solution de Ringer, USP; ces solutions sont à éviter. La

coadministration d’ALIMTA et d’autres médicaments et diluants n’a pas été évaluée et n’est donc

pas recommandée.

SURDOSAGE

Peu de cas de surdosage par ALIMTA (pemetrexed disodique) ont été rapportés. Les toxicités

signalées incluaient neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite et éruption cutanée. Les

complications anticipées du surdosage comprennent la myélosuppression et ses manifestations

(neutropénie, thrombocytopénie et anémie). On peut également observer une infection avec ou sans

fièvre, une diarrhée et une mucite. Il n’y a pas d’antidote connu du surdosage par ALIMTA.

Advenant un surdosage, le médecin traitant prendra les mesures de soutien jugées nécessaires.

On ignore si le pemetrexed est dialysable. Dans le cadre des essais cliniques, l’administration de

leucovorine était autorisée en présence d’une leucopénie de grade 4 (CTC) durant

3 jours et d’une

neutropénie de grade 4 durant

3 jours; la leucovorine était administrée d’emblée en cas de

thrombocytopénie de grade 4 (CTC), d’hémorragie associée à une thrombocytopénie de grade 3 ou

de mucite de grade 3 ou 4. Voici le schéma posologique de leucovorine recommandé : une dose de

100 mg/m

par voie intraveineuse, suivie de 50 mg/m

par voie intraveineuse à intervalles de 6

heures pendant 8 jours.

Pour connaître le traitement d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison

de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

ALIMTA (pemetrexed disodique) est un antinéoplasique de la classe des antagonistes des folates qui

agit en entravant les processus métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la réplication

cellulaire.

Pharmacodynamie

Monographie d’ALIMTA

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Le pemetrexed est un antifolique renfermant le noyau de structure nouvelle pyrrolopyrimidinique qui

exerce son activité antinéoplasique en entravant les processus métaboliques clés tributaires des

folates essentiels à la réplication cellulaire. Les études

in vitro

ont montré que le pemetrexed se

comporte

comme

antifolate

multicible

inhibant

thymidylate

synthétase

(TS),

dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT),

enzymes dépendantes des folates qui sont essentielles à la biosynthèse

de novo

de nucléotides

contenant la thymidine ou une base purique. Le pemetrexed pénètre dans les cellules par

l’intermédiaire du transporteur des folates réduits et d’une protéine de fixation des folates

transmembranaire. Une fois dans la cellule, il est transformé rapidement et efficacement en

polyglutamate par la folylpolyglutamate-synthétase. Les dérivés polyglutamylés sont retenus dans

les cellules et constituent des inhibiteurs encore plus puissants des enzymes TS et GARFT. La

polyglutamation est un processus temps et concentration dépendant qui se produit dans les cellules

tumorales, et à un degré moindre, dans les tissus sains. Les métabolites polyglutamylés ont une

demi-vie intracellulaire plus longue, ce qui prolonge l’action du médicament dans les cellules

malignes. Des données indiquent qu’il y a corrélation entre une surexpression de la thymidylate

synthétase (TS) et une diminution de la sensibilité au pemetrexed dans les lignées cellulaires

résistantes aux antifolates. Les résultats d’une récente étude menée sur des échantillons prélevés chez

des patients atteints d’un CPNPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie ont démontré que

l’expression

était

moins

forte

dans

échantillons

patients

atteints

d’un

adénocarcinome par comparaison à ceux des patients atteints d’un carcinome épidermoïde. Bien que

ces données suggèrent que le pemetrexed soit possiblement plus efficace chez les patients atteints

d’un adénocarcinome que chez ceux qui ont un carcinome épidermoïde, cette hypothèse doit être

confirmée par d’autres études évaluant la valeur prédictive et pronostique de l’expression de la TS

chez les patients atteints de CPNPC.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pemetrexed administré en monothérapie à raison de 0,2 à 838 mg/m

perfusion pendant 10 minutes a été évaluée chez 426 personnes porteuses de diverses formes de

tumeurs solides.

Absorption :

Le degré d’exposition de l’organisme au pemetrexed (ASC) et la concentration plasmatique

maximale (C

) augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du pemetrexed

est constante au cours des cycles répétés de chimiothérapie.

Distribution :

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du pemetrexed est de 16,1 litres. Les études

in vitro

indiquent que le pemetrexed est lié aux protéines plasmatiques à environ 81 %. Le taux de liaison

aux protéines n’est pas influencé par une dysfonction rénale.

Métabolisme :

La métabolisation du pemetrexed est négligeable.

Élimination :

Le pemetrexed est éliminé essentiellement par les reins, 70 à 90 % de la dose administrée se

retrouvant sous forme inchangée dans l’urine au bout de 24 heures. La clairance totale du

Monographie d’ALIMTA

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pemetrexed est de 91,8 mL/min et la demi-vie d’élimination plasmatique est de 3,5 heures chez les

sujets qui ont une fonction rénale normale (Cl

90 mL/min [calculée par la formule standard de

Cockcroft et Gault ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance plasmatique du

pantétate marqué au

Tc]). La variabilité interpatients de la clairance est modérée (19,3 %).

Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de

neutrophiles après l’administration du pemetrexed seul à des patients ne recevant pas de supplément

d’acide folique et de vitamine B

. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du

nadir des neutrophiles, est inversement proportionnelle à l’exposition systémique à ALIMTA. On a

également observé que le nadir de neutrophiles était plus bas chez les patients ayant des

concentrations élevées de cystathionine ou d’homocystéine avant le début du traitement. Un

supplément d’acide folique et de vitamine B

permet de réduire les concentrations de ces

substances. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed sur le nadir de neutrophiles

au cours de cycles de traitement multiples.

Le nadir de neutrophiles a été observé 8 à 9,6 jours après l’administration du pemetrexed pour des

ASC de 38,3 à 316,8 μg·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles était revenu à la valeur

préthérapeutique 4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même gamme d’expositions.

Populations et situations particulières

On a étudié les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed chez des populations particulières

dans le cadre d’études contrôlées et d’études non contrôlées regroupant quelque 400 sujets.

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie :

On n’a relevé aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du pemetrexed de 26 à 80 ans.

Sexe :

La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par le sexe.

Race :

La pharmacocinétique du pemetrexed était similaire chez les sujets de race blanche et les sujets de

race

noire.

possède

suffisamment

données

pour

comparer

paramètres

pharmacocinétiques dans le cas des autres groupes ethniques.

Insuffisance hépatique :

Les taux élevés d’AST (SGOT), d’ALT (SGPT) et de bilirubine totale n’ont pas influencé la

pharmacocinétique du pemetrexed. Toutefois, on n’a pas effectué d’études chez les sujets présentant

une insuffisance hépatique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale :

Les analyses pharmacocinétiques sur le pemetrexed ont inclus 127 insuffisants rénaux. La clairance

plasmatique du pemetrexed en présence de cisplatine diminue en fonction du degré de dysfonction

rénale, avec augmentation correspondante de l’exposition systémique. Des valeurs de la Cl

de 45,

Monographie d’ALIMTA

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50 et 80 mL/min ont été associées à des augmentations respectives de l’exposition systémique totale

au pemetrexed (ASC) de 65, 54 et 13 %, par rapport à une valeur de 100 mL/min (voir les sections

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONSERVATION ET STABILITÉ

ALIMTA doit être conservé à une température ambiante contrôlée entre 20 et 25 °C; des écarts sont

permis dans la plage de 15 à 30 °C [voir Température ambiante contrôlée, USP].

La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées et diluées d’ALIMTA a été démontrée

jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole originale, si la solution est conservée au

réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C. Lorsqu’elles sont préparées conformément aux

instructions, les solutions reconstituées et diluées d’ALIMTA ne contiennent pas d’agent de

conservation antimicrobien et doivent être utilisées immédiatement. Jeter toute portion inutilisée.

ALIMTA n’est pas sensible à la lumière.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation :

ALIMTA (pemetrexed disodique pour injection) est offert en fioles stériles unidoses contenant

100 mg ou 500 mg de pemetrexed sous forme de poudre lyophilisée. La poudre est blanche à jaune

pâle ou jaune-vert.

Composition :

ALIMTA, pemetrexed pour injection, est offert en fiole de verre stérile unidose sous forme de

poudre lyophilisée. Chaque fiole de 10 mL contient du pemetrexed disodique équivalant à 100 mg de

pemetrexed et 106 mg de mannitol. Chaque fiole de 50 mL contient du pemetrexed disodique

équivalant à 500 mg de pemetrexed et 500 mg de mannitol. De l’acide phosphorique ou de

l’hydroxyde de sodium, ou les deux, ont pu être ajoutés pour ajuster le pH.

Monographie d’ALIMTA

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : pemetrexed disodique

Nom chimique : sel disodique de l’acide N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo

[2,3-d] pyrimidin-5-yl) éthyl]benzoyl]-L-glutamique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

·2Na·7H

597,49

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques :

Description : poudre blanche à blanchâtre

Solubilité du pemetrexed disodique :

Solvant

Solubilité

Très soluble

Méthanol

Soluble

Éthanol

Très peu soluble

Solvants organiques polaires

Soluble

pH (solution aqueuse à 1 %) : 8

pKa : 11,34, 4,37, 3,23, 2,22

Monographie d’ALIMTA

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ESSAIS CLINIQUES

Mésothéliome pleural malin : ALIMTA-cisplatine par rapport au cisplatine seul

On a évalué l’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA en association avec le cisplatine chez des sujets

porteurs d’un mésothéliome pleural malin (MPM) n’ayant jamais reçu de chimiothérapie.

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 11 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ALIMTA

dans le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM)

N

o

de

l’étude

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration et

durée

Nombre de sujets et sexe

(N = nombre)

Âge médian

(plage d’âge)

H3E-MC-

JMCH

Étude

internationale

multicentrique

randomisée, à

simple insu, avec

groupes

parallèles

ALIMTA

500 mg/m

injection intraveineuse

Cisplatine

75 mg/m

injection intraveineuse

Durée du traitement :

6 cycles de

chimiothérapie de 21

jours

Sujets inscrits : 456

Sujets traités : 448

ALIMTA-cisplatine : 226

(hommes : 184; femmes : 42)

Cisplatine : 222

(hommes : 181; femmes : 41)

Sujets ayant reçu le plein

supplément vitaminique : 331

ALIMTA-cisplatine : 168

Cisplatine : 163

Sujets n’ayant pas reçu de

supplément vitaminique

(supplément partiel + aucun

supplément) : 117

ALIMTA-cisplatine : 58

Cisplatine : 59

ALIMTA-cisplatine

Âge médian : 61 ans

Plage d’âge : 29-85 ans

Cisplatine

Âge médian : 60 ans

Plage d’âge : 19-84 ans

Essai randomisé

Une étude multicentrique, randomisée, à simple insu de phase 3 menée auprès de 448 sujets porteurs

d’un MPM n’ayant jamais subi de chimiothérapie a comparé la médiane de survie obtenue avec

l’association ALIMTA-cisplatine et celle avec le cisplatine seul. ALIMTA (n = 226) a été administré

par injection intraveineuse de 500 mg/m

durant 10 minutes et le cisplatine (n = 222) a été administré

par injection intraveineuse de 75 mg/m

sur une période de 2 heures débutant 30 minutes environ

après la fin de la perfusion d’ALIMTA, les deux au jour 1 d’un cycle de 21 jours. Des suppléments

d’acide folique et de vitamine B

ont été ajoutés aux deux protocoles pour réduire la leucopénie et

les effets toxiques gastro-intestinaux observés chez les 117 premiers patients traités. Tous les

patients ont reçu de la dexaméthasone en prophylaxie pour prévenir ou réduire les effets toxiques

cutanés. Les paramètres démographiques sont résumés au tableau 12.

