ACT PRAVASTATIN Comprimé

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ACT PRAVASTATIN

Pravastatine sodique

Comprimés à 10 mg, à 20 mg et à 40 mg

Régulateur du métabolisme lipidique

Actavis Pharma Company

6733 Mississauga Road, Suite 400

Mississauga, Ontario

L5N 6J5

Date de révision :

02 juin 2017

Numéro de contrôle de la présentation : 205793

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 20

SURDOSAGE................................................................................................................... 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 22

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 25

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 25

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 27

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 27

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 34

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 37

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 41

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 47

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ACT PRAVASTATIN

Pravastatine sodique, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologiques /

teneurs

Ingrédients non médicinaux d’importance

clinique

Voie orale

Comprimés à 10 mg, à

20 mg et à 40 mg

croscarmellose sodique, lactose monohydraté,

silicate d’aluminium et de magnésium,

stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, povidone, talc, oxyde de fer

rouge 30 (10 mg seulement), oxyde de fer

jaune 10 (20 mg seulement) et colorant vert

(40 mg seulement).

Voir la section FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pour connaître la liste complète des

ingrédients.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le traitement par un agent modifiant le métabolisme des lipides devrait être envisagé comme l'un

des éléments d'une intervention contre les multiples facteurs de risque chez les personnes qui

présentent un risque accru de maladie vasculaire athéroscléreuse causée par une dyslipidémie.

ACT PRAVASTATIN (pravastatine sodique) devrait être utilisé en association avec un régime

alimentaire à teneur réduite en gras saturés et en cholestérol lorsque la réponse à l'alimentation et

aux autres mesures non pharmacologiques n'est pas suffisante.

Hypercholestérolémie

PRAVASTATIN est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire

(équivalent au moins au régime de l'

Adult Treatment Panel III

[régime TLC de l'ATP III]), pour

abaisser les taux élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse

densité (C-LDL) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primitive (types IIa et IIb),

lorsque la réponse au traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est

insuffisante.

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Avant de commencer le traitement par ACT

PRAVASTATIN, il faut écarter la possibilité de

causes secondaires d'hypercholestérolémie (p. ex., obésité, diabète sucré mal maîtrisé,

hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémies, maladie hépatique obstructive, autre

traitement médicamenteux, alcoolisme) et déterminer qu'un taux de C-LDL élevé est la cause du

taux sérique élevé de cholestérol total chez les patients chez qui le traitement par

ACT PRAVASTATIN est envisagé. De plus, il faut établir le profil lipidique du patient afin de

mesurer le cholestérol total, le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et les

triglycérides (TG).

Pour les patients dont le taux total de TG est inférieur à 4,52 mmol/l (400 mg/dl), les taux de

C-LDL peuvent être évalués à l'aide de l'équation suivante :

C-LDL (mmol/l) = cholestérol total – [(0,37 x triglycérides) + C-HDL]

C-LDL (mmol/l) = cholestérol total – [(0,16 x triglycérides) + C-HDL]

Pour les patients dont le taux total de TG est supérieur à 4,52 mmol/l (400 mg/dl), cette équation

donne des résultats moins précis; les taux de C-LDL doivent alors être déterminés par

ultracentrifugation.

Comme les autres hypocholestérolémiants, ACT PRAVASTATIN n'est pas indiqué lorsque

l'hypercholestérolémie est attribuable à une hyperalphalipoprotéinémie (taux élevé de C-HDL).

L'efficacité de la pravastatine sodique n'a pas été évaluée dans les cas où l'anomalie principale est

une élévation des chylomicrons, des VLDL ou des LDL (p. ex. hyperlipoprotéinémie ou

dyslipoprotéinémie de types I, III, IV ou V).

Prévention primaire des événements coronariens

Chez les patients hypercholestérolémiques sans signes cliniques de coronaropathie,

ACT PRAVASTATIN est indiqué pour :

réduire le risque d'infarctus du myocarde;

réduire le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du

myocarde;

réduire le risque de mortalité totale en réduisant la mortalité d'origine

cardiovasculaire.

Prévention secondaire des événements cardiovasculaires

Chez les patients dont le cholestérol total correspond à une valeur normale ou modérément

élevée et qui présentent des signes cliniques de coronaropathie, ACT PRAVASTATIN est

indiqué pour :

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réduire le risque de mortalité totale;

réduire le risque de décès attribuables à une coronaropathie;

réduire le risque d'infarctus du myocarde;

réduire le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du myocarde;

réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'accident ischémique transitoire (AIT);

réduire l'ensemble des hospitalisations.

On a également démontré que la pravastatine sodique diminue la progression de l'athérosclérose

chez les patients atteints de coronaropathie dans le cadre d'une stratégie de traitement visant à

abaisser le taux de cholestérol total et de C-LDL aux valeurs cibles. Dans deux études incluant ce

type de patients

(c.-à-d. intervention de prévention secondaire), la monothérapie par la

pravastatine sodique a réduit la progression de l'athérosclérose selon l'angiographie quantitative

et l'échographie en mode B. Cet effet pourrait être associé à une amélioration des paramètres

coronariens (IM fatals ou non). Dans ces études, toutefois, aucun effet n'a été observé sur la

mortalité toutes causes (voir PHARMACOLOGIE CHEZ L'ÊTRE HUMAIN, Essais cliniques,

Progression de la maladie athéroscléreuse).

Pédiatrie

(< 16 ans)

Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'utilisation de la pravastatine sodique chez ces sujets.

Le traitement par la pravastatine n'est pas recommandé à ce stade chez les enfants.

Gériatrie (≥ 65 ans)

L'évaluation de la pharmacocinétique de la pravastatine sodique chez les patients de plus de

65 ans révèle une augmentation de l'ASC. À titre de précaution, la dose la plus faible devrait être

administrée au départ chez ces patients (voir RÉFÉRENCES).

CONTRE-INDICATIONS

Patients hypersensibles à ce médicament, à l'un de ses ingrédients ou à l'un des composants du

contenant. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients

Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes inexpliquées des taux sériques de

transaminase de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

(voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Femmes enceintes ou qui allaitent.

Le cholestérol et certains produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composantes

essentielles au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et des membranes

Études PLAC I et II (

Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary/Carotid Arteries

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cellulaires). Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase tels que la pravastatine sodique

diminuent la synthèse du cholestérol et probablement la synthèse d'autres substances actives

dérivées du cholestérol, ils pourraient être nocifs pour le fœtus s'ils sont administrés à des

femmes enceintes. ACT PRAVASTATIN ne devrait être administré chez les femmes en âge de

concevoir que si celles-ci sont très peu susceptibles de devenir enceintes et qu'elles ont été

informées des risques possibles. Si une femme devient enceinte pendant un traitement par

PRAVASTATIN, la prise du médicament doit être interrompue immédiatement, et la

patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus. L'athérosclérose étant une

maladie chronique, l'interruption de la prise de médicaments régulateurs du métabolisme

lipidique durant la grossesse devrait avoir peu de répercussions sur l'issue du traitement à long

terme de l'hypercholestérolémie primaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Grossesse, Allaitement).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Effets musculaires

Une élévation du taux de créatine phosphokinase (CK [fraction MM]) a été signalée avec

l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris avec la pravastatine sodique.

Des effets sur les muscles squelettiques tels qu'une myalgie, une myopathie et, rarement, une

rhabdomyolyse, ont été observés chez les patients traités par la pravastatine sodique.

Une faiblesse musculaire et une rhabdomyolyse ont été signalées chez les patients recevant

d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association avec l'itraconazole et la

cyclosporine.

Les risques et les bienfaits associés à l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

administrés conjointement avec des immunosuppresseurs, des fibrates, l'érythromycine, des

antifongiques de type azole à action générale ou la niacine utilisée à des doses hypolipidémiantes

devraient être évalués avec soin.

De rares cas de rhabdomyolyse accompagnée d'insuffisance rénale aiguë secondaire à une

myoglobinurie ont été signalés à l'emploi de la pravastatine sodique et d'autres inhibiteurs de

l'HMG-CoA réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire

associée à une élévation de la CK dépassant dix fois la limite supérieure de la normale, chez les

patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire ou une

élévation marquée des taux de CK. Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur

médecin toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si de tels

symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On devrait procéder au

dosage du taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou symptômes évocateurs d’une

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myopathie. Le traitement par ACT PRAVASTATIN devrait être interrompu lors d’une élévation

marquée de la CK ou lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée.

