ACTEMRA Solution

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Tocilizumab
Disponible depuis:
HOFFMANN-LA ROCHE LIMITED
Code ATC:
L04AC07
DCI (Dénomination commune internationale):
TOCILIZUMAB
Dosage:
162MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Tocilizumab 162MG
Mode d'administration:
Sous-cutanée
Unités en paquet:
4 PFS
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0152713002; AHFS: 92:36.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02424770
Date de l'autorisation:
2014-05-06

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MONOGRAPHIE

Pr

ACTEMRA

®

tocilizumab

fioles de tocilizumab pour injection (20 mg/ml)

seringue préremplie et auto-injecteur de tocilizumab injection (162 mg/0,9 ml)

Norme reconnue

Inhibiteur du récepteur d’interleukine

Le traitement par ACTEMRA

®

(tocilizumab) doit être prescrit et supervisé par des médecins

ayant l’expérience de l’utilisation des agents biologiques dans la prise en charge des patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée ou sévère, d’artérite à cellules géantes, d’arthrite

juvénile idiopathique polyarticulaire ou d’arthrite juvénile idiopathique systémique et qui ont

pris entièrement connaissance du profil d’efficacité et d’innocuité de ACTEMRA.

Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

7070 Mississauga Road

Mississauga (Ontario) L5N 5M8

Canada

Date d’approbation initiale :

30 avril 2010

www.rochecanada.com

Numéro de contrôle de la présentation :

235547

Date de révision :

4 janvier 2021

ACTEMRA

®

est une marque déposée de Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, utilisée sous licence.

© Copyright 2010-2020, Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .............................................. 3

DESCRIPTION ................................................................................................................. 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ......................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................ 5

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ..................................................................................... 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................... 92

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................... 94

SURDOSAGE ............................................................................................................... 103

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................... 103

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................ 110

INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION ............................................... 111

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................. 112

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

........................................................ 113

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................... 113

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 113

TOXICOLOGIE ............................................................................................................ 137

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 144

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 145

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Pr

ACTEMRA

®

tocilizumab

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

Intraveineuse

(i.v.)

Fiole : solution concentrée à

20 mg/ml pour perfusion

Pour obtenir la liste complète des

ingrédients, voir PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

Sous-cutanée

(s.c.)

Solution pour injection à

162 mg/0,9 ml dans une

seringue préremplie à usage

unique dotée d’un dispositif

de protection d’aiguille ou

auto-injecteur à usage unique

DESCRIPTION

ACTEMRA (tocilizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous-classe

d’immunoglobulines (Ig) IgG1κ (gamma 1, kappa) dirigé contre le récepteur de l’interleukine-6

humaine (IL-6) et qui a une structure de polypeptide H

2

L

2

.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

présentation i.v. ou s.c.

ACTEMRA (tocilizumab) est indiqué pour :

réduire les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou

sévère chez des adultes.

À la semaine 52, il a été montré que ACTEMRA (présentation i.v. seulement), en association

avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des lésions articulaires mesurées par

radiographie.

ACTEMRA s’administre en association avec du méthotrexate (MTX) ou d’autres

antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM); toutefois, en cas d’intolérance au MTX

ou si l’administration de MTX n’est pas appropriée, ACTEMRA peut aussi être administré en

monothérapie.

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Artérite à cellules géantes (ACG) [présentation s.c. seulement]

ACTEMRA est indiqué dans le traitement de l’artérite à cellules géantes (ACG) chez les adultes.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

présentation i.v. ou s.c.

ACTEMRA est indiqué dans le traitement des signes et symptômes de l’arthrite juvénile

idiopathique polyarticulaire chez les enfants de 2 ans ou plus qui n’ont pas répondu

adéquatement à un traitement antérieur par des ARMM.

Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)

présentation i.v. ou s.c.

ACTEMRA est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique

évolutive chez les patients âgés de 2 ans ou plus qui n’ont pas répondu adéquatement à un

traitement antérieur par un ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens et des

corticostéroïdes à action générale.

Syndrome de libération de cytokines (SLC) [présentation i.v. seulement]

ACTEMRA est indiqué dans le traitement du syndrome de libération de cytokines (SLC) sévère

ou potentiellement mortel causé par les lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques

(lymphocytes T-CAR), chez des populations de patients spécifiques chez qui l’usage de produits

à base de lymphocytes T-CAR est autorisé.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 2 ans atteints

d’AJIs et d’AJIp.

L’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA dans le traitement du SLC causé par les

lymphocytes T-CAR chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées (> 65 ans) :

sur les 2 644 patients ayant reçu ACTEMRA dans le cadre

d’études cliniques, 435 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en tout avaient 65 ans ou

plus, dont 50 avaient 75 ans et plus. La fréquence des infections graves chez les sujets ayant reçu

ACTEMRA âgés de 65 ans et plus était plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans. Il

existe une plus grande incidence d’infections chez les personnes âgées en général, et il faut donc

faire preuve de prudence lors de l’administration de ACTEMRA à ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

ACTEMRA (tocilizumab) ne doit pas être administré en présence d’une hypersensibilité connue

au tocilizumab ou à une de ses composantes. Pour la liste complète des ingrédients, voir

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Patients présentant des infections évolutives (voir aussi MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Infections graves).

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

RISQUE D’INFECTIONS GRAVES

Des infections graves, notamment la septicémie, la tuberculose (TB), les infections fongiques

envahissantes et d’autres infections opportunistes, ont été observées lors de l’utilisation d’agents

biologiques, y compris ACTEMRA. Dans certains cas, ces infections ont nécessité une

hospitalisation ou ont eu une issue fatale.

Les infections signalées comprennent, entre autres :

tuberculose évolutive, pouvant prendre la forme d’une maladie pulmonaire ou

extrapulmonaire. Les patients doivent subir un test de dépistage de la tuberculose évolutive ou

latente avant et pendant le traitement par ACTEMRA. Le traitement antituberculeux doit être

terminé avant d’instaurer ACTEMRA;

infections fongiques envahissantes, y compris candidose, aspergillose et pneumocystose. Les

patients atteints d’infections fongiques envahissantes pourraient présenter une maladie

disséminée plutôt que localisée;

infections bactériennes, virales ou d’autres infections provoquées par des agents pathogènes

opportunistes.

La plupart des patients ayant présenté ces infections prenaient en concomitance des

immunodépresseurs tels que le méthotrexate ou des corticostéroïdes qui, en plus de leur

polyarthrite rhumatoïde, pourraient les prédisposer aux infections.

Il faut effectuer un test de dépistage de la tuberculose latente ou évolutive chez tous les patients

avant d’instaurer le traitement par ACTEMRA.

Le traitement par ACTEMRA ne doit pas être entrepris en présence d’une infection active, y

compris les infections chroniques ou localisées.

En cas d’infection grave, il faut interrompre l’administration de ACTEMRA jusqu’à ce que

l’infection ait été maîtrisée. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la

recherche des signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement par ACTEMRA,

notamment l’apparition possible d’une tuberculose chez les patients ayant obtenu un résultat

négatif au dépistage de l’infection tuberculeuse latente avant l’instauration du traitement.

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RISQUE D’HÉPATOTOXICITÉ

Des cas graves de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ont été observés chez des

patients traités par ACTEMRA. Certains de ces cas ont mené à une insuffisance hépatique aiguë

nécessitant une greffe de foie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité).

G

ÉNÉRALITÉS

Pour améliorer la traçabilité des produits médicinaux biologiques, il faut indiquer ou énoncer

clairement dans le dossier du patient le nom commercial, le nom générique (ingrédient actif),

ainsi que d’autres identifiants particuliers au produit, tels que le Numéro d’identification du

médicament (NIM) et le numéro de lot du produit administré.

1.

Infections graves

Le traitement par ACTEMRA en concomitance avec d’autres agents biologiques n’est pas

recommandé. Lors de la transition d’un autre traitement biologique à ACTEMRA, il y a lieu de

surveiller chez les patients l’apparition de signes d’infection. Lors des études cliniques chez

l’adulte, on a observé une plus grande incidence d’infection chez les patients ayant été exposés

auparavant à un inhibiteur du TNF.

Des cas graves, parfois mortels, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques

envahissantes, virales, protozoaires ou d’autres infections opportunistes ont été observés chez les

patients recevant des agents immunosuppresseurs, y compris ACTEMRA dans le traitement de la

polyarthrite rhumatoïde. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient : pneumonie,

infection des voies urinaires, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite

bactérienne. Des infections opportunistes, notamment tuberculose, cryptococcose, aspergillose,

candidose et pneumocystose, ont été signalées avec ACTEMRA. D’autres infections graves, qui

n’ont pas été observées au cours des études cliniques, pourraient aussi se produire (p. ex.

histoplasmose, coccidioïdomycose, listériose). Les patients présentaient des affections

disséminées plutôt que localisées. La polyarthrite rhumatoïde elle-même, ainsi que les

immunosuppresseurs pris en concomitance (p. ex. méthotrexate ou corticostéroïdes), sont des

facteurs de risque supplémentaire d’infections graves. Les patients doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite afin de déceler l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et

après le traitement par ACTEMRA

.

Les infections graves signalées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique

systémique (AJIs) comportaient aussi les suivantes : varicelle et pneumonie à mycoplasmes.

Le traitement par ACTEMRA ne doit pas être amorcé chez les patients qui présentent des

infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées. Si un patient présente une

infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie, il faut interrompre l’administration

de ACTEMRA jusqu’à ce que l’infection ait été maîtrisée (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

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Il faut envisager les risques et les bienfaits du traitement avant d’instaurer ACTEMRA dans les

cas suivants :

patients qui présentent une infection chronique ou récurrente;

patients qui ont été exposés à la tuberculose;

patients qui ont des antécédents d’infection grave ou opportuniste;

patients qui ont résidé ou voyagé dans des régions où la tuberculose ou les mycoses sont

endémiques; ou

patients qui ont des affections sous-jacentes qui pourraient les prédisposer aux infections.

Il est recommandé de dépister diligemment toute infection grave chez les patients qui reçoivent

un traitement par un agent immunosuppresseur, tel que ACTEMRA, puisque les signes et

symptômes d’inflammation aiguë sont parfois atténués en raison de l’inhibition des réactifs de

phase aiguë. Si un patient présente une nouvelle infection pendant le traitement par ACTEMRA,

il doit subir rapidement des examens diagnostiques complets adaptés au cas d’un patient

immunodéprimé, commencer un traitement antimicrobien approprié et faire l’objet d’une

surveillance étroite.

Il convient d’indiquer aux patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent avoir plus de

difficulté à décrire leurs symptômes) et aux parents/tuteurs des mineurs de consulter un médecin

dès l’apparition d’un symptôme évocateur d’une infection pour une évaluation rapide et un

traitement approprié.

Tuberculose

Il est recommandé d’évaluer la présence de facteurs de risque de tuberculose et de soumettre les

patients au dépistage d’une infection tuberculeuse latente ou évolutive avant d’entreprendre le

traitement par ACTEMRA.

Les patients atteints de tuberculose latente ou active doivent terminer le traitement

antimycobactérien standard avant de commencer à recevoir ACTEMRA. Il faut aussi envisager

un traitement antituberculeux avant d’administrer ACTEMRA chez les patients qui ont des

antécédents de tuberculose latente ou active, sans que l’on puisse confirmer s’ils ont suivi un

traitement approprié, ainsi que chez les patients ayant obtenu un résultat négatif au test de

dépistage de la tuberculose latente, mais qui ont des facteurs de risque d’infection tuberculeuse.

La consultation d’un médecin ayant de l’expérience en traitement antituberculeux est

recommandée pour aider à décider d’amorcer ou non un traitement antituberculeux et si

ACTEMRA est approprié chez un patient donné.

Il faut surveiller étroitement les patients pour déceler l’apparition de signes et symptômes de

tuberculose, y compris chez les patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage de la

tuberculose avant de commencer le traitement.

Réactivation virale

Le traitement par des inhibiteurs du TNF a été associé à une réactivation des virus de l’hépatite B

et C, et des cas de zona ont été observés lors des études cliniques sur ACTEMRA. Par

conséquent, il y a lieu d’effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes

directrices publiées avant d’instaurer le traitement par ACTEMRA. Lors des études cliniques sur

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ACTEMRA, les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite étaient

exclus.

2.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforations gastro-intestinales ont été signalés dans les études cliniques,

principalement comme complications de la diverticulite chez des patients traités par ACTEMRA.

La prudence est de mise lors de l’administration de ACTEMRA à des patients chez qui le risque

de perforation gastro-intestinale est accru, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcération

gastro-intestinale ou de diverticulite, ceux qui prennent des corticostéroïdes en concomitance et

ceux qui ont 65 ans et plus. Ces cas de perforations gastro-intestinales confirmés sur le plan

médical sont survenus à une plus grande fréquence après un traitement par ACTEMRA à raison

de 8 mg/kg comparativement à la dose de 4 mg/kg : 0,22 (IC à 95 % : 0,14–0,31)

vs

0,14 (IC à

95 % : 0,00–0,77) par 100 années-patients d’exposition chez les patients atteints de PR traités par

ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Il convient d’évaluer les patients pour déceler rapidement une perforation gastro-intestinale, en

particulier parce que les symptômes caractéristiques de la diverticulite et de la perforation,

comme la douleur, la fièvre ou la leucocytose, pourraient être atténués, voire absents, chez les

patients immunodéprimés.

Lors des études cliniques sur ACTEMRA, on a exclu les patients ayant des antécédents de

diverticulite, de maladie ulcéreuse chronique du tractus gastro-intestinal inférieur telle que la

maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou d’autres affections symptomatiques du tractus

gastro-intestinal inférieur.

3.

Hépatotoxicité

Des cas graves de lésions hépatiques ont été observés chez des patients recevant ACTEMRA par

voie intraveineuse ou sous-cutanée. Certains de ces cas ont nécessité une greffe de foie ou ont eu

une issue fatale. Le délai avant la survenue de ces événements variait de 2 semaines à plus de

5 ans après l’instauration du traitement par le tocilizumab. Alors que la plupart des cas se sont

manifestés par des élévations marquées des taux de transaminases (> 5 fois la limite supérieure

de la normale [LSN]), certains ont été révélés par des signes ou symptômes de

dysfonctionnement hépatique associés à des taux de transaminases à peine légèrement élevés.

Durant les études contrôlées randomisées, le traitement par ACTEMRA a été associé à une

incidence accrue d’élévations des taux de transaminases. Une hausse de la fréquence et de

l’ampleur de ces élévations

a été observée lorsque des médicaments potentiellement

hépatotoxiques (p. ex. le MTX) ont été administrés en association avec ACTEMRA (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Élévations des enzymes hépatiques et Anomalies des épreuves

de laboratoire –

Tests de la fonction hépatique).

Chez les patients atteints de PR ou d’ACG, il faut obtenir un bilan hépatique (alanine

aminotransférase [ALT] sérique, aspartate aminotransférase [AST] sérique, phosphatase alcaline

et bilirubine totale) avant d’amorcer le traitement par ACTEMRA, toutes les 4 à 8 semaines

après le début du traitement pendant les 6 premiers mois, puis tous les 3 mois par la suite. Il n’est

pas recommandé d’amorcer le traitement par ACTEMRA chez les patients atteints de PR ou

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d’ACG qui présentent des taux d’ALT ou d’AST supérieurs à 1,5 fois la LSN. Il faut interrompre

le traitement par ACTEMRA chez les patients qui présentent des taux d’ALT ou d’AST

supérieurs à 5 fois la LSN. Se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Ajustements posologiques pour la PR et l’ACG pour connaître les ajustements posologiques

recommandés en fonction de l’augmentation des taux de transaminases.

Il faut rapidement effectuer des tests de la fonction hépatique chez les patients qui signalent des

symptômes évocateurs d’une lésion hépatique, comme de la fatigue, de l’anorexie, une gêne dans

la partie supérieure droite de l’abdomen, des urines foncées ou un ictère. Dans ce contexte

clinique, il faut interrompre le traitement par ACTEMRA et effectuer des analyses afin d’établir

la cause probable des symptômes si le patient présente des anomalies aux tests de la fonction

hépatique (p. ex. taux d’ALT plus de trois fois la limite supérieure de la gamme de valeurs de

référence, taux de bilirubine sérique totale plus de deux fois la limite supérieure de la gamme de

valeurs de référence). Si une autre explication rend compte des anomalies observées aux tests de

la fonction hépatique, on peut reprendre le traitement par ACTEMRA après la normalisation des

résultats de ces tests.

Un profil semblable d’élévation des enzymes hépatiques associée au traitement par ACTEMRA

a été observé chez des populations de patients atteints d’AJIp ou d’AJIs. Il faut surveiller le bilan

hépatique avant l’amorce du traitement par ACTEMRA, au moment de la deuxième

administration, puis toutes les 2 à 4 semaines par la suite en cas d’AJIp et d’AJIs. Se reporter à la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs

pour connaître les ajustements posologiques recommandés dans de tels cas.

Le traitement par ACTEMRA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une

hépatopathie évolutive ou d’une insuffisance hépatique.

4.

Anomalies des épreuves de laboratoire

Neutrophiles

Le traitement par ACTEMRA a été associé à une plus forte incidence de neutropénie (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Anomalies hématologiques). Chez les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, 1

patient sur 223 présentant une neutropénie de grade 3 liée au traitement a contracté une infection

grave.

Néanmoins, la prudence s’impose si ACTEMRA doit être administré à des patients ayant une

faible numération de neutrophiles, à savoir une numération absolue des neutrophiles (NAN)

inférieure à 2 x 10

9

/l. Le traitement par ACTEMRA n’est pas recommandé chez les patients dont

la NAN est inférieure à 0,5 x 10

9

/l (voir aussi POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose

recommandée et ajustement posologique).

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas de PR et d’ACG, la

numération des neutrophiles doit être mesurée de 4 à 8 semaines après l’amorce du traitement et

régulièrement par la suite (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacodynamie). Se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour les

ajustements posologiques recommandés en fonction de la NAN.

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Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas d’AJIp et d’AJIs, la

numération des neutrophiles doit être mesurée avant l’amorce du traitement, au moment du

deuxième traitement par ACTEMRA et puis toutes les 2 à 4 semaines (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION,

Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs).

Plaquettes

Le traitement par ACTEMRA a été associé à une baisse de la numération plaquettaire.

Il convient d’être prudent lorsque l’on envisage d’administrer ACTEMRA à des patients dont la

numération plaquettaire est inférieure à 100 x 10

3

/

l. Le traitement n’est pas recommandé en

présence d’une numération plaquettaire inférieure à 50 x 10

3

/

l (voir aussi POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique).

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas de PR et d’ACG, la

numération des plaquettes doit être mesurée de 4 à 8 semaines après l’amorce du traitement puis

régulièrement par la suite. Se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour

les ajustements posologiques recommandés en fonction de la numération plaquettaire.

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas d’AJIp et d’AJIs, la

numération des plaquettes doit être mesurée avant l’amorce du traitement, au moment du

deuxième traitement par ACTEMRA et puis toutes les 2 à 4 semaines (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION,

Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs).

Tests de la fonction hépatique

Le traitement par ACTEMRA, en particulier en association avec le méthotrexate (MTX), a été

associé à une plus grande incidence de hausses légères à sévères des enzymes hépatiques (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Hausse des enzymes hépatiques).

Dans les essais cliniques, un patient ayant reçu ACTEMRA en monothérapie, à raison de

8 mg/kg sans élévation des transaminases, a présenté une augmentation de l’AST (plus de l0 fois

la limite supérieure de la normale) et de l’ALT (plus de 16 fois la limite supérieure de la

normale) lorsque le méthotrexate a été administré en association avec ACTEMRA. Les

transaminases se sont normalisées lorsque les deux traitements ont été interrompus, mais les

élévations sont réapparues lorsque le MTX et ACTEMRA ont été réinstaurés à des doses

inférieures. Les taux se sont rétablis lorsque le MTX et ACTEMRA ont été arrêtés.

Des hausses légères à sévères des transaminases hépatiques ont été observées avec le traitement

par ACTEMRA. Dans l’ensemble de la population exposée au traitement, 21 (4,5 %) des 463

patients ayant signalé une augmentation supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale

après le départ ont aussi signalé des effets indésirables hépatiques modérés ou sévères à un

moment quelconque, parmi lesquels 11 patients (2,4 %) ont signalé de tels effets après

l’élévation (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Anomalies des résultats hématologiques et

biochimiques).

La modification du schéma thérapeutique, comme la réduction de la dose de l’ARMM

concomitant, l’interruption de l’administration de ACTEMRA ou la réduction de la dose de

ACTEMRA, a entraîné la normalisation des enzymes hépatiques chez 199 des 285 patients dont

les enzymes hépatiques étaient dans la plage normale au départ et qui ont subi des élévations des

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enzymes hépatiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose et ajustement

posologique).

Ces hausses étaient plus fréquentes lorsque le tocilizumab était administré en association avec

des médicaments liés à un risque hépatotoxique (p. ex. le méthotrexate).

Il n’est pas recommandé d’instaurer le traitement par ACTEMRA chez des patients ayant des

taux élevés de transaminases : taux d’ALT ou d’AST supérieur à 1,5 fois la LSN. Interrompre le

traitement par ACTEMRA chez les patients qui présentent une élévation prolongée du taux

d’ALT ou d’AST supérieur à 3 fois la LSN ou qui présentent un taux d’ALT ou d’AST supérieur

à 5 fois la LSN (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques).

Pour les patients atteints de PR et d’ACG, obtenir un test de panel du foie (taux sérique d’alanine

aminotransférase [ALT], d’aspartate aminotransférase [AST], de phosphatase alcaline et de

bilirubine totale) avant d’instaurer le traitement par ACTEMRA, toutes les 4 à 8 semaines après

le début du traitement pendant les 6 premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite.

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas d’AJIp et d’AJIs, les taux

d’ALT et d’AST doivent être mesurés avant l’amorce du traitement, au moment du deuxième

traitement par ACTEMRA et puis toutes les 2 à 4 semaines (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION,

Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs).

Les patients atteints d’un SLC sévère ou potentiellement mortel présentent souvent une

cytopénie ou des taux élevés d’ALT ou d’AST en raison du cancer sous-jacent, de la

chimiothérapie de lymphodéplétion précédente ou du SLC. Les bienfaits possibles d’un

traitement du SLC et les risques d’un traitement de courte durée par ACTEMRA doivent être

pris en compte dans la décision d’administrer ACTEMRA. Se reporter à la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité pour connaître la fréquence de surveillance

recommandée.

Lipides

Les taux de lipides des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde non traitée sont généralement

plus bas que ceux de la population générale à cause de l’inflammation généralisée accrue

présente chez ces patients. Le traitement par ACTEMRA était associé à des hausses des

paramètres lipidiques tels que le cholestérol total, les triglycérides ou le cholestérol à

lipoprotéines de basse densité (C-LDL) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Hausse des

paramètres lipidiques).

Chez les patients traités par ACTEMRA, un bilan lipidique doit être effectué de 4 à 8 semaines

après l’instauration du traitement par ACTEMRA. L’hyperlipidémie doit être traitée

conformément aux lignes directrices cliniques locales.

5.

Risque cardiovasculaire

La polyarthrite rhumatoïde augmente le risque d’affections cardiovasculaires. La surveillance

des facteurs de risque (p. ex. hypertension, hyperlipidémie) doit donc faire partie des soins

usuels. On a observé des cas d’hypertension chez les patients traités par ACTEMRA lors des

études cliniques : 21 cas d’hypertension grave (0,13 par 100 années-patients chez l'ensemble des

Page 12 de 158

patients des patients atteints de PR exposés à ACTEMRA i.v.) lors des essais à long terme chez

les patients recevant ACTEMRA, tous à la dose la plus élevée (8 mg/kg) (voir RÉACTIONS

INDÉSIRABLES). La plupart de ces cas étaient passagers.

6.

Cancer

On ignore l’effet du traitement par ACTEMRA sur l’apparition de cancer, mais des cas de cancer

ont été observés lors des études cliniques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Cancer).

ACTEMRA est un immunodépresseur, et le traitement par de tels médicaments peut entraîner un

risque accru de cancer (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Aperçu des réactions indésirables

au médicament, Cancer).

7.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal pour établir le risque de carcinogenèse

associé à ACTEMRA. Les études de génotoxicité standards sur le tocilizumab réalisées sur des

cellules procaryotes et des cellules eucaryotes ont toutes donné des résultats négatifs (voir

TOXICOLOGIE).

8.

Réactions d’hypersensibilité

De graves réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, ont été signalées en

association avec ACTEMRA (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions à la perfusion).

Une anaphylaxie et d’autres réactions d’hypersensibilité ayant nécessité l’arrêt du traitement ont

été signalées chez 0,7 % (19 sur 2 644) des patients lors des essais contrôlés de la préparation

intraveineuse menés sur 6 mois et 1,4 % (60 sur 4 171) des patients atteints de PR traités par le

tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, après 2 et 5 ans de suivi,

respectivement, chez 0,7 % (8 sur 1068) des patients atteints de PR lors des essais contrôlés de la

préparation sous-cutanée menés sur 6 mois, et chez 0,7 % (10 sur 1465) des patients atteints de

PR traités par le tocilizumab s.c., quelle que soit la durée de l’exposition, après 2 ans de suivi.

Après la commercialisation, de graves réactions indésirables d’hypersensibilité, notamment des

cas d’anaphylaxie, sont survenues au cours du traitement par ACTEMRA, que les patients aient

reçu ou non une prémédication ou qu’ils aient ou non des antécédents de réaction

d’hypersensibilité. Ces réactions indésirables graves sont survenues chez des patients qui

recevaient des doses différentes de ACTEMRA, avec ou sans traitement préalable de l’arthrite.

Ces réactions étaient associées à la première perfusion de ACTEMRA et se sont manifestées

jusqu’à la 20

e

perfusion, bien que la majorité des cas (66/86, 77 %) aient été signalés entre la 2

e

et la 4

e

dose (lorsque le numéro de la perfusion était indiqué). Après la commercialisation, des

cas ayant une issue fatale ont été signalés en association avec l’administration de ACTEMRA.

Il convient de maintenir un accès immédiat à un traitement approprié au cas où une réaction

anaphylactique surviendrait pendant la perfusion de ACTEMRA. La préparation intraveineuse de

ACTEMRA doit uniquement être administrée par un professionnel de la santé bénéficiant d’un

soutien médical approprié permettant de prendre en charge l’anaphylaxie. Il faut conseiller aux

patients de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent tout symptôme de réaction

d’hypersensibilité après l’administration de ACTEMRA en perfusion ou en injection

sous-cutanée. En cas de réaction anaphylactique ou d’autre réaction d’hypersensibilité grave, il

faut arrêter immédiatement l’administration de ACTEMRA et mettre fin définitivement au

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traitement. ACTEMRA ne doit pas être administré aux patients qui ont une hypersensibilité

connue à ce médicament. Les patients qui présentent une hypersensibilité cliniquement

significative ne doivent pas recevoir d’autres doses de ACTEMRA (voir CONTRE-

INDICATIONS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

9.

Troubles de démyélinisation

On ignore l’incidence du traitement par ACTEMRA sur les troubles de démyélinisation, mais

des cas de sclérose en plaques et de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique ont

été signalés en de rares occasions lors des études cliniques. Il y a lieu de surveiller étroitement

chez les patients l’apparition de signes et de symptômes qui pourraient être évocateurs d’un

trouble de démyélinisation. Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils

envisagent d’administrer ACTEMRA à des patients présentant des troubles de démyélinisation

préexistants ou d’apparition récente.

10.

Immunisation

Il ne faut pas administrer de vaccins vivants ou vivants atténués en concomitance avec

ACTEMRA, car l’innocuité clinique n’en a pas été établie.

On ne possède aucune donnée sur la transmission secondaire d’infections entre des personnes

recevant des vaccins vivants et des patients traités par ACTEMRA.

Dans une étude ouverte avec répartition aléatoire, le vaccin antitétanique a entraîné une réponse

similaire chez des patients adultes atteints de PR âgés de 25 à 65 ans traités par l’association

ACTEMRA-MTX ou des patients adultes recevant le MTX en monothérapie.

Une réponse efficace au vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent était atteinte

par 60 % (IC à 95 % : 46,4 - 73,6) des patients recevant ACTEMRA et le MTX, tandis que

c’était le cas de 70,8 % (IC à 95 % : 52,6 - 89,0) des patients recevant le MTX en monothérapie.

L’inhibition de l’IL-6 étant susceptible d’entraver la réponse immunitaire normale contre les

nouveaux antigènes, on recommande à tous les patients, surtout les enfants ou les personnes

âgées, de recevoir tous les vaccins conformes aux lignes directrices actuelles sur l’immunisation

avant l’instauration du traitement par ACTEMRA. L’intervalle entre l’inoculation d’un vaccin

vivant et l’amorce du traitement par ACTEMRA doit être conforme aux lignes directrices

actuelles sur l’administration d’agents immunosuppresseurs en ce qui a trait à la vaccination.

11.

Dépendance/tolérance

Aucune étude n’a été menée sur le risque de dépendance à ACTEMRA. Toutefois, les données

disponibles ne laissent pas entendre que l’usage de ACTEMRA entraîne une dépendance.

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12.

Effets sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines

Aucune étude sur les effets de ACTEMRA sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des

machines n’a été menée. Toutefois, les données disponibles n’indiquent pas que le traitement par

ACTEMRA affaiblisse la faculté de conduire ou d’utiliser des machines. Malgré cela, comme

des étourdissements ont déjà été signalés, les patients qui éprouvent cette réaction indésirable

doivent être avisés de ne pas conduire ni d’utiliser de machines tant qu’elle ne sera pas résolue.

13.

Syndrome d’activation des macrophages

Le syndrome d’activation des macrophages consiste en un trouble immunitaire grave menaçant

le pronostic vital, qui est susceptible de survenir chez les patients atteints d’AJIs. Lors des essais

cliniques, l’effet de ACTEMRA n’a pas été étudié pendant un épisode évolutif de syndrome

d’activation des macrophages. Néanmoins, de tels cas, dont un menant au décès (15 jours après

la 4

e

dose de ACTEMRA [8 mg/kg]), ont été signalés lors des essais cliniques. Ce syndrome a

aussi été signalé après la commercialisation.

14.

Populations particulières

Femmes fertiles :

les femmes fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace

pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après.

Grossesse :

il n’existe aucune donnée adéquate sur l’administration de ACTEMRA aux femmes

enceintes. Une étude chez les singes n’a pas montré de risque de dysmorphologie, mais a révélé

un nombre élevé d’avortements spontanés ou de décès embryo-fœtaux à des doses élevées (voir

TOXICOLOGIE, Toxicité ou pharmacologie chez l’animal). Le risque chez l’humain est

inconnu.

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

un total de 48 grossesses ont été signalées chez 43 patientes. On connaît l’issue de la grossesse

dans 44 de ces cas : 18 avortements thérapeutiques, 10 avortements spontanés, 14 naissances à

terme et 1 naissance prématurée. Une grossesse a été signalée par la suite comme une tumeur

trophoblastique gestationnelle soupçonnée. Parmi les 14 naissances à terme, il y a eu

12 nouveau-nés normaux et en bonne santé. Pour les deux autres naissances, il y a eu une mort

néonatale attribuable à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et un bébé né avec

une pyélectasie du rein gauche.

ACTEMRA ne doit être administré pendant la grossesse que si les avantages possibles justifient

le risque pour le fœtus.

Registre des grossesses :

dans le but de surveiller l’issue de la grossesse des femmes enceintes

exposées à ACTEMRA, un registre des grossesses a été créé. On encourage les médecins à y

inscrire les patientes et les femmes enceintes à s’inscrire elles-mêmes, par téléphone, au

1 877 311-8972.

Allaitement :

on a retrouvé un analogue murin du tocilizumab dans le lait de souris allaitantes,

toutefois on ignore si le tocilizumab passe dans le lait humain. La décision de continuer ou

d’arrêter l’allaitement ou le traitement par le tocilizumab doit être prise en tenant compte du

bienfait de l’allaitement pour l’enfant et du bienfait du traitement par le tocilizumab pour la

mère.

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Insuffisance hépatique :

l’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA n’ont pas été étudiées chez

les patients présentant une insuffisance hépatique, notamment les patients porteurs du VHB et du

VHC (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatopathie évolutive et

insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale :

aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant

une insuffisance rénale légère ou modérée. ACTEMRA n’a pas été étudié chez les patients

atteints d’insuffisance rénale sévère.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Patients recevant ACTEMRA par voie intraveineuse

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Les données sur ACTEMRA décrites ci-dessous sont tirées de 5 études de phase III

multicentriques, à double insu et contrôlées et de leurs périodes de prolongation. Dans les études

contrôlées et à double insu, les patients recevaient des doses de ACTEMRA de 8 mg/kg en

monothérapie (288 patients), de 8 mg/kg en association avec des ARMM (y compris le

méthotrexate) (1 582 patients) ou de 4 mg/kg en association avec le méthotrexate (774 patients).

Les données sur l’innocuité dans le cadre de l’étude II (LITHE) (voir ESSAIS CLINIQUES),

pour la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 24 mois sont aussi

présentées. Ces données viennent s’ajouter aux données des études contrôlées de 6 mois

présentées ci-dessous et au tableau 1, ainsi qu’aux données sur les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde traités par le tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, qui

sont décrites plus bas.

L’innocuité à long terme a aussi été évaluée dans le cadre de deux études de prolongation

ouvertes (voir ESSAIS CLINIQUES) chez des patients adultes atteints de PR modérée ou sévère.

Globalement, le traitement par ACTEMRA a été bien toléré pendant les études VII (étude de

PLT I) et VIII (étude de PLT II). Le profil d’innocuité n’était apparemment pas différent de celui

relevé au cours des études de base (les études dont provenaient les patients ayant participé aux

études DE PLT) et ne s’est pas aggravé avec l’augmentation de l’exposition à ACTEMRA

pendant les études [la durée médiane des études (exposition), y compris les études de base, était

de 5,37 ans (2 461,94 années-patients) et de 5,22 ans (9 179,83 années-patients),

respectivement]. Aucun nouveau signe relatif à l’innocuité n’est apparu pendant le traitement à

long terme. La majorité de tous les effets indésirables signalés dans ces études étaient d’intensité

légère ou modérée, et il n’y avait pas de signe d’augmentation du taux d’effets indésirables par

100 années-patients dans le temps.

La population des patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de

l’exposition, comprend tous les patients ayant reçu au moins une dose de ACTEMRA soit

pendant la période contrôlée à double insu soit pendant la phase de prolongation ouverte des

études. Cela comprend les patients adultes atteints de PR modérée ou sévère des études I à V,

VII et VIII (voir tableau 15) de même que les patients de l’étude ADACTA (voir ESSAIS

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CLINIQUES, Monothérapie) et ceux d’une petite étude sur les interactions médicamenteuses

avec la simvastatine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Sur les 4 171 patients de

cette population de patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de

l’exposition, 3 809 ont reçu le traitement pendant au moins 6 mois, 3 410, pendant environ un an,

3 082, pendant environ 2 ans, 2 870, pendant environ 3 ans, 2 686, pendant environ 4 ans et

1 982, pendant environ 5 ans (date limite de collecte des données : 2 mai 2012).

En raison de la conception des études de phase III, 836 (86 %) des 974 patients ayant reçu une

première dose de ACTEMRA de 4 mg/kg, ont aussi reçu au moins une dose de 8 mg/kg avant les

études de prolongation à long terme ou au début de leur participation à ces études. C’est

pourquoi la majorité des données sur l’innocuité portent sur des patients qui ont reçu la dose de

8 mg/kg. Si l’on tient compte de l’exposition totale à ACTEMRA dans le cadre des études

cliniques, 5 % provenaient des patients qui avaient reçu la dose de 4 mg/kg et 95 %, de ceux qui

avaient reçu la dose de 8 mg/kg.

Tous les patients de ces études présentaient une polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou

sévère. La population à l’étude avait un âge moyen de 52 ans, 82 % étaient des femmes et 74 %

étaient de race blanche.

Les manifestations indésirables graves les plus fréquentes étaient les infections graves,

notamment la pneumonie et la cellulite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), suivies

des lésions, intoxications et complications liées à l’intervention, en particulier des fractures. Les

manifestations indésirables le plus fréquemment signalées lors des études contrôlées menées sur

6 mois (se produisant chez ≥ 3 % des patients recevant ACTEMRA en monothérapie ou en

association avec des ARMM classiques) étaient les infections des voies respiratoires supérieures,

les céphalées, la rhinopharyngite, les infections des voies urinaires, les nausées, l’hypertension,

la hausse du taux d’alanine aminotransférase (ALT), la diarrhée, la douleur abdominale, la

dyspepsie, la sinusite, la bronchite, l’éruption cutanée, la dorsalgie, la polyarthrite rhumatoïde et

les étourdissements.

Le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement en raison de toute réaction indésirable

pendant les études contrôlées par placebo et à double insu était de 5 % chez les patients traités

par ACTEMRA et de 3 % chez ceux qui recevaient le placebo. Les réactions indésirables les plus

fréquentes ayant conduit à l’abandon de ACTEMRA étaient la hausse des taux de transaminases

hépatiques (exigence définie par le protocole) et les infections graves.

Infections

Dans les études contrôlées de 6 mois, le taux de toutes les infections signalées à l’emploi de

ACTEMRA à raison de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg en association avec un ARMM classique était de

133 et de 127 cas par 100 années-patients, respectivement, comparativement à 112 cas par 100

années-patients dans le groupe placebo + ARMM classique.

Au cours de la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 12 mois de

l’étude II (LITHE), le pourcentage de patients ayant présenté une infection était plus élevé dans

les groupes ACTEMRA en association avec le MTX que dans le groupe placebo et MTX

(ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX : 46,9 %; ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX : 49,9 %

vs

placebo :

39,5 %), tout comme le taux global d’infections par 100 années-patients (110,1 et 97,1

vs

92,9 manifestations, respectivement). Dans les données cumulatives jusqu’à 24 mois, le profil

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des infections était comparable à celui ayant été signalé jusqu’à 12 mois, sans changement dans

le type d’infections signalées ni dans les taux par 100 années-patients. Les taux d’infections dans

tous les groupes de traitement étaient les plus élevés pendant les 6 premiers mois de traitement et

n’augmentaient pas dans le temps jusqu’au mois 24.

Le taux global d’infections associées à ACTEMRA chez les patients atteints de PR traités

ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, était de 93 cas par 100 années-patients

d’exposition.

Infections graves

Dans les études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, le taux d’infections graves

(bactériennes, virales et fongiques envahissantes) signalées à l’emploi de ACTEMRA à raison de

4 mg/kg ou de 8 mg/kg en association avec des ARMM classiques était de 4,4 et de 5,3 cas par

100 années-patients, respectivement, comparativement à 3,9 cas par 100 années-patients

d’exposition dans le groupe placebo + ARMM classiques. Dans l’étude sur la monothérapie, le

taux d’infections graves était de 3,6 cas par 100 années-patients d’exposition dans le groupe

ACTEMRA et de 1,5 événement par 100 années-patients d’exposition dans le groupe MTX.

Pendant la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 12 mois de

l’étude II (LITHE), le pourcentage de patients ayant subi des infections graves a été faible dans

les trois groupes de traitement (2,5 % dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX, 3,0 % dans

le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et 1,5 % dans le groupe placebo + MTX), tout comme

les taux par 100 années-patients (3,7, 4,0 et 2,3, respectivement). La pneumonie était l’infection

grave la plus souvent signalée dans les trois groupes. Les données cumulatives jusqu’au mois 24

montrent que les taux d’infections graves dans tous les groupes de traitement étaient les plus

élevés pendant les 12 premiers mois de traitement et qu’ils n’augmentaient pas avec le temps.

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le taux d’infections graves observé était de 4,4 cas par 100 années-patients d’exposition. Les

infections graves signalées, dont certaines ont été fatales, comprenaient la pneumonie, la

cellulite, l’infection des voies urinaires, la cellulite, le zona, la gastro-entérite, la diverticulite, la

septicémie, l’arthrite bactérienne, la bronchite et l’érysipèle. On a signalé 26 cas d’infections

mortelles chez 4 171 patients (0,6 %), la pneumonie et la septicémie ou le choc septique étant les

infections qui ont le plus souvent entraîné la mort. Les agents infectieux comprenaient les

streptocoques, les staphylocoques, les entérocoques, ainsi que les bactéries

Pseudomonas

,

Blastomyces

et

E. coli

.

Infections opportunistes

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

on a signalé un total de 38 infections opportunistes chez 35 patients. Onze des 38 infections

opportunistes étaient graves. Sur les 38 infections opportunistes, 2 cas de candidose systémique

ont contribué au décès du patient et 6 (16 %) ont nécessité une modification de la dose de

ACTEMRA. Un patient atteint de candidose systémique a présenté en concomitance une

septicémie staphylococcique, qui a été la cause du décès.

De plus, 17 cas de tuberculose, dont 13 graves, ont été signalés chez 15 patients sur 4 171

(14 nouveaux cas et 1 réactivation). Quinze (15) cas de tuberculose se sont produits après

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24 mois de traitement par ACTEMRA (0,16 par 100 années-patients d’exposition, IC à 95 % :

0,09 - 0,28) comparativement à deux cas pendant les 24 premiers mois (0,03 par 100 années-

patients d’exposition, IC à 95 % : 0,00 - 0,11). Toutefois, en raison du faible nombre de cas, une

augmentation de la survenue de tuberculose dans le temps ne peut pas être confirmée. Les 17 cas

de tuberculose (0,11 par 100 années-patients) se sont produits chez des patients recevant la dose

la plus élevée de ACTEMRA, soit 8 mg/kg (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Aperçu des

réactions indésirables au médicament).

Dans l’étude II (LITHE), cinq infections opportunistes ont été signalées : ostéomyélite à

Candida, candidose gastro-intestinale, pneumonie cryptococcique, bursite à Pseudomonas et à

Serratia et pleurésie tuberculeuse. Toutes se sont produites chez des patients recevant

ACTEMRA à 8 mg/kg, les deux premiers cas ayant eu lieu au cours des 52 premières semaines

de l’étude.

Perforations gastro-intestinales

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, le taux d’incidence global de

perforation gastro-intestinale associée au traitement par le tocilizumab était de 0,26 cas par

100 années-patients.

Dans les données cumulatives de l’étude II (LITHE) pour la période allant jusqu’à 24 mois, il y

avait 4 cas de perforation gastro-intestinale : un patient recevant ACTEMRA à 4 mg/kg en

association avec le MTX et trois recevant ACTEMRA à 8 mg/kg en association avec le MTX. Le

taux de perforation gastro-intestinale dans les groupes ACTEMRA à 4 mg/kg et à 8 mg/kg (0,19

et 0,23 manifestation par 100 années-patients, respectivement) concorde avec les taux globaux

signalés ci-dessous chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la

durée de l’exposition. Deux autres cas de diverticulite (dont un grave) ont été signalés chez des

patients traités par ACTEMRA à 8 mg/kg.

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le taux global de perforation gastro-intestinale médicament confirmée était de 0,20 cas par

100 années-patients (33/4 171 patients, 0,79 %). Les cas de perforation gastro-intestinale

associée au tocilizumab étaient principalement signalés comme des complications de la

diverticulite, à savoir : péritonite purulente généralisée, perforation du tractus gastro-intestinal

inférieur, fistule et abcès. La plupart des patients ayant présenté des perforations gastro-

intestinales prenaient en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des

corticostéroïdes ou du méthotrexate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Perforations

gastro-intestinales). On ignore la contribution relative de ces médicaments concomitants par

rapport à ACTEMRA dans la survenue de perforations gastro-intestinales.

Réactions à la perfusion

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, on a signalé des manifestations

indésirables à la perfusion (réactions se produisant pendant la perfusion ou dans les 24 heures qui

suivent) chez 8 % et 7 % des patients des groupes ACTEMRA à 4 mg/kg et à 8 mg/kg en

association avec un ARMM, respectivement, comparativement à 5 % des patients du groupe

placebo + ARMM. Les manifestations les plus fréquemment signalées avec les doses de 4 mg/kg

et de 8 mg/kg pendant la perfusion étaient l’hypertension (1 % pour les deux doses), tandis que

les manifestations les plus souvent signalées pendant les 24 heures suivant la fin de la perfusion

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étaient les céphalées (1 % pour les deux doses) et les réactions cutanées (1 % pour les deux

doses), notamment les éruptions cutanées, le prurit et l’urticaire. Ces manifestations n’ont pas

limité le traitement. Aucune prémédication n’a été employée au cours des essais cliniques.

Anaphylaxie

On a signalé des réactions d’hypersensibilité significatives (p. ex. réactions anaphylactoïdes ou

anaphylactiques) associées à ACTEMRA et ayant nécessité l’arrêt du traitement chez 0,1 % des

patients (3/2 644) lors des études contrôlées d’une durée de 6 mois et 0,2 % des patients

(8/4 171) chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de

l’exposition. Les réactions étaient généralement observées entre la deuxième et la quatrième

perfusion de ACTEMRA (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions

d’hypersensibilité).

Dans les données de l’étude II (LITHE) pour la période allant jusqu’à 24 mois, il y avait 4 cas de

réaction ou de choc anaphylactique grave ayant nécessité l’arrêt du traitement, tous avec le

traitement par ACTEMRA à 4 mg/kg en association avec le MTX. Ces réactions ont toutes été

observées au cours des 12 premiers mois de l’étude, lors de la deuxième ou de la troisième

perfusion de ACTEMRA. De plus, il y a eu deux cas de réactions d’hypersensibilité associée à la

perfusion (tous deux avec ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX) qui ont entraîné l’arrêt prématuré du

traitement.

Immunogénicité

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, on a effectué un dosage des

anticorps dirigés contre le tocilizumab chez un total de 2 876 patients. De tels anticorps ont été

détectés chez 46 patients (1,6 %), dont 5 avaient présenté une réaction d’hypersensibilité

connexe significative sur le plan médical ayant nécessité le retrait de l’étude. Des anticorps

neutralisants ont été détectés chez 30 patients (1,1 %).

Cancer

Au cours de la période contrôlée de 6 mois des études cliniques, 15 cas de cancer ont été

diagnostiqués chez des patients recevant ACTEMRA, comparativement à 8 cas chez les patients

des groupes témoins. L’incidence ajustée en fonction de l’exposition était semblable dans les

groupes ACTEMRA (1,32 événement par 100 années-patients) et le groupe placebo + ARMM

(1,37 événement par 100 années-patients).

Pendant les 52 premières semaines de l’étude II (LITHE), on a signalé un cas de tumeur solide

dans le groupe placebo + MTX (1 patient sur 392;

1 %). Douze cancers ont été signalés dans

les groupes ACTEMRA (12/798 patients; 1,5 %) : huit tumeurs solides (deux cancers de la

prostate, deux carcinomes du col de l’utérus et un cas chacun de cancer du sein, de carcinome à

cellules claires du rein, de cancer de l’endomètre utérin et de carcinome épidermoïde du poumon

de stade III) et quatre carcinomes cutanés.

Pendant la deuxième année (phase ouverte), on a signalé neuf tumeurs solides dans les groupes

ACTEMRA : trois cancers du poumon (cancer du poumon, adénocarcinome pulmonaire

métastatique et cancer du poumon non à petites cellules au stade métastatique) et un cas chacun

de cancer anal, de cancer de l’endomètre au stade métastatique, de cancer gastro-œsophagien, de

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mélanome malin avec métastases hépatiques, de cancer de la thyroïde, de cancer de la langue au

stade métastatique et de carcinome épidermoïde de la peau.

Un nombre global total de 204 cancers avaient été signalés chez les patients atteints de PR traités

ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition. Tous les cas sont des cancers

envahissants confirmés par examen histologique et sont répartis en tumeurs solides (sans

précision du stade ou du type; seules les tumeurs solides survenues chez au moins 2 patients ont

été incluses) (notamment 28 cancers du poumon, 21 cancers du sein, 12 cancers de la prostate,

7 cancers du côlon, 5 cancers du col de l’utérus, 4 cas chacun de cancer de l’endomètre, des

ovaires et de la thyroïde et 3 cas chacun de cancer de l’estomac, du tractus gastro-intestinal et du

pancréas, de mélanome et de sarcome. De plus, 2 cas chacun de cancer de l’anus, de la vessie, de

la langue, de tumeur carcinoïde, de cancer du foie, du rectum, des cellules rénales et de cancer à

cellules transitionnelles ont été signalés, ainsi qu’un cas chacun d’astrocytome, de glioblastome,

de cancer du larynx, de la cavité nasale, de cancer neuroendocrinien, du pharynx, des voies

respiratoires et de l’utérus); en cancers de la peau autres que le mélanome (41 carcinomes

basocellulaires, 25 carcinomes épidermoïdes et 1 carcinome basospinocellulaire); en cancers

hématologiques (2 cas de lymphome diffus à grandes cellules B, 1 cas chacun de leucémie

myéloïde aiguë, de leucémie lymphocytique chronique, de lymphome diffus à grandes cellules B

de stade III, ainsi que de gammapathie, de syndrome myélodysplasique, de lymphome non

hodgkinien et de lymphome extraganglionnaire à cellules B de la zone marginale).

Le taux de cancer médicalement confirmé (y compris le cancer de la peau autre que le

mélanome) est resté conforme (1,26 événement par 100 années-patients) au taux observé lors de

la période contrôlée de 6 mois. Le taux de cancer médicalement confirmé à l’exclusion du cancer

de la peau autre que le mélanome était de 0,84 événement par 100 années-patients.

Effets cardiovasculaires/hypertension

On a signalé 910 cas d’hypertension (5,62 par 100 années-patients) chez les patients atteints de

PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition.

Dans la période de traitement de l’étude II (LITHE) allant jusqu’à 24 mois, l’hypertension était

plus fréquente chez les patients recevant ACTEMRA : 13 cas (4,56 par 100 années-patients)

dans le groupe placebo, 42 cas (8,05 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à

4 mg/kg et 91 cas (6,89 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg. Le

nombre de cas d’hypertension qui se sont produits pendant la réaction à la perfusion ou pendant

les 24 heures suivantes était de 3 cas (1,05 par 100 années-patients) dans le groupe placebo, de

7 cas (1,34 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg et de 22 cas (1,67 par

100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg.

Décès

Au cours des essais de phase III contrôlés par placebo sur la polyarthrite rhumatoïde, il y a eu

5 (< 1 %) décès chez les 1 454 patients du groupe placebo et 5 décès (< 1 %) chez les

2 644 patients du groupe combiné recevant ACTEMRA. Il n’y avait pas de cause prédominante

du décès chez les patients traités par ACTEMRA (arrêt cardio-respiratoire, hémorragie

gastro-intestinale, AVC hémorragique, ischémie myocardique, complications postopératoires).

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, il

Page 21 de 158

y a eu 94 décès chez les 4 171 patients ayant reçu au moins une dose de ACTEMRA sur une

période d’exposition à ACTEMRA de 16 205 années-patients (0,58 par 100 années-patients) et 6

décès chez les 1 555 patients ayant reçu le placebo sur une période d’exposition de

824,56 années-patients (0,73 par 100 années-patients). Les causes de décès les plus fréquentes

chez les patients traités par ACTEMRA étaient la bronchopneumonie et l’infarctus du myocarde

(5 décès chacun), l’embolie pulmonaire et la pneumonie (4 décès chacun), l’arrêt cardio-

respiratoire, l’AVC hémorragique, la septicémie et le choc septique (3 décès chacun) ainsi que

l’infarctus du myocarde aigu, l’accident cérébro-vasculaire, le cancer du pancréas métastatique,

le cancer du poumon à petites cellules métastatique, la défaillance multi-organique, l’hémorragie

sous-arachnoïdienne et le suicide (2 décès chacun).

Dans l’étude II (LITHE), un total de 10 décès ont été signalés : 6 pendant les 52 premières

semaines de la période d’étude (dont un s’est produit avec le placebo, 4 chez des patients

recevant la dose de 8 mg/kg et 1 chez un patient qui recevait placebo puis est passé à la dose de

4 mg/kg) et 4 pendant les 52 semaines suivantes (tous chez des patients recevant ACTEMRA à

8 mg/kg en raison, respectivement, d’un cancer gastro-œsophagien, d’un mélanome malin

métastatique, d’un adénocarcinome pulmonaire métastatique et d’une cardiomyopathie).

Réactions indésirables au médicament observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions

indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la

détection des manifestations indésirables d’un médicament et pour l’approximation des

taux.

Le tableau 1, ci-dessous, montre les manifestations indésirables (indépendamment du lien de

cause à effet) qui se sont produites chez

1 % des patients traités par ACTEMRA au cours des

études contrôlées par placebo et à double insu sur la polyarthrite rhumatoïde.

Tableau 1

Manifestations indésirables signalées chez

1 % des patients recevant

ACTEMRA une fois toutes les 4 semaines lors des études de phase III

contrôlées par placebo sur la polyarthrite rhumatoïde (portion de contrôle de

6 mois)

Système

organique/manifestation

indésirable

ACTEMRA à

8 mg/kg en

monothérapie

N = 288

(%)

MTX

N = 284

(%)

ACTEMRA à

4 mg/kg +

MTX

N = 774

(%)

ACTEMRA à

8 mg/kg +

ARMM

N = 1 582

(%)

Placebo +

ARMM

N = 1 170

(%)

Infections et infestations

Infections des voies

respiratoires supérieures

7,3

5,3

6,2

7,8

6,1

Rhinopharyngite

6,9

6,0

4,3

5,6

4,4

Infection des voies

urinaires

4,2

4,6

2,2

3,4

3,3

Page 22 de 158

Système

organique/manifestation

indésirable

ACTEMRA à

8 mg/kg en

monothérapie

N = 288

(%)

MTX

N = 284

(%)

ACTEMRA à

4 mg/kg +

MTX

N = 774

(%)

ACTEMRA à

8 mg/kg +

ARMM

N = 1 582

(%)

Placebo +

ARMM

N = 1 170

(%)

Sinusite

3,1

3,9

2,1

2,9

2,1

Bronchite

3,1

2,1

4,3

3,2

3,2

Pharyngite

2,4

2,1

1,7

1,6

1,7

Grippe

1,7

2,8

2,8

2,5

2,6

Gastro-entérite

1,4

3,2

2,3

1,5

1,5

Herpès buccal

0,7

0,7

1,2

1,4

0,6

Pneumonie

1,0

0,4

1,0

1,0

0,9

Gastro-entérite virale

1,7

1,4

0,9

0,8

0,6

Zona

0,3

--

0,8

1,1

0,7

Rhinite

0,7

2,1

1,4

0,6

0,5

Cellulite

0,3

0,4

0,3

1,1

0,7

Cystite

0,7

0,7

1,2

0,6

0,3

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

6,3

12,0

4,3

4,0

3,8

Diarrhée

5,2

5,3

4,0

3,9

3,2

Dyspepsie

3,5

4,2

2,2

2,6

2,0

Ulcération buccale

2,1

2,1

1,3

2,0

0,5

Douleurs abdominales

(hautes)

1,7

2,1

2,7

2,5

1,5

Vomissements

2,1

3,2

2,1

1,7

1,6

Douleurs abdominales

3,8

2,1

1,7

1,3

1,3

Gastrite

1,0

1,8

1,2

1,8

0,8

Constipation

1,4

1,4

1,0

1,2

0,9

Stomatite

1,4

1,8

0,5

0,8

0,3

Gêne abdominale

1,0

--

0,3

0,2

0,2

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

2,4

1,4

3,9

3,3

1,3

Prurit

2,8

1,1

1,4

1,6

0,9

Alopécie

2,1

2,8

0,8

1,0

0,5

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Rachialgie

2,4

1,1

2,1

3,3

2,4

Polyarthrite rhumatoïde

0,7

2,1

3,0

2,1

4,1

Arthralgie

2,4

1,4

1,4

1,1

2,0

Douleurs musculo-

squelettiques

1,0

0,4

0,8

0,4

0,4

Arthrose

1,4

--

0,3

0,3

0,3

Troubles du système nerveux

Céphalées

7,3

2,5

5,8

5,3

3,4

Étourdissements

3,1

1,4

1,9

3,1

1,7

Paresthésie

1,0

--

0,4

0,6

0,5

Hypoesthésie

1,0

0,4

0,5

0,3

0,3

Investigations

Hausse de l’alanine

aminotransférase

5,6

3,9

2,8

3,2

0,9

Hausse des transaminases

1,0

4,6

1,7

2,3

0,5

Hausse des enzymes

hépatiques

2,1

2,8

1,2

1,5

0,6

Gain pondéral

1,7

0,4

0,6

0,8

0,2

Hausse de l’aspartate

inotransférase

1,7

0,4

0,4

0,3

<0,1

Page 23 de 158

Système

organique/manifestation

indésirable

ACTEMRA à

8 mg/kg en

monothérapie

N = 288

(%)

MTX

N = 284

(%)

ACTEMRA à

4 mg/kg +

MTX

N = 774

(%)

ACTEMRA à

8 mg/kg +

ARMM

N = 1 582

(%)

Placebo +

ARMM

N = 1 170

(%)

Baisse de la numération

des neutrophiles

1,0

--

0,3

0,3

--

Hausse des triglycérides

sanguins

1,0

--

--

0,3

--

Troubles vasculaires

Hypertension

5,6

2,1

4,1

4,4

2,7

Bouffées de chaleur

1,0

0,4

0,6

0,3

0,3

Organisme entier ou point d’injection

Fatigue

1,7

3,2

1,4

2,4

2,1

Œdème périphérique

1,7

--

1,3

2,1

1,5

Pyrexie

0,3

1,1

1,3

0,6

1,6

Asthénie

0,7

0,7

1,0

0,5

0,6

Douleurs thoraciques

1,4

1,1

0,8

0,5

0,5

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux

2,8

0,4

2,1

2,3

1,9

Douleur

laryngopharyngée

2,4

1,1

1,9

1,7

1,1

Dyspnée

0,3

0,4

1,0

0,8

0,3

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention

Chute

0,3

--

1,0

0,7

0,9

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Ménorragie

1,0

0,4

0,3

0,3

0,3

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

1,7

0,4

0,4

0,4

0,7

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

0,7

0,4

1,2

0,7

1,0

Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques

Leucopénie

1,4

--

0,5

1,2

< 0,1

Anémie

0,3

2,5

0,8

1,0

1,9

Neutropénie

1,4

--

0,4

1,1

--

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypercholestérolémie

0,3

0,4

0,3

1,1

--

Hyperlipidémie

1,4

--

0,4

0,2

0,3

Troubles psychiatriques

Insomnie

2,1

1,1

2,1

1,0

1,3

Dépression

2,1

0,7

1,0

1,3

1,2

Anxiété

2,4

0,7

0,6

0,8

0,8

Troubles oculaires

Conjonctivite

1,4

0,4

0,6

0,9

0,5

Le tableau 2, ci-dessous, énumère les manifestations indésirables (indépendamment du lien de

cause à effet) qui se sont produites chez ≥ 1 % des patients traités par ACTEMRA pendant la

période de traitement de 12 mois de l’étude II (LITHE). Étant donné que les patients pouvaient

recevoir un traitement de sauvetage et que les données de ce tableau comprennent les

manifestations indésirables survenues avec le traitement d’origine et le traitement de sauvetage,

les patients pourraient être représentés dans plus d’un groupe de traitement.