Monographie d’ALIMTA

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Tableau 12 : Résumé des caractéristiques des patients

Paramètre démographique

Sujets randomisés et traités

Sujets ayant reçu le plein supplément

ALIMTA-cisplatine

(n = 226)

Cisplatine

(n = 222)

ALIMTA-cisplatine

(n = 168)

Cisplatine

(n = 163)

Âge (ans)

Âge médian (plage d’âge)

61 (29-85)

60 (19-84)

60 (29-85)

60 (19-82)

Sexe (%)

Hommes

184 (81,4)

181 (81,5)

136 (81,0)

134 (82,2)

Femmes

42 (18,6)

41 (18,5)

32 (19,0)

29 (17,8)

Origine (%)

Caucasienne

204 (90,3)

206 (92,8)

150 (89,3)

153 (93,9)

Hispanique

11 (4,9)

12 (5,4)

10 (6,0)

7 (4,3)

Asiatique

10 (4,4)

4 (1,9)

7 (4,2)

3 (1,8)

Africaine

1 (0,4)

1 (0,6)

Stade de la tumeur au moment de l’admission (%)

16 (7,1)

14 (6,3)

15 (8,9)

12 (7,4)

35 (15,6)

33 (15,0)

27 (16,2)

27 (16,8)

73 (32,4)

68 (30,6)

51 (30,5)

49 (30,4)

101 (44,9)

105 (47,2)

74 (44,3)

73 (45,3)

Non précisé

1 (0,4)

2 (0,9)

1 (0,6)

2 (1,2)

Diagnostic/type histologique

a

(%)

Épithélial

154 (68,1)

152 (68,5)

117 (69,6)

113 (69,3)

Mixte

37 (16,4)

36 (16,2)

25 (14,9)

25 (15,3)

Sarcomatoïde

18 (8,0)

25 (11,3)

14 (8,3)

17 (10,4)

Autre

17 (7,5)

9 (4,1)

12 (7,1)

8 (4,9)

Indice de Karnofsky

b

de base (%)

70-80

109 (48,2)

97 (43,7)

83 (49,4)

69 (42,3)

90-100

117 (51,8)

125 (56,3)

85 (50,6)

94 (57,7)

Seulement 67 % des sujets avaient un diagnostic histologique de mésothéliome malin confirmé par un groupe indépendant.

Selon l’échelle de

Karnofsky.

Le tableau 13 résume le nombre de cycles de chimiothérapie complétés par tous les sujets

randomisés et traités ayant reçu le plein supplément vitaminique. Les sujets ayant reçu le plein

supplément ont suivi un nombre médian de 6 cycles pour le groupe ALIMTA-cisplatine et de

4 cycles pour le groupe cisplatine. Les sujets qui n’ont pas reçu d’acide folique ni de vitamine B

durant le traitement ont été soumis à 2 cycles (médiane) pour chacun des deux protocoles.

Tableau 13 : Résumé des cycles administrés aux patients randomisés et traités

Statistiques sur les

cycles

Tous les patients*

Plein supplément

Aucun supplément

ALIMTA-cisplatine

(n = 226)

Cisplatine

(n = 222)

ALIMTA-

cisplatine

(n = 168)

Cisplatine

(n = 163)

ALIMTA

-

cisplatine

(n = 32)

Cisplatine

(n = 38)

Nombre médian de

cycles complétés

Plage d’âge

(1-12)

(1-9)

(1-12)

(1-9)

(1-6)

(1-6)

Nombre total de cycles

complétés

1 066

Cycles à la pleine dose

1 030

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(%)

(96,6 %)

(99,7 %)

(97,2 %)

(99,7 %)

*Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448)

Le tableau 14 indique l’intensité des doses administrées. Les sujets des deux groupes ont reçu

plus de 90 % de la dose prévue.

Tableau 14 : Intensité des doses administrées aux sujets atteints de MPM randomisés et

traités

Tous les patients*

Patients ayant reçu le plein

supplément

ALIMTA-cisplatine

(n = 226)

Cisplatine

(n = 222)

ALIMTA-cisplatine

(n = 168)

Cisplatine

(n = 163)

ALIMTA

Cisplatine

Cisplatine

ALIMTA

Cisplatine

Cisplatine

Dose moyenne prévue par

patient (mg/m

2

/semaine)

166,7

166,7

Dose moyenne délivrée par

patient (mg/m

2

/semaine)

153,4

23,2

24,1

154,6

23,4

24,1

Pourcentage de l’intensité

de la dose prévue (dose

délivrée/dose prévue)

92,0 %

92,8 %

96,4 %

92,7 %

93,6 %

96,4 %

* Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448)

Résultats de l’étude

Les résultats d’efficacité pour tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément

vitaminique ou non, et pour les sujets ayant reçu le plein supplément vitaminique à compter du

premier jour de l’étude sont résumés au tableau 15. Dans la population englobant tous les patients

traités qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non

(analyse principale), la médiane de survie

était significativement plus longue avec l’association pemetrexed-cisplatine (12,1 mois) qu’avec la

monothérapie par le cisplatine (9,3 mois) (Tableau 15; Figure 1). La différence (2,8 mois) était

statistiquement significative (p = 0,020).

Tableau 15 : Efficacité de l’association ALIMTA-cisplatine par rapport à celle du

cisplatine seul chez les sujets randomisés et traités atteints de MPM

Critère d’efficacité

Tous les patients*

Patients ayant reçu le plein supplément

ALIMTA-cisplatine

(n = 226)

Cisplatine

(n = 222)

ALIMTA-cisplatine

(n = 168)

Cisplatine

(n = 163)

Médiane de survie globale

12,1 mois

9,3 mois

13,3 mois

10,0 mois

(IC à 95 %)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Rapport des risques

0,77

0,75

Valeur p (test de Mantel-Haenzel)**

0,02

0,051

Cas censurés (%)

35,8

28,4

43,5

36,8

* Tous les patients randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (n = 448)

** La valeur p représente la comparaison entre les groupes

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Figure 1 : Courbes de survie (méthode de Kaplan-Meier)

La réponse tumorale objective dans le cas du mésothéliome pleural malin est difficile à évaluer, et il

n’existe pas de critères de réponse universels. Toutefois, d’après les critères définis de manière

prospective, le taux de réponse objective était plus élevé dans le groupe ALIMTA-cisplatine que

dans le groupe cisplatine seul (41,3 % contre 16,7 %; p = 0,001), il en était de même pour le délai

d’évolution de la maladie (5,7 contre 3,9 mois) et le délai avant l’échec thérapeutique (4,5 contre

2,7 mois; p = 0,001). Les gains étaient encore plus appréciables en faveur de la bithérapie chez les

sujets ayant reçu un supplément vitaminique [taux de réponse objective = 45,5 % contre 19,6 %;

délai

d’évolution

maladie

contre

3,9 mois

(p = 0,008)

délai

avant

l’échec

thérapeutique = 4,7 contre 2,7 mois (p = 0,001)].

La qualité de vie a été évaluée à l’aide de l’échelle LCSS (

Lung Cancer Symptom Scale

) mesurant

6 symptômes (anorexie, fatigue, douleur, toux, hémoptysie et dyspnée), de trois échelles abrégées

(symptômes de détresse, interférence avec le niveau d’activité et QoL globale) et de la moyenne des

échelles individuelles (score total LCSS). Les données LCSS devaient être présentes au point de départ

et au moins à une évaluation subséquente entre le cycle 1 et le cycle 6 pour être incluses dans l’analyse;

ces données étaient disponibles pour 93,8 % des patients sous ALIMTA-cisplatine et 98,1 % des patients

sous cisplatine seul. Au cycle 6, on a noté une différence significative en faveur de la chimiothérapie

d’association en ce qui concerne la dyspnée, la fatigue, les symptômes de détresse, l’interférence avec le

niveau d’activité et le score total LCSS. Les scores relatifs à la douleur se sont améliorés dans le groupe

recevant l’association; la différence par rapport à la monothérapie était statistiquement significative pour

les cycles 3 à 6 [cycle 3 : la moyenne des moindres carrés (moyenne s’appuyant sur des méthodes de

modélisation d’après l’analyse en mesures répétées) était de - 3,51 pour l’association ALIMTA-

cisplatine et de - 3,27 pour le cisplatine seul (p = 0,005); cycle 6 : la moyenne des moindres carrés était

de - 1,23 pour le protocole ALIMTA-cisplatine et de 5,8 pour la monothérapie (p = 0,009)].

Les épreuves fonctionnelles respiratoires ont servi à l’évaluation objective de la fonction pulmonaire.

Survival Distribution Function

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Survival Time (Months)

ALIMTA + Cisplatin (n=226)

Cisplatin (n=222)

Hazard ratio

0.77

Log rank p-value

0.020

Percent censored

Median Survival

= 9.3 mos

Median Survival = 12.1 mos

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Les mesures de la capacité vitale lente (CVL), de la capacité vitale forcée (CVF) et du volume

expiratoire maximal-seconde (VEMS), exprimés en valeur absolue et en pourcentage de la valeur

normale prédite, ont été effectuées avant le début du traitement et répétées jusqu’au cycle 6 chez les

sujets de chaque groupe. Pour chaque paramètre (CVL, CVF et VEMS), les volumes pulmonaires

étaient plus élevés dans le groupe ALIMTA-cisplatine que dans le groupe cisplatine au cycle 6 durant

tout le traitement. L’analyse de la variation par rapport à la valeur de départ a donné des résultats

semblables. La fonction respiratoire moyenne durant le traitement, exprimée en fonction des trois

paramètres, était significativement plus élevée d’un point de vue statistique dans le groupe ALIMTA-

cisplatine [CVL (p = 0,001), CVF (p = 0,002) et VEMS (p < 0,001)].

Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde –

ALIMTA-cisplatine par rapport à gemcitabine-cisplatine

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 16 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité de l’association

ALIMTA-cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine dans le

traitement du CPNPC

N

o

de

l’étude

Plan de

l’étude

Posologie, voie

d’administration et durée

Nombre de sujets et sexe

(N = nombre)

Âge médian

(plage)

H3E-MC-

JMDB

Étude de phase

3, randomisée,

ouverte,

contrôlée sur le

traitement

initial du

CPNPC de

stade IIIb/IV

ALIMTA à 500 mg/m

plus

cisplatine à 75 mg/m

le J1 d’un cycle de 21 jours

contre

gemcitabine à 1 250 mg/m

le J1 et le J8 plus cisplatine

à 75 mg/m

le J1 d’un cycle

de 21 jours

Sujets inscrits : 1 833

Sujets randomisés : 1 725

ALIMTA-cisplatine : 862

(hommes : 605; femmes : 257)

Gemcitabine-cisplatine : 863

(hommes : 605; femmes : 258)

ALIMTA-cisplatine

Âge médian : 61 ans

Plage d’âge : 29-83 ans

Gemcitabine-cisplatine

Âge médian : 61 ans

Plage d’âge : 26-79 ans

L’approbation d’ALIMTA en association avec le cisplatine dans le traitement de première intention

du CPNPC repose sur un seul essai de non-infériorité.