Comme pour toute autre statine, le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, pourrait

être accru significativement par un traitement immunosuppresseur concomitant incluant des

cyclosporines, et par l'administration conjointe de gemfibrozil, d'érythromycine ou de niacine

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques menées auprès de petits

groupes de patients traités par la pravastatine sodique en association avec des

immunosuppresseurs, des dérivés de l'acide fibrique ou de la niacine (voir ESSAIS

CLINIQUES).

L'utilisation des fibrates en monothérapie est parfois associée à une myopathie. Dans une étude

clinique de taille restreinte ayant porté sur un traitement concomitant par la pravastatine

(40 mg/jour) et le gemfibrozil (1 200 mg/jour), aucun cas de myopathie n'a été signalé, même si

l'on a observé des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques. L'administration

concomitante de pravastatine et de fibrates devrait en général être évitée.

On ne dispose d'aucune donnée concernant le traitement concomitant par la pravastatine et

l'érythromycine.

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : ACT PRAVASTATIN, comme tout autre

inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, devrait être administré avec prudence aux patients qui

présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :

antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;

antécédents de myotoxicité associée à la prise d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA

réductase;

utilisation concomitante d'un fibrate ou de niacine;

hypothyroïdie non maîtrisée;

alcoolisme;

exercice physique excessif;

Vieillesse (> 65 ans);

insuffisance rénale;

insuffisance hépatique;

diabète avec modification des lipides hépatiques;

chirurgie et traumatisme;

affaiblissement;

situations pouvant provoquer une augmentation du taux plasmatique de l'ingrédient actif.

On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement par ACT

PRAVASTATIN chez les

patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le

développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale

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majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique

et convulsions réfractaires).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été signalés pendant ou

après un traitement par certaines statines, y compris la pravastatine. La myopathie nécrosante à

médiation immunitaire se caractérise sur le plan clinique par une faiblesse musculaire proximale

persistante et une élévation du taux sérique de créatinine kinase, qui persistent malgré l'arrêt du

traitement par la statine.

On a signalé de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI), une forme

de myopathie auto-immune associée à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise par :

une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui

persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine;

une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation importante;

une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents immunosuppresseurs.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sont associés à des anomalies biochimiques de la

fonction hépatique. Comme avec les autres hypolipidémiants, y compris les résines fixatrices des

acides biliaires non absorbables, des augmentations des enzymes hépatiques inférieures à trois

fois la limite supérieure de la normale ont été observées pendant le traitement par la pravastatine.

On ne connaît pas la signification de ces changements, qui surviennent généralement durant les

premiers mois du traitement. Chez la majorité des patients traités par la pravastatine dans les

études cliniques, les valeurs pré-traitement ont été retrouvées malgré la poursuite du traitement à

la même dose.

Lors des études cliniques, on a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (jusqu'à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez 6 des

1 142 (0,5 %) patients traités par la pravastatine

(voir EFFETS INDÉSIRABLES). Ces

augmentations ont généralement été observées de 3 à 12 mois après le début du traitement par la

pravastatine sodique, et n'ont pas été associées à des symptômes ou des signes cliniques de

maladie hépatique. Les taux de transaminases sont habituellement revenus lentement à leurs

valeurs initiales à l'interruption du traitement. Rares sont les patients qui ont présenté des

élévations persistantes et marquées qui auraient pu être attribuées au traitement. Dans la plus

vaste étude à long terme contrôlée par placebo ayant porté sur la pravastatine (Pravastatin

Primary Prevention Study/WOSCOPS), aucun des patients dont la fonction hépatique était

normale après 12 semaines de traitement (n = 2 875 patients traités par la pravastatine) n'a

présenté une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) correspondant à plus de trois

fois la limite supérieure de la normale lors de deux mesures consécutives. Deux de ces

2 875 patients traités par la pravastatine (0,07 %) et un des 2 919 patients ayant reçu le placebo

(0,03 %) ont affiché des élévations du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) correspondant à

plus de trois fois la limite supérieure de la normale lors de deux mesures consécutives durant les

4,8 années de l'étude (durée médiane du traitement).

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Des épreuves de la fonction hépatique devraient être réalisées au départ et 12 semaines après le

début du traitement ou lors de l'augmentation de la dose. On doit surveiller plus particulièrement

les patients chez qui l'on constate une élévation du taux de transaminases sériques. Les épreuves

de la fonction hépatique devraient être répétées pour confirmer l'élévation, et il faudrait ensuite

procéder à des évaluations plus fréquentes.

Si les augmentations des taux d'ALAT (alanine

aminotransférase) et d'ASAT (aspartate aminotransférase) égales ou supérieures à trois

fois la limite supérieure de la normale persistent, le traitement doit être interrompu.

De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés chez des patients

recevant des statines, y compris ACT

PRAVASTATIN, après la commercialisation du produit.

Si des lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou

d’hyperbilirubinémie ou d’ictère surviennent au cours du traitement par ACT

PRAVASTATIN,

il faut rapidement interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces

effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement par ACT PRAVASTATIN.

La prudence s'impose lorsqu’ACT

PRAVASTATIN, ou tout autre inhibiteur de l'HMG-CoA

réductase, est administré à des patients qui consomment de l'alcool en quantités importantes ou

qui ont des antécédents de maladie hépatique. Une affection hépatique évolutive ou une élévation

inexpliquée des transaminases sériques sont des contre-indications à l'administration

d’ACT

PRAVASTATIN; si l'un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit

interrompre la prise du médicament.

Généralités

Avant d'entreprendre un traitement par ACT

PRAVASTATIN, on doit tenter d'abaisser le taux

de cholestérol sérique par un régime alimentaire approprié, par l'exercice, par une perte de poids

chez les personnes qui font de l'embonpoint et chez les obèses, et par le traitement de toute

affection sous-jacente qui pourrait provoquer l'hypercholestérolémie (voir INDICATIONS ET

UTILISATION CLINIQUE). On doit recommander aux patients d'informer les médecins qu'ils

consulteront ultérieurement d'un traitement antérieur avec ACT

PRAVASTATIN.

La pravastatine peut élever les taux de CK et de transaminases. Cet effet devrait être pris en

considération dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez les patients traités par

la pravastatine.

Effet sur le cristallin humain

Les données recueillies au cours des études cliniques n'indiquent pas que la pravastatine exerce

un effet indésirable sur le cristallin humain.

Pneumopathie interstitielle

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Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été signalés avec certaines statines, y

compris la pravastatine, plus particulièrement pendant un traitement de longue durée (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables associés au médicament après sa

commercialisation). Les caractéristiques initiales peuvent comprendre une dyspnée, une toux non

productive et une détérioration de l'état de santé global (fatigue, perte de poids, fièvre). En cas de

pneumopathie interstitielle soupçonnée, il faut interrompre le traitement par une statine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La pravastatine n'a pas fait l'objet d'études chez les patients atteints de la forme rare

d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA

réductase sont moins efficaces ou inefficaces chez ce sous-groupe de patients

hypercholestérolémiques (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les lipoprotéines (a)

Chez certains patients, l'effet bénéfique attribuable à la réduction du taux de cholestérol total et

du taux de C-LDL peut être partiellement atténué par une hausse concomitante du taux de

lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Des études sont en cours pour évaluer l'importance des variations

plasmatiques des Lp(a). Par conséquent, tant que l'on ne disposera pas de nouvelles données,

on propose de mesurer, si possible, les taux sériques de Lp(a) chez les patients traités par la

pravastatine (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les taux de CoQ

(ubiquinone)

On a observé une diminution importante à court terme des concentrations plasmatiques de CoQ

chez les patients traités par la pravastatine sodique. Des études cliniques de plus longue durée ont

également révélé des réductions des concentrations sériques d'ubiquinone lors d'un traitement par

la pravastatine et les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'importance clinique d'une

carence éventuelle en CoQ

provoquée à long terme par les statines n'a toutefois pas été établie.

On a signalé qu'une diminution des concentrations d'ubiquinone myocardique pourrait entraîner

une insuffisance cardiaque chez les patients chez qui cette affection est latente (voir

RÉFÉRENCES).

Carcinogenèse

Une étude d'une durée de 21 mois portant sur l'administration par voie orale de doses de 10 à

100 mg/kg/jour de pravastatine chez des souris n'a révélé aucun signe d'effet carcinogène. Dans

une étude d'une durée de 2 ans portant sur l'administration par voie orale de 100 mg/kg/jour

(60 fois la dose maximale recommandée chez l'humain) de pravastatine à des rats mâles, on a

observé une augmentation significative de l'incidence de carcinomes hépatocellulaires. Cet effet

n'a pas été signalé chez les rats mâles ayant reçu une dose de 40 mg/kg/jour (25 fois la dose

maximale recommandée chez l'humain) ou moins, ni chez les femelles à aucune dose.

