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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
ACT PRAVASTATIN
Pravastatine sodique
Comprimés à 10 mg, à 20 mg et à 40 mg
Régulateur du métabolisme lipidique
Actavis Pharma Company
6733 Mississauga Road, Suite 400
Mississauga, Ontario
L5N 6J5
Date de révision :
02 juin 2017
Numéro de contrôle de la présentation : 205793
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 18
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 20
SURDOSAGE................................................................................................................... 22
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 22
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 25
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 25
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 27
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 27
ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 28
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 34
TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 37
RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 41
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 47
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Pr
ACT PRAVASTATIN
Pravastatine sodique, USP
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme posologiques /
teneurs
Ingrédients non médicinaux d’importance
clinique
Voie orale
Comprimés à 10 mg, à
20 mg et à 40 mg
croscarmellose sodique, lactose monohydraté,
silicate d’aluminium et de magnésium,
stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline, povidone, talc, oxyde de fer
rouge 30 (10 mg seulement), oxyde de fer
jaune 10 (20 mg seulement) et colorant vert
(40 mg seulement).
Voir la section FORMES POSOLOGIQUES,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
pour connaître la liste complète des
ingrédients.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
Le traitement par un agent modifiant le métabolisme des lipides devrait être envisagé comme l'un
des éléments d'une intervention contre les multiples facteurs de risque chez les personnes qui
présentent un risque accru de maladie vasculaire athéroscléreuse causée par une dyslipidémie.
ACT PRAVASTATIN (pravastatine sodique) devrait être utilisé en association avec un régime
alimentaire à teneur réduite en gras saturés et en cholestérol lorsque la réponse à l'alimentation et
aux autres mesures non pharmacologiques n'est pas suffisante.
Hypercholestérolémie
PRAVASTATIN est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire
(équivalent au moins au régime de l'
Adult Treatment Panel III
[régime TLC de l'ATP III]), pour
abaisser les taux élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse
densité (C-LDL) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primitive (types IIa et IIb),
lorsque la réponse au traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est
insuffisante.
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Avant de commencer le traitement par ACT
PRAVASTATIN, il faut écarter la possibilité de
causes secondaires d'hypercholestérolémie (p. ex., obésité, diabète sucré mal maîtrisé,
hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémies, maladie hépatique obstructive, autre
traitement médicamenteux, alcoolisme) et déterminer qu'un taux de C-LDL élevé est la cause du
taux sérique élevé de cholestérol total chez les patients chez qui le traitement par
ACT PRAVASTATIN est envisagé. De plus, il faut établir le profil lipidique du patient afin de
mesurer le cholestérol total, le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et les
triglycérides (TG).
Pour les patients dont le taux total de TG est inférieur à 4,52 mmol/l (400 mg/dl), les taux de
C-LDL peuvent être évalués à l'aide de l'équation suivante :
C-LDL (mmol/l) = cholestérol total – [(0,37 x triglycérides) + C-HDL]
C-LDL (mmol/l) = cholestérol total – [(0,16 x triglycérides) + C-HDL]
Pour les patients dont le taux total de TG est supérieur à 4,52 mmol/l (400 mg/dl), cette équation
donne des résultats moins précis; les taux de C-LDL doivent alors être déterminés par
ultracentrifugation.
Comme les autres hypocholestérolémiants, ACT PRAVASTATIN n'est pas indiqué lorsque
l'hypercholestérolémie est attribuable à une hyperalphalipoprotéinémie (taux élevé de C-HDL).
L'efficacité de la pravastatine sodique n'a pas été évaluée dans les cas où l'anomalie principale est
une élévation des chylomicrons, des VLDL ou des LDL (p. ex. hyperlipoprotéinémie ou
dyslipoprotéinémie de types I, III, IV ou V).
Prévention primaire des événements coronariens
Chez les patients hypercholestérolémiques sans signes cliniques de coronaropathie,
ACT PRAVASTATIN est indiqué pour :
réduire le risque d'infarctus du myocarde;
réduire le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du
myocarde;
réduire le risque de mortalité totale en réduisant la mortalité d'origine
cardiovasculaire.
Prévention secondaire des événements cardiovasculaires
Chez les patients dont le cholestérol total correspond à une valeur normale ou modérément
élevée et qui présentent des signes cliniques de coronaropathie, ACT PRAVASTATIN est
indiqué pour :
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réduire le risque de mortalité totale;
réduire le risque de décès attribuables à une coronaropathie;
réduire le risque d'infarctus du myocarde;
réduire le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du myocarde;
réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'accident ischémique transitoire (AIT);
réduire l'ensemble des hospitalisations.
On a également démontré que la pravastatine sodique diminue la progression de l'athérosclérose
chez les patients atteints de coronaropathie dans le cadre d'une stratégie de traitement visant à
abaisser le taux de cholestérol total et de C-LDL aux valeurs cibles. Dans deux études incluant ce
type de patients
(c.-à-d. intervention de prévention secondaire), la monothérapie par la
pravastatine sodique a réduit la progression de l'athérosclérose selon l'angiographie quantitative
et l'échographie en mode B. Cet effet pourrait être associé à une amélioration des paramètres
coronariens (IM fatals ou non). Dans ces études, toutefois, aucun effet n'a été observé sur la
mortalité toutes causes (voir PHARMACOLOGIE CHEZ L'ÊTRE HUMAIN, Essais cliniques,
Progression de la maladie athéroscléreuse).
Pédiatrie
(< 16 ans)
Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'utilisation de la pravastatine sodique chez ces sujets.
Le traitement par la pravastatine n'est pas recommandé à ce stade chez les enfants.
Gériatrie (≥ 65 ans)
L'évaluation de la pharmacocinétique de la pravastatine sodique chez les patients de plus de
65 ans révèle une augmentation de l'ASC. À titre de précaution, la dose la plus faible devrait être
administrée au départ chez ces patients (voir RÉFÉRENCES).
CONTRE-INDICATIONS
Patients hypersensibles à ce médicament, à l'un de ses ingrédients ou à l'un des composants du
contenant. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients
.
Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes inexpliquées des taux sériques de
transaminase de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
(voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Femmes enceintes ou qui allaitent.
Le cholestérol et certains produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composantes
essentielles au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et des membranes
Études PLAC I et II (
Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary/Carotid Arteries
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cellulaires). Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase tels que la pravastatine sodique
diminuent la synthèse du cholestérol et probablement la synthèse d'autres substances actives
dérivées du cholestérol, ils pourraient être nocifs pour le fœtus s'ils sont administrés à des
femmes enceintes. ACT PRAVASTATIN ne devrait être administré chez les femmes en âge de
concevoir que si celles-ci sont très peu susceptibles de devenir enceintes et qu'elles ont été
informées des risques possibles. Si une femme devient enceinte pendant un traitement par
PRAVASTATIN, la prise du médicament doit être interrompue immédiatement, et la
patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus. L'athérosclérose étant une
maladie chronique, l'interruption de la prise de médicaments régulateurs du métabolisme
lipidique durant la grossesse devrait avoir peu de répercussions sur l'issue du traitement à long
terme de l'hypercholestérolémie primaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –
Grossesse, Allaitement).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Effets musculaires
Une élévation du taux de créatine phosphokinase (CK [fraction MM]) a été signalée avec
l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris avec la pravastatine sodique.
Des effets sur les muscles squelettiques tels qu'une myalgie, une myopathie et, rarement, une
rhabdomyolyse, ont été observés chez les patients traités par la pravastatine sodique.
Une faiblesse musculaire et une rhabdomyolyse ont été signalées chez les patients recevant
d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association avec l'itraconazole et la
cyclosporine.
Les risques et les bienfaits associés à l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
administrés conjointement avec des immunosuppresseurs, des fibrates, l'érythromycine, des
antifongiques de type azole à action générale ou la niacine utilisée à des doses hypolipidémiantes
devraient être évalués avec soin.
De rares cas de rhabdomyolyse accompagnée d'insuffisance rénale aiguë secondaire à une
myoglobinurie ont été signalés à l'emploi de la pravastatine sodique et d'autres inhibiteurs de
l'HMG-CoA réductase.
On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire
associée à une élévation de la CK dépassant dix fois la limite supérieure de la normale, chez les
patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire ou une
élévation marquée des taux de CK. Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur
médecin toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si de tels
symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On devrait procéder au
dosage du taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou symptômes évocateurs d’une
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myopathie. Le traitement par ACT PRAVASTATIN devrait être interrompu lors d’une élévation
marquée de la CK ou lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée.
Comme pour toute autre statine, le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, pourrait
être accru significativement par un traitement immunosuppresseur concomitant incluant des
cyclosporines, et par l'administration conjointe de gemfibrozil, d'érythromycine ou de niacine
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques menées auprès de petits
groupes de patients traités par la pravastatine sodique en association avec des
immunosuppresseurs, des dérivés de l'acide fibrique ou de la niacine (voir ESSAIS
CLINIQUES).
L'utilisation des fibrates en monothérapie est parfois associée à une myopathie. Dans une étude
clinique de taille restreinte ayant porté sur un traitement concomitant par la pravastatine
(40 mg/jour) et le gemfibrozil (1 200 mg/jour), aucun cas de myopathie n'a été signalé, même si
l'on a observé des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques. L'administration
concomitante de pravastatine et de fibrates devrait en général être évitée.
On ne dispose d'aucune donnée concernant le traitement concomitant par la pravastatine et
l'érythromycine.
Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : ACT PRAVASTATIN, comme tout autre
inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, devrait être administré avec prudence aux patients qui
présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :
antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
antécédents de myotoxicité associée à la prise d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA
réductase;
utilisation concomitante d'un fibrate ou de niacine;
hypothyroïdie non maîtrisée;
alcoolisme;
exercice physique excessif;
Vieillesse (> 65 ans);
insuffisance rénale;
insuffisance hépatique;
diabète avec modification des lipides hépatiques;
chirurgie et traumatisme;
affaiblissement;
situations pouvant provoquer une augmentation du taux plasmatique de l'ingrédient actif.
On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement par ACT
PRAVASTATIN chez les
patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le
développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale
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majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique
et convulsions réfractaires).
De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été signalés pendant ou
après un traitement par certaines statines, y compris la pravastatine. La myopathie nécrosante à
médiation immunitaire se caractérise sur le plan clinique par une faiblesse musculaire proximale
persistante et une élévation du taux sérique de créatinine kinase, qui persistent malgré l'arrêt du
traitement par la statine.
On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une forme
de myopathie auto-immune associée à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise par :
une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui
persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine;
une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation importante;
une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents immunosuppresseurs.
Insuffisance hépatique
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sont associés à des anomalies biochimiques de la
fonction hépatique. Comme avec les autres hypolipidémiants, y compris les résines fixatrices des
acides biliaires non absorbables, des augmentations des enzymes hépatiques inférieures à trois
fois la limite supérieure de la normale ont été observées pendant le traitement par la pravastatine.
On ne connaît pas la signification de ces changements, qui surviennent généralement durant les
premiers mois du traitement. Chez la majorité des patients traités par la pravastatine dans les
études cliniques, les valeurs pré-traitement ont été retrouvées malgré la poursuite du traitement à
la même dose.