Une étude multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée chez 1 725 patients atteints de CPNPC

n’ayant jamais reçu de chimiothérapie afin de comparer la survie globale après un traitement

associant ALIMTA et le cisplatine (AC) par rapport à un traitement associant la gemcitabine et le

cisplatine (GC). ALIMTA était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de

500 mg/m

. Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à une dose de 75 mg/m

après

l’administration d’ALIMTA, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La gemcitabine était administrée

à une dose de 1 250 mg/m

les jours 1 et 8. Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à une

dose de 75 mg/m

après l’administration de la gemcitabine, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Les patients des deux groupes de traitement recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamine

et de dexaméthasone. L’étude visait à démontrer la non-infériorité de la survie avec l’association

ALIMTA-cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine. Les données démographiques

de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 17. Les données

démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient bien équilibrées. Tous les patients

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présentaient un bon indice de performance (ECOG 0 ou 1). Les résultats de l’analyse de la

population admissible au protocole (N = 1 666) correspondaient à ceux de l’analyse de la population

ITT.

Tableau 17 : Résumé des caractéristiques des patients

Caractéristiques

ALIMTA plus cisplatine

(N = 862)

Gemcitabine plus cisplatine

(N = 863)

Âge (ans)

Âge médian, ans (plage)

61,05 (28,8-83,2)

60,95 (26,4-79,4)

Sexe (%)

Femmes

257 (29,8)

258 (29,9)

Hommes

605 (70,2)

605 (70,1)

Ethnicité (%)

Africaine

18 (2,1)

18 (2,1)

Caucasienne

669 (77,6)

680 (78,8)

Asiatique de l’Est/du Sud-Est

116 (13,5)

104 (12,1)

Hispanique

27 (3,1)

23 (2,7)

Asiatique de l’Ouest

30 (3,5)

37 (4,3)

Autre

2 (0,2)

1 (0,1)

Tabagisme (%)

Fumeur

629 (73,0)

637 (73,8)

Non-fumeur

128 (14,8)

122 (14,1)

Inconnu

105 (12,2)

104 (12,1)

Indice de performance (%)

IP ECOG 0

305 (35,4)

307 (35,6)

IP ECOG 1

556 (64,5)

554 (64,2)

Inconnu

1 (0,1)

2 (0,2)

Données diagnostiques

Cytologique

289 (33,5)

288 (33,4)

Histologique

573 (66,5)

575 (66,6)

Stade de la maladie (%)

Stade IIIb

205 (23,8)

210 (24,3)

Stade IV

657 (76,2)

653 (75,7)

Histologie (%)

Adénocarcinome

436 (50,6)

411 (47,6)

Carcinome épidermoïde

244 (28,3)

229 (26,5)

Carcinome à grandes cellules

76 (8,8)

77 (8,9)

Inconnue

106 (12,3)

146 (16,9)

Abréviations : IP ECOG = indice de performance du

Eastern Cooperative Oncology Group

; N = nombre total de patients

inscrits; n = nombre de patients inscrits dans le groupe.

Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 757

dans le groupe ALIMTA-cisplatine et à N = 759 dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

L’indice de performance ECOG n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 861

dans le groupe ALIMTA-cisplatine et à N = 861 dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

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Le traitement a été administré pendant jusqu’à 6 cycles en tout conformément au protocole. Le

nombre médian de cycles était de 5 pour les deux groupes. L’intensité relative de la dose dans le

groupe ALIMTA-cisplatine était de 94,8 % de la dose d’ALIMTA prévue dans le protocole et de

95,0 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole. L’intensité relative de la dose dans le

groupe gemcitabine-cisplatine était de 85,8 % de la dose de gemcitabine prévue dans le protocole et

de 93,5 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole.

Résultats de l’étude

Le critère principal de non-infériorité de la survie globale a été atteint dans la population ITT du

groupe ALIMTA-cisplatine par rapport au groupe gemcitabine-cisplatine. La durée médiane de

survie était de 10,3 mois dans les deux groupes, avec un rapport de risque ajusté de 0,94 (intervalle

de confiance à 95 % de 0,84 à 1,05), d’après une marge de non-infériorité de 1,17647. Cette marge

provient d’une seule étude (Sandler 2000). La survie sans évolution (SSÉ) et le taux de réponse

objective (TRO) étaient semblables dans les deux groupes. Le tableau 18 contient le sommaire des

résultats de l’étude pour l’ensemble de la population de l’étude.

Tableau 18 : Efficacité de l’association ALIMTA-cisplatine (AC) par rapport à l’association

gemcitabine-cisplatine (GC) pour le traitement de première intention du cancer

du poumon non à petites cellules – Population ITT

ALIMTA plus cisplatine

(N = 862)

Gemcitabine plus cisplatine

(N = 863)

Survie globale médiane (IC à 95 %)

10,3 mois (9,8-11,2)

10,3 mois (9,6-10,9)

Rapport de risque ajusté (RR)

a, b

(IC à 95 %)

0,94

(0,84-1,05)

Rapport de risque non ajusté (RR)

(IC à 95 %)

0,93

(0,83-1,04)

Valeur p (test de Mantel-Haenzel)

0,209

Survie à 12 mois (IC à 95 %)

43,5 % (40,1-46,9)

41,9 % (38,5-45,4)

Survie médiane sans évolution (IC à 95 %)

4,8 mois (4,6-5,3)

5,1 mois (4,6-5,5)

Taux de réponse global

(IC à 95 %)

30,6 % (27,3-33,9)

28,2 % (25,0-31,4)

Abréviations : IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risque; ITT = intention de traiter; N = ensemble de la

population.

Ajusté en fonction du sexe, du stade de la maladie, du diagnostic et de l’indice de performance.

Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC que dans le groupe GC. Inversement, un

rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe GC que dans le groupe AC.

Non-infériorité statistiquement significative.

Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe AC (N = 762) et dans le groupe GC (N = 755).

La figure 2 montre la courbe de survie de Kaplan-Meier pour la population ITT.

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Patients at Risk

Survival Time (months)

Survival Probability

AC 10.3 (9.8, 11.2)

GC 10.3 (9.6, 10.9)

Median (95% CI)

AC vs GC Adjusted HR (95% CI)

0.94 (0.84, 1.05)

Figure 2 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour l’association ALIMTA-cisplatine

(AC) et l’association gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à

petites cellules – Population ITT

Des sous-groupes de patients ont été examinés dans des analyses secondaires planifiées dont les

résultats sont présentés à la figure 3.

Figure 3 : Graphique en forêt des rapports de risques ajustés de la survie globale des sous-

groupes ALIMTA-cisplatine contre gemcitabine-cisplatine dans le cancer du

poumon non à petites cellules – Population ITT

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Les effets de l’association ALIMTA-cisplatine sur la survie étaient semblables, peu importe l’âge, le

sexe, l’ethnicité, le tabagisme et l’indice de performance (0 ou 1). Une analyse de sous-groupes

prédéterminés des répercussions de l’histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des

différences cliniquement pertinentes pour ce qui est de la survie en fonction de l’histologie (voir

Tableau 19 ci-dessous). Dans l’analyse du sous-groupe de patients ayant une histologie épidermoïde,

la non-infériorité de l’association ALIMTA-cisplatine au comparateur n’a pas été démontrée. Il est

donc possible qu’il ne soit pas efficace chez les patients ayant un cancer du poumon non à petites

cellules à histologie épidermoïde (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Tableau 19 : Survie globale avec l’association

ALIMTA-cisplatine par rapport à l’association

gemcitabine-cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules – Sous-

groupes histologiques – Population ITT

Sous-groupe histologique

Survie globale médiane en mois (IC à 95 %)

Rapport de risque

(RR)

(IC à 95 %)

ALIMTA plus cisplatine

Gemcitabine plus

cisplatine

Adénocarcinome (N = 847)

12,6 (10,7 – 13,6)

N = 436

10,9 (10,2 – 11,9)

N = 411

0,84

(0,71 – 0,98)

Carcinome à grandes cellules

(N = 153)

10,4 (8,6 – 14,1)

N = 76

6,7 (5,5 – 9,0)

N = 77

0,68

(0,48 – 0,97)

Carcinome épidermoïde (N = 473)

9,4 (8,4 – 10,2)

N = 244

10,8 (9,5 – 12,1)

N = 229

1,22 (0,99 – 1,50)

Autres (N = 252)

8,6 (6,8 – 10,2)

N = 106

9,2 (8,1 – 10,6)

N = 146

1,12 (0,84 – 1,49)

RR basé sur des analyses non ajustées. Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC

que dans le groupe GC. Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le

groupe GC que dans le groupe AC.

Valeur p (test de Mantel-Haenzel) < 0,05 non ajustée pour les comparaisons multiples.

La figure 4 montre les courbes de survie de Kaplan-Meier pour les sous-groupes histologiques

(adénocarcinome et carcinome épidermoïde) dans la population ITT.

Figure 4 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour ALIMTA-cisplatine (AC) contre

gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à petites cellules – Sous-

groupes histologiques : Adénocarcinome et carcinome épidermoïde – Population

ITT

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Aucune évaluation formelle de la qualité de vie n’a été menée pendant l’étude. Les patients du

groupe ALIMTA-cisplatine ont nécessité moins de transfusions (16,4 % contre 28,9 %), de

transfusions de globules rouges (16,1 % contre 27,3 %) et de transfusions de plaquettes (1,8 %

contre 4,5 %). Ces patients ont également requis moins d’érythropoïétine/darbopoétine (10,4 %

contre 18,1 %), de G-CSF/GM-CSF (3,1 % contre 6,1 %) et de préparations de fer (4,3 % contre

7,0 %)

.

L’incidence des hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au traitement était de

17,9 % dans le groupe ALIMTA-cisplatine et de 16,9 % dans le groupe gemcitabine-cisplatine.

Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde -

monothérapie

Données démographiques et plan de l’étude

Au cours de 2 essais randomisés et contrôlés, l’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA en monothérapie

ont été évaluées pour le traitement d’entretien du CPNPC au stade local avancé ou métastatique

(stade IIIb ou IV), immédiatement après une chimiothérapie de première intention à base de platine.