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Hypersensibilité

Avec la lovastatine, on a signalé dans de rares cas un syndrome d'hypersensibilité apparent, qui

comprenait au moins l'une des manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème de Quincke,

syndrome apparenté au lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, thrombocytopénie,

leucopénie, anémie hémolytique, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de

sédimentation globulaire, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre et

malaise.

Bien qu'aucun syndrome d'hypersensibilité n'ait été décrit comme tel jusqu'à maintenant, il

semble que quelques cas d'éosinophilie et d'éruptions cutanées soient associés au traitement par

la pravastatine sodique. Par conséquent, lorsqu'une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille

d'interrompre l'administration d’ACT PRAVASTATIN. Les patients doivent être avisés de

signaler rapidement à leur médecin tout signe d'hypersensibilité, p. ex. un œdème de Quincke, de

l'urticaire, une photosensibilité, une polyarthralgie, de la fièvre ou un malaise.

Fonction endocrinienne

Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol, il

existe un risque théorique qu'ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de

stéroïdes.

Dans une étude à long terme ayant évalué la fonction endocrinienne chez les patients

hypercholestérolémiques, la pravastatine n'a exercé aucun effet sur les taux basal et stimulé de

cortisol, ni sur la sécrétion d'aldostérone. Même si aucun changement n'a été signalé concernant

la fonction testiculaire, des résultats contradictoires ont été observés quant à l'analyse de la

mobilité des spermatozoïdes après l'administration de la pravastatine. Un cas d'impuissance

réversible a été noté chez un homme de 57 ans ayant reçu de la pravastatine à 20 mg/jour et du

métoprolol (voir RÉFÉRENCES). Le lien de causalité avec le traitement au moyen de la

pravastatine n'a pas été établi. De plus amples études sont requises afin de clarifier les effets des

inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine. De plus, les effets de ces

médicaments sur l'axe hypophyso-gonadique, le cas échéant, demeurent inconnus chez les

femmes non ménopausées.

Les patients traités par ACT PRAVASTATIN qui montrent des signes cliniques de

dysfonctionnement endocrinien doivent faire l'objet d'une évaluation adéquate. La prudence

s'impose quand un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou tout autre agent employé pour réduire

le taux de cholestérol est administré en même temps que d'autres médicaments (p. ex. le

kétoconazole, la spironolactone, la cimétidine) pouvant réduire les taux d'hormones stéroïdes

endogènes.

On a signalé une augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c associée à la classe des

inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Dans le cas de certains patients à risque élevé de diabète

sucré, l'hyperglycémie était suffisante pour les rendre diabétiques. Les bénéfices du traitement

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surpassent tout de même les risques légèrement accrus. Une surveillance périodique est

recommandée chez ces patients.

Patients atteints d'hypercholestérolémie grave

L’administration de doses plus élevées de pravastatine (≥ 40 mg/jour) requises pour certains

patients atteints d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de

pravastatine.

Il faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie

grave sont âgés ou présentent aussi une insuffisance rénale importante

(voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).

Populations particulières

Grossesse

ACT PRAVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir CONTRE-

INDICATIONS).

L'innocuité d’ACT

PRAVASTATIN n'a pas été établie chez les femmes enceintes. Même si la

pravastatine n'a pas exercé d'effet tératogène chez les rats à des doses allant jusqu'à

1 000 mg/kg/jour ni chez les lapins à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, la pravastatine

sodique ne devrait être administrée aux femmes en âge de concevoir que si celles-ci sont très peu

susceptibles de devenir enceintes et qu'elles ont été informées des risques possibles. Si une

femme devient enceinte pendant un traitement par ACT

PRAVASTATIN, la prise du

médicament doit être interrompue immédiatement et la patiente doit être informée à nouveau des

risques possibles pour le fœtus.

Allaitement

Une quantité négligeable de pravastatine est excrétée dans le lait maternel humain. À cause du

risque de réactions défavorables chez le nouveau-né nourri au sein, si la mère est traitée par

PRAVASTATIN, on devrait soit interrompre le traitement, soit cesser l'allaitement.

Pédiatrie (< 16 ans)

Nous ne disposons que d'une expérience limitée concernant l'utilisation des statines chez les

enfants (voir RÉFÉRENCES). Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'utilisation de la

pravastatine chez ces sujets. Le traitement par la pravastatine n'est pas recommandé à ce stade

chez les enfants.

Gériatrie (≥ 65 ans)

L'évaluation de la pharmacocinétique de la pravastatine chez les patients de plus de 65 ans révèle

une augmentation de l'ASC. On n'a pas signalé d'augmentation de l'incidence des effets

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indésirables dans les études menées auprès des personnes âgées. À titre de précaution, la dose la

plus faible devrait être administrée au départ chez ces patients (voir RÉFÉRENCES).

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires – Facteurs prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse).

Administration chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée concernant l'utilisation de la pravastatine chez les patients atteints

d'insuffisance rénale. À titre de précaution, la dose la plus faible devrait être administrée chez ces

patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La pravastatine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables ont été habituellement

légers ou modérés, et transitoires. Les effets indésirables observés ou signalés dans les études à

court et à long terme sont présentés ci-dessous.

Effets indésirables du médicament signalés dans les études cliniques

Les études cliniques étant réalisées dans des conditions très particulières, les taux d'effets

indésirables observés pendant ces études peuvent ne pas correspondre à ceux observés en

pratique, et il ne faut pas comparer ces taux avec ceux des essais cliniques menés avec un

autre médicament. L'information sur les effets indésirables du médicament fournie par les

études cliniques est utile pour déterminer les effets indésirables associés au médicament et

pour en estimer la fréquence.

Études cliniques contrôlées de courte durée

Tous les effets indésirables (peu importe leur cause) signalés chez plus de 2 % des patients traités

par la pravastatine dans les études contrôlées par placebo d'une durée allant jusqu'à 4 mois sont

répertoriés dans le tableau qui suit. On y indique également le pourcentage de patients chez qui

ces événements médicaux étaient considérés comme probablement ou certainement liés au

médicament.

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Effets indésirables survenus chez > 2 % des patients traités par la pravastatine à 10-40 mg

dans les études contrôlées par placebo de courte durée

Effets

indésirables/système

organique

Tous les effets indésirables

Effets attribués au médicament à

l'étude

Pravastatine

(n = 900)

% des patients

Placebo

(n = 411)

% des patients

Pravastatine

(n = 900)

% des patients

Placebo

(n = 411)

% des patients

Cardiovasculaires

Douleur thoracique de

nature cardiaque

Dermatologiques

Éruption cutanée

Gastro-intestinaux

Nausées/vomissements

Diarrhée

Douleur abdominale

Constipation

Flatulences

Brûlures d'estomac

Généraux

Fatigue

Douleur thoracique

Grippe

Musculosquelettiques

Douleur localisée

Myalgie

Système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Rénaux/génito-

urinaires

Anomalie urinaire

Respiratoires

Rhume banal

Rhinite

Toux

2,4*

1,7*

* Différence statistiquement significative par rapport au placebo

Dans deux études contrôlées dans lesquelles le traitement a été d'une durée moyenne de 8,6 mois,

l'innocuité et le profil de tolérance de la pravastatine sodique à la dose de 80 mg ont été

comparables à ceux de la pravastatine à des doses plus faibles, à l'exception de 4 des 464 patients

traités par la pravastatine à 80 mg ayant présenté une élévation de la CK > à 10 fois la limite

supérieure de la normale, comparativement à 0 patient sur 115 dans le groupe traité avec la

pravastatine à 40 mg.

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Études contrôlées à long terme sur la morbidité et la mortalité

Dans sept études contrôlées par placebo menées à double insu, avec répartition au hasard, et

regroupant plus de 21 500 patients traités par la pravastatine (n = 10 784) ou un placebo (n

= 10 719), l'innocuité et le profil de tolérance de la pravastatine ont été comparables à ceux du

placebo. Plus de 19 000 patients ont fait l'objet d'un suivi d'une durée médiane de 4,8-5,9 ans,

tandis que les autres patients ont été suivis pendant 2 ans ou plus.

Les effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement, ou dont on ne connaît

pas le lien avec le traitement, qui sont survenus chez au moins 0,5 % des patients traités par la

pravastatine ou le placebo dans ces études à long terme sur la morbidité et la mortalité, sont

présentés dans le tableau qui suit.