Page 24 de 158

Tableau 2

Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par

ACTEMRA une fois toutes les 4 semaines pendant la période de traitement

de 12 mois de l’étude II (LITHE) (y compris les manifestations survenues

avec le traitement de sauvetage)

Système

organique/manifest

ation indésirable

Placebo +

MTX*

N = 392 (%)

ACTEMRA

(Plac

4)

4 mg/kg

+MTX

N = 196

(%)

ACTEMRA

(Plac

4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 30

(%)

ACTEMRA

(4 et 4

8)

4 mg/kg

+MTX*

N = 399 (%)

ACTEMRA

(4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 95

¥

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg+

MTX*

N = 399 (%)

Infections et

infestations

147 (38)

63 (32)

12 (40)

179 (45)

43 (45)

211 (53)

Infections des voies

respiratoires

supérieures

26 (7)

10 (5)

1 (3)

36 (9)

6 (6)

49 (12)

Infection des voies

urinaires

21 (5)

6 (3)

-

20 (5)

5 (5)

22 (6)

Rhinopharyngite

17 (4)

10 (5)

1 (3)

17 (4)

5 (5)

30 (8)

Bronchite

17 (4)

6 (3)

1 (3)

19 (5)

4 (4)

22 (6)

Grippe

16 (4)

2 (1)

1 (3)

16 (4)

5 (5)

18 (5)

Sinusite

10 (3)

5 (3)

-

22 (6)

7 (7)

14 (4)

Pharyngite

9 (2)

4 (2)

2 (7)

15 (4)

4 (4)

14 (4)

Gastro-entérite

9 (2)

5 (3)

-

12 (3)

3 (3)

9 (2)

Gastro-entérite virale

8 (2)

3 (2)

1 (3)

10 (3)

3 (3)

8 (2)

Infections virales des

voies respiratoires

supérieures

6 (2)

3 (2)

-

7 (2)

2 (2)

4 (1)

Cellulite

5 (1)

2 (1)

1 (3)

3 (< 1)

-

6 (2)

Pneumonie

6 (2)

1 (< 1)

-

5 (1)

-

5 (1)

Zona

3 (< 1)

2 (1)

-

4 (1)

-

9 (2)

Rhinite

3 (< 1)

-

-

6 (2)

-

6 (2)

Abcès dentaire

3 (< 1)

--

-

7 (2)

2 (2)

2 (< 1)

Cystite

2 (< 1)

2 (1)

1 (3)

9 (2)

3(3)

2 (< 1)

Infection des voies

respiratoires

-

2 (1)

1 (3)

10 (3)

1 (1)

4 (1)

Herpès buccal

1 (< 1)

1 (< 1)

-

5 (1)

1 (1)

6 (2)

Troubles gastro-

intestinaux

63 (16)

26 (13)

5 (17)

82 (21)

24 (25)

96 (24)

Nausées

15 (4)

5 (3)

-

11 (3)

4 (4)

14 (4)

Diarrhée

8 (2)

4 (2)

-

16 (4)

-

15 (4)

Dyspepsie

8 (2)

5 (3)

-

11 (3)

3 (3)

11 (3)

Douleurs

abdominales hautes

8 (2)

4 (2)

1 (3)

11 (3)

4 (4)

8 (2)

Gastrite

5 (1)

2 (1)

-

11 (3)

2 (2)

8 (2)

Ulcération buccale

3 (< 1)

-

-

4 (1)

2 (2)

10 (3)

Vomissements

3 (< 1)

4 (2)

1 (3)

6 (2)

-

7 (2)

Constipation

4 (1)

1 (< 1)

-

4 (1)

-

9 (2)

Douleur abdominale

5 (1)

3 (2)

-

2 (< 1)

1 (1)

7 (2)

Hémorroïdes

2 (< 1)

-

-

1 (< 1)

-

8 (2)

Reflux gastro-

œsophagien

3 (< 1)

-

-

2 (< 1)

3 (3)

1 (< 1)

Stomatite aphteuse

1 (< 1)

3 (2)

-

2 (< 1)

1 (1)

1 (< 1)

Stomatite

-

2 (1)

-

2 (< 1)

-

4 (1)

Page 25 de 158

Système

organique/manifest

ation indésirable

Placebo +

MTX*

N = 392 (%)

ACTEMRA

(Plac

4)

4 mg/kg

+MTX

N = 196

(%)

ACTEMRA

(Plac

4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 30

(%)

ACTEMRA

(4 et 4

8)

4 mg/kg

+MTX*

N = 399 (%)

ACTEMRA

(4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 95

¥

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg+

MTX*

N = 399 (%)

Troubles musculo-

squelettiques et des

tissus conjonctifs

50 (13)

16 (8)

3 (10)

60 (15)

14 (15)

72 (18)

Polyarthrite

rhumatoïde

15 (4)

3 (2)

-

9 (2)

4 (4)

10 (3)

Rachialgie

8 (2)

1 (< 1)

-

13 (3)

1 (1)

17 (4)

Arthralgie

8 (2)

2 (1)

-

7 (2)

1 (1)

12 (3)

Arthrose

4 (1)

2 (1)

-

3 (< 1)

-

7 (2)

Bursite

-

-

-

3 (< 1)

-

11 (3)

Spasmes musculaires

4 (1)

1 (< 1)

-

2 (< 1)

-

3 (< 1)

Troubles de la peau

et des tissus sous-

cutanés

37 (9)

21 (11)

2 (7)

55 (14)

13 (14)

64 (16)

Éruption cutanée

3 (< 1)

6 (3)

-

11 (3)

3 (3)

10 (3)

Alopécie

6 (2)

1 (< 1)

1 (3)

6 (2)

-

3 (< 1)

Prurit

3 (< 1)

1 (< 1)

-

6 (2)

-

2 (< 1)

Eczéma

2 (< 1)

-

-

2 (< 1)

-

5 (1)

Ecchymoses

1 (< 1)

2 (1)

-

4 (1)

1 (1)

2 (< 1)

Urticaire

1 (< 1)

1 (< 1)

-

2 (< 1)

-

6 (2)

Investigations

15 (4)

14 (7)

1 (3)

43 (11)

13 (14)

76 (19)

Hausse des

transaminases

6 (2)

8 (4)

-

20 (5)

8 (8)

30 (8)

Hausse de l’alanine

aminotransférase

5 (1)

2 (1)

-

6 (2)

2 (2)

22 (6)

Augmentation de la

bilirubine sanguine

-

1 (< 1)

-

1 (< 1)

2 (2)

6 (2)

Lésions,

intoxications et

complications liées à

l’intervention

34 (9)

12 (6)

-

48 (12)

11 (12)

48 (12)

Contusion

7 (2)

1 (< 1)

-

5 (1)

3 (3)

7 (2)

Morsure

d’arthropode

2 (< 1)

1 (< 1)

-

4 (1)

3 (3)

7 (2)

Excoriation

3 (< 1)

3 (2)

-

3 (< 1)

-

1 (< 1)

Lésion articulaire

1 (< 1)

-

-

4 (1)

1 (1)

1 (< 1)

Lésion d’un membre

1 (< 1)

-

-

5 (1)

-

1 (< 1)

Troubles du système

nerveux

28 (7)

8 (4)

3 (10)

45 (11)

10 (11)

48 (12)

Céphalées

8 (2)

3 (2)

-

20 (5)

5 (5)

19 (5)

Étourdissements

7 (2)

-

-

7 (2)

1 (1)

9 (2)

Syndrome du tunnel

carpien

1 (< 1)

1 (< 1)

-

5 (1)

-

2 (< 1)

Paresthésie

1 (< 1)

2 (1)

-

2 (< 1)

2 (2)

-

Syncope

-

1 (< 1)

-

5 (1)

-

1 (< 1)

Organisme entier ou

point d’injection

30 (8)

13 (7)

1 (3)

43 (11)

6 (6)

44 (11)

Œdème périphérique

7 (2)

4 (2)

-

5 (1)

3 (3)

14 (4)

Fatigue

6 (2)

2 (1)

-

6 (2)

-

11 (3)

Page 26 de 158

Système

organique/manifest

ation indésirable

Placebo +

MTX*

N = 392 (%)

ACTEMRA

(Plac

4)

4 mg/kg

+MTX

N = 196

(%)

ACTEMRA

(Plac

4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 30

(%)

ACTEMRA

(4 et 4

8)

4 mg/kg

+MTX*

N = 399 (%)

ACTEMRA

(4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 95

¥

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg+

MTX*

N = 399 (%)

Asthénie

3 (< 1)

1 (< 1)

-

10 (3)

1 (1)

3 (< 1)

Pyrexie

6 (2)

2 (1)

-

2 (< 1)

2 (2)

1 (< 1)

Douleurs thoraciques

-

1 (< 1)

-

6 (2)

1 (1)

3 (< 1)

Troubles

respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

25 (6)

13 (7)

-

37 (9)

8 (8)

44 (11)

Toux

11 (3)

2 (1)

-

12 (3)

2 (2)

15 (4)

Douleur

laryngopharyngée

2 (< 1)

3 (2)

-

4 (1)

1 (1)

9 (2)

Épistaxis

2 (< 1)

2 (1)

-

-

-

6 (2)

Dyspnée

-

4 (2)

-

3 (< 1)

-

4 (1)

Asthme

1 (< 1)

-

-

5 (1)

-

1 (< 1)

Troubles vasculaires

26 (7)

11 (6)

3 (10)

35 (9)

7 (7)

35 (9)

Hypertension

12 (3)

8 (4)

2 (7)

23 (6)

4 (4)

26 (7)

Hypotension

8 (2)

-

-

-

-

1 (< 1)

Hématome

-

1 (< 1)

1(3)

4 (1)

-

2 (< 1)

Troubles

métaboliques et

nutritionnels

12 (3)

3 (2)

3 (10)

21 (5)

8 (8)

31 (8)

Hypercholestérolémi

e

4 (1)

1 (< 1)

-

4 (1)

-

14 (4)

Diabète sucré

2 (< 1)

-

1 (3)

4 (1)

3 (3)

3 (< 1)

Hypokaliémie

2 (< 1)

-

2 (7)

2 (< 1)

2 (2)

3 (< 1)

Troubles

psychiatriques

14 (4)

4 (2)

-

23 (6)

5 (5)

25 (6)

Dépression

10 (3)

2 (1)

-

7 (2)

2 (2)

11 (3)

Insomnie

2 (< 1)

2 (1)

-

9 (2)

2 (2)

8 (2)

Anxiété

3 (< 1)

-

-

4 (1)

1 (1)

5 (1)

Troubles des

systèmes sanguins et

lymphatiques

16 (4)

2 (1)

-

19 (5)

3 (3)

19 (5)

Anémie

11 (3)

2 (1)

-

8 (2)

1 (1)

6 (2)

Neutropénie

-

-

-

2 (< 1)

1 (1)

6 (2)

Leucopénie

-

-

-

1 (< 1)

-

4 (1)

Troubles oculaires

12 (3)

9 (5)

-

14 (4)

6 (6)

20 (5)

Conjonctivite

2 (< 1)

3 (2)

-

3 (< 1)

-

5 (1)

Cataracte

1 (< 1)

1 (< 1)

-

4 (1)

1 (1)

2 (< 1)

Sécheresse oculaire

-

2 (1)

-

-

-

-

Troubles de l’oreille

et du labyrinthe

6 (2)

2 (1)

-

11 (3)

1 (1)

14 (4)

Vertiges

2 (< 1)

1 (< 1)

-

4 (1)

-

7 (2)

Troubles rénaux et

urinaires

5 (1)

3 (2)

-

9 (2)

1 (1)

12 (3)

Néphrolithiase

-

2 (1)

-

4 (1)

-

5 (1)

Troubles

immunitaires

3 (< 1)

5 (3)

-

8 (2)

1 (1)

10 (3)

Allergie saisonnière

1 (< 1)

1 (< 1)

-

1 (< 1)

-

4 (1)

Page 27 de 158

Système

organique/manifest

ation indésirable

Placebo +

MTX*

N = 392 (%)

ACTEMRA

(Plac

4)

4 mg/kg

+MTX

N = 196

(%)

ACTEMRA

(Plac

4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 30

(%)

ACTEMRA

(4 et 4

8)

4 mg/kg

+MTX*

N = 399 (%)

ACTEMRA

(4

8)

8 mg/kg

+MTX

N = 95

¥

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg+

MTX*

N = 399 (%)

Hypersensibilité

-

-

-

4 (1)

-

2 (< 1)

Choc anaphylactique

-

2 (1)

-

-

-

-

Troubles

endocriniens

1 (< 1)

-

-

4 (1)

-

5 (1)

Hypothyroïdie

-

-

-

-

-

4 (1)

*Ces groupes représentent le traitement ayant été assigné à l’origine lors de la répartition aléatoire.

Représente les patients ayant reçu à l’origine le placebo en association avec le MTX et qui sont passés à

ACTEMRA à 4 mg/kg, y compris 30 patients ayant reçu à l’origine le MTX en association avec le placebo et qui

sont passés à ACTEMRA à 4 mg/kg, puis à 8 mg/kg.

¥

Comprend les 95 patients ayant reçu à l’origine ACTEMRA à 4 mg/kg et qui sont passés à la dose de 8 mg/kg.

Manifestations indésirables graves

Pendant la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 12 mois de

l’étude II (LITHE) (voir ESSAIS CLINIQUES), une plus grande proportion de patients des

groupes ACTEMRA en association avec le MTX (dose de 4 mg/kg : 35 [9 %]; dose de 8 mg/kg :

34 [9 %]) ont subi des manifestations indésirables graves comparativement à ceux du groupe

placebo en association avec le MTX (22 [6 %]). Indépendamment du lien de cause à effet, les

manifestations indésirables graves se sont produites plus souvent dans les catégories suivantes :

infections (principalement pneumonie), lésions et intoxications (principalement des fractures de

différents types), néoplasmes, troubles gastro-intestinaux, troubles du système nerveux et

troubles cardiaques.

Des infections et infestations, manifestations indésirables graves les plus souvent signalées, ont

été observées chez 2,5 % des patients du groupe ACTEMRA à 4 mg/kg en association avec le

MTX, 3,0 % des patients du groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et 1,5 % des patients du

groupe placebo + MTX. Dans les groupes ACTEMRA + MTX, les néoplasmes étaient plus

fréquents dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX (2,5 %) que dans le groupe ACTEMRA

à 8 mg/kg + MTX (0,3 %).

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le taux de manifestations indésirables graves était de 14,4 par 100 années-patients, ce qui

concorde avec les taux relevés dans la période de 12 mois de l’étude II (LITHE) (placebo : 10,15

par 100 années-patients; dose de 4 mg/kg : 12,78 par 100 années-patients; dose de 8 mg/kg :

11,46 par 100 années-patients)

.

Il n’y avait aucun signe d’augmentation du risque de

manifestations indésirables graves avec l’exposition prolongée à ACTEMRA.

Interruptions de dose

Dans l’étude II (LITHE), les interruptions de doses étaient autorisées pour des raisons

d’innocuité (en particulier, en cas d’infection active ou de hausse de l’ALT/AST).

Au cours de la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 52 semaines,

19 % et 22 % des patients des groupes ACTEMRA + MTX (4 mg/kg et 8 mg/kg,

Page 28 de 158

respectivement) comparativement à 11 % des patients du groupe placebo + MTX ont eu des

interruptions de la dose en raison de réactions indésirables. Les réactions indésirables ayant le

plus souvent donné lieu à des interruptions de la dose étaient les infections et infestations,

signalées chez 12 % et 15 % des patients des groupes ACTEMRA + MTX à 4 mg/kg et à

8 mg/kg, respectivement, comparativement à 6,4 % des patients du groupe placebo + MTX, la

hausse des transaminases hépatiques (3,3 % et 5,3 % dans le groupe ACTEMRA + MTX à

4 mg/kg et à 8 mg/kg, respectivement) et les troubles gastro-intestinaux, dont les ulcérations

buccales et les douleurs abdominales (1,3 % et 1,8 % dans les groupes ACTEMRA + MTX à

4 mg/kg et à 8 mg/kg, respectivement) comparativement aux patients du groupe placebo + MTX

(hausse des transaminases hépatiques 1,0 %; troubles gastro-intestinaux 0,5 %).

Polyarthrite rhumatoïde précoce

ACTEMRA a aussi été étudié chez 1 162 patients atteints de PR précoce d’intensité modérée à

sévère et n’ayant jamais reçu d’association de MTX avec un agent biologique (voir Étude VI

[FUNCTION], ESSAIS CLINIQUES, Polyarthrite rhumatoïde). Le profil d’innocuité global

dans les groupes recevant ACTEMRA correspondait au profil d’innocuité de ACTEMRA déjà

établi, décrit dans les tableaux 1 et 2 ci-dessus.

Le tableau 3 ci-dessous montre les manifestations indésirables (indépendamment du lien de

cause à effet) survenant chez au moins 1 % des patients traités par ACTEMRA au cours des 52

semaines à double insu pendant l’étude.

La plupart des manifestations indésirables observées lors de l’étude VI (FUNCTION) étaient

d’intensité légère ou modérée, et les fréquences signalées pour chaque intensité étaient similaires

dans les groupes recevant l’association placebo-MTX et dans les groupes sous ACTEMRA. Le

profil observé lors de l’étude VI (FUNCTION) ressemblait au profil ci-dessus concernant chez

les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition. La

classe de système organique la plus souvent touchée lors de l’étude VI (FUNCTION) était celle

des infections et infestations, suivie par les troubles gastro-intestinaux, puis les investigations

(principalement la hausse des transaminases hépatiques). Les manifestations indésirables

individuelles les plus fréquentes consistaient en des nausées, des infections des voies

respiratoires supérieures, une hausse de l’alanine aminotransférase (ALT), la rhinopharyngite et

une hausse des transaminases.

Tableau 3

Manifestations indésirables (indépendamment du lien de cause à effet)

signalées chez

1 % des patients atteints de PR précoce recevant

ACTEMRA une fois toutes les 4 semaines jusqu

à la semaine 52

Système

organique/Manifestation

indésirable

PLACEBO +

MTX

N = 282

N

bre

(%)

ACTEMRA

4 mg/kg

+ MTX

N = 289

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ MTX

N = 290

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ PLACEBO

N = 292

N

bre

(%)

Infections et infestations

136 (48,2)

155 (53,6)

137 (47,2)

138 (47,3)

Infections des voies

respiratoires supérieures

41 (14,5)

37 (12,8)

30 (10,3)

39 (13,4)

Rhinopharyngite

38 (13,5)

40 (13,8)

28 (9,7)

27 (9,2)

Page 29 de 158

Système

organique/Manifestation

indésirable

PLACEBO +

MTX

N = 282

N

bre

(%)

ACTEMRA

4 mg/kg

+ MTX

N = 289

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ MTX

N = 290

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ PLACEBO

N = 292

N

bre

(%)

Infection des voies urinaires

13 (4,6)

19 (6,6)

14 (4,8)

11 (3,8)

Bronchite

6 (2,1)

18 (6,2)

20 (6,9)

8 (2,7)

Sinusite

9 (3,2)

12 (4,2)

11 (3,8)

11 (3,8)

Pharyngite

7 (2,5)

10 (3,5)

9 (3,1)

6 (2,1)

Herpès buccal

11 (3,9)

12 (4,2)

3 (1,0)

4 (1,4)

Gastro-entérite

5 (1,8)

10 (3,5)

6 (2,1)

7 (2,4)

Grippe

5 (1,8)

9 (3,1)

5 (1,7)

4 (1,4)

Infections virales des voies

respiratoires supérieures

4 (1,4)

7 (2,4)

6 (2,1)

5 (1,7)

Zona

4 (1,4)

2 (0,7)

5 (1,7)

6 (2,1)

Pneumonie

5 (1,8)

6 (2,1)

2 (0,7)

3 (1,0)

Cellulite

1 (0,4)

6 (2,1)

2 (0,7)

5 (1,7)

Gastro-entérite virale

6 (2,1)

1 (0,3)

3 (1,0)

4 (1,4)

Otite

1 (0,4)

4 (1,4)

2 (0,7)

4 (1,4)

Herpès simplex

1 (0,4)

1 (0,3)

5 (1,7)

3 (1,0)

Infections des voies

respiratoires inférieures

2 (0,7)

4 (1,4)

1 (0,3)

3 (1,0)

Abcès dentaire

5 (1,8)

3 (1,0)

1 (0,3)

1 (0,3)

Candidose vulvovaginale

3 (1,1)

2 (0,7)

2 (0,7)

3 (1,0)

Cystite

2 (0,7)

3 (1,0)

-

3 (1,0)

Pharyngo-amygdalite

1 (0,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

2 (0,7)

Infections des voies

respiratoires

2 (0,7)

3 (1,0)

1 (0,3)

2 (0,7)

Amygdalite

1 (0,4)

2 (0,7)

3 (1,0)

2 (0,7)

Infection localisée

-

4 (1,4)

1 (0,3)

2 (0,7)

Vaginite

-

1 (0,3)

-

6 (2,1)

Morsures infectées

2 (0,7)

1 (0,3)

3 (1,0)

-

Paronychie

1 (0,4)

-

1 (0,3)

4 (1,4)

Infections virales des voies

respiratoires

1 (0,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

-

Infections dentaires

1 (0,4)

2 (0,7)

-

3 (1,0)

Folliculite

-

1 (0,3)

-

4 (1,4)

Infections bactériennes des

voies respiratoires supérieures

1 (0,4)

-

1 (0,3)

3 (1,0)

Troubles gastro-intestinaux

121 (42,9)

119 (41,2)

122 (42,1)

95 (32,5)

Nausées

46 (16,3)

41 (14,2)

43 (14,8)

19 (6,5)

Diarrhée

18 (6,4)

16 (5,5)

19 (6,6)

18 (6,2)

Page 30 de 158

Système

organique/Manifestation

indésirable

PLACEBO +

MTX

N = 282

N

bre

(%)

ACTEMRA

4 mg/kg

+ MTX

N = 289

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ MTX

N = 290

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ PLACEBO

N = 292

N

bre

(%)

Dyspepsie

16 (5,7)

17 (5,9)

11 (3,8)

14 (4,8)

Ulcération buccale

12 (4,3)

14 (4,8)

14 (4,8)

10 (3,4)

Douleurs abdominales hautes

12 (4,3)

13 (4,5)

11 (3,8)

10 (3,4)

Vomissements

13 (4,6)

13 (4,5)

14 (4,8)

4 (1,4)

Reflux gastro-œsophagien

pathologique

8 (2,8)

5 (1,7)

6 (2,1)

6 (2,1)

Gastrite

8 (2,8)

6 (2,1)

3 (1,0)

7 (2,4)

Douleur abdominale

2 (0,7)

8 (2,8)

8 (2,8)

5 (1,7)

Stomatite

3 (1,1)

9 (3,1)

8 (2,8)

2 (0,7)

Constipation

8 (2,8)

6 (2,1)

4 (1,4)

3 (1,0)

Stomatite aphteuse

3 (1,1)

5 (1,7)

5 (1,7)

6 (2,1)

Gêne abdominale

4 (1,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

6 (2,1)

Distension abdominale

-

2 (0,7)

3 (1,0)

3 (1,0)

Hémorroïdes

2 (0,7)

1 (0,3)

4 (1,4)

1 (0,3)

Flatulence

3 (1,1)

-

4 (1,4)

-

Sécheresse buccale

-

3 (1,0)

1 (0,3)

2 (0,7)

Douleur dentaire

-

-

5 (1,7)

1 (0,3)

Syndrome du côlon irritable

1 (0,4)

1 (0,3)

3 (1,0)

-

Douleurs buccales

-

3 (1,0)

2 (0,7)

-

Investigations

59 (20,9)

78 (27,0)

117 (40,3)

63 (21,6)

Hausse de l’alanine

aminotransférase

29 (10,3)

40 (13,8)

55 (19,0)

22 (7,5)

Hausse des transaminases

23 (8,2)

35 (12,1)

41 (14,1)

22 (7,5)

Hausse de l’aspartate

aminotransférase

8 (2,8)

9 (3,1)

17 (5,9)

11 (3,8)

Gain pondéral

3 (1,1)

2 (0,7)

4 (1,4)

6 (2,1)

Hausse des enzymes

hépatiques

1 (0,4)

4 (1,4)

5 (1,7)

1 (0,3)

Hausse de la bilirubinémie

1 (0,4)

2 (0,7)

3 (1,0)

2 (0,7)

Baisse de la numération de

neutrophiles

-

-

5 (1,7)

3 (1,0)

Hausse du cholestérol sanguin

1 (0,4)

-

2 (0,7)

3 (1,0)

Hausse des triglycérides

sanguins

-

1 (0,3)

-

3 (1,0)

Troubles musculo-

squelettiques et des tissus

conjonctifs

69 (24,5)

58 (20,1)

51 (17,6)

67 (22,9)

Polyarthrite rhumatoïde

23 (8,2)

9 (3,1)

16 (5,5)

10 (3,4)

Page 31 de 158

Système

organique/Manifestation

indésirable

PLACEBO +

MTX

N = 282

N

bre

(%)

ACTEMRA

4 mg/kg

+ MTX

N = 289

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ MTX

N = 290

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ PLACEBO

N = 292

N

bre

(%)

Rachialgie

7 (2,5)

10 (3,5)

8 (2,8)

19 (6,5)

Arthralgie

7 (2,5)

9 (3,1)

8 (2,8)

6 (2,1)

Spasmes musculaires

8 (2,8)

6 (2,1)

5 (1,7)

8 (2,7)

Myalgie

1 (0,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

6 (2,1)

Arthrose

4 (1,4)

3 (1,0)

3 (1,0)

2 (0,7)

Tendinite

3 (1,1)

2 (0,7)

4 (1,4)

2 (0,7)

Bursite

4 (1,4)

2 (0,7)

3 (1,0)

1 (0,3)

Douleurs dans les extrémités

4 (1,4)

1 (0,3)

2 (0,7)

3 (1,0)

Douleurs musculo-

squelettiques

3 (1,1)

3 (1,0)

-

2 (0,7)

Syndrome sec

1 (0,4)

1 (0,3)

2 (0,7)

4 (1,4)

Fibromyalgie

1 (0,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

-

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés

37 (13,1)

62 (21,5)

50 (17,2)

55 (18,8)

Alopécie

14 (5,0)

14 (4,8)

7 (2,4)

6 (2,1)

Éruption cutanée

3 (1,1)

18 (6,2)

12 (4,1)

8 (2,7)

Prurit

1 (0,4)

4 (1,4)

3 (1,0)

14 (4,8)

Dermatite

1 (0,4)

7 (2,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

Urticaire

-

5 (1,7)

5 (1,7)

2 (0,7)

Eczéma

1 (0,4)

1 (0,3)

3 (1,0)

6 (2,1)

Ongle incarné

2 (0,7)

2 (0,7)

2 (0,7)

3 (1,0)

Sécheresse cutanée

-

4 (1,4)

-

4 (1,4)

Psoriasis

-

2 (0,7)

2 (0,7)

3 (1,0)

Troubles du système nerveux

35 (12,4)

41 (14,2)

38 (13,1)

42 (14,4)

Céphalées

12 (4,3)

20 (6,9)

18 (6,2)

20 (6,8)

Étourdissements

8 (2,8)

9 (3,1)

7 (2,4)

11 (3,8)

Paresthésie

3 (1,1)

3 (1,0)

1 (0,3)

3 (1,0)

Sciatique

-

-

1 (0,3)

4 (1,4)

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

35 (12,4)

38 (13,1)

42 (14,5)

37 (12,7)

Toux

7 (2,5)

10 (3,5)

14 (4,8)

9 (3,1)

Douleur laryngopharyngée

9 (3,2)

8 (2,8)

6 (2,1)

7 (2,4)

Rhinite allergique

1 (0,4)

2 (0,7)

7 (2,4)

5 (1,7)

Dyspnée

5 (1,8)

3 (1,0)

4 (1,4)

2 (0,7)

Asthme

1 (0,4)

2 (0,7)

4 (1,4)

3 (1,0)

Épistaxis

1 (0,4)

2 (0,7)

3 (1,0)

2 (0,7)

Troubles vasculaires

35 (12,4)

29 (10,0)

29 (10)

35 (12,0)

Page 32 de 158

Système

organique/Manifestation

indésirable

PLACEBO +

MTX

N = 282

N

bre

(%)

ACTEMRA

4 mg/kg

+ MTX

N = 289

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ MTX

N = 290

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ PLACEBO

N = 292

N

bre

(%)

Hypertension

21 (7,4)

16 (5,5)

23 (7,9)

26 (8,9)

Lésions, intoxications et

complications liées à

l’intervention

35 (12,4)

25 (8,7)

30 (10,3)

27 (9,2)

Morsure d’arthropode

4 (1,4)

7 (2,4)

3 (1,0)

1 (0,3)

Contusion

5 (1,8)

1 (0,3)

5 (1,7)

3 (1,0)

Claquage musculaire

-

3 (1,0)

4 (1,4)

3 (1,0)

Chute

5 (1,8)

1 (0,3)

3 (1,0)

-

Réaction à la perfusion

-

1 (0,3)

2 (0,7)

3 (1,0)

Entorse ligamentaire

2 (0,7)

1 (0,3)

3 (1,0)

-

Organisme entier ou point

d’injection

22 (7,8)

22 (7,6)

29 (10,0)

27 (9,2)

Fatigue

5 (1,8)

7 (2,4)

9 (3,1)

5 (1,7)

Œdème périphérique

-

6 (2,1)

6 (2,1)

9 (3,1)

Intolérance au médicament

4 (1,4)

2 (0,7)

3 (1,0)

-

Troubles psychiatriques

18 (6,4)

19 (6,6)

13 (4,5)

21 (7,2)

Dépression

4 (1,4)

8 (2,8)

5 (1,7)

9 (3,1)

Anxiété

6 (2,1)

4 (1,4)

4 (1,4)

3 (1,0)

Insomnie

7 (2,5)

1 (0,3)

4 (1,4)

4 (1,4)

Troubles métaboliques et

nutritionnels

13 (4,6)

16 (5,5)

12 (4,1)

27 (9,2)

Dyslipidémie

-

2 (0,7)

5 (1,7)

5 (1,7)

Hyperlipidémie

-

4 (1,4)

2 (0,7)

6 (2,1)

Hypertriglycéridémie

-

-

2 (0,7)

7 (2,4)

Baisse de l’appétit

2 (0,7)

4 (1,4)

1 (0,3)

-

Hypercholestérolémie

-

1 (0,3)

1 (0,3)

5 (1,7)

Troubles des systèmes

sanguins et lymphatiques

12 (4,3)

18 (6,2)

19 (6,6)

16 (5,5)

Neutropénie

3 (1,1)

6 (2,1)

7 (2,4)

12 (4,1)

Anémie

3 (1,1)

6 (2,1)

3 (1,0)

1 (0,3)

Leucopénie

1 (0,4)

4 (1,4)

3 (1,0)

2 (0,7)

Troubles oculaires

14 (5,0)

18 (6,2)

8 (2,8)

11 (3,8)

Conjonctivite

2 (0,7)

3 (1,0)

4 (1,4)

3 (1,0)

Sécheresse oculaire

3 (1,1)

3 (1,0)

1 (0,3)

3 (1,0)

Troubles hépatobiliaires

10 (3,5)

11 (3,8)

10 (3,4)

4 (1,4)

Hypertransaminasémie

4 (1,4)

8 (2,8)

5 (1,7)

2 (0,7)

Page 33 de 158

Système

organique/Manifestation

indésirable

PLACEBO +

MTX

N = 282

N

bre

(%)

ACTEMRA

4 mg/kg

+ MTX

N = 289

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ MTX

N = 290

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

+ PLACEBO

N = 292

N

bre

(%)

Troubles immunitaires

3 (1,1)

10 (3,5)

11 (3,8)

10 (3,4)

Allergie saisonnière

3 (1,1)

4 (1,4)

4 (1,4)

3 (1,0)

Hypersensibilité

-

3 (1,0)

3 (1,0)

4 (1,4)

Hypersensibilité au

médicament

-

2 (0,7)

1 (0,3)

3 (1,0)

Tumeurs bénignes, malignes et

indéterminées (y compris

kystes et polypes)

4 (1,4)

8 (2,8)

10 (3,4)

7 (2,4)

Lipome

-

1 (0,3)

3 (1,0)

-

Léiomyome utérin

-

-

-

3 (1,0)

Troubles rénaux et urinaires

9 (3,2)

11 (3,8)

6 (2,1)

2 (0,7)

Néphrolithiase

1 (0,4)

1 (0,3)

3 (1,0)

-

Grossesse, post-partum et

troubles périnataux

-

-

3 (1,0)

4 (1,4)

Grossesse

-

-

3 (1,0)

4 (1,4)

Manifestations indésirables graves

Le nombre et la proportion de patients ayant éprouvé au moins une manifestation indésirable

grave étaient similaires d’un groupe de traitement à l’autre (ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX : 31

[10,7 %]; ACTEMRA à 8 mg/kg + placebo : 25 [8,6 %]; ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX : 29

[10,0 %]; placebo + MTX : 24[8,5 %]).

Les infections et infestations étaient les manifestations indésirables graves signalées le plus

souvent, suivies des tumeurs bénignes, malignes et non déterminées (y compris kystes et

polypes), puis des troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux.

Décès

Neuf décès ont été signalés pendant l’étude jusqu’à la semaine 52 : deux dans le groupe

ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX (1 par pneumothorax tensionnel et 1 par coma hypoglycémique);

un dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + placebo (par cancer du poumon); quatre dans le

groupe ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX (1 par hémorragie cérébrale, 1 par infection pulmonaire, 1

par pneumonie et 1 par artériosclérose); et deux dans le groupe placebo + MTX (1 par septicémie

et 1 par pneumonie).

Interruptions de dose

La modification ou l’interruption de la médication à cause d’une manifestation indésirable s’est

produite plus souvent dans les groupes recevant les associations de médicament ACTEMRA +

MTX (ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX : 171 [59 %]; ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX : 153

[52,9 %]) par rapport aux groupes placebo + MTX (134 [47,5 %]) et ACTEMRA à 8 mg/kg +

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placebo (128 [43,8 %]). Les modifications concernaient soit ACTEMRA, soit le MTX, soit les

deux, car les deux agents étaient considérés comme des médicaments à l’étude.

Au total, le traitement à l’étude a été retiré prématurément chez 149 patients à cause d’une

manifestation indésirable (y compris des manifestations indésirables graves). Un plus grand

pourcentage de patients recevant le traitement par ACTEMRA a abandonné le traitement à

l’étude à cause d’une manifestation indésirable par comparaison avec les patients du groupe

placebo, le plus grand nombre de retraits ayant été observé dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg

+ MTX.

Dans les trois groupes recevant ACTEMRA, les raisons les plus courantes de l’abandon du

traitement touchaient la classe de système organique des investigations, notamment la hausse des

enzymes hépatiques. Par contraste, dans le groupe placebo + MTX, les manifestations

indésirables des classes de système organique des infections et infestations ainsi que des troubles

musculo-squelettiques et du tissu conjonctif constituaient les principales causes de l’arrêt du

traitement.

Réactions indésirables moins courantes observées au cours des essais cliniques (< 1 %)

Parmi les autres réactions indésirables survenues en de rares occasions — à une incidence

inférieure à 1 % — chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par

ACTEMRA au cours des essais cliniques contrôlés par placebo (période contrôlée de

6 mois des études I à V et période de traitement de 12 mois pour les études II et VI), on

note :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Anémie macrocytaire, éosinophilie, hémolyse, hypocomplémentémie, anémie ferriprive, réaction

leucémoïde, leucocytose, lymphadénite, lymphadénopathie, lymphopénie, macrocytose, anémie

microcytaire, neutrophilie, pancytopénie, thrombopénie

Troubles cardiaques

Syndrome coronarien aigu, infarctus aigu du myocarde, angor, angine instable, insuffisance

valvulaire aortique, arythmie, artériosclérose de l’artère coronarienne, fibrillation auriculaire,

bloc auriculo-ventriculaire de premier degré, bradycardie, bloc de branche gauche, insuffisance

cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, sténose de l’artère coronarienne,

cyanose, extrasystoles, cardiopathie hypertensive, hypertrophie ventriculaire gauche, fibrose

myocardique, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, palpitations, maladie du sinus,

infarctus myocardique silencieux, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire,

tachycardie

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Télangiectasie hémorragique héréditaire, hydrocèle, sténose du pylore

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Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Périchondrite auriculaire, surdité neurosensorielle, douleurs auriculaires, altération de l’ouïe,

hypoacousie, mal des transports, hypoacousie neurosensorielle, otorrhée, bouchon de cérumen,

acouphène, vertige positionnel

Troubles endocriniens

Thyroïdite auto-immune, état cushingoïde, goitre, hyperthyroïdie

Troubles oculaires

Blépharite, cécité passagère, choroïdite, hémorragie conjonctivale, conjonctivite allergique,

dacryo-adénite acquise, diplopie, épisclérite, parésie des muscles de l’orbite, écoulement

oculaire, hémorragie oculaire, irritation oculaire, œdème oculaire, douleurs oculaires, prurit

oculaire, œdème des paupières, douleur aux paupières, prurit des paupières, sensation de corps

étranger dans les yeux, glaucome, kératite, kératite interstitielle, larmoiement accru, troubles du

cristallin, dégénérescence maculaire, hyperémie oculaire, presbytie, ptérygion, kératite ponctuée,

décollement rétinien, trouble scléral, sclérite, syndrome de Sicca, trichiasis, kératite ulcéreuse,

vision trouble, trouble de la vision, corps flottants du vitré, xérophtalmie

Troubles gastro-intestinaux

Douleurs abdominales basses, sensibilité abdominale, hématome de la paroi abdominale, fissure

anale, inflammation anale, prurit anal, trouble ano-rectal, modifications de la régularité des

selles, chéilite, colite, polype colique, caries dentaires, hernie diaphragmatique, perforation

diverticulaire, diverticule, diverticule (intestinal), sécheresse buccale, ulcère duodénal,

dysphagie, entérite, gêne épigastrique, œsophagite érosive, changement de couleur des fèces,

flatulences, empoisonnement alimentaire, selles fréquentes, trouble gastrique, hémorragie

gastrique, polypes gastriques, ulcère gastrique, gastrite érosive, trouble gastro-intestinal,

hémorragie gastro-intestinale, inflammation gastro-intestinale, trouble de la motilité gastro-

intestinale, douleurs gastro-intestinales, perforation gastro-intestinale, gastro-œsophagite,

saignements gingivaux, douleurs gingivales, enflure gingivale, ulcération gingivale, gingivite,

glossodynie, hématémèse, hématochésie, hémorroïdes, hernie hiatale, hyperchlorhydrie,

hypoesthésie buccale, hernie inguinale, syndrome du côlon irritable, ulcération du gros intestin,

perforation du gros intestin, vésicules labiales, trouble labial, œdème labial, ulcération labiale,

malabsorption, mélæna, odynophagie, œsophagite, gêne buccale, trouble buccal, vésication de la

muqueuse buccale, douleurs buccales, trouble des tissus mous buccaux, pancréatite, pancréatite

chronique, ulcère peptique, maladie parodontale, parodontite, proctalgie, hémorragie rectale,

œsophagite de reflux, hypertrophie des glandes salivaires, sigmoïdite, gêne gastrique, vésication

de la langue, trouble lingual, desquamation de la langue, ulcération de la langue, trouble dentaire,

dent incluse, odontalgie

Organisme entier ou point d’injection

Hypersensibilité au point d’application, éruption cutanée au point d’application, érythème au

siège de la sonde, gêne thoracique, frissons, kyste, syndrome de sevrage de drogue, œdème

facial, douleur faciale, sensation de froid, sensation de chaleur, sensation de chaud et froid,

œdème généralisé, œdème gravitationnel, hyperpyrexie, hypothermie, altération de la

cicatrisation, inflammation, maladie pseudo-grippale, réaction à la perfusion, ecchymose au point

de perfusion, douleur au point de perfusion, éruption cutanée au point de perfusion, réaction au

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point de perfusion, extravasation au point d’injection, hématome au point d’injection, douleur au

point d’injection, prurit au point d’injection, réaction au point d’injection, enflure au point

d’injection, irritabilité, enflure localisée, malaise, masse, sécheresse des muqueuses,

inflammation des muqueuses, ulcérations des muqueuses, douleurs thoraciques non cardiaques,

œdème, douleurs, œdème en godet, écoulement de sécrétions, sensation de corps étranger,

dorsalgie, enflure, intolérance à la température, soif, hématome au point de ponction du vaisseau,

xérose

Troubles hépatobiliaires

Colique biliaire, dyskinésie biliaire, cholécystite, cholécystite aiguë, cholécystite chronique,

lithiase biliaire, hépatite chronique, hépatite cytolytique, kyste hépatique, anomalie de la fonction

hépatique, stéatose hépatique, hépatomégalie, hépatotoxicité, hyperbilirubinémie, trouble

hépatique, stéato-hépatite non alcoolique

Troubles immunitaires

Allergie aux animaux, allergie aux morsures d’arthropode, allergie aux produits chimiques,

allergie au vaccin, réaction anaphylactique, syndrome des antiphospholipides, trouble auto-

immun, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité au médicament, allergie alimentaire,

immunodéficience

Infections et infestations

Abcès abdominal, infection abdominale, abcès, abcès à un membre, abcès au cou, acariose,

acarodermatite, sinusite aiguë, amygdalite aiguë, alvéolite dentaire, candidose anale, appendicite,

arthrite bactérienne, teigne corporelle, abcès mammaire, bronchite bactérienne,

bronchopneumonie, bursite infectieuse, candidose, anthrax, cellulite à staphylocoques, cervicite,

sinusite chronique, conjonctivite bactérienne, conjonctivite virale, dermatite infectée,

dermatophytose, diarrhée infectieuse, diverticulite, endocardite à entérocoques, oxyurose,

érysipèle, érythrasma, infection urinaire à

Escherichia

, infection oculaire, infection fongique,

éruption cutanée fongique, infection cutanée fongique, furoncle, empyème de la vésicule biliaire,

ulcère gastrique à

Helicobacter

, gastro-entérite bactérienne, gastro-entérite à salmonelles,

candidose gastro-intestinale, infection gastro-intestinale, herpès génital, infection fongique

génitale, giardiase, infection gingivale, maladie infectieuse pieds-mains-bouche, herpès simplex

ophtalmique, infection à herpèsvirus, orgelet, impétigo, infection au point d’incision, piqûre

d’insecte infectée, kyste sébacé infecté, ulcère cutané infecté, ténosynovite infectée, infection,

infection bactérienne, infection parasitique, glossite infectieuse, infection au point d’injection,

kératite bactérienne, kératite herpétique, labyrinthite, laryngite, infection de voies respiratoires

inférieures, infection pulmonaire, maladie de Lyme, mastite, médiastinite, infection à complexe

Mycobacterium avium

, myringite, infection du lit d’ongle, infection unguéale, abcès nasal,

vestibulite nasale, infection du mamelon, onychomycose, infection bactérienne buccale,

candidose buccale, mycose buccale, orchite, ostéomyélite, otite externe, otite moyenne, otite

moyenne aiguë, infection à papillomavirus, infection parasitique intestinale, parotidite, infection

pelvienne, abcès péri-anal, abcès péri-diverticulaire, abcès périorbital, pharyngite bactérienne,

pharyngite streptococcique, pharyngo-amygdalite, infection à pneumocoques, pneumonie à

Pneumocystis jiroveci

, pneumonie bactérienne, pneumonie nécrosante, infection de la plaie

postopératoire, infection à

Pseudomonas

, pertes purulentes, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë,

pyélonéphrite chronique, pyodermie, éruption cutanée pustuleuse, septicémie, arthrite septique à

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staphylocoques, choc septique, infection à

Serratia

, sialoadénite, candidose cutanée, infection

cutanée, infection des tissus mous, abcès staphylococcique, infection staphylococcique, infection

cutanée staphylococcique, abcès sous-cutané, teigne tondante microscopique, eczéma marginé de

Hebra, teigne, pied d’athlète, pityriasis versicolor, infection dentaire, trachéite, trachéobronchite,

tuberculose, candidose vaginale, vaginite bactérienne, vaginose à

Gardnerella vaginalis

,

varicelle, diarrhée virale, infection virale, pharyngite virale, sinusite virale, candidose vulvo-

vaginale, vulvo-vaginite, infection d’une plaie, septicémie associée à une plaie

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention

Morsure d’animal, griffure d’animal, fracture de la cheville, piqûre d’arthropode, blessure au

dos, morsure, fissure osseuse, brûlure au premier degré, lésions thoraciques, fracture

comminutive, toxicité du médicament, épicondylite, lésion oculaire, lésion faciale, fracture des

os de la face, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture du pied, fracture de l’avant-bras,

engelures, traumatisme cérébral, épuisement par la chaleur, coup de chaleur, fracture de la

hanche, fracture de l’humérus, blessure, dislocation articulaire, foulure articulaire, lacération,

lésion labiale, fracture d’un membre inférieur, lésion du ménisque, lésions multiples, lésion

musculaire, rupture musculaire, claquage musculaire, blessure au cou, fracture pelvienne,

syndrome post-gastrectomie, douleur post-traumatique, complication de la plaie postopératoire,

céphalées liées à l’intervention, hypertension liée à l’intervention, nausées liées à l’intervention,

vomissements liés à l’intervention, fracture de la branche pubienne, fracture du radius, côte

fracturée, égratignure, lésion cutanée, lacération cutanée, fracture rachidienne, fracture de stress,

coup de soleil, rupture tendineuse, brûlure thermique, fracture du tibia, fracture de dent, lésion

dentaire, hématome traumatique, hémorragie traumatique, ulcère traumatique, plaie, déhiscence

de la plaie, fracture du poignet

Épreuves de laboratoire

Alanine aminotransférase, anomalies de l’alanine aminotransférase, hausse des anticorps

antinucléaires, artériogramme coronarien, baisse de l’albuminémie, hausse de la phosphatase

alcaline, hausse de la bilirubine libre, anomalies de l’hémogramme, hausse de la créatinine

sanguine, hausse de la glycémie, baisse du fer sanguin, baisse de la kaliémie, anomalies de la

tension artérielle, baisse de la tension artérielle, baisse de la tension artérielle diastolique, hausse

de la tension artérielle, hausse du taux sanguin d’urée, hématurie, hausse de la température

corporelle, baisse de la densité osseuse, murmure cardiaque, anomalie des radiographies

pulmonaires, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, anomalie de la repolarisation à l’ECG,

inversion de l’onde T à l’ECG, baisse de l’hémoglobine, fréquence cardiaque accrue, irrégularité

de la fréquence cardiaque, hausse de la lipidémie, anomalies des tests de la fonction hépatique,

hausse des lipoprotéines de basse densité, hausse moyenne de l’hématocrite, présence d’une

immunoglobuline monoclonale, anomalie de la numération des neutrophiles, sang occulte, baisse

de la numération plaquettaire, anomalies des tests de la fonction rénale, baisse de la ferritine

sérique, résultat positif au test cutané à la tuberculine, anomalie pondérale, perte pondérale,

baisse des résultats d’analyses leucocytaires, baisse de la numération leucocytaire, leucocyturie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Perte de poids anormale, anorexie, déshydratation, pied diabétique, déséquilibre électrolytique,

rétention liquidienne, intolérance au glucose, goutte, hypercalcémie, hypernatrémie,

hyperuricémie, hypoglycémie, perte de connaissance hypoglycémique, hypokaliémie,

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augmentation de l’appétit, trouble du métabolisme lipidique, obésité, diabète de type 2, carence

en vitamine D.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Arthrite, déformation osseuse, douleurs osseuses, oignon, rétrécissement du canal rachidien

cervical, chondromalacie, costochondrite, exostose, douleur au côté, déformation du pied,

arthrite goutteuse, douleur à l’aine, trouble des disques intervertébraux, protrusion de disque

intervertébral, épanchement articulaire, raideur articulaire, enflure articulaire, gêne dans les

membres, masse dans les extrémités inférieures, métatarsalgie, atrophie musculaire, masse dans

un muscle, faiblesse musculaire, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, raideur

musculo-squelettique, syndrome myofascial, douleurs au cou, nodule à une extrémité, ostéite,

ostéonécrose, ostéopénie, ostéoporose, fracture d’ostéoporose, douleurs maxillaires, périarthrite,

fasciite plantaire, nodule rhumatoïde, syndrome de la coiffe des rotateurs, arthrose rachidienne,

kyste synovial, synovite, syndrome de Costen, trouble tendineux, douleur tendineuse,

ténosynovite, doigt à ressort.

Tumeurs bénignes, malignes et indéterminées (y compris kystes et polypes)

Angiolipome, carcinome basocellulaire, néoplasme mammaire bénin, néoplasme bénin,

néoplasme cutané bénin, néoplasme bénin des glandes salivaires, cancer du sein, cancer du sein

in situ,

myxome cardiaque, carcinome du col de l’utérus, carcinome du col de l’utérus de stade 0,

cancer de l’endomètre, cancer de l’endomètre de stade 1, fibro-adénome, hémangiome hépatique,

néoplasme hépatique, néoplasme hépatique malin, nævus infecté, néoplasme pulmonaire,

carcinome épidermoïde pulmonaire (stade non précisé), nævus mélanocytaire, méningiome,

carcinome bronchique métastatique, métatarsalgie de Morton, neurome, néoplasme buccal bénin,

tératome bénin à cellules germinales de l’ovaire, polyglobulie essentielle, cancer de la prostate,

cancer du rein de stade 2, kératose séborrhéique, cancer de la peau, papillome cutané, adénome

thyroïdien, néoplasme thyroïdien, cancer de l’utérus.

Troubles du système nerveux

Amnésie, aphasie, aréflexie, sensation de brûlure, occlusion de l’artère carotide, sténose de

l’artère carotide, artériosclérose cérébrale, hémorragie cérébrale, ischémie cérébrale, accident

vasculaire cérébral (AVC), syndrome du scalène antérieur, convulsions, démence, démence de

type Alzheimer, neuropathie diabétique, dysesthésie, dysgueusie, dyslexie, paralysie faciale,

crise de grand mal, AVC hémorragique, néphropathie hypertensive, coma hypoglycémique,

névralgie intercostale, anévrisme intracrânien, infarctus cérébral ischémique, léthargie, perte de

connaissance, radiculopathie lombaire, migraine, névralgie de Morton, compression nerveuse,

névralgie, neuropathie périphérique, parosmie, neuropathie sensori-motrice périphérique,

paralysie nerveuse péronière, polyneuropathie, névralgie post-herpétique, présyncope, syndrome

radiculaire, radiculopathie, syndrome des jambes sans repos, céphalées sinusales, somnolence,

syncope vasovagale, céphalées de tension, tremblements, paralysie du nerf facial (VII), paralysie

du nerf moteur oculaire externe (VI).

Grossesse, post-partum et troubles périnataux

Avortement, fausse couche.

Page 39 de 158

Troubles psychiatriques

Labilité de l’affect, agressivité, agitation, trouble anxieux, trouble bipolaire, syndrome

d’épuisement, état confusionnel, humeur dépressive, insomnie du début de la nuit, baisse de la

libido, dépression majeure, nervosité, névrose, cauchemars, dépression du post-partum,

pseudodémence, trouble du sommeil, stress, tentative de suicide.

Troubles rénaux et urinaires

Calcul vésical, calculs urétéraux, cystite hémorragique, cystite interstitielle, hématurie,

hydronéphrose, leucocyturie, mictions impérieuses, nycturie, pollakiurie, polyurie, sténose de

l’artère rénale, colique néphrétique, kyste rénal, insuffisance rénale, insuffisance rénale

chronique.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Adénomyose, aménorrhée, bartholinite, hyperplasie bénigne de la prostate, masse mammaire,

douleurs mammaires, gonflement mammaire, dysplasie cervicale, dysménorrhée, hyperplasie

endométriale, endométriose, kyste épididymaire, écoulement génital, hémorragie génitale,

hypoménorrhée, trouble menstruel, menstruations irrégulières, métrorrhagie, douleur du

mamelon, kyste ovarien, congestion pelvienne, douleurs péniennes, hémorragie post-

ménopausique, syndrome prémenstruel, prostatite, hémorragie utérine, polype utérin, sensation

de brûlure vaginale, pertes vaginales, hémorragie vaginale, ulcération vaginale, ulcération

vulvaire, sécheresse vulvovaginale, prurit vulvovaginal.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Aspiration, bronchiectasie, bronchite chronique, pneumopathie bulleuse, maladie pulmonaire

obstructive chronique, dysphonie, dyspnée d’effort, hémothorax, hoquet, fibrose pulmonaire

idiopathique, maladie pulmonaire interstitielle, congestion nasale, gêne nasale, sécheresse nasale,

polypes nasaux, perforation du septum nasal, ulcère nasal, hématome des sinus de la face,

inflammation pharyngée, épanchement pleural, pleurésie, douleur pleurétique, pneumonite,

pneumothorax, toux grasse, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, masse pulmonaire, râles,

trouble respiratoire, congestion des voies respiratoires, irritation des voies respiratoires, rhinite

atrophique, rhinorrhée, congestion sinusale, sinusite non infectieuse, syndrome d’apnée du

sommeil, irritation de la gorge, inflammation des voies respiratoires supérieures, rhinite

vasomotrice, silement.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné, acrodermatite, kératose sénile, dermatose neutrophilique aiguë fébrile, effluvium, œdème

de Quincke, ampoule, pétéchie, sueurs froides, vasculite cutanée, pellicules, ulcère de décubitus,

dermatite allergique, dermatite bulleuse, dermatite de contact, pied diabétique, ulcère digital,

éruption médicamenteuse, dyshidrose, dyspnée d’effort, ecchymoses, eczéma, eczéma

nummulaire, éphélides, érythème, érythème annulaire, érythème multiforme, érythème noueux,

éruption exfoliative, granulome annulaire, hidrosadénite, hirsutisme, hyperhidrose,

hyperkératose, hypoesthésie faciale, tendance accrue aux ecchymoses, ongle incarné, vasculite

leucocytoclastique, livedo réticulaire, ongle ponctué, névrodermite, sueurs nocturnes,

onychoclasie, purpura palpable, panniculite, papule, dermatite périvasculaire, pétéchies, réaction

de photosensibilité, pityriasis, pityriasis rosé de Gibert, prurit allergique, prurit généralisé,

psoriasis, purpura, pyoderma gangrenosum, éruption érythémateuse, éruption cutanée

Page 40 de 158

généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapulaire, éruption papuleuse, éruption

pruritique, éruption vésiculaire, rosacée, croûte, dermatite séborrhéique, atrophie cutanée,

dyschromie, trouble cutané, érosion cutanée, desquamation, fissures cutanées, fragilité cutanée,

hyperpigmentation cutanée, irritation cutanée, lésion cutanée, masse cutanée, nodule cutané,

ulcère cutané, dermatite de stase, enflure du visage, urticaire généralisée, éruption vasculitique.