Lors des études cliniques, on a observé une augmentation marquée et persistante des
transaminases sériques (jusqu'à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez 6 des
1 142 (0,5 %) patients traités par la pravastatine
(voir EFFETS INDÉSIRABLES). Ces
augmentations ont généralement été observées de 3 à 12 mois après le début du traitement par la
pravastatine sodique, et n'ont pas été associées à des symptômes ou des signes cliniques de
maladie hépatique. Les taux de transaminases sont habituellement revenus lentement à leurs
valeurs initiales à l'interruption du traitement. Rares sont les patients qui ont présenté des
élévations persistantes et marquées qui auraient pu être attribuées au traitement. Dans la plus
vaste étude à long terme contrôlée par placebo ayant porté sur la pravastatine (Pravastatin
Primary Prevention Study/WOSCOPS), aucun des patients dont la fonction hépatique était
normale après 12 semaines de traitement (n = 2 875 patients traités par la pravastatine) n'a
présenté une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) correspondant à plus de trois
fois la limite supérieure de la normale lors de deux mesures consécutives. Deux de ces
2 875 patients traités par la pravastatine (0,07 %) et un des 2 919 patients ayant reçu le placebo
(0,03 %) ont affiché des élévations du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) correspondant à
plus de trois fois la limite supérieure de la normale lors de deux mesures consécutives durant les
4,8 années de l'étude (durée médiane du traitement).
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Des épreuves de la fonction hépatique devraient être réalisées au départ et 12 semaines après le
début du traitement ou lors de l'augmentation de la dose. On doit surveiller plus particulièrement
les patients chez qui l'on constate une élévation du taux de transaminases sériques. Les épreuves
de la fonction hépatique devraient être répétées pour confirmer l'élévation, et il faudrait ensuite
procéder à des évaluations plus fréquentes.
Si les augmentations des taux d'ALAT (alanine
aminotransférase) et d'ASAT (aspartate aminotransférase) égales ou supérieures à trois
fois la limite supérieure de la normale persistent, le traitement doit être interrompu.
De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés chez des patients
recevant des statines, y compris ACT
PRAVASTATIN, après la commercialisation du produit.
Si des lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou
d’hyperbilirubinémie ou d’ictère surviennent au cours du traitement par ACT
PRAVASTATIN,
il faut rapidement interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces
effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement par ACT PRAVASTATIN.
La prudence s'impose lorsqu’ACT
PRAVASTATIN, ou tout autre inhibiteur de l'HMG-CoA
réductase, est administré à des patients qui consomment de l'alcool en quantités importantes ou
qui ont des antécédents de maladie hépatique. Une affection hépatique évolutive ou une élévation
inexpliquée des transaminases sériques sont des contre-indications à l'administration
d’ACT
PRAVASTATIN; si l'un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit
interrompre la prise du médicament.
Généralités
Avant d'entreprendre un traitement par ACT
PRAVASTATIN, on doit tenter d'abaisser le taux
de cholestérol sérique par un régime alimentaire approprié, par l'exercice, par une perte de poids
chez les personnes qui font de l'embonpoint et chez les obèses, et par le traitement de toute
affection sous-jacente qui pourrait provoquer l'hypercholestérolémie (voir INDICATIONS ET
UTILISATION CLINIQUE). On doit recommander aux patients d'informer les médecins qu'ils
consulteront ultérieurement d'un traitement antérieur avec ACT
PRAVASTATIN.
La pravastatine peut élever les taux de CK et de transaminases. Cet effet devrait être pris en
considération dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez les patients traités par
la pravastatine.
Effet sur le cristallin humain
Les données recueillies au cours des études cliniques n'indiquent pas que la pravastatine exerce
un effet indésirable sur le cristallin humain.
Pneumopathie interstitielle
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Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été signalés avec certaines statines, y
compris la pravastatine, plus particulièrement pendant un traitement de longue durée (voir
EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables associés au médicament après sa
commercialisation). Les caractéristiques initiales peuvent comprendre une dyspnée, une toux non
productive et une détérioration de l'état de santé global (fatigue, perte de poids, fièvre). En cas de
pneumopathie interstitielle soupçonnée, il faut interrompre le traitement par une statine.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
La pravastatine n'a pas fait l'objet d'études chez les patients atteints de la forme rare
d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA
réductase sont moins efficaces ou inefficaces chez ce sous-groupe de patients
hypercholestérolémiques (voir RÉFÉRENCES).
Effet sur les lipoprotéines (a)
Chez certains patients, l'effet bénéfique attribuable à la réduction du taux de cholestérol total et
du taux de C-LDL peut être partiellement atténué par une hausse concomitante du taux de
lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Des études sont en cours pour évaluer l'importance des variations
plasmatiques des Lp(a). Par conséquent, tant que l'on ne disposera pas de nouvelles données,
on propose de mesurer, si possible, les taux sériques de Lp(a) chez les patients traités par la
pravastatine (voir RÉFÉRENCES).
Effet sur les taux de CoQ
10
(ubiquinone)
On a observé une diminution importante à court terme des concentrations plasmatiques de CoQ
chez les patients traités par la pravastatine sodique. Des études cliniques de plus longue durée ont
également révélé des réductions des concentrations sériques d'ubiquinone lors d'un traitement par
la pravastatine et les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'importance clinique d'une
carence éventuelle en CoQ
provoquée à long terme par les statines n'a toutefois pas été établie.
On a signalé qu'une diminution des concentrations d'ubiquinone myocardique pourrait entraîner
une insuffisance cardiaque chez les patients chez qui cette affection est latente (voir
RÉFÉRENCES).
Carcinogenèse
Une étude d'une durée de 21 mois portant sur l'administration par voie orale de doses de 10 à
100 mg/kg/jour de pravastatine chez des souris n'a révélé aucun signe d'effet carcinogène. Dans
une étude d'une durée de 2 ans portant sur l'administration par voie orale de 100 mg/kg/jour
(60 fois la dose maximale recommandée chez l'humain) de pravastatine à des rats mâles, on a
observé une augmentation significative de l'incidence de carcinomes hépatocellulaires. Cet effet
n'a pas été signalé chez les rats mâles ayant reçu une dose de 40 mg/kg/jour (25 fois la dose
maximale recommandée chez l'humain) ou moins, ni chez les femelles à aucune dose.
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Hypersensibilité
Avec la lovastatine, on a signalé dans de rares cas un syndrome d'hypersensibilité apparent, qui
comprenait au moins l'une des manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème de Quincke,
syndrome apparenté au lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, thrombocytopénie,
leucopénie, anémie hémolytique, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de
sédimentation globulaire, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre et
malaise.
Bien qu'aucun syndrome d'hypersensibilité n'ait été décrit comme tel jusqu'à maintenant, il
semble que quelques cas d'éosinophilie et d'éruptions cutanées soient associés au traitement par
la pravastatine sodique. Par conséquent, lorsqu'une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille
d'interrompre l'administration d’ACT PRAVASTATIN. Les patients doivent être avisés de
signaler rapidement à leur médecin tout signe d'hypersensibilité, p. ex. un œdème de Quincke, de
l'urticaire, une photosensibilité, une polyarthralgie, de la fièvre ou un malaise.
Fonction endocrinienne
Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol, il
existe un risque théorique qu'ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de
stéroïdes.
Dans une étude à long terme ayant évalué la fonction endocrinienne chez les patients
hypercholestérolémiques, la pravastatine n'a exercé aucun effet sur les taux basal et stimulé de
cortisol, ni sur la sécrétion d'aldostérone. Même si aucun changement n'a été signalé concernant
la fonction testiculaire, des résultats contradictoires ont été observés quant à l'analyse de la
mobilité des spermatozoïdes après l'administration de la pravastatine. Un cas d'impuissance
réversible a été noté chez un homme de 57 ans ayant reçu de la pravastatine à 20 mg/jour et du
métoprolol (voir RÉFÉRENCES). Le lien de causalité avec le traitement au moyen de la
pravastatine n'a pas été établi. De plus amples études sont requises afin de clarifier les effets des
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine. De plus, les effets de ces
médicaments sur l'axe hypophyso-gonadique, le cas échéant, demeurent inconnus chez les
femmes non ménopausées.
Les patients traités par ACT PRAVASTATIN qui montrent des signes cliniques de
dysfonctionnement endocrinien doivent faire l'objet d'une évaluation adéquate. La prudence
s'impose quand un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou tout autre agent employé pour réduire
le taux de cholestérol est administré en même temps que d'autres médicaments (p. ex. le
kétoconazole, la spironolactone, la cimétidine) pouvant réduire les taux d'hormones stéroïdes
endogènes.
On a signalé une augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c associée à la classe des
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Dans le cas de certains patients à risque élevé de diabète
sucré, l'hyperglycémie était suffisante pour les rendre diabétiques. Les bénéfices du traitement
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surpassent tout de même les risques légèrement accrus. Une surveillance périodique est
recommandée chez ces patients.
Patients atteints d'hypercholestérolémie grave
L’administration de doses plus élevées de pravastatine (≥ 40 mg/jour) requises pour certains
patients atteints d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de
pravastatine.
Il faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie
grave sont âgés ou présentent aussi une insuffisance rénale importante
(voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).
Populations particulières
Grossesse
ACT PRAVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir CONTRE-
INDICATIONS).
L'innocuité d’ACT
PRAVASTATIN n'a pas été établie chez les femmes enceintes. Même si la
pravastatine n'a pas exercé d'effet tératogène chez les rats à des doses allant jusqu'à
1 000 mg/kg/jour ni chez les lapins à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, la pravastatine
sodique ne devrait être administrée aux femmes en âge de concevoir que si celles-ci sont très peu
susceptibles de devenir enceintes et qu'elles ont été informées des risques possibles. Si une
femme devient enceinte pendant un traitement par ACT
PRAVASTATIN, la prise du
médicament doit être interrompue immédiatement et la patiente doit être informée à nouveau des
risques possibles pour le fœtus.
Allaitement
Une quantité négligeable de pravastatine est excrétée dans le lait maternel humain. À cause du
risque de réactions défavorables chez le nouveau-né nourri au sein, si la mère est traitée par
PRAVASTATIN, on devrait soit interrompre le traitement, soit cesser l'allaitement.
Pédiatrie (< 16 ans)
Nous ne disposons que d'une expérience limitée concernant l'utilisation des statines chez les
enfants (voir RÉFÉRENCES). Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'utilisation de la
pravastatine chez ces sujets. Le traitement par la pravastatine n'est pas recommandé à ce stade
chez les enfants.
Gériatrie (≥ 65 ans)
L'évaluation de la pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus de 65 ans révèle
une augmentation de l'ASC. On n'a pas signalé d'augmentation de l'incidence des effets
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indésirables dans les études menées auprès des personnes âgées. À titre de précaution, la dose la
plus faible devrait être administrée au départ chez ces patients (voir RÉFÉRENCES).
Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires – Facteurs prédisposant à la
myopathie/rhabdomyolyse).
Administration chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée concernant l'utilisation de la pravastatine chez les patients atteints
d'insuffisance rénale. À titre de précaution, la dose la plus faible devrait être administrée chez ces
patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
La pravastatine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables ont été habituellement
légers ou modérés, et transitoires. Les effets indésirables observés ou signalés dans les études à
court et à long terme sont présentés ci-dessous.
Effets indésirables du médicament signalés dans les études cliniques
Les études cliniques étant réalisées dans des conditions très particulières, les taux d'effets
indésirables observés pendant ces études peuvent ne pas correspondre à ceux observés en
pratique, et il ne faut pas comparer ces taux avec ceux des essais cliniques menés avec un
autre médicament. L'information sur les effets indésirables du médicament fournie par les
études cliniques est utile pour déterminer les effets indésirables associés au médicament et
pour en estimer la fréquence.
Études cliniques contrôlées de courte durée
Tous les effets indésirables (peu importe leur cause) signalés chez plus de 2 % des patients traités
par la pravastatine dans les études contrôlées par placebo d'une durée allant jusqu'à 4 mois sont
répertoriés dans le tableau qui suit. On y indique également le pourcentage de patients chez qui
ces événements médicaux étaient considérés comme probablement ou certainement liés au
médicament.