PRAVASTATINE

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Système cardiovasculaire

Angine de poitrine

Troubles du rythme

Hypertension

Œdème

Infarctus du myocarde

Appareil digestif

Dyspepsie/brûlures d'estomac

Nausées/vomissements

Flatulences

Constipation

Diarrhée

Douleur abdominale

Distension abdominale

Appareil musculosquelettique

Douleur musculosquelettique (y compris

arthralgie)

Crampes musculaires

Myalgie

Traumatisme musculosquelettique

Système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles du sommeil

Dépression

Anxiété/nervosité

Paresthésie

Engourdissements

Réactions générales

Fatigue

Douleur thoracique

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PRAVASTATINE

(n = 10 784) %

PLACEBO

(n = 10 719) %

Gain pondéral

Grippe

Sens particuliers

Troubles visuels (y compris vision brouillée)

Troubles oculaires (y compris inflammation

oculaire)

Troubles auditifs (y compris acouphène et perte

auditive)

Opacification du cristallin

Peau

Éruption cutanée

Prurit

Système rénal/appareil génito-urinaire

Anomalie urinaire (y compris dysurie et

nycturie)

Appareil respiratoire

Dyspnée

Infection des voies respiratoires supérieures

Toux

Anomalie sinusale (y compris sinusite)

Pharyngite

Anomalies hématologiques et biochimiques

Les élévations des concentrations de transaminases sériques et de créatine phosphokinase (CK)

chez les patients traités par la pravastatine sodique ont déjà été abordées (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables liés au médicament après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rarement signalés après la commercialisation de la

pravastatine, indépendamment du lien de causalité :

Système cardiovasculaire :

œdème de Quincke

Peau :

diverses modifications cutanées (p. ex. prurit, anomalies du

cuir chevelu, sécheresse cutanée et dermatite)

Système endocrinien :

augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c

Appareil digestif :

pancréatite, hépatite et nécrose hépatique fulminante,

insuffisance hépatique mortelle ou non, ictère (y compris

cholostatique), accumulation de graisses dans le foie,

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cirrhose, thrombocytopénie, hépatome, selles anormales et

modifications de l'appétit. Des anomalies des résultats aux

tests de la fonction hépatique ont aussi été signalées.

Réactions générales :

douleur thoracique (non cardiovasculaire), faiblesse,

sudation excessive, bouffées de chaleur et fièvre

Hypersensibilité :

anaphylaxie, syndrome apparenté au lupus érythémateux,

pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite,

vasculite, purpura, anémie hémolytique, anticorps

antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de

sédimentation globulaire, arthrite, arthralgie, asthénie,

réaction de photosensibilité, frissons, malaise,

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème

polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Réactions immunologiques :

allergies

Appareil musculosquelettique :

myopathie, rhabdomyolyse, troubles tendineux (en

particulier tendinite et rupture de tendon), polymyosite et

myopathie nécrosante à médiation immunitaire.

Système nerveux :

dysfonction de certains nerfs crâniens (y compris altération

du goût, défaillance des mouvements extra-oculaires,

parésie faciale), paralysie des nerfs périphériques,

paresthésie, troubles de l'équilibre, vertiges, troubles de la

mémoire, tremblements, modification de l'humeur, troubles

reliés à l’humeur y compris dépression, troubles du sommeil

y compris insomnie et cauchemars.

Système pulmonaire:

Cas très rares de pneumopathie interstitielle surtout lors

d’un traitement à long terme. Si on soupçonne qu’un patient

a développé une pneumopathie interstitielle, le traitement à

la statine devrait être arrêté.

Appareil reproducteur :

gynécomastie, impuissance (voir Fonction endocrinienne),

urticaire, dysfonction sexuelle, modification de la libido

Sens particuliers :

symptômes oculaires (y compris endolorissement,

sécheresse et démangeaisons), acouphène, altération du goût

De rares cas d'atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, troubles de la

mémoire, confusion) associés à l'utilisation d'une statine ont été signalés après la mise sur le

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marché. Toutes les statines ont fait l'objet de tels signalements. Les symptômes signalés ne sont

généralement pas graves et sont réversibles après l'arrêt du traitement par la statine. Le délai

avant l'apparition des symptômes (un jour à plusieurs années) et avant leur disparition (médiane

de trois semaines) varie.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec les autres statines : hépatite, ictère

cholostatique, anorexie, troubles psychiques comprenant l'anxiété, hypospermie, hypersensibilité

et augmentation de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Effet sur le cristallin

Les données recueillies au cours des études cliniques n'indiquent pas que la pravastatine exerce

un effet indésirable sur le cristallin humain.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions entre médicaments

Association avec d'autres régulateurs du métabolisme lipidique

D’après les données de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la

niacine (acide nicotinique) utilisée à des doses hypolipidémiantes peuvent accroître le risque de

myopathie lorsqu’ils sont administrés conjointement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase, probablement en raison du fait qu’ils peuvent causer une myopathie lorsqu’ils sont

administrés seuls (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires). Il

importe donc d’évaluer avec prudence tout traitement d’association.

Résines fixatrices des acides biliaires

Les données préliminaires semblent indiquer que l'administration conjointe de pravastatine et de

cholestyramine/colestipol, des résines fixatrices des acides biliaires, entraîne des effets

hypocholestérolémiants additifs.

Lorsque la pravastatine a été administrée une heure avant ou quatre heures après la

cholestyramine, ou une heure avant le colestipol et un repas standard, on n'a pas observé de

diminution significative sur le plan clinique de la biodisponibilité ni de l'effet thérapeutique.

L'administration concomitante a entraîné une réduction d'environ 40 à 50 % de l'ASC moyenne

de la pravastatine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Traitement concomitant).

Gemfibrozil et acide nicotinique

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Le gemfibrozil et l'acide nicotinique n'ont pas modifié de façon significative sur le plan

statistique la biodisponibilité de la pravastatine. Toutefois, dans une étude clinique de taille

restreinte, on a observé des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques chez les

patients traités par la pravastatine et le gemfibrozil en association.

Une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, a été observée chez les patients recevant un

traitement concomitant avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et des dérivés de l'acide

fibrique et de la niacine, particulièrement chez les sujets qui présentaient déjà une insuffisance

rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).

Autres traitements concomitants

Une myopathie grave, y compris une rhabdomyolyse, a été associée à l’utilisation des inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase. Cette réaction survient plus fréquemment lorsque ces médicaments

sont administrés conjointement avec des médicaments qui inhibent le système enzymatique

cytochrome P

. Les données

in vivo

in vitro

tirées d'études ayant porté sur des inhibiteurs

connus du cytochrome P

3A4 indiquent que la pravastatine n'est pas métabolisée de façon

significative sur le plan clinique par le cytochrome P

3A4.

Digoxine

L'administration concomitante de digoxine et d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase a été

associée à une augmentation des concentrations de digoxine à l'état d'équilibre. Les effets

possibles d'un traitement conjoint avec la digoxine et la pravastatine sodique ne sont pas connus.

À titre de précaution, les patients traités par la digoxine devraient faire l'objet d'une surveillance

étroite.

Antipyrine

L'antipyrine a été utilisée comme modèle pour les médicaments métabolisés par les enzymes

hépatiques microsomales (système cytochrome P

). La pravastatine n'a pas influencé la

pharmacocinétique de l'antipyrine.

Anticoagulants coumariniques

La pravastatine n'a pas exercé d'effet significatif sur le plan clinique sur le temps de

prothrombine lorsqu'elle a été administrée dans une étude menée auprès de personnes âgées

stabilisées par la warfarine.

Antiacides et cimétidine

Dans la plupart des cas, les antiacides (administrés une heure avant la pravastatine) ont réduit la

biodisponibilité de la pravastatine, et la cimétidine, quant à elle, l'a augmentée. Ces changements

n'ont pas été significatifs sur le plan statistique. La signification clinique de ces interactions n'est

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pas connue, mais est probablement minime d'après l'interaction observée avec les aliments (voir

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacologie chez l'être humain).

On ne dispose pas de données concernant les interactions avec l'érythromycine (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).

Même si aucune analyse spécifique des interactions médicamenteuses n'a été réalisée durant les

études cliniques, aucune interaction médicamenteuse manifeste n'a été signalée lorsque la

pravastatine sodique a été ajoutée à des diurétiques, à des antihypertenseurs, à des inhibiteurs de

l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), à des bloqueurs des canaux calciques ou à de la

nitroglycérine.

Propranolol

L'administration concomitante de propranolol et de pravastatine a réduit l'ASC des médicaments

de 23 % et de 16 %, respectivement.