Tableau 20 : Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ALIMTA

dans le traitement d’entretien du CPNPC

N

o

de l’étude

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration et

durée

Nombre de sujets

et sexe

(N = nombre)

Âge médian

(plage)

H3E-MC-

JMEN

(JMEN)

Étude de phase 3 à

double insu,

contrôlée par

placebo sur le

traitement

d’entretien par le

pemetrexed plus

les MSS

immédiatement

après un

traitement

d’induction pour

un CPNPC de

stade IIIb ou IV

ALIMTA à 500 mg/m

jour 1 d’un cycle de

21 jours plus les MSS

Sujets inscrits : 741

Sujets randomisés :

ALIMTA : 441

(hommes : 322;

femmes :119)

Placebo : 222

(hommes : 161;

femmes : 61)

ALIMTA

Âge

médian = 60,6 ans

Plage d’âge

= 25,6-82,6 ans

Placebo

Âge

médian = 60,4 ans

Plage d’âge = 35,4

- 78,5 ans

H3E-EW-S124

(PARAMOUNT)

Étude de phase 3 à

double insu,

contrôlée par

placebo sur le

traitement

d’entretien

comprenant

l’inclusion du

pemetrexed plus

les MSS en

traitement

ALIMTA à 500 mg/m

jour 1 d’un cycle de

21 jours plus les MSS

Sujets inscrits : 939

Sujets randomisés :

ALIMTA : 359

(hommes : 201;

femmes : 158)

Placebo : 180

(hommes : 112;

femmes : 68)

ALIMTA

Âge

médian = 60,9 ans

Plage

d’âge = 31,9-

78,7 ans

Placebo

Âge

médian = 62,4 ans

Plage

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

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d’entretien

immédiatement

après un

traitement

d’induction

incluant le

pemetrexed et le

cisplatine pour un

CPNPC de stade

IIIb ou IV

d’âge = 34,9-

83,3 ans

Abréviation : MSS = meilleurs soins de soutien

JMEN

Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené auprès

de 663 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de

chimiothérapie de première intention par un doublet à base de platine (comprenant le cisplatine ou le

carboplatine plus la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. Le traitement de première intention

par un doublet en association avec ALIMTA n’était pas inclus. Les patients dont le cancer n’a pas

évolué ont été répartis selon un rapport 2:1 pour recevoir ALIMTA ou un placebo immédiatement

après une chimiothérapie à base de platine. Le principe de minimisation utilisé pour la randomisation

ne tenait pas compte de l’histologie. ALIMTA était administré par voie intraveineuse pendant

10 minutes à une dose de 500 mg/m

le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la

maladie. Les patients des deux groupes de traitement recevaient des suppléments d’acide folique, de

vitamine B

et de dexaméthasone.

Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale (SG)

avec ALIMTA par rapport au placebo. La survie sans évolution (SSÉ) a été évaluée par un groupe

indépendant. Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) sont

présentées

tableau

deux

groupes

étaient

bien

équilibrés

pour

caractéristiques de la maladie au départ et des données démographiques.

Tableau 21 : Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement

d’entretien

du

CPNPC

Traitement

d’entretien

après

un

traitement

d’induction à base de platine n’incluant pas ALIMTA

Caractéristiques des patients

ALIMTA

(N = 441)

Placebo

(N = 222)

Âge (ans)

Médiane (plage d’âge)

60,6 (25,6-82,6)

60,4 (35,4-78,5)

Sexe

Hommes/femmes

73,0 %/27,0 %

72,5 %/27,5 %

Origine ethnique

Caucasienne

279 (63,3 %)

149 (67,1 %)

Sud-Est asiatique

104 (23,6 %)

50 (22,5 %)

Autre

58 (13,2 %)

23 (10,4 %)

Stade au moment de l’admission

a

IIIb/IV

18,0 %/82,0 %

21,2 %/78,8 %

Histologie (%)

Monographie d’ALIMTA

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CPNPC non épidermoïde

325 (73,7 %)

156 (70,3 %)

Adénocarcinome

222 (50,3 %)

106 (47,7 %)

Carcinome à grandes cellules

10 (2,3 %)

10 (4,5 %)

Autre

93 (21,1 %)

40 (18,0 %)

Épidermoïde

116 (26,3 %)

66 (29,7 %)

IP ECOG

d

40,1 %/59,9 %

38,3 %/61,7 %

Antécédents de tabagisme

e

Fumeur/non-fumeur

74,1 %/25,9 %

71,5 %/28,5 %

Temps écoulé depuis le début du traitement d’induction jusqu’à la randomisation (mois)

Médiane (plage d’âge)

3,25 (1,6-4,8)

3,29 (2,7-5,1)

Le stade au moment de l’admission n’a pas été indiqué pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à

N = 440 pour le groupe ALIMTA et N = 222 pour le groupe placebo.

Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie.

La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être

qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de carcinome épidermoïde.

Indice de performance du

Eastern Cooperative Oncology Group

(IP ECOG) n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés.

Les pourcentages correspondent à N = 439 pour le groupe ALIMTA et N = 222 pour le groupe placebo.

Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 437

pour le groupe ALIMTA et N = 221 pour le groupe placebo.

Les patients ont reçu un nombre médian de 5 cycles d’ALIMTA et 3,5 cycles de placebo. L’intensité

relative de la dose dans le groupe ALIMTA était de 95,7 %. En tout, 213 patients (48,3 %) ont reçu

≥ 6 cycles et 98 patients (22,6 %), ≥ 10 cycles de traitement par ALIMTA. Le pourcentage de

patients ayant reçu un traitement par voie générale après l’arrêt du traitement a été de 51,5 % dans le

groupe ALIMTA et de 67,1 % dans le groupe placebo.

Résultats de l’étude

Pour l’ensemble de la population de l’étude, ALIMTA était supérieur sur le plan statistique au

placebo pour ce qui est de la survie globale (SG) (13,4 mois par rapport à 10,6 mois, RR : 0,79; IC à

95 % : 0,65 – 0,95; p = 0,012) et de la SSÉ (4,0 mois par rapport à 2,0 mois, RR = 0,60; IC à 95 % :

0,49 – 0,73, p < 0,00001). Une différence quant aux résultats du traitement a été observée selon la

classification histologique. Chez les patients ayant un CPNPC non épidermoïde, ALIMTA était

supérieur au placebo pour ce qui est de la SG (15,5 mois par rapport à 10,3 mois, RR = 0,70; IC à

95 % : 0,56 – 0,88, p = 0,002) et de la SSÉ (4,4 mois par rapport à 1,8 mois, RR = 0,47; IC à 95 % :

0,37 – 0,60; p < 0,00001). Chez les patients ayant un CPNPC épidermoïde, ALIMTA n’a pas

amélioré la SG par rapport au placebo (médiane de 9,9 mois par rapport à 10,8 mois, RR = 1,07; IC à

95 % : 0,77 – 1,50) ni la SSÉ (médiane de 2,4 mois par rapport à 2,5 mois, RR = 1,03; IC à 95 : 0,71

– 1,49). Les résultats d’efficacité pour l’ensemble des patients sont présentés au tableau 22 et ceux

pour les sous-groupes histologiques prédéfinis sont présentés au tableau 23 ci-dessous.

Tableau 22 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine

n’incluant pas ALIMTA

Efficacité d’ALIMTA par rapport au placebo dans le CPNPC – population en

intention de traiter (ITT)

Monographie d’ALIMTA

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Paramètre d’efficacité

a, b

ALIMTA

(N = 441)

Placebo

(N = 222)

Survie globale médiane (IC à 95 %)

13,4 mois (11,9-15,9)

10,6 mois (8,7-12,0)

Rapport de risques (RR)

(IC à 95 %)

0,79 (0,65 - 0,95)

Valeur p

p = 0,012

Survie médiane sans évolution

(IC à 95 %)

4,0 mois (3,1-4,4)

2,0 mois (1,5-2,8)

Rapport de risques (RR)

(IC à 95 %)

0,60 (0,49 - 0,73)

Valeur p

p < 0,00001

La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine.

Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminés par un examen indépendant (ALIMTA N = 387, placebo N = 194).

Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe ALIMTA que dans le groupe

placebo.

Tableau 23 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine

n’incluant pas ALIMTA

Efficacité d’ALIMTA par rapport au placebo dans le CPNPC – sous-groupes

histologiques

a

Survie globale

Survie sans évolution

b

ALIMTA

Placebo

ALIMTA

Placebo

Médiane

(mois)

Médiane (mois)

Médiane

(mois)

Médiane (mois)

RR

c

(IC à 95 %)

RR

c

(IC à 95 %)

CPNPC non épidermoïde

d

15,5

10,3

4,4

1,8

N = 481

0,70 (0,56 - 0,88)

0,47 (0,37 - 0,60)

Valeur p

p = 0,002

p < 0,00001

Adénocarcinome

16,8

11,5

N = 328

0,73 (0,56 - 0,96)

0,51 (0,38 - 0,68)

Carcinome à grandes cellules

N = 20

0,98 (0,36-2,65)

0,40 (0,12-1,29)

Autre

11,3

N = 133

0,61 (0,40-0,94)

0,44 (0,28-0,68)

Épidermoïde

9,9

10,8

2,4

2,5

N = 182

1,07 (0,77-1,50)

1,03 (0,71-1,49)

Valeur p

p = 0,678

p = 0,896

La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction à base de

platine. Les résultats ne sont pas ajustés pour les comparaisons multiples.

Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminées par un examen indépendant (ALIMTA N = 387, placebo N = 194).

Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe ALIMTA que dans le

groupe placebo. Un RR > 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe placebo que dans le groupe ALIMTA.

Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie.

p < 0,05 non ajusté pour les comparaisons multiples.

La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être

qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de carcinome épidermoïde.

Les figures 5 et 6 présentent les courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier pour

l’ensemble des patients et les sous-groupes histologiques (CPNPC non épidermoïde et CPNPC

épidermoïde), respectivement.

Monographie d’ALIMTA

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Patients at Risk

Survival Time (months)

Survival Probability

ALIMTA 13.4 (11.9, 15.9)

Placebo 10.6 (8.7, 12.0)

Unadjusted HR (95% CI)

0.79 (0.65, 0.95)

Median (95% CI)

Figure 5 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour ALIMTA (A) par rapport au

placebo (P) dans le CPNPC – Population ITT

Survival Time (months)

6 12 18 24 30 36 42

Survival Probability

ALIMTA

Placebo

Nonsquamous NSCLC

Survival Time (months)

6 12 18 24 30 36 42

Survival Probability

ALIMTA

Placebo

Squamous Cell NSCLC

Figure 6 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour ALIMTA par rapport au

placebo dans le CPNPC - CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde

Des sous-groupes de patients ont été examinés en fonction de leurs caractéristiques au début de

l’étude dans des analyses prédéterminées d’efficacité, dont les résultats sont présentés à la figure 7.

Monographie d’ALIMTA

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Page 45 de 65

Figure 7 : Graphique en forêt des rapports de risques de la survie globale pour ALIMTA par

rapport au placebo – CPNPC non épidermoïde

Les mesures de soutien étaient semblables pour les deux groupes, sauf : transfusions de globules

rouges (9,5 % avec ALIMTA par rapport à 3,2 5 avec le placebo; agents stimulant l’érythropoïèse

(5,9 % avec ALIMTA par rapport à 1,8 5 avec le placebo); hospitalisations en raison d’un effet

indésirable lié au médicament (5 % avec ALIMTA par rapport à 0 % avec le placebo); soutien

nutritionnel entéral/parentéral (5 % avec ALIMTA par rapport à 1 % avec le placebo).

PARAMOUNT

Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené

pour évaluer le maintien du traitement par ALIMTA chez des patients atteints d’un CPNPC non

épidermoïde de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de chimiothérapie de

première intention par un doublet comprenant ALIMTA (500 mg/m2) en association avec le

cisplatine (75 mg/m2). Les patients chez lesquels la maladie s’était au moins stabilisée grâce au

traitement d’induction et présentant un IP 0/1 étaient admissibles au traitement d’entretien. Des

939 patients ayant reçu le traitement d’induction par ALIMTA en association avec le cisplatine,

539 ont été randomisés (2:1) pour recevoir le traitement d’entretien par ALIMTA ou un placebo.