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Effets indésirables survenus chez > 2 % des patients traités par la pravastatine à 10-40 mg
dans les études contrôlées par placebo de courte durée
Effets
indésirables/système
organique
Tous les effets indésirables
Effets attribués au médicament à
l'étude
Pravastatine
(n = 900)
% des patients
Placebo
(n = 411)
% des patients
Pravastatine
(n = 900)
% des patients
Placebo
(n = 411)
% des patients
Cardiovasculaires
Douleur thoracique de
nature cardiaque
Dermatologiques
Éruption cutanée
Gastro-intestinaux
Nausées/vomissements
Diarrhée
Douleur abdominale
Constipation
Flatulences
Brûlures d'estomac
Généraux
Fatigue
Douleur thoracique
Grippe
Musculosquelettiques
Douleur localisée
Myalgie
Système nerveux
Céphalées
Étourdissements
Rénaux/génito-
urinaires
Anomalie urinaire
Respiratoires
Rhume banal
Rhinite
Toux
2,4*
1,7*
* Différence statistiquement significative par rapport au placebo
Dans deux études contrôlées dans lesquelles le traitement a été d'une durée moyenne de 8,6 mois,
l'innocuité et le profil de tolérance de la pravastatine sodique à la dose de 80 mg ont été
comparables à ceux de la pravastatine à des doses plus faibles, à l'exception de 4 des 464 patients
traités par la pravastatine à 80 mg ayant présenté une élévation de la CK > à 10 fois la limite
supérieure de la normale, comparativement à 0 patient sur 115 dans le groupe traité avec la
pravastatine à 40 mg.
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Études contrôlées à long terme sur la morbidité et la mortalité
Dans sept études contrôlées par placebo menées à double insu, avec répartition au hasard, et
regroupant plus de 21 500 patients traités par la pravastatine (n = 10 784) ou un placebo (n
= 10 719), l'innocuité et le profil de tolérance de la pravastatine ont été comparables à ceux du
placebo. Plus de 19 000 patients ont fait l'objet d'un suivi d'une durée médiane de 4,8-5,9 ans,
tandis que les autres patients ont été suivis pendant 2 ans ou plus.
Les effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement, ou dont on ne connaît
pas le lien avec le traitement, qui sont survenus chez au moins 0,5 % des patients traités par la
pravastatine ou le placebo dans ces études à long terme sur la morbidité et la mortalité, sont
présentés dans le tableau qui suit.
PRAVASTATINE
(n = 10 784) %
PLACEBO
(n = 10 719) %
Système cardiovasculaire
Angine de poitrine
Troubles du rythme
Hypertension
Œdème
Infarctus du myocarde
Appareil digestif
Dyspepsie/brûlures d'estomac
Nausées/vomissements
Flatulences
Constipation
Diarrhée
Douleur abdominale
Distension abdominale
Appareil musculosquelettique
Douleur musculosquelettique (y compris
arthralgie)
Crampes musculaires
Myalgie
Traumatisme musculosquelettique
Système nerveux
Étourdissements
Céphalées
Troubles du sommeil
Dépression
Anxiété/nervosité
Paresthésie
Engourdissements
Réactions générales
Fatigue
Douleur thoracique
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PRAVASTATINE
(n = 10 784) %
PLACEBO
(n = 10 719) %
Gain pondéral
Grippe
Sens particuliers
Troubles visuels (y compris vision brouillée)
Troubles oculaires (y compris inflammation
oculaire)
Troubles auditifs (y compris acouphène et perte
auditive)
Opacification du cristallin
Peau
Éruption cutanée
Prurit
Système rénal/appareil génito-urinaire
Anomalie urinaire (y compris dysurie et
nycturie)
Appareil respiratoire
Dyspnée
Infection des voies respiratoires supérieures
Toux
Anomalie sinusale (y compris sinusite)
Pharyngite
Anomalies hématologiques et biochimiques
Les élévations des concentrations de transaminases sériques et de créatine phosphokinase (CK)
chez les patients traités par la pravastatine sodique ont déjà été abordées (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Effets indésirables liés au médicament après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rarement signalés après la commercialisation de la
pravastatine, indépendamment du lien de causalité :
Système cardiovasculaire :
œdème de Quincke
Peau :
diverses modifications cutanées (p. ex. prurit, anomalies du
cuir chevelu, sécheresse cutanée et dermatite)
Système endocrinien :
augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c
Appareil digestif :
pancréatite, hépatite et nécrose hépatique fulminante,
insuffisance hépatique mortelle ou non, ictère (y compris
cholostatique), accumulation de graisses dans le foie,
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cirrhose, thrombocytopénie, hépatome, selles anormales et
modifications de l'appétit. Des anomalies des résultats aux
tests de la fonction hépatique ont aussi été signalées.
Réactions générales :
douleur thoracique (non cardiovasculaire), faiblesse,
sudation excessive, bouffées de chaleur et fièvre
Hypersensibilité :
anaphylaxie, syndrome apparenté au lupus érythémateux,
pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite,
vasculite, purpura, anémie hémolytique, anticorps
antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de
sédimentation globulaire, arthrite, arthralgie, asthénie,
réaction de photosensibilité, frissons, malaise,
érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème
polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson
Réactions immunologiques :
allergies
Appareil musculosquelettique :
myopathie, rhabdomyolyse, troubles tendineux (en
particulier tendinite et rupture de tendon), polymyosite et
myopathie nécrosante à médiation immunitaire.
Système nerveux :
dysfonction de certains nerfs crâniens (y compris altération
du goût, défaillance des mouvements extra-oculaires,
parésie faciale), paralysie des nerfs périphériques,
paresthésie, troubles de l'équilibre, vertiges, troubles de la
mémoire, tremblements, modification de l'humeur, troubles
reliés à l’humeur y compris dépression, troubles du sommeil
y compris insomnie et cauchemars.
Système pulmonaire:
Cas très rares de pneumopathie interstitielle surtout lors
d’un traitement à long terme. Si on soupçonne qu’un patient
a développé une pneumopathie interstitielle, le traitement à
la statine devrait être arrêté.
Appareil reproducteur :
gynécomastie, impuissance (voir Fonction endocrinienne),
urticaire, dysfonction sexuelle, modification de la libido
Sens particuliers :
symptômes oculaires (y compris endolorissement,
sécheresse et démangeaisons), acouphène, altération du goût
De rares cas d'atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la
mémoire, confusion) associés à l'utilisation d'une statine ont été signalés après la mise sur le
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marché. Toutes les statines ont fait l'objet de tels signalements. Les symptômes signalés ne sont
généralement pas graves et sont réversibles après l'arrêt du traitement par la statine. Le délai
avant l'apparition des symptômes (un jour à plusieurs années) et avant leur disparition (médiane
de trois semaines) varie.
Les effets indésirables suivants ont été signalés avec les autres statines : hépatite, ictère
cholostatique, anorexie, troubles psychiques comprenant l'anxiété, hypospermie, hypersensibilité
et augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Effet sur le cristallin
Les données recueillies au cours des études cliniques n'indiquent pas que la pravastatine exerce
un effet indésirable sur le cristallin humain.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions entre médicaments
Association avec d'autres régulateurs du métabolisme lipidique
D’après les données de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la
niacine (acide nicotinique) utilisée à des doses hypolipidémiantes peuvent accroître le risque de
myopathie lorsqu’ils sont administrés conjointement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase, probablement en raison du fait qu’ils peuvent causer une myopathie lorsqu’ils sont
administrés seuls (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires). Il
importe donc d’évaluer avec prudence tout traitement d’association.
Résines fixatrices des acides biliaires
Les données préliminaires semblent indiquer que l'administration conjointe de pravastatine et de
cholestyramine/colestipol, des résines fixatrices des acides biliaires, entraîne des effets
hypocholestérolémiants additifs.
Lorsque la pravastatine a été administrée une heure avant ou quatre heures après la
cholestyramine, ou une heure avant le colestipol et un repas standard, on n'a pas observé de
diminution significative sur le plan clinique de la biodisponibilité ni de l'effet thérapeutique.
L'administration concomitante a entraîné une réduction d'environ 40 à 50 % de l'ASC moyenne
de la pravastatine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Traitement concomitant).
Gemfibrozil et acide nicotinique
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Le gemfibrozil et l'acide nicotinique n'ont pas modifié de façon significative sur le plan
statistique la biodisponibilité de la pravastatine. Toutefois, dans une étude clinique de taille
restreinte, on a observé des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques chez les
patients traités par la pravastatine et le gemfibrozil en association.
Une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, a été observée chez les patients recevant un
traitement concomitant avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et des dérivés de l'acide
fibrique et de la niacine, particulièrement chez les sujets qui présentaient déjà une insuffisance
rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).
Autres traitements concomitants
Une myopathie grave, y compris une rhabdomyolyse, a été associée à l’utilisation des inhibiteurs
de l’HMG-CoA réductase. Cette réaction survient plus fréquemment lorsque ces médicaments
sont administrés conjointement avec des médicaments qui inhibent le système enzymatique
cytochrome P
. Les données
in vivo
in vitro
tirées d'études ayant porté sur des inhibiteurs
connus du cytochrome P
3A4 indiquent que la pravastatine n'est pas métabolisée de façon
significative sur le plan clinique par le cytochrome P
3A4.
Digoxine
L'administration concomitante de digoxine et d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase a été
associée à une augmentation des concentrations de digoxine à l'état d'équilibre. Les effets
possibles d'un traitement conjoint avec la digoxine et la pravastatine sodique ne sont pas connus.
À titre de précaution, les patients traités par la digoxine devraient faire l'objet d'une surveillance
étroite.
Antipyrine
L'antipyrine a été utilisée comme modèle pour les médicaments métabolisés par les enzymes
hépatiques microsomales (système cytochrome P
). La pravastatine n'a pas influencé la
pharmacocinétique de l'antipyrine.
Anticoagulants coumariniques
La pravastatine n'a pas exercé d'effet significatif sur le plan clinique sur le temps de
prothrombine lorsqu'elle a été administrée dans une étude menée auprès de personnes âgées
stabilisées par la warfarine.
Antiacides et cimétidine
Dans la plupart des cas, les antiacides (administrés une heure avant la pravastatine) ont réduit la
biodisponibilité de la pravastatine, et la cimétidine, quant à elle, l'a augmentée. Ces changements
n'ont pas été significatifs sur le plan statistique. La signification clinique de ces interactions n'est
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pas connue, mais est probablement minime d'après l'interaction observée avec les aliments (voir
MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacologie chez l'être humain).
On ne dispose pas de données concernant les interactions avec l'érythromycine (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).
Même si aucune analyse spécifique des interactions médicamenteuses n'a été réalisée durant les
études cliniques, aucune interaction médicamenteuse manifeste n'a été signalée lorsque la
pravastatine sodique a été ajoutée à des diurétiques, à des antihypertenseurs, à des inhibiteurs de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), à des bloqueurs des canaux calciques ou à de la
nitroglycérine.
Propranolol
L'administration concomitante de propranolol et de pravastatine a réduit l'ASC des médicaments
de 23 % et de 16 %, respectivement.
Cyclosporine
Plusieurs études montrent que la cyclosporine semble augmenter la concentration plasmatique de
la pravastatine de plusieurs fois.
Dans une étude multicentrique, l'ASC de la pravastatine a été cinq fois plus élevée lors de
l'administration concomitante avec la cyclosporine. Aucune accumulation de la pravastatine n'a
été observée après l'administration de doses multiples (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et RÉFÉRENCES).