Cyclosporine

Plusieurs études montrent que la cyclosporine semble augmenter la concentration plasmatique de

la pravastatine de plusieurs fois.

Dans une étude multicentrique, l'ASC de la pravastatine a été cinq fois plus élevée lors de

l'administration concomitante avec la cyclosporine. Aucune accumulation de la pravastatine n'a

été observée après l'administration de doses multiples (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et RÉFÉRENCES).

Macrolides

Les macrolides ont le potentiel d'augmenter l'exposition à la statine lorsque ces deux types de

médicaments sont administrés en concomitance. En raison du risque accru de myopathie, la

pravastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par un antibiotique de la

famille des macrolides.

Effets du médicament sur les analyses de laboratoire

La pravastatine pourrait élever les concentrations de créatine phosphokinase et de transaminases.

Cet effet devrait être pris en considération dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique

chez les patients traités par la pravastatine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

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Avant le traitement par ACT PRAVASTATIN, il faut prescrire aux patients un régime

alimentaire hypocholestérolémiant standard au moins équivalent à celui du régime de l'Adult

Treatment Panel III (régime TLC de l'ATP III), et ce régime doit être poursuivi pendant le

traitement par ACT PRAVASTATIN. Dans les cas appropriés, il convient d'instaurer un

programme de contrôle du poids et d'exercice physique.

Avant d'entreprendre le traitement par ACT PRAVASTATIN, on doit exclure les causes

secondaires de l'augmentation des lipides plasmatiques et déterminer le profil lipidique du

patient.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Hypercholestérolémie et coronaropathie

La dose de départ recommandée est de 20 mg une fois par jour au coucher. Chez les patients qui

nécessitent une réduction importante du C-LDL, le traitement peut être amorcé avec la dose de

40 mg une fois par jour. La dose de 80 mg une fois par jour devrait être réservée aux patients qui

ne réussissent pas à atteindre les valeurs cibles du traitement avec des doses inférieures. ACT

PRAVASTATIN peut être pris avec ou sans nourriture (voir MODE D'ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou hépatique importante, la dose de

départ recommandée est de 10 mg par jour.

Traitement concomitant

Certains patients pourraient avoir besoin d'un traitement associant plusieurs hypolipidémiants.

Les interactions pharmacocinétiques observées lors de l'administration concomitante de

pravastatine et d'acide nicotinique, de probucol ou de gemfibrozil n'ont pas influencé

significativement sur le plan statistique la biodisponibilité de la pravastatine. L'administration

concomitante de pravastatine et de fibrates devrait toutefois être évitée (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS – Effets musculaires).

Les effets du traitement hypolipidémiant de la pravastatine sodique sur le cholestérol total et le

C-LDL sont additifs lorsque celui-ci est associé à une résine fixatrice des acides biliaires.

Toutefois, lors de l'administration concomitante de pravastatine et d'une résine fixatrice des

acides biliaires (p. ex. cholestyramine, colestipol), la pravastatine doit être administrée une heure

ou plus avant et au moins quatre heures après la dose de résine, et non en même temps (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –

Association avec d'autres régulateurs du

métabolisme lipidique).

Chez les patients traités par la pravastatine et la cyclosporine, avec ou sans immunosuppresseurs

concomitants, la dose initiale de pravastatine devrait être de 10 mg par jour, et devrait être

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augmentée avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu une dose

maximale de pravastatine de 20 mg/jour (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Autres traitements concomitants, Cyclosporine).

La dose de pravastatine sodique doit être individualisée selon les valeurs initiales du C-LDL, du

rapport CT/C-HDL et/ou des triglycérides, pour atteindre les valeurs lipidiques cibles

recommandées à la dose la plus faible possible.

SURDOSAGE

Deux cas de surdosage ont été signalés avec la pravastatine; tous deux étaient asymptomatiques

et n'étaient pas associés à des anomalies biochimiques.

Dans le cas d'un surdosage, un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré.

Étant donné le peu d'expérience acquise à ce jour, on n'a pas encore établi de traitement précis en

cas de surdosage. On ne sait pas si la pravastatine et ses métabolites peuvent être éliminés par

hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

La pravastatine sodique appartient à une nouvelle classe d'hypolipidémiants, les inhibiteurs de

l'HMG-CoA réductase (statines), lesquels réduisent la synthèse du cholestérol. Ces médicaments

sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)

réductase, une enzyme qui catalyse la transformation de l'HMG-CoA réductase en mévalonate,

qui constitue une étape limitante survenant au début de la synthèse du cholestérol. La

pravastatine a été isolée à partir d'une souche de

Penicillium citrinum

. La substance

médicamenteuse active se présente sous forme d'acide hydroxylé.

La pravastatine sodique exerce son effet hypolipidémiant de deux façons. D'abord, grâce à son

inhibition réversible de l'HMG-CoA réductase, elle entraîne de modestes réductions du

cholestérol intracellulaire, ce qui se traduit par une augmentation du nombre de récepteurs du

LDL à la surface cellulaire et un catabolisme accru induit par les récepteurs et une meilleure

clairance du LDL en circulation. De plus, la pravastatine inhibe la production de LDL en

inhibant la synthèse des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), qui sont des précurseurs des

LDL.

Si vous croyez avoir pris une surdose du médicament, communiquez avec le centre antipoison de

votre région.

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Les investigations cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie à des

taux élevés de cholestérol total et de C-LDL, et à une diminution du taux de C-HDL. Ces

anomalies du métabolisme des lipoprotéines sont considérées comme des facteurs importants

contribuant à l’apparition de la maladie. D'autres facteurs, p. ex. les interactions entre les

lipides/lipoprotéines et l'endothélium, les plaquettes et les macrophages, ont été mises en cause

dans la survenue de l'athérosclérose et de ses complications.

Dans les études cliniques prospectives à long terme, le traitement efficace de

l'hypercholestérolémie/des dyslipidémies a toujours été associé à une réduction du risque de

coronaropathie.

On a montré que le traitement par la pravastatine sodique réduit le cholestérol total, le C-LDL et

les apolipoprotéines B en circulation, qu'il réduit modérément le C-VLDL et les triglycérides, et

qu'il augmente les taux de C-HDL et d'apolipoprotéines A. Les études cliniques suggèrent que

l'effet de la pravastatine sodique sur la réduction des événements cliniques serait attribuable à la

modification de la cholestérolémie et à certains mécanismes connexes.

La pravastatine possède une pharmacocinétique complexe.

Pharmacologie chez l'être humain

Chez des patients atteints d'hypercholestérolémie et des volontaires en bonne santé, le traitement

par la pravastatine a réduit le cholestérol total, le C-LDL et les apolipoprotéines B, le C-VLDL et

les triglycérides, tout en augmentant les taux de C-HDL et d'apolipoprotéines A. Le mode

d'action de la pravastatine est complexe. L'inhibition de la synthèse et/ou de la production du

VLDL qui survient entraîne une diminution de la formation du précurseur du LDL. La réduction

du cholestérol dans les cellules hépatiques résultant de l'inhibition réversible et spécifique de

l'HMG-CoA réductase provoque une augmentation du catabolisme des fractions IDL et LDL par

l'augmentation de l'expression des récepteurs LDL à la surface des cellules hépatiques. Ces

effets, combinés à d'autres effets métaboliques possibles inconnus, entraînent une diminution des

taux sériques de cholestérol.

Pharmacocinétique

Absorption

La pravastatine sodique est administrée par voie orale sous sa forme active. Après l'ingestion, la

pravastatine est rapidement absorbée, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes

après 1 à 1,5 heure. L'absorption moyenne de la pravastatine par voie orale, selon la dose

radiomarquée du médicament retrouvée dans l'urine après l'administration par voie orale et

intraveineuse, est de 34 %. La biodisponibilité absolue de la molécule mère est de 17 %. La

réponse à la pravastatine sodique est comparable, que le médicament soit pris avec les repas ou

une heure avant, même si la présence d'aliments dans les voies digestives provoque une

réduction de la biodisponibilité générale.

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Pourcentage de diminution du C-LDL

Pravastatine

10 mg 2 f.p.j.

20 mg 2 f.p.j.

Avec les repas

Avant les repas*

-25 %

-26 %

-37 %

-36 %

*Administrée une heure ou plus avant les repas

Distribution

La pravastatine subit une importante extraction de premier passage dans le foie (ratio d'extraction

hépatique évalué à 66 %), au niveau de son principal site d'action, et est excrétée dans la bile.