Des patients randomisés, 51,9 % ont présenté une maladie stable, 44,7 %, une réponse partielle et

0,2 %, une réponse complète lors du traitement d’induction par ALIMTA en association avec le

cisplatine. Le temps médian écoulé du début du traitement d’induction par ALIMTA en

association avec le cisplatine au début du traitement d’entretien a été de 2,96 mois tant dans le

groupe ALIMTA et que le groupe placebo. L’efficacité et l’innocuité ont été évaluées dès la

randomisation après le traitement de première intention (traitement d’induction). ALIMTA était

administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2 le jour 1 de

chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie ou la survenue d’effets toxiques

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 46 de 65

inacceptables. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu des suppléments d’acide

folique et de vitamine B12 ainsi que de la dexaméthasone.

Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale lors

du traitement d’entretien par ALIMTA (poursuite du traitement) et les meilleurs soins de soutien

(MSS) par rapport à celui par le placebo et les MSS. Les caractéristiques des patients de la

population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 24. Les deux groupes étaient

bien équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de la maladie au départ et des données

démographiques.

Tableau 24 : Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement

d’entretien du CPNPC non épidermoïde après un traitement d’induction par

ALIMTA plus le cisplatine

Caractéristiques des patients

ALIMTA

(N = 359)

Placebo

(N = 180)

Âge (ans)

Médiane (plage d’âge)

60,95 (31,9-78,7)

62,35 (34,9-83,3)

Sexe

Hommes/femmes

56,0 %/44,0 %

62,2 %/37,8 %

Origine ethnique

Caucasienne

339 (94,4 %)

171 (95,0 %)

Asiatique

16 (4,5 %)

8 (4,4 %)

Africaine

4 (1,1 %)

1 (0,6 %)

Stade au moment de l’admission

a

IIIb/IV

8,6 %/91,4 %

10,6 %/89,4 %

Histologie (%)

CPNPC non épidermoïde

Adénocarcinome

310 (86,4 %)

161 (89,4 %)

Carcinome à grandes cellules

24 (6,7 %)

12 (6,7 %)

Autre

25 (7,0 %)

7 (3,9 %)

IP ECOG

32,0 %/67,7 %

30,6 %/68,3 %

Antécédents de tabagisme

Fumeur/non-fumeur

76,6 %/22,8 %

80 %/18,9 %

Le stade de la maladie à l’admission n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés. Les pourcentages sont

représentatifs pour N = 359 dans le groupe ALIMTA et N = 180 dans le groupe placebo.

Le diagnostic histologique ou cytologique de CPNPC défini comme ne présentant pas une histologie épidermoïde

prédominante (épidermoïde et/ou cancer mixte à petites cellules; les patients présentant une histologie de cancer à petites

cellules n’étaient pas admissibles à cette étude.

La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être

qualifié sans équivoque d’adénocarcinome ou de carcinome à grandes cellules.

d Les antécédents de tabagisme n’ont pas été signalés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages sont représentatifs

pour N = 359 dans le groupe ALIMTA et N = 180 dans le groupe placebo

Les patients ont reçu un nombre médian de 4 cycles de traitement d’entretien par ALIMTA

(intervalles de 1 à 44 cycles) et 4 cycles de placebo (intervalles de 1 à 38 cycles). L’intensité relative

de la dose chez les patients randomisés pour poursuivre le traitement par ALIMTA était de 93,7 %.

En tout, 169 patients (47,1 %) ont reçu ≥ 6 cycles de traitement d’entretien par ALIMTA, soit au

moins 10 cycles au total de traitement par ALIMTA. Le pourcentage de patients ayant reçu un

traitement après l’étude a été de 64,3 % dans le groupe ALIMTA et de 71,7 % dans le groupe

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 47 de 65

placebo.

Résultats de l’étude

Les résultats d’efficacité sont présentés au tableau 25 et à la figure 8. Le traitement d’entretien

par ALIMTA administré après le traitement d’induction par ALIMTA en association avec le

cisplatine (4 cycles) était statistiquement supérieur au placebo pour ce qui est de la survie globale

(SG) (durée médiane de 13,9 mois par rapport à 11,0 mois, RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,64 – 0,96];

p = 0,0195). L’évaluation par l’investigateur de la SSÉ a montré qu’ALIMTA a été

statistiquement supérieur au placebo (durée médiane de 4,1 mois par rapport à 2,8 mois,

RR = 0,62 [IC à 95 % : 0,49 – 0,79], p < 0,0001).

Tableau 25 : Traitement d’entretien après un traitement d’induction par ALIMTA en

association avec le cisplatine : Efficacité d’ALIMTA par rapport au placebo

dans le CPNPC non épidermoïde

Paramètre d’efficacité

ALIMTA

(N = 359)

Placebo

(N = 180)

Survie globale médiane

(IC à 95 %)

13,9 mois (12,8 – 16,0)

11,0 mois (10,0 – 12,5)

Rapport de risques (RR)

(IC à 95 %)

0,78 (0,64 – 0,96)

Valeur p

p = 0,0195

Survie après 1 an

58 %

45 %

Survie après 2 ans

32 %

21 %

Survie médiane sans évolution (IC à 95 %)

4,1 (3,2 – 4,6)

2,8 (2,6 – 3,1)

Rapport de risques (RR)

(IC à 95 %)

0,62 (0,49 – 0,79)

Valeur p

p < 0,0001

La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction par ALIMTA en

association avec le cisplatine.

Les valeurs pour la SSÉ sont fondées sur l’évaluation de l’investigateur.

Les risques relatifs non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe ALIMTA que

dans le groupe placebo.

Survie sans évolution de la maladie

Survie globale

PFS Time (Months)

P F S P ro b a b ility

Pemetrexed

Placebo

Pemetrexed

Placebo

OS Time (Months)

O S P ro b a b ility

Figure 8 :

Traitement d’entretien après un traitement d’induction par ALIMTA en

association avec le cisplatine : Courbe de survie sans évolution de la maladie

et de survie globale (méthode de Kaplan-Meier) pour ALIMTA par rapport

Monographie d’ALIMTA

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au placebo en présence de CPNCP non épidermoïde (valeur mesurée à partir

de la randomisation)

Chez les patients randomisés, la durée de la SSÉ médiane évaluée par l’investigateur, telle que

mesurée depuis le début du traitement d’induction par ALIMTA en association avec le cisplatine,

a été de 6,9 mois dans le groupe ALIMTA et de 5,6 mois dans le groupe placebo (RR 0,59, IC à

95 % = 0,47-0,74). La SG médiane a été de 16,9 mois dans le groupe ALIMTA et de 14,0 mois

dans le groupe placebo (RR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96).

L’effet relatif du traitement par ALIMTA dans tous les sous-groupes (y compris le stade de la

maladie, la réponse au traitement d’induction, l’IP ECOG, l’usage du tabac, le sexe, l’histologie

et l’âge) est présenté à la figure 9 ci-dessous.

Abréviations : CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; ECOG PS = indice de

performance de l’

Eastern Cooperative Oncology Group

; N = nombre de patients randomisés;

n = nombre de patients dans la catégorie; PR = réponse partielle;

SD = maladie stable.

Figure 9 :

Risque relatif de la survie globale (ALIMTA par rapport au placebo) dans des

sous-groupes établis en fonction des caractéristiques initiales de tous les

patients randomisés de l’étude PARAMOUNT

Au total, 25 patients randomisés de cette étude ont reçu une dose réduite de pemetrexed pendant

la phase d’induction dont 18 ont continué de recevoir la dose réduite pendant la phase

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 49 de 65

d’entretien. Il n’a pas été possible d’établir clairement l’efficacité et l’innocuité cliniques du

traitement d’entretien par le pemetrexed dans ce sous-groupe (analyse ultérieure). Toutefois, il

s’agit d’un groupe de petite taille d’où l’impossibilité de tirer une conclusion finale.

Monographie d’ALIMTA

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Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules non épidermoïde - ALIMTA

contre le docétaxel

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 26

Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ALIMTA par

rapport au docétaxel dans le traitement du CPNPC après une chimiothérapie

antérieure

Nº de

l’étude

Plan de

l’étude

Posologie, voie

d’administration et durée

Nombre de sujets et

sexe

(N = nombre)

Âge médian

(plage d’âge)

H3E-MC-

JMEI

Étude ouverte,

randomisée,

contrôlée,

multicentrique

de phase 3

ALIMTA

500 mg/m

Perfusion i.v. de 10 minutes

Docétaxel

75 mg/m

Perfusion i.v. de 1 heure

Durée du traitement

Cycle de 21 jours

Médiane de 4 cycles de

traitement dans les deux

groupes

(ALIMTA : 1 à 20 cycles;

Docétaxel : 1 à 14 cycles)

Inscrits : 698

Randomisés : 571

ALIMTA : 283

(hommes : 194;

femmes : 89)

Docétaxel : 288

(hommes : 217;

femmes : 71)

Groupe ALIMTA

Âge médian :

59 ans

Plage d’âge : 22-

81 ans

Groupe docétaxel :

Âge médian :

57 ans

Plage d’âge : 28-

87 ans

Une seule étude ouverte, multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée afin de comparer

l’innocuité et l’efficacité d’ALIMTA et du docétaxel chez des patients atteints de CPNPC au stade

local avancé ou métastatique (stade III ou IV) ayant reçu une chimiothérapie antérieure. L’étude

avait pour objectif de démontrer la supériorité d’ALIMTA en termes de survie globale ou la non-

infériorité d’ALIMTA par rapport au docétaxel. ALIMTA était administré par voie intraveineuse

pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m

. Le docétaxel était administré à la dose de 75 mg/m

perfusion intraveineuse de 1 heure. Les deux médicaments étaient administrés le jour 1 de chaque

cycle de 21 jours. Tous les patients traités par ALIMTA recevaient un supplément vitaminique

d’acide folique et de vitamine B

. Des résumés des données démographiques et des caractéristiques

des patients sont donnés aux tableaux 26 et 27 (respectivement).

Monographie d’ALIMTA

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Page 51 de 65

Tableau 27 : Résumé des caractéristiques des patients

Caractéristiques des patients

ALIMTA

(N = 283)

Docétaxel

(N = 288)

Âge (ans)

Âge médian, ans (plage)

59 (22-81)

57 (28-87)

Sexe (%)

Femme

31,4

24,7

Homme

68,6

75,3

IP ECOG 0 ou 1 (%)

88,6

87,6

Maladie de stade III/IV (%)

25,1/74,9

25,3/74,7

Taux d’homocystéine < 12 μm (%)

71,4

68,9

Diagnostic/histologie (%)

Adénocarcinome

54,4

49,3

Squameux

27,6

32,3

Meilleure réponse obtenue avec la chimiothérapie

antérieure (%)

RC/RP

35,6

36,5

Temps écoulé depuis la dernière chimiothérapie

(%)

< 3 mois

50,4

48,1

>

3 mois

49,6

51,9

Thérapie antérieure (%)

Paclitaxel

25,8

27,8

Dérivés du platine

92,6

89,9

Abréviations : RC = réponse complète; IP = indice de performance; ECOG =

Eastern Cooperative Oncology Group

; N =

nombre de patients; RP = réponse partielle.