Troubles vasculaires

Artériosclérose aortique, artériosclérose, thrombose veineuse profonde, hypertension essentielle,

hématome, bouffées vasomotrices, hypotension, sténose de l’artère iliaque, lymphœdème,

hypotension orthostatique, artériopathie oblitérante périphérique, trouble vasculaire périphérique,

phlébite, phlébite superficielle, phénomène de Raynaud, thrombophlébite superficielle,

varicophlébite, varice, fragilité vasculaire, rupture vasculaire, vasculite, maladie veino-occlusive,

insuffisance veineuse, stase veineuse, thrombose veineuse à un membre.

Patients recevant ACTEMRA par voie sous-cutanée

L’innocuité de l’administration sous-cutanée de ACTEMRA pour traiter la PR a fait l’objet de

deux études (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES). L’étude SC-I (SUMMACTA) regroupait

1262 patients adultes atteints de PR et visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de

l’administration hebdomadaire de ACTEMRA à raison de 162 mg par voie sous-cutanée à celles

de l’administration hebdomadaire de 8 mg/kg par voie intraveineuse. L’étude SC-II

(BREVACTA) regroupait 656 patients adultes atteints de PR et visait à évaluer l’efficacité et

l’innocuité de l’administration de ACTEMRA à raison de 162 mg par voie sous-cutanée toutes

les deux semaines par rapport au placebo. La totalité des patients dans les deux études recevaient

également des ARMM non biologiques. Lors de la période de traitement contrôlée de 6 mois,

l’innocuité et l’immunogénicité observées avec ACTEMRA administré par voie sous-cutanée

concordaient avec le profil d’innocuité connu de ACTEMRA administré par voie intraveineuse,

et aucune réaction indésirable nouvelle ou imprévue n’a été observée. On a observé une

fréquence plus élevée de réactions au point d’injection dans les groupes recevant le traitement

actif par voie sous-cutanée par rapport aux groupes recevant le placebo par voie sous-cutanée et

aux groupes recevant le traitement actif ou le placebo par voie intraveineuse.

Dans le cadre des études SC-I (SUMMACTA) et SC-II (BREVACTA), les patients qui ont

terminé la période de traitement de 6 mois à double insu ont été répartis aléatoirement dans une

phase de prolongation à long terme (72 semaines) en mode ouvert, pour chacune des deux

études.

Dans le cadre de la phase de prolongation à long terme en mode ouvert des études SC-I

(SUMMACTA) et SC-II (BREVACTA), le profil d’innocuité de ACTEMRA s.c. concordait

généralement avec celui observé lors de la période initiale de 6 mois à double insu, et aucun

nouveau problème relatif à l’innocuité n’est survenu lors de ce traitement de longue durée par

ACTEMRA s.c. Un nombre plus élevé de manifestations indésirables menant à l’abandon de

l’étude a été noté dans le groupe recevant l’administration hebdomadaire (162 mg par voie sous-

cutanée) que dans celui recevant l’administration toutes les deux semaines (162 mg par voie

sous-cutanée).

Page 41 de 158

Réactions au point d’injection

Pendant la période contrôlée de six mois lors de l’étude SC-I (SUMMACTA), la fréquence des

réactions au point d’injection a été de 10,1 % (64/631) et de 2,4 % (15/631) pour les injections

hebdomadaires de ACTEMRA par voie sous-cutanée et de placebo par voie sous-cutanée

(groupe i.v.), respectivement. Lors de l’étude SC-II (BREVACTA), la fréquence des réactions au

point d’injection a été de 7,1 % (31/437) et de 4,1 % (9/218) pour le groupe recevant

ACTEMRA s.c. toutes les deux semaines et pour le groupe placebo, respectivement. Ces

réactions au point d’injection (y compris l’érythème, le prurit, la douleur et l’hématome) ont été

d’intensité légère ou modérée. Dans la majorité des cas, elles se sont dissipées sans traitement et

aucune n’a nécessité l’arrêt de l’utilisation du médicament.

Immunogénicité

Pendant la période contrôlée de six mois faisant partie de l’étude SC-I (SUMMACTA), on a fait

passer des tests à 625 patients ayant reçu 162 mg de ACTEMRA chaque semaine pour

déterminer s’ils présentaient des anticorps anti-tocilizumab. Il y avait des anticorps anti-

tocilizumab chez cinq patients (0,8 %), qui ont tous présenté des anticorps anti-tocilizumab

neutralisants. Pendant la période contrôlée de six mois faisant partie de l’étude SC-II

(BREVACTA), on a vérifié la présence d’anticorps anti-tocilizumab chez 434 patients ayant reçu

162 mg de ACTEMRA toutes les deux semaines et chez 217 patients ayant reçu le placebo. Sept

patients (1,6 %) du groupe sous ACTEMRA s.c. ont présenté des anticorps anti-tocilizumab

comparativement à 3 patients (1,4 %) du groupe sous placebo; on a observé la formation

d’anticorps neutralisants chez six (1,4 %) des sujets du groupe sous ACTEMRA s.c. et chez un

sujet (0,5 %) du groupe sous placebo.

Au total, 1 463 patients parmi l’ensemble de la population de patients atteints de PR exposés à

ACTEMRA s.c. ont passé des tests pour le dépistage d’anticorps anti-tocilizumab, quelle que soit

la durée de l’exposition. Parmi les 27 patients (1,8 %) dont les résultats étaient positifs, 25

(1,7 %) ont présenté des anticorps anti-tocilizumab neutralisants.

Aucune corrélation entre la formation d’anticorps et la réponse clinique ou les manifestations

indésirables n’a été observée.

Le tableau 4 ci-dessous énumère les manifestations indésirables (indépendamment du lien de

cause à effet) survenues chez

1 % des patients ayant reçu ACTEMRA par voie s.c. ou i.v. ou

un placebo au cours de la période de 6 mois à double insu et contrôlée des études.

Page 42 de 158

Tableau 4

Manifestations indésirables signalées par

1 % des patients traités avec

ACTEMRA s.c. ou i.v. ou un placebo pendant 6 mois

SC-I (SUMMACTA)

SC-II (BREVACTA)

Système

organique/Manifestation

indésirable (MI)

162 mg s.c.

chaque sem.

+ ARMM

N = 631

N

bre

(%)

8 mg/kg i.v.

toutes les 4 sem.

+ ARMM

N = 631

N

bre

(%)

Placebo s.c. toutes

les 2 sem.

+ ARMM

N = 218

N

bre

(%)

162 mg s.c.

toutes les 2 sem.

+ ARMM

N = 437

N

bre

(%)

Totalité des systèmes organiques

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

481 (76,2)

486 (77,0)

126 (57,8)

274 (62,7)

Infections et infestations

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

227 (36,0)

247 (39,1)

61 (28,0)

131 (30,0)

Infection des voies respiratoires

supérieures

46 (7,3)

73 (11,6)

14 (6,4)

28 (6,4)

Rhinopharyngite

36 (5,7)

36 (5,7)

5 (2,3)

19 (4,3)

Infection des voies urinaires

26 (4,1)

32 (5,1)

7 (3,2)

18 (4,1)

Bronchite

18 (2,9)

14 (2,2)

2 (0,9)

8 (1,8)

Pharyngite

10 (1,6)

18 (2,9)

7 (3,2)

8 (1,8)

Sinusite

16 (2,5)

11 (1,7)

1 (0,5)

9 (2,1)

Gastro-entérite

14 (2,2)

11 (1,7)

3 (1,4)

5 (1,1)

Herpès buccal

9 (1,4)

12 (1,9)

3 (1,4)

4 (0,9)

Grippe

8 (1,3)

8 (1,3)

7 (3,2)

9 (2,1)

Cellulite

6 (1,0)

9 (1,4)

-

2 (0,5)

Rhinite

9 (1,4)

5 (0,8)

-

5 (1,1)

Infection des voies respiratoires

inférieures

7 (1,1)

6 (1,0)

-

2 (0,5)

Zona

5 (0,8)

7 (1,1)

1 (0,5)

2 (0,5)

Pharyngo-amygdalite

7 (1,1)

3 (0,5)

1 (0,5)

6 (1,4)

Infection dentaire

6 (1,0)

3 (0,5)

1 (0,5)

1 (0,2)

Laryngite

2 (0,3)

6 (1,0)

-

1 (0,2)

Investigations

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

147 (23,3)

134 (21,2)

15 (6,9)

74 (16,9)

Hausse de l’alanine

aminotransférase

118 (18,7)

104 (16,5)

11 (5,0)

58 (13,3)

Hausse de l’aspartate

aminotransférase

85 (13,5)

66 (10,5)

8 (3,7)

36 (8,2)

Hausse du cholestérol sanguin

5 (0,8)

6 (1,0)

-

2 (0,5)

Baisse de la numération des

neutrophiles

5 (0,8)

2 (0,3)

-

5 (1,1)

Troubles gastro-intestinaux

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

121 (19,2)

117 (18,5)

22 (10,1)

52 (11,9)

Nausées

25 (4,0)

29 (4,6)

2 (0,9)

6 (1,4)

Diarrhée

27 (4,3)

26 (4,1)

3 (1,4)

8 (1,8)

Ulcération buccale

13 (2,1)

12 (1,9)

1 (0,5)

4 (0,9)

Dyspepsie

9 (1,4)

6 (1,0)

2 (0,9)

9 (2,1)

Page 43 de 158

SC-I (SUMMACTA)

SC-II (BREVACTA)

Système

organique/Manifestation

indésirable (MI)

162 mg s.c.

chaque sem.

+ ARMM

N = 631

N

bre

(%)

8 mg/kg i.v.

toutes les 4 sem.

+ ARMM

N = 631

N

bre

(%)

Placebo s.c. toutes

les 2 sem.

+ ARMM

N = 218

N

bre

(%)

162 mg s.c.

toutes les 2 sem.

+ ARMM

N = 437

N

bre

(%)

Gastrite

6 (1,0)

7 (1,1)

3 (1,4)

2 (0,5)

Vomissements

8 (1,3)

5 (0,8)

1 (0,5)

1 (0,2)

Stomatite aphteuse

5 (0,8)

7 (1,1)

-

1 (0,2)

Douleurs abdominales hautes

6 (1,0)

4 (0,6)

-

6 (1,4)

Constipation

6 (1,0)

4 (0,6)

-

2 (0,5)

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

97 (15,4)

97 (15,4)

27 (12,4)

38 (8,7)

Arthralgie

9 (1,4)

16 (2,5)

1 (0,5)

10 (2,3)

Dorsalgie

8 (1,3)

15 (2,4)

3 (1,4)

5 (1,1)

Polyarthrite rhumatoïde

14 (2,2)

9 (1,4)

4 (1,8)

5 (1,1)

Douleurs aux membres

11 (1,7)

6 (1,0)

1 (0,5)

2 (0,5)

Douleurs musculo-squelettiques

6 (1,0)

10 (1,6)

1 (0,5)

1 (0,2)

Spasmes musculaires

9 (1,4)

5 (0,8)

1 (0,5)

1 (0,2)

Cervicalgie

6 (1,0)

7 (1,1)

1 (0,5)

2 (0,5)

Douleurs thoraciques

5 (0,8)

7 (1,1)

-

1 (0,2)

Tendinite

1 (0,2)

10 (1,6)

-

1 (0,2)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

73 (11,6)

82 (13,0)

13 (6,0)

30 (6,9)

Éruption cutanée

18 (2,9)

17 (2,7)

1 (0,5)

6 (1,4)

Prurit

15 (2,4)

11 (1,7)

-

6 (1,4)

Alopécie

7 (1,1)

7 (1,1)

1 (0,5)

1 (0,2)

Urticaire

6 (1,0)

5 (0,8)

2 (0,9)

1 (0,2)

Organisme entier ou point d’injection

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

94 (14,9)

44 (7,0)

13 (6,0)

43 (9,8)

Érythème au point d’injection

28 (4,4)

5 (0,8)

1 (0,5)

10 (2,3)

Prurit au point d’injection

14 (2,2)

-

-

3 (0,7)

Douleur au point d’injection

12 (1,9)

5 (0,8)

5 (2,3)

11 (2,5)

Œdème périphérique

11 (1,7)

9 (1,4)

-

3 (0,7)

Fatigue

8 (1,3)

6 (1,0)

2 (0,9)

4 (0,9)

Hématome au point d’injection

5 (0,8)

5 (0,8)

3 (1,4)

5 (1,1)

Troubles du système nerveux

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

59 (9,4)

73 (11,6)

17 (7,8)

37 (8,5)

Céphalées

28 (4,4)

33 (5,2)

13 (6,0)

23 (5,3)

Étourdissements

13 (2,1)

15 (2,4)

3 (1,4)

3 (0,7)

Sciatique

2 (0,3)

6 (1,0)

-

1 (0,2)

Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

50 (7,9)

52 (8,2)

3 (1,4)

29 (6,6)

Neutropénie

25 (4,0)

25 (4,0)

-

20 (4,6)

Page 44 de 158

SC-I (SUMMACTA)

SC-II (BREVACTA)

Système

organique/Manifestation

indésirable (MI)

162 mg s.c.

chaque sem.

+ ARMM

N = 631

N

bre

(%)

8 mg/kg i.v.

toutes les 4 sem.

+ ARMM

N = 631

N

bre

(%)

Placebo s.c. toutes

les 2 sem.

+ ARMM

N = 218

N

bre

(%)

162 mg s.c.

toutes les 2 sem.

+ ARMM

N = 437

N

bre

(%)

Leucopénie

13 (2,1)

12 (1,9)

1 (0,5)

7 (1,6)

Thrombopénie

9 (1,4)

7 (1,1)

-

5 (1,1)

Anémie

8 (1,3)

7 (1,1)

1 (0,5)

2 (0,5)

Troubles métaboliques et nutritionnels

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

50 (7,9)

50 (7,9)

8 (3,7)

20 (4,6)

Hypertriglycéridémie

12 (1,9)

15 (2,4)

1 (0,5)

7 (1,6)

Dyslipidémie

15 (2,4)

9 (1,4)

4 (1,8)

2 (0,5)

Hypercholestérolémie

7 (1,1)

12 (1,9)

-

4 (0,9)

Hyperlipidémie

5 (0,8)

7 (1,1)

-

1 (0,2)

Troubles vasculaires

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

40 (6,3)

52 (8,2)

9 (4,1)

22 (5,0)

Hypertension

26 (4,1)

38 (6,0)

8 (3,7)

16 (3,7)

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

46 (7,3)

45 (7,1)

9 (4,1)

17 (3,9)

Contusion

11 (1,7)

6 (1,0)

1 (0,5)

4 (0,9)

Chute

7 (1,1)

9 (1,4)

3 (1,4)

5 (1,1)

Morsure d’arthropode

3 (0,5)

6 (1,0)

2 (0,9)

2 (0,5)

Excoriation

6 (1,0)

2 (0,3)

-

2 (0,5)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

34 (5,4)

51 (8,1)

11 (5,0)

22 (5,0)

Toux

13 (2,1)

8 (1,3)

-

5 (1,1)

Épistaxis

3 (0,5)

6 (1,0)

1 (0,5)

-

Rhinite allergique

1 (0,2)

6 (1,0)

-

5 (1,1)

Troubles oculaires

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

28 (4,4)

22 (3,5)

1 (0,5)

17 (3,9)

Conjonctivite

8 (1,3)

3 (0,5)

1 (0,5)

6 (1,4)

Troubles psychiatriques

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

20 (3,2)

19 (3,0)

6 (2,8)

15 (3,4)

Dépression

9 (1,4)

4 (0,6)

2 (0,9)

5 (1,1)

Anxiété

4 (0,6)

5 (0,8)

3 (1,4)

6 (1,4)

Insomnie

4 (0,6)

8 (1,3)

-

3 (0,7)

Troubles immunitaires

N

bre

total de patients ayant subi

au moins une manifestation

indésirable

11 (1,7)

11 (1,7)

1 (0,5)

5 (1,1)

Hypersensibilité

7 (1,1)

6 (1,0)

-

2 (0,5)

Page 45 de 158

Monothérapie : ACTEMRA vs HUMIRA

®

L’étude randomisée, à double insu et en groupes parallèles WA19924, d’une durée de

24 semaines, comparait ACTEMRA en monothérapie à raison de 8 mg/kg par voie i.v. toutes les

4 semaines (N = 162) à HUMIRA à raison de 40 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines

(N = 162).

Manifestations indésirables graves

Le pourcentage de patients ayant subi des manifestations indésirables graves était de 11,7 % pour

ACTEMRA

vs

9,9 % pour HUMIRA, les plus fréquentes étant les infections [3,1 % (5) dans

chaque groupe]. Dans les cas où un organisme a été déterminé et signalé, les agents infectieux

étaient les suivants :

Escherichia coli

(infection des voies urinaires), cocci à Gram négatif

(urosepsis) et

Staphylococcus aureus

(cellulite).

Les tests d’immunogénicité étaient réalisés en fonction des manifestations et n’étaient effectués

systématiquement dans aucun des groupes de l’étude. Les patients devaient subir un test de

dépistage des anticorps anti-TCZ s’ils présentaient une anaphylaxie ou une réaction

d’hypersensibilité grave considérée par l’investigateur comme potentiellement liée à

ACTEMRA.

Il n’y a eu aucun cas d’anaphylaxie et un cas d’hypersensibilité grave au médicament chez un

patient du groupe HUMIRA, dont la réaction s’est produite alors qu’il recevait la préparation

commercialisée de ACTEMRA (après le retrait de l’étude). Un patient du groupe ACTEMRA a

abandonné l’étude en raison d’une réaction à la perfusion. Seul le patient ayant subi la réaction à

la perfusion avait des échantillons pré et post-événement disponibles pour les tests

d’immunogénicité, tests qui ont révélé la présence d’anticorps anti-TCZ.

Deux décès ont été signalés pendant l’étude, chez deux patients du groupe ACTEMRA. Le

premier patient est décédé subitement, et la cause du décès est inconnue. Dans le cas du second

patient, l’investigateur a attribué la cause du décès à un surdosage de drogue illicite.

Interruptions du traitement

Un plus grand nombre de patients du groupe ACTEMRA [25 % (40 patients)] comparativement

au groupe HUMIRA [19 % (30 patients)] ont subi une modification de la dose ou une

interruption du traitement en raison de manifestations indésirables. Il s’agissait de 15 % de

patients sous ACTEMRA

vs

12 % de patients sous HUMIRA ayant subi une infection, de 3 % de

patients sous ACTEMRA

vs

1,2 % de patients sous HUMIRA ayant présenté une élévation des

transaminases et de 1,2 % de patients sous ACTEMRA

vs

0 % de patients sous HUMIRA ayant

subi une neutropénie.

Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le traitement était de 18 % (30 patients)

dans le groupe HUMIRA et de 15 % (24 patients) dans le groupe ACTEMRA.

Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire

L’ampleur de la variation et la fréquence des résultats nettement anormaux aux épreuves de

laboratoire étaient plus élevées avec ACTEMRA qu’avec HUMIRA, et de tels résultats étaient

plus fréquents pendant le premier mois de traitement. La faible numération des neutrophiles

(< 1,5 x 10

9

/l) était plus fréquente dans le groupe ACTEMRA (14 % pour ACTEMRA

vs

5 %

Page 46 de 158

pour HUMIRA). Quatre (2,5 %) patients du groupe ACTEMRA et deux (1,2 %) patients du

groupe HUMIRA ont présenté des baisses de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité courants

(CTC) de la numération des neutrophiles. Onze (6,8 %) patients du groupe ACTEMRA et cinq

(3,1 %) patients du groupe HUMIRA ont présenté des hausses de l’ALT de grade 2 ou plus selon

les CTC), cette hausse étant de grade 3 ou plus pour 2 patients dans chaque groupe de traitement.

Quatre (2,5 %) patients du groupe ACTEMRA et deux (1,2 %) patients du groupe HUMIRA ont

présenté des hausses de l’AST de grade 2 selon les CTC et 1 patient du groupe HUMIRA a

présenté une hausse de l’AST de grade 3 selon les CTC.

Chez les patients ne recevant pas d’hypolipémiants pendant l’étude, l’augmentation moyenne du

C-LDL par rapport à la valeur initiale était de 0,64 mmol/l pour les patients du groupe

ACTEMRA et de 0,19 mmol/l pour les patients du groupe HUMIRA. Vingt-trois (19,5 %)

patients du groupe ACTEMRA et dix (8 %) patients du groupe HUMIRA avaient un taux de

C-LDL > 4,2 mmol/l à 24 semaines.

L’innocuité observée dans le groupe ACTEMRA correspondait au profil d’innocuité connu de

ACTEMRA (voir tableau 1) (voir ESSAIS CLINIQUES). Le tableau 5 énumère les

manifestations indésirables (indépendamment de la causalité) qui se sont produites chez au

moins 1 % des patients, quel que soit le groupe de traitement, pendant les 24 semaines du

traitement.

Tableau 5

Manifestations indésirables (indépendamment de la causalité) qui se sont

produites chez au moins 1 % des patients, quel que soit le groupe de

traitement, pendant les 24 semaines de traitement dans l’étude WA19924

Système organique/manifestation indésirable

(MI)

HUMIRA

à 40 mg

(s.c.) + placebo (i.v.)

N = 162

N

bre

(%)

ACTEMRA

à

8 mg/kg (i.v.) +

placebo (s.c.)

N = 162

N

bre

(%)

Infections et infestations

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

68 (42,0)

77 (47,5)

Infections des voies respiratoires supérieures

17 (10,5)

18 (11,1)

Rhinopharyngite

13 (8,0)

17 (10,5)

Infection des voies urinaires

11 (6,8)

9 (5,6)

Bronchite

4 (2,5)

7 (4,3)

Sinusite

6 (3,7)

5 (3,1)

Gastro-entérite

3 (1,9)

5 (3,1)

Pharyngite

4 (2,5)

2 (1,2)

Grippe

3 (1,9)

2 (1,2)

Infections des voies respiratoires inférieures

2 (1,2)

2 (1,2)

Herpès buccal

3 (1,9)

1 (0,6)

Abcès dentaire

3 (1,9)

1 (0,6)

Cellulite

2 (1,2)

1 (0,6)

Cystite

1 (0,6)

2 (1,2)

Infection fongique

1 (0,6)

2 (1,2)

Gastro-entérite virale

2 (1,2)

1 (0,6)

Infection localisée

-

3 (1,9)

Pied d’athlète

2 (1,2)

1 (0,6)

Page 47 de 158

Système organique/manifestation indésirable

(MI)

HUMIRA

à 40 mg

(s.c.) + placebo (i.v.)

N = 162

N

bre

(%)

ACTEMRA

à

8 mg/kg (i.v.) +

placebo (s.c.)

N = 162

N

bre

(%)

Amygdalite

-

3 (1,9)

Infection virale des voies respiratoires supérieures

1 (0,6)

2 (1,2)

Infection cutanée fongique

2 (1,2)

-

Herpès simplex

2 (1,2)

-

Pharyngite streptococcique

2 (1,2)

-

Pharyngo-amygdalite

2 (1,2)

-

Infection vaginale

-

2 (1,2)

Candidose vulvo-vaginale

-

2 (1,2)

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

48 (29,6)

43 (26,5)

Polyarthrite rhumatoïde

16 (9,9)

11 (6,8)

Rachialgie

4 (2,5)

7 (4,3)

Arthralgie

2 (1,2)

6 (3,7)

Spasmes musculaires

4 (2,5)

3 (1,9)

Douleurs musculo-squelettiques

2 (1,2)

3 (1,9)

Myalgie

1 (0,6)

4 (2,5)

Arthrose

3 (1,9)

2 (1,2)

Bursite

1 (0,6)

3 (1,9)

Trouble des tissus conjonctifs

2 (1,2)

1 (0,6)

Œdème articulaire

2 (1,2)

1 (0,6)

Syndrome de la coiffe des rotateurs

2 (1,2)

1 (0,6)

Synovite

2 (1,2)

1 (0,6)

Protrusion de disque intervertébral

-

2 (1,2)

Calcification tendineuse

2 (1,2)

-

Torticolis

2 (1,2)

-

Troubles gastro-intestinaux

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

35 (21,6)

28 (17,3)

Nausées

10 (6,2)

6 (3,7)

Diarrhée

8 (4,9)

5 (3,1)

Dyspepsie

3 (1,9)

4 (2,5)

Reflux gastro-œsophagien pathologique

4 (2,5)

1 (0,6)

Douleurs abdominales

3 (1,9)

1 (0,6)

Stomatite aphteuse

1 (0,6)

3 (1,9)

Distension abdominale

1 (0,6)

2 (1,2)

Douleurs abdominales supérieures

2 (1,2)

1 (0,6)

Constipation

3 (1,9)

-

Hémorroïdes

-

3 (1,9)

Ulcération buccale

-

3 (1,9)

Vomissements

2 (1,2)

1 (0,6)

Caries dentaires

2 (1,2)

-

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

25 (15,4)

26 (16,0)

Éruption cutanée

8 (4,9)

3 (1,9)

Prurit

7 (4,3)

3 (1,9)

Érythème

3 (1,9)

3 (1,9)

Page 48 de 158

Système organique/manifestation indésirable

(MI)

HUMIRA

à 40 mg

(s.c.) + placebo (i.v.)

N = 162

N

bre

(%)

ACTEMRA

à

8 mg/kg (i.v.) +

placebo (s.c.)

N = 162

N

bre

(%)

Alopécie

1 (0,6)

3 (1,9)

Dermatite allergique

2 (1,2)

2 (1,2)

Urticaire

3 (1,9)

1 (0,6)

Hyperhidrose

1 (0,6)

2 (1,2)

Ongle incarné

-

2 (1,2)

Gonflement du visage

-

2 (1,2)

Organisme entier ou point d’injection

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

32 (19,8)

16 (9,9)

Fatigue

8 (4,9)

5 (3,1)

Œdème périphérique

8 (4,9)

3 (1,9)

Réaction au point d’injection

4 (2,5)

-

Érythème au point d’injection

3 (1,9)

-

Douleurs

1 (0,6)

2 (1,2)

Malaise thoracique

-

2 (1,2)

Hypersensibilité au point d’injection

2 (1,2)

-

Éruption cutanée au point d’injection

2 (1,2)

-

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

26 (16,0)

16 (9,9)

Toux

9 (5,6)

4 (2,5)

Dyspnée

5 (3,1)

1 (0,6)

Douleur laryngopharyngée

3 (1,9)

2 (1,2)

Épistaxis

4 (2,5)

-

Rhinite allergique

4 (2,5)

-

Congestion nasale

2 (1,2)

-

Rhinorrhée

2 (1,2)

-

Troubles nerveux

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

20 (12,3)

21 (13,0)

Céphalées

9 (5,6)

9 (5,6)

Étourdissements

3 (1,9)

3 (1,9)

Migraine

2 (1,2)

1 (0,6)

Paresthésie

2 (1,2)

1 (0,6)

Syndrome du tunnel carpien

-

2 (1,2)

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

17 (10,5)

19 (11,7)

Contusion

2 (1,2)

3 (1,9)

Entorse ligamentaire

4 (2,5)

1 (0,6)

Morsure d’arthropode

2 (1,2)

1 (0,6)

Chute

2 (1,2)

1 (0,6)

Réaction à la perfusion

1 (0,6)

2 (1,2)

Claquage musculaire

1 (0,6)

2 (1,2)

Excoriation

-

2 (1,2)

Investigations

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

10 (6,2)

22 (13,6)

Page 49 de 158

Système organique/manifestation indésirable

(MI)

HUMIRA

à 40 mg

(s.c.) + placebo (i.v.)

N = 162

N

bre

(%)

ACTEMRA

à

8 mg/kg (i.v.) +

placebo (s.c.)

N = 162

N

bre

(%)

Gain pondéral

4 (2,5)

5 (3,1)

Hausse de l’alanine aminotransférase

2 (1,2)

5 (3,1)

Hausse de l’aspartate aminotransférase

2 (1,2)

2 (1,2)

Hausse des transaminases

1 (0,6)

3 (1,9)

Anomalies des résultats des tests de la fonction

hépatique

1 (0,6)

2 (1,2)

Hausse du cholestérol sanguin

-

2 (1,2)

Troubles métaboliques et nutritionnels

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

14 (8,6)

13 (8,0)

Hypercholestérolémie

3 (1,9)

4 (2,5)

Hyperlipidémie

3 (1,9)

3 (1,9)

Diabète sucré

2 (1,2)

1 (0,6)

Dyslipidémie

-

3 (1,9)

Hypokaliémie

2 (1,2)

-

Troubles vasculaires

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

12 (7,4)

14 (8,6)

Hypertension

7 (4,3)

13 (8,0)

Bouffées de chaleur

2 (1,2)

-

Insuffisance veineuse

2 (1,2)

-

Troubles cardiaques

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

8 (4,9)

4 (2,5)

Infarctus du myocarde

2 (1,2)

1 (0,6)

Troubles immunitaires

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

6 (3,7)

6 (3,7)

Hypersensibilité

5 (3,1)

4 (2,5)

Troubles rénaux et urinaires

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

7 (4,3)

5 (3,1)

Dysurie

2 (1,2)

1 (0,6)

Troubles oculaires

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

4 (2,5)

7 (4,3)

Sécheresse oculaire

-

2 (1,2)

Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

5 (3,1)

5 (3,1)

Anémie

2 (1,2)

1 (0,6)

Neutropénie

1 (0,6)

2 (1,2)

Thrombopénie

-

2 (1,2)

Troubles psychiatriques

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

3 (1,9)

6 (3,7)

Insomnie

1 (0,6)

3 (1,9)

Dépression

1 (0,6)

2 (1,2)

Page 50 de 158

Système organique/manifestation indésirable

(MI)

HUMIRA

à 40 mg

(s.c.) + placebo (i.v.)

N = 162

N

bre

(%)

ACTEMRA

à

8 mg/kg (i.v.) +

placebo (s.c.)

N = 162

N

bre

(%)

Troubles hépatobiliaires

N

bre

total de patients ayant subi au moins une

manifestation indésirable

1 (0,6)

2 (1,2)

Stéatose hépatique

-

2 (1,2)

ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES

L’innocuité de ACTEMRA s.c. a été évaluée dans une étude de phase III (étude GiACTA)

menée auprès de 251 patients atteints d’ACG. La durée totale en années-patients dans la

population traitée par ACTEMRA, quelle que soit la durée de l’exposition, était de 138,5 années-

patients pendant la phase contrôlée par placebo et à double insu d’une durée de 52 semaines de

l’étude. Le profil d’innocuité global observé dans les groupes traités par ACTEMRA concordait

de manière générale au profil d’innocuité connu de ACTEMRA.

Infections

On a noté une incidence globale plus élevée d’infections/infections graves chez les patients

atteints d’ACG par rapport aux patients atteints de PR. Le taux d’incidence des manifestations

d’infections/infections graves était comparable entre les groupes ACTEMRA et placebo dans

l’étude GiACTA. Le taux d’infections/infections graves était de 200,2/9,7 manifestations pour

100 années-patients dans le groupe recevant ACTEMRA chaque semaine et de

160,2/4,4 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant ACTEMRA toutes les

deux semaines, comparativement à 156,0/4,2 manifestations pour 100 années-patients dans le

groupe placebo + 26 semaines de prednisone à dose décroissante et de 210,2/12,5 manifestations

pour 100 années-patients dans le groupe placebo + 52 semaines de prednisone à dose

décroissante. Dans la population atteinte de PR traitée par tocilizumab i.v., quelle que soit la

durée de l’exposition, l’incidence d’infections/infections graves était de 92,7/4,4 manifestations

pour 100 années-patients.

Hypersensibilité et anaphylaxie

Les taux de réactions d’hypersensibilité étaient plus élevés chez les patients atteints d’ACG que

chez les patients atteints de PR. Le taux de réactions d’hypersensibilité était de

26,9 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant le tocilizumab chaque

semaine et de 17,6 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant le

tocilizumab toutes les deux semaines lors de l’étude GiACTA. Dans la population atteinte de PR

traitée par tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, le taux de réactions

d’hypersensibilité était de 10,4 manifestations pour 100 années-patients. Des réactions

d’hypersensibilité menant à l’abandon du traitement à l’étude ont été signalées chez 1,3 % (2 sur

149) des patients du groupe recevant ACTEMRA toutes les deux semaines lors de l’étude

GiACTA.

Immunogénicité

Chez les patients atteints d’ACG, 1 patient (1,1 %) du groupe recevant ACTEMRA chaque

semaine et 3 patients (6,5 %) du groupe recevant ACTEMRA toutes les deux semaines ont

Page 51 de 158

présenté des anticorps anti-médicament causés par le traitement après exposition à ACTEMRA

pendant une durée allant jusqu’à 12 mois. Dans les 4 cas, il s’agissait d’anticorps neutralisants;

aucun de ces patients n’a présenté d’anaphylaxie, d’hypersensibilité grave ou cliniquement

importante, ni de réaction au point d’injection.

Tableau 6

Résumé des manifestations indésirables (quel que soit le lien causal)

survenues chez >

1 % des patients de l’étude GiACTA

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Infections et infestations

Rhinopharyngite

9 (18,0 %)

13 (25,5 %)

29 (29,0 %)

12 (24,5 %)

Infection des voies respiratoires

supérieures

5 (10,0 %)

7 (13,7 %)

10 (10,0 %)

6 (12,2 %)

Infection des voies urinaires

2 (4,0 %)

4 (7,8 %)

10 (10,0 %)

4 (8,2 %)

Bronchite

5 (10,0 %)

5 (9,8 %)

8 (8,0 %)

4 (8,2 %)

Cystite

2 (4,0 %)

3 (5,9 %)

7 (7,0 %)

0

Rhinite

2 (4,0 %)

3 (5,9 %)

6 (6,0 %)

4 (8,2 %)

Zona

0

2 (3,9 %)

5 (5,0 %)

2 (4,1 %)

Conjonctivite

4 (8,0 %)

1 (2,0 %)

4 (4,0 %)

1 (2,0 %)

Infection cutanée fongique

0

0

4 (4,0 %)

0

Herpès buccal

3 (6,0 %)

2 (3,9 %)

4 (4,0 %)

5 (10,2 %)

Pharyngite

1 (2,0 %)

3 (5,9 %)

4 (4,0 %)

0

Gastro-entérite

4 (8,0 %)

4 (7,8 %)

3 (3,0 %)

4 (8,2 %)

Gastro-entérite virale

0

1 (2,0 %)

3 (3,0 %)

0

Infection gastro-intestinale

1 (2,0 %)

0

3 (3,0 %)

0

Laryngite

0

2 (3,9 %)

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Infection des voies respiratoires

inférieures

0

1 (2,0 %)

3 (3,0 %)

0

Sinusite

1 (2,0 %)

2 (3,9 %)

3 (3,0 %)

4 (8,2 %)

Érysipèle

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Gingivite

1 (2,0 %)

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

0

Grippe

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Candidose buccale

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Paronychie

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Éruption pustuleuse

0

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

0

Candidose vulvovaginale

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Cellulite mammaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Cellulite

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Sinusite chronique

0

0

1 (1,0 %)

0

Infection de l’oreille

0

0

1 (1,0 %)

0

Entérocolite infectieuse

0

0

1 (1,0 %)

0

Folliculite

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Infection fongique

0

0

1 (1,0 %)

0

Herpès simplex

0

0

1 (1,0 %)

0

Infection par le virus de l’herpès

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Orgelet

2 (4,0 %)

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Page 52 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Morsure infectée

0

0

1 (1,0 %)

0

Labyrinthite

0

0

1 (1,0 %)

0

Infection localisée

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Mastoïdite

0

0

1 (1,0 %)

0

Onychomycose

0

2 (3,9 %)

1 (1,0 %)

0

Herpès simplex oculaire

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Otite moyenne

0

0

1 (1,0 %)

0

Pneumonie

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Pneumonie à

Hæmophilus

0

0

1 (1,0 %)

0

Pyélonéphrite

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Septicémie

0

0

1 (1,0 %)

0

Infection cutanée bactérienne

0

0

1 (1,0 %)

0

Infection cutanée à

Candida

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Abcès dentaire

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Infection dentaire

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Trachéite

0

0

1 (1,0 %)

0

Urosepsis

0

0

1 (1,0 %)

0

Pharyngite virale

0

0

1 (1,0 %)

0

Infection virale des voies

respiratoires supérieures

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Infection mycotique

vulvovaginale

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Infection de plaie

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Abcès buccal

0

0

0

1 (2,0 %)

Cholangite infectieuse

0

0

0

1 (2,0 %)

Laryngite fongique

0

0

0

1 (2,0 %)

Infection buccale fongique

0

0

0

2 (4,1 %)

Candidose oropharyngée

0

0

0

1 (2,0 %)

Pulpite dentaire

0

0

0

1 (2,0 %)

Infection des voies respiratoires

0

2 (3,9 %)

0

1 (2,0 %)

Infection cutanée

0

0

0

1 (2,0 %)

Teigne

0

0

0

1 (2,0 %)

Infection vaginale

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Infection virale

0

0

0

2 (4,1 %)

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Dorsalgie

7 (14,0 %)

10 (19,6 %)

14 (14,0 %)

7 (14,3 %)

Arthralgie

11 (22,0 %)

8 (15,7 %)

13 (13,0 %)

8 (16,3 %)

Douleur musculosquelettique

5 (10,0 %)

2 (3,9 %)

12 (12,0 %)

6 (12,2 %)

Myalgie

4 (8,0 %)

4 (7,8 %)

9 (9,0 %)

4 (8,2 %)

Douleur dans les membres

5 (10,0 %)

5 (9,8 %)

8 (8,0 %)

5 (10,2 %)

Arthrose

3 (6,0 %)

4 (7,8 %)

7 (7,0 %)

2 (4,1 %)

Douleur au cou

2 (4,0 %)

4 (7,8 %)

6 (6,0 %)

1 (2,0 %)

Spasmes musculaires

6 (12,0 %)

4 (7,8 %)

4 (4,0 %)

6 (12,2 %)

Raideur musculosquelettique

1 (2,0 %)

0

4 (4,0 %)

1 (2,0 %)

Tendinite

1 (2,0 %)

0

4 (4,0 %)

0

Arthrite

0

0

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Page 53 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Douleur à la mâchoire

2 (4,0 %)

0

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Douleur au flanc

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Raideur articulaire

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Enflure articulaire

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Faiblesse musculaire

2 (4,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Ostéopénie

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Fasciite plantaire

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Syndrome de la coiffe des

rotateurs

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Arthrose vertébrale

0

0

2 (2,0 %)

0

Arthropathie

0

0

1 (1,0 %)

0

Bursite

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

4 (8,2 %)

Hémarthrose

0

0

1 (1,0 %)

0

Protrusion d’un disque

intervertébral

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Gêne dans un membre

2 (4,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Raideur musculaire

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Douleur musculosquelettique du

thorax

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Myopathie

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Ostéochondrose

0

0

1 (1,0 %)

0

Ostéoporose

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Périarthrite

0

0

1 (1,0 %)

0

Sténose du rachis

0

0

1 (1,0 %)

0

Douleur rachidienne

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Spondylite

0

0

1 (1,0 %)

0

Douleur au tendon

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Torticolis

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Douleur à l’aine

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Myosclérose

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles du système nerveux

Céphalées

16 (32,0 %)

12 (23,5 %)

27 (27,0 %)

10 (20,4 %)

Étourdissements

6 (12,0 %)

8 (15,7 %)

6 (6,0 %)

10 (20,4 %)

Paresthésie

5 (10,0 %)

4 (7,8 %)

4 (4,0 %)

2 (4,1 %)

Hypoesthésie

2 (4,0 %)

0

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Hyperesthésie

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Migraine

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Sciatique

2 (4,0 %)

0

2 (2,0 %)

2 (4,1 %)

Somnolence

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Amnésie

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Sensation de brûlure

0

0

1 (1,0 %)

0

Syndrome du canal carpien

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Dysesthésie

0

0

1 (1,0 %)

0

Dyskinésie

0

0

1 (1,0 %)

0

Fourmillements

0

0

1 (1,0 %)

0

Névralgie intercostale

0

0

1 (1,0 %)

0

Page 54 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Trouble neurodégénératif

0

0

1 (1,0 %)

0

Intolérance orthostatique

0

0

1 (1,0 %)

0

Polyneuropathie

0

0

1 (1,0 %)

0

Syncope

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Agueusie

0

0

0

1 (2,0 %)

Perturbation de l’attention

0

0

0

1 (2,0 %)

Dysarthrie

0

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Perte de conscience

0

0

0

1 (2,0 %)

Trouble sensoriel

0

0

0

1 (2,0 %)

Claudication neurospinale

0

0

0

1 (2,0 %)

Syndrome du canal tarsien

0

0

0

1 (2,0 %)

Accident thrombotique cérébral

0

0

0

1 (2,0 %)

Névralgie du trijumeau

0

0

0

1 (2,0 %)

Organisme entier ou point d’injection

Œdème périphérique

8 (16,0 %)

6 (11,8 %)

16 (16,0 %)

12 (24,5 %)

Fatigue

8 (16,0 %)

3 (5,9 %)

8 (8,0 %)

5 (10,2 %)

Asthénie

5 (10,0 %)

0

5 (5,0 %)

3 (6,1 %)

Enflure périphérique

0

2 (3,9 %)

4 (4,0 %)

1 (2,0 %)

Malaise

1 (2,0 %)

0

3 (3,0 %)

0

Kyste

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Sensation de froid

0

0

2 (2,0 %)

0

Perturbation de la démarche

0

0

2 (2,0 %)

0

Œdème

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Enflure

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Abasie

0

0

1 (1,0 %)

0

Malaise thoracique

0

0

1 (1,0 %)

0

Douleur thoracique

0

0

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Frissons

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Intolérance au médicament

0

0

1 (1,0 %)

0

Sensation de chaleur

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Œdème gravitationnel

0

0

1 (1,0 %)

0

Maladie pseudo-grippale

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Hématome au point d’injection

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Hémorragie au point d’injection

0

0

1 (1,0 %)

0

Douleur thoracique non

cardiaque

1 (2,0 %)

3 (5,9 %)

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Pyrexie

2 (4,0 %)

2 (3,9 %)

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Malaise

0

0

0

1 (2,0 %)

Sensation anormale

0

0

0

1 (2,0 %)

Faim

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Ecchymose au point d’injection

0

0

0

1 (2,0 %)

Érythème au point d’injection

0

0

0

1 (2,0 %)

Douleur au point d’injection

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Prurit au point d’injection

0

0

0

2 (4,1 %)

Réaction au point d’injection

0

0

0

2 (4,1 %)

Urticaire au point d’injection

0

0

0

1 (2,0 %)

Page 55 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Douleur

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

8 (16,0 %)

5 (9,8 %)

12 (12,0 %)

3 (6,1 %)

Nausées

5 (10,0 %)

4 (7,8 %)

8 (8,0 %)

2 (4,1 %)

Douleur abdominale

2 (4,0 %)

2 (3,9 %)

3 (3,0 %)

0

Douleur abdominale haute

3 (6,0 %)

4 (7,8 %)

3 (3,0 %)

3 (6,1 %)

Ulcère buccal

0

2 (3,9 %)

3 (3,0 %)

0

Mal de dent

0

2 (3,9 %)

3 (3,0 %)

0

Caries dentaires

0

0

2 (2,0 %)

0

Sécheresse buccale

2 (4,0 %)

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Gastrite

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

2 (4,1 %)

Reflux gastro-œsophagien

pathologique

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

2 (4,1 %)

Vomissements

2 (4,0 %)

3 (5,9 %)

2 (2,0 %)

2 (4,1 %)

Gêne abdominale

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Distension abdominale

2 (4,0 %)

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Ulcère aphteux

0

0

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Colite

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Diverticule intestinal

0

0

1 (1,0 %)

0

Flatulence

2 (4,0 %)

2 (3,9 %)

1 (1,0 %)

0

Récession gingivale

0

0

1 (1,0 %)

0

Ulcération gingivale

0

0

1 (1,0 %)

0

Glossodynie

0

0

1 (1,0 %)

0

Subiléus

0

0

1 (1,0 %)

0

Langue saburrale

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Perte de dent

0

0

1 (1,0 %)

0

Constipation

3 (6,0 %)

4 (7,8 %)

0

1 (2,0 %)

Défécation impérieuse

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Trouble gastro-intestinal

2 (4,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Hémorragie gastro-intestinale

0

0

0

1 (2,0 %)

Douleur gingivale

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Hémorroïdes

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Hyperchlorhydrie

0

0

0

1 (2,0 %)

Syndrome du côlon irritable

0

0

0

1 (2,0 %)

Spasme œsophagien

0

0

0

1 (2,0 %)

Cloques de la muqueuse buccale

0

0

0

1 (2,0 %)

Dents sensibles

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

4 (8,0 %)

2 (3,9 %)

7 (7,0 %)

5 (10,2 %)

Alopécie

3 (6,0 %)

5 (9,8 %)

5 (5,0 %)

7 (14,3 %)

Érythème

1 (2,0 %)

2 (3,9 %)

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Hyperhidrose

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

3 (3,0 %)

0

Dermatite

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Dermatite allergique

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Sécheresse cutanée

0

0

2 (2,0 %)

3 (6,1 %)

Eczéma

2 (4,0 %)

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

0

Page 56 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Prurit

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

4 (8,2 %)

Psoriasis

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Acné

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Kératose actinique

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Dermatite acnéiforme

0

0

1 (1,0 %)

0

Dermatite de contact

0

0

1 (1,0 %)

0

Alopécie diffuse

0

0

1 (1,0 %)

0

Érythème noueux

0

0

1 (1,0 %)

0

Ongle incarné

0

0

1 (1,0 %)

0

Ongle strié

0

0

1 (1,0 %)

0

Sueurs nocturnes

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

3 (6,1 %)

Douleur cutanée

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Pétéchies

0

0

1 (1,0 %)

0

Réaction de photosensibilité

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Prurit généralisé

0

0

1 (1,0 %)

0

Éruption érythémateuse

0

0

1 (1,0 %)

2 (4,1 %)

Éruption généralisée

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Fissures cutanées

0

0

1 (1,0 %)

0

Urticaire

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Ampoule

0

0

0

1 (2,0 %)

Ecchymose

1 (2,0 %)

3 (5,9 %)

0

2 (4,1 %)

Trouble des glandes sébacées

0

0

0

1 (2,0 %)

Hémorragie cutanée

0

0

0

1 (2,0 %)

Lésion cutanée

0

0

0

1 (2,0 %)

Enflure du visage

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Lésions, intoxication et complications liées à l’intervention

Chute

2 (4,0 %)

2 (3,9 %)

7 (7,0 %)

2 (4,1 %)

Contusion

0

2 (3,9 %)

4 (4,0 %)

2 (4,1 %)

Piqûre d’arthropode

0

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

0

Lacération

1 (2,0 %)

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Fracture dentaire

0

0

2 (2,0 %)

0

Intoxication alcoolique

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Contusion osseuse

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Brûlure chimique de la peau

0

0

1 (1,0 %)

0

Épicondylite

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Lésion de la face

0

0

1 (1,0 %)

0

Fracture du pied

0

0

1 (1,0 %)

0

Fracture de la main

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Réaction à l’injection

0

0

1 (1,0 %)

0

Entorse ligamentaire

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Fracture de vertèbre lombaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Lésion méniscale

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Déchirure musculaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Hématome périorbitaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Fracture de côte

2 (4,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Page 57 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Fracture par compression de la

colonne vertébrale

0

0

1 (1,0 %)

0

Fracture de stress

0

0

1 (1,0 %)

0

Hématome sous-cutané

0

0

1 (1,0 %)

0

Rupture de tendon

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Plaie

0

2 (3,9 %)

1 (1,0 %)

0

Blessure à la tête

0

0

0

1 (2,0 %)

Claquage musculaire

0

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Étourdissements pendant une

intervention

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Lésion des tissus mous

0

0

0

1 (2,0 %)

Hématome traumatique

0

0

0

1 (2,0 %)

Investigations

Hausse de l’alanine

aminotransférase

2 (4,0 %)

0

5 (5,0 %)

2 (4,1 %)

Hausse de l’aspartate

aminotransférase

1 (2,0 %)

0

4 (4,0 %)

1 (2,0 %)

Hausse des enzymes hépatiques

0

2 (3,9 %)

4 (4,0 %)

0

Baisse du facteur C3 du

complément

0

0

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Gain pondéral

1 (2,0 %)

0

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Hausse de la créatine

phosphokinase sanguine

0

0

2 (2,0 %)

0

Hausse de la tension artérielle

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Baisse du facteur C4 du

complément

0

0

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Hausse de la pression

intraoculaire

2 (4,0 %)

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Hausse de la bilirubine sanguine

0

0

1 (1,0 %)

0

Hausse de la créatinine sanguine

0

0

1 (1,0 %)

0

Baisse de la thyréostimuline

sanguine

0

0

1 (1,0 %)

0

Baisse de l’hémoglobine

0

0

1 (1,0 %)

0

Hausse des transaminases

0

0

1 (1,0 %)

0

Perte pondérale

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Hausse de la température

corporelle

0

2 (3,9 %)

0

1 (2,0 %)

Hausse des lipoprotéines de

faible densité

0

2 (3,9 %)

0

1 (2,0 %)

Baisse de la numération des

neutrophiles

0

0

0

1 (2,0 %)

Baisse de la numération

plaquettaire

0

0

0

1 (2,0 %)

Baisse de la numération

leucocytaire

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Page 58 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Douleur oropharyngée

5 (10,0 %)

8 (15,7 %)

7 (7,0 %)

4 (8,2 %)

Toux

7 (14,0 %)

3 (5,9 %)

6 (6,0 %)

3 (6,1 %)

Dyspnée

1 (2,0 %)

3 (5,9 %)

3 (3,0 %)

4 (8,2 %)

Épistaxis

4 (8,0 %)

0

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Embolie pulmonaire

0

0

2 (2,0 %)

0

Dyspnée à l’effort

3 (6,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Maladie pulmonaire interstitielle

0

0

1 (1,0 %)

0

Polypes nasaux

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Ulcère nasal

0

0

1 (1,0 %)

0

Épanchement pleural

0

0

1 (1,0 %)

0

Rhinite allergique

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Catarrhe

0

0

0

1 (2,0 %)

Maladie pulmonaire obstructive

chronique

0

0

0

1 (2,0 %)

Dysphonie

0

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Bronchite éosinophilique

0

0

0

1 (2,0 %)

Douleur pleurétique

0

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Rhinorrhée

0

0

0

2 (4,1 %)

Syndrome d’apnée du sommeil

0

0

0

1 (2,0 %)

Respiration sifflante

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles vasculaires

Hypertension

4 (8,0 %)

4 (7,8 %)

12 (12,0 %)

6 (12,2 %)

Hématome

3 (6,0 %)

1 (2,0 %)

5 (5,0 %)

3 (6,1 %)

Thrombose veineuse profonde

0

0

3 (3,0 %)

0

Crise hypertensive

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Hypotension

2 (4,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Phénomène de Raynaud

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Artérite temporale

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Thrombophlébite superficielle

0

0

1 (1,0 %)

0

Gangrène sèche

0

0

0

1 (2,0 %)

Bouffées vasomotrices

0

0

0

1 (2,0 %)

Bouffées de chaleur

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Lymphostase

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles oculaires

Cataracte

3 (6,0 %)

5 (9,8 %)

5 (5,0 %)

1 (2,0 %)

Blépharite

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

0

Vision trouble

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Hémorragie conjonctivale

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Sécheresse oculaire

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

3 (6,1 %)

Hémorragie oculaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Douleur oculaire

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Iridocyclite

0

0

1 (1,0 %)

0

Iritis

0

0

1 (1,0 %)

0

Hyperémie oculaire

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Page 59 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Décollement de la rétine

0

0

1 (1,0 %)

0

Sclérite

0

0

1 (1,0 %)

0

Trouble visuel

0

0

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Cataracte nucléaire

0

0

0

1 (2,0 %)

Inflammation de l’œil

0

0

0

1 (2,0 %)

Prurit oculaire

0

0

0

2 (4,1 %)

Glaucome

2 (4,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Larmoiement accru

0

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Neuropathie optique ischémique

0

0

0

1 (2,0 %)

Baisse de l’acuité visuelle

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Décollement du vitré

0

0

0

1 (2,0 %)

Xérophtalmie

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles psychiatriques

Insomnie

4 (8,0 %)

4 (7,8 %)

4 (4,0 %)

1 (2,0 %)

Anxiété

6 (12,0 %)

1 (2,0 %)

3 (3,0 %)

1 (2,0 %)

Dépression

3 (6,0 %)

1 (2,0 %)

3 (3,0 %)

2 (4,1 %)

Agitation

0

0

1 (1,0 %)

0

État confusionnel

0

0

1 (1,0 %)

0

Humeur dépressive

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Insomnie de début de nuit

0

0

1 (1,0 %)

0

Trouble du sommeil

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

3 (6,1 %)

Trouble somatoforme

0

0

1 (1,0 %)

0

Stress

0

0

1 (1,0 %)

0

Désorientation

0

0

0

1 (2,0 %)

Tension

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Leucopénie

0

0

4 (4,0 %)

0

Neutropénie

0

0

4 (4,0 %)

1 (2,0 %)

Anémie

2 (4,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Histiocytose hématophage

0

0

1 (1,0 %)

0

Leucocytose

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Lymphopénie

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Thrombopénie

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Baisse de l’appétit

0

0

2 (2,0 %)

0

Diabète sucré

2 (4,0 %)

0

2 (2,0 %)

0

Hypercholestérolémie

0

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

3 (6,1 %)

Goutte

0

0

1 (1,0 %)

0

Hyperlipidémie

0

0

1 (1,0 %)

0

Hyponatrémie

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Hausse de l’appétit

0

0

1 (1,0 %)

0

Hyperglycémie

0

0

0

1 (2,0 %)

Hypoglycémie

0

0

0

1 (2,0 %)

Hypokaliémie

0

3 (5,9 %)

0

1 (2,0 %)

Troubles cardiaques

Fibrillation auriculaire

0

0

2 (2,0 %)

0

Page 60 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Palpitations

4 (8,0 %)

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

2 (4,1 %)

Sténose valvulaire aortique

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Bradycardie

0

0

1 (1,0 %)

0

Tachycardie supraventriculaire

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Tachyarythmie

0

0

1 (1,0 %)

0

Tachycardie

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Tachycardie auriculaire

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire

1 (2,0 %)

0

2 (2,0 %)

2 (4,1 %)

Vertige

3 (6,0 %)

1 (2,0 %)

2 (2,0 %)

1 (2,0 %)

Vertige positionnel

0

2 (3,9 %)

2 (2,0 %)

0

Surdité bilatérale

0

0

1 (1,0 %)

0

Hypoacousie

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Acouphènes

1 (2,0 %)

2 (3,9 %)

0

1 (2,0 %)

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

2 (4,0 %)

1 (2,0 %)

3 (3,0 %)

0

Néphropathie chronique

0

0

1 (1,0 %)

0

Mictions impérieuses

0

2 (3,9 %)

1 (1,0 %)

0

Pollakiurie

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Polyurie

0

0

1 (1,0 %)

0

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

0

0

2 (2,0 %)

0

Insuffisance surrénalienne

0

0

1 (1,0 %)

0

Syndrome de Cushing

0

0

1 (1,0 %)

0

Aspect cushingoïde

0

2 (3,9 %)

1 (1,0 %)

0

Goitre

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Sensibilité mammaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Dysfonction érectile

0

0

1 (1,0 %)

0

Prostatite

0

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

0

Pertes vaginales

0

0

1 (1,0 %)

0

Hémorragie vaginale

0

0

1 (1,0 %)

0

Douleur mammaire

0

0

0

1 (2,0 %)

Gynécomastie

0

0

0

1 (2,0 %)

Métrorragie

0

0

0

1 (2,0 %)

Prurit génital

0

0

0

1 (2,0 %)

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité au médicament

1 (2,0 %)

1 (2,0 %)

1 (1,0 %)

1 (2,0 %)

Allergie saisonnière

1 (2,0 %)

0

1 (1,0 %)

0

Allergie aux piqûres

d’arthropodes

0

1 (2,0 %)

0

1 (2,0 %)

Hypersensibilité

0

0

0

1 (2,0 %)

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)

Lymphome de la zone marginale

0

0

1 (1,0 %)

0

Neurome

0

0

1 (1,0 %)

0

Adénome du côlon

1 (2,0 %)

0

0

1 (2,0 %)

Page 61 de 158

PBO chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

PBO chaque

sem. + 52 sem.

de prednisone

DD

TCZ chaque

sem. + 26 sem.

de prednisone

DD

TCZ aux

2 sem. +

26 sem. de

prednisone

DD

MedDRA (Version 19)

Système organique

(N = 50)

(N = 51)

(N = 100)

(N = 49)

Adénome ovarien

0

0

0

1 (2,0 %)

Kératose séborrhéique

0

0

0

1 (2,0 %)

Problèmes de produit

Problème de dispositif

0

0

1 (1,0 %)

0

Interventions chirurgicales et médicales

Extraction dentaire

0

0

1 (1,0 %)

0

Exérèse de tumeur cutanée

0

0

0

1 (2,0 %)

DD = dose décroissante; PBO = placebo; TCZ = tocilizumab

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

(AJI

P

)

L’innocuité de l’administration de ACTEMRA par voie intraveineuse a fait l’objet d’une étude

chez 188 enfants âgés de 2 à 17 ans, atteints d’AJIp et qui avaient obtenu une réponse inadéquate

ou présentaient une intolérance au MTX. L’innocuité de ACTEMRA par voie sous-cutanée pour

le traitement de l’AJIp a été étudiée auprès de 52 patients (âgés de 1 à 17 ans) atteints d’AJIp,

qui avaient obtenu une réponse clinique inadéquate ou présentaient une intolérance au MTX, et

qui n’avaient jamais reçu ACTEMRA ou dont la maladie était bien maîtrisée sous traitement par

ACTEMRA i.v. Dans la population atteinte d’AJIp traitée par ACTEMRA, quelle que soit la

durée de l’exposition, l’exposition totale des patients était de 184,4 années-patients avec

ACTEMRA i.v., et de 50,4 années-patients avec ACTEMRA s.c. En général, le profil

d’innocuité de ACTEMRA s.c. observé chez les patients atteints d’AJIp concordait avec le profil

d’innocuité connu de ACTEMRA i.v., sauf pour ce qui était des réactions au point d’injection et

de la neutropénie. La fréquence des réactions au point d’injection était plus élevée chez les

patients atteints d’AJIp qui avaient reçu des injections de ACTEMRA s.c. comparativement aux

patients adultes atteints de PR.