Macrolides
Les macrolides ont le potentiel d'augmenter l'exposition à la statine lorsque ces deux types de
médicaments sont administrés en concomitance. En raison du risque accru de myopathie, la
pravastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par un antibiotique de la
famille des macrolides.
Effets du médicament sur les analyses de laboratoire
La pravastatine pourrait élever les concentrations de créatine phosphokinase et de transaminases.
Cet effet devrait être pris en considération dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique
chez les patients traités par la pravastatine.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
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Avant le traitement par ACT PRAVASTATIN, il faut prescrire aux patients un régime
alimentaire hypocholestérolémiant standard au moins équivalent à celui du régime de l'Adult
Treatment Panel III (régime TLC de l'ATP III), et ce régime doit être poursuivi pendant le
traitement par ACT PRAVASTATIN. Dans les cas appropriés, il convient d'instaurer un
programme de contrôle du poids et d'exercice physique.
Avant d'entreprendre le traitement par ACT PRAVASTATIN, on doit exclure les causes
secondaires de l'augmentation des lipides plasmatiques et déterminer le profil lipidique du
patient.
Dose recommandée et ajustement de la posologie
Hypercholestérolémie et coronaropathie
La dose de départ recommandée est de 20 mg une fois par jour au coucher. Chez les patients qui
nécessitent une réduction importante du C-LDL, le traitement peut être amorcé avec la dose de
40 mg une fois par jour. La dose de 80 mg une fois par jour devrait être réservée aux patients qui
ne réussissent pas à atteindre les valeurs cibles du traitement avec des doses inférieures. ACT
PRAVASTATIN peut être pris avec ou sans nourriture (voir MODE D'ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou hépatique importante, la dose de
départ recommandée est de 10 mg par jour.
Traitement concomitant
Certains patients pourraient avoir besoin d'un traitement associant plusieurs hypolipidémiants.
Les interactions pharmacocinétiques observées lors de l'administration concomitante de
pravastatine et d'acide nicotinique, de probucol ou de gemfibrozil n'ont pas influencé
significativement sur le plan statistique la biodisponibilité de la pravastatine. L'administration
concomitante de pravastatine et de fibrates devrait toutefois être évitée (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).
Les effets du traitement hypolipidémiant de la pravastatine sodique sur le cholestérol total et le
C-LDL sont additifs lorsque celui-ci est associé à une résine fixatrice des acides biliaires.
Toutefois, lors de l'administration concomitante de pravastatine et d'une résine fixatrice des
acides biliaires (p. ex. cholestyramine, colestipol), la pravastatine doit être administrée une heure
ou plus avant et au moins quatre heures après la dose de résine, et non en même temps (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –
Association avec d'autres régulateurs du
métabolisme lipidique).
Chez les patients traités par la pravastatine et la cyclosporine, avec ou sans immunosuppresseurs
concomitants, la dose initiale de pravastatine devrait être de 10 mg par jour, et devrait être
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augmentée avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu une dose
maximale de pravastatine de 20 mg/jour (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Autres traitements concomitants, Cyclosporine).
La dose de pravastatine sodique doit être individualisée selon les valeurs initiales du C-LDL, du
rapport CT/C-HDL et/ou des triglycérides, pour atteindre les valeurs lipidiques cibles
recommandées à la dose la plus faible possible.
SURDOSAGE
Deux cas de surdosage ont été signalés avec la pravastatine; tous deux étaient asymptomatiques
et n'étaient pas associés à des anomalies biochimiques.
Dans le cas d'un surdosage, un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré.
Étant donné le peu d'expérience acquise à ce jour, on n'a pas encore établi de traitement précis en
cas de surdosage. On ne sait pas si la pravastatine et ses métabolites peuvent être éliminés par
hémodialyse.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d'action
La pravastatine sodique appartient à une nouvelle classe d'hypolipidémiants, les inhibiteurs de
l'HMG-CoA réductase (statines), lesquels réduisent la synthèse du cholestérol. Ces médicaments
sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)
réductase, une enzyme qui catalyse la transformation de l'HMG-CoA réductase en mévalonate,
qui constitue une étape limitante survenant au début de la synthèse du cholestérol. La
pravastatine a été isolée à partir d'une souche de
Penicillium citrinum
. La substance
médicamenteuse active se présente sous forme d'acide hydroxylé.
La pravastatine sodique exerce son effet hypolipidémiant de deux façons. D'abord, grâce à son
inhibition réversible de l'HMG-CoA réductase, elle entraîne de modestes réductions du
cholestérol intracellulaire, ce qui se traduit par une augmentation du nombre de récepteurs du
LDL à la surface cellulaire et un catabolisme accru induit par les récepteurs et une meilleure
clairance du LDL en circulation. De plus, la pravastatine inhibe la production de LDL en
inhibant la synthèse des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), qui sont des précurseurs des
LDL.
Si vous croyez avoir pris une surdose du médicament, communiquez avec le centre antipoison de
votre région.
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Les investigations cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie à des
taux élevés de cholestérol total et de C-LDL, et à une diminution du taux de C-HDL. Ces
anomalies du métabolisme des lipoprotéines sont considérées comme des facteurs importants
contribuant à l’apparition de la maladie. D'autres facteurs, p. ex. les interactions entre les
lipides/lipoprotéines et l'endothélium, les plaquettes et les macrophages, ont été mises en cause
dans la survenue de l'athérosclérose et de ses complications.
Dans les études cliniques prospectives à long terme, le traitement efficace de
l'hypercholestérolémie/des dyslipidémies a toujours été associé à une réduction du risque de
coronaropathie.
On a montré que le traitement par la pravastatine sodique réduit le cholestérol total, le C-LDL et
les apolipoprotéines B en circulation, qu'il réduit modérément le C-VLDL et les triglycérides, et
qu'il augmente les taux de C-HDL et d'apolipoprotéines A. Les études cliniques suggèrent que
l'effet de la pravastatine sodique sur la réduction des événements cliniques serait attribuable à la
modification de la cholestérolémie et à certains mécanismes connexes.
La pravastatine possède une pharmacocinétique complexe.
Pharmacologie chez l'être humain
Chez des patients atteints d'hypercholestérolémie et des volontaires en bonne santé, le traitement
par la pravastatine a réduit le cholestérol total, le C-LDL et les apolipoprotéines B, le C-VLDL et
les triglycérides, tout en augmentant les taux de C-HDL et d'apolipoprotéines A. Le mode
d'action de la pravastatine est complexe. L'inhibition de la synthèse et/ou de la production du
VLDL qui survient entraîne une diminution de la formation du précurseur du LDL. La réduction
du cholestérol dans les cellules hépatiques résultant de l'inhibition réversible et spécifique de
l'HMG-CoA réductase provoque une augmentation du catabolisme des fractions IDL et LDL par
l'augmentation de l'expression des récepteurs LDL à la surface des cellules hépatiques. Ces
effets, combinés à d'autres effets métaboliques possibles inconnus, entraînent une diminution des
taux sériques de cholestérol.
Pharmacocinétique
Absorption
La pravastatine sodique est administrée par voie orale sous sa forme active. Après l'ingestion, la
pravastatine est rapidement absorbée, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes
après 1 à 1,5 heure. L'absorption moyenne de la pravastatine par voie orale, selon la dose
radiomarquée du médicament retrouvée dans l'urine après l'administration par voie orale et
intraveineuse, est de 34 %. La biodisponibilité absolue de la molécule mère est de 17 %. La
réponse à la pravastatine sodique est comparable, que le médicament soit pris avec les repas ou
une heure avant, même si la présence d'aliments dans les voies digestives provoque une
réduction de la biodisponibilité générale.
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Pourcentage de diminution du C-LDL
Pravastatine
10 mg 2 f.p.j.
20 mg 2 f.p.j.
Avec les repas
Avant les repas*
-25 %
-26 %
-37 %
-36 %
*Administrée une heure ou plus avant les repas
Distribution
La pravastatine subit une importante extraction de premier passage dans le foie (ratio d'extraction
hépatique évalué à 66 %), au niveau de son principal site d'action, et est excrétée dans la bile.
Les concentrations plasmatiques du médicament sont donc probablement d'une valeur limitée
pour ce qui est de prédire l'efficacité du médicament. Néanmoins, la mesure par chromatographie
en phase gazeuse et spectrométrie de masse a révélé des concentrations plasmatiques de
pravastatine proportionnelles à la dose pour l'aire sous la courbe (ASC) et les concentrations
plasmatiques maximales et à l'état d'équilibre. L'ASC des concentrations plasmatiques en
fonction du temps à l'état d'éq
uilibre et les concentrations plasmatiques maximale (C
) et
minimale (C
) n' ont révélé aucune accumulation du médicament après l' administration des
comprimés de pravastatine à raison d’une ou deux fois par jour.
Métabolisme
La pravastatine est fortement métabolisée. Son principal métabolite est l'isomère 3
-hydroxy,
qui possède entre le dixième et le quarantième de l'activité inhibitrice de la molécule mère contre
l'HMG-CoA réductase.
Excrétion
La liaison de la pravastatine aux protéines est d'environ 50 %. La demi-vie d'élimination
plasmatique de la pravastatine varie de 1,5 à 2 heures (2,5 à 3 heures chez les sujets atteints
d'hypercholestérolémie). Approximativement 20 % de la dose orale radiomarquée est excrétée
dans l'urine, et 70 %, dans les fèces.
Après l'administration par voie intraveineuse à des sujets en bonne santé, environ 47 % de la
clairance totale du médicament survient par l'excrétion rénale de la pravastatine intacte, et à peu
près 53 % du médicament est éliminé par des voies autres que rénales, c.-à-d. par excrétion
biliaire et biotransformation.
Populations et états particuliers
Pédiatrie
Nous ne disposons que d'une expérience limitée concernant l'utilisation des statines chez les
enfants (voir RÉFÉRENCES). Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'utilisation de la
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pravastatine chez ces sujets. Le traitement par la pravastatine n'est pas recommandé à ce stade
chez les enfants.
Gériatrie
Les études portant sur l'administration de doses uniques de pravastatine à des hommes et des
femmes âgées en bonne santé (65 à 78 ans) ont indiqué une augmentation de 30 à 50 % des
concentrations plasmatiques du médicament.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée auprès des personnes atteintes d'insuffisance rénale.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
PRAVASTATIN doit être conservé à la température ambiante (15 à 30 °C) et protégé de la
lumière.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Formes posologiques
Comprimés ACT PRAVASTATIN à 10 mg : Comprimés de forme ronde, biconvexe et
rectangulaire, de couleur rose à pêche, portant l’inscription «
» d'un côté et « PV » sur « 10 »
de l'autre.
Comprimés ACT PRAVASTATIN à 20 mg : Comprimés de forme ronde, biconvexe et
rectangulaire, de couleur jaune, portant l’inscription «
» d'un côté et « PV » sur « 20 » de
l'autre.
Comprimés ACT PRAVASTATIN à 40 mg : Comprimés de forme ronde, biconvexe et
rectangulaire, de couleur verte, portant l’inscription «
» d'un côté et « PV » sur « 40 » de
l'autre.
Composition
Chaque comprimé renferme 10 mg, 20 mg ou 40 mg de pravastatine sodique comme ingrédient
actif, et les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, colorant vert (40 mg
seulement
croscarmellose sodique, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge 30 (10 mg
seulement), oxyde de fer jaune 10 (20 mg seulement), povidone, silicate d’aluminium et de
magnésium, stéarate de magnésium, talc
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Conditionnement
Comprimés offerts en flacons en polyéthylène de haute densité de 100 et de 500, ainsi qu'en
plaquettes alvéolées de papier d'aluminium de 10 comprimés (boîtes de 30).