L’indice de performance n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 264 dans

le groupe ALIMTA et à N = 274 dans le groupe docétaxel.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques de départ étaient similaires entre les deux

groupes de traitement. Environ trois quarts des patients étaient des hommes, proportion qui reflète le

rapport de sexe observé dans la population générale atteinte de cette maladie. L’âge médian de

58 ans avec une plage d’âge étendue (22 à 87 ans) correspond aux données démographiques

attendues dans la population générale atteinte de CPNPC. Environ la moitié des patients étaient

atteints d’adénocarcinomes et environ 30 % avaient un carcinome épidermoïde. Environ trois quarts

des patients avaient une maladie de stade IV au début de l’étude, comme on pourrait s’y attendre

chez des patients qui présentaient une rechute d’une maladie antérieurement traitée. Quatre-vingt-

huit pour cent des patients présentaient un bon indice de performance. Environ 90 % des patients

avaient reçu au préalable des traitements contenant des dérivés du platine.

Le tableau 28 résume les thérapies antérieures déclarées pour les patients en intention de traiter

(ITT). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés par rapport à l’ensemble des catégories

de thérapies antérieures.

Monographie d’ALIMTA

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Tableau 28 : Résumé des thérapies antérieures déclarées

ALIMTA

(N = 283)

n (%)

Docétaxel

(N = 288)

n (%)

Chirurgie antérieure

64 (22,6)

67 (23,3)

Radiothérapie antérieure

125 (44,2)

131 (45,5)

Immunothérapie antérieure

1 (0,4)

1 (0,3)

Chimiothérapie antérieure

283 (100)

288 (100)

Contexte adjuvant

21 (7,4)

18 (6,3)

Contexte néoadjuvant

26 (9,2)

23 (8,0)

Contexte de maladie locale avancée

101 (35,7)

111 (38,5)

Contexte métastatique

147 (51,9)

148 (51,4)

Une thérapie

143 (50,5)

146 (50,7)

Deux thérapies

4 (1,4)

2 (0,7)

Traitement médicamenteux nécessitant une classification

1 (0,4)

Abréviations : n = nombre de patients ayant reçu la thérapie antérieure précisée; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT)

Résultats d’étude

La survie globale était le paramètre principal. La durée médiane de survie était de 8,3 mois pour le

groupe de patients traités par ALIMTA et de 7,9 mois pour le groupe de patients traités par le

docétaxel, avec un rapport des risques de 0,99. L’étude n’a pas réussi à démontrer une supériorité

d’ALIMTA par rapport au docétaxel en ce qui concerne la survie globale. La non-infériorité

d’ALIMTA par rapport au docétaxel n’a pas pu être démontrée parce que l’estimation d’un effet

fiable et constant du docétaxel sur la survie n’a pas pu être établie à partir d’essais historiques; or

cette donnée est nécessaire pour les analyses de non-infériorité. Cependant, les similarités des taux

de réponse, des taux médians de survie et de survie à 1 an entre le traitement par ALIMTA et le

traitement par le docétaxel étaient des preuves suffisantes pour pouvoir considérer le traitement par

ALIMTA comme une option thérapeutique pour les patients atteints de CPNPC ayant reçu une

chimiothérapie antérieure. Voir le tableau 29.

Tableau 29 : Efficacité d’ALIMTA par rapport au docétaxel dans le CPNPC

ALIMTA

(N = 283)

Docétaxel

(N = 288)

Survie globale médiane

(IC à 95 %)

8,3 mois

(7,0-9,4)

7,9 mois

(6,3-9,2)

Méthode des marges fixes

Rapport des risques

(IC à 95 %)

Valeur p de non-infériorité

0,99

(0,82-1,20)

0,226

Valeur p (test de Mantel-Haenzel)

0,93

Survie à 1 an

(IC à 95 %)

29,7 %

(23,7-35,6)

29,7 %

(23,9-35,5)

Taux de réponse global*

(IC à 95 %)

9,1 %

(5,9-13,2)

8,8 %

(5,7-12,8)

Valeur p

> 0,999

Abréviations : IC = Intervalle de confiance; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT);

* Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe ALIMTA (N = 264) et dans le groupe docétaxel (N = 274)

Monographie d’ALIMTA

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La figure 10 montre un graphique de la durée de survie (méthode de Kaplan-Meier) de la population

en intention de traiter. Les courbes de distribution de la survie dans le groupe ALIMTA et dans le

groupe docétaxel sont superposables.

Alimta

Docetaxel

Survival Distribution Function

Survival Time(Months)

D o c e ta x e l

M e d ia n S u rv iv a l: 7 .9 m o s

A L IM T A

M e d ia n S u rv iv a l: 8 .3 m o s

P e rc e n t re ta in e d : 1 0 2 %

9 5 % C I: (5 2 % , 1 5 7 % )

N o n in fe rio rity p -v a lu e : 0 .0 4 7

Figure 10 : Courbes de survie avec ALIMTA par rapport au docétaxel (méthode de

Kaplan-Meier)

Une analyse rétrospective des répercussions de l’histologie du CPNPC sur l’effet thérapeutique sur

la survie globale était en faveur d’ALIMTA par rapport au docétaxel chez les patients ayant un

CPNPC non épidermoïde (n = 399, 9,3 par rapport à 8,0 mois, rapport de risque ajusté = 0,78; IC à

95 % = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel chez ceux ayant un carcinome épidermoïde

(n = 172, 6,2 par rapport à 7,4 mois, rapport de risque ajusté = 1,56; IC à 95 % = 1,08-2,26,

p = 0,018).

Il n’y a pas eu de différences significatives au niveau des résultats des paramètres secondaires entre

les patients du groupe ALIMTA et ceux du groupe docétaxel. Voir le tableau 30.

Tableau 30 : Paramètres secondaires d’efficacité – ALIMTA par rapport au docétaxel dans le

cancer du poumon non à petites cellules

ALIMTA

Docétaxel

Survie sans évolution (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

0,97 (0,82–1,16)

Valeur p (test de Wald)

0,759

Délai avant évolution (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

0,97 (0,80–1,17)

Valeur p (test de Wald)

0,721

Monographie d’ALIMTA

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ALIMTA

Docétaxel

Délai avant l’échec thérapeutique (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

0,84 (0,71–0,997)

Valeur p (test de Wald)

0,046

Délai de réponse tumorale (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

Valeur p (test ANOVA)

0,105

Durée de réponse clinique (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

0,77 (0,40–1,47)

Valeur p (test de Wald)

0,427

Durée du bienfait clinique (mois)

Nombre de patients évalués

Médiane

Rapport des risques (IC à 95 %)

0,91 (0,71–1,16)

Valeur p (test de Wald)

0,450

Aucune différence n’a été observée au niveau des scores LCSS (

Lung Cancer Symptom Scale

) entre

les deux groupes de traitement. Dans les deux groupes de traitement, on a observé initialement une

augmentation de l’index moyen du fardeau lié aux symptômes, des symptômes de détresse et de

l’interférence avec le niveau d’activité, augmentation qui s’est suivie par la suite d’une stabilisation.

Dans les deux groupes de traitement, on a également observé une détérioration de la qualité de vie

globale et du score total LCSS, détérioration qui s’est elle aussi suivie d’une stabilisation.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie :

Dans le cadre des études précliniques, le pemetrexed a inhibé, quoiqu’à un degré variable

(Tableau 31), la croissance

in vitro

de multiples lignées cellulaires [MSTO-211H, NCI-H2052

(mésothéliome), A549, LX-1 (CPNPC), MCF7, ZR-75-1 (tumeur mammaire), GC3, HT8, WiDr

(tumeur colorectale), CCRF-CEM, L1210 (leucémie) et IGROV-1, SKOV3 (tumeur de l’ovaire), de

même que les cellules de ces types de tumeurs provenant de spécimens de patients fraîchement

prélevés. De plus, ces études

in vitro

ont montré que, dans certaines lignées cellulaires, on pourrait

obtenir une activité inhibitrice additive ou synergique en combinant de façon optimale le pemetrexed

avec la radiothérapie [WiDr (cancer du côlon), MCF7 (cancer du sein), HeLa (cancer du col de

l’utérus) et LX1 (cancer du poumon)] et d’autres agents antinéoplasiques, par exemple le cisplatine

[NCI-H23 et NCI-H460 (cancer du poumon)], le carboplatine [NCI-H23 (cancer du poumon),

SKOV3 (cancer de l’ovaire), HT29 (cancer colorectal)], l’oxaliplatine [HT29 (cancer du côlon)], la

doxorubicine [ZR-75-1 (cancer du sein)], la gemcitabine [HCT8 et HT29 (cancer colorectal)] ainsi

que le docétaxel et le paclitaxel [NCI-H460 (cancer du poumon)]. Surtout, les études portant sur la

lignée cellulaire MSTO-211H de mésothéliome ont mis en évidence des effets synergiques résultant

de la coadministration du pemetrexed et du cisplatine. Toutefois, les rapports entre la dose de

pemetrexed et la dose de cisplatine dans ces essais étaient différents de ceux utilisés chez l’humain.

Monographie d’ALIMTA

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Les études

in vitro

indiquent que le pemetrexed pourrait exercer une activité sur certaines cellules

tumorales qui résistent au méthotrexate, au 5-fluoro-uracile et au raltitrexed. En outre, des études

précliniques menées chez l’animal laissent croire que l’acide folique peut réduire la sévérité des

effets toxiques du médicament tout en maintenant l’activité antitumorale du pemetrexed sur plusieurs

lignées cellulaires. De plus, l’acide folique et la vitamine B

n’ont pas eu d’effet négatif sur

l’activité antitumorale du pemetrexed chez la souris. Il faut cependant noter qu’aucune de ces études

n’a été réalisée chez des animaux porteurs d’un mésothéliome.

Tableau 31 : CI

50

du pemetrexed pour des lignées de cellules tumorales représentatives

Type de tumeur

a

CI

50

(nM)

Mésothéliome (MSTO-211H)

Mésothéliome (NCI-H2052)

CPNPC (LX-1)

CPNPC (A549)

Leucémie (CCRF CEM)

23-54

Leucémie murine (L1210)

Cancer du côlon (GC3)

Cancer du côlon (HCT8)

Cancer mammaire (MCF7)

8,1-31

Cancer mammaire (ZR-75-1)

Cancer de l’ovaire (IGROV-1)

Ces exemples s’appliquent à des lignées cellulaires facilement accessibles n’ayant pas été soumises à la pression

sélective médicamenteuse et n’ayant pas subi d’altérations génétiques.

Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de

neutrophiles suivant l’administration du pemetrexed en monothérapie à des patients n’ayant pas reçu

de supplément vitaminique. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du nadir de

neutrophiles, est influencée principalement par le degré d’exposition systémique au médicament

(ASC). La multiplication de l’ASC par 5 ou 6 entraîne une baisse correspondante du nadir des

neutrophiles. On a également relevé une relation inverse, quoique moins marquée, entre les

concentrations de cystathionine ou d’homocystéine et le nadir de neutrophiles, ce qui corrobore les

bienfaits d’un supplément vitaminique. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed

sur le nadir des neutrophiles au cours de cycles répétés de chimiothérapie.