ACTEMRA par voie intraveineuse

À l’issue de la troisième partie de l’étude de phase III sur ACTEMRA i.v., neuf patients avaient

été retirés de l’étude à cause de manifestations indésirables : quatre manifestations graves,

notamment une hypertransaminasémie, une hypertension intracrânienne bénigne et une grossesse

dans le groupe 8 mg/kg [≥ 30 kg] et une sclérodermie dans le groupe 10 mg/kg (< 30 kg). Les

autres réactions indésirables comprenaient une réaction semblable à la maladie du sérum (groupe

8 mg/kg [< 30 kg]), une pneumonie (groupe 8 mg/kg [≥ 30 kg]), de l’hyperbilirubinémie (groupe

10 mg/kg [< 30 kg]), un retrait suivant événement qualifié de manque d’efficacité (groupe

8 mg/kg [< 30 kg])

et un cas de gastro-entérite contractée après 22 semaines sous placebo

pendant la deuxième partie de l’étude.

Au total, 169 patients sur 188 ont signalé au moins une manifestation indésirable, pour un taux

global de 406,5 manifestations indésirables par 100 années-patients. Le nombre de patients ayant

présenté au moins une manifestation indésirable était de 109 sur 119 (91,6 %) chez les patients

ayant reçu la dose de 8 mg/kg ([groupe ≥ 30 kg], 422,8 par 100 années-patients), de 20 sur 22

Page 62 de 158

(90,9 %) chez les patients ayant reçu la dose de 10 mg/kg ([groupe < 30 kg], 368,5 par

100 années-patients), de 11 sur 13 (84,6 %) chez les patients étant passés de la dose de 10 mg/kg

à celle de 8 mg/kg ([groupe < 30 kg en fonction du poids corporel initial; changement attribuable

à une variation du poids au cours de la troisième partie], 274,4 par 100 années-patients] et de 29

sur 34 (85,3 %) chez les patients recevant la dose de 8 mg/kg ([groupe < 30 kg), 432,8 par

100 années-patients). Le taux le plus élevé de manifestations indésirables a été observé dans la

catégorie des infections et des infestations.

La majorité des manifestations indésirables étaient d’intensité légère (707 manifestations chez

150 patients [79,8 %]) ou modérée (268 manifestations chez 111 patients [59 %]). De même,

21 manifestations indésirables chez 21 patients ont été considérées comme étant de forte

intensité (11,2 %).

Le tableau 8 ci-dessous énumère les manifestations indésirables (dont le lien causal avec le

traitement est jugé comme au moins lointain) survenues chez ≥ 1 % des patients traités par

ACTEMRA au cours de la première partie (administration préliminaire de ACTEMRA en mode

ouvert) de l’étude sur l’AJIp.

Le tableau 9 ci-dessous énumère les manifestations indésirables (dont le lien causal avec le

traitement est jugé comme au moins lointain) survenues chez ≥ 1 % des patients traités par

ACTEMRA au cours de la deuxième partie (administration à double insu contrôlée par placebo)

de l’étude sur l’AJIp.

Le tableau 10 ci-dessous énumère les manifestations indésirables (quel que soit le lien causal)

survenues chez ≥ 1 % des patients traités par ACTEMRA au cours de l’étude, jusqu’à la fin de la

troisième partie (toute la population de l’analyse de l’innocuité exposée au médicament par voie

i.v.).

Manifestations indésirables graves

Vingt-six patients (13,8 %) ont signalé 33 manifestations indésirables graves. La catégorie

déclarée au moins 1 fois chez la majorité de la population exposée à ACTEMRA était celle des

infections et infestations (14 patients [7,4 %]), puis celle des lésions, intoxications et

complications liées à l’intervention (3 patients [1,6 %]).

Les manifestations indésirables graves suivantes ont été signalées :

Pneumonie : 4 patients, 3 recevant ACTEMRA à 8 mg/kg (≥ 30 kg) et 1 recevant

ACTEMRA à 10 mg/kg (< 30 kg)

Bronchite : 2 patients recevant ACTEMRA à 10 mg/kg (< 30 kg)

Cellulite : 2 patients recevant ACTEMRA à 8 mg/kg (≥ 30 kg)

Varicelle : 2 patients, 1 recevant ACTEMRA à 8 mg/kg (< 30 kg) et 1 recevant

ACTEMRA à 10 mg/kg (< 30 kg)

Uvéite : 2 patients recevant ACTEMRA à 8 mg/kg (< 30 kg)

Sclérodermie : 1 patient recevant ACTEMRA à 10 mg/kg (< 30 kg)

Pyélonéphrite : 1 patient passé de ACTEMRA à 10 mg/kg à la dose de 8 mg/kg (< 30 kg)

Tonsilite et infection virale : cas individuels chez des patients recevant ACTEMRA à

8 mg/kg (< 30 kg)

Page 63 de 158

Appendicite, infection par le virus Epstein-Barr, paronychie, lésion cervicale, rupture

synoviale, fracture d’un membre supérieur, cholangite sclérosante,

hypertransaminasémie, dorsalgie, ostéoporose, fièvre méditerranéenne familiale,

constipation, hypertension intracrânienne bénigne, grossesse, maladie psychosomatique,

calculs urinaires et crise d’asthme : des cas individuels ont été signalés chez des patients

recevant ACTEMRA à 8 mg/kg (≥ 30 kg)

Sur les 33 manifestations indésirables graves signalées, 7 manifestations survenues chez

7 patients (3,7 %) seraient possiblement liées au médicament à l’étude, selon l’investigateur

(infection par le virus Epstein-Barr, sclérodermie, hypertension intracrânienne bénigne, uvéite,

calcul urinaire, pneumonie et cellulite).

Interruptions de dose

Les interruptions de dose étaient permises pour des raisons de sécurité. Chez les patients atteints

de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, 18,6 % (35 sur 188) des

patients ont dû interrompre l’administration de ACTEMRA pour des raisons de sécurité. Une

plus forte incidence de manifestations indésirables menant à des interruptions de dose a été notée

chez les patients recevant ACTEMRA à 10 mg/kg (< 30 kg) (36,4 %) que chez ceux recevant

ACTEMRA à 8 mg/kg pesant < 30 kg (17,6 %) ou ≥ 30 kg (15,1 %) ou que chez les patients

passés de la dose de 10 mg/kg à celle de 8 mg/kg (< 30 kg) en raison d’une variation pondérale

(23,1 %).

Les manifestations indésirables ayant mené le plus souvent à des interruptions de dose

consistaient en des infestions et infestations (15,4 %) notamment :

Pneumonie : 6 patients, 3 recevant 10 mg/kg (< 30 kg) et 3 recevant 8 mg/kg (≥ 30 kg)

Tuberculose latente : 3 patients, 1 recevant 10 mg/kg (< 30 kg) et 2 recevant 8 mg/kg

(≥ 30 kg)

Pharyngite streptococcique : 3 patients, 1 recevant 10 mg/kg (< 30 kg) et 2 recevant

8 mg/kg (≥ 30 kg)

Infection par le virus Epstein-Barr : 2 patients, 1 recevant 8 mg/kg (<30 kg) et 1 recevant

8 mg/kg (≥ 30 kg)

Tuberculose : 1 patient recevant 8 mg/kg (≥30 kg)

Infection urinaire : 2 patients, 1 recevant 10 mg/kg (< 30 kg) et 1 recevant 8 mg/kg

(< 30 kg])

Varicelle : 2 patients, 1 recevant 8 mg/kg (< 30 kg) et 1 recevant 8 mg/kg (≥ 30 kg)

Infections

L’incidence et le taux d’infections dans chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v.,

quelle que soit la durée de l’exposition était de 134 patients sur 188 (71,3 %; 151,4 par 100

années-patients). Plus particulièrement, l’incidence pour chaque dose était de 89 patients sur 119

(74,8 %) pour les patients recevant 8 mg/kg ([groupe ≥ 30 kg], 146,6 par 100 années-patients),

de 16 patients sur 22 (72,7 %) pour les patients recevant 10 mg/kg ([groupe < 30 kg], 179,7 par

100 années-patients), de 21 patients sur 34 (61,8 %) pour les patients recevant 8 mg/kg [(groupe

< 30 kg), 180,7 par 100 années-patients] et 8 patients sur 13 (61,5 %) pour les patients passés de

la dose de 10 mg/kg à celle de 8 mg/kg ([groupe < 30 kg], 96,8 par 100 années-patients).

Page 64 de 158

La rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures ont été observées le plus

souvent.

Le nombre d’infections graves était plus élevé chez les patients recevant 10 mg/kg de

ACTEMRA pesant < 30 kg (12,0 par 100 années-patients) que chez les patients recevant

8 mg/kg de ACTEMRA pesant ≥ 30 kg (4,0 par 100 années-patients). L’incidence d’infections

menant à des interruptions de la médication était aussi numériquement supérieure chez les

patients recevant 10 mg/kg de ACTEMRA pesant < 30 kg (31,8 %) par rapport aux patients

recevant 8 mg/kg de ACTEMRA pesant ≥ 30 kg (12,6 %).

Réactions à la perfusion

Dans les cas d’AJIp, les réactions à la perfusion sont définies comme étant tous les événements

survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures qui suivent. Dans la population exposée à

toutes les doses de ACTEMRA, 12 patients (6,4 %) ont éprouvé une réaction à la perfusion

pendant celle-ci, tandis que 44 patients (23,4 %) ont présenté un événement dans les 24 heures

suivant une perfusion. Les événements les plus fréquents pendant la perfusion étaient les

céphalées, les nausées et l’hypotension alors que, dans les 24 heures suivant une perfusion, les

étourdissements et l’hypotension étaient plus fréquents. Le tableau 7 résume l’incidence des

réactions à la perfusion en fonction de la dose selon le poids corporel.

Tableau 7

Incidence des réactions à la perfusion dans la population exposée à toutes les

doses en fonction du poids

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

(tous)

N = 188

N

bre

(%)

Manifestation

pendant la

perfusion

2 (9,1)

1 (7,7)

3 (8,8)

6 (5,0)

12 (6,4)

Manifestation

dans les

24 heures

suivant la

perfusion

1 (4,5)

3 (23,0)

7 (20,6)

33 (27,7)

44 (23,4)

Aucune réaction d’hypersensibilité cliniquement importante associée à ACTEMRA et

nécessitant l’arrêt du traitement n’a été signalée.

Lors de l’essai clinique, les patients atteints d’AJIp n’ont pas reçu de prémédication pour la

prévention des réactions à la perfusion, mais une corticothérapie orale a été employée en

concomitance chez 51 % des patients; la proportion était analogue dans tous les groupes de

traitement (l’ensemble de la population de l’étude sur l’innocuité exposée à ACTEMRA).

Immunogénicité

Page 65 de 158

Un patient du groupe sous 10 mg/kg (< 30 kg) a développé des anticorps anti-tocilizumab sans

réaction d’hypersensibilité et s’est retiré de l’étude par la suite.

Tableau 8

Manifestations indésirables (dont le lien causal avec le traitement a été jugé

comme étant au moins lointain) survenues chez ≥ 1 % des patients recevant

ACTEMRA toutes les

4 semaines pendant la première partie (phase

préliminaire sous ACTEMRA sans insu) de l

étude sur l

AJIp

Système

organique/manifestation

indésirable (terme

choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 35

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

ACTEMRA

(tous)

N = 188

Infections et infestations

4 (11,4)

4 (11,8)

13 (10,9)

21 (11,2)

Rhinopharyngite

2 (5,7)

1 (2,9)

1 (0,8)

4 (2,1)

Rhinite

1 (2,9)

2 (5,9)

1 (0,8)

4 (2,1)

Infection des voies

respiratoires supérieures

1 (2,9)

3 (2,5)

4 (2,1)

Grippe

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Amygdalite

1 (2,9)

1 (0,5)

Trachéobronchite

1 (2,9)

1 (0,5)

Oreillons

1 (2,9)

1 (0,5)

Paronychie

1 (2,9)

1 (0,5)

Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

4 (11,4)

2 (5,9)

4 (3,4)

10 (5,3)

Toux

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Épistaxis

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Congestion des voies

respiratoires

1 (2,9)

1 (0,5)

Rhinorrhée

1 (2,9)

1 (0,5)

Douleur

laryngopharyngée

2 (5,9)

2 (1,7)

4 (2,1)

Troubles gastro-

intestinaux

-

4 (11,8)

11 (9,2)

15 (8,0)

Nausées

1 (2,9)

6 (5,0)

7 (3,7)

Douleur abdominale

haute

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Gingivite

1 (2,9)

1 (0,5)

Ulcération buccale

1 (2,9)

3 (2,5)

4 (2,1)

Ulcération de la langue

1 (2,9)

1 (0,5)

Vomissements

1 (2,9)

1 (0,5)

Diarrhée

3 (2,5)

3 (1,6)

Troubles du système

nerveux

-

2 (5,9)

10 (8,4)

12 (6,4)

Céphalées

2 (5,9)

4 (3,4)

6 (3,2)

Page 66 de 158

Système

organique/manifestation

indésirable (terme

choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 35

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

ACTEMRA

(tous)

N = 188

Étourdissements

4 (3,4)

4 (2,1)

Troubles oculaires

-

2 (5,9)

-

2 (1,1)

Iridocyclite

1 (2,9)

1 (0,5)

Conjonctivite

1 (2,9)

1 (0,5)

Troubles musculo-

squelettiques et des tissus

conjonctifs

2 (5,7)

1 (2,9)

3 (2,5)

6 (3,2)

Arthrite juvénile

1 (2,9)

1 (2,9)

2 (1,1)

Polyarthrite

1 (2,9)

1 (0,5)

Troubles de la peau et

des tissus sous-cutanés

1 (2,9)

2 (5,9)

7 (5,9)

10 (5,3)

Éruption maculaire

1 (2,9)

1 (0,5)

Acné

1 (2,9)

1 (0,5)

Éruption cutanée

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Urticaire

2 (1,7)

2 (1,1)

Prurit

3 (2,5)

3 (1,6)

Troubles vasculaires

1 (2,9)

1 (2,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Hypotension

1 (2,9)

1 (2,9)

1 (0,8)

3 (1,6)

Lésions, intoxications et

complications liées à

l’intervention

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Entorse

1 (2,9)

1 (0,5)

Organisme entier ou

point d’injection

-

1 (2,9)

5 (4,2)

6 (3,2)

Fatigue

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Pyrexie

2 (1,7)

2 (1,1)

Troubles immunitaires

-

1 (2,9)

-

1 (0,5)

Réaction semblable à la

maladie du sérum

1 (2,9)

1 (0,5)

Page 67 de 158

Tableau 9

Manifestations indésirables (dont le lien causal avec le traitement a été jugé

comme étant au moins lointain) survenues chez ≥ 1 % des patients recevant

ACTEMRA toutes les

4 semaines pendant la deuxième partie (phase à double

insu, contrôlée par placebo) de l

étude sur l

AJIp

Système

organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

Placebo

N = 81

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 16

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 11

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 55

ACTEMRA

(tous)

N = 82

Infections et infestations

14 (17,3)

1 (6,3)

1 (9,1)

11 (20,0)

13 (15,9)

Rhinopharyngite

7 (8,6)

2 (3,6)

2 (2,4)

Grippe

1 (1,2)

Infection cutanée fongique

1 (1,2)

gastro-entérite

1 (1,2)

Herpès buccal

1 (1,2)

Sinusite

2 (2,5)

Infection des voies urinaires

2 (2,5)

1 (1,8)

1 (1,2)

Infection virale

1 (1,2)

Orgelet

1 (1,2)

Paronychie

1 (1,2)

Abcès à un membre

1 (6,3)

1 (1,2)

Abcès à un muscle

1 (6,3)

1 (1,2)

Sinusite

1 (6,3)

1 (1,2)

Pharyngite

1 (9,1)

1 (1,2)

Pulpite

1 (9,1)

1 (1,2)

Infection des voies

respiratoires supérieures

1 (1,8)

1 (1,2)

Rhinite

1 (1,8)

1 (1,2)

Candidose

1 (1,8)

1 (1,2)

Otite

1 (1,8)

1 (1,2)

Infection des voies

respiratoires inférieures

1 (1,8)

1 (1,2)

Otite moyenne

1 (1,8)

1 (1,2)

Pneumonie

1 (1,8)

1 (1,2)

Pyodermie

1 (1,8)

1 (1,2)

Amygdalite

1 (1,8)

1 (1,2)

Infection virale des voies

respiratoires supérieures

1 (1,8)

1 (1,2)

Troubles musculo-

squelettiques et des tissus

conjonctifs

7 (8,6)

-

-

7 (12,7)

7 (8,5)

Arthrite juvénile

6 (7,4)

5 (9,1)

5 (6,1)

Arthrite

1 (1,2)

Arthralgie

1 (1,8)

1 (1,2)

Page 68 de 158

Système

organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

Placebo

N = 81

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 16

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 11

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 55

ACTEMRA

(tous)

N = 82

Myalgie

1 (1,8)

1 (1,2)

Troubles gastro-intestinaux

7 (8,6)

-

-

3 (5,5)

3 (3,7)

Douleur abdominale haute

2 (2,5)

1 (1,8)

1 (1,2)

Diarrhée

1 (1,2)

Douleur abdominale

1 (1,2)

Constipation

1 (1,2)

Nausées

1 (1,2)

Œsophagite

1 (1,2)

Stomatite aphteuse

1 (1,8)

1 (1,2)

Ulcération buccale

1 (1,8)

1 (1,2)

Gastrite

1 (1,8)

1 (1,2)

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

3 (3,7)

-

-

1 (1,8)

1 (1,2)

Douleur laryngopharyngée

2 (2,5)

Irritation des voies

respiratoires

1 (1,2)

Hypertrophie des amygdales

1 (1,2)

Toux

1 (1,8)

1 (1,2)

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés

2 (2,5)

1 (6,3)

1 (9,1)

1 (1,8)

3 (3,7)

Alopécie

1 (1,2)

Sueurs nocturnes

1 (1,2)

Ecchymose

1 (6,3)

1 (1,2)

Eczéma

1 (9,1)

1 (1,2)

Urticaire

1 (1,8)

1 (1,2)

Troubles oculaires

2 (2,5)

-

-

-

Hémorragie conjonctivale

1 (1,2)

Uvéite

1 (1,2)

Lésions, intoxications et

complications liées à

l’intervention

1 (1,2)

-

-

-

-

Excoriation

1 (1,2)

Investigations

2 (2,5)

1 (6,3)

-

1 (1,8)

2 (2,4)

Anomalie des tests de la

fonction hépatique

1 (1,2)

Positivité du test à la

tuberculine

1 (1,2)

Anomalie de la bilirubinémie

1 (6,3)

1 (1,2)

Baisse de la numération

plaquettaire

1 (1,8)

1 (1,2)

Page 69 de 158

Système

organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

Placebo

N = 81

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 16

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 11

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 55

ACTEMRA

(tous)

N = 82

Troubles du système nerveux

1 (1,2)

-

-

-

-

Étourdissements

1 (1,2)

Troubles des systèmes

sanguins et lymphatiques

1 (1,2)

-

-

-

Anémie

1 (1,2)

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe

1 (1,2)

-

-

-

-

Otalgie

1 (1,2)

Trouble de l’appareil

reproducteur et des seins

1 (1,2)

Prurit généralisé

1 (1,2)

Organisme entier ou point

d’injection

-

1 (6,3)

1 (9,1)

-

2 (2,4)

Œdème

1 (9,1)

1 (1,2)

Pyrexie

1 (9,1)

1 (1,2)

Douleur thoracique

1 (6,3)

1 (1,2)

Troubles métaboliques et

nutritionnels

2 (3,6)

2 (2,4)

Hyperlipidémie

1 (1,8)

1 (1,2)

Hypertriglycéridémie

1 (1,8)

1 (1,2)

Tumeurs bénignes, malignes

et indéterminées (y compris

kystes et polypes)

1 (1,8)

1 (1,2)

Nævus mélanocytaire

1 (1,8)

1 (1,2)

Tableau 10

Résumé des manifestations indésirables (quel que soit le lien causal)

survenues chez ≥ 1 %* des patients traités par ACTEMRA au cours de

l’étude, jusqu’à la fin de la troisième partie (toute la population de l’analyse

de l’innocuité exposée au médicament

)

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

Tous

N = 188

N

bre

(%)

Infections et infestations

16 (72,7)

8 (61,5)

21 (61,8)

89 (74,8)

134 (71,3)

Rhinopharyngite

7 (31,8)

1 (7,7)

5 (14,7)

32 (26,9)

45 (23,9)

Pharyngite

4 (18,2)

1 (7,7)

3 (8,8)

18 (15,1)

26 (13,8)

Infection des voies respiratoires

supérieures

2 (9,1)

-

4 (11,8)

17 (14,3)

23 (12,2)

Infection de l’oreille

1 (4,5)

2 (15,4)

2 (5,9)

10 (8,4)

15 (8,0)

Page 70 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

Tous

N = 188

N

bre

(%)

Rhinite

1 (4,5)

2 (15,4)

5 (14,7)

7 (5,9)

15 (8,0)

gastro-entérite

1 (4,5)

-

3 (8,8)

7 (5,9)

11 (5,9)

Grippe

2 (9,1)

1 (7,7)

1 (2,9)

7 (5,9)

11 (5,9)

Bronchite

3 (13,6)

-

1 (2,9)

6 (5,0)

10 (5,3)

Sinusite

1 (4,5)

2 (15,4)

2 (5,9)

5 (4,2)

10 (5,3)

Pneumonie

3 (13,6)

-

-

6 (5,0)

9 (4,8)

Infection des voies urinaires

1 (4,5)

-

1 (2,9)

6 (5,0)

8 (4,3)

Herpès buccal

2 (9,1)

1 (7,7)

1 (2,9)

3 (2,5)

7 (3,7)

Pharyngotonsillite

-

1 (7,7)

-

6 (5,0)

7 (3,7)

Otite moyenne

-

-

2 (5,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Paronychie

1 (4,5)

-

1 (2,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Pharyngite à streptocoque

1 (4,5)

-

-

4 (3,4)

5 (2,7)

Infection virale des voies

respiratoires

-

1 (7,7)

-

4 (3,4)

5 (2,7)

Varicelle

2 (9,1)

2 (15,4)

1 (2,9)

-

5 (2,7)

Infection virale

-

1 (7,7)

1 (2,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Infection virale des voies

respiratoires supérieures

1 (4,5)

-

1 (2,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Cellulite

-

-

1 (2,9)

3 (2,5)

4 (2,1)

Infection des voies respiratoires

-

1 (7,7)

1 (2,9)

2 (1,7)

4 (2,1)

Pied d’athlète

-

-

-

4 (3,4)

4 (2,1)

Tonsillite

1 (4,5)

-

2 (5,9)

1 (0,8)

4 (2,1)

Acarodermatite

-

-

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Infection gastro-intestinale

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Impétigo

-

-

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Laryngite

2 (9,1)

-

-

1 (0,8)

3 (1,6)

Tuberculose latente

1 (4,5)

-

-

2 (1,7)

3 (1,6)

Infection localisée

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Infection des voies respiratoires

inférieures

-

-

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Infection unguéale

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Pyodermite

1 (4,5)

-

-

2 (1,7)

3 (1,6)

Oxyurose

1 (4,5)

-

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Infection par le virus d’Epstein-Barr

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Folliculite

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Infection cutanée fongique

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Gastro-entérite virale

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Orgelet

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Infection parasitaire

-

1 (7,7)

1 (2,9)

-

2 (1,1)

Infestation de poux

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Oreillons

-

-

2 (5,9)

-

2 (1,1)

Page 71 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

Tous

N = 188

N

bre

(%)

Onychomycose

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Otite moyenne aiguë

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Pulpite dentaire

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Abcès dentaire

1 (4,5)

-

1 (2,9)

-

2 (1,1)

Trachétite

1 (4,5)

-

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Tuberculose

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Infection de plaie

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Troubles musculosquelettiques et

des tissus conjonctifs

9 (40,9)

6 (46,2)

7 (20,6)

51 (42,9)

73 (38,8)

Arthrite juvénile

6 (27,3)

3 (23,1)

6 (17,6)

37 (31,1)

52 (27,7)

Arthralgie

3 (13,6)

2 (15,4)

-

5 (4,2)

10 (5,3)

Dorsalgie

1 (4,5)

-

1 (2,9)

4 (3,4)

6 (3,2)

Douleurs dans les extrémités

-

-

-

5 (4,2)

5 (2,7)

Arthrite

1 (4,5)

-

-

2 (1,7)

3 (1,6)

Douleurs musculo-squelettiques

1 (4,5)

-

-

2 (1,7)

3 (1,6)

Polyarthrite rhumatoïde

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Douleurs thoraciques

musculosquelettiques

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Troubles gastro-intestinaux

5 (22,7)

2 (15,4)

10 (29,4)

50 (42,0)

67 (35,6)

Diarrhée

1 (4,5)

-

2 (5,9)

14 (11,8)

17 (9,0)

Nausées

-

-

2 (5,9)

15 (12,6)

17 (9,0)

Vomissements

1 (4,5)

1 (7,7)

3 (8,8)

12 (10,1)

17 (9,0)

Douleurs abdominales

1 (4,5)

1 (7,7)

2 (5,9)

12 (10,1)

16 (8,5)

Douleurs abdominales supérieures

-

-

2 (5,9)

8 (6,7)

10 (5,3)

Ulcères bucaux

-

-

1 (2,9)

6 (5,0)

7 (3,7)

Constipation

-

-

-

6 (5,0)

6 (3,2)

Stomatite aphteuse

-

1 (7,7)

1 (2,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Carie dentaire

-

1 (7,7)

-

3 (2,5)

4 (2,1)

Odynophagie

-

-

-

4 (3,4)

4 (2,1)

Dyspepsie

1 (4,5)

-

-

2 (1,7)

3 (1,6)

Colite

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Gastrite

1 (4,5)

-

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Trouble gastro-intestinal

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Reflux gastro-œsophagien

pathologique

1 (4,5)

-

1 (2,9)

-

2 (1,1)

Troubles respiratoires, thoraciques

et médiastinaux

9 (40,9)

3 (23,1)

9 (26,5)

33 (27,7)

54 (28,7)

Toux

4 (18,2)

2 (15,4)

6 (17,6)

13 (10,9)

25 (13,3)

Douleurs oropharyngées

1 (4,5)

-

3 (8,8)

15 (12,6)

19 (10,1)

Épistaxis

2 (9,1)

-

1 (2,9)

5 (4,2)

8 (4,3)

Rhinorrhée

1 (4,5)

1 (7,7)

-

4 (3,4)

6 (3,2)

Page 72 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

Tous

N = 188

N

bre

(%)

Pneumonite

-

-

2 (5,9)

1 (0,8)

3 (1,6)

Crise asthmatique

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Bronchospasme

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Dyspnée

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Congestion nasale

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Obstruction nasale

-

1 (7,7)

1 (2,9)

-

2 (1,1)

Toux productive

-

1 (7,7)

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

4 (18,2)

2 (15,4)

8 (23,5)

35 (29,4)

49 (26,1)

Éruption cutanée

1 (4,5)

-

3 (8,8)

7 (5,9)

11 (5,9)

Ongle incarné

-

-

-

6 (5,0)

6 (3,2)

Urticaire

-

1 (7,7)

-

5 (4,2)

6 (3,2)

Eczéma

-

-

2 (5,9)

3 (2,5)

5 (2,7)

Prurit

-

-

-

4 (3,4)

4 (2,1)

Alopécie

-

-

2 (5,9)

1 (0,8)

3 (1,6)

Dermatite de contact

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Érythème

-

1 (7,7)

1 (2,9)

1 (0,8)

3 (1,6)

Acné

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Dermatite atopique

1 (4,5)

-

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Ecchymose

1 (4,5)

-

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Kératose pilaire

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Prurigo

-

-

2 (5,9)

-

2 (1,1)

Éruption cutanée généralisée

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Éruption cutanée papulaire

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Fissure cutanée

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Lésion cutanée

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Lésions, intoxications et

complications liées à l’intervention

7 (31,8)

5 (38,5)

9 (26,5)

26 (21,8)

47 (25,0)

Entorse ligamentaire

2 (9,1)

1 (7,7)

1 (2,9)

3 (2,5)

7 (3,7)

Piqûre d’arthropode

2 (9,1)

1 (7,7)

1 (2,9)

2 (1,7)

6 (3,2)

Blessure à un membre

1 (4,5)

-

1 (2,9)

4 (3,4)

6 (3,2)

Contusion

2 (9,1)

-

-

2 (1,7)

4 (2,1)

Brûlure thermique

1 (4,5)

1 (7,7)

2 (5,9)

-

4 (2,1)

Chute

-

1 (7,7)

1 (2,9)

1 (0,8)

3 (1,6)

Fracture du tibia

-

1 (7,7)

-

2 (1,7)

3 (1,6)

Plaie

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Blessure au visage

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Fracture du pied

-

1 (7,7)

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Lésion articulaire

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Page 73 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

Tous

N = 188

N

bre

(%)

Douleurs post-traumatiques

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Fracture d’un membre supérieur

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Troubles du système nerveux

2 (9,1)

3 (23,1)

7 (20,6)

32 (26,9)

44 (23,4)

Céphalées

1 (4,5)

3 (23,1)

5 (14,7)

22 (18,5)

31 (16,5)

Étourdissements

1 (4,5)

-

-

7 (5,9)

8 (4,3)

Migraine

-

-

1 (2,9)

3 (2,5)

4 (2,1)

Troubles généraux et au point

d’administration

2 (9,1)

1 (7,7)

3 (8,8)

15 (12,6)

21 (11,2)

Pyrexie

-

1 (7,7)

2 (5,9)

4 (3,4)

7 (3,7)

Fatigue

-

-

1 (2,9)

4 (3,4)

5 (2,7)

Douleurs thoraciques

1 (4,5)

-

-

3 (2,5)

4 (2,1)

Asthénie

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Troubles oculaires

2 (9,1)

-

6(17,6)

13 (10,9)

21 (11,2)

Conjonctivite

2 (9,1)

-

1 (2,9)

6 (5,0)

9 (4,8)

Uvéite

-

-

3 (8,8)

-

3 (1,6)

Iridocyclite

-

-

2 (5,9)

-

2 (1,1)

Troubles sanguins et du système

lymphatique

1 (4,5)

2 (15,4)

3 (8,8)

14 (11,8)

20 (10,6)

Leucopénie

-

-

-

4 (3,4)

4 (2,1)

Lymphadénite

-

-

-

4 (3,4)

4 (2,1)

Lymphadénopathie

-

-

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Neutropénie

-

-

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Anémie

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Thrombocytopénie

-

1 (7,7)

-

1 (0,8)

2 (1,1)

Investigations

2 (9,1)

1 (7,7)

2 (5,9)

11 (9,2)

16 (8,5)

Élévation des transaminases

-

1 (7,7)

-

4 (3,4)

5 (2,7)

Élévation de l’alanine

aminotransférase

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Élévation de la bilirubine sanguine

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Gain pondéral

1 (4,5)

-

1 (2,9)

-

2 (1,1)

Troubles de l’appareil reproducteur

et des seins

-

1 (7,7)

2 (5,9)

6 (5,0)

9 (4,8)

Dysménorrhée

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Kyste ovarien

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe

-

-

2 (5,9)

7 (5,9)

9 (4,8)

Douleurs auriculaires

-

-

2 (5,9)

6 (5,0)

8 (4,3)

Page 74 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

ACTEMRA

10 mg/kg

(< 30 kg)

N = 22

N

bre

(%)

ACTEMRA

De 10 mg/kg

à 8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 13

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(< 30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

Tous

N = 188

N

bre

(%)

Troubles du système immunitaire

1 (4,5)

-

2 (5,9)

5 (4,2)

8 (4,3)

Hypersensitibilité

-

-

1 (2,9)

2 (1,7)

3 (1,6)

Allergie saisonnière

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Troubles vasculaires

-

1 (7,7)

1 (2,9)

6 (5,0)

8 (4,3)

Hypotension

-

1 (7,7)

1 (2,9)

2 (1,7)

4 (2,1)

Néoplasmes bénins, malins et non

spécifiés (y compris kystes et

polypes)

-

-

-

7 (5,9)

7 (3,7)

Papillome cutané

-

-

-

5 (4,2)

5 (2,7)

Troubles rénaux et urinaires

1 (4,5)

-

1 (2,9)

5 (4,2)

7 (3,7)

Dysurie

1 (4,5)

-

1 (2,9)

2 (1,7)

4 (2,1)

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

-

-

1 (2,9)

4 (3,4)

5 (2,7)

Hypertriglycéridémie

-

-

1 (2,9)

1 (0,8)

2 (1,1)

Interventions chirurgicales et

médicales

-

-

-

3 (2,5)

3 (1,6)

Extraction des dents de sagesse

-

-

-

2 (1,7)

2 (1,1)

*Un seuil de 1 % a été appliqué à tous les groupes sous ACTEMRA.

Il n’y a eu aucun changement dans la tendance générale des manifestations indésirables

observées jusqu’à la semaine 104 (fin de la troisième partie) de l’étude comparativement à celles

signalées auparavant jusqu’à la semaine 40 (première et deuxième parties).

Jusqu’à la semaine 104, au moins une manifestation indésirable a été signalée chez 169 patients

et le taux global de manifestations indésirables était de 406,5 par 100 années-patients, ce qui était

comparable au taux de 479,8 par 100 années-patients observé jusqu’à la semaine 40.

Globalement, les taux de manifestations indésirables dans tous les groupes de dose étaient les

suivants : 368,5 par 100 années-patients (10 mg/kg [< 30 kg]), 432,8 par 100 années-patients

(8 mg/kg [< 30 kg]), 274,4 (10 mg/kg à 8 mg/kg [< 30 kg]) et 422,8 par 100 années-patients

(8 mg/kg [≥ 30 kg]).

Globalement, jusqu’à la semaine 104, les taux de manifestations indésirables les plus élevés ont

été constatés dans la catégorie des infections et infestations (151,4 par 100 années-patients),

suivie des troubles gastro-intestinaux (51,8 par 100 années-patients); des troubles

musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs (39,4 par 100 années-patients); et des troubles

respiratoires, thoraciques et médiastinaux (33,2 par 100 années-patients). Une distribution

comparable des taux de manifestations indésirables a été observée jusqu’à la semaine 40 :

infections et infestations (163,7 par 100 années-patients), suivie des troubles gastro-intestinaux

(71,0 par 100 années-patients); des troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Page 75 de 158

(53,1 par 100 années-patients); et des troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

(36,9 par 100 années-patients).

Les manifestations indésirables s’étant produites au moins une fois chez ≥ 1 % des patients

globalement sont présentées au tableau 10 et sont semblables à ce qui a été observé jusqu’à la

semaine 40. Les manifestations indésirables les plus fréquentes comprenaient l’arthrite juvénile

(27,7 %; les poussées de la maladie sous-jacente étaient signalées comme des manifestations

indésirables), la rhinopharyngite (23,9 %), les céphalées (16,5 %), la pharyngite (13,8 %), la toux

(13,3 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (12,2 %) et les douleurs oropharyngées

(10,1 %).

ACTEMRA par voie sous-cutanée

Infections

Le taux d’infection était comparable entre les patients atteints d’AJIp traités par ACTEMRA s.c.

et ceux atteints d’AJIp traités par ACTEMRA i.v.

Réactions au point d’injection

Pendant la période de l’étude de 52 semaines, la fréquence des réactions au point d’injection était

de 28,8 % (15/52) parmi les patients atteints d’AJIp traités par ACTEMRA s.c. Ces réactions ont

touché 44 % des patients pesant ≥ 30 kg comparativement à 14,8 % des patients pesant moins de

30 kg. Les réactions au point d’injection les plus fréquentes comprenaient l’érythème, l’enflure,

l’hématome, la douleur et le prurit au point d’injection. Toutes les réactions au point d’injection

signalées étaient d’intensité légère, et aucune n’a nécessité l’abandon ou l’interruption du

traitement. Une fréquence plus élevée de réactions au point d’injection a été observée chez les

patients atteints d’AJIp traités par ACTEMRA s.c. comparativement aux patients adultes atteints

de PR ou d’ACG.

Immunogénicité

Lors de l’étude sur ACTEMRA s.c. menée auprès de patients atteints d’AJIp, trois patients (3/52,

5,8 %), dont deux pesaient ≥ 30 kg et un pesait < 30 kg, ont présenté des anticorps

anti-tocilizumab ayant un potentiel neutralisant, sans présenter de réaction d’hypersensibilité

grave ou pertinente sur le plan clinique. Parmi ces trois patients, un s’est retiré de l’étude par la

suite.

Neutropénie

Lors de la surveillance habituelle des valeurs de laboratoire au sein de la population traitée par

ACTEMRA s.c., quelle que soit la durée de l’exposition, le nombre de neutrophiles a diminué à

moins de 1 × 10

9

par litre chez 15,4 % des patients, une fréquence plus élevée que celle observée

avec ACTEMRA i.v. (3,7 %); cette diminution était plus fréquente chez les patients

pesant < 30 kg (25,9 %) que chez ceux pesant ≥ 30 kg (4,0 %). Aucun lien n’a été clairement

établi entre une numération des neutrophiles inférieure à 1 × 10

9

/l et la survenue d’infections

graves.

Page 76 de 158

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

Le profil d’innocuité de ACTEMRA dans le traitement de l’AJIs a été étudié auprès de

163 enfants. Dans le cadre de l’étude WA18221 (étude de 12 semaines et étude d’extension à

long terme), 112 patients (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu le tocilizumab par voie i.v., et dans l’étude

WA28118 (étude de 52 semaines), 51 patients (âgés de 1 à 17 ans) ont reçu le tocilizumab s.c.

Dans l’étude WA18221, le traitement de 3 des 112 patients répartis aléatoirement a été

interrompu avant la fin de la période à double insu de 12 semaines, soit un patient par groupe de

traitement. Les raisons invoquées consistaient en des manifestations indésirables graves dans

deux cas et en un abandon

.

Au moment du présent rapport, quatre autres retraits pour des raisons

d’innocuité sont survenus au cours de la phase de prolongation en mode ouvert, pour un taux de

3,6 % ou 3,0 par 100 années-patients

.

Les réactions indésirables au médicament chez les patients atteints d’AJIs étaient généralement

semblables à celles observées chez ceux atteints de PR (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES,

Polyarthrite rhumatoïde, plus haut)

.

Le tableau 11 énumère les manifestations indésirables (dont le lien causal avec le traitement a été

jugé comme étant au moins lointain) survenant chez ≥ 1 % des patients recevant ACTEMRA lors

des 12 semaines initiales à double insu de l’essai clinique WA18221 sur l’AJIs.

Tableau 11

Manifestations indésirables (dont le lien causal avec le traitement a été jugé

comme étant au moins lointain) survenant chez ≥ 1 % des patients recevant

ACTEMRA toutes les 2 semaines pendant la période d’essai initiale

WA18221 de 12 semaines

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

Placebo*

N = 37

ACTEMRA*

8 mg/kg

N = 37

ACTEMRA

12 mg/kg

N = 38

ACTEMRA

(tous)

N = 75

Infections et infestations

3

5

5

10

Infections des voies respiratoires

supérieures

2 (5,4)

1 (2,6)

1 (1,3)

Gastro-entérite virale

1 (2,6)

1 (1,3)

Arthrite bactérienne

1 (2,7)

1 (1,3)

Candidose

1 (2,7)

1 (1,3)

Herpès buccal

1 (2,7)

1 (1,3)

Pharyngite

1 (2,6)

1 (1,3)

Herpès

1 (2,7)

Pneumonie à mycoplasmes

1 (2,6)

1 (1,3)

Rhinite

1 (2,6)

1 (1,3)

Amygdalite

1 (2,7)

1 (1,3)

Infection des voies urinaires

1 (2,7)

1 (1,3)

Organisme entier ou point

d’injection

1

1

0

1

Asthénie

1 (2,7)

1 (1,3)

Fatigue

1 (2,7)

Page 77 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

Placebo*

N = 37

ACTEMRA*

8 mg/kg

N = 37

ACTEMRA

12 mg/kg

N = 38

ACTEMRA

(tous)

N = 75

Troubles musculo-squelettiques et

des tissus conjonctifs

0

0

1

1

Arthrite juvénile

1 (2,6)

1 (1,3)

Troubles oculaires

0

1

0

1

Conjonctivite

1 (2,7)

1 (1,3)

Troubles métaboliques et

nutritionnels

0

1

0

1

Baisse de l’appétit

1 (2,7)

1 (1,3)

Tumeurs bénignes, malignes et

indéterminées (y compris kystes et

polypes)

0

0

1

1

Papillome cutané

1 (2,6)

1 (1,3)

Troubles du système nerveux

2

3

0

3

Céphalées

1 (2,7)

2 (5,4)

2 (2,7)

Étourdissements

1 (2,7)

Somnolence

1 (2,7)

1 (1,3)

Troubles psychiatriques

0

0

1

1

Comportement anormal

1 (2,6)

1 (1,3)

Trouble de l’appareil reproducteur

et des seins

0

0

1

1

Épididymite

1 (2,6)

1 (1,3)

Troubles respiratoires, thoraciques

et médiastinaux

4

1

0

1

Asthme

1 (2,7)

Toux

1 (2,7)

Douleur laryngopharyngée

1 (2,7)

1 (2,7)

1 (1,3)

Douleur pleurale

1 (2,7)

Troubles gastro-intestinaux

0

2

3

5

Douleur abdominale

1 (2,6)

1 (1,3)

Diarrhée

1 (2,7)

1 (2,6)

2 (2,7)

Trouble gastro-intestinal

1 (2,7)

1 (1,3)

Vomissements

1 (2,6)

1 (1,3)

Troubles des systèmes sanguin et

lymphatique

0

2

1

3

Lymphadénopathie

1 (2,7)

1 (1,3)

Neutropénie

1 (2,7)

1 (2,6)

2 (2,7)

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

0

1

7

8

Urticaire

3 (7,9)

3 (4,0)

Œdème de Quincke

1 (2,6)

1 (1,3)

Dermatite de contact

1 (2,6)

1 (1,3)

Page 78 de 158

Système organique/manifestation

indésirable (terme choisi)

Placebo*

N = 37

ACTEMRA*

8 mg/kg

N = 37

ACTEMRA

12 mg/kg

N = 38

ACTEMRA

(tous)

N = 75

Éruption cutanée

1 (2,7)

1 (2,6)

2 (2,7)

Éruption pruritique

1 (2,6)

1 (1,3)

Investigations

0

2

1

3

Hausse de l’alanine aminotransférase

1 (2,7)

1 (1,3)

Baisse de la numération des

neutrophiles

1 (2,6)

1 (1,3)

Hausse des transaminases

1 (2,7)

1 (1,3)

Troubles rénaux et urinaires

2

0

0

0

Hématurie

1 (2,7)

Néphrolithiase

1 (2,7)

Troubles hépatobiliaires

1

0

0

0

Hypertransaminasémie

1 (2,7)

*

20 patients sous placebo et 1 patient sous 8 mg/kg de ACTEMRA ont amorcé le traitement de sauvetage avant la semaine 12.

La plupart des manifestations indésirables survenues lors de la partie en mode ouvert de l’essai

WA18221 étaient d’intensité faible (668 manifestations indésirables chez 108 patients [96,4 %])

ou moyenne (221 manifestations indésirables chez 75 patients [67,0 %]). Cinq nouvelles

manifestations indésirables sévères (jamais signalées auparavant : cas uniques d’otite moyenne à

12 mg/kg, ainsi que de zona, ostéoporose, céphalées et torsion testiculaire à 8 mg/kg) se sont

ajoutées pour un total de 20 manifestations indésirables sévères (13,4 %).

Au moment du présent rapport, 29 patients recevant ACTEMRA i.v. (25,9 %) ont signalé

38 manifestations indésirables graves, pour un taux de 24,8 par 100 années-patients. La majorité

de ces manifestations ne sont survenues que chez un patient, à l’exception de la varicelle,

signalée chez 4 patients (à 12 mg/kg), de la gastro-entérite (à 8 et à 12 mg/kg), de la pneumonie

(à 12 mg/kg) et de l’histiocytose hémophagocytaire (syndrome d’activation des macrophages) (à

8 et à 12 mg/kg), signalées chez 3 patients, ainsi que du zona (à 8 et à 12 mg/kg), signalé chez

2 patients. D’autres manifestations de cet ordre ont été signalées chez des patients individuels,

notamment la maladie veino-occlusive du poumon (8 mg/kg), un pneumothorax soupçonné

(8 mg/kg) et l’insuffisance cardiaque (8 mg/kg). L’incidence (31,1 % comparé à 23,1 %) et le

taux (29,5 comparé à 22,6 par 100 années-patients)

de ces manifestations indésirables graves

étaient plus élevés chez les patients recevant ACTEMRA à 12 mg/kg qu’à 8 mg/kg, surtout à

cause du plus grand nombre d’infections graves (16,4 et 8,0 manifestations par 100 années-

patients, respectivement).

Des essais à l’appui, menés au Japon, corroborent les données sur l’innocuité provenant de la

période d’essai contrôlé WA18221 de 12 semaines. Dans l’ensemble, 149 patients atteints d’AJIs

ont participé à ces études. Au total, 2 patients sont décédés lors de ces études. L’un d’eux a

succombé au syndrome d’activation des macrophages (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Syndrome d’activation des macrophages). L’autre patient était un homme âgé

de 22 ans ayant contracté une arythmie mortelle secondaire à une amyloïdose cardiaque, 8 jours

après l’administration de sa 7

e

dose de ACTEMRA. Parmi d’autres manifestations indésirables

graves, on compte les suivantes (liste non exhaustive) : hémorragie gastro-intestinale,

Page 79 de 158

symptômes anaphylactoïdes et perforation duodénale. Les patients en question recevaient une

dose de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.

Infections

Au cours de la période d’essai contrôlé WA18221 de 12 semaines, 11 patients du groupe sous

placebo (comportant 37 patients) ont contracté 13 infections, dont 3 ont été jugées comme ayant

au moins une relation de causalité avec le traitement. Dans les groupes sous ACTEMRA, 14 des

37 patients recevant 8 mg/kg ont contracté 17 infections, dont 5 ont été jugées comme ayant au

moins une relation de causalité avec le traitement, tandis que 20 des 38 patients recevant

12 mg/kg ont contracté 29 infections, dont 5 ont été jugées comme ayant au moins une relation

de causalité avec le traitement, notamment un cas de pneumonie à mycoplasmes. Le plus grand

nombre d’infections signalées dans le groupe sous 12 mg/kg était principalement attribuable aux

infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, la gastro-entérite et diverses

infections isolées

.

Lors de la période d’essai contrôlé WA18221 de 12 semaines, le taux global d’infections pour

l’ensemble des patients recevant ACTEMRA i.v. totalisait 344,7 par 100 années-patients (sous

8 mg/kg : 247,3 par 100 années-patients; sous 12 mg/kg : 437,6 par 100 années-patients), tandis

qu’il était de 287,0 par 100 années-patients dans le groupe recevant le placebo. Lors de l’étude

ouverte de prolongation (partie II), le taux global d’infections totalisait 303,6 par 100 années-

patients (sous 8 mg/kg : 212,4 par 100 années-patients; sous 12 mg/kg : 422,8 par 100 années-

patients).

Lors de la période d’essai contrôlé WA18221 de 12 semaines, le taux d’infection grave chez les

patients recevant ACTEMRA totalisait 11,5 par 100 années-patients (sous 8 mg/kg : 11,8 par 100

années-patients; sous 12 mg/kg : 11,2 par 100 années-patients).

Or, parmi eux, 2 infections

graves ont été signalées : l’arthrite bactérienne (à streptocoques bêta-hémolytiques du groupe G),

signalée dans le groupe recevant 8 mg/kg, et la varicelle, signalée dans le groupe recevant

12 mg/kg. Lors de l’étude ouverte de prolongation, le taux global d’infection grave était de 11,4

par 100 années-patients. Des infections graves ont été nouvellement signalées dans les groupes

recevant les doses de 8 ou 12 mg/kg : gastro-entérite (notamment à

Campylobacter jejuni

),

pneumonie et zona; dans le groupe recevant la dose de 8 mg/kg : otite moyenne (notamment à

streptocoques hémolytiques du groupe A), bronchopneumonie et pharyngo-amygdalite; ainsi que

seulement dans le groupe recevant la dose de 12 mg/kg : gastro-entérite virale et infection des

voies respiratoires supérieures.

Dans l’essai WA28118, le taux d’infection parmi les patients atteints d’AJIs ayant reçu le

tocilizumab s.c. était comparable à celui des patients traités par le tocilizumab i.v.

Réactions à la perfusion

Pour les patients atteints d’AJIs, les réactions à la perfusion sont définies comme étant toute

manifestation survenant pendant une perfusion de ACTEMRA i.v. ou dans les 24 prochaines

heures. Lors de l’essai contrôlé de 12 semaines (essai WA18221), 3 patients (4,0 %) recevant

ACTEMRA (1 patient sous 8 mg/kg et 2 patients sous 12 mg/kg) ont présenté de telles

manifestations pour les 3

e

et 4

e

perfusions, dont une réaction considérée comme menaçant le

Page 80 de 158

pronostic vital chez un patient recevant 12 mg/kg (œdème de Quincke, lors de la 5

e

perfusion);

dans ce dernier cas, on a mis fin au traitement à l’étude.

Lors des 12 semaines d’essai contrôlé, 12 patients (16 %) sous ACTEMRA i.v. (5 patients

recevant 8 mg/kg et 7 patients recevant 12 mg/kg) et 2 patients (5,4 %) sous placebo ont présenté

une manifestation dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le groupe recevant ACTEMRA,

il s’agissait, entre autres, d’éruptions cutanées (après la 1

re

perfusion de 8 mg/kg), d’urticaire

(après la 3

e

perfusion de 12 mg/kg), de diarrhée (après la 1

re

perfusion de 12 mg/kg dans un cas

et après la 3

e

perfusion de 12 mg/kg dans un autre), de malaise épigastrique (après la 3

e

perfusion

de 12 mg/kg), d’arthralgie (après la 1

re

perfusion de 8 mg/kg) et de céphalées (après la

1

re

perfusion de 8 mg/kg). Une de ces manifestations (urticaire) était considérée comme grave.

Des réactions cliniquement pertinentes d’hypersensibilité associées à ACTEMRA i.v. et

nécessitant l’arrêt du traitement ont été signalées chez 1 des 112 patients (< 1 %) traités par

ACTEMRA i.v. lors de la partie contrôlée et de la partie en mode ouvert de l’essai clinique (voir

ci-dessus).

Lors de l’essai clinique sur l’AJIs, les patients n’avaient pas reçu de prémédication pour la

prévention des réactions à la perfusion, mais la plupart prenaient des corticostéroïdes

concomitants dans le cadre de leur traitement initial au moment d’amorcer la prise de

ACTEMRA.

Réactions au point d’injection (RI)

Dans l’essai WA28118, 41,2% (21/51) des patients atteints d’AJIs au total ont connu des RI au

tocilizumab administré par voie s.c. Les RI les plus fréquentes étaient l’érythème, le prurit, les

douleurs et les enflures au point d’injection. La plupart des RI signalées étaient des

manifestations de grade 1, et toutes les RI signalées n’étaient pas graves. Aucune des RI ne

nécessitait l’interruption du traitement ou de l’administration de la dose du patient.

Immunogénicité

Dans l’essai WA18221, les 112 patients avaient tous passé un test de dépistage d’anticorps anti-

tocilizumab au départ. Deux patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab, accompagnés

dans un cas d’une réaction d’hypersensibilité menaçant le pronostic vital et entraînant le retrait

de l’étude (dose de 12 mg/kg). Dans l’autre cas, le patient avait été désigné aléatoirement pour

recevoir le placebo, mais recevait12 mg/kg comme traitement de sauvetage. Dans l’essai

WA28118, 46 des 51 patients (90,2 %) testés pour détecter la présence d’anticorps anti-

tocilizumab au départ ont eu au moins un résultat positif au test de dépistage ultérieurement.

Aucun patient n’a présenté des résultats positifs au test de dépistage d’anticorps anti-tocilizumab

ultérieurement.

Syndrome de libération des cytokines (SLC)

Dans une analyse rétrospective des données d’essais cliniques

sur le CTL019/tisagenlecleucel

,

45 patients ont été traités par le tocilizumab i.v. à 8 mg/kg (à 12 mg/kg pour les patients pesant

moins de 30 kg), avec ou sans corticostéroïdes à forte dose additionnels, pour un SLC sévère ou

potentiellement mortel causé par les lymphocytes T-CAR. Le nombre médian de doses

administrées de tocilizumab a été de 1 (min.-max. : 1–4 doses). Parmi les réactions indésirables

Page 81 de 158

survenues pendant le traitement du SLC causé par les lymphocytes T-CAR, aucune n’était

spécifiquement attribuable au traitement par le tocilizumab.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Anomalies hématologiques

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Neutrophiles

Administration par voie intraveineuse

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, 1,8 % et 3,4 % des patients des

groupes ACTEMRA à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg + ARMM, respectivement, ont présenté une

numération des neutrophiles inférieure à 1 x 10

9

/l, comparativement à 0,1 % des patients du

groupe placebo + ARMM (voir tableau 12). Environ la moitié des cas de numération des

neutrophiles inférieure à 1 x 10

9

/l sont survenus dans les 8 premières semaines de traitement.

Une baisse de la numération des neutrophiles à moins de 0,5 x 10

9

/l a été signalée chez 0,4 % et

0,3 % des patients des groupes ACTEMRA à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg + ARMM, respectivement,

comparativement à 0,1 % des patients du groupe placebo + ARMM (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS : Anomalies des épreuves de laboratoire).

Pendant les 12 mois de traitement de l’étude II (LITHE), 2,3 % et 4,5 % des patients des groupes

ACTEMRA à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg + MTX, respectivement ont présenté une numération des

neutrophiles inférieure à 1 x 10

9

/l, comparativement à 0,0 % des patients du groupe placebo +

MTX. Au total, 0,5 % et 0,3 % des patients des groupes ACTEMRA à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg +

MTX, respectivement, ont présenté une numération de neutrophiles inférieure à 0,5 x 10

9

/l,

comparativement à 0,0 % des patients du groupe placebo + MTX.

Dans les données cumulatives allant jusqu’à la semaine 104, les patients ayant reçu ACTEMRA

affichaient des diminutions moyennes de la numération absolue des neutrophiles supérieures à

celles des sujets du groupe placebo + MTX. Cette diminution liée à la dose de la numération

absolue moyenne des neutrophiles a aussi été constatée chez les patients qui sont passés de la

dose de ACTEMRA de 4 à 8 mg/kg. Une plus grande proportion de sujets (4,2 %, 22/532) traités

par ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX ont présenté une numération absolue des neutrophiles de

grade 3 comparativement à toute autre cohorte de patients traités par ACTEMRA, y compris

dans les groupes de changement de traitement (1,1-2,1 %) et placebo + MTX (0,03 %, 1/392);

9 patients (6 recevant ACTEMRA à 8 mg/kg et 3 recevant ACTEMRA à 4 mg/kg) ont présenté

une neutropénie de grade 4 (numération absolue des neutrophiles < 0,5 x 10

9

/l). De plus,

2 patients recevant le placebo ont présenté une neutropénie de grade 4.