Les concentrations plasmatiques du médicament sont donc probablement d'une valeur limitée

pour ce qui est de prédire l'efficacité du médicament. Néanmoins, la mesure par chromatographie

en phase gazeuse et spectrométrie de masse a révélé des concentrations plasmatiques de

pravastatine proportionnelles à la dose pour l'aire sous la courbe (ASC) et les concentrations

plasmatiques maximales et à l'état d'équilibre. L'ASC des concentrations plasmatiques en

fonction du temps à l'état d'éq

uilibre et les concentrations plasmatiques maximale (C

) et

minimale (C

) n' ont révélé aucune accumulation du médicament après l' administration des

comprimés de pravastatine à raison d’une ou deux fois par jour.

Métabolisme

La pravastatine est fortement métabolisée. Son principal métabolite est l'isomère 3

-hydroxy,

qui possède entre le dixième et le quarantième de l'activité inhibitrice de la molécule mère contre

l'HMG-CoA réductase.

Excrétion

La liaison de la pravastatine aux protéines est d'environ 50 %. La demi-vie d'élimination

plasmatique de la pravastatine varie de 1,5 à 2 heures (2,5 à 3 heures chez les sujets atteints

d'hypercholestérolémie). Approximativement 20 % de la dose orale radiomarquée est excrétée

dans l'urine, et 70 %, dans les fèces.

Après l'administration par voie intraveineuse à des sujets en bonne santé, environ 47 % de la

clairance totale du médicament survient par l'excrétion rénale de la pravastatine intacte, et à peu

près 53 % du médicament est éliminé par des voies autres que rénales, c.-à-d. par excrétion

biliaire et biotransformation.

Populations et états particuliers

Pédiatrie

Nous ne disposons que d'une expérience limitée concernant l'utilisation des statines chez les

enfants (voir RÉFÉRENCES). Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'utilisation de la

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pravastatine chez ces sujets. Le traitement par la pravastatine n'est pas recommandé à ce stade

chez les enfants.

Gériatrie

Les études portant sur l'administration de doses uniques de pravastatine à des hommes et des

femmes âgées en bonne santé (65 à 78 ans) ont indiqué une augmentation de 30 à 50 % des

concentrations plasmatiques du médicament.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été menée auprès des personnes atteintes d'insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

PRAVASTATIN doit être conservé à la température ambiante (15 à 30 °C) et protégé de la

lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Comprimés ACT PRAVASTATIN à 10 mg : Comprimés de forme ronde, biconvexe et

rectangulaire, de couleur rose à pêche, portant l’inscription «

» d'un côté et « PV » sur « 10 »

de l'autre.

Comprimés ACT PRAVASTATIN à 20 mg : Comprimés de forme ronde, biconvexe et

rectangulaire, de couleur jaune, portant l’inscription «

» d'un côté et « PV » sur « 20 » de

l'autre.

Comprimés ACT PRAVASTATIN à 40 mg : Comprimés de forme ronde, biconvexe et

rectangulaire, de couleur verte, portant l’inscription «

» d'un côté et « PV » sur « 40 » de

l'autre.

Composition

Chaque comprimé renferme 10 mg, 20 mg ou 40 mg de pravastatine sodique comme ingrédient

actif, et les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, colorant vert (40 mg

seulement

croscarmellose sodique, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge 30 (10 mg

seulement), oxyde de fer jaune 10 (20 mg seulement), povidone, silicate d’aluminium et de

magnésium, stéarate de magnésium, talc

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Conditionnement

Comprimés offerts en flacons en polyéthylène de haute densité de 100 et de 500, ainsi qu'en

plaquettes alvéolées de papier d'aluminium de 10 comprimés (boîtes de 30).

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

pravastatine sodique

Nom chimique :

Sodium (3

)-3,5-dihydroxy-7-[(1

)-6-hydroxy-2-

méthyl-8[[(2

)-2-méthylbutanoyl]oxy]-1,2,6,7,8,8a-

hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoate

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 446,52 g/mol

Formule développée :

-NA+

Propriétés physicochimiques :

La pravastatine est une poudre cristalline blanc ou

blanc cassé, très soluble dans l'eau et le méthanol,

soluble dans l'éthanol, légèrement soluble dans le n-

octanol et presque insoluble dans l'acétonitrile,

l'acétone, le chloroforme et l'éther.

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ESSAIS CLINIQUES

Une étude de biodisponibilité comparative croisée avec inversion de traitement, portant sur

l'administration d'une dose unique d’ACT

PRAVASTATIN à 40 mg et de Pravachol

à 40 mg, a

été réalisée auprès de 87 volontaires masculins en bonne santé et à jeun.

Le tableau qui suit dresse le résumé des résultats quant à la biodisponibilité

Tableau récapitulatif des données comparatives sur la biodisponibilité

Étude menée auprès de sujets à jeun (1 x 40 mg de pravastatine)

Comprimés de pravastatine sodique

1 x 40 mg

À partir des données enregistrées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Test

Référence

‡

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de confiance

à 90%

(ng*h/ml)

93,583

118,575 (68,9)

103,011

122,112 (58,2)

90,85

84,15-98,08

(ng*h/ml)

98,205

122,347 (66,9)

107,574

126,122 (56,7)

91,29

84,85-98,22

(ng/ml)

40,700

52,131 (72,8)

45,238

54,473 (67,0)

89,97

82,31-98,33

1,00

(0,50-3,50)

1,00

(0,50-3,00)

2,60 (50,1)

2,75 (40,8)

* Valeurs exprimées sous forme de médiane (plage) uniquement

** Valeurs exprimées sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement

ACT PRAVASTATIN (pravastatine sodique), comprimés de 40 mg, fabriqués par Actavis Pharma Company

‡

Pravachol

à 40 mg (Bristol-Myers Squibb Canada), acheté au Canada

Selon les valeurs estimées pour la moyenne des moindres carrés

Hypercholestérolémie

La pravastatine sodique réduit très efficacement le cholestérol total et le C-LDL chez les patients

atteints d'hypercholestérolémie primaire. Une réponse marquée est observée après une semaine,

et l'effet thérapeutique maximal survient généralement en l'espace de quatre semaines. La

réponse se maintient durant des périodes de traitement prolongées. De plus, la pravastatine

sodique réduit efficacement la progression de l'athérosclérose et le risque d'événements

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coronariens, la mortalité totale, la mortalité attribuable à une coronaropathie et l'incidence

d'accidents vasculaires cérébraux chez les patients hypercholestérolémiques qui présentent une

maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. La pravastatine sodique est également efficace pour

réduire le risque de décès attribuables à une coronaropathie (IM fatals ou morts subites) ainsi que

les IM non fatals, et ce, sans augmenter la mortalité d'origine autre que cardiovasculaire, chez les

patients hypercholestérolémiques qui ne présentent pas d'antécédents d'infarctus du myocarde.

La réduction du risque est manifeste dans les 6 mois suivant le début du traitement (voir

figure 1).

Des doses quotidiennes uniques de pravastatine sodique sont efficaces. Comme le montrent les

tableaux ci-dessous, les réductions du cholestérol total et du C-LDL sont les mêmes, que la

pravastatine sodique soit administrée en doses uniques ou divisées (2 f.p.j.). L'administration

uniquotidienne en soirée semble être légèrement plus efficace que l'administration

uniquotidienne en matinée, peut-être parce que le cholestérol hépatique est synthétisé

principalement durant la nuit.

Le tableau suivant présente les résultats d'une étude comparative multicentrique à double insu sur

la réponse au traitement, portant sur l'administration en mode parallèle de pravastatine et d'un

placebo pendant 8 semaines.

Dose uniquotidienne p/r à dose biquotidienne*

Pravastatine

C-LDL

C-HDL

40 mg le matin

-23 %

-30 %

+4 %

-11 %

40 mg le soir

-26 %

-33 %

+8 %

-24 %

20 mg 2 f.p.j.

-27 %

-34 %

+8 %

-25 %

* Les doses administrées en soirée l'ont été au moins 3 h après le repas du soir. Les doses administrées en matinée

l'ont été au moins 1 h avant le déjeuner.

Les patients étaient atteints d'hypercholestérolémie primaire (71 % d'hypercholestérolémie

familiale ou familiale combinée, 29 % d'hypercholestérolémie non familiale). Le taux initial

moyen de C-LDL était de 6,34 mmol/l (245,4 mg/dl).

Dans une étude multicentrique à double insu menée auprès de patients atteints

d'hypercholestérolémie primaire, la pravastatine sodique administrée en doses quotidiennes

allant de 5 à 80 mg à plus de 1 100 patients a été comparée à un placebo. La pravastatine a réduit

significativement le cholestérol total et le C-LDL, et a diminué les rapports CT/C-HDL et

C-LDL/C-HDL. De plus, la pravastatine a légèrement augmenté le taux de C-HDL et diminué les

concentrations de C-VLDL et de TG plasmatiques.