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre :
pravastatine sodique
Nom chimique :
Sodium (3
R
R
)-3,5-dihydroxy-7-[(1
S
S
S
S
R
)-6-hydroxy-2-
méthyl-8[[(2
S
)-2-méthylbutanoyl]oxy]-1,2,6,7,8,8a-
hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoate
Formule moléculaire : C
Na
Masse moléculaire : 446,52 g/mol
Formule développée :
-NA+
Propriétés physicochimiques :
La pravastatine est une poudre cristalline blanc ou
blanc cassé, très soluble dans l'eau et le méthanol,
soluble dans l'éthanol, légèrement soluble dans le n-
octanol et presque insoluble dans l'acétonitrile,
l'acétone, le chloroforme et l'éther.
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ESSAIS CLINIQUES
Une étude de biodisponibilité comparative croisée avec inversion de traitement, portant sur
l'administration d'une dose unique d’ACT
PRAVASTATIN à 40 mg et de Pravachol
à 40 mg, a
été réalisée auprès de 87 volontaires masculins en bonne santé et à jeun.
Le tableau qui suit dresse le résumé des résultats quant à la biodisponibilité
Tableau récapitulatif des données comparatives sur la biodisponibilité
Étude menée auprès de sujets à jeun (1 x 40 mg de pravastatine)
Comprimés de pravastatine sodique
1 x 40 mg
À partir des données enregistrées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Paramètre
Test
Référence
‡
Rapport des
moyennes
géométriques
(%)
#
Intervalle de confiance
#
à 90%
(ng*h/ml)
93,583
118,575 (68,9)
103,011
122,112 (58,2)
90,85
84,15-98,08
(ng*h/ml)
98,205
122,347 (66,9)
107,574
126,122 (56,7)
91,29
84,85-98,22
(ng/ml)
40,700
52,131 (72,8)
45,238
54,473 (67,0)
89,97
82,31-98,33
1,00
(0,50-3,50)
1,00
(0,50-3,00)
2,60 (50,1)
2,75 (40,8)
* Valeurs exprimées sous forme de médiane (plage) uniquement
** Valeurs exprimées sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement
ACT PRAVASTATIN (pravastatine sodique), comprimés de 40 mg, fabriqués par Actavis Pharma Company
‡
Pravachol
à 40 mg (Bristol-Myers Squibb Canada), acheté au Canada
Selon les valeurs estimées pour la moyenne des moindres carrés
Hypercholestérolémie
La pravastatine sodique réduit très efficacement le cholestérol total et le C-LDL chez les patients
atteints d'hypercholestérolémie primaire. Une réponse marquée est observée après une semaine,
et l'effet thérapeutique maximal survient généralement en l'espace de quatre semaines. La
réponse se maintient durant des périodes de traitement prolongées. De plus, la pravastatine
sodique réduit efficacement la progression de l'athérosclérose et le risque d'événements
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coronariens, la mortalité totale, la mortalité attribuable à une coronaropathie et l'incidence
d'accidents vasculaires cérébraux chez les patients hypercholestérolémiques qui présentent une
maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. La pravastatine sodique est également efficace pour
réduire le risque de décès attribuables à une coronaropathie (IM fatals ou morts subites) ainsi que
les IM non fatals, et ce, sans augmenter la mortalité d'origine autre que cardiovasculaire, chez les
patients hypercholestérolémiques qui ne présentent pas d'antécédents d'infarctus du myocarde.
La réduction du risque est manifeste dans les 6 mois suivant le début du traitement (voir
figure 1).
Des doses quotidiennes uniques de pravastatine sodique sont efficaces. Comme le montrent les
tableaux ci-dessous, les réductions du cholestérol total et du C-LDL sont les mêmes, que la
pravastatine sodique soit administrée en doses uniques ou divisées (2 f.p.j.). L'administration
uniquotidienne en soirée semble être légèrement plus efficace que l'administration
uniquotidienne en matinée, peut-être parce que le cholestérol hépatique est synthétisé
principalement durant la nuit.
Le tableau suivant présente les résultats d'une étude comparative multicentrique à double insu sur
la réponse au traitement, portant sur l'administration en mode parallèle de pravastatine et d'un
placebo pendant 8 semaines.
Dose uniquotidienne p/r à dose biquotidienne*
Pravastatine
n
CT
C-LDL
C-HDL
TG
40 mg le matin
-23 %
-30 %
+4 %
-11 %
40 mg le soir
-26 %
-33 %
+8 %
-24 %
20 mg 2 f.p.j.
-27 %
-34 %
+8 %
-25 %
* Les doses administrées en soirée l'ont été au moins 3 h après le repas du soir. Les doses administrées en matinée
l'ont été au moins 1 h avant le déjeuner.
Les patients étaient atteints d'hypercholestérolémie primaire (71 % d'hypercholestérolémie
familiale ou familiale combinée, 29 % d'hypercholestérolémie non familiale). Le taux initial
moyen de C-LDL était de 6,34 mmol/l (245,4 mg/dl).
Dans une étude multicentrique à double insu menée auprès de patients atteints
d'hypercholestérolémie primaire, la pravastatine sodique administrée en doses quotidiennes
allant de 5 à 80 mg à plus de 1 100 patients a été comparée à un placebo. La pravastatine a réduit
significativement le cholestérol total et le C-LDL, et a diminué les rapports CT/C-HDL et
C-LDL/C-HDL. De plus, la pravastatine a légèrement augmenté le taux de C-HDL et diminué les
concentrations de C-VLDL et de TG plasmatiques.
L'effet du traitement sur les lipides en fonction de la dose a été évalué dans deux études après
8 semaines de traitement par la pravastatine sodique administrée à raison d'une ou de deux fois
par jour. Les résultats sont présentés dans les tableaux qui suivent.
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Résultats du Traitement en Fonction de la Dose*
(administration uniquotidienne au coucher)
Pravastatine
n
CT
C-LDL
C-HDL
TG
5 mg/jour
-14 %
-19 %
+5 %
-14 %
10 mg/jour
-16 %
-22 %
+7 %
-15 %
20 mg/jour
-24 %
-32 %
+2 %
-11 %
40 mg/jour
-25 %
-34 %
+12 %
-24 %
* Patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (28 % d'hypercholestérolémie familiale ou familiale combinée,
72 % d'hypercholestérolémie non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 5,68 mmol/l (219,6 mg/dl).
Résultats du Traitement en Fonction de la Dose *
(administration biquotidienne)
Pravastatine
n
CT
C-LDL
C-HDL
TG
5 mg 2 f.p.j.
-15 %
-20 %
+7 %
-14 %
10 mg 2 f.p.j.
-18 %
-24 %
+6 %
-17 %
20 mg 2 f.p.j.
-24 %
-31 %
+5 %
-17 %
* Patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (70 % d'hypercholestérolémie familiale ou familiale combinée,
30 % d'hypercholestérolémie non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,06 mmol/l (234,5 mg/dl).
La pravastatine sodique est également efficace lorsqu'elle est administrée en association avec une
résine fixatrice des acides biliaires. Dans une étude ayant porté sur l'administration de
pravastatine sodique seule ou en association avec la cholestyramine, on a observé des réductions
marquées des concentrations de C-LDL. De plus, la pravastatine sodique a atténué
l'augmentation des taux de TG observée avec la cholestyramine en monothérapie. (Les résultats
du tableau qui suit devraient être interprétés en considérant que le taux d'observance des patients
a été exceptionnellement élevé pour ce qui est du traitement par la résine fixatrice des acides
biliaires [70 % des patients prenaient une dose de 20 ou de 24 g par jour].)
Comparaison avec la Cholestyramine*
n
CT
C-LDL
C-HDL
TG
Pravastatine
20 mg 2 f.p.j.
-24 %
-32 %
+6 %
-10 %
40 mg 2 f.p.j.
-30 %
-39 %
+5 %
-15 %
Résine seule**
-22 %
-31 %
+2 %
+16 %
Association
20 mg 2 f.p.j. +
résine
-38 %
-52 %
+5 %
-1 %
* Patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (68 % d'hypercholestérolémie familiale ou familiale combinée,
32 % d'hypercholestérolémie non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,09 mmol/l (235,3 mg/dl).
** La dose de résine utilisée dans cette étude était de 24 g.
Prévention primaire des événements coronariens
On a montré que la pravastatine sodique est efficace pour réduire le risque de décès attribuables à
une coronaropathie et les IM non fatals chez les patients hypercholestérolémiques ne présentant
pas d'antécédents d'infarctus du myocarde.
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Dans l'étude WOS (
West of Scotland Study
), l'effet du traitement par la pravastatine sodique sur
la coronaropathie fatale ou non a été évalué auprès de 6 595 patients. La population de patients
était constituée d'hommes âgés de 45 à 64 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde, et
présentant un taux de C-LDL se situant entre 4 et 6,7 mmol/l (156-254 mg/dl). Dans cette étude
contrôlée par placebo, menée à double insu et avec répartition aléatoire, les patients ont reçu un
traitement standard, comprenant des conseils nutritionnels et une dose quotidienne de 40 mg de
pravastatine sodique (n = 3 302) ou un placebo (n = 3 293), pendant une durée médiane de
4,8 ans.
La pravastatine sodique a réduit significativement (31 %) le risque de mortalité d'origine
coronarienne et d'IM non fatals (248 événements dans le groupe placebo [mortalité d'origine
coronarienne = 44, IM non fatals = 204] vs 174 événements dans le groupe pravastatine sodique
[mortalité d'origine coronarienne = 31, IM non fatals = 143],
p =
0,0001). Comme le montre
cette figure, l'écart entre les courbes d'événements pour ce paramètre apparaît après six mois de
traitement. La réduction du risque observée a été comparable et significative pour l'ensemble des
patients, peu importe le taux initial de C-LDL, avec une réduction du risque de 37 % pour un
taux de C-LDL initial de 4-4,8 mmol/l (156-188 mg/dl) (
p =
0,003), et de 27 % pour un taux de
C-LDL initial de 4,9-6,7 mmol/l (189-254 mg/dl) (
p =
0,03). Cette réduction a également été
comparable et significative pour la totalité de la plage d'âge à l'étude, avec une réduction du
risque de 40 % chez les patients de moins de 55 ans (
p =
0,002) et une réduction du risque de
27 % chez ceux de 55 ans et plus (
p =
0,009).
Figure 1. Décès par coronaropathie ou infarctus du myocarde d’issue non fatale
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Les décès d'origine cardiovasculaire ont diminué de 32 % (73 vs 50,
p =
0,03), et la mortalité
totale, de 22 % (135 vs 106,
p =
0,051). On n'a pas observé de différence significative sur le plan
statistique entre les groupes de traitement pour ce qui est des décès attribuables à des causes
autres que cardiovasculaires, y compris les décès attribuables au cancer. De plus, la pravastatine
a réduit significativement le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du
myocarde (réduction de 37 % des pontages aorto-coronariens et des angioplasties coronariennes
[80 vs 51 patients,
p =
0,009] et réduction de 31 % des coronarographies [128 vs 90,
p =
0,007]).
L'étude WOS excluait les femmes, les personnes âgées et la plupart des patients atteints
d'hypercholestérolémie familiale (HF). On n’a pas déterminé dans quelle mesure les
résultats de cette étude peuvent être extrapolés à ces sous-populations de patients
hypercholestérolémiques.