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le schéma et l’incidence des diminutions des numérations des neutrophiles étaient conformes à

ce que l’on avait observé dans les études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois.

Page 82 de 158

Administration par voie sous-cutanée

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de six mois contrôlée

des études (SC-I [SUMMACTA] et SC-II [BREVACTA]) sur ACTEMRA, 2,9 % et 3,7 % des

patients des groupes recevant 162 mg de ACTEMRA par voie sous-cutanée chaque semaine ou

toutes les deux semaines, respectivement, ont présenté une numération des neutrophiles

inférieure à 1 x 10

9

/l.

Aucun lien n’a été clairement établi entre une numération des neutrophiles inférieure à 1 x 10

9

/l

et la survenue d’infections graves.

Plaquettes

Administration par voie intraveineuse

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, la numération plaquettaire est

descendue à moins de 100

x 10

3

/μl chez 1,3 et 1,7 % des patients des groupes ACTEMRA à

4 mg/kg ou à 8 mg/kg + ARMM, respectivement, comparativement à 0,5 % des patients du

groupe placebo + ARMM (voir tableau 12).

Pendant les 12 mois de l’étude II (LITHE), 1,8 % et 2,0 % des patients du groupe ACTEMRA à

4 mg/kg et à 8 mg/kg ACTEMRA + MTX, respectivement, ont présenté une numération

plaquettaire inférieure à 100

x 10

3

/μl

,

comparativement à 0,5 % des patients du groupe placebo +

MTX.

Dans les données cumulatives jusqu’à la semaine 104, 8 patients des groupes ACTEMRA ont

subi une thrombopénie de grade 2, 2 patients, une thrombopénie de grade 3 (≥ 25 à < 50 x 10

9

/l)

et 3 patients, une thrombopénie de grade 4 (< 25 x 10

9

/l) (chacun des cas ne s’étant produit

qu’une seule fois).

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le schéma et l’incidence des diminutions des numérations plaquettaires étaient conformes à ce

que l’on avait observé dans les études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois.

Tableau 12

Variations cliniquement significatives des valeurs de laboratoire

hématologiques au cours de la période contrôlée de 6 mois

Paramètre de

laboratoire

ACTEMRA à

8 mg/kg en

monothérapie

N = 288

(%)

Méthotrexate

N = 284

(%)

ACTEMRA à

4 mg/kg +

ARMM

N = 774

(%)

ACTEMRA à

8 mg/kg +

ARMM

N = 1 582

(%)

Placebo +

ARMM

N = 1 170

(%)

Neutropénie

Grade 3/4

(< 1 x 10

9

/l)

9 (3,1 %)

1 (0,4 %)

14 (1,8 %)

54 (3,4 %)

1 (0,1 %)

Thrombopénie

< 100 x 10

3

/μl

4 (1,4 %)

1 (0,4 %)

10 (1,3 %)

27 (1,7 %)

6 (0,5 %)

Page 83 de 158

Tableau 13

Variations cliniquement significatives des valeurs de laboratoire

hématologiques au cours de la période de traitement de 12 mois de l’étude II

(LITHE)

Système ou

appareil/

manifestation

indésirable

Placebo +

MTX*

N =

392(

%)

ACTEMR

A (Plac

4)

4 mg/kg +

MTX

N =

196

(%)

ACTEMRA

(Plac

4

8)

8mg/kg +

MTX

N =

30

(%)

ACTEMRA

(4 et 4

8)

4 mg/kg +

MTX*

N =

399 (%)

ACTEMRA

(4

8)

8 mg/kg+

MTX

N =

95 (%)

ACTEMRA

8 mg/kg+

MTX*

N =

399 (%)

Neutropénie

Grade 3/4

(< 1 x 10

9

/l)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

10 (2,5 %)

3 (3,2 %)

18 (4,5 %)

Thrombopénie

< 100 x 10

3

/μl

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

7 (1,8 %)

1(1,1 %)

8 (2,0 %)

*Ces groupes représentent le traitement assigné aléatoirement à l’origine. Les patients pourraient avoir été inclus

dans plus d’un groupe en raison de la possibilité pour les patients de recevoir un traitement de sauvetage.

Représente les patients ayant reçu à l’origine le placebo en association avec le MTX et qui sont passés à

ACTEMRA à 4 mg/kg, y compris 30 patients ayant reçu à l’origine le MTX en association avec le placebo et qui

sont passés à ACTEMRA à 4 mg/kg, puis à 8 mg/kg.

¥

Comprend les 95 patients ayant reçu à l’origine la dose de ACTEMRA de 4 mg/kg et qui sont passés à la dose de

8 mg/kg.

Administration par voie sous-cutanée

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de six mois contrôlée

des études (SC-I [SUMMACTA] et SC-II [BREVACTA]) sur ACTEMRA, la numération

plaquettaire a baissé, atteignant une numération ≤ 100 × 10

3

/μl chez 2 % des patients recevant

ACTEMRA par voie sous-cutanée une fois par semaine, et chez 1 % des patients recevant

ACTEMRA s.c. toutes les deux semaines; aucun patient n’a présenté une numération

plaquettaire inférieure ou égale à 50 x 10

3

/μl.

A

RTÉRITE À CELLULES GÉANTES

Neutrophiles

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de 52 semaines

contrôlée par placebo et à double insu de l’étude sur l’ACG, la numération des neutrophiles a

baissé à < 1 x 10

9

/l chez 4 % des patients recevant ACTEMRA s.c. une fois par semaine. Cette

manifestation n’a pas été observée dans les groupes recevant le placebo et la prednisone en dose

décroissante.

Aucun lien de causalité clair n’a été établi entre les baisses de la numération des neutrophiles

sous 1 x 10

9

/l et la survenue d’infections graves.

Plaquettes

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de 52 semaines

contrôlée par placebo et à double insu de l’étude sur l’ACG, un patient (1 %, 1/100) du groupe

recevant ACTEMRA s.c. une fois par semaine a présenté un seul épisode transitoire de baisse de

Page 84 de 158

la numération plaquettaire sous 100 x 10

3

/µl sans événement hémorragique connexe. Aucune

baisse de la numération plaquettaire sous le seuil de 100 x 10

3

/µl n’a été observée dans les

groupes recevant le placebo et la prednisone à dose décroissante.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

Neutrophiles

La surveillance régulière des valeurs de laboratoire de chez les patients atteints de PR traités

ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition a relevé une baisse de la numération de

neutrophiles jusqu’à un taux inférieur à 1 × 10

9

/l survenue chez 3,2 % des patients (11 patients

sur 188, 2 patients dans le groupe sous 10 mg/kg [< 30 kg], 5 patients dans le groupe sous

8 mg/kg [< 30 kg] et 4 patients dans le groupe sous 8 mg/kg [≥ 30 kg]). Aucune relation claire

n’a été relevée entre la chute à un taux de neutrophiles inférieur à 1 x 10

9

/l et la survenue

d’infections graves. Les 11 patients dont le taux de neutrophiles était devenu inférieur à 1 x 10

9

/l

n’ont pas contracté d’infection grave pendant l’événement (

30 jours). Six patients ont contracté

8 infections (aucune grave) pendant la période (

30 jours) de la diminution des neutrophiles à

moins de 1 x 10

9

/l sur les deux ans. Les événements comprenaient la trachéite et la grippe dans le

groupe sous 10 mg/kg (< 30 kg); la grippe, l’infestation de poux et les oreillons dans le groupe

sous 8 mg/kg (< 30 kg) et la rhinopharyngite et l’infection des voies respiratoires supérieures (2

événements) dans le groupe sous 8 mg/kg (≥ 30 kg). Lors des analyses de laboratoire de routine

effectuées pendant l’étude sur ACTEMRA s.c., la numération des neutrophiles a baissé à moins

de 1 × 10

9

/l chez 15,4 % des patients

Plaquettes

Durant la surveillance régulière des valeurs de laboratoire de chez les patients atteints de PR

traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, 2 % des patients (4 patients sur

188, 2 patients recevant 10 mg/kg [< 30 kg] et 2 patients recevant 8 mg/kg [≥ 30 kg])

présentaient une diminution de la numération plaquettaire jusqu’à un taux

100 × 10

3

/μl sans

saignement associé. Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant l’étude sur

ACTEMRA s.c., aucun patient n’a présenté de diminution de la numération plaquettaire jusqu’à

un taux ≤ 50 × 10

3

/μl ni de manifestation de saignement associée.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

Neutrophiles

La surveillance régulière des valeurs de laboratoire pendant l’essai contrôlé de 12 semaines

(essai WA18221) a révélé une baisse de la numération des neutrophiles à un taux inférieur à 1

× 10

9

/l chez 7 % des patients recevant ACTEMRA i.v., tandis qu’aucune baisse ne survenait

dans le groupe placebo. Lors de la période d’essai ouvert de prolongation (essai WA18221), la

numération des neutrophiles a chuté à moins de 1 x 10

9

/l chez 17 % des patients recevant

ACTEMRA i.v.

Au cours de l’essai contrôlé de 12 semaines, 2 infections non graves sont survenues chez le

même patient dans les 21 jours suivant la chute de la numération des neutrophiles sous le seuil de

Page 85 de 158

1 × 10

9

/l. Il s’agissait d’une conjonctivite infectieuse et d’un abcès dentaire chez un patient

recevant la dose de 12 mg/kg.

Au cours de la période en mode ouvert, 2 autres patients recevant la dose de 12 mg/kg ont

présenté une manifestation infectieuse dans les 21 jours après la chute des neutrophiles sous le

seuil de 1 × 10

9

/l. Les manifestations infectieuses en question étaient les suivantes : une

conjonctivite, une infection des voies respiratoires supérieures et une rhinopharyngite, toutes de

faible intensité.

Au cours de l’essai ouvert de 52 semaines (essai WA28118), la diminution du taux de

neutrophiles en-dessous de 1 × 10

9

/l a touché 23,5 % des patients ayant reçu le tocilizumab par

voie s.c.

Plaquettes

La surveillance régulière des valeurs de laboratoire pendant l’essai contrôlé de 12 semaines

(essai WA28118) a révélé que 3 % des patients sous placebo (1 sur 37) et 1 % des patients sous

ACTEMRA i.v. (1 patient à qui la dose de 12 mg/kg avait été assignée aléatoirement) ont

présenté une baisse de la numération plaquettaire à une valeur

100 × 10

3

/μl.

Lors de l’essai ouvert de prolongation (WA28118), la chute de la numération plaquettaire en

dessous de 100 x 10

3

/μl est survenue chez 4 % des patients recevant ACTEMRA i.v. (4 patients

sous 8 mg/kg et 1 patient sous 12 mg/kg), sans manifestation de saignement associée.

Dans l’essai ouvert de 52 semaines (essai WA28118), une diminution du nombre de plaquettes à

moins de 100 × 10

3

/μl s’est produite chez 2 % des patients traités par le tocilizumab s.c.

Hausses des enzymes hépatiques

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Administration par voie intraveineuse

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, on a observé des hausses

transitoires des taux d’ALT ou d’AST à plus de 3 fois la LSN chez 4,9 % des patients recevant le

MTX comparativement à 2,1 % des patients traités par ACTEMRA à 8 mg/kg et chez 5,9 % et

6,5 % des patients ayant reçu ACTEMRA à 4 mg/kg et à 8 mg/kg en association avec des

ARMM classiques, respectivement, comparativement à 1,5 % des patients ayant reçu un placebo

en association avec des ARMM classiques. L’ajout de médicaments potentiellement

hépatotoxiques (comme le MTX) à ACTEMRA en monothérapie a entraîné une augmentation de

la fréquence de telles élévations. Un taux d’ALT ou d’AST plus de cinq fois la LSN a été

observé chez 0,7 % des patients traités par ACTEMRA en monothérapie et 1,4 % des patients

recevant l’association de ACTEMRA + ARMM classiques. La majorité de ces patients ont arrêté

de prendre ACTEMRA. Des augmentations de la bilirubine indirecte supérieures à la limite

supérieure de la normale, relevées lors d’analyses de laboratoire de routine, ont été observées

chez 0 % des patients recevant le MTX comparativement à 4,5 % des patients du groupe

ACTEMRA à 8 mg/kg, et chez 3,5 % et 6,1 % des patients ayant reçu ACTEMRA à 4 mg/kg et à

8 mg/kg + ARMM classique, respectivement, comparativement à 0,8 % des patients du groupe

placebo + ARMM classique.

Page 86 de 158

Dans les 12 mois de traitement de l’étude II (LITHE), 8,3 % et 10,3 % des patients ayant reçu les

doses de 4 mg/kg et de 8 mg/kg de ACTEMRA + MTX, respectivement, ont présenté des taux

d’ALT/AST supérieurs à 3 fois la LSN, comparativement à 1,8 % des patients du groupe placebo

+ MTX. Des augmentations de la bilirubine indirecte supérieures à la LSN, relevées lors

d’analyses de laboratoire de routine, ont été observées chez 6,0 % et 11,0 % des patients ayant

reçu ACTEMRA à 4 mg/kg et à 8 mg/kg + ARMM classique, respectivement, comparativement

à 1,3 % des patients du groupe placebo + MTX.

Au total, 399 patients ayant uniquement reçu une dose de ACTEMRA de 8 mg/kg (au cours de

l’année 1) sont passés de valeurs initiales inférieures à 3 fois la LSN à des valeurs subséquentes

(pires valeurs) supérieures à 3 fois la LSN : 10,3 % (41/399) des patients pendant l’année 1

comparativement à 12,2 % (65/532) pendant l’année 2 pour l’ALT; 3 % (12/399) des patients

pendant l’année 1 comparativement à 4,3 % (23/532) pendant l’année 2 pour l’AST.

Au total, 451 patients qui sont passés de la dose de ACTEMRA de 4 mg/kg à 8 mg/kg, sont

passés de valeurs initiales inférieures à 3 fois la LSN à des valeurs subséquentes (pires valeurs)

supérieures à 3 fois la LSN : 6,0 % (27/451)

vs

8,5 % (38/451) pour l’ALT et < 1,0 % (3/451)

vs

2,4 % (11/451) pour l’AST (comparaison avant et après le changement).

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le schéma et l’incidence des hausses des taux d’ALT ou d’AST sont restés conformes à ce que

l’on avait observé dans les études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois.

Tableau 14

Incidence de hausse de l’ALT/AST au cours de la période contrôlée de

6 mois

ACTEMRA

À 8 mg/kg en

monothérapie

N = 288

n (%)

Méthotrexate

N = 284

n (%)

ACTEMRA à

4 mg/kg +

ARMM

N = 774

n (%)

ACTEMRA

à 8 mg/kg +

ARMM

N = 1582

n (%)

Placebo +

ARMM

N = 1170

n (%)

ALT (U/l)

> LSN à 3 x LSN

105 (36)

95 (33)

349 (45)

763 (48)

269 (23)

> 3x LSN à 5 x LSN

4 (1,4)

11 (3,9)

36 (4,7)

80 (5,1)

15 (1,3)

> 5x LSN

2 (0,7)

3 (1,1)

10 (1,3)

23 (1,5)

3 (0,3)

AST (U/l)

> LSN à 3 x LSN

64 (22)

74 (26)

264 (34)

646 (41)

194 (17)

> 3x LSN à 5 x LSN

1 (0,3)

5 (1,8)

8 (1,0)

29 (1,8)

3 (0,3)

> 5x LSN

2 (0,7)

1 (0,4)

1 (0,1)

3 (0,2)

1 (< 0,1)

LSN = limite supérieure de la normale

Page 87 de 158

Tableau 15

Incidence de hausses de l’ALT/AST au cours des 12 mois de traitement de

l’étude II (LITHE)

Système ou

appareil/

manifestati

on

indésirable

Placebo +

MTX*

N =

392(%)

ACTEMR

A

(Plac

4)

4 mg/kg+

MTX

N = 196

(%)

ACTEMRA

(Plac

4

8)

8mg/kg +

MTX

N = 30

(%)

ACTEMR

A

(4 et 4

8)

4 mg/kg

+MTX*

N = 399

(%)

ACTEMRA

(4

8)

8 mg/kg+

MTX

N = 95

¥

(%)

ACTEMR

A

8 mg/kg+

MTX*

N = 399

(%)

ALT (U/l)

> LSN à 3 x

LSN

114 (29)

82 (42)

10 (33)

208 (52)

45 (47)

240 (60)

> 3 x LSN à

5 x LSN

6 (2)

9 (5)

0 (0)

23 (6)

3 (3)

32 (8)

> 5 x LSN

1(< 1)

3 (2)

0 (0)

10 (2.5)

3 (3)

12 (3)

AST (U/l)

> LSN à 3 x

LSN

85 (22)

55 (28)

6 (20)

168 (42)

34 (36)

219 (55)

> 3 x LSN à

5 x LSN

1 (< 1)

2 (1)

0 (0)

7 (2)

2 (2)

13 (3)

> 5 x LSN

0 (0)

2 (1)

0 (0)

2 (< 1)

0 (0)

0 (0)

*Ces groupes représentent le traitement assigné aléatoirement à l’origine.

LSN = limite supérieure de la normale

Les patients pourraient avoir été inclus dans plus d’un groupe en raison de la possibilité pour les patients de recevoir

un traitement de sauvetage.

Représente les patients ayant reçu à l’origine placebo + MTX et qui sont passés à ACTEMRA à 4 mg/kg; parmi

eux, 30 autres patients ayant reçu à l’origine MTX + placebo, sont passés à ACTEMRA à 4 mg/kg puis à 8 mg/kg.

¥

Comprend les 95 patients ayant reçu à l’origine la dose de ACTEMRA de 4 mg/kg et qui sont passés à la dose de

8 mg/kg.

Lors de l’étude VI (FUSION), les patients adultes n’ayant jamais reçu de MTX et atteints de PR

évolutive précoce (durée moyenne de la maladie ≤ 6 mois) modérée à sévère ont éprouvé

davantage de hausses transitoires de l’ALT dépassant le triple de la LSN par rapport à

l’ensemble des témoins des études I à V. Ces hausses ont été observées tant chez les patients

sous ACTEMRA que ceux recevant le MTX en monothérapie.

Lors de l’étude WA25204 (ENTRACTE), 1 538 patients de 50 ans et plus atteints de PR

modérée ou sévère et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire

ont été traités par 8 mg/kg de ACTEMRA pendant en moyenne 3,2 ans (voir ESSAIS

CLINIQUES). Des hausses de l’ALT ou de l’AST de plus de trois fois la LSN ont été signalées

chez 81 (5,3 %) et 34 (2,2 %) patients, respectivement. Une manifestation grave à type d’hépatite

médicamenteuse avec hyperbilirubinémie a été signalée chez un patient traité par ACTEMRA

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration par voie sous-cutanée

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de six mois contrôlée

des études (SC-I [SUMMACTA] et SC-II [BREVACTA]) sur ACTEMRA, une hausse du taux

d’ALT à ≥ 3 x LSN est survenue chez 6,5 % des patients recevant ACTEMRA s.c. chaque

semaine et chez 3,4 % des patients le recevant toutes les deux semaines; 1,4 % et 0,7 % des

Page 88 de 158

patients de chacun de ces groupes, respectivement, ont présenté une hausse de l’AST ≥ 3 x LSN.

On a observé une hausse de l’ALT ≥ 5 x LSN chez 1 % des patients recevant ACTEMRA s.c.

chaque semaine et chez moins de 1 % des patients le recevant toutes les deux semaines; la

proportion de patients dans chaque groupe présentant une hausse de l’AST ≥ 5 x LSN a été

inférieure à 1 % et de 0 %, respectivement.

A

RTÉRITE À CELLULES GÉANTES

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de 52 semaines

contrôlée par placebo et à double insu de l’étude sur l’ACG, une hausse de l’ALT à ≥ 3 x LSN

est survenue chez 3 % des patients du groupe ACTEMRA s.c. chaque semaine, chez 2 % des

patients du groupe placebo et prednisone à dose décroissante sur 52 semaines, et aucun patient

du groupe placebo et prednisone à dose décroissante sur 26 semaines. Une hausse de l’AST de

plus de trois fois la LSN est survenue chez 1 % des patients du groupe ACTEMRA s.c. chaque

semaine, comparativement à aucun patient des groupes placebo et prednisone à dose

décroissante.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

Lors de la surveillance habituelle des valeurs de laboratoire chez les patients atteints de PR

traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, une hausse du taux d’ALT ou

d’AST jusqu’à une valeur ≥ 3 x LSN est survenue, respectivement, chez 6,4 % (1 patient du

groupe passé de la dose de 10 mg/kg à celle de 8 mg/kg [moins de 30 kg], 3 patients du groupe

sous 8 mg/kg [moins de 30 kg] et 8 patients du groupe sous 8 mg/kg [≥ 30 kg]) et 2,7 % (2

patients du groupe sous 8 mg/kg [moins de 30 kg] et 3 patients du groupe sous dose de 8 mg/kg

[plus de 30 kg]) des patients, respectivement. Lors des analyses de laboratoire de routine

effectuées pendant l’étude sur ACTEMRA s.c., une hausse du taux d’ALT ou d’AST de plus de

trois fois la LSN s’est produite chez 9,6 % et 3,8 % des patients, respectivement.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

Lors de la surveillance habituelle des valeurs de laboratoire au cours de l’essai contrôlé de

12 semaines (essai WA18221), une hausse du taux d’ALT ou d’AST jusqu’à une valeur ≥ 3 x

LSN est survenue, respectivement, chez 5 % et 3 % des patients recevant ACTEMRA, mais 0 %

des patients recevant le placebo. Pendant l’essai ouvert de prolongation (WA18221), la hausse

du taux d’ALT ou d’AST jusqu’à une valeur ≥ 3 x LSN est survenue, respectivement, chez 13 %

et 5 % des patients recevant ACTEMRA i.v

.

Dans l’essai ouvert de 52 semaines (essai WA28118), une hausse du taux d’ALT ou d’AST

jusqu’à une valeur ≥ 3 x LSN est survenue chez 9,8 % et 4,0 % des patients traités par le

tocilizumab s.c. respectivement.

Page 89 de 158

Hausses des paramètres lipidiques

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Administration par voie intraveineuse

Au cours des épreuves de laboratoire de routine dans le cadre d’études cliniques contrôlées d’une

durée de 6 mois, des hausses des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL, HDL et

triglycérides) ont été observées 6 semaines après l’instauration de ACTEMRA et les taux sont

demeurés élevés tout au long du traitement par la suite. On a observé une augmentation des

triglycérides à des taux supérieurs à 5,64 mmol/l. Dans les essais cliniques, le taux de cholestérol

total est demeuré supérieur à 6,2 mmol/l chez environ 24 % des patients sous ACTEMRA, et

chez 15 % d’entre eux, le taux de LDL est resté supérieur ou égal à 4,1 mmol/l.

Les variations des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et la semaine 24 ont été

évaluées et sont résumées ci-dessous :

Le taux moyen de C-LDL a augmenté de 0,34 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à

4 mg/kg + ARMM, de 0,52 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + ARMM et de

0,65 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg en monothérapie.

Le taux moyen de C-HDL a augmenté de 0,08 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à

4 mg/kg + ARMM, de 0,13 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + ARMM et de

0,10 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg en monothérapie.

Le rapport LDL/HDL moyen a augmenté de 0,12 mmol/l en moyenne dans le groupe

ACTEMRA à 4 mg/kg + ARMM, de 0,16 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à

8 mg/kg + ARMM et de 0,31 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg en

monothérapie.

Chez la majorité des patients, il n’y a pas eu d’augmentation des indices athérogènes, et la hausse

du cholestérol total a répondu aux agents hypolipidémiants.

Pendant les 12 mois de traitement de l’étude II (LITHE), 21,8 % et 36,1 % des patients ayant

reçu ACTEMRA à raison de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg + MTX, respectivement, ont atteint des taux

de cholestérol total supérieurs à 6,2 mmol/l, comparativement à 18,4 % des patients du groupe

placebo + MTX. On n’a observé des élévations du C-LDL à > 4,1 mmol/l chez 16,0 % et 23,8 %

des patients ayant reçu ACTEMRA à raison de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg + MTX, respectivement,

comparativement à 11,2 % des patients du groupe placebo + MTX.

On a évalué les variations des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et la semaine 52, et

les résultats sont résumés ci-dessous :

Le taux moyen de C-LDL a augmenté de 0,36 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg

+ MTX, de 0,53 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et de 0,09 mmol/l dans

le groupe placebo + MTX.

Le taux moyen de C-HDL a augmenté de 0,07 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg

+ MTX, de 0,09 mmol/l dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et de 0,04 mmol/l dans

le groupe placebo + MTX.

Page 90 de 158

Le rapport LDL/HDL moyen a augmenté de 0,18 en moyenne dans le groupe ACTEMRA à

4 mg/kg + MTX, de 0,23 dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et de 0,02 dans le

groupe placebo + MTX.

Au cours de la période initiale de traitement de 12 mois avec répartition aléatoire, selon les seuils

de l’ATP III, les augmentations du C-LDL inférieures à 4,1 mmol/l au départ à ≥ 4,1 mmol/l à la

dernière observation (à l’exclusion des patients pour lesquels il manquait des valeurs) étaient

plus fréquentes dans les groupes ACTEMRA + MTX (ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX 14 %,

ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX 18 %) que dans le groupe placebo + MTX (4 %). Une tendance

semblable a été relevée pour les variations du cholestérol total, du C-HDL et des triglycérides.

Chez les patients atteints de PR traités ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition,

le schéma et l’incidence des hausses des paramètres lipidiques sont restés conformes à ce que

l’on avait observé dans les études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois. L’analyse

catégorique du C-LDL en fonction des lignes directrices de l’ATP III a montré que 29,4 % des

patients avaient un taux de C-LDL ≥ 3,4 mmol/l au départ. Ce pourcentage avait augmenté de

30,4 points de pourcentage à la semaine 24 (à 59,8 %) et de 22,6 points de pourcentage à 84 mois

(à 52 %).

Administration par voie sous-cutanée

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de six mois contrôlée

des études (SC-I [SUMMACTA] et SC-II [BREVACTA]) sur ACTEMRA, 19 % des patients

recevant le traitement hebdomadaire et 20 % des patients traités toutes les deux semaines ont

présenté une élévation soutenue du cholestérol total qui a atteint un taux supérieur à 6,2 mmol/l;

9 % et 10 %, respectivement, ont présenté une hausse soutenue du C-LDL qui a atteint un taux

4,1 mmol/l.

A

RTÉRITE À CELLULES GÉANTES

Lors des analyses de laboratoire de routine effectuées pendant la période de 12 mois contrôlée

par placebo et à double insu de l’étude WA28119 sur l’ACG, 29 % des patients du groupe

ACTEMRA s.c. chaque semaine et 26,5 % des patients du groupe ACTEMRA s.c. toutes les

deux semaines ont présenté des élévations soutenues du cholestérol total à un taux supérieur à

6,2 mmol/l (240 mg/dl). Il y a eu une élévation soutenue du taux de cholestérol-LDL à un taux de

4,1 mmol/l (160 mg/dl) ou plus chez 12 % des patients du groupe ACTEMRA s.c. chaque

semaine et 14,3 % des patients du groupe ACTEMRA s.c. toutes les deux semaines.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

Lors de la surveillance habituelle des valeurs de laboratoire chez les patients atteints de PR

traités ACTEMRA i.v. au cours de l’étude WA19977, quelle que soit la durée de l’exposition,

3,4 % et 10,4 % des patients ont présenté une hausse ≥ 130 mg/dl de leur taux de cholestérol-

LDL et ≥ 200 mg/dl de leur taux de cholestérol total entre le début et n’importe quel moment du

traitement à l’étude, respectivement. Lors de l’étude sur ACTEMRA s.c., 14,3 % et 12,8 % des

patients ont présenté une hausse ≥ 130 mg/dl de leur taux de cholestérol-LDL et ≥ 200 mg/dl de

leur taux de cholestérol total entre le début et n’importe quel moment du traitement à l’étude,

respectivement.

Page 91 de 158

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

Lors de la surveillance habituelle des valeurs de laboratoire au cours de l’essai contrôlé de

12 semaines WA18221, 13,4 % et 33,3 % des patients ont connu une hausse de la

cholestérolémie LDL après la valeur de départ jusqu’à une valeur ≥ 130 mg/dl et du cholestérol

total jusqu’à ≥ 200 mg/dl respectivement. Durant la période de prolongation de l’essai ouvert

(essai WA18221), 13,2 % et 27,7% des patients ont connu une hausse de la cholestérolémie LDL

après la valeur de départ jusqu’à une valeur ≥ 130 mg/dl et du cholestérol total jusqu’à une

valeur ≥ 200 mg/dl, respectivement.

Durant l’essai ouvert de 52 semaines WA28118, 23,4 % et 33,3 % des patients ont connu une

hausse de la cholestérolémie LDL après la valeur de départ jusqu’à une valeur ≥ 130 mg/dl et du

cholestérol total jusqu’à une valeur ≥ 200 mg/dl, respectivement.

Réactions indésirables observées après la commercialisation

D’autres manifestations indésirables ont été signalées lors de l’utilisation de ACTEMRA après la

commercialisation. Ces manifestations étant signalées sur une base volontaire par une population

d’envergure indéfinie, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ni

d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition à ACTEMRA.

Le profil d’innocuité de ACTEMRA observé après la commercialisation est conforme aux

données des études cliniques. De très rares cas de pancytopénie ont été signalés après la

commercialisation. Il y a eu très peu de réactions d’hypersensibilité signalées avec ACTEMRA

signalées dans le monde.

Les données de pharmacovigilance sur l’anaphylaxie étaient conformes à celles des essais

cliniques, à l’exception de rapports d’anaphylaxie mortelle pendant le traitement avec

ACTEMRA par voie intraveineuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions

d’hypersensibilité) après la commercialisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et

l’hypofibrinogénémie ont été signalés lors du traitement par ACTEMRA.

Parmi les cas 90 cas de neutropénie signalés après la commercialisation, 13 (14 %) ont aussi

présenté des infections graves dans les 30 jours ayant suivi la neutropénie.

Dans une étude japonaise de suivi après la commercialisation, l’incidence de réactions

indésirables graves apparentées à une infection dans des cas d’AJIp était de 3,35 %, soit

8 événements (8,54 par 100 années-patients) signalés. Les réactions en question étaient l’entérite

infectieuse (1,12 %) ainsi que la cellulite, les oreillons, la pneumonie à mycoplasmes, la

pyélonéphrite et le choc septique (0,56 % dans chaque cas). Le choc septique et l’entérite

infectieuse sont survenus chez le même patient. L’incidence globale des réactions indésirables

infectieuses était plus élevée chez les patients prenant des stéroïdes (22,79 %) que chez ceux qui

ne recevaient pas de corticothérapie au début du traitement par ACTEMRA (9,30 %). Par

ailleurs, l’incidence des réactions indésirables infectieuses était de 25 % (2 patients sur 8) dans

les cas où la numération leucocytaire était inférieure à 4 x 10

9

/l et de 19,05 % (32 patients sur

168) dans les cas où la numération leucocytaire était supérieure à 4 x 10

9

/l. L’analyse de la

numération lymphocytaire a révélé que l’incidence de réactions indésirables infectieuses

Page 92 de 158

atteignait 23,81 % (5 patients sur 21) en présence d’une numération inférieure à 1 x 10

9

/l et

18,92 % (28 patients sur 148) en présence d’une numération supérieure à 1 x 10

9

/l. L’analyse de

la numération de neutrophiles a montré une incidence de réactions indésirables infectieuses de

19,16 % (32 patients sur 167) pour une numération supérieure à 1 x 10

9

/l. Aucune réaction

indésirable infectieuse n’est survenue chez les patients dont la numération de neutrophiles était

inférieure à 1 x10

9

/l.

De rares cas de lésions hépatiques graves d’origine médicamenteuse ont été observés lors du

traitement par ACTEMRA, et de très rares cas d’insuffisance hépatique aiguë ayant nécessité une

greffe de foie ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont pas permis de détecter d’effet du

méthotrexate, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes sur l’élimination

du tocilizumab chez les patients atteints de PR. L’administration concomitante d’une seule dose

de 10 mg/kg de ACTEMRA et de 10 à 25 mg de méthotrexate une fois par semaine n’a eu aucun

effet cliniquement important sur l’exposition au méthotrexate.

ACTEMRA n’a pas été étudié en association avec d’autres ARMM biologiques, et son

administration n’est pas recommandée en concomitance avec d’autres agents biologiques.

Étant donné que l’expérience sur le traitement par ACTEMRA en association avec

l’azathioprine, le cyclophosphamide ou le chlorambucil est limitée ou que ce traitement n’a pas

été étudié, on ignore les bienfaits et les risques associés à de telles associations.

Chez les patients atteints d’ACG, la dose cumulative de glucocorticoïdes n’a eu aucun effet sur

l’exposition à ACTEMRA.

Interactions avec des substrats du CYP450 :

les cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6

inhibent l’expression des enzymes hépatiques du CYP450. Il est donc à prévoir que l’expression

du CYP450 soit rétablie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui commencent un

traitement par un inhibiteur puissant des cytokines, comme ACTEMRA.

Les données

in vitro

laissent envisager que l’IL-6 réduit l’expression de l’ARNm pour plusieurs

isoenzymes du CYP450, notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et

CYP3A4, et que cette expression réduite était renversée par la co-incubation avec le tocilizumab

à des concentrations pertinentes sur le plan clinique. Par conséquent, l’inhibition de la

signalisation de l’IL-6 chez les patients atteints de PR qui sont traités par le tocilizumab pourrait

rétablir l’activité du CYP450 à des niveaux supérieurs à ceux qui se produisent sans tocilizumab,

entraînant ainsi un métabolisme accru de médicaments qui sont des substrats du CYP450. On

ignore son effet sur le CYP2C8 ou les transporteurs (p. ex. P-gp). Cette constatation est

cliniquement pertinente pour les substrats du CYP450 ayant un index thérapeutique étroit, dans

quel cas la dose est ajustée en fonction du patient. Lors de l’instauration de ACTEMRA chez les

patients recevant ces types de médicaments, il y a lieu d’effectuer une surveillance thérapeutique

Page 93 de 158

de l’effet (p. ex. warfarine) ou de la concentration du médicament (p. ex. cyclosporine ou

théophylline), et la dose individuelle du médicament doit être ajustée au besoin. Il faut faire

preuve de prudence lorsque ACTEMRA est administré en concomitance avec des médicaments

dont la baisse de l’efficacité est indésirable (p. ex. contraceptifs oraux [substrats du CYP3A4]).

Au début ou à la fin d’un traitement par le tocilizumab, les patients prenant des médicaments

ajustés individuellement et métabolisés par les enzymes du CYP450 3A4, 1A2, 2C9 ou 2C19 (p.

ex. atorvastatine, inhibiteurs des canaux calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne,

cyclosporine, benzodiazépines) doivent faire l’objet d’une surveillance, car il pourrait être

nécessaire d’augmenter les doses pour préserver l’effet thérapeutique. Le tocilizumab ayant une

longue demi-vie d’élimination (t

1/2 =

13 jours), son effet sur l’activité enzymatique du CYP450

est susceptible de persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 et de l’OATP1B1. Chez 12 patients atteints de PR,

non traités par ACTEMRA, ayant reçu 40 mg de simvastatine, les expositions à la simvastatine

et à son métabolite, l’acide ß-hydroxylé, étaient de 4 à 10 fois et deux fois plus élevées,

respectivement, que les expositions observées chez les sujets sains. Une semaine après

l’administration d’une unique perfusion de ACTEMRA (10 mg/kg), l’exposition à la

simvastatine et à l’acide ß-hydroxylé avaient diminué de 57 % et de 39 %, respectivement, pour

atteindre des expositions semblables ou légèrement supérieures à celles que l’on observe chez les

sujets sains. Les expositions à la simvastatine et à l’acide ß-hydroxylé augmentaient lors de

l’arrêt de ACTEMRA chez les patients atteints de PR. Le choix d’une dose de simvastatine

particulière chez les patients atteints de PR doit tenir compte des expositions potentiellement

plus faibles qui pourraient résulter après l’instauration de ACTEMRA (en raison de la

normalisation du CYP3A4) ou des expositions plus élevées après l’arrêt de ACTEMRA.

Oméprazole

L’oméprazole est un substrat du CYP2C19 et du CYP3A4. Chez les patients atteints de PR

recevant 10 mg d’oméprazole, l’exposition à l’oméprazole était environ deux fois plus élevée

que celle observée chez les sujets sains. Chez les patients atteints de PR recevant 10 mg

d’oméprazole, avant la perfusion de ACTEMRA (8 mg/kg) et une semaine après, la SSC

inf

de

l’oméprazole était réduite de 12 % chez les métaboliseurs faibles (n = 5) et intermédiaires (n = 5)

et de 28 % chez les métaboliseurs forts (n = 8) et était légèrement plus élevée que celle qui était

observée chez les sujets sains.

Dextrométhorphane

Le dextrométhorphane est un substrat du CYP2D6 et du CYP3A4. Chez 13 patients atteints de

PR recevant 30 mg de dextrométhorphane, l’exposition au dextrométhorphane était comparable à

celle qui était observée chez les sujets sains. Toutefois, l’exposition à son métabolite, le

dextrorphane (un substrat du CYP3A4), était une fraction de celle qui était observée chez les

sujets sains. Une semaine après l’administration d’une unique perfusion de ACTEMRA

(8 mg/kg), l’exposition au dextrométhorphane était réduite d’environ 5 %. Toutefois, une plus

grande réduction (29 %) des taux de dextrorphane a été observée après la perfusion de

ACTEMRA.

Page 94 de 158

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Généralités

Dans le cas des patients adultes atteints de PR, ACTEMRA peut s’administrer par perfusion i.v.

ou par injection s.c.

Dans le cas des patients adultes atteints d’ACG, ACTEMRA s’administre par injection s.c.

Dans le cas des patients atteints d’une AJIp et d’une AJIs, ACTEMRA s’administre par

perfusion i.v. ou injection s.c.

Dans le cas des patients atteints d’un SLC, ACTEMRA s’administre par perfusion i.v.

Voir ci-dessous pour connaître les précisions concernant les indications.

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

[

PRÉSENTATIONS I

.

V

.

ET S

.

C

.]

Considérations posologiques

Il serait prudent de ne pas administrer ACTEMRA aux patients qui reçoivent de

l’azathioprine ou du cyclophosphamide.

L’association de ACTEMRA et d’ARMM biologiques comme les agents anti-TNF n’a

pas été étudiée.

Le traitement par des ARMM biologiques tels que les inhibiteurs du TNF a été associé à

une réactivation de l’hépatite B et C. Par conséquent, il faut effectuer un dépistage de

l’hépatite virale conformément aux lignes directrices publiées avant l’instauration du

traitement par ACTEMRA. Dans les études cliniques sur ACTEMRA, les patients ayant

obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite étaient exclus des études.

Si un patient présente une infection grave, il faut arrêter l’administration de ACTEMRA

jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Le maintien du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement envisagé chez

un patient qui n’a pas répondu au traitement dans ce délai.

Posologie recommandée et ajustement posologique

ACTEMRA s’administre en association avec du méthotrexate (MTX) ou d’autres ARMM;

toutefois, en cas d’intolérance au MTX ou si l’administration de MTX n’est pas appropriée,

ACTEMRA peut aussi être administré en monothérapie.

Dose recommandée par voie intraveineuse (i.v.)

Chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la dose recommandée de ACTEMRA est de

4 mg/kg suivis d’une augmentation à 8 mg/kg selon la réponse clinique, administrés une fois

toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse durant 1 heure.

Lors des études cliniques sur ACTEMRA, les patients ayant les paramètres de laboratoire suivants

ne commençaient pas le traitement : numération plaquettaire inférieure à 100 000 cellules/mm

3

,

hémoglobine (Hb) inférieure à 8,5 g/dl, leucocytes inférieurs à 3 000 cellules/mm

3

, NAN inférieure

Page 95 de 158

à 2,0 x 10

9

/l, numération absolue des lymphocytes inférieure à 500 cellules/mm

3

, taux d’ALT ou

d’AST supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale supérieure à

la LSN, triglycérides (TG) supérieurs à 10 mmol/l (supérieurs à 900 mg/dl), créatinine sérique

supérieure à 1,4 mg/dl chez les femmes et supérieure à 1,6 mg/dl chez les hommes.

Chez les patients pesant plus de 100 kg, il n’est pas recommandé d’administrer des doses

supérieures à 800 mg par perfusion (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacocinétique).

La préparation intraveineuse de ACTEMRA n’est pas conçue pour une administration sous-

cutanée.

Dose recommandée par voie sous-cutanée (s.c.)

La dose recommandée de ACTEMRA chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

évolutive modérée ou sévère est la suivante :

Dose recommandée

Patients pesant moins de 100 kg

Dose initiale de 162 mg administrée

par voie sous-cutanée toutes les deux

semaines, puis passage à une

administration hebdomadaire en

fonction de la réponse clinique

Patients pesant 100 kg ou plus

Dose hebdomadaire de 162 mg

Les patients passant de l’administration intraveineuse de ACTEMRA à l’administration sous-

cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée au moment de la prochaine dose

intraveineuse prévue, sous la surveillance d’un professionnel de la santé compétent.

La préparation sous-cutanée de ACTEMRA n’est pas conçue pour une administration

intraveineuse.

Il faut vérifier que l’administration sous-cutanée à domicile convient dans le cas du patient

particulier et il faut conseiller au patient d’avertir un professionnel de la santé avant

l’administration de la prochaine dose si des symptômes d’une réaction allergique surviennent.

Advenant la survenue de symptômes d’une grave réaction allergique, le patient doit obtenir des

soins médicaux immédiatement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Page 96 de 158

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

(AJI

P

)

PRÉSENTATION I

.

V

.

ET S

.

C

.

Posologie recommandée

Schéma posologique par voie intraveineuse

Chez les patients atteints d’AJIp, la dose recommandée de ACTEMRA est la suivante :

10 mg/kg pour un poids inférieur à 30 kg

8 mg/kg pour un poids ≥ 30 kg

On l’administre en association avec le MTX, une fois toutes les 4 semaines, sous forme de

perfusion i.v.

Schéma posologique par voie sous-cutanée

Chez les patients atteints d’une AJIp, la dose recommandée de ACTEMRA s.c. est la suivante :

162 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pour un poids inférieur à 30 kg

162 mg/kg une fois toutes les 2 semaines pour un poids ≥ 30 kg

On l’administre en association avec le MTX.

La seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille peut être utilisée pour

administrer le traitement aux enfants ayant l’âge approuvé. L’auto-injecteur ne doit pas être

utilisé pour administrer le traitement aux enfants de moins de 12 ans.

ACTEMRA peut s’administrer aussi en monothérapie en présence d’une intolérance au MTX ou

si la prise de MTX ne convient pas. La dose ne change qu’à condition d’un changement pondéral

constant au fil du temps.

Une interruption du traitement pourra être requise pour la prise en charge des anomalies dans les

résultats des épreuves de laboratoire liées à la dose, notamment les élévations des enzymes

hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

(AJI

S

)

PRÉSENTATIONS I

.

V

.

ET S

.

C

.

La dose ne change qu’à condition d’un changement pondéral du patient constant au fil du temps.

ACTEMRA peut être administré en monothérapie ou en association avec du méthotrexate

(MTX).

Dose recommandée

Schéma posologique pour une administration intraveineuse

Chez les patients atteints d’AJIs, la dose recommandée de ACTEMRA est :

12 mg/kg lorsque le poids du patient est inférieur à 30 kg;

8 mg/kg lorsque le poids du patient est ≥ 30 kg

une fois toutes les 2 semaines par perfusion i.v. durant 1 heure.

Schéma posologique pour une administration sous-cutanée

Chez les patients atteints d’AJIs, la dose recommandée de ACTEMRA s.c. est :

162 mg toutes les deux semaines lorsque le poids du patient est inférieur à 30 kg;

162 mg chaque semaine lorsque le poids du patient est ≥ 30 kg.

Page 97 de 158

La seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille peut être utilisée pour

administrer le traitement aux enfants ayant l’âge approuvé. L’auto-injecteur ne doit pas être

utilisé pour administrer le traitement aux enfants de moins de 12 ans.

A

RTÉRITE À CELLULES GÉANTES

(ACG)

[

PRÉSENTATION S

.

C

.

SEULEMENT

]

Chez les adultes atteints d’ACG, la dose recommandée de ACTEMRA est de 162 mg

administrés une fois par semaine sous forme d’injection sous-cutanée, en association avec un

traitement par glucocorticoïdes à dose décroissante.

Une dose de 162 mg administrée une fois toutes les deux semaines sous forme d’injection sous-

cutanée, en association avec un traitement par glucocorticoïdes à dose décroissante peut être

prescrite en fonction de la situation clinique.

ACTEMRA peut être utilisé en monothérapie après l’arrêt des glucocorticoïdes.

Un ajustement posologique pourra être requis pour la prise en charge des anomalies dans les

résultats des épreuves de laboratoire liées à la dose, notamment les élévations des enzymes

hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie (voir la section Ajustements posologiques).

L’administration par voie intraveineuse n’est pas approuvée dans le traitement de l’ACG.

S

YNDROME DE LIBÉRATION DE CYTOKINES

(SLC)

[

P

RÉSENTATION I

.

V

.

SEULEMENT

]

La dose recommandée pour le traitement du SLC, administrée en perfusion i.v. de 60 minutes,

est de 8 mg/kg chez les patients pesant 30 kg ou plus et de 12 mg/kg chez les patients pesant

moins de 30 kg. La monographie des produits autorisés à base de lymphocytes T-CAR pourrait

inclure des recommandations additionnelles quant aux étapes de prise en charge du SLC. Chez

les patients pesant plus de 100 kg, il n’est pas recommandé d’administrer des doses supérieures à

800 mg par perfusion (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique). ACTEMRA peut être administré en monothérapie ou en association avec

des corticostéroïdes.

S’il n’y a aucune réduction des signes et symptômes du SLC jugée comme une amélioration

clinique après la première dose, jusqu’à 3 doses additionnelles de ACTEMRA peuvent être

administrées. Les intervalles recommandés entre les doses peuvent être différents selon les

produits à base de lymphocytes T-CAR utilisés. Pour de plus amples renseignements sur les

intervalles posologiques, veuillez consulter les étapes de prise en charge du SLC dans la

monographie du produit thérapeutique à base de lymphocytes T-CAR utilisé.

Les patients atteints d’un SLC sévère ou potentiellement mortel présentent souvent une

cytopénie ou des taux élevés d’ALT ou d’AST en raison du cancer sous-jacent, de la

chimiothérapie de lymphodéplétion précédente ou du SLC. Les bienfaits possibles d’un

traitement du SLC et les risques d’un traitement de courte durée par ACTEMRA doivent être

pris en compte dans la décision d’administrer ACTEMRA.

A

JUSTEMENTS POSOLOGIQUES

Page 98 de 158

Ajustements posologiques pour la PR et l’ACG

Les ajustements posologiques ci-dessous sont recommandés pour la prise en charge de certaines

anomalies dans les valeurs des analyses de laboratoire, notamment la hausse des enzymes

hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie.

Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur de

laboratoire

Mesure

> 1 à 3 x LSN

Modifier la dose des ARMM (PR) ou des agents immunomodulateurs

(ACG) concomitants, le cas échéant.

Si la hausse persiste dans cet intervalle chez les patients recevant la

préparation intraveineuse (PR seulement), passer à 4 mg/kg de

tocilizumab ou arrêter l’administration du tocilizumab jusqu’à la

normalisation du taux d’ALT et d’AST.

Si la hausse persiste dans cet intervalle chez les patients recevant la

préparation sous-cutanée, réduire la fréquence d’administration à une

fois toutes les deux semaines ou arrêter l’administration du tocilizumab

jusqu’à la normalisation du taux d’ALT et d’AST. Reprendre le

traitement à raison d’une injection toutes les deux semaines, puis

accroître la fréquence à une fois par semaine, selon la situation clinique.

> 3 à 5 x LSN

(confirmé par un

nouveau test)

Interrompre l’administration du tocilizumab jusqu’à ce que le taux

devienne inférieur à 3 x LSN ou suivre les recommandations ci-dessus

relatives au taux > 1 à 3 x LSN.

Si les valeurs demeurent supérieures à 3 x la LSN (résultats confirmés

par un nouveau test), arrêter l’administration du tocilizumab.

> 5 x LSN

Arrêter l’administration du tocilizumab.

Page 99 de 158

Faible numération absolue des neutrophiles (NAN)

Valeur de

laboratoire

(10

9

cellules/l)

Mesure

NAN > 1

Maintenir la dose.

NAN 0,5 à 1

Interrompre l’administration du tocilizumab.

Lorsque la NAN devient supérieure à 1 x 10

9

/l chez les patients recevant

la préparation intraveineuse (PR seulement), reprendre l’administration

du tocilizumab à 4 mg/kg puis passer à 8 mg/kg, selon la situation

clinique.

Lorsque la NAN devient supérieure à 1 x 10

9

/l chez les patients recevant

la préparation sous-cutanée, reprendre l’injection de tocilizumab toutes

les deux semaines, puis accroître la fréquence à une fois par semaine,

selon la situation clinique.

NAN < 0,5

Arrêter l’administration du tocilizumab.

Faible numération plaquettaire

Valeur de

laboratoire

(10

3

cellules/

l)

Mesure

50 à 100

Interrompre l’administration du tocilizumab.

Lorsque la numération plaquettaire est supérieure à 100 x 10

3

/

l chez les

patients recevant la préparation intraveineuse (PR seulement), reprendre

l’administration du tocilizumab à 4 mg/kg puis passer à 8 mg/kg, selon

la situation clinique.

Lorsque la numération plaquettaire est supérieure à 100 x 10

3

/

l chez les

patients recevant la préparation sous-cutanée, reprendre l’injection de

tocilizumab toutes les deux semaines, puis accroître la fréquence à une

fois par semaine, selon la situation clinique.

< 50

Arrêter l’administration du tocilizumab.

Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs

La réduction de la dose de ACTEMRA n’a pas été étudiée dans une population atteinte d’AJIp

ou d’AJIs. En présence d’AJIp ou d’AJIs, en cas d’anomalie des valeurs de laboratoire, on

recommande d’arrêter l’administration de ACTEMRA suivant une méthode analogue aux

mesures indiquées ci-dessus dans les cas de polyarthrite rhumatoïde et d’artérite à cellules

géantes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité). S’il y a lieu, on devrait

modifier la posologie ou interrompre l’administration du méthotrexate ou d’autres médicaments

concomitants ainsi qu’arrêter l’administration de ACTEMRA en attendant l’évaluation de la

situation clinique. Dans les cas d’AJIp ou d’AJIs, la décision d’arrêter l’administration de

Page 100 de 158

ACTEMRA à cause d’une anomalie d’épreuve de laboratoire doit être basée sur l’évaluation

médicale du patient en question.

Considérations posologiques particulières

Enfants :

l’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA n’ont pas été établies chez l’enfant, hormis les

cas d’AJIp ou d’AJIs. Les enfants âgés de moins de deux ans n’ont pas fait l’objet d’étude.

L’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA dans le traitement du SLC causé par les

lymphocytes T-CAR chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées :

à l’instar des autres agents biologiques, il y a une plus forte incidence

d’infections dans la population des patients âgés en général, par conséquent, il y a lieu d’être

prudent lors du traitement de ces patients.

Insuffisance rénale :

aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance

rénale légère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques/Insuffisance rénale). ACTEMRA n’a pas été étudié chez les

patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère.

Insuffisance hépatique :

l’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA n’ont pas été étudiées en

présence d’insuffisance hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatopathie

évolutive et insuffisance hépatique), aucune recommandation posologique ne peut donc être

émise.

A

DMINISTRATION

Le programme JointEffort

®

(également connu sous l’appellation EffortConjoint) a été créé pour

faciliter l’administration de ACTEMRA. Il est possible d’obtenir de l’information sur le

programme JointEffort en composant le 1 888 748-8926.

ACTEMRA par voie intraveineuse

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

La solution concentrée ACTEMRA pour perfusion intraveineuse doit être diluée à 100 ml par

des professionnels de la santé, selon une technique aseptique, comme suit :

Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 4 mg/kg ou de

8 mg/kg (l’équivalent de 0,2 ml/kg ou de 0,4 ml/kg, respectivement).

Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v

du sac pour perfusion et la jeter.

Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion.

Le volume de

liquide total dans le sac doit être de 100 ml.

Pour mélanger la solution, inverser délicatement le sac pour éviter de faire mousser la

solution.

Attendre que la solution entièrement diluée de ACTEMRA atteigne la température

ambiante avant d’entreprendre la perfusion.

Page 101 de 158

Administrer la perfusion sur 60 minutes, à l’aide d’un système de perfusion.

Ne pas

administrer par injection rapide ni par bolus intraveineux.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

(AIJ

P

),

ARTHRITE JUVÉNILE

IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

(AJI

S

)

ET SYNDROME DE LIBÉRATION DE CYTOKINES

(SLC)

La solution concentrée ACTEMRA pour perfusion intraveineuse doit être diluée par des

professionnels de la santé, selon une technique aseptique, comme suit :

Patients atteints d’AJIp, d’AJIs et de SLC pesant ≥ 30 kg :

Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 8 mg/kg

(l’équivalent de 0,4 ml/kg).

Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v

d’un sac pour perfusion de 100 ml et la jeter.

Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion.

Le volume de

liquide total dans le sac doit être de 100 ml.

Patients atteints d’AJIp pesant moins de 30 kg :

Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 10 mg/kg

(l’équivalent de 0,5 ml/kg).

Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v

d’un sac pour perfusion de 50 ml et la jeter.

Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion.

Le volume de

liquide total dans le sac doit être de 50 ml.

Patients atteints d’AJIs et de SLC pesant moins de 30 kg :

Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 12 mg/kg

(l’équivalent de 0,6 ml/kg).

Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v

d’un sac pour perfusion de 50 ml et la jeter.

Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion.

Le volume de

liquide total dans le sac doit être de 50 ml.

Pour tous les patients atteints d’AJIp, d’AJIs et de SLC :

Pour mélanger la solution, inverser délicatement le sac pour éviter de faire mousser la

solution.

Attendre que la solution entièrement diluée de ACTEMRA atteigne la température

ambiante avant d’entreprendre la perfusion.

Administrer la perfusion sur 60 minutes, à l’aide d’un système de perfusion.

Ne pas

administrer par injection rapide ni par bolus intraveineux.

Toutes les solutions pour perfusion préparées :

étant donné que ACTEMRA ne contient pas

d’agent de conservation, la reconstitution et la dilution du produit doivent être effectuées selon

Page 102 de 158

une technique aseptique. La solution pour perfusion préparée de tocilizumab est physiquement et

chimiquement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % p/v à une température de 2 à

8 °C ou à 30 °C pendant 24 heures. D’un point de vue microbiologique, la solution pour

perfusion préparée doit être utilisée immédiatement (voir ENTREPOSAGE ET STABILITÉ).

Inspecter visuellement tout produit médicamenteux parentéral avant de l’administrer, pour

vérifier qu’il est exempt de particules ou de décoloration, si la solution ou le contenant le

permettent. ACTEMRA est un liquide incolore à jaunâtre. Il ne faut pas utiliser le produit s’il

présente des particules ou une décoloration. Les solutions entièrement diluées de ACTEMRA

sont compatibles avec les sacs à perfusion en polypropylène, en polyéthylène et en chlorure de

polyvinyle, de même qu’avec les flacons à perfusion en polypropylène, en polyéthylène et en

verre.

Ne pas administrer ACTEMRA en concomitance avec d’autres médicaments dans la même

tubulure. Aucune étude n’a été menée sur la compatibilité physique ou biochimique de

ACTEMRA avec d’autres médicaments administrés en même temps.

ACTEMRA par voie sous-cutanée

La préparation de ACTEMRA s.c. n’est pas conçue pour une administration intraveineuse.

La présentation sous-cutanée de ACTEMRA s’administre à l’aide d’une seringue préremplie à

usage unique dotée d’un dispositif de protection d’aiguille ou à l’aide d’un auto-injecteur.

L’auto-injecteur ne doit pas être utilisé pour administrer le traitement aux enfants de moins de 12

ans étant donné le risque potentiel d’injection intramusculaire chez cette population, dont la

couche de tissu sous-cutané est plus mince.