Le délai d’obtention du nadir est également corrélé avec l’exposition systémique (ASC) au

pemetrexed, variant de 8 à 9,6 jours après son administration pour une gamme d’ASC de 38,3 à

316,8

g·h/mL.

nombre

absolu

neutrophiles

retourne

valeur

préthérapeutique

4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même plage d’ASC.

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TOXICOLOGIE

ALIMTA (pemetrexed disodique) a été évalué dans le cadre d’une série exhaustive d’études de

toxicologie (Tableau 32).

Tableau 32 : Études de toxicologie sur le pemetrexed disodique

Type d’étude et durée

Voie

d’administration

Espèces

Toxicité à dose unique

Intraveineuse

Souris, rat, chien

Toxicité à doses répétées

2 semaines (1 fois/jour)

6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1 fois/semaine)

6 mois (1 fois/semaine)

2 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine)

6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1 fois/semaine)

1 mois (1 fois/semaine), 3 semaines pour réversibilité

6 mois (1 fois/semaine ou 1 fois toutes les 3 semaines)

9 mois (1 fois toutes les 3 semaines)

Intrapéritonéale

Intrapéritonéale

Intrapéritonéale

Intraveineuse

Intraveineuse

Intraveineuse

Intraveineuse

Intraveineuse

Souris

Souris

Souris

Chien

Chien

Chien

Chien

Chien

Génotoxicité

Mutation bactérienne (Ames)

Mutation directe

Aberrations chromosomiques

Micronoyau

In vitro

In vitro

In vitro

Intraveineuse

S. typhimurium

E. coli

HGPRT + cellules ovariennes

de hamster chinois

Cellules ovariennes de

hamster chinois

Souris

Toxicologie de la reproduction et du développement

Fertilité masculine

Embryo-fœtotoxicité

Intrapéritonéale

Intraveineuse

Souris

Souris

Autres études de toxicologie

Sauvetage par la leucovorine

Sauvetage par la thymidine

Irritation oculaire

Irritation cutanée

Intraveineuse

Intraveineuse

Sac conjonctival

Dermique

Chien

Chien

Lapin

Lapin

Le pemetrexed est administré par voie intraveineuse chez l’humain. Toutes les études de toxicologie

menées chez le chien ont porté sur l’administration par voie intraveineuse. La voie intrapéritonéale a

été utilisée pour évaluer la toxicité chronique chez la souris. Les études pharmacocinétiques ont

indiqué que le pemetrexed est rapidement absorbé quand il est administré par voie intrapéritonéale et

que le profil pharmacocinétique global est semblable au profil pour la voie intraveineuse. Dans

l’étude d’embryo-fœtotoxicité chez la souris, on a opté pour l’administration intrapéritonéale pour

éviter que la ponction i.v. endommage l’utérus gravide.

Les études de toxicité à dose unique ont été réalisées par voie intraveineuse chez la souris, le rat et le

chien. Le pemetrexed s’est révélé peu toxique chez la souris à la dose de 4 722 mg/m

; chez le rat, la

dose létale minimale (DLM) était de 7 922 mg/m

. La DLM chez le chien n’a pas été établie.

Le profil toxicologique du pemetrexed après l’administration répétée chez le chien et la souris

concorde avec les activités antiprolifératives connues des antimétabolites de la classe des antifolates.

Des lésions des muqueuses, une entéropathie, une hypocellularité lymphoïde et médullaire, ainsi que

Monographie d’ALIMTA

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des effets sur la spermatogenèse sont fréquents avec les antifolates et d’autres oncolytiques. Les

principaux effets pathologiques de l’administration du pemetrexed touchaient les voies digestives et

les tissus lymphoïdes; l’atteinte médullaire a été minime chez les chiens et les souris ayant reçu des

doses multiples pendant

6 semaines. Toutefois, l’hématotoxicité était la toxicité limitant la dose

chez les chiens traités pendant plus de 6 semaines. Les signes cliniques de toxicité se sont manifestés

environ une semaine après l’administration, le délai variant d’un animal à l’autre. En général, les

signes discrets de toxicité se sont résolus après un traitement de soutien et l’interruption du

traitement par le pemetrexed. Les mesures de soutien comprenaient l’administration parentérale de

liquides, un supplément nutritionnel et une antibiothérapie, lorsque l’état clinique le justifiait.

Les chiens se sont révélés plus vulnérables aux effets toxiques du pemetrexed que les souris. C’était

à prévoir puisque les souris disposent d’un mécanisme de « sauvetage » résidant dans une fraction

circulante de thymidine, qui sert de source de recharge en folates intracellulaires à la suite d’un

traitement par un antifolate. De plus, le chien constitue un meilleur modèle prédictif de la toxicité

chez l’humain que la souris. Les souris ont toléré des doses de 26,2 mg/kg (78,6 mg/m

) par jour

pendant 6 semaines et 700 mg/kg une fois par semaine pendant 6 mois sans mortalité causée par le

composé ni signes cliniques de toxicité. La plupart des chiens (5 sur 6) ont reçu les doses

quotidiennes de 0,11 mg/kg (2,2 mg/m

) jusqu’au terme des 6 semaines de traitement sans effets

clinicopathologiques importants. Le seul chien qui n’a pu achever la période de traitement était

devenu de plus en plus anorexique, ce qui a amplifié la toxicité intrinsèque des antifolates. Des doses

quotidiennes plus élevées n’ont pas été tolérées pendant plus de 3 semaines. Les signes prédominants

de toxicité étaient en général plus évidents dans le cas d’une administration quotidienne; il faut

toutefois noter que la dose administrée dans le cadre du schéma hebdomadaire était beaucoup plus

élevée. La dose maximale tolérée (DMT) chez les souris recevant une dose de pemetrexed par

semaine pendant 6 semaines était de 314,8 mg/kg (944,4 mg/m

). La dose toxique minimale chez le

chien après quatre doses de pemetrexed à raison d’une par semaine était de 25 mg/kg (500 mg/m

Quatre doses de 25 mg/kg (une dose par semaine pendant 4 semaines) ont causé des baisses légères à

modérées du nombre de neutrophiles, de lymphocytes, de plaquettes et de réticulocytes. La

principale observation histopathologique était une entéropathie minime à légère touchant tout

l’appareil digestif. Toutes ces valeurs, sauf le nombre de plaquettes, s’étaient partiellement ou

complètement régularisées pendant la période de récupération de 3 semaines.

Une étude à doses répétées de 6 mois a été effectuée chez le chien beagle en vue d’évaluer la toxicité

chronique du pemetrexed aux doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m

) à raison d’une

injection intraveineuse par semaine, ce qui fait le lien avec l’étude d’un mois décrite ci-dessus.

Toutefois, après environ 3 mois, la fréquence d’administration a été portée à 3 semaines pour les

chiens du groupe recevant 10 mg/kg, et l’administration a été interrompue dans le groupe recevant

25 mg/kg à cause d’effets hématotoxiques. L’hématotoxicité était donc l’effet limitant dans cette

étude, et la dose de 10 ou 25 mg/kg par semaine était supérieure à la dose tolérée. Les effets

hématotoxiques ont été réversibles; en effet, ils avaient disparu après une pause thérapeutique de 3

mois chez les chiens qui avaient reçu 25 mg/kg. De plus, même lorsque le nombre de plaquettes et de

neutrophiles était dangereusement bas dans le groupe traité par 10 mg/kg, il a suffi d’une période de

3 semaines sans traitement pour une récupération complète.

Dans une autre étude sur le traitement prolongé chez le chien, on a administré le pemetrexed par voie

intraveineuse à des doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m

) toutes les 3 semaines pendant

Monographie d’ALIMTA

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9 mois. Les effets observés étaient similaires à ceux notés pendant l’étude à doses répétées de 6 mois

chez le chien. L’hémotoxicité n’était toutefois pas aussi grave étant donné que le traitement était

administré toutes les semaines dans l’étude de 6 mois par rapport à toutes les 3 semaines dans l’étude

de 9 mois. Les autres changements constatés dans l’étude de 9 mois étaient une baisse du poids des

testicules

avec

dégénérescence/nécrose

tubes

séminifères

caryomégalie

dégénérescence tubulaire rénale minimales à légères sans corrélation au poids des organes ni à une

maladie clinique. Ces modifications ont été observées chez les chiens mâles seulement. Bien

qu’aucun effet sur les testicules n’ait été observé dans les études précédentes (possiblement en raison

de l’âge des chiens), ces effets n’étaient pas étonnants compte tenu des effets constatés chez la souris

et de la nature cytotoxique du pemetrexed.

Un test du micronoyau

in vivo

réalisé sur des cellules de moelle osseuse de souris s’est révélé positif;

ce résultat n’est pas étonnant, puisque le pemetrexed entraîne une accumulation de désoxyuridine

monophosphate par inhibition de la thymidylate synthétase. Le pemetrexed pourrait donc être

clastogène chez l’humain.

Dans les études sur la souris, le pemetrexed s’est révélé embryotoxique à la dose de 30 mg/m

(1/17

de la dose recommandée chez l’humain) et a entraîné une résorption complète des fœtus de toutes les

portées à la dose de 150 mg/m

(1/3 de la dose recommandée chez l’humain) lorsqu’il a été

administré entre le sixième et le quinzième jour de la gestation. Une ossification incomplète a été

observée à 0,6 mg/m

(1/833 de la dose recommandée chez l’humain). La posologie de 15 mg/m

(1/33 de la dose recommandée chez l’humain) a été fœtotoxique (fente palatine).

L’administration de pemetrexed à des souris gravides a provoqué une diminution du poids des fœtus

aux doses

0,6 mg/m

, une ossification incomplète de certaines structures osseuses aux doses

3 mg/m

et des fentes palatines à 15 mg/m

. Ces observations étaient prévisibles pour cette classe

de composés (antifolates) et coïncident avec les résultats déjà rapportés avec l’emploi d’antagonistes

des folates et un déficit en acide folique. L’administration de pemetrexed à raison de 0,3 à 30 mg/m

a entraîné une toxicité reproductive chez les mâles, caractérisée par une légère diminution du taux de

fertilité, une atrophie testiculaire et une hypospermie épididymaire.

Deux études ont été réalisées en vue d’évaluer l’emploi de la leucovorine et de la thymidine comme

antidotes possibles, pour contrer les effets toxiques graves du pemetrexed. Or, l’administration

concomitante de la leucovorine (forme réduite de l’acide folinique) a neutralisé les signes cliniques

de toxicité et les anomalies hématologiques, et l’administration de la thymidine par perfusion

continue pendant 3 jours, à la suite du traitement par le pemetrexed, a neutralisé les effets toxiques

constituant un danger de mort observés chez le chien.

Le pemetrexed a occasionné une légère irritation oculaire et une irritation cutanée modérée au cours

des épreuves menées chez le lapin afin d’assurer la sécurité en milieu de travail.

Monographie d’ALIMTA

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Page 59 de 65

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Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 62 de 65

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

ALIMTA

®

(pemetrexed disodique pour injection)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « Monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada d’ALIMTA et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant est un

résumé et ne contient donc pas tous les renseignements

pertinents sur ALIMTA. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Usage du médicament :

ALIMTA est utilisé dans le traitement des types de cancers suivants :

Mésothéliome pleural malin (cancer de la plèvre, membrane

qui tapisse la surface interne de la cavité thoracique) en

association avec le cisplatine (un autre agent anticancéreux)

Cancer du poumon non à petites cellules au stade local

avancé ou métastatique, comme :

traitement initial en association avec du cisplatine;

traitement d’entretien, administré seul immédiatement

après

cycles

d’une

chimiothérapie

première

intention à base de platine;

traitement de deuxième intention, administré seul après

une chimiothérapie antérieure.