L'effet du traitement sur les lipides en fonction de la dose a été évalué dans deux études après

8 semaines de traitement par la pravastatine sodique administrée à raison d'une ou de deux fois

par jour. Les résultats sont présentés dans les tableaux qui suivent.

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Résultats du Traitement en Fonction de la Dose*

(administration uniquotidienne au coucher)

Pravastatine

C-LDL

C-HDL

5 mg/jour

-14 %

-19 %

+5 %

-14 %

10 mg/jour

-16 %

-22 %

+7 %

-15 %

20 mg/jour

-24 %

-32 %

+2 %

-11 %

40 mg/jour

-25 %

-34 %

+12 %

-24 %

* Patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (28 % d'hypercholestérolémie familiale ou familiale combinée,

72 % d'hypercholestérolémie non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 5,68 mmol/l (219,6 mg/dl).

Résultats du Traitement en Fonction de la Dose *

(administration biquotidienne)

Pravastatine

C-LDL

C-HDL

5 mg 2 f.p.j.

-15 %

-20 %

+7 %

-14 %

10 mg 2 f.p.j.

-18 %

-24 %

+6 %

-17 %

20 mg 2 f.p.j.

-24 %

-31 %

+5 %

-17 %

* Patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (70 % d'hypercholestérolémie familiale ou familiale combinée,

30 % d'hypercholestérolémie non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,06 mmol/l (234,5 mg/dl).

La pravastatine sodique est également efficace lorsqu'elle est administrée en association avec une

résine fixatrice des acides biliaires. Dans une étude ayant porté sur l'administration de

pravastatine sodique seule ou en association avec la cholestyramine, on a observé des réductions

marquées des concentrations de C-LDL. De plus, la pravastatine sodique a atténué

l'augmentation des taux de TG observée avec la cholestyramine en monothérapie. (Les résultats

du tableau qui suit devraient être interprétés en considérant que le taux d'observance des patients

a été exceptionnellement élevé pour ce qui est du traitement par la résine fixatrice des acides

biliaires [70 % des patients prenaient une dose de 20 ou de 24 g par jour].)

Comparaison avec la Cholestyramine*

C-LDL

C-HDL

Pravastatine

20 mg 2 f.p.j.

-24 %

-32 %

+6 %

-10 %

40 mg 2 f.p.j.

-30 %

-39 %

+5 %

-15 %

Résine seule**

-22 %

-31 %

+2 %

+16 %

Association

20 mg 2 f.p.j. +

résine

-38 %

-52 %

+5 %

-1 %

* Patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (68 % d'hypercholestérolémie familiale ou familiale combinée,

32 % d'hypercholestérolémie non familiale). Taux initial moyen de C-LDL = 6,09 mmol/l (235,3 mg/dl).

** La dose de résine utilisée dans cette étude était de 24 g.

Prévention primaire des événements coronariens

On a montré que la pravastatine sodique est efficace pour réduire le risque de décès attribuables à

une coronaropathie et les IM non fatals chez les patients hypercholestérolémiques ne présentant

pas d'antécédents d'infarctus du myocarde.

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Dans l'étude WOS (

West of Scotland Study

), l'effet du traitement par la pravastatine sodique sur

la coronaropathie fatale ou non a été évalué auprès de 6 595 patients. La population de patients

était constituée d'hommes âgés de 45 à 64 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde, et

présentant un taux de C-LDL se situant entre 4 et 6,7 mmol/l (156-254 mg/dl). Dans cette étude

contrôlée par placebo, menée à double insu et avec répartition aléatoire, les patients ont reçu un

traitement standard, comprenant des conseils nutritionnels et une dose quotidienne de 40 mg de

pravastatine sodique (n = 3 302) ou un placebo (n = 3 293), pendant une durée médiane de

4,8 ans.

La pravastatine sodique a réduit significativement (31 %) le risque de mortalité d'origine

coronarienne et d'IM non fatals (248 événements dans le groupe placebo [mortalité d'origine

coronarienne = 44, IM non fatals = 204] vs 174 événements dans le groupe pravastatine sodique

[mortalité d'origine coronarienne = 31, IM non fatals = 143],

p =

0,0001). Comme le montre

cette figure, l'écart entre les courbes d'événements pour ce paramètre apparaît après six mois de

traitement. La réduction du risque observée a été comparable et significative pour l'ensemble des

patients, peu importe le taux initial de C-LDL, avec une réduction du risque de 37 % pour un

taux de C-LDL initial de 4-4,8 mmol/l (156-188 mg/dl) (

p =

0,003), et de 27 % pour un taux de

C-LDL initial de 4,9-6,7 mmol/l (189-254 mg/dl) (

p =

0,03). Cette réduction a également été

comparable et significative pour la totalité de la plage d'âge à l'étude, avec une réduction du

risque de 40 % chez les patients de moins de 55 ans (

p =

0,002) et une réduction du risque de

27 % chez ceux de 55 ans et plus (

p =

0,009).

Figure 1. Décès par coronaropathie ou infarctus du myocarde d’issue non fatale

Page 32 de 50

Les décès d'origine cardiovasculaire ont diminué de 32 % (73 vs 50,

p =

0,03), et la mortalité

totale, de 22 % (135 vs 106,

p =

0,051). On n'a pas observé de différence significative sur le plan

statistique entre les groupes de traitement pour ce qui est des décès attribuables à des causes

autres que cardiovasculaires, y compris les décès attribuables au cancer. De plus, la pravastatine

a réduit significativement le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du

myocarde (réduction de 37 % des pontages aorto-coronariens et des angioplasties coronariennes

[80 vs 51 patients,

p =

0,009] et réduction de 31 % des coronarographies [128 vs 90,

p =

0,007]).

L'étude WOS excluait les femmes, les personnes âgées et la plupart des patients atteints

d'hypercholestérolémie familiale (HF). On n’a pas déterminé dans quelle mesure les

résultats de cette étude peuvent être extrapolés à ces sous-populations de patients

hypercholestérolémiques.

Chez la majorité des patients atteints d'HF hétérozygote, une association médicamenteuse

est requise pour obtenir une réduction optimale des taux de cholestérol total et de C-LDL

(voir RÉFÉRENCES), (Pour l'HF homozygote, voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Hypercholestérolémie familiale homozygote).

Comme l'étude WOS n'offre pas d'information concernant les sujets atteints

d'hyperlipidémie familiale mixte, l'effet de la pravastatine sodique dans ce sous-groupe

de patients dyslipidémiques à risque élevé n'a pas pu être évalué.

Prévention secondaire des événements cardiovasculaires

On a montré que la pravastatine sodique réduit efficacement le risque de mortalité totale, de

décès d'origine coronarienne, d'événements coronariens récurrents (y compris d'infarctus du

myocarde), la fréquence des accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques

transitoires (AIT), le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation du myocarde et

les hospitalisations chez les patients qui présentent des antécédents

d'infarctus du myocarde ou

d'angor instable.

L'étude LIPID (

Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease

) a évalué l'effet de

la pravastatine sodique à 40 mg par jour chez 9 014 hommes et femmes dont les taux sériques de

cholestérol étaient normaux ou élevés (cholestérol total initial = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l];

valeur médiane pour le cholestérol total : 218 mg/dl [5,66 mmol/l]; valeur médiane pour le

C-LDL : 150 mg/dl [3,88 mmol/l]), et qui avaient subi un infarctus du myocarde ou qui avaient

été hospitalisés en raison d'un angor instable au cours des 3 à 36 derniers mois. Les taux de

triglycérides au départ variaient considérablement d'un patient à l'autre (≤ 443 mg/dl

[5,0 mmol/l]), et l'admission des patients à l'étude n'était pas limitée par le taux initial de C-HDL.

Au départ, 82 % des patients recevaient de l'aspirine, 47 % étaient traités par un bêta-bloquant, et

76 % recevaient un antihypertenseur. Les patients ont participé à cette étude multicentrique, à

double insu et contrôlée par placebo pendant une durée moyenne de 5,6 ans (durée médiane =

5,9 ans).

Page 33 de 50

Le traitement par la pravastatine sodique a réduit significativement le risque de décès d'origine

coronarienne (24 %;

p =

0,0004). Le risque d'événements coronariens (mortalité d'origine

coronarienne ou IM non fatals) a été réduit de 24 % (

p <

0,0001) chez les patients traités par la

pravastatine sodique. Le risque d'IM fatals ou non a quant à lui diminué de 29 % (

p <

0,0001).