La préparation ACTEMRA pour injection sous-cutanée doit s’employer selon les directives d’un

médecin et sous sa surveillance. Après avoir reçu la formation appropriée concernant la

technique à utiliser pour l’injection sous-cutanée, le patient (ou son parent/aidant) pourra injecter

ACTEMRA si le médecin juge que cette approche convient et pourra faire l’objet d’un suivi

médical au besoin. La première injection doit s’effectuer sous la surveillance d’un professionnel

de la santé compétent. Les points d’injection recommandés sont l’abdomen, la cuisse et le bras. Il

faut alterner les points d’injection et ne jamais faire les injections dans des grains de beauté, des

cicatrices, ni dans des endroits où la peau est sensible, contusionnée, rouge, dure ou non intacte.

Les patients passant de l’administration intraveineuse de ACTEMRA à l’administration

sous-cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée au moment de la prochaine dose

intraveineuse prévue, sous la surveillance d’un professionnel de la santé compétent.

Il faut indiquer aux patients (ou leur parent/aidant) utilisant la présentation sous-cutanée de

ACTEMRA de s’injecter tout le contenu de la seringue ou de l’auto-injecteur (0,9 ml), soit

162 mg de ACTEMRA, conformément au mode d’emploi figurant dans le feuillet de

Renseignements pour le consommateur.

Page 103 de 158

Il ne faut pas utiliser le médicament s’il est trouble, contient des particules, présente une couleur

autre qu’incolore à jaunâtre ou si toute portion de la seringue, du dispositif de protection

d’aiguille ou de l’auto-injecteur semble endommagée.

SURDOSAGE

Les données disponibles sur le surdosage de ACTEMRA (tocilizumab) sont limitées. Un cas de

surdosage accidentel a été signalé chez un patient atteint de myélome multiple qui a reçu une

seule dose de 40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n’a été observée.

Aucune réaction indésirable grave au médicament n’a été signalée chez des volontaires sains

ayant reçu une dose i.v. pouvant atteindre 28 mg/kg, mais on a observé une neutropénie limitant

la posologie.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et de symptômes de

réactions indésirables. Les patients qui présentent des réactions indésirables doivent recevoir un

traitement symptomatique.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre

antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le tocilizumab se lie aux récepteurs de l’IL-6 solubles et membranaires (sIL-6R et mIL-6R), et

on a montré qu’il inhibait les signaux médiés par les récepteurs sIL-6R et mIL-6R par

l’entremise de ces récepteurs. L’IL-6 est une cytokine pléiotrope pro-inflammatoire que

produisent divers types de cellules, notamment les cellules T et B, les lymphocytes, les

monocytes et les fibroblastes. Il a été montré que l’IL-6 participait à divers processus

physiologiques, notamment l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion

d’immunoglobuline, le déclenchement de la synthèse hépatique des protéines de phase aiguë

ainsi que la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules souches

hématopoïétiques. L’IL-6 est la cytokine que les cellules synoviales et endothéliales sécrètent le

plus abondamment, d’où une production localisée d’IL-6 dans les articulations touchées par des

processus inflammatoires tels que la polyarthrite rhumatoïde.

Pharmacodynamie

Dans les études cliniques sur ACTEMRA (tocilizumab) menées auprès de patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde, les taux de protéine C-réactive (CRP) ont baissé jusqu’à atteindre des

valeurs normales dès la 2

e

semaine et se sont maintenus tout au long du traitement. Des

réductions du facteur rhumatoïde, de la vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de

protéine amyloïde A et de fibrinogène ont aussi été notées lors des études cliniques.

Des changements similaires sur le plan pharmacodynamique (diminutions du taux de CRP et de

la VS, et hausses de l’hémoglobine) ont également été observés après l’administration de

Page 104 de 158

ACTEMRA chez des patients atteints d’ACG. Le lien entre ces observations

pharmacodynamiques et l’efficacité clinique n’est pas connu.

Chez les sujets sains ayant reçu le tocilizumab i.v. à des doses allant de 2 à 28 mg/kg, la

numération absolue des neutrophiles diminuait pour atteindre le nadir de 3 à 5 jours après

l’administration du médicament. Par la suite, les neutrophiles augmentaient de nouveau pour

atteindre leur valeur initiale d’une manière dépendant de la dose. On a observé la même tendance

pour les numérations absolues des neutrophiles après l’administration de tocilizumab chez les

patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’ACG (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Anomalies des épreuves de laboratoire, Neutrophiles).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tocilizumab est caractérisée par une élimination non linéaire résultant

de l’association d’une clairance linéaire et d’une élimination selon le modèle de Michaelis-

Menten. La composante non linéaire de l’élimination du tocilizumab entraîne une exposition

accrue au médicament qui est plus que proportionnelle à la dose. Les paramètres

pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. Étant donné que la clairance

totale du tocilizumab dépend de ses concentrations sériques, la demi-vie du tocilizumab est

également dépendante de la concentration et varie en fonction de la concentration sérique du

médicament. Les analyses pharmacocinétiques basées sur n’importe laquelle des populations de

patients testées jusqu’à présent n’indiquent aucun lien entre la clairance apparente et la présence

d’anticorps anti-médicament.

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée

La pharmacocinétique caractérisée chez les sujets sains et les patients atteints de PR laisse

envisager une pharmacocinétique semblable dans les deux populations. Le modèle d’analyse

pharmacocinétique de population (popPK) visant les patients atteints de PR a été conçu à partir

de l’analyse d’un ensemble de données portant sur 1 793 patients traités par voie i.v. dans le

cadre des études I, III, IV et V, et d’un ensemble de données portant sur 1 759 patients traités par

voie i.v. et s.c. dans le cadre des études SC-I et SC-II.

Le tableau 32 ci-dessous résume les paramètres pharmacocinétiques prévus par le modèle pour

chacun des quatre schémas posologiques approuvés. La C

moy

est incluse dans le tableau, car la

concentration moyenne durant la période de traitement est supérieure à la SSC

τ

pour ce qui est de

la caractérisation de l’exposition comparative lorsque les intervalles posologiques des schémas

thérapeutiques sont différents.

Tableau 32

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ET prévus à l’état

d’équilibre après l’administration i.v. et s.c. du médicament à des

patients atteints de PR

Page 105 de 158

i.v.

s.c.

Paramètre

pharmacocinétique

du TCZ

4 mg/kg toutes

les 4 sem.

8 mg/kg toutes

les 4 sem.

162 mg toutes les

2 sem.

162 mg chaque

sem.

C

max

(mcg/ml)

83,8 ± 23,1

182,2

50,4

13,2 ± 8,8

49,8 ± 21,0

C

min

(mcg/ml)

0,5 ± 1,5

15,9

13,1

5,7 ± 6,8

43,0 ± 19,8

C

moy

(mcg/ml)

17,8 ± 6,1

56,6

19,3

10,2 ± 8,0

47,4 ± 20,5

Accumulation de la

C

max

1,01

1,09

2,12

5,27

Accumulation de la

C

min

2,62

2,47

6,02

6,30

Accumulation

de la

C

moy

ou SSCτ*

1,09

1,32

2,67

6,32

*τ = 4 semaines pour les schémas i.v.; 2 semaines ou 1 semaine pour les deux schémas s.c., respectivement

Après l’administration i.v. du médicament, la concentration maximale (C

max

) a augmenté de

manière proportionnelle à la dose entre l’administration des doses de 4 et de 8 mg/kg par voie

i.v. toutes les 4 semaines; une augmentation de la concentration moyenne (C

moy

) et de la

concentration minimale (C

min

) plus que proportionnelle à la dose a aussi été observée. À l’état

d’équilibre, la C

moy

et la C

min

étaient, respectivement, 3,2 et 32 fois plus élevées à la dose de

8 mg/kg qu’à la dose de 4 mg/kg. Après l’administration du schéma de 162 mg par voie s.c.

chaque semaine, les expositions étaient de 4,6 (C

moy

) à 7,5 (C

min

) fois plus élevées que celles

obtenues avec le schéma de 162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines.

Les rapports d’accumulation de la SSC et de la C

max

après l’administration de plusieurs doses de

4 et de 8 mg/kg toutes les 4 semaines sont faibles, alors que les rapports d’accumulation sont

plus élevés dans le cas de la C

min

(2,62 et 2,47). Les rapports d’accumulation obtenus après

l’administration de multiples doses selon l’un ou l’autre schéma s.c. étaient plus élevés que ceux

obtenus après l’administration des schémas par voie i.v., et les rapports les plus élevés

concernaient la C

min

(6,02 et 6,30). L’accumulation accrue de la C

min

était à prévoir compte tenu

de la clairance non linéaire à faibles concentrations.

Pour la C

max

, plus de 90 % de l’état d’équilibre a été atteint après la 1

re

perfusion par voie i.v.,

ainsi qu’après la 12

e

injection par voie s.c. et la 5

e

injection par voie s.c. avec les schémas

d’administration 1 fois par semaine et toutes les 2 semaines, respectivement. Pour la SSC

τ

et la

C

moy

, 90 % de l’état d’équilibre a été atteint après la 1

re

et la 3

e

perfusion de 4 mg/kg et de

8 mg/kg par voie i.v., respectivement, ainsi qu’après la 6

e

et la 12

e

injection de la dose de 162 mg

par voie s.c. toutes les 2 semaines et chaque semaine, respectivement. Pour la C

min

, environ 90 %

de l’état d’équilibre a été atteint après la 4

e

perfusion par voie i.v., ainsi qu’après la 6

e

et la

12

e

injection des schémas s.c. respectifs.

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel était une covariable

influant significativement sur la pharmacocinétique du tocilizumab. Lorsque le tocilizumab est

Page 106 de 158

administré par voie i.v. à une dose calculée en mg/kg de poids corporel, il est à prévoir que

l’exposition moyenne à l’état d’équilibre chez les patients présentant un poids corporel de

≥ 100 kg soit supérieure aux valeurs d’exposition moyennes pour la population des patients. Par

conséquent, des doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas

recommandées chez les patients pesant 100 kg ou plus (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations posologiques). L’administration s.c. de tocilizumab se

faisant à dose fixe, aucune modification de la dose n’est nécessaire pour cette voie

d’administration.

Absorption :

après l’administration s.c. aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la demi-

vie d’absorption était d’environ 4 jours. Dans le cas de la présentation s.c., la biodisponibilité

était de 80 %.

Distribution :

après l’administration i.v., l’élimination du tocilizumab est biphasique. Chez les

patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le volume de distribution central était de 3,5 l et le

volume de distribution périphérique, de 2,9 l, pour un volume de distribution à l’état d’équilibre

de 6,4 l.

Élimination :

la clairance du tocilizumab correspond à la somme de la clairance linéaire et de la

clairance non linéaire. La clairance non linéaire dépendant de la concentration joue un rôle

important quand le tocilizumab est à faibles concentrations. Une fois que la voie de la clairance

non linéaire est saturée, c’est-à-dire à des concentrations plus élevées, c’est la clairance linéaire

qui domine. La clairance linéaire estimée dans l’analyse pharmacocinétique de population était

de 12,5 ml/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

En cas de polyarthrite rhumatoïde, la t

1/2

apparente dépendant de la concentration est d’une durée

maximale de 11 jours pour la dose de 4 mg/kg et d’une durée maximale de 13 jours pour la dose

de 8 mg/kg administrée par voie i.v. toutes les 4 semaines, à l’état d’équilibre. Pour

l’administration sous-cutanée aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la t

1/2

apparente

dépendant de la concentration est d’une durée maximale de 13 jours pour la dose de 162 mg

administrée chaque semaine et de 5 jours pour la dose de 162 mg administrée toutes les deux

semaines, à l’état d’équilibre. À des concentrations sériques élevées, lorsque la clairance totale

du tocilizumab est majoritairement linéaire, une t

1/2

terminale d’environ 21,5 jours a été calculée

à partir des estimations des paramètres de la population.

A

RTÉRITE À CELLULES GÉANTES

administration par voie sous-cutanée seulement

Les propriétés pharmacocinétiques de l’injection de tocilizumab chez les patients atteints d’ACG

ont été déterminées au moyen d’un modèle d’analyse pharmacocinétique de population à partir

d’un ensemble de données portant sur 149 patients atteints d’ACG traités par une dose de 162

mg s.c. une fois chaque semaine ou de 162 mg s.c. toutes les deux semaines. Le modèle élaboré

avait la même structure que le modèle pharmacocinétique de population créé antérieurement à

partir de données sur des patients atteints de PR.

Le tableau 31 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens estimés (± ET)

obtenus après l’administration du médicament par voie s.c. à des patients atteints d’ACG.

Page 107 de 158

Tableau 31

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ÉT prévus à l’état d’équilibre

après l’administration du médicament par voie s.c. à des patients atteints

d’ACG

s.c.

Paramètre

pharmacocinétique

du TCZ

162 mg toutes les

2 sem.

162 mg chaque

sem.

C

max

(mcg/ml)

19,3 ± 12,8

73 ± 30,4

C

min

(mcg/ml)

11,1 ± 10,3

68,1± 29,5

C

moy

(mcg/ml)

16,2 ± 11,8

71,3 ± 30,1

Accumulation de la

C

max

2,26

8,88

Accumulation de la

C

min

5,61

9,59

Accumulation

de la

C

moy

ou SSC

τ

*

2,81

10,91

*τ = 2 semaines ou 1 semaine pour les deux schémas s.c., respectivement

Environ 90 % de l’état d’équilibre (SSC

τ

) a été atteint à la semaine 14 dans le groupe ayant reçu

le médicament toutes les 2 semaines, et à la semaine 17 dans le groupe de l’administration

chaque semaine.

Absorption :

après l’administration de l’injection de tocilizumab par voie sous-cutanée chez des

patients atteints d’ACG, la demi-vie d’absorption était d’environ 4 jours. Dans le cas de la

présentation s.c., la biodisponibilité était de 80 %. Les valeurs médianes de la t

max

étaient de 3

jours dans le cas de l’administration chaque semaine et de 4,5 jours dans le cas de

l’administration toutes les deux semaines.

Distribution :

chez les patients atteints d’ACG, le volume de distribution central était de 4,09 l

et le volume de distribution périphérique, de 3,37 l, pour un volume de distribution de 7,46 l à

l’état d’équilibre.

Élimination :

la clairance linéaire estimée comme paramètre dans l’analyse pharmacocinétique

de population était de 6,7 ml/h chez les patients atteints d’ACG. À l’état d’équilibre, la t

1/2

effective de l’injection de tocilizumab variait de 18,3 à 18,9 jours pour la dose de 162 mg chaque

semaine, et de 4,2 à 7,9 jours pour la dose de 162 mg toutes les deux semaines.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

administration par voie

intraveineuse ou sous-cutanée

Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d’AJIp ont été

déterminées au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population incluant 188 patients

ayant été traités par ACTEMRA i.v. à 8 mg/kg toutes les 4 semaines (patients pesant ≥ 30 kg) ou

à 10 mg/kg toutes les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), et 52 patients traités par

Page 108 de 158

ACTEMRA s.c. (patients pesant ≥ 30 kg) toutes les 2 semaines ou à 162 mg toutes les

3 semaines (patients pesant moins de 30 kg).

Le tableau suivant présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens estimés

(± ÉT) obtenus après l’administration de ACTEMRA par voie i.v. ou s.c. à des patients atteints

d’AJIp.

Tableau 16

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ÉT prévus à l’état d’équilibre

après l’administration de ACTEMRA i.v. ou s.c. à des patients atteints

d’AJIp

ACTEMRA i.v.

ACTEMRA s.c.

Paramètre

pharmacocinétique

8 mg/kg toutes

les 4 sem.

≥ 30 kg

10 mg/kg toutes

les 4 sem.

moins de 30 kg

162 mg toutes les 2

semaines

≥ 30 kg

162 mg toutes les

3 sem.

moins de 30 kg

C

max

(µg/ml)

183 ± 42,3

168

24,8

29,4 ± 13,5

75,5 ± 24,1

C

min

(µg/ml)

6,55 ± 7,93

1,47

2,44

11,8 ± 7,08

18,4 ± 12,9

C

moy

(µg/ml)

42,2 ± 13,4

31,6

7,84

21,7 ± 10,4

45,5 ± 19,8

Accumulation de la

C

max

1,06

1,03

1,72

1,32

Accumulation de la

C

min

2,3

1,78

3,58

2,08

Rapport

d’accumulation

a

SSC τ

1,18

1,06

2,04

1,46

a

Rapport des moyennes du dernier au premier intervalle posologique d’après des simulations conditionnelles

*τ = 4 semaines pour les schémas i.v.; 2 ou 3 semaines pour les deux schémas s.c., respectivement

Après l’administration de tocilizumab i.v. toutes les 4 semaines, les concentrations maximales

(C

max

) et minimales (C

min

) de tocilizumab à l’état d’équilibre chez des patients pédiatriques (de 2

à 17 ans) atteints d’AJIp sont comparables à celles obtenues chez des patients adultes atteints de

PR ayant reçu 8 mg/kg de tocilizumab i.v. toutes les 4 semaines.

Après l’administration de tocilizumab s.c. à des patients atteints d’AJIp, la C

min

à l’état

d’équilibre était comparable entre les patients des deux catégories de poids corporel, alors que la

C

max

à l’état d’équilibre était plus élevée chez les patients pesant moins de 30 kg que chez ceux

pesant 30 kg ou plus. Tous les patients traités par ACTEMRA s.c. ont obtenu une C

min

à l’état

d’équilibre égale ou supérieure à celle obtenue avec ACTEMRA i.v. quel que soit le poids

corporel. Chez les patients atteints d’AJIp appartenant aux deux catégories de poids corporel, la

C

moy

et la C

min

se situaient dans l’intervalle des concentrations obtenues chez les patients adultes

atteints de PR ayant reçu ACTEMRA s.c. une fois par semaine à raison des schémas

recommandés.

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

(AJI

S

)

administration intraveineuse ou

sous-cutanée

Page 109 de 158

Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d’AJIs ont été

déterminées au moyen d’une analyse pharmacocinétique portant sur 89 patients traités par

8 mg/kg de ACTEMRA i.v. (poids corporel ≥ 30 kg) ou par 12 mg/kg (poids corporel inférieur à

30 kg) toutes les 2 semaines, et 51 patients traités par 162 mg de ACTEMRA s.c. une fois par

semaine (poids corporel ≥ 30 kg) ou par 162 mg tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines (poids

corporel inférieur à 30 kg).

Le tableau suivant présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens estimés

(± ET) obtenus après l’administration de ACTEMRA par voie i.v. ou s.c. à des patients atteints

d’AJIs.

Tableau 17

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ET prévus à l’état d’équilibre

après l’administration de ACTEMRA i.v. ou s.c. à des patients atteints

d’AJIs

ACTEMRA i.v.

ACTEMRA s.c.

Paramètre

pharmacocinétique

8 mg/kg toutes

les 2 sem.

≥ 30 kg

12 mg/kg toutes

les 2 sem.

moins de 30 kg

162 mg une fois

par semaine

≥ 30 kg

162 mg toutes les

2 sem.

moins de 30 kg

C

max

(µg/ml)

256 ± 60,8

274 ± 63,8

99,75 ± 46,2

134 ± 58,6

C

min

(µg/ml)

69,7 ± 29,1

68,4 ± 29,9

79,2 ± 35,6

65,9 ± 31,3

C

moy

(µg/ml)

119 ± 36

123 ± 36

91,3 ± 40,4

101 ± 43,2

Accumulation de la

C

max

1,42

1,37

3,66

1,88

Accumulation de la

C

min

3,2

3,41

4,39

3,21

Rapport

d’accumulation

a

SSC τ

2,01

1,95

4,28

2,27

a

Rapport des moyennes du dernier au premier intervalle posologique d’après des simulations conditionnelles

*τ = 2 semaines pour les schémas i.v.; 1 et 2 semaines pour les deux schémas s.c., respectivement

Après l’administration de tocilizumab i.v. chez les patients atteints d’AJIs, l’exposition (p. ex.

C

max

, C

min

et C

moy

) à l’état d’équilibre était uniforme dans les deux schémas posologiques

(8 mg/kg pour les patients de poids corporel ≥ 30 kg, et 12 mg/kg pour les patients de poids

corporel < 30 kg).

Après l’administration de tocilizumab s.c. à des patients atteints d’AJIs, la C

moy

et la C

min

à l’état

d’équilibre étaient comparables entre les patients des deux catégories de poids corporel, alors que

la C

max

à l’état d’équilibre était plus élevée chez les patients pesant moins de 30 kg que chez

ceux pesant 30 kg ou plus. Plus de 95 % des patients atteints d’AJIs traités par le tocilizumab s.c.

ont obtenu une C

min

à l’état d’équilibre égale ou supérieure à celle obtenue avec le

tocilizumab i.v. quel que soit le poids corporel, suite à l’application des schémas posologiques de

162 mg toutes les 2 semaines (poids corporel inférieur à 30 kg) et une fois par semaine (poids

corporel ≥ 30 kg).

Page 110 de 158

Populations particulières et états pathologiques

Enfants :

ACTEMRA n’est pas recommandé aux enfants de moins de 2 ans, car les données sur

l’innocuité et l’efficacité chez ces patients sont insuffisantes.

Insuffisance hépatique :

aucune étude formelle n’a été menée sur les effets de l’insuffisance

hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques de ACTEMRA.

Insuffisance rénale :

aucune étude formelle n’a été menée sur l’effet de l’insuffisance rénale sur

les propriétés pharmacocinétiques de ACTEMRA.

La plupart des patients de l’analyse pharmacocinétique de population atteinte de PR et d’ACG

avaient une fonction rénale normale ou une légère insuffisance rénale. Une légère insuffisance

rénale (clairance estimée inférieure à 80 ml/min et

50 ml/min selon la formule de Cockcroft et

Gault) n’a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques de ACTEMRA.

Environ un tiers des patients de l’étude sur l’ACG présentaient une insuffisance rénale modérée

au départ (clairance estimée de la créatinine de 30 à 59 ml/min). L’exposition à ACTEMRA n’a

semblé nullement affectée chez ces patients.

Autres populations particulières :

lors des analyses de population, on a évalué différents effets

possibles des caractéristiques démographiques sur les propriétés pharmacocinétiques de

ACTEMRA chez des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’ACG. Les analyses

pharmacocinétiques de population menées chez des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et

d’ACG ont révélé que l’effet de l’âge, du sexe ou de la race sur les propriétés

pharmacocinétiques de ACTEMRA était minime.

On a observé que la clairance linéaire augmentait avec la taille corporelle. La dose ajustée en

fonction du poids corporel (8 mg/kg) a entraîné une augmentation de l’exposition d’environ

86 % chez les patients de plus de 100 kg comparativement à ceux qui pèsent moins de 60 kg.

Chez les patients atteints d’ACG, une exposition plus marquée a été observée chez les patients

ayant un poids corporel moins élevé. Dans le cas de la dose de 162 mg chaque semaine,

l’exposition moyenne à l’état d’équilibre (C

min

) était de 53 % plus élevée chez les patients dont le

poids corporel était inférieur à 60 kg, comparativement aux patients pesant entre 60 et 100 kg.

Dans le cas de la dose de 162 mg toutes les deux semaines, l’exposition moyenne à l’état

d’équilibre (C

min

) était de 183 % plus élevée chez les patients dont le poids corporel était

inférieur à 60 kg, comparativement aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Les données sont

limitées concernant les patients pesant plus de 100 kg (n = 7).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Présentation intraveineuse de ACTEMRA

Les fioles de ACTEMRA (tocilizumab) se conservent au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Elles ne

doivent pas être congelées. Conserver la fiole dans sa boîte, à l’abri de la lumière. Ne pas utiliser

après la date de péremption inscrite sur la fiole et sur la boîte.

Page 111 de 158

Solution pour perfusion préparée : étant donné que ACTEMRA ne contient pas d’agent de

conservation, la reconstitution et la dilution du produit doivent être effectuées selon une

technique aseptique. La solution pour perfusion préparée de tocilizumab est physiquement et

chimiquement stable dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % p/v à une température de

2 à 8 °C ou à 30 °C pendant 24 heures. D’un point de vue microbiologique, la solution pour

perfusion préparée doit être utilisée immédiatement.

Les solutions ACTEMRA ne contenant pas d’agent de conservation, il ne faut pas utiliser le

produit inutilisé restant dans la fiole.

Présentation sous-cutanée de ACTEMRA

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur la seringue

préremplie ou l’auto-injecteur et sur l’emballage externe. Il faut entreposer la seringue

préremplie de ACTMERA ou l’auto-injecteur au réfrigérateur, à une température de 2 à 8 °C, et

ne pas les congeler. Conserver la seringue ou l’auto-injecteur au sec dans leur boîte, à l’abri de la

lumière. Une fois sortie du réfrigérateur, la solution ACTEMRA pour injection doit être

administrée dans les 8 heures et ne doit pas être conservée à une température supérieure à 30 °C.

L’auto-injecteur doit être sorti de la boîte et laissé à la température ambiante pendant 45 minutes

avant d’être utilisé.

INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Il y a lieu de limiter la libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement. Les

médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées, et il faut éviter de les mettre aux

ordures ménagères. Utilisez les « systèmes de récupération » s’il en existe dans votre région.

Mise au rebut des seringues, des objets pointus ou tranchants et des auto-injecteurs

Il faut suivre fidèlement les consignes ci-dessous concernant l’utilisation et la mise au rebut de la

seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille et de l’auto-injecteur :

Les seringues et les auto-injecteurs ne doivent jamais être réutilisés.

Il faut déposer toutes les seringues et auto-injecteurs usagés dans un contenant

jetable à l’épreuve des perforations.

Gardez ce contenant hors de la portée et de la vue des enfants.

Il faut éviter de jeter ces contenants pour objets pointus ou tranchants dans les

ordures ménagères.

La mise au rebut du contenant rempli doit s’effectuer conformément aux

exigences locales ou aux directives du fournisseur de soins de santé.

Les patients utilisant le produit à domicile doivent se procurer un contenant à l’épreuve des

perforations pour la mise au rebut des seringues et auto-injecteurs usagés.

Page 112 de 158

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Préparation pour perfusion intraveineuse

ACTEMRA (tocilizumab pour injection) est une solution stérile concentrée (20 mg/ml) pour

perfusion intraveineuse fournie dans des fioles à usage unique, sans agent de conservation. Les

formes de conditionnement offertes sont les suivantes :

Fiole en verre de type I à usage unique munie d’un bouchon (butylcaoutchouc) contenant

80 mg de tocilizumab dans 4 ml (20 mg/ml). Emballages de 1 et 4 fioles.

Fiole en verre de type I à usage unique munie d’un bouchon (butylcaoutchouc) contenant

200 mg de tocilizumab dans 10 ml (20 mg/ml). Emballages de 1 et 4 fioles.

Fiole en verre de type I à usage unique munie d’un bouchon (butylcaoutchouc) contenant

400 mg de tocilizumab dans 20 ml (20 mg/ml). Emballages de 1 et 4 fioles.

* Tous les conditionnements ne sont pas nécessairement offerts sur le marché.

Liste des ingrédients non médicinaux

En plus du tocilizumab, l’ingrédient actif, chaque fiole de ACTEMRA contient les ingrédients

non médicinaux suivants : phosphate disodique dodécahydraté, polysorbate 80, dihydrate de

phosphate de sodium dihydrogéné, saccharose, eau pour injection.

Préparation pour injection sous-cutanée

ACTEMRA (injection de tocilizumab) pour administration sous-cutanée est une solution stérile

fournie dans une seringue préremplie à usage unique dotée d’un dispositif de protection

d’aiguille ou dans un auto-injecteur à usage unique, sans agent de conservation. Chaque

dispositif est prêt à utiliser et sert à administrer 0,9 ml (162 mg) de tocilizumab par injection. Le

latex de caoutchouc naturel n’entre pas dans la composition de la seringue préremplie ni dans

celle de l’auto-injecteur. La forme de conditionnement offerte est la suivante :

Seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille et contenant 162 mg de

tocilizumab. Emballages de 4 seringues préremplies.

Auto-injecteur contenant 162 mg de tocilizumab. Emballages de 4 auto-injecteurs.

Liste des ingrédients non médicinaux

En plus du tocilizumab, l’ingrédient actif, chaque seringue préremplie de ACTEMRA et chaque

auto-injecteur contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : L-arginine, chlorhydrate de

L-arginine, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 80,

eau pour préparations injectables.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

ACTEMRA (tocilizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous-classe

d’immunoglobulines (Ig) IgG1κ (gamma 1, kappa) dirigé contre le récepteur de l’interleukine-6

humaine (IL-6) et qui a une structure de polypeptide H

2

L

2

caractéristique. La molécule de

tocilizumab est composée de deux hétérodimères, chacun comprenant une chaîne polypeptidique

lourde (H) et une chaîne légère (L). Chaque chaîne légère et chaque chaîne lourde comprennent

214 et 448 acides aminés, respectivement. Les quatre chaînes polypeptidiques sont liées par des

ponts disulfures intramoléculaires et intermoléculaires. ACTEMRA a un poids moléculaire

d’environ 148 kDa.

ACTEMRA pour perfusion intraveineuse (i.v.) est offert sous forme de solution protéique stérile

de 20 mg/ml, sans agent de conservation. ACTEMRA est un liquide incolore à jaunâtre, dont le

pH est d’environ 6.5. Il est présenté dans des fioles à usage unique de 80 mg/4 ml, de

200 mg/10 ml ou de 400 mg/20 ml. Les solutions injectables de ACTEMRA sont préparées dans

une solution aqueuse contenant du saccharose, du polysorbate 80 et du phosphate disodique

dodécahydraté ainsi que du dihydrate de phosphate de sodium dihydrogéné.

ACTEMRA pour injection sous-cutanée (s.c.) est offert sous forme de solution stérile jaunâtre à

une concentration de 162 mg/0,9 ml, sans agent de conservation. Il est présenté dans des

seringues préremplies à usage unique dotées d’un dispositif de protection d’aiguille et dans des

auto-injecteurs à usage unique prêts à utiliser. La présentation sous-cutanée contient les

ingrédients non médicinaux suivants : L-arginine, chlorhydrate de L-arginine, L-histidine,

chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 80, eau pour préparations

injectables.

ESSAIS CLINIQUES

P

OLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Données démographiques et modalités des études

L’efficacité et l’innocuité de l’administration de ACTEMRA par voie intraveineuse ont été

évaluées dans cinq études randomisées, à double insu et multicentriques menées auprès de

patients âgés de ≥ 18 ans et atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive diagnostiquée en

fonction des critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients avaient au

moins 8 articulations sensibles et 6 articulations tuméfiées au départ. ACTEMRA a été

administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en monothérapie (étude I [AMBITION]),

en association avec le méthotrexate (MTX) (études II et III) ou d’autres antirhumatismaux

modificateurs de la maladie (ARMM) (étude IV [TOWARD]) chez des patients ayant obtenu une

réponse inadéquate à ces médicaments, ou en association avec le MTX chez des patients ayant

obtenu une réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF (étude V [RADIATE]). Le principal

critère d’évaluation dans les cinq études était la proportion de patients ayant obtenu une

réponse ACR20 à la semaine 24.

Page 114 de 158

L’efficacité et l’innocuité de l’administration de ACTEMRA ont aussi été évaluées dans une

étude randomisée, à double insu et multicentrique (étude VI [FUNCTION]) menée auprès de

patients adultes atteints de PR évolutive précoce (depuis ≤ 2 ans) et sévère, n’ayant jamais reçu

d’agent biologique ni de MTX. Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients

ayant obtenu une rémission selon le score DAS28 (score d’activité de la maladie DAS28

inférieur à 2,6) à la semaine 24.

L’innocuité et l’efficacité à long terme de ACTEMRA ont été évaluées dans le cadre de deux

études de prolongation à long terme (PLT) ouvertes. Les patients inscrits à l’étude VII (étude de

PLT I) avaient terminé auparavant l’étude de base de phase III (étude III [OPTION]) tandis que

les patients inscrits à l’étude VIII (étude de PLT II) avaient terminé auparavant les études de base

I, IV et V (AMBITION, TOWARD et RADIATE). En outre, un petit nombre de patients de

l’étude VIII (étude de PLT II) ont été recrutés d’une étude sur les interactions médicamenteuses.

L’efficacité et l’innocuité de l’administration de ACTEMRA par voie sous-cutanée ont été

évaluées dans deux études à double insu, contrôlées et multicentriques menées auprès de patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive. Pour être admis à l’une ou l’autre de ces deux

études (SC-I [SUMMACTA] et SC-II [BREVACTA]), les patients devaient avoir au moins

18 ans, être atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive diagnostiquée en fonction des critères

de l’ACR et avoir au moins 4 articulations sensibles et 4 articulations tuméfiées au départ. Tous

les patients suivaient en même temps un traitement par ARMM non biologique. Le principal

critère d’évaluation dans les études était la différence dans la proportion de patients ayant obtenu

une réponse ACR20 à la semaine 24. Les deux études comprenaient une phase de prolongation à

long terme (72 semaines) en mode ouvert.

Tableau 18

Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur la

polyarthrite rhumatoïde (sujets retenus au départ [ITT])

N

o

de l’étude

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets

(n)

Âge

moyen

(ÉT)

Sexe

(% de

femmes)

Durée moyenne

de la maladie

au début de

l’étude

(années)

Étude I

(AMBITION)

5

Patients n’ayant

jamais reçu de

MTX

Étude

multicentrique,

randomisée, à

double insu, à

double placebo, en

groupes parallèles

et contrôlée par

placebo évaluant

des doses multiples

en monothérapie

ACTEMRA à 8 mg/kg

par voie i.v. toutes les

4 semaines pendant

24 semaines.

MTX (dose croissante

de 7,5 à 20 mg/sem. sur

8 semaines) pendant

24 semaines

(sous-étude

placebo/ACTEMRA à

8 mg/kg)

286

284

99

51 (13)

50 (13)

83

79

6,4

6,2

Page 115 de 158

N

o

de l’étude

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets

(n)

Âge

moyen

(ÉT)

Sexe

(% de

femmes)

Durée moyenne

de la maladie

au début de

l’étude

(années)

Étude II

(LITHE)

Réponse

inadéquate au

MTX

Étude

multicentrique, à

double insu,

randomisée et

contrôlée par

placebo évaluant

des doses multiples

combinées au MTX

À double insu pendant

un an et en mode

ouvert pendant la

deuxième année

ACTEMRA à 4 mg/kg +

MTX

ACTEMRA à 8 mg/kg +

MTX

Placebo + MTX

ACTEMRA administré

par voie i.v. toutes les

4 semaines pendant

24 mois

399

398

393

51 (13)

53 (12)

51 (12)

84

82

83

9,4

9,3

8,9

Étude III

(OPTION)

6

Réponse

inadéquate au

MTX

Étude

multicentrique, à

double insu,

randomisée et

contrôlée par

placebo évaluant

des doses multiples

combinées au MTX

ACTEMRA à 4 mg/kg +

MTX

ACTEMRA à 8 mg/kg +

MTX

Placebo + MTX

ACTEMRA administré

par voie i.v. toutes les

4 semaines pendant

24 semaines

213

205

204

51 (13)

51 (12)

51 (12)

82

85

78

7,4

7,5

7,8

Étude IV

(TOWARD)

7

Réponse

inadéquate aux

ARMM

Étude

multicentrique, à

double insu,

randomisée et

contrôlée par

placebo évaluant

des doses multiples

combinées à des

ARMM

ACTEMRA à 8 mg/kg +

ARMM

Placebo + ARMM

ACTEMRA administré

par voie i.v. toutes les

4 semaines pendant

24 semaines

803

413

53 (13)

54 (13)

81

84

9,8

9,8

Étude V

(RADIATE)

8

Réponse

inadéquate aux

anti-TNF

Étude

multicentrique, à

double insu,

randomisée et

contrôlée par

placebo évaluant

des doses multiples

combinées au MTX

ACTEMRA à 4 mg/kg +

MTX

ACTEMRA à 8 mg/kg +

MTX

Placebo + MTX

ACTEMRA administré

par voie i.v. toutes les

4 semaines pendant

24 semaines

161

170

158

51 (12)

54 (13)

53 (13)

81

84

79

11,0

12,6

11,4

SC-I

(SUMMACTA)

Étude randomisée

de 6 mois,

multicentrique,

avec phase à double

insu

ACTEMRA à 162 mg

par voie s.c. chaque

semaine + ARMM

ACTEMRA à 8 mg/kg

par voie i.v. toutes les

4 semaines + ARMM

631

631

53 (12)

53 (13)

82

83

8,7

8,6

Page 116 de 158

N

o

de l’étude

Plan de l’étude

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets

(n)

Âge

moyen

(ÉT)

Sexe

(% de

femmes)

Durée moyenne

de la maladie

au début de

l’étude

(années)

SC-II

(BREVACTA)

Étude randomisée

de 6 mois,

multicentrique,

avec phase à double

insu

ACTEMRA à 162 mg

par voie s.c. toutes les

2 semaines + ARMM

Placebo toutes les

2 semaines + ARMM

437

219

52 (11)

52 (12)

86

83

11,1

11,1

Étude VI

(FUNCTION)

Patients n’ayant

jamais reçu de

MTX et PR

précoce

Étude randomisée,

multicentrique, à

double insu et à

groupes parallèles

ACTEMRA à 4 mg/kg +

MTX

ACTEMRA à 8 mg/kg +

MTX

ACTEMRA à 8 mg/kg +

Placebo

Placebo + MTX

288

290

292

282

51(14)

50 (14)

50 (13)

50 (13)

79

79

75

80

0,4

0,5

0,5

0,4

Étude VII

(étude de PLT

I)

Étude de

prolongation à long

terme ouverte.

Portait sur des

patients de l’Étude

de base III

(OPTION)

ACTEMRA à 8 mg/kg,

toutes les 4 semaines

538

51

(12)

82

7,6

Étude VIII

(étude de PLT

II)

Étude de

prolongation à long

terme ouverte.

Portait sur des

patients des études

de base I

(AMBITION), IV

(TOWARD) et V

(RADIATE) ainsi

que d’une étude sur

les interactions

médicamenteuses

avec la simvastatine

ACTEMRA à 8 mg/kg,

toutes les 4 semaines

2067

52

(13)

82

9,5

Description des études cliniques

Dans l’étude I, ACTEMRA était administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en

monothérapie. Dans les études II, III et V, ACTEMRA était administré par voie intraveineuse

toutes les quatre semaines en association avec le MTX, comparativement à un placebo associé au

MTX. Dans l’étude IV, ACTEMRA était administré par voie intraveineuse toutes les quatre

semaines en association avec d’autres ARMM classiques, comparativement à un placebo associé

à d’autres ARMM classiques.

L’étude I (AMBITION) comptait 673 patients n’ayant pas reçu de MTX au cours des 6 mois

ayant précédé la répartition aléatoire et n’ayant pas arrêté un traitement antérieur par le MTX en

raison d’effets toxiques importants sur le plan clinique ou d’un manque de réponse. La majorité

des patients (67 %) n’avaient jamais reçu de MTX. Des doses de ACTEMRA de 8 mg/kg ont été

Page 117 de 158

administrées toutes les quatre semaines en monothérapie. Le groupe témoin recevait du MTX

chaque semaine (dose ajustée de 7,5 à un maximum de 20 mg/sem. sur une période de

8 semaines).

L’étude II (LITHE) était une étude de deux ans avec une phase de prolongation facultative de

trois ans, pour laquelle deux analyses préliminaires étaient prévues aux semaines 24 et 52.

L’étude portait sur 1 196 patients atteints de polyarthrite modérée ou sévère ayant obtenu une

réponse clinique inadéquate au MTX. Les patients recevaient ACTEMRA à 8 mg/kg,

ACTEMRA à 4 mg/kg ou un placebo toutes les quatre semaines, en association avec le MTX

(10 à 25 mg/sem.). À la fin des 52 semaines, les patients recevaient en mode ouvert un traitement

par ACTEMRA à 8 mg/kg jusqu’à la semaine 104 ou pouvaient poursuivre leur traitement à

double insu s’ils continuaient de présenter une amélioration > 70 % du nombre d’articulations

tuméfiées ou douloureuses. Le principal critère d’évaluation à la semaine 24 était la proportion

de patients ayant obtenu une réponse ACR20. À 52 et à 104 semaines, les critères d’évaluation

co-primaires étaient la variation du score total de Sharp modifié par Genant par rapport au début

de l’étude et le changement dans la fonction physique mesurée par la SSC de la variation du

score HAQ-DI par rapport au début de l’étude.

L’étude III (OPTION)

portait sur 623 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive

modérée ou sévère ayant obtenu une réponse clinique inadéquate au MTX. Les patients

recevaient ACTEMRA à 8 mg/kg, ACTEMRA à 4 mg/kg ou un placebo toutes les quatre

semaines, en association avec le MTX (10 à 25 mg/sem.).

L’étude IV (TOWARD) portait sur 1 220 patients ayant obtenu une réponse inadéquate à leur

traitement en place, y compris par un ou plusieurs ARMM. Les patients recevaient ACTEMRA à

raison de 8 mg/kg ou un placebo toutes les quatre semaines, en association avec les ARMM

stables.

L’étude V (RADIATE)

portait sur 499 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive

modérée ou sévère ayant obtenu une réponse clinique inadéquate à un ou plusieurs traitements

par des agents anti-TNF ou ne tolérant pas de tels traitements. Le traitement anti-TNF était arrêté

avant la répartition aléatoire. Les patients recevaient ACTEMRA à 8 mg/kg, ACTEMRA à

4 mg/kg ou un placebo toutes les quatre semaines, en association avec le MTX (10 à

25 mg/sem.).

Les études SC-I (SUMMACTA) et SC-II (BREVACTA) portaient sur des patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère ayant obtenu une réponse inadéquate à leur

traitement en place, y compris par un ou plusieurs ARMM. Environ 20 % des patients avaient

également obtenu une réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF dans le passé. Lors

de l’étude SC-I (SUMMACTA), 1262 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour

recevoir 162 mg de ACTEMRA par voie sous-cutanée chaque semaine ou 8 mg/kg de

ACTEMRA par voie intraveineuse toutes les quatre semaines, en association avec un (ou

plusieurs) ARMM non biologique(s). Lors de l’étude SC-II (BREVACTA), 656 patients ont été

randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir par voie sous-cutanée toutes les deux semaines

soit 162 mg de ACTEMRA soit un placebo, en association avec un (ou plusieurs) ARMM non

biologique(s).

Page 118 de 158

L’étude VI (FUNCTION)

a duré deux ans. L’analyse principale qui était prévue à la semaine 52

portait sur 1162 patients adultes atteints de PR évolutive précoce, modérée ou sévère, n’ayant

jamais reçu de MTX. L’efficacité de ACTEMRA à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg par voie intraveineuse

toutes les quatre semaines en association avec le MTX était évaluée, de même que l’efficacité du

MTX ou de ACTEMRA à 8 mg/kg en monothérapie.

L’étude VII portait sur 538 adultes et l’étude VIII, sur 2 067 adultes atteints de polyarthrite

rhumatoïde. Les patients adultes atteints de PR étaient traités par ACTEMRA à raison de

8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie i.v. en monothérapie ou en association avec un ou

plusieurs traitements ARMM de fond et pouvaient recevoir un traitement pendant une durée

totale de plus de 5 ans. Les patients faisaient l’objet d’un suivi de l’innocuité et de l’efficacité.

La durée médiane a été de 5,37 années (min.-max. : 0,2–6,4 ans) et de 5,22 années (min-max. :

0,1–7,5 années), respectivement, ce qui inclut le temps passé dans les études de base. Le taux de

rétention global pour les patients ayant suivi le traitement pendant au moins 264 semaines

(environ 5 ans) était ≥ 60 % dans les deux études; 65,6 % (353 patients) et 60,6 %

(1 252 patients) dans les études VII et VIII respectivement.

Résultats des études

Réponse ACR

Le tableau 18 montre le pourcentage de patients ayant obtenu des réponses ACR20, 50 et 70

dans les études I à V. Dans toutes les études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70

étaient statistiquement supérieurs à la semaine 24 chez les patients recevant ACTEMRA à raison

de 8 mg/kg que chez ceux qui recevaient le MTX ou un placebo (

p

< 0,01).

Les patients ayant obtenu une réponse inadéquate au traitement par ARMM ou par inhibiteur du

TNF qui ont reçu ACTEMRA à raison de 4 mg/kg avaient des taux de réponse inférieurs à ceux

qui ont reçu ACTEMRA à raison de 8 mg/kg.

Page 119 de 158

Tableau 19

Réponse ACR à 6 mois dans les études contrôlées par médicament actif et par placebo (pourcentage de patients)

Pourcentage de patients

Étude I

(AMBITION)

Étude II (LITHE)

Étude III (OPTION)

Étude IV (TOWARD)

Étude V (RADIATE)

Taux de réponse

à la semaine 24

MTX

N = 284

ACTEMRA

8 mg/kg

N = 286

Placebo +

MTX

N = 393

ACTEMRA

4 mg/kg +

MTX

N = 399

ACTEMRA

8 mg/kg +

MTX

N = 398

Placebo +

MTX

N = 204

ACTEMRA

4 mg/kg +

MTX

N = 213

ACTEMRA

8 mg/kg +

MTX

N = 205

Placebo +

ARMM

N = 413

ACTEMRA

8 mg/kg +

ARMM

N = 803

Placebo +

MTX

N = 158

ACTEMRA

4 mg/kg +

MTX

N = 161

ACTEMRA

8 mg/kg +

MTX

N = 170

Patients ayant

obtenu une

réponse ACR20

53 %

70 %

***

27 %

51 %

56 %

***

27 %

48 %

59 %

***

25 %

61 %

***

10 %

30 %***

50 %

***

Différence

pondérée %

a

(IC à 95 %)

b

19

(11, 27)

23

(17, 29)

29

(23, 35)

23

(15, 32)

32

(23, 41)

35

(30, 40)

25

(15, 36)

46

(36, 56)

Nombre de

patients ayant

obtenu une

réponse ACR50

34 %

44 %

**

10 %

25 %

32 %

***

11 %

32 %

44 %

***

9 %

38 %

***

4 %

17 %

29 %

***

Différence

pondérée %

a

(IC à 95 %)

b

12

(4, 20)

15

(9, 20)

22

(16, 28)

21

(13, 29)

33

(25, 41)

28

(23, 33)

15

(5, 25)

31

(21, 41)

Patients ayant

obtenu une

réponse ACR70

15 %

28 %

**

2 %

11 %

13 %

***

2 %

12 %

22 %

***

3 %

21 %

***

1 %

5 %

12 %

**

Différence

pondérée %

a

(IC à 95 %)

b

14

(7, 22)

8

(3, 13)

10

(5, 15)

11

(4, 18)

20

(12, 27)

17

(13, 21)

4

(-6, 13)

12

(3, 22)

a

La différence pondérée est la différence entre les taux de réponse pour ACTEMRA et le placebo, ajustée en fonction du site (et de la durée de la maladie dans

l’étude I uniquement).

b

IC = intervalle de confiance à 95 % de la différence pondérée

**p < 0,01, ACTEMRA

vs

placebo+MTX/ARMM classiques

***p < 0,0001, ACTEMRA

vs

placebo +MTX/ARMM classiques

Page 120 de 158

Le tableau 20 montre les résultats des composantes des critères de réponse ACR pour les études

III et V. Des résultats semblables à ceux de l’étude III ont été observés dans les études I, II et IV.

Tableau 20

Composantes de la réponse ACR à 6 mois

a

Les données montrées représentent la moyenne à 24 semaines, la différence de variation moyenne ajustée par

rapport au départ comparativement au schéma placebo + MTX à la semaine 24 et l’intervalle de confiance à 95 %

pour cette différence

b

Échelle visuelle analogique : 0 = meilleur, 100 = pire

c

Questionnaire d’évaluation de la santé (HAQ) : 0 = meilleur, 3 = pire; 20 questions; 8 catégories : habillement et

hygiène personnelle, se lever, manger, marcher, hygiène, atteinte, saisie et activités

Étude III (OPTION)

Étude V (RADIATE)

ACTEMRA à

4 mg/kg + MTX

n =

213

ACTEMRA à

8 mg/kg + MTX

N =

205

Placebo +

MTX

N =

204

ACTEMRA à

4 mg/kg + MTX

N =

161

ACTEMRA à

8 mg/kg + MTX

N =

170

Placebo +

MTX

N =

158

Compo-

sante

(moyenne)

Au

départ

Semaine 24

a

Au

départ

Semaine 24

a

Au

départ

Sem.

24

Au

départ

Semaine 24

a

Au

départ

Semaine 24

a

Au

départ

Sem.

24

Nombre

d’articu-

lations

sensibles

(0-68)

33

19

-7,0

(-10,0, -

4,1)

32

14,5

-9,6

(-12,6, -

6,7)

33

25

31

21

-10,8

(-14,6, -

7,1)

32

17

-15,1

(-18,8, -

11,4)

30

30

Nombre

d’articu-

lations

tuméfiées

(0-66)

20

10

-4,2

(-6,1, -2,3)

19,5

8

-6,2

(-8,1, -4,2)

21

15

19,5

13

-6,2

(-9,0, -3,5)

19

11

-7,2

(-9,9, -4,5)

19

18

Douleur

b

61

33

-11,0

(-17,0, -

5,0)

60

30

-15,8

(-21,7, -

9,9)

57

43

63,5

43

-12,4

(-22,1, -

2,1)

65

33

-23,9

(-33,7, -

14,1)

64

48

Évalua-

tion

globale

du pt

b

66

34

-10,9

(-17,1, -

4,8)

65

31

-14,9

(-20,9, -

8,9)

64

45

70

46

-10,0

(-20,3, 0,3)

70

36

-17,4

(-27,8, -

7,0)

71

51

Évalua-

tion

globale

du méd.

b

64

26

-5,6

(-10,5, -

0,8)

64

23

-9,0

(-13,8, -

4,2)

64

32

66,5

39

-10,5

(-18,6, -

2,5)

66

28

-18,2

(-26,3, -

10,0)

67,5

43

Indice

d’invali-

dité

(HAQ)

c

1,64

1,01

-0,18

(-0,34, -

0,02)

1,55

0,96

-0,21

(-0,37, -

0,05)

1,55

1,21

1,67

1,39

-0,25

(-0,42, -

0,09)

1,75

1,34

-0,34

(-0,51, -

0,17)

1,70

1,58

CRP

(mg/dl)

2,79

1,17

-1,30

(-2,0, -

0,59)

2,61

0,25

-2,156

(-2,86, -

1,46)

2,36

1,89

3,11

1,77

-1,34

(-2,5, -

0,15)

2,80

0,28

-2,52

(-3,72, -

1,32)

3,705

3,06

Page 121 de 158

Taux de réponse ACR dans le temps

La figure 1 montre le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 par visite dans

l’étude III. On a observé des augmentations semblables des réponses dans le temps dans les

études I, II, IV et V.

Figure 1

Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 par visite dans

l’étude III (réponse inadéquate au MTX)*

*Les mêmes patients pourraient ne pas avoir répondu lors de chaque mesure dans le temps.

Traitement à long terme

Les résultats des analyses de l’efficacité des études VII et VIII démontrent que les diminutions

significatives des signes et symptômes et de l’activité de la maladie observées au cours des

périodes de traitement contrôlé de 24 semaines dans les études de base se maintenaient chez les

patients ayant participé par la suite aux études de PLT qui ont continué à recevoir le traitement

par ACTEMRA pendant une période allant jusqu’à 5 ans ou plus.

Dans les études VII et VIII, la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20, ACR50

ou ACR70 a augmenté rapidement pendant les 48 premières semaines du traitement par

ACTEMRA et a continué d’augmenter jusqu’à la semaine 108, avec un maintien de l’efficacité

jusqu’à la semaine 264. Dans l’étude VII (étude de PLT I), sur les 367 patients toujours sous

Page 122 de 158

traitement à la semaine 264, le nombre (%) de patients ayant obtenu une réponse ACR20,

ACR50 ou ACR70 à la semaine 264 était de 308 (83,9 %), de 249 (67,8 %) et de 168 (45,8 %),

respectivement. Dans l’étude VIII (étude de PLT II), sur les 1 319 patients toujours sous

traitement à la semaine 264, le nombre (%) de patients ayant obtenu une réponse ACR20,

ACR50 ou ACR70 à la semaine 264 était de 1 038 (78,7 %), de 775 (58,8 %) et de 534 (40,5 %),

respectivement. Dans l’étude VIII, certaines différences dans l’efficacité ont été observées entre

les patients en fonction des antécédents de traitement contre la PR, avec une efficacité inférieure

chez les patients ayant obtenu une réponse inadéquate aux anti-TNF comparativement à ceux

n’ayant jamais reçu de MTX ou ceux ayant obtenu une réponse inadéquate aux ARMM. Cette

constatation a aussi été faite dans les études de base (voir tableau 19; études I, IV et V).

Patients n’ayant jamais reçu de MTX, PR précoce

Une proportion significativement plus élevée de patients recevant ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX

et ACTEMRA à 8 mg/kg en monothérapie ont satisfait au critère d’évaluation principal par

rapport aux patients sous MTX en monothérapie. Le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX

présentait aussi des résultats statistiquement significatifs pour ce qui est des critères d’évaluation

secondaires marquants. En outre, une supériorité numérique des réponses à la monothérapie par

ACTEMRA à 8 mg/kg a été observée par rapport au MTX en monothérapie dans tous les critères

d’évaluation secondaires, y compris les critères radiographiques (voir le tableau 24 ci-dessous).

Les résultats de l’étude VI figurent sur le tableau 21 ci-après.

Tableau 21

Résultats de l’étude VI (FUNCTION) concernant l’efficacité pour des

patients n’ayant jamais reçu de MTX, atteints de PR précoce

Placebo + MTX

N = 287

ACTEMRA à

4 mg/kg +

MTX

N = 288

ACTEMRA à

8 mg/kg +

MTX

N = 290

ACTEMRA à

8 mg/kg +

placebo

N = 292

Critère d’efficacité principal

Rémission selon le score DAS28

Semaine 24 n (%)

43 (15,0)

92 (31,9)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

Critères d’efficacité secondaires clés

Rémission selon le score DAS28

Semaine 52 n (%)

56 (19,5)

98 (34,0)

142 (49,0)***

115 (39,4)

ACR

Semaine 24 ACR20, n (%)

187 (65,2)

212 (73,6)

216 (74,5)*

205 (70,2)

ACR50, n (%)

124 (43,2)

138 (47,9)

165 (56,9)**

139 (47,6)

ACR70, n (%)

73 (25,4)

100(34,7)

112 (38,6)**

88 (30,1)

Semaine 52 ACR20, n (%)

164 (57,1)

181(62,8)*

195 (67,2)*

184 (63,0)

ACR50, n (%)

117 (40,8)

151(52,4)

162 (55,9)**

144 (49,3)

#

ACR70, n (%)

83 (28,9)

107 (37,2)

125 (43,1)**

105 (36,0)

Toutes les comparaisons d’efficacité sont par rapport au placebo + MTX. ***

p

≤ 0,0001; **

p

< 0,001; *

p

< 0,05

Page 123 de 158

Études sur l’administration sous-cutanée

Le tableau 22 indique la réponse clinique obtenue après 24 semaines du traitement par

ACTEMRA administré par voie sous-cutanée. Lors de l’étude SC-I, le principal indicateur de

résultat était la réponse ACR20 à la semaine 24. La marge de non-infériorité préétablie était une

différence thérapeutique de 12 %. L’étude a démontré la non-infériorité de ACTEMRA dans la

réponse ACR20 obtenue après 24 semaines. Lors de l’étude SC-II, une plus grande proportion de

patients ont obtenu une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 dans le groupe recevant 162 mg de

ACTEMRA par voie s.c. toutes les deux semaines que dans le groupe sous placebo (tableau 22).

De plus, comparativement aux patients sous placebo, une plus grande proportion des patients

recevant ACTEMRA s.c. à 162 mg toutes les deux semaines ont présenté une maladie peu

évolutive après 24 semaines, attestée par un score DAS28-ESR inférieur à 2,6 (tableau 22).

Tableau 22

Réponse clinique après 24 semaines lors des essais de la présentation

sous-cutanée (pourcentage de patients)

SC-I (SUMMACTA)

a

SC-II (BREVACTA)

b

TCZ s.c. à

162 mg

chaque sem.