Action du médicament :

ALIMTA est un produit anticancéreux antifolique qui agit en

entravant les processus métaboliques essentiels à la réplication

cellulaire, contribuant ainsi à arrêter la multiplication des cellules.

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas ALIMTA si vous :

êtes allergique au pemetrexed disodique ou à tout autre

ingrédient contenu dans ALIMTA;

avez reçu ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.

Ingrédient médicinal :

Le principe actif d’ALIMTA est le pemetrexed disodique.

Ingrédients non médicinaux importants :

ALIMTA contient du mannitol. De l’acide chlorhydrique ou de

l’hydroxyde de sodium ou les deux ont pu être ajoutés pour

ajuster le pH.

Forme posologique :

ALIMTA est offert sous forme de poudre stérile lyophilisée pour

perfusion intraveineuse en fioles unidoses. Chaque fiole contient

100 ou 500 mg de pemetrexed sous forme de pemetrexed disodique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

ALIMTA doit être administré sous la supervision d’un

médecin

expérimenté

dans

l’utilisation

agents

anticancéreux.

effets

toxiques

hépatiques

rares

d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été

signalés lors d’essais cliniques chez des patients traités

par ALIMTA seul ou en association avec d’autres agents

anticancéreux.

Pour réduire la possibilité d’effets indésirables, vous devrez

également prendre de l’acide folique et des injections de

vitamine B

12

avant et durant votre traitement par ALIMTA.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de

recevoir ALIMTA si :

vous avez une hypersensibilité grave à ALIMTA ou à l’un

des ingrédients du produit;

vous êtes enceinte ou projetez de devenir enceinte (ALIMTA

peut nuire au bébé à naître);

vous

projetez

d’engendrer

enfant

(ALIMTA

peut

entraîner une infertilité permanente);

vous allaitez;

vous avez moins de 18 ans;

vous avez une maladie des reins;

vous avez une maladie du foie;

Vous avez un problème cardiaque;

vous avez déjà reçu une radiothérapie;

vous avez reçu récemment ou prévoyez recevoir un vaccin

contre la fièvre jaune ou tout vaccin vivant.

Vous

devriez

parler

avec

votre

médecin

méthodes

contraception efficaces. Les hommes ne devraient pas engendrer

d’enfants pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du

traitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou

avez pris d’autres médicaments y compris des médicaments sur

ordonnance, des médicaments en vente libre, des vitamines, ou

des produits de santé naturels.

médicaments

susceptibles

d’interagir

avec

ALIMTA

comprennent :

AINS (anti-inflammatoires

stéroïdiens,

l’ibuprofène) : vous devrez arrêter de les prendre au moins 5

jours

avant

première

dose

d’ALIMTA,

jour

l’administration d’ALIMTA et au moins 2 jours après la fin du

traitement. S’il faut absolument que vous preniez des AINS,

informez-en votre médecin pour qu’il puisse vous suivre de

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 63 de 65

près.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

ALIMTA est injecté lentement (perfusé) dans une veine. La

perfusion dure environ 10 minutes. Habituellement, les injections

sont répétées à intervalles de 21 jours (3 semaines).

Vous pouvez recevoir ALIMTA seul ou en association avec du

cisplatine, un autre agent anticancéreux. Votre médecin élaborera

votre plan de traitement. Si vous avez des questions, assurez-vous

d’en parler avec votre médecin ou votre équipe de soins de santé.

Si votre médecin vous a prescrit du cisplatine, ce médicament vous

sera administré par voie intraveineuse (dans votre veine) pendant 2

heures environ, 30 minutes après l’injection d’ALIMTA.

Prémédication

Pour réduire la possibilité d’effets indésirables nocifs, il est important

que vous preniez les médicaments et les vitamines énumérés ci-après

avant ou pendant votre traitement par ALIMTA.

Corticostéroïde

Votre médecin vous prescrira un corticostéroïde à prendre la

veille, le jour et le lendemain de l’injection d’ALIMTA. Ce genre

de médicament réduit le risque de réactions cutanées.

Comprimés d’acide folique

Vous devrez prendre 350 à 600 microgrammes d’acide folique tous

les jours pendant au moins 5 des 7 jours qui précèdent la première

dose d’ALIMTA, pendant tout le temps que vous serez traité et

pendant 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie.

Vous n’avez pas besoin d’une ordonnance pour vous procurer un

supplément d’acide folique. Il existe également de nombreux

produits multivitaminiques qui contiennent de l’acide folique.

Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien de vous

conseiller dans l’achat d’un supplément d’acide folique.

Injection de vitamine B

12

Votre médecin vous fera des injections de vitamine B

pendant

que vous recevrez le traitement par ALIMTA. Vous recevrez

votre première injection de vitamine B

au cours de la semaine

précédant la première dose d’ALIMTA; puis toutes les 9 semaines

jusqu’à 3 semaines après la dernière dose d’ALIMTA.

Prenez contact avec votre médecin si vous oubliez de prendre vos

prémédications.

On fera régulièrement des prélèvements de sang avant et durant le

traitement par ALIMTA. Votre médecin pourra modifier votre

dose ou retarder le traitement par ALIMTA d’après les résultats

des analyses de sang et votre état général.

Surdose :

En cas de surdosage, contactez un professionnel de la santé, le

service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre

région immédiatement, même si vous n’avez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Contactez votre médecin immédiatement pour de plus amples

instructions.

EFFETS INDÉSIRABLES ET DIRECTIVES

La plupart des personnes traitées par ALIMTA auront des effets

indésirables. Dans certains cas, il est impossible de déterminer si

effets

indésirables

sont

ALIMTA,

autre

médicament ou au cancer.

Téléphonez immédiatement à votre

médecin si vous avez de la fièvre, des frissons, une diarrhée ou

des ulcérations buccales,

car il se pourrait que vous ayez

contracté une infection.

Les effets indésirables les plus fréquents d’ALIMTA quand il est

pris seul ou avec du cisplatine sont :

Maux d’estomac, incluant nausées, vomissements, diarrhée et

constipation.

Diminution du nombre de cellules sanguines

Un nombre trop faible de globules rouges peut faire en

sorte

vous

soyez

fatigué,

vous

vous

fatiguez

facilement, vous semblez pâle et vous êtes essoufflé.

Un nombre insuffisant de globules blancs réduit la

résistance aux infections. Si vous avez de la fièvre

(élévation de la température au-dessus de 38 °C) ou

d’autres signes d’infection, appelez immédiatement votre

médecin.

Un nombre insuffisant de plaquettes augmente le risque

de saignement. On fera des analyses de sang pour vérifier

votre

numération

globulaire avant et pendant votre

traitement par ALIMTA.

Fatigue. Vous éprouverez peut-être une certaine fatigue ou

faiblesse

pendant

quelques

jours

après

séance

chimiothérapie. Si vous vous sentez extrêmement faible ou

fatigué, appelez votre médecin.

Aphtes (stomatite, pharyngite). Il se peut que vous ayez des

aphtes (ulcérations ou rougeurs au niveau de la bouche, de la

gorge ou des lèvres) quelques jours après une séance de

traitement par ALIMTA. Demandez à votre médecin les

règles d’hygiène de la bouche et de la gorge à suivre.

Perte d’appétit. Il est possible que vous ayez peu d’appétit et

que vous perdiez du poids durant le traitement.

Reins. La fonction de vos reins peut être diminuée, parfois

gravement et vous pourriez donc ne pas vous sentir bien.

Votre médecin fera peut-être des analyses de sang pour

surveiller la fonction de vos reins.

Éruption

cutanée.

éruptions

cutanées

démangeaisons

risquent de survenir entre les séances de

traitement

ALIMTA;

plupart

temps,

elles

disparaissent

avant

traitement

suivant.

Parfois,

vous

pourriez avoir des réactions cutanées graves. Téléphonez à

votre

médecin

vous

avez

éruption

démangeaisons graves.

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 64 de 65

Fièvre

Des effets sur le cœur et le cerveau ont été signalés peu souvent

dans le cadre des études cliniques. Des effets graves sur l’estomac

et l’intestin incluant des saignements ont été signalés peu souvent

dans le cadre des études cliniques. Parfois, les effets sur l’intestin

sont plus graves après la radiation. Dans les études cliniques, des

effets graves sur les poumons et la respiration ont été signalés.

Des troubles de la circulation sanguine entraînant des lésions

tissulaires ont également été signalés.

De rares cas d’enflure inhabituelle des jambes ou du visage

(œdème) ont été signalés.

petit

nombre

patients

signalé

changements

d’humeur/de la dépression.

Avertissez

votre

médecin

problèmes

respiratoires

s’aggravent pendant le traitement par ALIMTA.

Si un effet indésirable vous incommode ou tarde à disparaître,

parlez-en

votre

médecin,

votre

infirmière

votre

pharmacien.

important

continuer

prendre

suppléments de vitamine B

et d’acide folique même en présence

d’effets indésirables graves.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET

DIRECTIVES

Symptôme/effet

indésirable

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez le

traitement et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien*

Seulement

en cas

d’effets

indésirables

graves

Dans

tous

Fréquent

Réaction

allergique

Saignemen

Problème

respiratoire

(tout

changemen

Apparition

aggravation

d’une

douleur à

la poitrine

Diarrhée

Fièvre

Aphtes

Nausée

Éruption

cutanée

Difficulté à

avaler

Fatigue

Vomissem

ents

* Continuez à prendre vos suppléments de vitamine B

par injection et

d’acide

folique

même

présence

d’effets

indésirables

graves.

Courant = 1 % à < 10 %

Cette liste d’effets indésirables n’est pas exhaustive. Advenant

un effet inattendu au cours du traitement par ALIMTA, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

La poudre d’ALIMTA doit être conservée à une température

ambiante contrôlée entre 20 et 25 °C, avec écarts permis dans la

plage de 15 à 30 °C. Les solutions reconstituées et diluées

peuvent être conservées au réfrigérateur (2 à 8 °C) pendant une

période pouvant atteindre 24 heures.

DÉCLARATION

DES

EFFETS

INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous

pouvez

signaler

les

effets

indésirables

soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-234-

2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789,

ou

- par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701D

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web

de MedEffet

MC

Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer

avec votre professionnel de la santé. Le programme Canada

Vigilance ne prodigue pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Si vous désirez obtenir plus de renseignements, adressez-vous en

premier lieu à votre médecin ou à votre pharmacien; vous pouvez

également téléphoner à Eli Lilly Canada Inc. au 1-888-545-5972

ou visiter le site Web à www.lilly.ca.

L’information contenue dans ce document était à jour au moment

Monographie d’ALIMTA

Révisions de Lilly Numéro de contrôle PSDN : 160176

Page 65 de 65

de la dernière révision mentionnée ci-dessous. Pour obtenir les

renseignements les plus récents, veuillez consulter notre site Web

ou communiquer avec nous directement.

Ce dépliant a été préparé par Eli Lilly Canada Inc., Toronto

(Ontario) M1N 2E8.

Dernière révision : 10 mai 2013

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