Chez la majorité des patients atteints d'HF hétérozygote, une association médicamenteuse
est requise pour obtenir une réduction optimale des taux de cholestérol total et de C-LDL
(voir RÉFÉRENCES), (Pour l'HF homozygote, voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Hypercholestérolémie familiale homozygote).
Comme l'étude WOS n'offre pas d'information concernant les sujets atteints
d'hyperlipidémie familiale mixte, l'effet de la pravastatine sodique dans ce sous-groupe
de patients dyslipidémiques à risque élevé n'a pas pu être évalué.
Prévention secondaire des événements cardiovasculaires
On a montré que la pravastatine sodique réduit efficacement le risque de mortalité totale, de
décès d'origine coronarienne, d'événements coronariens récurrents (y compris d'infarctus du
myocarde), la fréquence des accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques
transitoires (AIT), le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du myocarde et
les hospitalisations chez les patients qui présentent des antécédents
d'infarctus du myocarde ou
d'angor instable.
L'étude LIPID (
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease
) a évalué l'effet de
la pravastatine sodique à 40 mg par jour chez 9 014 hommes et femmes dont les taux sériques de
cholestérol étaient normaux ou élevés (cholestérol total initial = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l];
valeur médiane pour le cholestérol total : 218 mg/dl [5,66 mmol/l]; valeur médiane pour le
C-LDL : 150 mg/dl [3,88 mmol/l]), et qui avaient subi un infarctus du myocarde ou qui avaient
été hospitalisés en raison d'un angor instable au cours des 3 à 36 derniers mois. Les taux de
triglycérides au départ variaient considérablement d'un patient à l'autre (≤ 443 mg/dl
[5,0 mmol/l]), et l'admission des patients à l'étude n'était pas limitée par le taux initial de C-HDL.
Au départ, 82 % des patients recevaient de l'aspirine, 47 % étaient traités par un bêta-bloquant, et
76 % recevaient un antihypertenseur. Les patients ont participé à cette étude multicentrique, à
double insu et contrôlée par placebo pendant une durée moyenne de 5,6 ans (durée médiane =
5,9 ans).
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Le traitement par la pravastatine sodique a réduit significativement le risque de décès d'origine
coronarienne (24 %;
p =
0,0004). Le risque d'événements coronariens (mortalité d'origine
coronarienne ou IM non fatals) a été réduit de 24 % (
p <
0,0001) chez les patients traités par la
pravastatine sodique. Le risque d'IM fatals ou non a quant à lui diminué de 29 % (
p <
0,0001).
La pravastatine sodique a réduit autant la mortalité totale (23 %;
p <
0,0001) que la mortalité
d'origine cardiovasculaire (25 %;
p <
0,0001). Le risque d'avoir à subir une intervention de
revascularisation du myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne
transluminale percutanée) a chuté significativement (20 %;
p <
0,0001) chez les sujets ayant reçu
la pravastatine sodique. La pravastatine sodique a également diminué significativement le risque
d'accidents vasculaires cérébraux (19 %;
p =
0,0477). Le traitement par la pravastatine sodique a
réduit significativement le nombre de jours d'hospitalisation pour un suivi équivalant à
100 années-personne (15 %;
p <
0,001). L'effet de la pravastatine sodique sur la réduction des
événements coronariens était constant, peu importe l'âge, le sexe et la présence ou l'absence de
diabète. Chez les patients admis à l'étude qui présentaient des antécédents d'infarctus du
myocarde, la pravastatine sodique a significativement réduit le risque de mortalité totale et d'IM
fatals ou non (réduction du risque de mortalité totale = 21 %,
p =
0,0016; réduction du risque
d'IM fatals ou non = 25 %,
p =
0,0008). Chez les patients admis à l'étude qui présentaient des
antécédents d'hospitalisation en raison d'un angor instable, la pravastatine sodique a
significativement réduit le risque de mortalité totale et d'IM fatals ou non (réduction du risque de
mortalité totale = 26 %,
p =
0,0035; réduction du risque d'IM fatals ou non = 37 %,
p =
0,0003).
Dans l'étude CARE (
Cholesterol and Recurrent Events
), on a observé l'effet de la pravastatine
sodique à 40 mg par jour sur la mortalité d'origine coronarienne et les IM non fatals chez
4 159 hommes et femmes présentant des taux sériques de cholestérol normaux (cholestérol total
initial moyen = 209 mg/dl [5,4 mmol/l]), et ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 3 à
20 mois précédents. Au départ, 83 % des patients étaient traités par de l'aspirine, 55 % avaient
subi une angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou un pontage aorto-coronarien,
40 % recevaient un bêtabloquant et 82 % étaient traités par un antihypertenseur. Les patients ont
participé à cette étude à double insu, contrôlée par placebo, pendant une durée moyenne de
4,9 ans. Le traitement par la pravastatine sodique a réduit significativement le taux d'événements
coronariens récurrents (mortalité d'origine coronarienne ou IM non fatals) (24 %; 274 patients
ont subi un événement dans le groupe placebo [13,3 %] vs 212 dans le groupe pravastatine
sodique [10,4 %],
p =
0,003). La diminution du risque pour ce paramètre regroupé a été
significative autant chez les hommes que chez les femmes; chez ces dernières, la réduction du
risque a été de 43 % (
p =
0,033). Le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation
du myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) a
chuté considérablement (27 %;
p <
0,001) chez les patients traités par la pravastatine sodique, vs
ceux ayant reçu le placebo (391 [19,6 %] vs 294 [14,2 %] patients). La pravastatine sodique a
également réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral (32 %;
p =
0,032)
ainsi que les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires (AIT)
regroupés (26 %) (124 [6,3 %] vs 93 [4,7 %] patients,
p =
0,025).
Progression de la maladie athéroscléreuse
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Dans deux études contrôlées (PLAC I et PLAC II) menées auprès de patients
atteints
d'hypercholestérolémie modérée et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, la pravastatine a
réduit efficacement la progression de l'athérosclérose selon l'angiographie quantitative et
l'échographie en mode B. Cet effet pourrait être associé à une amélioration des paramètres
coronariens (IM fatals ou non). Dans ces études à double insu d'une durée de 3 ans, toutefois,
aucun effet n'a été observé sur la mortalité toutes causes confondues.
Dans l'étude PLAC I (
Pravastatin Limitation of Atheroclerosis in the Coronary Arteries
), une
étude multicentrique, avec répartition aléatoire, contrôlée par placebo, d'une durée de 3 ans,
menée auprès de 408 patients atteints d'hypercholestérolémie modérée (C-LDL initial allant de
3,37 à 4,92 mmol/l [130-190 mg/dl]) et de coronaropathie, le traitement par la pravastatine a
réduit la progression du rétrécissement du diamètre de la lumière des artères coronaires, selon
l'angiographie quantitative. Les analyses des événements cardiovasculaires cliniques ont révélé
l'effet favorable du traitement par la pravastatine sur les événements qui sont survenus plus de
90 jours après la répartition aléatoire, ainsi que sur les événements à partir de la répartition
aléatoire. On n'a toutefois pas observé d'amélioration pour ce qui est du paramètre de la mortalité
totale. Dans l'étude PLAC II (
Pravastatin Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries
une étude contrôlée par placebo d'une durée de 3 ans menée auprès de 151 patients atteints
d'hypercholestérolémie modérée (C-LDL initial allant de 3,76 à 4,92 mmol/l [145-190 mg/dl])
ainsi que d'athérosclérose coronarienne et carotidienne, le traitement par la pravastatine a réduit
significativement la progression de l'athérosclérose dans l'artère carotide commune, selon
l'échographie en mode B. La progression de l'épaisseur de l'intima-média (ÉIM) moyenne-
maximale, quant à elle, n'a pas été réduite. On a observé une diminution à la limite de la
signification statistique de l'incidence des événements coronariens. Aucune modification quant à
la mortalité totale n'a été signalée durant cette étude à double insu de 3 ans.
Greffe d'organe solide
Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques regroupant au total
100 patients ayant subi une greffe d'organe (76 greffes du cœur et 24 greffes de rein) et traités
pendant deux ans par la pravastatine (10-40 mg) et la cyclosporine, et aussi avec d'autres
immunosuppresseurs dans certains cas. De plus, aucun cas de myopathie n'a été signalé dans les
études cliniques regroupant un petit nombre de patients traités par la pravastatine en association
avec la niacine.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Inhibition de la synthèse du cholestérol sélective à l'égard des cellules/tissus
Les études
in vitro
ont montré que la pravastatine, un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase
hydrophile, est sélectif à l'égard des tissus, de telle sorte que l'activité inhibitrice est la plus
élevée dans les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus importante, comme le foie et
l'iléon.
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Dans des suspensions d'hépatocytes de rat fraîchement isolées et des hépatocytes de rat en
culture depuis un jour, la pravastatine sodique a présenté une inhibition puissante de
l'incorporation de l'acétate marquée au
C dans le cholestérol. La pravastatine a inhibé la
synthèse du cholestérol 400 fois moins dans des fibroblastes de tissus humains en culture que
dans les hépatocytes.
L'accumulation de pravastatine marquée au
C variait en fonction de la concentration et du
temps dans les hépatocytes, et était à peine décelable dans les fibroblastes.
Dans des coupes biologiques effectuées chez des rats ayant reçu des doses orales de pravastatine
sodique, la synthèse du cholestérol a été inhibée à plus de 90 % dans les coupes du foie et de
l'iléon, et était considérablement plus faible ou indétectable dans les autres coupes biologiques,
comme celles de la prostate, des testicules et des glandes surrénales.
Dans les cristallins de rats normaux, la pravastatine sodique a inhibé la synthèse du cholestérol
10 fois moins que dans le foie de ces mêmes animaux. L'inhibition de la synthèse des stérols
dans la couche épithéliale du cristallin des souris et des lapins a été 400 et 1 500 fois inférieure à
celle observée dans les hépatocytes de rats.
Spécificité en tant qu'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase
L'incorporation dans les stérols du mévalonate marqué au
C, le produit de l'HMG-CoA
réductase, n'a pas été influencée dans les hépatocytes, les fibroblastes ou les cellules ovariennes
de hamster chinois à des concentrations de pravastatine sodique au moins 20 fois supérieures à
celles ayant inhibé l'incorporation de l'acétate marqué au
C dans le cholestérol.
À des concentrations 500 fois supérieures à celles ayant inhibé l'incorporation de l'acétate dans le
cholestérol, la pravastatine sodique n'a pas influencé le taux d'incorporation de l'acétate marqué
C dans les phospholipides des hépatocytes et la distribution de la substance radiomarquée
dans les différentes classes de phospholipides. La pravastatine sodique n'a pas réduit le taux
d'incorporation de l'acétate marqué au
C dans les triglycérides. Ces résultats montrent que la
pravastatine n'agit pas sur des étapes de la synthèse des stérols autres que celle de la synthèse du
mévalonate, et qu'elle n'inhibe pas les enzymes requises pour la biosynthèse des deux autres
principales classes de lipides.
L'activité inhibitrice de la pravastatine sur l'HMG-CoA réductase est 10
fois supérieure à celle
de la pravastatine sur l'HMG-CoA lyase. Le site actif de cette enzyme, où agit comme un
substrat l'HMG-CoA, ne reconnaît pas la pravastatine.
Pharmacologie générale
L'effet de la pravastatine sodique sur les principaux systèmes physiologiques et les tissus isolés,
ses effets agonistes et antagonistes sur les principaux transmetteurs neurohumoraux et
Page 36 de 50
l'histamine, ses effets sur le comportement, le seuil convulsivant et les effets spécifiques sur les
tissus et les activités ont été évalués chez les animaux et des préparations tissulaires
in vitro
. À
l'exception d'une inhibition modérée de la sécrétion gastrique à la dose de 300 mg/kg chez les
rats, la pravastatine sodique n'a eu aucun effet selon les résultats aux tests pharmacologiques
réalisés, à des doses de 1 000 mg/kg chez certaines espèces.