+ ARMM(s)

N = 558

TCZ i.v. à 8 mg/kg

+ ARMM(s)

N = 537

TCZ s.c. à

162 mg

toutes les deux

semaines

+ ARMM

N = 437

Placebo

+ ARMM

N = 219

ACR20

Semaine 24

69,4 %

73,4 %

60,9 %

31,5 %

Différence pondérée

(IC à 95 %)

-4,0 (-9,2; 1,2)

29,5 % (22,0; 37,0)

ACR50

Semaine 24

47,0 %

48,6 %

39,8 %

12,3 %

Différence pondérée

(IC à 95 %)

-1,8 (-7,5; 4,0)

27,9 % (21,5; 34,4)

ACR70

Semaine 24

24,0 %

27,9 %

19,7 %

5,0 %

Différence pondérée

(IC à 95 %)

-3,8 (-9,0; 1,3)

14,8 % (9,8; 19,9)

Changement du score DAS28 [moyenne corrigée]

Semaine 24

-3,5

-3,5

-3,1

-1,7

Différence moyenne

corrigée (IC à 95 %)

0 (-0,2; 0,1)

-1,4 (-1,7; -1,1)

DAS28 < 2,6

Semaine 24

38,4 %

36,9 %

32 %

4,0 %

Différence pondérée

(IC à 95 %)

0,9 (-5,0; 6,8)

28,6 (22,0; 35,2)

Réponse selon la Ligue européenne contre le rhumatisme (%)

Aucune

3,3 %

4,8 %

13,4 %

31,9 %

Moyenne

41,7 %

42,7 %

44,9 %

54,3 %

Bonne

55,0 %

52,4 %

41,7 %

13,8 %

TCZ = tocilizumab

a = analyse selon le respect du protocole

b = analyse des sujets retenus au départ

Page 124 de 158

Réponse radiographique — administration intraveineuse

Dans l’étude II (LITHE), les lésions articulaires structurelles étaient évaluées par radiographie et

exprimées comme variation du score total de Sharp-Genant et de ses composantes, à savoir le

score de l’érosion et le score du pincement articulaire. Des radiographies des mains/poignets et

de l’avant-pied étaient effectuées au départ, à 24 semaines, à 52 semaines et à 104 semaines et

étaient évaluées par des personnes ne connaissant pas les groupes de traitement ni le nombre de

visites. Les résultats du début de l’étude à la semaine 52 sont montrés au tableau 22.

La variation moyenne entre le début de l’étude et la semaine 104 du score total Sharp-Genant

était de 0,47 (ÉT = 1,47) pour les groupes ACTEMRA à 4 mg/kg et de 0,34 (ÉT = 1,24) pour les

groupes ACTEMRA À 8 mg. À la semaine 104, la plupart des patients du groupe témoin

(placebo + MTX) étaient passés au traitement actif, et les résultats ne sont donc pas inclus pour

la comparaison. Les patients d’un groupe actif pourraient être passés à l’autre groupe actif, et les

résultats sont signalés en fonction du groupe de dose assigné à l’origine.

Dans le groupe placebo, 66 % (193/294) des patients ne présentaient aucune progression

radiographique (variation du score total Sharp-Genant ≤ 0) à la semaine 52 comparativement à

78 % (268/343) et à 83 % (294/353) dans les groupes ACTEMRA à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg,

respectivement.

Tableau 23

Variations radiographiques moyennes à 52 semaines dans l’étude II (LITHE)

Placebo + MTX

(+ option de passer à

ACTEMRA à partir

de la sem. 16)

N = 393

Moyenne

ACTEMRA à

4 mg/kg + MTX (+

option de passer à

ACTEMRA à

8 mg/kg à partir de

la sem. 16)

N = 399

Moyenne

ACTEMRA

à 8 mg/kg +

MTX

N = 398

Moyenne

Variation entre le début de l’étude et la semaine 52

n

290

339

348

Score total Sharp-

Genant, moyenne

(ÉT)

1,13

(2,96)

0,34

(1,45)

0,29

(1,28)

Différence moyenne

ajustée*

(IC à 97,5 %)**

-0,77

(-1,12, -0,41)

-0,81

(-1,16, -0,46)

Score de l’érosion,

moyenne (ÉT)

0,71

(1,89)

0,21

(0,92)

0,17

(0,86)

Score du pincement

articulaire, moyenne

(ÉT)

0,42

(1,70)

0,13

(0,74)

0,12

(0,64)

MTX = méthotrexate

*Différence entre les moyennes ajustées (Actemra + MTX - Placebo + MTX). Les moyennes sont ajustées pour la

région.

Page 125 de 158

ÉT = écart-type

**Les intervalles de confiance à 97,5 % sont indiqués puisqu’un niveau de signification de 0,025 a été utilisé pour tester le

critère d’évaluation co-primaire.

Toutes les données présentées ont été interprétées ensemble pour la campagne 1, qui comprend les évaluations initiales, à la

semaine 24, à la semaine 52 et les mesures en cas de retrait précoce ou de passage au traitement de sauvetage jusqu’à la visite

de la semaine 52.

Dans l’étude VI les résultats radiographiques étaient évalués par la méthode de Sharp-van der

Heijde et exprimés en tant que variation du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses

composantes, autrement dit, un score pour l’érosion et un score pour le pincement articulaire.

Les radiographies des mains et poignets ainsi que de l’avant-pied étaient obtenues au départ, à

24 semaines, à 52 semaines et à 104 semaines. Les évaluateurs leur assignaient un score sans

savoir le groupe de traitement ni le numéro de la visite. Les résultats obtenus à la semaine 52 par

rapport au départ sont présentés au tableau 24.

Tableau 24

Changements radiographiques moyens à 52 semaines, lors de l’étude VI

(FUNCTION)

Placebo +

MTX

N = 287

ACTEMRA à

4 mg/kg +

MTX

N = 288

ACTEMRA à

8 mg/kg +

MTX

N = 290

ACTEMRA à

8 mg/kg +

placebo

N = 292

Changement à la semaine 52 par rapport au départ

Moyenne (ÉT) mTSS

1,14

(4,297)

0,42

(2,929)

0,08***

(2,090)

0,26

(1,876)

Érosion

0,63

(2,556)

0,25

(1,686)

0,05**

(1,736)

0,15

(1,544)

Pincement articulaire

0,51

(2,362)

0,17

(1,645)

0,03

(0,751)

0,11

(1,046)

***

p

≤ 0,0001; **

p

< 0,001

Réponse radiographique – administration sous-cutanée

Dans l’étude SC-II, l’inhibition de lésions articulaires structurelles était évaluée par radiographie

et exprimée comme variation du score total moyen Sharp modifié selon van der Heijde. Une

inhibition de lésions structurelles a été démontrée après 24 semaines. En effet, la progression

radiographique était significativement moins marquée chez les patients recevant ACTEMRA s.c.

que chez ceux sous placebo (mTSS de 0,62 par rapport à 1,23; p = 0,0149 (van Elteren). Ces

résultats concordent avec ceux observés chez les patients ayant suivi un traitement avec la

présentation intraveineuse de ACTEMRA.

Résultats pour la qualité de vie – administration sous-cutanée

Lors des études SC-I et SC-II

,

la diminution moyenne de la cote HAQ-DI entre le début de

l’étude et la semaine 24 a été de 0,6 dans le groupe recevant 162 mg de ACTEMRA par voie s.c.

chaque semaine, de 0,4 dans le groupe recevant 162 mg de ACTEMRA par voie s.c. toutes les

deux semaines, de 0,6 dans le groupe recevant 8 mg/kg de ACTEMRA par voie i.v. toutes les

quatre semaines et de 0,3 dans le groupe sous placebo. La proportion de patients obtenant une

amélioration cliniquement pertinente du score HAQ-DI après 24 semaines (changement d’au

moins 0,3 unité par rapport au départ) a été de 65 %, 58 %, 67 % et 47 % respectivement dans les

Page 126 de 158

groupes recevant ACTEMRA s.c. chaque semaine, ACTEMRA s.c. toutes les deux semaines,

ACTEMRA i.v. à 8 mg/kg toutes les 4 semaines et le placebo.

Monothérapie : ACTEMRA

vs

HUMIRA

L’étude WA19924 (ADACTA) était menée auprès de 326 patients atteints de PR modérée ou

sévère qui ne toléraient pas le MTX ou chez lesquels la poursuite du traitement par le MTX était

considérée comme inappropriée (y compris des patients ayant obtenu une réponse inadéquate au

MTX). Les patients du groupe ACTEMRA ont reçu une perfusion intraveineuse (i.v.) de

ACTEMRA (8 mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-cutanée (s.c.) de placebo

toutes les 2 semaines. Les patients du groupe HUMIRA ont reçu une injection s.c. d’HUMIRA

(40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion i.v. de placebo toutes les 4 semaines.

On a constaté une différence statistiquement significative dans le critère d’évaluation principal

(variation du score DAS28 entre le début de l’étude et la semaine 24) et les scores ACR20/50/70

à la semaine 24 entre ACTEMRA (8 mg/kg) (toutes les 4 semaines) et HUMIRA (40 mg) (toutes

les 2 semaines).

Tableau 25

Résultats de l’efficacité de l’étude WA 19924

HUMIRA à 40 mg +

placebo (i.v.)

N = 162

ACTEMRA à 8 mg/kg

+ placebo (s.c.)

N = 163

Valeur

p

(a)

Principal critère d’évaluation – Variation moyenne entre le début de l’étude et la semaine 24

Score DAS28 (moyenne ajustée)

(IC à 95 %)

-1,8

(-2,10; -1,55)

-3,3

(-3,57; -3,02)

Différence dans la moyenne ajustée (IC à

95 %)

-1,5 (-1,8; -1,1)

< 0,0001

Critères d’évaluation secondaires - Pourcentage de patients répondant au traitement à la semaine 24

(b)

Réponse ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

Réponse ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

Réponse ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

a

La valeur

p

est ajustée pour la région et la durée de la PR pour tous les critères d’évaluation, de même que pour la valeur initiale

pour tous les critères d’évaluation continus.

b

On a utilisé l’imputation de non-réponse au traitement pour les données manquantes. La multiplicité était contrôlée par la

méthode de Bonferroni-Holm.

Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Monothérapie : ACTEMRA

vs

HUMIRA pour un résumé

de l’innocuité dans l’étude WA19924.

Effets cardiovasculaires

L’étude WA25204 (ENTRACTE) était un essai de non-infériorité randomisé, ouvert (avec

promoteur en aveugle), avec deux groupes parallèles et multicentrique. Les patients inscrits

(n = 3 080) avaient 50 ans et plus et présentaient une polyarthrite rhumatoïde modérée ou sévère

évolutive et séropositive qui n’avait pas répondu adéquatement à des ARMM non biologiques et

au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire. Les patients ont été

randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir 8 mg/kg de ACTEMRA par voie i.v. toutes les

quatre semaines ou 50 mg d’étanercept par voie s.c. chaque semaine, en plus du traitement de

référence pour leurs facteurs de risque CV, et été suivis pendant en moyenne 3,2 ans. Le

Page 127 de 158

principal objectif de l’essai était de confirmer que le traitement par ACTEMRA n’entraînait pas

d’augmentation inacceptable du risque CV par rapport à l’étanercept chez les adultes atteints de

PR modérée ou sévère. On devait pour ce faire démontrer que la limite supérieure de l’intervalle

de confiance (IC) bilatéral à 95 % du rapport des risques instantanés était inférieure à 1,8 quand

on comparait ACTEMRA à l’étanercept du point de vue du délai de survenue d’un événement

cardiovasculaire indésirable majeur (ÉCIM, soit infarctus du myocarde non mortel, AVC non

mortel ou décès d’origine CV; selon l’évaluation à l’insu d’un comité décisionnel indépendant).

Au départ, 78 % des patients inscrits étaient des femmes dont la moyenne d’âge était de 61 ans et

chez qui la durée médiane de la PR était de 7,6 ans. Les facteurs de risque CV au départ

comprenaient les antécédents familiaux de coronaropathie précoce (16 %), l’infarctus du

myocarde (4,7 %), l’AVC (2,4 %), l’insuffisance cardiaque de classe I ou II de la NYHA (2,3 %;

les patients souffrant d’insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA étaient exclus de

l’étude), l’hypertension (71 %), la dyslipidémie (45,6 %) et le diabète (18 %).

Au total, 96 % des patients ont terminé l’essai. Dans la population en intention de traiter, il y a eu

au total 161 ÉCIM (83 [5,4 %] dans le groupe traité par ACTEMRA et 78 [5,1 %] dans le groupe

traité par l’étanercept). Le rapport des risques instantanés d’ÉCIM estimé associé à la

comparaison entre ACTEMRA et l’étanercept a été de 1,05, l’IC à 95 % ayant été de 0,77 à 1,43.

On a exclu un risque excédentaire de 80 % avec ACTEMRA par rapport à l’étanercept pour le

principal critère composite, soit la survenue d’un ÉCIM. La figure 2 présente les résultats de

l’étude WA25204, y compris la contribution à ces résultats de chaque composante du principal

critère d’évaluation.

Figure 2

Analyse du principal critère d’évaluation et de ses composantes dans la

population en intention de traiter de l’étude ENTRACTE

A

RTÉRITE À CELLULES GÉANTES

Données démographiques et modalités de l’étude

L’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA par voie sous-cutanée dans le traitement de l’ACG ont

été évaluées dans une seule étude de phase III multicentrique, contrôlée par placebo, avec

Page 128 de 158

répartition aléatoire et menée à double insu auprès de patients atteints d’ACG évolutive (étude

GiACTA).

Deux cent cinquante-et-un (251) patients atteints d’ACG d’apparition récente ou récidivante

(ACG crânienne et vascularite des gros vaisseaux) ont été admis et répartis parmi quatre groupes

de traitement. L’étude comprenait une période de 52 semaines avec insu (partie 1) suivie d’une

période de prolongation de 104 semaines en mode ouvert (partie 2).

Deux posologies de ACTEMRA par voie sous-cutanée (162 mg chaque semaine et 162 mg

toutes les deux semaines) ont été comparées à deux groupes placebo distincts (schéma

préspécifié de prednisone à dose décroissante sur 26 semaines et 52 semaines); les patients ont

été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1:1:1. La répartition aléatoire a été suivie d’une

stratification en fonction de la dose de prednisone au départ (> 30 mg/jour et ≤ 30 mg/jour).

Tous les patients ont reçu un traitement de fond par glucocorticoïde (prednisone). Chacun des

groupes traités par ACTEMRA et un des groupes recevant le placebo ont suivi un schéma

thérapeutique préspécifié comprenant de la prednisone à dose décroissante sur 26 semaines,

tandis que le second groupe recevant le placebo a suivi un schéma thérapeutique préspécifié

comprenant de la prednisone à dose décroissante sur 52 semaines, correspondant davantage aux

normes thérapeutiques.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients obtenant une

rémission soutenue sans stéroïde de la semaine 12 à la semaine 52. La rémission soutenue était

définie comme une absence soutenue de signes et symptômes d’ACG, la normalisation de la

vitesse de sédimentation (VS < 30 mm/h sans élévation ≥ 30 mm/h attribuable à l’ACG) et du

taux de protéine C-réactive (CRP < 1 mg/dl, sans élévation successive ≥ 1 mg/dl) de la

semaine 12 à la semaine 52, et une bonne observance du traitement décroissant par prednisone,

définie comme une dose de prednisone ne dépassant pas la dose prévue de plus de 100 mg, de la

semaine 12 à la semaine 52).

Résultats de l’étude

Les deux schémas posologiques de ACTEMRA (162 mg chaque semaine et 162 mg toutes les

deux semaines + 26 semaines de prednisone à dose décroissante) se sont révélés supérieurs au

placebo + 26 semaines de prednisone à dose décroissante et au placebo + 52 semaines de

prednisone à dose décroissante en ce qui a trait à la proportion de patients obtenant une rémission

soutenue de la semaine 12 à la semaine 52 (56 % et 53 % contre 14 % et 18 %, respectivement;

voir le tableau 26).

La dose cumulative annuelle estimée de prednisone était inférieure dans les deux groupes

ACTEMRA (doses médianes de 1887 mg et de 2207 mg dans les groupes ACTEMRA chaque

semaine et toutes les deux semaines, respectivement) par rapport aux groupes placebo (doses

médianes de 3804 mg et de 3902 mg dans les groupes placebo + 26 semaines de prednisone à

dose décroissante et placebo + 52 semaines de prednisone à dose décroissante, respectivement).

Page 129 de 158

Tableau 26

Résultats liés à l’efficacité dans l’étude sur l’ACG (étude GiACTA)

PBO +

26 sem. de

prednisone

DD

PBO +

52 sem. de

prednisone

DD

TCZ à 162 mg

s.c. chaque sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

TCZ à 162 mg

s.c. aux 2 sem.

+ 26 sem. de

prednisone DD

N = 50

N = 51

N = 100

N = 49

Rémission soutenue

a

Patients ayant répondu au traitement à la

semaine 52, n (%)

7 (14 %)

9 (17,6 %)

56 (56 %)

26 (53,1 %)

Différence non ajustée dans les

proportions

vs

PBO + 26 semaines DD

(analyse primaire)

SO

SO

42,0 %

39,1 %

(IC à 99,5 %)

(18,0, 66,0)

(12,5, 65,7)

valeur

p

b

p

< 0,0001

p

< 0,0001

Différence non ajustée dans les

proportions

vs

PBO + 52 semaines DD

(analyse secondaire clé)

SO

SO

38,4 %

35,4 %

(IC à 99,5 %)

(14,4, 62,3)

(8,6, 62,2)

valeur

p

b

p

< 0,0001

p

< 0,005

Composantes de la rémission soutenue

Absence soutenue de signes et symptômes

d’ACG

c

, n (%)

VS soutenue < 30 mm/h

d

, n (%)

Normalisation soutenue de la CRP

e

, n (%)

Réduction réussie de la dose de prednisone

f

, n

(%)

20 (40,0 %)

20 (40,0 %)

17 (34,0 %)

10 (20,0 %)

23 (45,1 %)

22 (43,1 %)

13 (25,5 %)

20 (39,2 %)

69 (69,0 %)

83 (83,0 %)

72 (72,0 %)

60 (60,0 %)

28 (57,1 %)

37 (75,5 %)

34 (69,4 %)

28 (57,1 %)

a

La rémission soutenue a été obtenue par un patient qui répondait à tous les critères suivants : absence de signes et symptômes

d’ACG

c

, normalisation de la VS

d

, normalisation du taux de CRP

e

et observance du schéma à dose décroissante de prednisone

e

.

b

Valeur

p

calculée à l’aide de la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel. Deux hiérarchies indépendantes (une pour le TCZ chaque

semaine et une pour le TCZ toutes les deux semaines) ont été utilisées pour vérifier le taux d’erreur de type I. Le seuil global

d’erreur alpha de 0,01 a été divisé également entre les deux chaînes de la hiérarchie.

c

Patients qui ne présentaient aucun signe ou symptôme d’ACG rapportés de la semaine 12 à la semaine 52.

d

Patients qui ne présentaient pas une VS élevée ≥ 30 mm/h classée comme étant attribuable à l’ACG de la semaine 12 à la

semaine 52.

e

Patients qui n’ont pas présenté deux valeurs consécutives ou plus de CRP ≥ 1 mg/dl de la semaine 12 à la semaine 52.

f

Patients qui n’ont pas eu recours au traitement de secours et ont reçu

100 mg de plus de prednisone en concomitance, de la

semaine 12 à la semaine 52.

Les patients qui n’ont pas participé à l’étude jusqu’à la semaine 52 étaient considérés comme n’ayant pas répondu au traitement

dans l’analyse primaire et l’analyse secondaire clé : PBO + 26 : 6 (12,0 %), PBO + 52 : 5 (9,8 %), TCZ chaque semaine : 15

(15,0 %), TCZ toutes les deux semaines : 9 (18,4 %).

SO = sans objet

TCZ = tocilizumab

PBO = placebo

DD = à dose décroissante

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A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE

Données démographiques et modalités de l’étude

ACTEMRA par voie intraveineuse

L’efficacité de l’administration de ACTEMRA par voie intraveineuse a été évaluée dans une

étude en trois parties, dont une prolongation en mode ouvert, chez des enfants atteints d’arthrite

juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) évolutive définie comme l’atteinte d’au moins

5 articulations (articulations enflées, ou encore douloureuses ou sensibles et aux mouvements

restreints) ou d’au moins 3 articulations dont les mouvements sont limités (en moyenne :

20,3 articulations atteintes et 17,6 articulations aux mouvements limités). Au départ, 148 patients

(79 %) prenaient du méthotrexate et 86 patients (46 %), des corticostéroïdes par voie orale. La

première partie consistait en une période préliminaire de 16 semaines sous traitement actif par

ACTEMRA (n = 188). La deuxième partie, qui durait 24 semaines, consistait en une période de

retrait à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo (population en intention de

traiter, n = 163). Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients éprouvant une

poussée d’arthrite ACR30 pour l’AJI à la semaine 40 par rapport à la semaine 16 : une

aggravation d’au moins 30 % dans 3 des 6 variables fondamentales, sans que plus de 1 des

variables ne s’améliore de plus de 30 %. La troisième partie consistait en une phase de

prolongation ouverte de 64 semaines commençant à la semaine 40 et visant à examiner

l’innocuité et l’efficacité à long terme. Un total de 160 patients ont été inscrits à la troisième

partie.

Les patients pesant ≥ 30 kg ont reçu 4 doses de ACTEMRA à raison de 8 mg/kg. Les patients

pesant moins de 30 kg étaient répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir 4 doses

de ACTEMRA à raison de 8 mg/kg ou de 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines. Les

patients ayant terminé la première partie de l’étude et obtenant une réponse au moins ACR30

pour l’AJI à la semaine16 par rapport à l’état initial étaient inscrits à la période de retrait à l’insu

(deuxième partie de l’étude; 82 dans le groupe sous ACTEMRA, 84 dans le groupe sous

placebo). Les patients ayant répondu au traitement (N = 163, population en intention de traiter)

étaient randomisés pour recevoir ACTEMRA (à la même dose que lors de la première partie) ou

un placebo selon un rapport 1:1 stratifié en fonction de la prise de méthotrexate et de la

corticothérapie concomitante. Chaque patient poursuivait la deuxième partie de l’étude jusqu’à la

semaine 40 ou jusqu’à l’atteinte des critères d’une poussée d’arthrite ACR30 pour l’AJI

(relativement à la semaine 16), auquel cas il était admissible à un traitement de sauvetage. Au

cours de la troisième partie, les patients sous placebo ayant terminé avec succès la deuxième

partie de l’essai ou ayant commencé un traitement de sauvetage recommençaient à prendre le

traitement actif. Les patients ayant été affectés aléatoirement au traitement par ACTEMRA

pendant la deuxième partie continuaient à recevoir la dose leur ayant été attribuée. On

envisageait une réduction de la dose de corticostéroïdes des patients, le cas échéant, en fonction

des directives relatives aux corticostéroïdes et du maintien d’une réponse au moins ACR50 pour

l’AJI par rapport au départ. Le cas échéant, on pouvait envisager une réduction de la dose ou un

abandon du MTX chez les patients dont la maladie était inactive pendant au moins 6 mois et qui

ne prenaient pas de corticostéroïdes.

Page 131 de 158

ACTEMRA par voie sous-cutanée

L’administration sous-cutanée de ACTEMRA à des patients pédiatriques atteints d’arthrite

juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) a été évaluée lors de l’étude WA28117; il s’agissait

d’une étude de pharmacocinétique/pharmacodynamique et d’innocuité, multicentrique, en mode

ouvert et d’une durée de 52 semaines menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans

atteints d’AJIp; elle visait à déterminer la dose adéquate de ACTEMRA pour administration par

voie sous-cutanée permettant d’obtenir des profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et

d’innocuité comparables à ceux de ACTEMRA i.v.

Les patients ayant obtenu une réponse inadéquate ou présentant une intolérance au MTX – y

compris les patients dont la maladie était bien maîtrisée pendant le traitement par

ACTEMRA i.v. et les patients n’ayant jamais reçu ACTEMRA et dont la maladie était active –

ont reçu un traitement par ACTEMRA s.c. dont la dose dépendait de leur poids corporel. Les

patients pesant ≥ 30 kg (n = 25) ont reçu 162 mg de ACTEMRA s.c. toutes les 2 semaines

(toutes les 2 sem.) et les patients pesant moins de 30 kg (n = 27) ont reçu 162 mg de

ACTEMRA s.c. toutes les 3 semaines (toutes les 3 sem.) pendant 52 semaines. Parmi ces

52 patients, 37 (71 %) n’avaient jamais reçu ACTEMRA et 15 (29 %) recevaient

ACTEMRA i.v. et sont passés à ACTEMRA s.c. au départ.

Résultats de l

étude

ACTEMRA par voie intraveineuse

À la fin de la première partie, des réponses ACR 30/50/70 pour l’AJI étaient obtenues à 89,4 %,

83,0 % et 62,2 %. Voici un résumé des réponses par dose et catégorie pondérale :

Tableau 27

Taux de réponses ACR pour l’AJI à la semaine 16

ACTEMRA

10 mg/kg

(moins de

30 kg)

N = 35

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(moins de

30 kg)

N = 34

N

bre

(%)

ACTEMRA

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

N = 119

N

bre

(%)

ACTEMRA

(tous)

N = 188

N

bre

(%)

ACR 30 pour

l’AJI

31 (88,6)

26 (76,5)

111 (93,3)

168 (89,4)

ACR 50 pour

l’AJI

28 (80,0)

24 (70,6)

104 (87,4)

156 (83,0)

ACR 70 pour

l’AJI

22 (62,9)

14 (41,2)

81 (68,1)

117 (62,2)

Dans l’ensemble des groupes, environ 79 % des patients recevaient du MTX, 65 % prenaient des

AINS et 50 % recevaient des corticostéroïdes en concomitance.

Page 132 de 158

Au cours de la phase de retrait (deuxième partie), un plus grand nombre de patients traités par

ACTEMRA ont obtenu des réponses ACR 30/50/70 pour l’AJI à la semaine 40 que de patients

sous placebo.

Les poussées d’arthrite sont survenues chez 48,1 % (39 sur 81) des patients sous placebo par

rapport à 25,6 % (21 sur 82) des patients traités par ACTEMRA. Ces proportions étaient

statistiquement significatives (

p

= 0,0024). Le tableau 28 ci-dessous présente le nombre de

patients éprouvant une poussée d’arthrite à la semaine 40 suivant le groupe de traitement.

Tableau 28

Deuxième partie : nombre de patients présentant une poussée d’arthrite à la

semaine 40 selon le groupe de traitement

10 mg/kg

(moins de

30 kg)

8 mg/kg

(moins de

30 kg)

8 mg/kg

(≥ 30 kg)

Tous

Placebo,

N

Poussée, N (%)

15

8 (53,3)

13

5 (38,5)

53

26 (49,1)

81

39 (48,1)

ACTEMRA, N

Poussée, n (%)

16

3 (18,8)

11

2 (18,2)

55

16 (29,1)

82

21 (25,6)

Troisième partie – phase de prolongation ouverte

Le maintien de l’analyse de l’efficacité reposait principalement sur le sous-groupe de patients

ayant pris « ACTEMRA en continu » (n = 82), à savoir les patients affectés aléatoirement au

groupe ACTEMRA pendant la deuxième partie et qui ont donc reçu ACTEMRA pendant les

trois parties de l’étude. Le maintien de l’efficacité de la semaine 52 à la semaine 104 a été

démontré pour chacun des taux de réponse ACR30/50/70/90 pour l’AJI. Les taux de réponse

ACR30 et 50 pour l’AJI ont atteint des plateaux plus tôt au cours de l’étude, et ces réponses se

sont maintenues de la semaine 16 à la semaine 104. Les taux de réponse ACR70 et 90 pour l’AJI

ont augmenté jusqu’à la semaine 52, puis se sont maintenus jusqu’à la semaine 104 de l’étude.

Les taux de réponse à la semaine 104 étaient de 78/82 (95,1 %), de 74/82 (90,2 %), de 71/82

(86,6 %) et de 58/82 (70,7 %) pour les réponses ACR 30/50/70/90 pour l’AJI, respectivement.

Sur les 85 patients qui recevaient des corticostéroïdes au départ, 66 ont terminé la semaine 104.

Parmi ceux-ci, 31 (47 %) avaient arrêté de prendre des corticostéroïdes à la semaine 104, tandis

que 23 autres (35 %) avaient vu leur dose diminuer. Sur les 148 patients qui prenaient des MTX

au départ, 127 ont terminé la semaine 104. Parmi ceux-ci, 12 (9 %) avaient arrêté de prendre du

MTX à la semaine 104, tandis que 13 autres (10 %) avaient vu leur dose diminuer.

Au cours de la période d’étude de 2 ans dans le groupe de patients ayant pris ACTEMRA en

continu, l’analyse des données radiographiques a montré que la majorité des patients traités par

ACTEMRA n’affichaient pas de progression de la maladie à la radiographie. Toutefois, en raison

de l’absence de groupe témoin ou de contrôle historique, de même que des limites ajoutées,

comme le fait que les critères d’évaluation radiographiques étaient des critères d’évaluation

exploratoires, la petite taille de la population évaluée (45 patients dans la population en ITTm-M

et 35 dans la population en ITTm-P) et le biais possible attribuable à l’utilisation du report

Page 133 de 158

prospectif de la dernière observation dans l’analyse, il n’est pas possible de quantifier de façon

définitive le bienfait de ACTEMRA sur la progression de la maladie à la radiographie.

ACTEMRA par voie sous-cutanée

L’efficacité de ACTEMRA par voie sous-cutanée chez les enfants de 1 à 17 ans repose sur

l’exposition pharmacocinétique, les réponses pharmacodynamiques et l’extrapolation des

résultats sur l’efficacité établie des schémas approuvés de ACTEMRA i.v. pour le traitement de

l’AJIp (voir Mode d’action et pharmacologie clinique et Essais cliniques).

A

RTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE

Données démographiques et modalités de l’étude

ACTEMRA par voie intraveineuse

L’efficacité de l’administration de ACTEMRA par voie intraveineuse dans le traitement de

l’AJIs évolutive a été évaluée dans le cadre d’une étude pivot de phase 3, à deux volets,

randomisée, à double insu, avec groupes parallèles et contrôlée par placebo (essai WA18221).

Les patients (traités avec ou sans méthotrexate) étaient répartis aléatoirement (rapport

ACTEMRA/placebo de 2 pour 1) pour faire partie de l’un des deux groupes de traitement

suivants : 75 patients recevaient des perfusions de ACTEMRA aux 2 semaines (soit 8 mg/kg

pour un poids ≥ 30 kg, soit 12 mg/kg pour un poids inférieur à 30 kg), tandis que 37 patients

recevaient des perfusions de placebo aux 2 semaines.

Les facteurs de stratification de la

répartition aléatoire comportaient le poids corporel, la durée de la maladie, la dose de

corticostéroïdes de base ainsi que le traitement de base par méthotrexate. L’élimination graduelle

de la corticothérapie pouvait être entreprise à la semaine 6 chez les patients ayant obtenu une

réponse ACR70 pour l’AJI. Après 12 semaines ou à l’amorce du traitement de secours (due à

une aggravation de la maladie), les patients passaient à la phase de prolongation en mode ouvert

pour recevoir une dose proportionnelle à leur poids.

Des patients âgés de 2 à 16 ans ont reçu 12 mg/kg (moyenne d’âge de 6,6 ans), tandis que des

patients âgés de 7 à 17 ont reçu 8 mg/kg (moyenne d’âge de 13,5 ans). Les patients sous placebo

patients étaient âgés de 2 à 17 ans (moyenne d’âge de 9,1 ans).

Parmi les 112 patients répartis aléatoirement, 3 patients se sont retirés avant la fin de la période

de 12 semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo de l’étude, un dans chaque

groupe de traitement. Les raisons du retrait comptaient des manifestations indésirables graves,

soit un syndrome d’activation des macrophages chez un patient sous placebo ayant reçu

12 mg/kg de ACTEMRA comme traitement de sauvetage, ainsi qu’un œdème de Quincke

survenu chez un patient randomisé pour recevoir la dose de 12 mg/kg, de même que le retrait du

consentement pour un patient réparti aléatoirement pour recevoir la dose de 8 mg/kg.

Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients obtenant une amélioration d’au

moins 30 % dans les critères fondamentaux du score ACR (ACR30 pour l’AJI) à la semaine 12

et l’absence de fièvre (aucune température ≥ 37,5 °C notée dans les 7 jours précédents). Les

réponses ACR (American College of Rheumatology) pour l’AJI sont définies comme étant un

pourcentage d’amélioration (p. ex. 30 %, 50 %, 70 %) dans 3 des 6 variables fondamentales

Page 134 de 158

d’issue clinique par rapport au départ, sans qu’une aggravation de 30 % ou plus ne touche 1 des

autres variables. Les variables fondamentales en question sont les suivantes : évaluation globale

du médecin, évaluation globale du parent d’après le patient, nombre d’articulations touchées par

l’arthrite évolutive, nombre d’articulations dont le mouvement est limité, vitesse de

sédimentation et capacité fonctionnelle (questionnaire d’évaluation de la santé de l’enfant :

Childhood Health Assessment Questionnaire

— CHAQ).

ACTEMRA par voie sous-cutanée

Étude pédiatrique WA28118 : une étude ouverte multicentrique de 52 semaines portant sur le

profil pharmacocinétique/pharmacodynamique et le profil d’innocuité (WA28118) a été menée

auprès d’enfants (âgés de 1 à 17 ans) atteints d’AJIs, pour déterminer la dose appropriée de

tocilizumab à administrer par voie s.c. ayant fourni des résultats comparables au schéma

posologique de l’administration intraveineuse en termes de profil d’innocuité et de profils

pharmacocinétique et pharmacodynamique. L’étude comprenait 3 patients âgés de 1 à 2 ans au

départ.

Les patients admissibles ont reçu une dose de tocilizumab calculée en fonction du poids corporel.

Les patients pesant ≥30 kg (n = 26) ont reçu une dose de 162 mg de tocilizumab une fois par

semaine et les patients pesant moins de 30 kg (n = 25) ont reçu une dose de 162 mg de

tocilizumab tous les 10 jours (n = 8) ou toutes les 2 semaines (n = 17) durant 52 semaines. Parmi

ces 51patients, 26 (51 %) n’avaient jamais reçu de traitement par le tocilizumab et 25 (49 %) ont

reçu le tocilizumab par voie i.v. et sont passés au tocilizumab par voie s.c. au départ.

Résultats de l’étude

ACTEMRA par voie intraveineuse

Dans l’étude WA18221, 85 % (64/75) des patients traités par ACTEMRA et 24,3 % (9/37) des

patients recevant le placebo ont atteint le principal critère d’évaluation consistant en l’absence de

fièvre et en une amélioration de 30 % dans les critères fondamentaux du score ACR pour l’AJI à

la semaine 12. Ces proportions différaient significativement (

p

< 0,0001) (voir le tableau 29 ci-

après).

Le tableau ci-dessous montre le pourcentage de patients obtenant des réponses ACR 30, 50, 70 et

90 pour l’AJI. Lors de l’étude de prolongation en mode ouvert, tout au long des 48 semaines de

traitement, 82,1 % (78/95) ont atteint le critère principal d’évaluation consistant en l’absence de

fièvre et en l’obtention d’une réponse ACR30.

Page 135 de 158

Tableau 29

Taux de réponse à la semaine 12

Taux de réponse

Semaine 12

ACTEMRA

N = 75

Placebo

N = 37

Principal critère d’évaluation : ACR30 pour l’AJI + absence de fièvre

Patients ayant obtenu une réponse

85,3 %

24,3 %

Différence pondérée

(IC à 95 %)

b

61,5*

(44,9; 78,1)

-

Taux de réponse ACR à la semaine 12

ACR30 pour l’AJI

Patients ayant obtenu une réponse

90,7 %*

24,3 %

Différence pondérée

a

(IC à 95 %)

b

66,8

(50,7; 82,9)

-

ACR50 pour l’AJI

Patients ayant obtenu une réponse

85,3 %*

10,8 %

Différence pondérée

a

(IC à 95 %)

b

74,0

(57,9; 90,1)

-

ACR70 pour l’AJI

Patients ayant obtenu une réponse

70,7 %*

8,1 %

Différence pondérée

a

(IC à 95 %)

b

62,9

(46,1; 79,7)

-

ACR90 pour l’AJI

Patients ayant obtenu une réponse

37,3 %*

5,4 %

Différence pondérée

a

(IC à 95 %)

b

33,3

(16,8; 49,7)

-

*p < 0,0001

,

tocilizumab

vs

placebo

a

La différence pondérée est la différence entre les taux de réponse pour ACTEMRA et le placebo, ajustée en

fonction des facteurs de stratification (poids, durée de la maladie, corticothérapie orale de base et traitement de base

par méthotrexate).

b

IC = intervalle de confiance de la différence pondérée

Afin de maîtriser le taux de conclusions faussement positives, une séquence fixe a été appliquée aux critères

secondaires d’évaluation. L’analyse était menée selon une hiérarchie prédéterminée, afin qu’aucun ajustement ne

soit nécessaire pour tenir compte de la multiplicité des critères.

Caractéristiques systémiques

Parmi les patients traités par ACTEMRA, 35 sur 41 (85 %) éprouvant de la fièvre causée par

l’AJIs au départ n’étaient plus fiévreux (aucune température notée ≥ 37,5 °C dans les 14 jours

précédents) à la semaine 12, tandis que c’était le cas de 5 patients sur 24 (21 %) recevant le

placebo. Quant à l’éruption cutanée caractéristique de l’AJI présente au départ, 14 patients sur 22

(64 %) recevant ACTEMRA ne présentaient plus d’éruption cutanée à la semaine 12, par rapport

à 2 patients sur 18 (11 %) recevant le placebo

.

Lors de l’étude de prolongation en mode ouvert, à 48 semaines de traitement, 11 des 62 patients

(17,7 %) présentant de la fièvre au départ avaient encore une fièvre, tandis que 24 des 39 patients

(61,5 %) présentant une éruption cutanée au départ avaient encore une éruption cutanée (selon

une évaluation des 14 derniers jours).

Élimination graduelle de la corticothérapie

Parmi les patients sous corticothérapie orale au départ, 8 (26 %) des 31 patients sous placebo et

48 (69 %) des 70 patients sous ACTEMRA ont obtenu une réponse ACR70 pour l’AJI aux

Page 136 de 158

semaines 6 ou 8, ce qui justifiait la réduction de la dose de corticostéroïdes. Pour 17 (24 %) des

patients sous ACTEMRA par rapport à 1 (3 %) des patients sous placebo, la dose de

corticostéroïdes a pu être réduite d’au moins 20 % sans qu’un retour au niveau ACR30 ni une

apparition de symptômes généraux ne s’ensuivent, jusqu’à la semaine 12. Les diminutions des

doses de corticostéroïdes se sont poursuivies, jusqu’à ce que 44 (48 %) des 91 patients recevant

ACTEMRA ne prennent plus de corticostéroïdes à la semaine 44, tout en préservant leurs

réponses ACR.

Qualité de vie

La capacité fonctionnelle physique et l’incapacité ont été évaluées à l’aide du score CHAQ-DI

(

Childhood Health Assessment Questionnaire Disability Index

; indice d’incapacité selon le

questionnaire d’évaluation de la santé de l’enfant). Dans le groupe traité par ACTEMRA, 77 %

des patients (58/75) ont obtenu au moins une amélioration minimale cliniquement importante du

CHAQ-DI (changement de ≥ 0,13 unité par rapport au départ

)

à la semaine 12, tandis que c’était

le cas de 19 % des patients (7/37) traités par placebo.

Paramètres de laboratoire

L’hémoglobine était inférieure à la LIN (limite inférieure de la normale) au départ chez 50

(67 %) des 75 patients traités par ACTEMRA. L’hémoglobinémie de ces patients est passée à

une valeur normale à la semaine 12 chez 40 d’entre eux (80 %), tandis que c’était le cas de 2

(7 %) des 29 patients recevant le placebo dont l’hémoglobine était inférieure à la LIN au départ.

La proportion de patients présentant une thrombocytose au départ dont la numération

plaquettaire était devenue normale à la semaine 12 était de 90 % (47/52) dans le groupe traité par

ACTEMRA et de 4 % (1/26) dans le groupe traité par placebo.

ACTEMRA par voie sous-cutanée

Étude WA28118 : les résultats exploratoires relatifs à l’efficacité ont montré que tocilizumab s.c.

a amélioré tous les paramètres exploratoires d’efficacité y compris le score d’activité de l’arthrite

juvénile (JADAS)-71, pour les patients n’ayant jamais reçu de traitement par le tocilizumab, et

ont confirmé tous les paramètres d’efficacité exploratoires pour les patients qui sont passés d’un

traitement par le tocilizumab i.v. au tocilizumab s.c. pour toute la durée de l’étude dans les deux

groupes de poids corporel (moins de 30 kg et ≥ 30 kg).

SYNDROME DE LIBÉRATION DE CYTOKINES

L’efficacité de ACTEMRA pour le traitement du syndrome de libération de cytokines (SLC) a

été évaluée dans une analyse rétrospective des données groupées issues des essais cliniques sur

les traitements à base de lymphocytes T-CAR (CTL019/tisagenlecleucel et KTE-

C19/axicabtagène ciloleucel) pour des cancers hématologiques. Les patients évaluables ont reçu

le tocilizumab i.v. à 8 mg/kg (à 12 mg/kg pour les patients pesant moins de 30 kg), avec ou sans

corticostéroïdes à forte dose additionnels, pour un SLC sévère ou potentiellement mortel; seul le

premier épisode de SLC a été inclus dans l’analyse. La population à l’étude dans la cohorte sous

CTL019/tisagenlecleucel comprenait 24 sujets de sexe masculin et 21 de sexe féminin (total de

45 patients) et avait un âge médian de 12 ans (min.-max. : 3–23 ans). Le délai médian entre le

Page 137 de 158

début du SLC et la première dose de tocilizumab a été de 4 jours (min.-max. : 0–18 jours). La

résolution du SLC a été définie comme l’absence de fièvre et le retrait des vasopresseurs pendant

au moins 24 heures. Les patients ont été considérés comme ayant répondu au traitement si le

SLC s’était résolu dans les 14 jours suivant l’administration de la première dose de tocilizumab,

si au plus 2 doses de tocilizumab avaient été nécessaires et si aucun médicament autre que le

tocilizumab et des corticostéroïdes n’avait été utilisé. Une réponse a été obtenue chez 31 patients

(69 %; IC à 95 % : 53 %–82 %) ont obtenu une réponse. Dans une cohorte indépendante de

15 patients (min.-max. : 9–75 ans) atteints d’un SLC causé par KTE-C19/axicabtagène

ciloleucel, 53 % ont obtenu une résolution du SLC en 14 jours.

TOXICOLOGIE

Pouvoir cancérogène

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal pour établir le risque de carcinogenèse

associé à ACTEMRA (tocilizumab). Toutefois, les études précliniques menées sur le tocilizumab

ou le MR16-1 ont montré des effets antiprolifératifs. Le tocilizumab inhibait la prolifération des

lignées cellulaires dépendant de l’IL-6 telles que la lignée cellulaire du myélome humain

in vitro

et

in vivo

. De la même façon, le MR16-1 a empêché les manifestations lymphoprolifératives dans

un modèle murin transgénique pour l’IL-6 de maladie de Castleman et a arrêté la progression de

la croissance tumorale dans un modèle murin de carcinome du côlon. De plus, on n’a pas observé

de lésions prolifératives dans une étude de toxicité chronique d’une durée de 6 mois, menée chez

le singe et pas non plus chez les souris knock-out en présence d’une déplétion chronique en IL-6.

Génotoxicité

Les études de génotoxicité standards sur le tocilizumab réalisées sur des cellules procaryotes et

des cellules eucaryotes ont toutes donné des résultats négatifs.

Altération de la fertilité

Les données non cliniques ne laissent pas envisager d’effet sur la fertilité lors du traitement par

un analogue du tocilizumab. On n’a observé aucun effet sur les organes endocriniens ou les

organes de l’appareil reproducteur dans une étude de toxicité chronique menée sur les macaques

de Buffon, et les performances reproductives n’étaient pas affectées chez les souris ayant un

déficit en IL-6. Les études de réactivité tissulaire croisée

in vitro

menées sur des tissus humains

et de macaques de Buffon n’ont pas montré de spécificité de liaison aux organes participant à la

reproduction.

Effets toxiques liés à la reproduction

Lorsque le tocilizumab était administré par voie intraveineuse à des macaques de Buffon en

début de gestation, aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement embryo-fœtal n’a

été observé.

Toxicité ou pharmacologie animale

Une étude menée sur des macaques de Buffon a montré une liaison du tocilizumab aux

neutrophiles en corrélation avec l’exposition plasmatique. Il n’y avait pas de corrélation

apparente entre la liaison du tocilizumab aux neutrophiles et les déficits fonctionnels, comme la

Page 138 de 158

chimiotaxie ou l’activité phagocytaire des neutrophiles. Une réduction passagère des

numérations absolues des neutrophiles a été constatée chez les singes après des administrations

i.v. quotidiennes répétées (jusqu’à 50 mg/kg/jour) sur 28 jours, sans changements associés aux

numérations différentielles ni effets sur le compartiment médullaire.

Une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal a été effectuée sur des macaques de

Buffon femelles gravides. Les animaux ont reçu le tocilizumab par voie i.v. au début de la

gestation (période d’organogenèse, de 20 à 50 jours après l’accouplement) à des doses de 2, 10

ou 50 mg/kg/jour. L’exposition chez les singes à une dose de 50 mg/kg/jour était plus de 100 fois

l’exposition chez les humains à une dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines (en

fonction de la C

min

). Dans cette étude, on a relevé une augmentation des avortements spontanés

ou des décès embryo-fœtaux dans les groupes recevant les doses élevées de 10 et de

50 mg/kg/jour. Les taux d’incidence étaient de 10 %, de 10 %, de 20 % et de 30 % pour le

groupe témoin et les groupes recevant les doses de 2, de 10 et de 50 mg/kg, respectivement. Les

avortements à la dose de 50 mg/kg de poids corporel étaient considérés comment étant liés au

traitement, tandis qu’on a évalué que la relation entre les avortements et la dose de 10 mg/kg de

poids corporel était équivoque.

Le dosage d’un analogue murin du tocilizumab, à savoir le MR16-1, chez des souris productrices

d’anticorps n’a pas montré d’effet nocif sur la descendance pendant la phase pré et post-natale

lorsqu’il était administré à raison de 50 mg/kg par voie i.v. tous les trois jours de l’implantation

au jour 21 après la mise bas (sevrage). Il n’y avait aucun signe de déficience fonctionnelle dans

le développement ou le comportement, la capacité d’apprentissage, la compétence immunitaire et

la fertilité de la descendance. Aux niveaux de dose testés, il y avait une efficacité

pharmacologique maximale de l’analogue murin et une exposition embryonnaire élevée à

l’analogue murin du tocilizumab.

Le traitement par un analogue murin du tocilizumab n’a pas eu d’effet toxique sur les jeunes

souris. Notamment, aucune perturbation n’a été notée dans la croissance du squelette, la fonction

immunitaire ni la maturation sexuelle.

Page 139 de 158

Tableau 30

Résumé des études de toxicologie

Type d’étude

Durée du

traitement

Espèce/système

de test

Animaux/

groupe

Dose (mg/kg/j)

Résultats

Toxicité générale

Dose unique

i.v.

1 jour

(+ 14 jours

de

guérison)

Rat

(Sprague-

Dowley)

(6 semaines)

5 M

5 F

0, 6, 30, 150

Pendant la période d’observation de 14 jours, il n’y a eu de décès dans aucun des

groupes, et aucun signe évident de toxicité n’a été relevé dans l’état général ou le

profil de poids corporel. L’examen pathologique au jour 14 après l’administration n’a

révélé aucune anomalie et aucun anticorps anti-TCZ n’a été décelé.

DL

50

supérieure à 150 mg/kg

Dose unique

i.v.

1 jour

(+ 8

semaines

de

guérison)

Singes

(macaques de

Buffon)

(2,5–4 ans)

1 M

1 F

0, 1, 10, 100

Pendant la période d’observation de 8 semaines, il n’y a eu de décès dans aucun des

groupes, et aucun signe évident de toxicité attribuable au médicament n’a été relevé

dans l’état général, le profil de poids corporel ou les examens hématologiques ou

biochimiques. On a décelé des anticorps anti-TCZ chez les mâles dans les groupes

recevant les doses de 1 et de 10 mg/kg à partir de 2 semaines après l’injection et

jusqu’à la fin de la période d’observation. DL

50

supérieure à 100 mg/kg

Dose répétée

i.v. 1 f.p.j.

28 jours

(+ 4

semaines

de

guérison)

Rat

(Sprague-

Dowley)

(6 semaines)

15 M

15 F

0, 2, 10, 50

Il n’y avait aucun schéma cohérent de changement dans les examens hématologiques,

l’analyse d’urine ou les examens biochimiques sanguins et aucune constatation issue

des autopsies ne laisse envisager de toxicité. On a décelé des anticorps anti-TCZ chez

un mâle du groupe recevant la dose de 2 mg/kg. Pendant la phase de guérison, on a

décelé des anticorps anti- TCZ chez 1 mâle et 4 femelles du groupe recevant la dose

de 2 mg/kg, 2 mâles et 1 femelle du groupe recevant la dose de 10 mg/kg et 1 mâle et

1 femelle du groupe recevant la dose de 50 mg/kg.

Il a été déterminé que la dose n’ayant aucun effet toxicologique chez le rat était de

10 mg/kg (dans le groupe recevant la dose de 50 mg/kg, on a observé une perte

pondérale et une diminution de la consommation d’eau et d’aliments chez les

femelles).

Dose répétée

i.v. 1 f.p.j.

2 semaines

Singe

(macaques de

Buffon)

(2,5–4,0 ans)

2 M

2 F

0.4, 2, 10, 50

On n’a relevé aucun changement toxique lié au TCZ dans l’état général, le poids

corporel, l’analyse d’urine, l’examen hématologique, l’examen de moelle osseuse ou

l’examen pathologique, même à la dose élevée de 50 mg/kg/jour. On a décelé des

anticorps anti-TCZ chez 2 mâles et 2 femelles ayant reçu la dose minimale de

0,4 mg/kg de TCZ et chez 1 mâle et 1 femelle ayant reçu 2 mg/kg de TCZ. On n’a

décelé aucun anticorps anti- TCZ chez les animaux ayant reçu les doses de 10 mg/kg

ou de 50 mg/kg. On a déterminé que la dose n’ayant aucun effet toxicologique chez le

singe était de 50 mg/kg.

Page 140 de 158

Tableau 30

Résumé des études de toxicologie (suite)

Dose répétée

i.v. 1 f.p.j.

1 mois

(+ 4

semaines

de

guérison)

Singe

(macaques de

Buffon)

(3–4 ans)

4 M

4 F

0, 2, 10, 50

On n’a relevé aucun signe évident de toxicité attribuable au TCZ. La numération

légèrement réduite des neutrophiles dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg/kg ne

s’est pas rétablie à l’arrêt du médicament. On a observé une augmentation du rapport

de la fraction

-globuline dans le groupe recevant la dose de 50 mg/kg.

On a décelé des anticorps anti-TCZ chez 3 mâles sur 4 et 2 femelles sur 4 dans le

groupe recevant la dose de 2 mg/kg, et chez un mâle et une femelle du groupe

recevant la dose de 10 mg/kg. On n’a décelé aucun anticorps anti-TCZ chez les

animaux du groupe recevant la dose de 50 mg/kg. Pendant la période de guérison, les

animaux porteurs d’anticorps anti-TCZ sont devenus séronégatifs pour ces anticorps

et aucun nouveau cas positif n’a été relevé. On a déterminé que la dose n’ayant aucun

effet toxicologique était de 10 mg/kg (diminution de la numération des neutrophiles

dans le groupe recevant la dose de 50 mg/kg). On a déterminé que la dose n’ayant

aucun effet toxicologique chez le singe était de 100 mg/kg

Dose répétée

i.v. 1 f.p.sem.

6 mois

(+ 8

semaines

de

guérison)

Singe

(macaques de

Buffon)

(2–4 ans)

4 ou 5 M

4 ou 5 F

0, 1, 10, 100 (dose

hebdomadaire)

L’administration répétée de 100 mg/kg/semaine de TCZ à des macaques de Buffon

pendant 6 mois n’a pas entraîné de changement toxique lié au traitement.

Dose répétée

s.c. 1 f.p.sem.

9 semaines (+ 16

semaines de

guérison)

Singe (macaques

de Buffon)

(3–4 ans)

5 M/5 F

0, 100 mg/kg

L’administration sous-cutanée répétée de 100 mg/kg/sem. Le TCZ à des macaques de

Buffon pendant 6 mois n’a pas entraîné de changements toxiques liés au traitement. Il

n’y avait aucun signe de formation d’anticorps anti-TCZ.

Génotoxicité

Test d’Ames

in vitro

Salmonella

typhimurium

(TA98, TA100,

TA1535,

TA1537) et

Escherichia coli

(WP2

uvr

A)

47,3 –

757 µg/plaque

Aucune activité génotoxique.

Test

d’aberration

chromoso-

mique

in vitro

Lymphocytes

humains

189-

757 µg/ml

Aucune activité génotoxique.

Page 141 de 158

Tableau 30

Résumé des études de toxicologie (suite)

Toxicologie reproductive

Fertilité et

implantation

i.v.

Mâles : 1 f.p.j. à

partir de 28 jours

avant

l’accouplement,

total de 43 jours.

Femelles : 1 f.p.j.

à partir de

14 jours avant

l’accouplement

jusqu’au jour 7 de

gestation

Rat

(Sprague-Dowley)

(M : 8 semaines;

F : 9 semaines)

18 M

18 F

0, 5, 16, 50

Aucune anomalie n’a été relevée à l’autopsie sur le cycle œstral, la capacité

d’accouplement, la fertilité, la spermatogenèse, le taux d’implantation embryonnaire

ou la viabilité post-implantation. Le taux normal de cycle œstral était

significativement réduit à 50 % dans le groupe recevant la dose de 5 mg/kg. Cet effet

n’a pas été observé dans les groupes recevant une dose plus élevée, ce qui laisse

envisager qu’il n’est pas lié à l’administration de TCZ. Même si certains

changements ont été observés chez les mâles ayant reçu plus de 5 mg/kg/jour (légères

diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite; aucune anomalie n’a été relevée

dans leur fonctionnement reproducteur). On a déterminé que la dose n’ayant aucun

effet toxicologique sur les fonctions reproductives chez les mâles et les femelles et

l’embryogenèse était de 50 mg/kg/jour.

Développement

embryo-fœtal

i.v.

1 f.p.j. des jours 7

à 17 de gestation

Rat

(Sprague-Dowley)

(femelles : 12–

13 semaines)

19-20 F

0, 5, 16, 50

Aucun changement dans l’état général, le poids corporel, la consommation de

nourriture et les constatations à l’autopsie. À l’examen par césarienne, le nombre de

corps jaunes, le nombre d’implantations, le taux d’implantation, le nombre de fœtus

vivants et la viabilité fœtale n’étaient pas affectés par le TCZ. On n’a observé aucun

effet du TCZ sur les fœtus relativement au poids fœtal, au rapport de masculinité et à

la fréquence d’anomalies viscérales ou squelettiques, la fréquence des variations

squelettiques ou le nombre de vertèbres sacrales ou caudales ossifiées. De plus, on

n’a relevé aucune anomalie externe. On a déterminé que la dose n’ayant aucun effet

toxicologique sur la mère, l’embryon/fœtus et le développement était de 50 mg/kg.

Développement

embryo-fœtal

i.v.

1 f.p.j. des jours 6

à 18 de gestation

Lapin

(blanc du Japon)

(4–6 mois)

16-20 F

0, 0.5, 5, 50

Aucun effet du TCZ sur l’état général. Les lapines ayant reçu la dose de 5 mg/kg de

TCZ affichaient une diminution du gain pondéral des jours 22 à 28, et de la

consommation de nourriture des jours 17 à 20 de gestation. Chez ces lapines, on a

observé une augmentation de la mortalité fœtale ainsi qu’une diminution du poids

corporel fœtal. Le nombre de corps jaunes, le nombre d’implantations, le taux

d’implantation et le nombre de fœtus vivants n’étaient pas affectés par le TCZ. Chez

les fœtus, on n’a relevé aucun effet du TCZ sur le rapport de masculinité, la

fréquence des anomalies viscérales ou squelettiques, la fréquence des variations

squelettiques et le nombre de vertèbres sacrales et caudales ossifiées. De plus, aucune

anomalie externe n’a été relevée. On a déterminé que la dose n’ayant aucun effet

toxicologique sur la mère, l’embryon/fœtus et le développement était de 50 mg/kg de

poids corporel.

Page 142 de 158

Tableau 30

Résumé des études de toxicologie (suite)

Développement

embryo-fœtal

i.v.

1 f.p.j. des

jours 20 à 50 de

gestation

Singe

(macaques de

Buffon)

(4–9 ans)

10 F

0, 2, 10, 50

Il ne s’est produit de décès maternel dans aucun des groupes. On a relevé un

avortement et un décès embryo-fœtal chez une femelle dans le groupe témoin et le

groupe recevant la dose de 2 mg/kg (10 %), chez 2 femelles du groupe du groupe

recevant la dose de 10 mg/kg group (20 %) et chez 3 femelles du groupe recevant la

dose de 50 mg/kg (30 %). Aucune anomalie liée au traitement n’a été observée dans

les signes cliniques, le poids corporel, la consommation de nourriture ou les examens

hématologiques maternels. Dans les gestations portées à terme, les observations à la

césarienne n’ont révélé aucun décès fœtal ni effet lié au traitement sur le poids fœtal,

le poids placentaire, les mesures externes, le poids des organes, l’apparence externe

du fœtus, les constatations relatives au placenta, aux viscères et au squelette. On a

déterminé que la dose n’ayant aucun effet toxicologique général sur la mère était de

50 mg/kg et la dose n’ayant aucun effet toxicologique sur la fonction reproductive

chez la mère et sur le développement embryo-fœtal était de 2 mg/kg.

Fertilité des

mâles

Une fois tous les

3 jours pendant

63 jours avant

l’accouplement et

pendant toute la

période

d’accouplement

jusqu’au jour de

la pathologie

clinique

Souris

30

15 et 50 mg/kg

Le MR16-1 n’a eu aucun effet indésirable sur les effets fonctionnels des mâles (sur la

libido, l’insémination, la maturation spermatique dans l’épididyme et le succès de la

fertilisation), indépendamment de la dose (15 ou 50 mg/kg administrés par voie i.v.

une fois tous les trois jours. L’administration répétée de MR16-1 était associée à un

décès chez certains animaux en raison de réactions immunologiques au MR16-1, un

anticorps murin anti-IgG1.

On a déterminé que la dose n’ayant aucun effet toxicologique sur la fertilité des mâles

était de 50 mg/kg de poids corporel.

Fertilité des

femelles

Une fois tous les

3 jours pendant

14 jours avant

l’accouplement,

pendant toute la

période

d’accouplement et

jusqu’au jour 6 de

gestation

Souris

30

15 et 50 mg/kg

Le MR16-1 n’a eu d’effet indésirable sur le cycle œstral, la fertilisation, le transport

dans les trompes, l’implantation ou le développement embryonnaire pendant le stade

de pré-implantation à aucune des doses (15 ou 50 mg/kg) administrées par voie i.v.

une fois tous les trois jours. L’administration répétée de MR16-1 a été associée au

décès d’un petit nombre d’animaux en raison de réactions immunologiques dirigées

contre le MR16-1, un anticorps murin anti-IgG1.

On a déterminé que la dose n’ayant aucun effet toxicologique sur la fertilité des

femelles et le développement embryonnaire précoce était de 50 mg/kg de poids

corporel.

Développement

pré et post-

natal

Une fois tous les

3 jours du jour 6

de gestation au

sevrage (jour 21

après la mise bas)

Souris

30

15 et 50 mg/kg

Le MR16-1 n’a eu aucun effet indésirable sur la viabilité des nouveau-nés après la

naissance, leur développement, leur comportement, leur apprentissage, leur état

immunitaire (sang, rate et thymus) et les paramètres de la fonction immunitaire

(réponses IgM et IgG à l’immunisation par l’hémocyanine de patelle) ou la capacité

de reproduction de la génération F1, pas plus à la dose de 15 mg/kg que de 50 mg/kg

administrée par voie i.v. aux femelles F0. Les décès maternels (~22 %) et les effets

sur les indices de naissance vivante et de viabilité observés exclusivement à la faible

dose sont considérés comme étant associés à une immunoréaction des mères contre la

protéine MR16-1 étrangère et comment n’ayant pas d’incidence sur l’objectif de

l’étude. On a déterminé que la dose n’ayant aucun effet toxicologique sur les femelles

Page 143 de 158

en gestation et allaitantes et sur le développement des générations F

1

était de

50 mg/kg de poids corporel.

Autres études

Tolérance

locale

i.v.;

s.c.(périveineux)

Dose unique

Lapin (blanc de

Nouvelle-

Zélande)

(13 semaines)

12 M

i.v. : 0,5 ml/site

s.c. : 0,2 ml/site

Les propriétés irritantes de la formulation du TCZ étaient identiques à celles de la

solution saline.

Tolérance

locale

s.c.

Dose unique

Lapin (Russe

Himalaya)

(4 mois)

3 M, 3 F

80 mg/

0,8 ml/site

On n’a relevé aucune constatation macroscopique ou microscopique au point

d’injection qui pourrait être considérée comme liée à l’agent testé.

Tolérance

locale

i.v.

Dose unique

Lapin (blanc de

Nouvelle-

Zélande)

6 M

100 mg/0,5 ml

Le TCZ était bien toléré lorsqu’il était injecté par voie i.v. à des lapins et n’a pas

provoqué d’irritation liée au traitement au point d’injection.

Tolérance

locale

i.v.

Dose unique

Lapin (blanc du

Japon)

6 M

100 mg/1 ml

Les réactions de tolérance locale au TCZ étaient semblables à celles observées dans

le groupe recevant la solution physiologique saline.

Tolérance

locale

i.v.

Dose unique

Lapin (blanc de

Nouvelle-

Zélande)

6 M

100 mg/0,2 ml

Le MRA était bien toléré lorsqu’il était injecté par voie i.v. à des lapins et n’a pas

provoqué d’irritation liée au traitement au point d’injection.

Page 144 de 158

RÉFÉRENCES

1.

Cella D, Yount S, Sorensen M, Chartash E, Sengupta N, Grober J. Validation of the

functional assessment of chronic illness therapy fatigue scale relative to other

instrumentation in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(5):811-9.

2.

Hirano T. The biology of Interleukin-6. Chemical Immunology 1992;51:153-80.

3.

Keller ET, Wanagat J, Ershler WB. Molecular and cellular biology of interleukin-6 and

its receptor. Frontiers in Bioscience 1996;1:340-57.

4.

Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lictenstein A, Ganz T. Hepcidin, a putative

mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood Avril

2003;101(7):2461-3.

5.

Jones G, Sebba A, Gu J

et al.

Comparison of tocilizumab monotherapy versus

methotrexatemonotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The

AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69(1):88-96. Publication en ligne en mars

2009.

6.

Smolen J, Beaulieu A, Rubbert-Roth A

et al.

Effect of interleukin-6 receptor inhibition

with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind,

placebo-controlled, randomized trial. The Lancet 2008;371(9617):987-97.

7.

Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL

et al.

Interleukin-6 receptor inhibition with

tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to

disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2008;58(10):2968-80.

8.

Emery P, Keystone E, Tony H

et al.

IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves

treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour

necrosis factor biologics: results from a 24 week multicentre randomized placebo-

controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23.

9.

Gerd R Burmester, Andrea Rubbert-Roth, Alain Cantagrel,

et al

. Efficacy and safety of

subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional

DMARDs in patients with RA at week 97 (SUMMACTA). Ann Rheum Dis, 2015;0:1–7.

10.

Alan Kivitz, Ewa Olech, Michael A. Borofsky,

et al

. Two-Year Efficacy and Safety of

Subcutaneous Tocilizumab in Combination with DMARDs Including Escalation to

Weekly Dosing in Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology, publication

approuvée le 1

er

août 2017.

Page 145 de 158

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT.

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR LE CONSOMMATEUR

Pr

ACTEMRA

®

tocilizumab

Prononcé: ac-TEM-ra

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie

de la monographie publiée à la suite de l’homologation de

ACTEMRA pour la vente au Canada et s’adresse tout

particulièrement aux patients. Ce feuillet est un résumé et

ne contient pas tous les renseignements pertinents sur

ACTEMRA. Pour toute question au sujet du médicament,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Le traitement par ACTEMRA doit être entamé et

supervisé par des médecins spécialistes ayant l’expérience

du diagnostic et du traitement de la polyarthrite

rhumatoïde (PR) et qui connaissent le profil d’innocuité et

d’efficacité de ACTEMRA.

Raisons d’utiliser

ce médicament?

ACTEMRA (aussi appelé tocilizumab) est un médicament

utilisé pour traiter les adultes atteints de polyarthrite

rhumatoïde modérée ou sévère

et les adultes atteints d’artérite

à cellules géantes (ACG). ACTEMRA est aussi utilisé pour

traiter l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) et

l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

évolutives chez les patients âgés de 2 ans et plus. Il est aussi

utilisé pour traiter le syndrome de libération de cytokines

(SLC) sévère ou mettant la vie en danger, un effet secondaire

des traitements par des lymphocytes T à récepteurs

antigéniques chimériques (lymphocytes T-CAR), chez des

populations de patients spécifiques chez qui l’usage de

produits à base de lymphocytes T-CAR est autorisé.

L’innocuité et l’efficacité chez les patients atteints d’AJIp et

d’AJIs âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.

L’innocuité et l’efficacité chez les patients âgés de moins de 3

ans et atteints de SLC n’ont pas été établies.

L’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA chez les enfants

atteints de PR et d’ACG n’ont pas été établies.

Effets de ce médicament

ACTEMRA est un médicament qui aide à empêcher le système

immunitaire d’attaquer les tissus sains dans le corps. Un

système immunitaire normal ne se préoccupe pas des tissus

sains. Chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde,

le système immunitaire attaque les tissus normaux du corps et

provoque des lésions et une inflammation, en particulier dans

les tissus de vos articulations. ACTEMRA interfère avec une

étape importante de cette attaque (il bloque une cytokine

appelée IL-6 que l’on retrouve en quantité importante dans les

articulations touchées par la polyarthrite rhumatoïde). En

réduisant l’attaque du système immunitaire sur les tissus

normaux, ACTEMRA peut réduire la douleur, l’inflammation

articulaire et la fatigue, ce qui améliore la qualité de vie*.

Qu’est-ce que l’IL-6?

L’interleukine-6 (IL-6) est une protéine fabriquée par le

système immunitaire et que le corps utilise pour gérer les

infections. Elle joue aussi un rôle primordial dans les signes et

symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les personnes

atteintes de PR ont trop d’IL-6.

Circonstances où il est déconseillé de prendre ce

médicament

Si vous êtes allergique au tocilizumab ou à tout autre

ingrédient non médicinal de ACTEMRA, vous ne devez pas

prendre ACTEMRA.

Vous ne devez pas prendre ACTEMRA si vous avez une

infection évolutive ou une maladie hépatique active.

Ingrédient médicinal

L’ingrédient actif de ACTEMRA est le tocilizumab.

Ingrédients non médicinaux

Présentation intraveineuse :

phosphate disodique

dodécahydraté, polysorbate 80, dihydrate de phosphate de

sodium dihydrogéné, saccharose, eau pour injection.

Présentation sous-cutanée :

L-arginine, chlorhydrate de L-

arginine, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté,

L-méthionine, polysorbate 80, eau pour injection.

Présentation

ACTEMRA est offert sous forme de solution pour perfusion

intraveineuse, en fioles contenant 80, 200 ou 400 mg de

tocilizumab.

ACTEMRA est aussi offert sous forme de solution pour

injection sous-cutanée, en seringues préremplies à usage

unique ou en auto-injecteurs à usage unique contenant chacun

162 mg de ACTEMRA dans un volume de 0,9 ml. Le latex de

caoutchouc naturel n’entre pas dans la composition de la

seringue préremplie.

Page 146 de 158

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Infections graves

On a signalé des infections graves chez des patients traités par

ACTEMRA. Ces infections incluent, entre autres, la

tuberculose évolutive (TB), les infections fongiques,

bactériennes et virales. La plupart des patients ayant présenté

ces infections prenaient d’autres médicaments qui affaiblissent

le système immunitaire. Dans certains cas, ces infections ont

nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Si vous

prenez tout autre médicament, assurez-vous d’en informer

votre médecin.

Le traitement par ACTEMRA ne doit pas être entamé en

présence d’une infection active, y compris les infections

localisées ou à long terme. En cas d’infection grave, il faut

arrêter l’administration de ACTEMRA jusqu’à ce que

l’infection ait été maîtrisée.

Votre médecin vous évaluera pour déceler tout signe d’une

tuberculose évolutive et non évolutive avant le traitement par

ACTEMRA. Pendant et après le traitement par ACTEMRA,

vous ferez l’objet d’une surveillance étroite à la recherche des

signes et symptômes d’une infection, notamment l’apparition

possible d’une tuberculose, même si vous avez obtenu un

résultat négatif avant l’instauration du traitement.

Hépatotoxicité

On a signalé des cas graves de lésions hépatiques d’origine

médicamenteuse chez des patients traités par ACTEMRA.

Certains de ces cas ont mené à une insuffisance hépatique

aiguë nécessitant une greffe de foie.

Le traitement par ACTEMRA ne doit pas être entamé chez les

patients qui ont des infections actives ou une maladie

hépatique active.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de

prendre ACTEMRA dans les cas suivants :

si vous avez déjà eu une mauvaise réaction au

tocilizumab ou à n’importe lequel de ses ingrédients

non médicinaux.

si vous êtes allergique à d’autres médicaments,

aliments ou colorants.

si vous prenez d’autres médicaments, y compris, mais

sans s’y limiter, des corticostéroïdes. Vous pouvez

prendre d’autres médicaments à condition qu’ils vous

aient été prescrits par votre médecin et qu’il vous ait

dit que vous pouviez les prendre en même temps que

ACTEMRA. Vous devez aussi dire à votre médecin

tous les médicaments en vente libre, les remèdes à

base de plantes médicinales et les suppléments de

vitamines et de minéraux que vous prenez.

si vous avez une infection, quelle qu’elle soit, ou vous

avez souvent des infections. Le traitement par

ACTEMRA pourrait aggraver votre infection.

Informez votre médecin immédiatement si des

symptômes d’infection apparaissent (voir l’encadré

Mises en garde, ci-dessus).

si vous êtes diabétique, si vous êtes porteur du

VIH/sida ou si vous avez un système immunitaire

affaibli, ce qui peut accroître votre risque d’infections

graves.

si vous vivez, avez vécu ou avez voyagé dans

certaines parties du monde dans lesquelles le risque

de contracter certaines infections fongiques

(histoplasmose, coccidioïmycose ou blastomycose)

est accru. Ces infections peuvent se produire ou

s’aggraver si vous prenez ACTEMRA.

si vous devez subir une chirurgie.

si vous vous êtes fait récemment vacciner ou prévoyez

vous faire vacciner. Vous ou votre enfant devez avoir

reçu toutes les vaccinations recommandées (si

possible)

avant de commencer le traitement

par

ACTEMRA. Certains vaccins ne doivent pas être

administrés

pendant

le traitement par ACTEMRA.

si vous êtes atteint de tuberculose (TB) ou vous avez

été en contact étroit avec une personne atteinte de TB.

Votre médecin devrait vous faire faire un test de

dépistage de la TB avant de mettre en route le

traitement par ACTEMRA.

si vous êtes atteint d’hépatite ou de toute maladie du

foie.

si vous avez eu un cancer, quel qu’il soit.

si vous avez une maladie des nerfs ou du système

nerveux, comme la sclérose en plaques.

si vous avez des antécédents de syndrome d’activation

des macrophages : une réaction immunitaire rare,

mais grave chez les patients atteints d’arthrite juvénile

idiopathique systémique.

si vous avez des douleurs abdominales ou avez reçu

un diagnostic de problèmes de l’estomac, du pancréas

ou des intestins, notamment des ulcères, une

inflammation ou une infection, y compris la

diverticulite et la pancréatite.

si vous présentez des facteurs de risque

cardiovasculaire, tels que l’hypertension et

l’hypercholestérolémie.

si vous êtes enceinte ou prévoyez concevoir, ou si

vous allaitez un enfant.

Registre des grossesses

: dans le but de surveiller l’issue de la

grossesse des femmes enceintes exposées à ACTEMRA, un

registre des grossesses a été créé. Les femmes qui conçoivent

pendant leur traitement par ACTEMRA sont encouragées à

s’inscrire elles-mêmes, par téléphone, au 1 877 311-8972.

ACTEMRA ne doit être employé pendant la grossesse que si

les bienfaits potentiels l’emportent sur le risque pour le fœtus.

Les femmes qui peuvent concevoir doivent utiliser des

méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par

ACTEMRA ainsi qu’au moins 3 mois après la prise de

ACTEMRA.

Page 147 de 158

Cette information vous aidera, vous et votre médecin, à

décider si vous devrez prendre ACTEMRA et quelles mesures

supplémentaires doivent être prises pendant votre traitement

par ce médicament.

Tous les médicaments peuvent avoir des effets secondaires.

Comme tous les médicaments qui affectent votre système

immunitaire, ACTEMRA peut provoquer des effets

secondaires graves. Les effets secondaires graves possibles

sont indiqués ci-après.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas

d’effet inattendu pendant votre traitement par ACTEMRA,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Avant de commencer le traitement, assurez-vous que votre

médecin sait si vous prenez ou avez pris récemment tout autre

médicament (y compris ceux que vous avez achetés pour vous-

même à la pharmacie, au supermarché ou dans un magasin

d’aliments naturels). C’est extrêmement important, puisque le

fait de prendre plus d’un médicament à la fois peut renforcer

ou affaiblir leur effet. ACTEMRA ne doit pas être pris avec

d’autres médicaments, sauf si votre médecin vous a dit que

vous pouviez le faire en toute sécurité.

ACTEMRA ne doit pas être pris avec les médicaments

biologiques qui sont utilisés pour traiter la polyarthrite

rhumatoïde, notamment : l’étanercept injectable,

l’étanercept pour injection, l’adalimumab injectable, la

poudre d’infliximab pour solution, le rituximab injectable,

le rituximab pour injection, l’abatacept pour injection,

l’abatacept injectable, l’anakinra injectable, le golimumab

injectable, le golimumab pour injection et le certolizumab

pegol injectable. ACTEMRA n’a pas été étudié en

association avec ces médicaments biologiques.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Votre médecin vous a prescrit ACTEMRA après avoir

soigneusement étudié votre cas. D’autres personnes pourraient

ne pas retirer de bienfaits de ce médicament, même si leurs

problèmes paraissent semblables aux vôtres.

Le programme Joint

Effort

®

(également connu sous

l’appellation Effortconjoint) a été créé pour faciliter

l’administration de ACTEMRA. Il est possible d’obtenir de

l’information sur le programme Joint

Effort

en composant le

1 888 748-8926.

Posologie habituelle

Présentation intraveineuse

La dose initiale recommandée de ACTEMRA pour un patient

adulte atteint de PR est de 4 mg par kg de poids corporel avec

une augmentation à 8 mg par kg de poids corporel, en fonction

de votre réponse au médicament.

ACTEMRA vous sera administré par voie intraveineuse par un

professionnel de la santé à partir d’une ligne intraveineuse.

Cela signifie que le médicament vous sera administré au

moyen d’une aiguille placée dans une veine de votre bras. Il

faudra environ 1 heure pour administrer la dose complète du

médicament.

ACTEMRA doit être administré une fois toutes les 4 semaines.

Votre médecin vous indiquera combien de temps vous

continuerez d’être traité par ACTEMRA.

La dose recommandée pour les enfants atteints d’AJIs est soit

de 8 mg, soit de 12 mg par kg de poids corporel, selon le poids

de l’enfant. Les enfants atteints d’AJIs reçoivent une dose de

ACTEMRA toutes les 2 semaines.

La dose recommandée pour les enfants atteints d’AJIp est de

8 mg ou de 10 mg par kg de poids corporel, selon le poids de

l’enfant. Les enfants atteints d’AJIp reçoivent une dose de

ACTEMRA toutes les 4 semaines.

La dose de ACTEMRA recommandée pour le traitement d’un

SLC est de 8 mg par kg de poids corporel chez les patients qui

pèsent 30 kg ou plus et de 12 mg par kg de poids corporel chez

les patients qui pèsent moins de 30 kg. ACTEMRA peut être

utilisé seul ou en association avec des corticostéroïdes.

Présentation sous-cutanée

La dose initiale recommandée de ACTEMRA pour un patient

adulte atteint de PR est de 162 mg administrés une fois toutes

les deux semaines. La posologie peut ensuite passer à une fois

par semaine en fonction de la réponse clinique. Les patients

qui pèsent 100 kg et plus doivent recevoir le traitement toutes

les semaines.

Chez les patients adultes atteints d’ACG, la dose de

ACTEMRA est de 162 mg administrés une fois par semaine

par injection sous-cutanée. Dans certains cas, votre médecin

peut vous prescrire une dose de 162 mg de ACTEMRA une

fois toutes les deux semaines. Votre médecin vous demandera

également de prendre des glucocorticoïdes avec ACTEMRA. Il

peut plus tard vous demander de cesser de prendre les

glucocorticoïdes et de prendre uniquement ACTEMRA.

La dose recommandée pour les enfants atteints d’AJIp est de

162 mg toutes les 2 ou 3 semaines, selon le poids de l’enfant.

La dose recommandée de ACTEMRA pour les patients atteints

d’AJIs est :

162 mg une fois toutes les deux semaines pour les

patients pesant moins de 30 kg;

162 mg une fois par semaine pour les patients pesant

≥ 30 kg.

La seringue préremplie peut être utilisée pour administrer le

traitement aux enfants ayant l’âge approuvé. L’auto-injecteur

ne doit pas être utilisé pour administrer le traitement aux

enfants de moins de 12 ans.

Une injection « sous-cutanée » signifie qu’elle est faite dans la

couche graisseuse qui se trouve juste sous la peau. Les points

d’injection recommandés sont l’abdomen, la cuisse et le bras.

Il faut alterner les points d’injection et ne jamais faire les

injections dans des grains de beauté, des cicatrices, ni dans des

Page 148 de 158

endroits sensibles, contusionnés, rouges, durs, ou qui ont des

plaies ouvertes.

Avant de vous faire une injection sous-cutanée de ACTEMRA

pour la première fois, votre professionnel de la santé devrait

vous montrer comment préparer et faire les injections

correctement. Posez-lui toutes les questions que vous pourriez

avoir. N’essayez pas de faire une injection tant que vous ne

serez pas sûr de bien comprendre comment utiliser la seringue

préremplie ou l’auto-injecteur à usage unique. Le mode

d’emploi de la seringue préremplie et de l’auto-injecteur est

fourni plus loin, sous Annexe 1 — Mode d’emploi. Il est

important de bien suivre les instructions afin d’utiliser le type

de ACTEMRA que votre médecin vous a prescrit.

Surdosage

Il est peu probable que vous receviez une dose trop élevée, car

ACTEMRA est administré par voie intraveineuse par un

médecin ou une infirmière, tandis que l’injection sous-cutanée

se présente dans une seringue préremplie ou dans un auto-

injecteur à usage unique. Toutefois, si cela vous inquiète,

parlez-en à votre médecin. Au besoin, on surveillera

étroitement chez vous l’apparition de tout signe et symptôme

de surdosage et vous serez traité pour ces symptômes, le cas

échéant.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences de l’hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

Dose oubliée

Si vous avez oublié votre dose de ACTEMRA, demandez à

votre médecin quand prévoir votre prochaine dose.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Tous les médicaments peuvent provoquer des effets

indésirables. Veuillez informer votre médecin, infirmière ou

pharmacien dès que possible si vous ne vous sentez pas bien

pendant votre traitement par ACTEMRA.

Les effets secondaires les plus fréquents de ACTEMRA sont

les infections des voies respiratoires supérieures (rhume,

infections des sinus), les maux de tête et l’augmentation de la

tension artérielle.

Dans les cas d’AJIp, les effets secondaires les plus fréquents

de ACTEMRA étaient les infections des voies respiratoires

supérieures, les nausées, les maux de tête, les étourdissements,

la baisse de la pression artérielle et les éruptions cutanées. Les

patients atteints d’AJIp traités par ACTEMRA par voie sous-

cutanée ont également présenté des réactions au point

d’injection.

Les effets secondaires graves possibles

comprennent les

infections graves, les lésions hépatiques et les réactions

allergiques.

Une réaction cutanée sévère appelée syndrome de Stevens-

Johnson et des cas graves de lésions hépatiques d’origine

médicamenteuse, y compris un déclin rapide de la fonction

hépatique, une inflammation du foie et une jaunisse

(jaunissement de la peau et des yeux) ont été signalés pendant

le traitement par ACTEMRA.

Arrêtez de prendre ACTEMRA et appelez votre médecin

ou obtenez de l’aide médicale immédiatement

si vous

remarquez les signes suivants :

difficulté à respirer ou étourdissements.

éruption cutanée, démangeaisons, urticaire,

gonflement des lèvres ou autres signes de réaction

allergique.

douleur dans la poitrine.

sensation de vertige ou d’évanouissement.

jaunissement de la peau et des yeux, urine de couleur

brun foncé, douleur ou gonflement dans la partie

supérieure droite de l’estomac, ou sensation de fatigue

intense et confusion.

Étant donné que ce médicament risque de causer des

étourdissements, il est recommandé de ne pas conduire ni

d’utiliser de machines jusqu’à ce que cet effet disparaisse.

Veuillez aviser votre médecin dès que possible

si vous

remarquez un des signes suivants : signes d’infection tels que

fièvre et frissons, ampoules dans la bouche ou sur la peau,

maux de ventre ou maux de tête persistants.

Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des

effets secondaires indiqués dans le tableau ci-dessous, qui ont

tous été observés avec ACTEMRA lors des études cliniques

contrôlées.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Arrêtez de

prendre le

médicament

et

communique

z avec votre

médecin ou

votre

pharmacien

Dans les cas

sévères

uniquement

Dans

tous

les cas

Très

fréquents

Pour le traitement de

l’AJIs (préparation

s.c.) : réactions au

point d’injection

telles que

l’érythème, le prurit,

la douleur et le

gonflement

Fréquents

Infection des voies

respiratoires

supérieures comme

la toux et le rhume,

pneumonie, cellulite

(infection de la

peau)

Feux sauvages

(herpès buccal),

ampoules, zona,

Page 149 de 158

infections cutanées

parfois

accompagnées de

fièvre et de frissons.

Faible numération

des globules blancs,

dépistée au moyen

d’analyses

sanguines, taux

élevés de graisses

dans le sang (taux de

cholestérol), maux

de tête,

étourdissements,

hypertension,

ulcérations de la

bouche, maux de

ventre, anomalies

des tests de la

fonction hépatique,

éruption cutanée et

démangeaisons

Réactions au point

d’injection (avec

l’administration

sous-cutanée)

Aussi, dans les cas

d’AJIs : otite,

varicelle, gastro-

entérite (nausées,

vomissements,

diarrhée), syndrome

d’activation des

macrophages

Peu

fréquents

Diverticulite (fièvre,

nausées, diarrhée,

constipation, maux

de ventre), zones

rouges et gonflées

(enflammées) dans

la bouche, taux

élevés de graisses

dans le sang (taux de

triglycérides) et

réactions allergiques

graves.

Pancréatite

Douleur à l’estomac,

douleur dans le dos,

nausées,

vomissements

Maladie

pulmonaire :

essoufflement,

difficultés

respiratoires, toux

Rares

Sclérose en plaques

(y compris vision

trouble, perte de la

vision, douleur

oculaire,

étourdissements ou

engourdissement,

faiblesse ou

picotement dans le

visage, les bras ou

les jambes); atteinte

hépatique d’origine

médicamenteuse

(perte d’appétit,

nausées et

vomissements,

fatigue,

démangeaisons,

urine foncée,

confusion,

gonflement de

l’abdomen et/ou

douleur dans la

partie supérieure

droite de l’estomac);

jaunisse

(jaunissement de la

peau et des yeux)

Très fréquent = au moins 1 patient sur 10; Fréquent = au moins 1 patient sur

100 et moins de 1 patient sur 10; Peu fréquent = au moins 1 patient sur 1 000

et moins de 1 patient sur 100; Rare = au moins 1 patient sur 10 000 et moins

de 1 patient sur 1 000

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu pendant votre traitement par ACTEMRA, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT

Les fioles de ACTEMRA doivent être entreposées au

réfrigérateur (2-8

C), à l’abri de la lumière. Votre

professionnel de la santé préparera la solution pour

administration intraveineuse (i.v.).

Votre seringue et votre auto-injecteur de ACTEMRA doivent

être entreposés au réfrigérateur (2-8 °C). Gardez l’auto-

injecteur dans l’emballage en carton pour le protéger de la

lumière et de l’humidité. Maintenez la seringue et l’auto-

injecteur à l’abri du gel et de la lumière. Conservez la seringue

et l’auto-injecteur au sec.

Une fois sortie du réfrigérateur, la solution ACTEMRA pour

injection doit être administrée dans les 8 heures et ne doit pas

être conservée à une température supérieure à 30 °C. L’auto-

injecteur doit être sorti de la boîte et laissé à la température

ambiante pendant 45 minutes avant d’être utilisé.

Annexe 1 : Mode d’emploi

Comment manipuler et jeter ACTEMRA de façon

sécuritaire?

Si vous utilisez ACTEMRA chez vous, vous devez toujours

jeter les seringues préremplies et les auto-injecteurs dans un

contenant que les aiguilles ne pourront pas percer. Cela

permettra de vous protéger, vous et d’autres personnes, des

piqûres accidentelles. Non seulement les piqûres d’aiguille

sont douloureuses, mais elles peuvent aussi transmettre des

maladies à d’autres personnes.

Vous pouvez vous procurer ces contenants spéciaux, souvent

appelés « contenants non perforables » auprès de votre

médecin ou de votre pharmacien. Conservez ce contenant hors

de la portée et de la vue des enfants. Une fois le contenant

plein, suivez les instructions de votre professionnel de la santé

pour le jeter. Il faut éviter de mettre ces contenants dans les

ordures ménagères.

Pour des raisons de sécurité, jetez toujours les seringues et les

auto-injecteurs rapidement et ne les réutilisez jamais.

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Seringues préremplies avec dispositif de protection

d’aiguille

Les instructions qui suivent vous aideront à apprendre à utiliser

les seringues préremplies de ACTEMRA pour faire vos

propres injections. Il est important de suivre à la lettre ces

directives. Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez des préoccupations sur la façon d’utiliser ACTEMRA.

Si vous faites cette injection à une autre personne, un

professionnel de la santé doit vous montrer comment éviter les

piqûres d’aiguille parce qu’elles peuvent transmettre des

maladies.

Que dois-je savoir pour pouvoir utiliser les seringues

préremplies de ACTEMRA en toute sécurité?

Il est important de lire, de comprendre et de suivre ces

instructions pour que vous ou votre soignant utilisiez

correctement la seringue de ACTEMRA. Ces instructions ne

remplacent pas la formation dispensée par votre professionnel

de la santé. Avant de vous faire une injection sous-cutanée de

ACTEMRA pour la première fois, votre professionnel de la

santé devrait vous montrer comment préparer et faire les

injections correctement. Posez-lui toutes les questions que

vous pourriez avoir. N’essayez pas de faire une injection tant

que vous ne serez pas sûr de bien comprendre comment utiliser

la seringue préremplie.

Veuillez aussi lire le prospectus d’emballage qui accompagne

la seringue de ACTEMRA pour prendre connaissance de

l’information la plus importante que vous devez connaître sur

le médicament. Il est important de continuer à vous faire

soigner par votre professionnel de la santé pendant votre

traitement par ACTEMRA.

Utilisation prévue

Cette seringue de ACTEMRA est destinée à être utilisée par

des patients ou des soignants qui ont reçu une formation

adéquate à cet effet. La seringue est munie d’un mécanisme de

sécurité qui recouvre automatiquement l’aiguille après

l’injection pour éviter les piqûres accidentelles. N’essayez

jamais de démonter la seringue. La seringue n’est utilisée

qu’une seule fois et doit être jetée après son utilisation. Vous

injecterez le médicament toutes les semaines ou toutes les deux

semaines, ou selon les directives de votre médecin.

Renseignements importants

N’utilisez pas la seringue si elle semble endommagée.

N’utilisez pas la seringue si le médicament semble trouble,

présente une décoloration ou contient des particules.

N’essayez jamais de démonter la seringue.

Ne retirez le couvre-aiguille que lorsque vous êtes prêt à

faire l’injection.

Ne faites jamais l’injection à travers un vêtement par-

dessus la peau.

Ne réutilisez jamais une seringue.

Ne touchez pas les doigts de détente de la seringue, car

cela peut endommager la seringue.

Entreposage

Conservez la seringue de ACTEMRA et tous les médicaments

hors de la portée et de la vue des enfants. Conservez toujours

la seringue au réfrigérateur (2-8 °C). Maintenez la seringue à

l’abri du gel et de lumière. Maintenez la seringue au sec. Une

fois sortie du réfrigérateur, la solution ACTEMRA pour

injection doit être administrée dans les 8 heures et ne doit pas

être conservée à une température supérieure à 30 °C.

Parties de la seringue préremplie

Vous aurez besoin du matériel suivant pour faire l’injection :

Compris dans la boîte :

seringue préremplie

Non compris dans la boîte :

tampon d’alcool

tampon d’ouate ou gaze stérile

contenant non perforable ou contenant pour objets

pointus et tranchants pour jeter en toute sécurité le

couvre-aiguille et la seringue usagée

Vous pourriez devoir acheter ces articles.

Endroit où préparer votre matériel

Trouvez un endroit bien éclairé, propre et plat,

comme une table.

Comment faire l’injection

Étape 1. Vérifiez visuellement la seringue.

Sortez la boîte contenant la seringue du réfrigérateur

et ouvrez-la. Ne touchez pas les doigts de détente sur

la seringue (voir figure ci-dessus), car cela peut

endommager la seringue. Retirez la seringue de la

boîte et vérifiez visuellement la seringue et le

médicament qu’elle contient. Cette étape est

Page 151 de 158

importante pour s’assurer que la seringue et le

médicament peuvent être utilisés en toute sécurité.

Vérifiez la date de péremption sur la boîte et la

seringue (voir figure A, ci-dessous) pour vous assurer

qu’elle n’est pas dépassée (expirée). N’utilisez pas la

seringue après la date de péremption. Il est important

de s’assurer que la seringue et le médicament peuvent

être utilisés en toute sécurité.

N’utilisez PAS la seringue si l’un des cas ci-dessous se

présente; mettez-la de côté et communiquez avec votre

pharmacien ou un autre professionnel de la santé.

Le médicament est trouble.

Le médicament contient des particules.

Le médicament présente une couleur autre

qu’incolore à jaunâtre.

Une portion de la seringue, quelle qu’elle soit, semble

endommagée.

Étape 2. Laissez la seringue s’ajuster à la température

ambiante.

Ne retirez pas le couvre-aiguille de votre seringue

avant l’étape 5.

Mettez la seringue sur une surface plate et propre et

laissez-la se réchauffer pendant 25 à 30 minutes

environ, jusqu’à ce qu’elle atteigne la température de

la pièce. Si la seringue n’est pas à la température de la

pièce, l’injection pourrait être désagréable et il peut

être difficile d’appuyer sur le piston.

Ne réchauffez la seringue d’aucune autre façon.

Étape 3. Lavez-vous les mains.

Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon.

Étape 4. Choisissez le point d’injection et préparez-le.

Les points d’injection recommandés sont l’avant et le

milieu des cuisses et la partie inférieure de

l’abdomen, sous le nombril, sauf la zone de cinq

centimètres qui entoure le nombril (voir figure B, ci-

dessous).

Si un soignant effectue l’injection, il peut aussi

utiliser la partie extérieure du bras (voir figure B).

Vous devriez utiliser un endroit différent chaque fois

que vous faites une injection, au moins trois

centimètres de l’endroit où l’injection précédente a

été faite.

Ne faites pas l’injection à des endroits qui pourraient

être gênés par une ceinture. N’injectez pas le

médicament dans les grains de beauté, les cicatrices,

les ecchymoses (des « bleus ») ni dans des endroits où

la peau est sensible, rouge, dure ou contusionnée.

Nettoyez le point d’injection choisi avec le tampon

d’alcool (voir figure C, ci-dessous) pour réduire le

risque d’infection.

Laissez sécher la peau pendant 10 secondes environ.

Assurez-vous de ne pas toucher la zone nettoyée

avant de faire l’injection. N’éventez pas la zone

nettoyée et ne soufflez pas dessus.

Étape 5. Retirez le couvre-aiguille.

Ne tenez pas la seringue par le piston lorsque vous

retirez le couvre-aiguille.

En tenant fermement le protecteur d’aiguille d’une

main, retirez le couvre-aiguille avec l’autre main (voir

figure D, ci-dessous). Si vous n’arrivez pas à retirer le

couvre-aiguille, demandez l’aide d’un soignant ou

communiquez avec votre professionnel de la santé.

Page 152 de 158

Ne touchez pas l’aiguille et ne la laissez pas entrer en

contact avec une surface quelconque.

Vous pourriez voir une goutte de liquide au bout de

l’aiguille. C’est normal.

Jetez le couvre-aiguille dans le contenant non

perforable ou le contenant pour objets pointus et

tranchants.

REMARQUE : Une fois le couvre-aiguille retiré, la seringue

devrait être utilisée immédiatement.

Si vous ne l’utilisez pas dans un délai de 5 minutes,

vous devez la jeter dans le contenant non perforable

ou le contenant pour objets pointus et tranchants, et en

utiliser une nouvelle.

Ne remettez jamais le couvre-aiguille après l’avoir

retiré.

Étape 6. Faites l’injection.

Tenez la seringue confortablement dans la main.

Pour s’assurer de pouvoir insérer correctement

l’aiguille sous la peau, pincez un pli de peau au point

d’injection propre avec votre main libre. Il est

important de pincer la peau pour s’assurer de faire

l’injection sous la peau (dans le tissu graisseux), mais

pas plus profondément (dans le muscle). L’injection

du médicament dans le muscle pourrait être

douloureuse.

Ne tenez pas le piston et n’appuyez pas dessus

lorsque vous insérez l’aiguille dans la peau.

Insérez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau pincée à

un angle d’environ 45° à 90° d’un geste rapide et

ferme (voir figure E, ci-dessous).

Il est important de choisir un angle adéquat pour s’assurer que

le médicament est administré sous la peau (dans le tissu

graisseux), sinon l’injection pourrait être douloureuse, et le

médicament peut ne pas agir.

Tout en maintenant la seringue en position, relâchez

le pli de peau pincé.

Injectez lentement tout le médicament en poussant

doucement sur le piston jusqu’au bout (voir figure F,

ci-dessous). Vous devez appuyer sur le piston

jusqu’au bout pour vous assurer que la dose complète

de médicament a été administrée et que les doigts de

détente sont complètement repoussés sur le côté. Si le

piston n’est pas complètement enfoncé, le protecteur

d’aiguille ne s’étendra pas pour recouvrir l’aiguille

lorsque celle-ci sera retirée. Si l’aiguille n’est pas

recouverte, procédez avec prudence et placez la

seringue dans le contenant non perforable pour éviter

toute piqûre.

Une fois le piston complètement enfoncé, continuez

d’appuyer dessus pour vous assurer que tout le

médicament a été injecté avant de retirer l’aiguille de

la peau.

Continuez d’appuyer sur le piston lorsque vous retirez

l’aiguille de la peau au même angle que celui auquel

vous l’avez insérée (voir figure G, ci-dessous).

Une fois l’aiguille retirée complètement de la peau,

vous pouvez relâcher le piston, ce qui permet au

protecteur d’aiguille de protéger l’aiguille (voir

figure H, ci-dessous).

Si vous voyez des gouttes de sang au point

d’injection, vous pouvez appuyer un tampon d’ouate

Page 153 de 158

ou une gaze stérile sur le point d’injection pendant

10 secondes environ.

Ne frottez pas le point d’injection.

Étape 7. Jetez la seringue.

N’essayez pas de remettre le couvre-aiguille sur la

seringue.

Jetez les seringues usagées dans un contenant non

perforable ou un contenant pour objets pointus et

tranchants (voir figure I, ci-dessous).

Auto-injecteurs de ACTEMRA

Les instructions qui suivent vous aideront à apprendre à utiliser

les auto-injecteurs de ACTEMRA pour faire vos propres

injections. Il est important de suivre à la lettre ces directives.

Consultez votre professionnel de la santé si vous avez des

préoccupations sur la façon d’utiliser ACTEMRA.

Si vous faites cette injection à une autre personne, un

professionnel de la santé doit vous montrer comment éviter les

piqûres d’aiguille parce qu’elles peuvent transmettre des

maladies.

Que dois-je savoir pour pouvoir utiliser les auto-injecteurs

de ACTEMRA en toute sécurité?

Il est important de lire, de comprendre et de suivre ces

instructions pour que vous ou votre soignant utilisiez

correctement l’auto-injecteur de ACTEMRA. Ces instructions

ne remplacent pas la formation dispensée par votre

professionnel de la santé. Avant que vous utilisiez votre auto-

injecteur de ACTEMRA pour la première fois, votre

professionnel de la santé devrait vous montrer comment

préparer et faire les injections correctement. Posez-lui toutes

les questions que vous pourriez avoir. N’essayez pas de faire

une injection tant que vous ne serez pas sûr de bien

comprendre comment utiliser l’auto-injecteur de ACTEMRA.

Utilisation prévue

Cet auto-injecteur de ACTEMRA est destiné à être utilisé par

des patients ou des soignants qui ont reçu une formation

adéquate à cet effet. L’auto-injecteur est muni d’un mécanisme

de sécurité qui recouvre automatiquement l’aiguille après

l’injection pour éviter les piqûres accidentelles. N’essayez

jamais d’ouvrir ou de démonter l’auto-injecteur. L’auto-

injecteur n’est utilisé qu’une seule fois et doit être jeté après

son utilisation. Vous injecterez le médicament toutes les

semaines ou toutes les deux semaines, ou selon les directives

de votre médecin.

Renseignements importants

N’utilisez pas l’auto-injecteur s’il semble

endommagé.

N’utilisez pas l’auto-injecteur si le médicament

semble trouble, présente une décoloration ou contient

des particules.

N’enlevez pas le capuchon de l’auto-injecteur avant

d’être prêt à faire l’injection.

N’essayez jamais de démonter l’auto-injecteur.

Ne réutilisez jamais un auto-injecteur.

N’utilisez pas l’auto-injecteur à travers un vêtement.

Ne laissez pas l’auto-injecteur sans surveillance.

Conservez l’auto-injecteur de ACTEMRA et tous les

médicaments hors de la portée et de la vue des enfants.

Conservez toujours l’auto-injecteur au réfrigérateur à une

température de 2 à 8 °C. Protégez l’auto-injecteur du gel et de

la lumière. Maintenez l’auto-injecteur au sec. Laissez l’auto-

injecteur à la température ambiante, hors de la boîte, pendant

45 minutes avant de l’utiliser.

Parties de l’auto-injecteur de ACTEMRA

Vous aurez besoin du matériel suivant pour faire l’injection

:

Compris dans la boîte :

auto-injecteur

Non compris dans la boîte :

tampon d’alcool

tampon d’ouate ou de gaze stérile

contenant non perforable ou contenant pour objets

pointus et tranchants pour jeter en toute sécurité le

capuchon vert et l’auto-injecteur usagé

Avant l’utilisation

Après l’utilisation

Bouton

d’activa-

tion vert

Zone de

fenêtre

Protecteur

d’aiguille

Capuchon

vert

Indicateur

violet

d’« injection

complète »

Protecteur

d’aiguille

(détendu et

verrouillé)

Date de

péremption

Page 154 de 158

Vous pourriez devoir acheter ces articles.

Endroit où préparer votre matériel

Trouvez un endroit confortable où il y a une surface

de travail propre et plate.

Comment faire l’injection

Étape 1. Vérifiez visuellement l’auto-injecteur.

Sortez du réfrigérateur la boîte contenant l’auto-

injecteur.

Si vous ouvrez la boîte pour la première fois, vérifiez

si elle est bien scellée. N’utilisez pas l’auto-injecteur

si la boîte semble avoir déjà été ouverte.

Assurez-vous que la boîte contenant l’auto-injecteur

n’est pas endommagée.

N’utilisez pas

l’auto-injecteur

si la boîte semble endommagée.

Vérifiez la date de péremption sur la boîte de

l’auto-injecteur. N’utilisez pas

l’auto-injecteur si la

date de péremption est passée, car son emploi peut ne

pas être sûr.

Ouvrez la boîte et sortez un auto-injecteur à usage

unique.

Remettez au réfrigérateur tout auto-injecteur qui reste

dans la boîte.

Vérifiez la date de péremption sur l’auto-injecteur

(voir figure A). Ne

l’utilisez

pas

si la date de

péremption est passée, car son emploi peut ne pas être

sûr. Si la date de péremption est passée, jetez l’auto-

injecteur de façon sécuritaire dans un contenant pour

objets pointus et tranchants et prenez-en un nouveau.

Assurez-vous que l’auto-injecteur n’est pas

endommagé.

N’utilisez pas l’

auto-injecteur

s’il

semble endommagé ou si vous l’avez laissé tomber

par mégarde.

Mettez l’auto-injecteur sur une surface propre et plate

et laissez-le se réchauffer à la température ambiante

pendant 45 minutes. Si l’auto-injecteur n’atteint pas la

température ambiante, l’injection pourrait être

désagréable et prendre plus de temps.

Évitez

d’accélérer

le processus de réchauffement de

quelque manière que ce soit, par exemple en plaçant

l’auto-injecteur dans le four à micro-ondes ou dans

l’eau chaude.

Ne

faites

pas

réchauffer l’auto-injecteur sous la

lumière directe du soleil.

N’enlevez pas le capuchon vert avant que l’auto-

injecteur ait atteint la température ambiante.

Tenez votre auto-injecteur en mettant le capuchon

vert en bas

(voir figure C).

Regardez la zone de fenêtre claire. Vérifiez le liquide

dans l’auto-injecteur (voir figure C).

Il doit être clair et incolore ou jaune pâle.

N’utilisez pas l’auto-injecteur si le liquide est trouble,

a changé de couleur ou contient des grumeaux ou des

particules, car son emploi peut ne pas être sûr.

Si le liquide est trouble, a changé de couleur ou

contient des grumeaux ou des particules, jetez l’auto-

injecteur de façon sécuritaire dans un contenant pour

objets pointus et tranchants et prenez-en un nouveau.

Lavez-vous bien les mains avec de l’eau et du savon.

Étape 2. Choisissez et préparez un point d’injection.

Choisissez un point d’injection.

L’avant des cuisses ou l’abdomen, sauf la zone de

5 centimètres (2 pouces) qui entoure le nombril, sont

les points d’injection recommandés

(voir figure D)

.

La partie extérieure du bras peut aussi être utilisée si

l’injection est effectuée par un soignant. N’essayez

pas de faire vous-même l’injection dans le bras

(voir

figure D)

.

Faites une rotation des points d’injection

Choisissez chaque fois un point d’injection espacé

d’au moins 2,5 centimètres (1 pouce) du point

d’injection que vous avez utilisé la dernière fois.

N’injectez pas le médicament dans les grains de

beauté, les cicatrices, les ecchymoses (des « bleus »)

ni dans des endroits où la peau est sensible, rouge,

dure ou contusionnée.

Contenant

pour objets

pointus ou

tranchants

Tampons

d’alcool

Tampons d’ouate

stériles

Auto-injecteur

de ACTEMRA

Page 155 de 158

Préparez le point d’injection.

Essuyez le point d’injection avec un tampon imbibé

d’alcool en faisant un mouvement circulaire et

laissez-le sécher à l’air pour réduire le risque

d’infection. Ne retouchez pas au point d’injection

avant de faire l’injection.

N’éventez pas la zone et ne soufflez pas dessus.

Étape 3. Faites l’injection avec l’auto-injecteur.

Tenez fermement l’auto-injecteur d’une main.

Tournez et tirez le capuchon vert avec l’autre main

(voir figure E)

. Le capuchon vert contient un tube

métallique à ajustement lâche.

Si vous n’arrivez pas à enlever le capuchon vert,

demandez l’aide d’un soignant ou communiquez avec

votre professionnel de la santé.

Important : Ne touchez pas au protecteur d’aiguille qui se

trouve au bout de l’auto-injecteur, sous la fenêtre (voir

figure A), afin de ne pas vous blesser accidentellement en

vous piquant avec l’aiguille.

Jetez le capuchon vert dans un contenant pour objets

pointus et tranchants.

Une fois que vous avez enlevé le capuchon vert,

l’auto-injecteur est prêt à être utilisé. Si l’auto-

injecteur n’est pas utilisé dans les 3 minutes

suivantes, il faut le jeter dans le contenant pour objets

pointus et tranchants et en prendre un nouveau.

Ne remettez jamais le capuchon vert après l’avoir

enlevé.

Tenez confortablement l’auto-injecteur d’une main

par sa partie supérieure, de manière à voir la zone de

fenêtre de l’auto-injecteur

(voir figure F)

.

Avec votre autre main, pincez doucement la zone de

peau que vous avez nettoyée, pour préparer un point

d’injection ferme

(voir figure G)

.

L’auto-injecteur a

besoin d’un point d’injection ferme pour s’activer

correctement.

Il est important de pincer la peau pour s’assurer de

faire l’injection sous la peau (dans le tissu graisseux),

mais pas plus profondément (dans le muscle).

L’injection du médicament dans le muscle pourrait

être douloureuse.

N’enfoncez pas tout de suite le bouton d’activation

vert.

Placez le protecteur d’aiguille de l’auto-injecteur

contre votre peau pincée, à un angle de 90°

(voir

figure H)

.

Il est important de choisir un angle adéquat pour

s’assurer que le médicament est administré sous la

peau (dans le tissu graisseux), sinon l’injection

pourrait être douloureuse, et le médicament peut ne

pas agir.

tube

métallique

à ajuste-

ment

lâche

capuchon vert

avant

arrière

points d’injection

Page 156 de 158

Pour utiliser l’auto-injecteur, vous devez d’abord

déverrouiller le bouton d’activation vert.

Pour déverrouiller le bouton d’activation, appuyez

fermement l’auto-injecteur contre votre peau pincée

jusqu’à ce que le protecteur d’aiguille soit enfoncé

complètement

(voir figure I)

.

Maintenez le protecteur d’aiguille enfoncé.

Si vous ne tenez pas le protecteur d’aiguille

complètement enfoncé contre la peau, le bouton

d’activation vert ne fonctionnera pas.

Continuez de pincer la peau pendant que vous

maintenez l’auto-injecteur en place.

Appuyez sur le bouton d’activation vert pour

commencer l’injection. Un « clic » indique le début

de l’injection. Maintenez le bouton vert enfoncé et

continuez de tenir l’auto-injecteur fermement appuyé

contre votre peau

(voir figure J)

. Si vous n’arrivez

pas à commencer l’injection, demandez l’aide d’un

soignant ou communiquez avec votre professionnel de

la santé.

L’indicateur violet se déplacera dans la zone de

fenêtre pendant l’injection

(voir figure K)

.

Surveillez l’indicateur violet jusqu’à ce qu’il s’arrête

pour vous assurer que la dose complète de

médicament a été injectée.

L’injection peut prendre jusqu’à

10 secondes

.

Vous pourriez entendre un deuxième « clic » pendant

l’injection, mais vous devez continuer de tenir l’auto-

injecteur fermement contre votre peau jusqu’à ce que

l’indicateur violet s’arrête.

Lorsque l’indicateur violet ne bouge plus, relâchez le

bouton vert. Tirez l’auto-injecteur tout droit vers le

haut à un angle de 90° pour sortir l’aiguille de la

peau. Le protecteur d’aiguille viendra alors couvrir

l’aiguille et se verrouillera en place

(voir figure L)

.

« clic »

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Vérifiez si l’indicateur violet remplit toute la fenêtre

(voir figure L)

.

Si l’indicateur violet ne remplit pas toute la fenêtre :

le protecteur d’aiguille peut ne pas s’être

verrouillé. Ne touchez pas au protecteur

d’aiguille de l’auto-injecteur, car vous risqueriez

de vous piquer. Si l’aiguille n’est pas recouverte,

mettez l’auto-injecteur dans le contenant pour

objets pointus et tranchants en faisant attention

pour ne pas vous blesser avec l’aiguille.

vous pourriez ne pas avoir reçu votre dose

complète de ACTEMRA. N’essayez pas de

réutiliser l’auto-injecteur. Ne répétez pas

l’injection avec un autre auto-injecteur. Appelez

votre professionnel de la santé pour obtenir de

l’aide.

Après l’injection

Un léger saignement peut survenir au point

d’injection. Vous pouvez presser un tampon d’ouate

ou une gaze sur le point d’injection.

Ne frottez pas le point d’injection.

Au besoin, vous pouvez couvrir le point d’injection

d’un petit pansement

.

Étape 4. Jetez l’auto-injecteur.

L’auto-injecteur de ACTEMRA ne doit pas être

réutilisé.

Placez l’auto-injecteur usagé dans votre contenant

pour objets pointus et tranchants (voir « Comment

dois-je mettre au rebut les auto-injecteurs usagés? »).

Ne

remettez

pas

le capuchon sur l’auto-injecteur.

Si votre injection est administrée par quelqu’un

d’autre, cette personne doit aussi faire attention

lorsqu’elle retire l’auto-injecteur et le jette, afin de

ne pas se blesser accidentellement avec l’aiguille ni

transmettre d’infection.

Comment dois-je mettre au rebut les auto-

injecteurs usagés?

Placez votre auto-injecteur de ACTEMRA usagé et

son capuchon vert dans un contenant pour objets

pointus et tranchants tout de suite après les avoir

utilisés

(voir figure M)

.

Ne jetez pas l’auto-injecteur et le capuchon vert dans

les ordures ménagères et ne les récupérez pas.

Lorsque le contenant est plein, mettez-le au rebut

selon les instructions de votre professionnel de la

santé ou de votre pharmacien.

Gardez toujours les contenants non perforables hors

de la vue et de la portée des enfants.

Gardez l’auto-injecteur de ACTEMRA et le

contenant de mise au rebut hors de la portée et de

la vue des enfants.

Notez les détails de votre injection.

Écrivez la date et l’heure de votre auto-injection, et la

partie du corps dans laquelle vous l’avez faite. Il peut

aussi être utile d’écrire toutes vos questions ou

inquiétudes à propos de l’injection, afin de pouvoir

les poser à votre professionnel de la santé.

Conseils aux patients pour les réactions d’hypersensibilité

(aussi appelées anaphylaxie, si elles sont sévères)

Si, à tout moment après une injection, vous présentez des

symptômes tels que, sans toutefois s’y limiter, éruptions

cutanées, démangeaisons, frissons, enflure du visage, des

lèvres, de la langue ou de la gorge, douleur à la poitrine,

respiration sifflante, difficultés à respirer ou à avaler ou

sensation d’être étourdi ou d’être sur le point de s’évanouir,

vous devez vous rendre immédiatement à l’urgence.

Conseils aux patients pour la réduction du risque

d’infection grave par une reconnaissance et un traitement

précoces

Soyez à l’affût des premiers signes d’une infection tels que :

courbatures, fièvre, frissons;

toux, gêne/oppression thoracique, essoufflement,

rougeur, chaleur, enflure inhabituelle de la peau ou

d’une articulation;

douleurs abdominales/sensibilité de l’abdomen ou

changement du transit intestinal.

Page 158 de 158

Appelez votre médecin et obtenez des soins médicaux sans

tarder si vous croyez avoir les premiers symptômes d’une

infection.

Si vous avez des inquiétudes ou des questions sur votre

auto-injecteur, communiquez avec votre professionnel de la

santé ou votre pharmacien pour avoir de l’aide.

Déclaration des effets secondaires soupçonnés

Vous pouvez signaler toute réaction indésirable soupçonnée

associée à l’utilisation des produits de santé au programme

Canada Vigilance d’une des trois façons suivantes :

en ligne, à l’adresse https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables/formulaire-

declaration-effets-secondaires-consommateur.html;

par téléphone (sans frais) : 1 866 234-2345;

en remplissant un formulaire de déclaration Canada

Vigilance et en l’envoyant :

par télécopieur (sans frais) : 1 866 678-6789

par la poste à l’adresse suivante : Programme

Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse 1908C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Vous trouverez des étiquettes préaffranchies, le

formulaire de déclaration Canada Vigilance et les lignes

directrices pour la déclaration de réactions indésirables

sur le site de MedEffet

TM

Canada à l’adresse

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables/formulaire-

declaration-effets-secondaires-consommateur.html.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé

avant d’aviser Canada Vigilance si vous avez besoin de

renseignements sur la prise en charge des effets

secondaires. Le programme Canada Vigilance ne fournit

pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Ce document ainsi que la monographie complète, à l’intention

des professionnels de la santé, peuvent être obtenus à l’adresse

www.rochecanada.com ou en communiquant avec le

promoteur, Hoffmann-La Roche Limited/Limitée, au

1 888 762-4388.

*Une mesure appelée HAQ a été utilisée pour quantifier l’invalidité

(habillement, toilette personnelle, alimentation, marche, hygiène, portée,

saisie, activités).

Le présent feuillet a été préparé par Hoffmann-La Roche

Limited/Limitée.

Dernière révision : 4 janvier 2021

©

Copyright 2010-2020, Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

ACTEMRA

®

et ACTPen

®

sont des marques déposées de

Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, utilisées sous licence.

Rituxan

®

est une marque déposée de IDEC Pharmaceuticals

Corp., utilisée sous licence.

Toutes les autres marques de commerce sont la propriété de

leur détenteur respectif.

Hoffmann-La Roche Limited/Limitée

Mississauga (Ontario) L5N 5M8

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