Pharmacocinétique
Les études menées chez le rat, le chien et l'humain ont démontré que la biodisponibilité de la
pravastatine sodique administrée par voie orale est faible, en raison de l'extraction hépatique de
premier passage importante. Ainsi, la majorité de la dose orale de pravastatine sodique est
acheminée directement au foie, le principal site de l'effet pharmacologique.
Une liaison relativement faible de la pravastatine aux protéines plasmatiques a été décelée chez
le rat, le chien, le singe et l'humain. Les concentrations les plus élevées de pravastatine marquée
C ont été trouvées dans les organes excréteurs et le tractus gastro-intestinal chez des rats
(n = 3-5), un chien et un singe. Des schémas métaboliques comparables et une excrétion fécale
considérable ont été observés chez le rat, le chien, le singe et l'humain dans ces études.
Les chiens se démarquent des autres espèces testées, y compris de l'humain, en ce sens qu'ils
présentent une exposition générale beaucoup plus importante à la pravastatine. Les données de
pharmacocinétique d'une étude menée chez des chiens avec une dose de 1,1 mg/kg (dose
comparable à une dose de 40 mg chez l'humain) ont révélé que l'élimination de la pravastatine
est moins rapide chez le chien que chez l'homme. La biodisponibilité absolue est deux fois plus
élevée chez le chien, comparativement à l'humain, et l'extraction rénale et hépatique de la
pravastatine est évaluée à environ le dixième et la moitié, respectivement, de l'extraction rénale
et hépatique chez l'humain. Lorsqu'on a comparé les concentrations de pravastatine dans le
plasma ou le sérum chez le rat, le chien, le lapin, le singe et l'humain, l'exposition des chiens au
médicament a été beaucoup plus élevée, selon la C
et l'ASC. L'ASC moyenne chez l'humain
pour une dose thérapeutique de 40 mg est environ 100 fois inférieure à celle observée chez le
chien à la dose sans effet de 12,5 mg/kg, et environ 180 fois inférieure à celle notée chez le chien
à la dose de 25 mg/kg, dose au-delà de laquelle des hémorragies cérébrales risquent de survenir.
Transfert placentaire
De faibles taux de radioactivité ont été décelés chez les fœtus de rates ayant reçu par voie orale
des doses radiomarquées de pravastatine sodique. La pravastatine sodique est également sécrétée
dans le lait chez la rate.
Page 37 de 50
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Espèces
Sexe (n)
Voie d'administration
DL
50
(mg/kg)
Souris
M (50)
F (50)
orale
10590
8939
Souris
M (50)
F (50)
i.v.
2114
2011
Souris
M (50)
F (50)
s.c.
2975
3667
Rats
M (20)
F (20)
orale
> 12 000
> 12 000
Rats
M (50)
F (50)
i.v.
Rats
M (50)
F (50)
s.c.
3172
4455
Chiens
M (4)
orale
> 800
Les signes de toxicité chez la souris comprenaient : diminution de l'activité, respiration
irrégulière, ptosis, larmoiements, selles liquides, diarrhée, fourrure de l'abdomen teintée d'urine,
ataxie, reptation, perte du réflexe de redressement, hypothermie, incontinence urinaire,
horripilation, convulsions et prostration.
Les signes de toxicité chez le rat comprenaient : selles liquides, diarrhée, diminution de l'activité,
respiration irrégulière, démarche en canard, ataxie, perte du réflexe de redressement et perte de
poids.
Toxicité subaiguë et chronique
L'ensemble des effets toxiques produits par la pravastatine chez la souris, le rat, le lapin, le chien
et le singe était prévisible en raison de l'amplitude des doses administrées et de la forte activité
inhibitrice de la pravastatine vis-à-vis de l'HMG-CoA réductase; ces effets sont énumérés dans le
tableau suivant.
Organes cibles évalués dans les études chez l'animal
Organe
Souris
Rat
Lapin
Chien
Singe
Foie, effet néoplasique
Foie, effet non néoplasique
Rein
Muscles squelettiques
Cerveau
+ = Organe touché d'une façon quelconque par le traitement médicamenteux
- = Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce
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En fonction de la dose en mg/kg, le lapin semble être plus sensible aux effets néphrotoxiques de
la pravastatine sodique que le singe, la seule autre espèce ayant affiché une toxicité rénale. Chez
le lapin, une insuffisance rénale et des effets hépatiques ont été observés à des doses
≥ 25 mg/kg/jour. Chez le singe, une hépatotoxicité et une néphrotoxicité sont survenues à des
doses de 100 mg/kg/jour. La dose à partir de laquelle une toxicité rénale a été observée chez le
lapin est 31 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'humain
Effets défavorables importants
Pravastatine
Dose minimale toxique
(mg/kg/jour)
Dose sans effet
(mg/kg/jour)
Souris
Nécrose de cellules hépatiques isolées
Élévation des transaminases sériques
Rat
Tumeurs hépatiques
Foyers d'altérations hépatocellulaires
Élévation des transaminases sériques
Myolyse des muscles squelettiques
Lapin
Décès
Nécrose hépatocellulaire
Dégénérescence des tubules rénaux
Myolyse des muscles squelettiques
Élévation des transaminases sériques
6,25
Chien
Décès
Hémorragie cérébrale
12,5
12,5
Singe
Décès
Nécrose hépatocellulaire
Dégénérescence des tubules rénaux
Élévation des transaminases sériques
Certaines observations intéressantes ont été tirées de ces études, dont les divers degrés
d'hépatotoxicité chez l'ensemble des espèces évaluées, la toxicité rénale chez le lapin et le singe,
les lésions musculosquelettiques chez le lapin, les symptômes du SNC et la mortalité consécutive
à une hémorragie cérébrale chez le chien, l'incidence accrue de lésions hépatiques et des signes
d'hépatocarcinome (à la dose de 100 mg/kg dans ce dernier cas) chez le rat après deux ans de
traitement. Dans tous les cas, ces modifications sont survenues uniquement à des doses
quotidiennes de 20 mg/kg ou plus (plus de 25 fois la dose maximale recommandée chez
l'humain).
Les résultats concernant la toxicité chronique chez le chien sont présentés ci-après.
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Espèce,
souche
Sexe
n/dose
Dose
(mg/kg/j)
Voie
d'administration
Durée
Effets
Toxicité subaiguë
Chien
beagle
0, 12,5,
50 ou 200
Orale (capsule)
5 semaines
200 mg/kg : un chien est
mort et 4 ont été sacrifiés aux
jours 11 à 22 après avoir
manifesté : signes d'ataxie
et/ou convulsions, salivation,
incontinence urinaire et/ou
défécation. Ecchymoses
(foyers d'hémorragie) au
cerveau.
Chien
beagle
0 ou 100
(2M, 2F –
témoins)
(4M, 4F –
traités)
Orale (capsule)
13 semaines
100 mg/kg : Un décès (F) au
jour 42, précédé par une
diminution marquée de
l'activité, une salivation
importante et des
vomissements.
Hémorragie (diapédèse) et
dégénérescence des cellules
endothéliales chez une F et la
F décédée.
Toxicité chronique
Chien
beagle
4F aux
doses
12,5 et
6F aux
doses
de 0,
50 et
0, 12,5,
25, 50 ou
Orale (capsule)
2 ans
25 mg/kg : 2 F sacrifiées aux
semaines 60 et 61. Une F
présentait des lésions
compatibles avec une
coagulopathie idiopathique.
L'autre présentait des signes
cliniques de toxicité du SNC
avant le sacrifice, et une lésion
cérébrale
50 mg/kg
: Tous les chiens ont
manifesté des signes cliniques
de toxicité du SNC; 5/6 chiens
présentaient des lésions
cérébrales
100 mg/kg
: 3 M et 5 F
décédés ou sacrifiés entre les
semaines 2 et 24. 1 M décédé à
la semaine 76. Tous les chiens
ont présenté des signes
cliniques de toxicité du SNC
avant le décès/sacrifice. 9/9
chiens présentaient des lésions
cérébrales.
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Les lésions cérébrales (principalement au niveau des lobes piriformes) étaient caractérisées par des hémorragies vénulaires et
capillaires périvasculaires discrètes à foyers multiples. Dans les cas plus graves, on a observé une augmentation du nombre de
foyers d'hémorragies périvasculaires et une dégénérescence précoce associée des neutrophiles comprenant une vacuolisation, un
œdème et une infiltration neutrophile légère. Les événements vasculaires importants n'ont pas été inclus. Aucune modification de
l'endothélium vasculaire n'a été observée, selon les études par microscopie électronique et photonique.
Toxicité chronique (suite)
Chez le chien, la pravastatine sodique a été toxique à des doses élevées et a causé une
hémorragie cérébrale avec des signes cliniques de toxicité aiguë au niveau du SNC (p. ex. ataxie,
convulsions). Le lien entre la dose et l'effet toxique a été clairement établi pour ce qui est de
l'incidence de la toxicité au niveau du SNC. Chez le chien, la dose au-delà de laquelle survenait
une toxicité au niveau du SNC était de 25 mg/kg. Chez le chien, l'exposition générale élevée à
des doses orales de pravastatine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE) pourrait être liée à la
plus grande biodisponibilité et à l'élimination moins rapide de la pravastatine, et pourrait jouer un
rôle important dans l'apparition des lésions au niveau du SNC.
Des hémorragies cérébrales n'ont été observées chez aucune autre espèce de laboratoire à ce jour,
et la toxicité au niveau du SNC chez le chien pourrait être propre à cette espèce.
Reproduction et tératologie
Mise à part une légère toxicité chez la mère, chez le lapin à la dose de 50 mg/kg, et chez le rat à
la dose de 1 000 mg/kg, aucune observation n'a été liée au traitement.
Chez le lapin et le rat, à des doses supérieures à 60 et 600 fois respectivement la dose maximale
recommandée chez l'humain, la pravastatine sodique a exercé des effets indésirables sur la
reproduction chez les rats de la génération F
, et n'a entraîné aucune anomalie fœtale ou
anatomique chez les lapins de la génération F
et les rats de la génération F
Carcinogenèse et mutagenèse
Chez la souris et le rat, la pravastatine sodique ne s'est pas révélée carcinogène après 21 mois de
traitement par des doses orales environ 12 et 25 fois supérieures à la dose maximale
recommandée chez l'humain, respectivement (c.-à-d. 20 mg/kg/jour et 40 mg/kg/jour). Après 86
et 104 semaines de traitement chez la souris et le rat, respectivement, avec des doses orales
environ 60 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'humain (c.-à-d.
100 mg/kg/jour), on a observé des augmentations significatives sur le plan statistique de
l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles seulement.
Dans les épreuves de mutagenèse
in vivo
avec des doses intrapéritonéales allant jusqu'à
1 400 mg/kg et dans les épreuves de mutagenèse
in vitro
à des concentrations allant jusqu'à
10 000 µg/ml ou boîte, la pravastatine sodique ne s'est pas révélée mutagène.
La pravastatine s'est avérée non génotoxique.
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Monographie de Pravachol
(Bristol-Myers Squibb Canada), n
de contrôle de la
présentation : 200020 date de révision : 20 mars 2017.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
ACT PRAVASTATIN
Pravastatine sodique USP
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada d’ACT
PRAVASTATIN et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est
qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements
pertinents au sujet de l’ACT PRAVASTATIN. Pour toute
question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre
médecin ou votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament
:
PRAVASTATIN n’est disponible que sur ordonnance de
votre médecin. Il doit être utilisé comme complément à un régime
alimentaire recommandé et rigoureusement suivi par votre
médecin pour le traitement à long terme de
l’hypercholestérolémie (taux de cholestérol sanguin élevés).
PRAVASTATIN ne remplace pas un tel régime. Ainsi
utilisé, ce médicament diminue les risques de subir une première
ou une deuxième crise cardiaque, ou un accident vasculaire
cérébral, et peut aider à prévenir les maladies du cœur causées par
l’obstruction des vaisseaux sanguins par le cholestérol, ou ralentir
la progression de l’athérosclérose (durcissement) des artères qui
nourrissent le cœur (mieux connu sous le nom de maladie
coronarienne). De plus, selon votre état, votre médecin peut vous
recommander, notamment, un programme approprié d’exercice
physique et de contrôle du poids ainsi que d’autres mesures.
Les effets de ce médicament
:
PRAVASTATIN baisse le taux de cholestérol dans le sang,
plus particulièrement le taux de cholestérol à lipoprotéines de
basse densité (LDL). ACT
PRAVASTATIN
réduit la production
de cholestérol par le foie et provoque certains changements dans
le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les
tissus.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas ACT PRAVASTATIN si :
vous êtes enceinte, car l’utilisation de ce médicament pendant
la grossesse peut causer des lésions au fœtus. Seules les
femmes qui ont très peu de chances de devenir enceintes
peuvent se prêter au traitement par ACT PRAVASTATIN. Si
une femme devient enceinte pendant le traitement, elle doit
cesser de prendre ACT
PRAVASTATIN et
informer son
médecin de son état.
vous savez être allergique à la pravastatine ou à tout ingrédient
non médicinal entrant dans la formulation d’ACT
PRAVASTATIN.
vous êtes atteint d’une maladie du foie.vous avez moins de 18
ans. L’innocuité de la pravastatine sodique n’a pas été établie
chez les patients de ce groupe d’âge.
Ingrédient médicinal
:
Pravastatine sodique
Ingrédients non médicinaux
:
Les ingrédients non médicinaux importants contenus dans
PRAVASTATIN comprennent les suivants : croscarmellose
sodique, lactose monohydraté, silicate d’aluminium et
magnésium, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline,
povidone, talc, oxyde de fer rouge 30 (10 mg seulement), oxyde
de fer jaune 10 (20 mg seulement) et colorant vert (40 mg
seulement).
Présentation
:
Comprimés, 10 mg, 20 mg et 40 mg.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
N’utilisez ce médicament que selon des directives particulières.
Ne modifiez pas la dose à moins que votre médecin ne vous
l’indique. Vérifiez auprès de votre médecin avant de cesser de
prendre ce médicament puisque cela pourrait entraîner une
augmentation des lipides dans votre sang.
AVANT de prendre ACT
PRAVASTATIN, consultez votre
médecin ou votre pharmacien si :
vous allaitez ou envisagez d’allaiter;
vous avez des problèmes à la thyroïde;
vous avez des antécédents familiaux de troubles musculaires;
vous avez eu dans le passé des problèmes musculaires
(douleurs, sensibilité) après avoir utilisé un inhibiteur de
l’HMG-CoA réductase (« statine »), comme l’atorvastatine
(Lipitor
, la fluvastatine (Lescol
, la lovastatine
(Mevacor
, la pravastatine (Pravachol
, la rosuvastatine
(Crestor
ou la simvastatine (Zocor
, ou si vous avez
développé une allergie ou une intolérance à leur égard;
vous avez des problèmes au foie ou aux reins;
vous êtes diabétique;
vous avez subi une intervention chirurgicale ou d’autres
lésions aux tissus;
vous faites de l’exercice physique de façon excessive.
vous faites une consommation excessive d’alcool;
vous avez 65 ans ou plus.
Grossesse
Avant d’utiliser ce médicament, discutez avec votre médecin à
propos de ce qui suit :
les composés du cholestérol constituent des éléments
essentiels au développement du fœtus;
Lipitor
est une marque déposée de Pfizer Ireland Pharmaceuticals.
Lescol
est une marque déposée de Sandoz Canada Inc.
Mevacor
et Zocor
sont des marques déposées de Merck & Co., Inc.
Pravachol
est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb Canada.
Crestor
est une marque déposée de IPR Pharmaceuticals Inc.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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les médicaments qui baissent le taux de cholestérol peuvent
causer des dommages au fœtus. Si vous êtes en âge d’avoir
des enfants, discutez avec votre médecin des risques potentiels
pour le fœtus et de l’importance des méthodes
anticonceptionnelles;
PRAVASTATIN ne doit pas être utilisé par les femmes
enceintes. Si vous devenez enceinte, cessez immédiatement de
prendre ce médicament et discutez-en avec votre médecin.
Une légère augmentation de la glycémie peut survenir pendant le
traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase
(« statine »). Parlez avec votre médecin de votre risque de diabète.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
PRAVASTATIN peut interagir avec d’autres médicaments,
y compris les médicaments en vente libre que vous prenez. Avant
de prendre ACT
PRAVASTATIN, vous devez informer votre
médecin ou votre pharmacien de tous les médicaments, y compris
les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les produits à
base d’herbes médicinales et les suppléments, que vous prenez ou
envisagez de prendre.
Vous devez informer tout médecin si vous prenez d’autres
médicaments qui baissent le taux de cholestérol, comme les
fibrates (gemfibrozil, fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe. Si
vous prenez ces médicaments et ACTPRAVASTATIN
simultanément, vous pourriez courir un plus grand risque de
souffrir de myopathie (maladie musculaire accompagnée de
douleurs ou de faiblesse).
Si vous prenez une résine fixatrice des acides biliaires (comme la
cholestyramine ou le colestipol), votre médecin vous
recommandera de prendre ACT PRAVASTATIN une heure ou
plus avant de prendre la résine, ou au moins quatre heures après
l’avoir prise. Le fait de les prendre simultanément diminue les
quantités d’ACT
PRAVASTATIN dans le sang, ce qui rend ce
médicament moins efficace.
Si vous prenez de la cyclosporine, votre médecin devra peut-être
ajuster la dose d’ACT
PRAVASTATIN.
Si vous prenez certains antibiotiques (comme l’azithromycine ou
la clarithromycine) pour traiter une infection, le médecin devra
probablement adapter la dose d’ACT PRAVASTATIN.
La consommation excessive d’alcool doit être évitée pendant la
prise d’ACT
PRAVASTATIN. Informez votre médecin si vous
consommez
régulièrement
trois boissons alcoolisées ou plus
par jour.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Ne modifiez pas la dose sans l’avis d’un médecin.
PRAVASTATIN doit être pris à raison d’une seule dose
à l’heure du coucher, tel que prescrit par votre médecin.
Votre médecin surveillera votre état au point de vue clinique
et vos analyses sanguines à intervalles réguliers. Il est
important que vous passiez ces examens médicaux aux dates
prévues. Allez fidèlement à vos rendez-vous.
Avisez votre médecin de toute maladie qui pourrait se
développer pendant le traitement par ACT
PRAVASTATIN,
de toute nouvelle ordonnance de médicament et de tout
médicament en vente libre que vous pourriez prendre. Si vous
avez besoin d’aide médicale pour d’autres motifs, informez le
médecin traitant que vous prenez ACT
PRAVASTATIN.
Avisez votre médecin si vous devez subir une intervention
chirurgicale majeure ou si vous avez subi de graves blessures.
Avisez votre médecin de toute douleur musculaire, sensibilité
ou faiblesse se développant pendant le traitement par
PRAVASTATIN (se référer à la section intitulée
« EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE »).
Dose habituelle chez l’adulte
La dose de départ recommandée est de 20 mg à raison d’une fois
par jour à l’heure du coucher. Les patients qui ont besoin de
réduire considérablement le cholestérol peuvent commencer avec
une dose de 40 mg une fois par jour. La dose de 80 mg à raison
d’une fois par jour doit être réservée aux patients qui n’atteignent
pas le but du traitement avec la prise de plus faibles doses.
PRAVASTATIN peut être pris avec ou sans nourriture.
Surdose
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Les effets secondaires possibles comprennent :
douleur abdominale, constipation, diarrhée, nausées,
indigestion
maux de tête, étourdissements
éruptions cutanées
toux persistante
troubles du sommeil, insomnie, cauchemars
troubles sexuels
dépression, anxiété, nervosité
Effets musculaires
Des effets secondaires comme les douleurs musculaires, la
maladie musculaire accompagnée de douleurs ou de fatigue, la
rhabdomyolyse (une maladie d’atrophie musculaire)
accompagnée de sensibilité et de rares cas de rhabdomyolyse
menant à l’insuffisance rénale ont été signalés pour d’autres
médicaments de cette catégorie connus sous le nom d’inhibiteurs
de l’HMG-CoA réductase (« statines »), y compris la pravastatine
sodique.
Ces problèmes musculaires ne sont que rarement graves, mais
vous devez communiquer rapidement avec votre médecin si vous
Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité d’ACT
PRAVASTAIN, communiquez immédiatement avec votre
médecin, votre pharmacien, le service des urgences d’un
hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si vous
ne présentez pas de symptômes.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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éprouvez l’un des effets secondaires énumérés dans le tableau ci-
dessous.
La pravastatine sodique peut aussi causer des résultats d'analyses
sanguines anormaux. Votre médecin décidera du moment
d'effectuer les analyses sanguines et interprétera leurs résultats.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez
des soins
médicaux
d’urgence
Dans les
cas
graves
seulement
Dans
tous
les cas
Rares
douleurs
musculaires que
vous ne pouvez
expliquer
sensibilité,
faiblesse ou
crampes
musculaires
faiblesse
généralisée,
particulièrement
si vous ne vous
sentez pas bien
(c'est-à-dire,
présence de fièvre
ou de fatigue)
Urine brunâtre ou
de couleur
anormale
Troubles du foie
(douleur
abdominale haute,
urines foncées,
démangeaisons,
nausées ou
vomissements,
perte d'appétit,
selles pâles
jaunissement de
votre peau ou du
blanc de vos
yeux)
Toux et/ou
essoufflement
Grave réaction
cutanée
accompagnée de
fièvre, de douleur
dans la bouche ou
dans la gorge, de
cloques et/ou de
desquamation de
la peau ou des
muqueuses
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
Peu
fréquent
Réaction
allergique :
éruption cutanée,
urticaire, enflure
du visage, des
lèvres, de la
langue ou de la
gorge, difficulté à
avaler ou à
respirer
Troubles de
mémoire :
mauvaise
mémoire, oublis,
confusion, perte
de mémoire
Fréquent
Troubles visuels,
vue brouillée
Fréquenc
e
inconnue
Augmentation de
la glycémie :
mictions
fréquentes, soif et
faim
Douleur à la
poitrine
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout
effet inattendu ressenti lors de la prise d’ACT PRAVASTATIN,
veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
PRAVASTATIN doit être conservé à la température
ambiante (15
C à 30
C) et protégé contre l’exposition à la
lumière.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés
associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des
deux façons suivantes :
en visitant le site Web consacré à la déclaration des
effets indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-
mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour
savoir comment faire une déclaration en ligne, par
courrier ou par télécopieur; ou
en composant sans frais le 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets
secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Vous pouvez vous procurer ce document et la monographie
complète du produit préparée pour les professionnels de la santé
en communiquant avec le commanditaire, Actavis
Pharma Company, au : 1-866-254-6111.
Ce feuillet a été préparé par Actavis Pharma Company
Dernière révision : 02 juin 2017.