La pravastatine sodique a réduit autant la mortalité totale (23 %;

p <

0,0001) que la mortalité

d'origine cardiovasculaire (25 %;

p <

0,0001). Le risque d'avoir à subir une intervention de

revascularisation du myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne

transluminale percutanée) a chuté significativement (20 %;

p <

0,0001) chez les sujets ayant reçu

la pravastatine sodique. La pravastatine sodique a également diminué significativement le risque

d'accidents vasculaires cérébraux (19 %;

p =

0,0477). Le traitement par la pravastatine sodique a

réduit significativement le nombre de jours d'hospitalisation pour un suivi équivalant à

100 années-personne (15 %;

p <

0,001). L'effet de la pravastatine sodique sur la réduction des

événements coronariens était constant, peu importe l'âge, le sexe et la présence ou l'absence de

diabète. Chez les patients admis à l'étude qui présentaient des antécédents d'infarctus du

myocarde, la pravastatine sodique a significativement réduit le risque de mortalité totale et d'IM

fatals ou non (réduction du risque de mortalité totale = 21 %,

p =

0,0016; réduction du risque

d'IM fatals ou non = 25 %,

p =

0,0008). Chez les patients admis à l'étude qui présentaient des

antécédents d'hospitalisation en raison d'un angor instable, la pravastatine sodique a

significativement réduit le risque de mortalité totale et d'IM fatals ou non (réduction du risque de

mortalité totale = 26 %,

p =

0,0035; réduction du risque d'IM fatals ou non = 37 %,

p =

0,0003).

Dans l'étude CARE (

Cholesterol and Recurrent Events

), on a observé l'effet de la pravastatine

sodique à 40 mg par jour sur la mortalité d'origine coronarienne et les IM non fatals chez

4 159 hommes et femmes présentant des taux sériques de cholestérol normaux (cholestérol total

initial moyen = 209 mg/dl [5,4 mmol/l]), et ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 3 à

20 mois précédents. Au départ, 83 % des patients étaient traités par de l'aspirine, 55 % avaient

subi une angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou un pontage aorto-coronarien,

40 % recevaient un bêtabloquant et 82 % étaient traités par un antihypertenseur. Les patients ont

participé à cette étude à double insu, contrôlée par placebo, pendant une durée moyenne de

4,9 ans. Le traitement par la pravastatine sodique a réduit significativement le taux d'événements

coronariens récurrents (mortalité d'origine coronarienne ou IM non fatals) (24 %; 274 patients

ont subi un événement dans le groupe placebo [13,3 %] vs 212 dans le groupe pravastatine

sodique [10,4 %],

p =

0,003). La diminution du risque pour ce paramètre regroupé a été

significative autant chez les hommes que chez les femmes; chez ces dernières, la réduction du

risque a été de 43 % (

p =

0,033). Le risque d'avoir à subir une intervention de revascularisation

du myocarde (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) a

chuté considérablement (27 %;

p <

0,001) chez les patients traités par la pravastatine sodique, vs

ceux ayant reçu le placebo (391 [19,6 %] vs 294 [14,2 %] patients). La pravastatine sodique a

également réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral (32 %;

p =

0,032)

ainsi que les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires (AIT)

regroupés (26 %) (124 [6,3 %] vs 93 [4,7 %] patients,

p =

0,025).

Progression de la maladie athéroscléreuse

Page 34 de 50

Dans deux études contrôlées (PLAC I et PLAC II) menées auprès de patients

atteints

d'hypercholestérolémie modérée et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, la pravastatine a

réduit efficacement la progression de l'athérosclérose selon l'angiographie quantitative et

l'échographie en mode B. Cet effet pourrait être associé à une amélioration des paramètres

coronariens (IM fatals ou non). Dans ces études à double insu d'une durée de 3 ans, toutefois,

aucun effet n'a été observé sur la mortalité toutes causes confondues.

Dans l'étude PLAC I (

Pravastatin Limitation of Atheroclerosis in the Coronary Arteries

), une

étude multicentrique, avec répartition aléatoire, contrôlée par placebo, d'une durée de 3 ans,

menée auprès de 408 patients atteints d'hypercholestérolémie modérée (C-LDL initial allant de

3,37 à 4,92 mmol/l [130-190 mg/dl]) et de coronaropathie, le traitement par la pravastatine a

réduit la progression du rétrécissement du diamètre de la lumière des artères coronaires, selon

l'angiographie quantitative. Les analyses des événements cardiovasculaires cliniques ont révélé

l'effet favorable du traitement par la pravastatine sur les événements qui sont survenus plus de

90 jours après la répartition aléatoire, ainsi que sur les événements à partir de la répartition

aléatoire. On n'a toutefois pas observé d'amélioration pour ce qui est du paramètre de la mortalité

totale. Dans l'étude PLAC II (

Pravastatin Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries

une étude contrôlée par placebo d'une durée de 3 ans menée auprès de 151 patients atteints

d'hypercholestérolémie modérée (C-LDL initial allant de 3,76 à 4,92 mmol/l [145-190 mg/dl])

ainsi que d'athérosclérose coronarienne et carotidienne, le traitement par la pravastatine a réduit

significativement la progression de l'athérosclérose dans l'artère carotide commune, selon

l'échographie en mode B. La progression de l'épaisseur de l'intima-média (ÉIM) moyenne-

maximale, quant à elle, n'a pas été réduite. On a observé une diminution à la limite de la

signification statistique de l'incidence des événements coronariens. Aucune modification quant à

la mortalité totale n'a été signalée durant cette étude à double insu de 3 ans.

Greffe d'organe solide

Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques regroupant au total

100 patients ayant subi une greffe d'organe (76 greffes du cœur et 24 greffes de rein) et traités

pendant deux ans par la pravastatine (10-40 mg) et la cyclosporine, et aussi avec d'autres

immunosuppresseurs dans certains cas. De plus, aucun cas de myopathie n'a été signalé dans les

études cliniques regroupant un petit nombre de patients traités par la pravastatine en association

avec la niacine.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Inhibition de la synthèse du cholestérol sélective à l'égard des cellules/tissus

Les études

in vitro

ont montré que la pravastatine, un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

hydrophile, est sélectif à l'égard des tissus, de telle sorte que l'activité inhibitrice est la plus

élevée dans les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus importante, comme le foie et

l'iléon.

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Dans des suspensions d'hépatocytes de rat fraîchement isolées et des hépatocytes de rat en

culture depuis un jour, la pravastatine sodique a présenté une inhibition puissante de

l'incorporation de l'acétate marquée au

C dans le cholestérol. La pravastatine a inhibé la

synthèse du cholestérol 400 fois moins dans des fibroblastes de tissus humains en culture que

dans les hépatocytes.

L'accumulation de pravastatine marquée au

C variait en fonction de la concentration et du

temps dans les hépatocytes, et était à peine décelable dans les fibroblastes.

Dans des coupes biologiques effectuées chez des rats ayant reçu des doses orales de pravastatine

sodique, la synthèse du cholestérol a été inhibée à plus de 90 % dans les coupes du foie et de

l'iléon, et était considérablement plus faible ou indétectable dans les autres coupes biologiques,

comme celles de la prostate, des testicules et des glandes surrénales.

Dans les cristallins de rats normaux, la pravastatine sodique a inhibé la synthèse du cholestérol

10 fois moins que dans le foie de ces mêmes animaux. L'inhibition de la synthèse des stérols

dans la couche épithéliale du cristallin des souris et des lapins a été 400 et 1 500 fois inférieure à

celle observée dans les hépatocytes de rats.

Spécificité en tant qu'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

L'incorporation dans les stérols du mévalonate marqué au

C, le produit de l'HMG-CoA

réductase, n'a pas été influencée dans les hépatocytes, les fibroblastes ou les cellules ovariennes

de hamster chinois à des concentrations de pravastatine sodique au moins 20 fois supérieures à

celles ayant inhibé l'incorporation de l'acétate marqué au

C dans le cholestérol.

À des concentrations 500 fois supérieures à celles ayant inhibé l'incorporation de l'acétate dans le

cholestérol, la pravastatine sodique n'a pas influencé le taux d'incorporation de l'acétate marqué

C dans les phospholipides des hépatocytes et la distribution de la substance radiomarquée

dans les différentes classes de phospholipides. La pravastatine sodique n'a pas réduit le taux

d'incorporation de l'acétate marqué au

C dans les triglycérides. Ces résultats montrent que la

pravastatine n'agit pas sur des étapes de la synthèse des stérols autres que celle de la synthèse du

mévalonate, et qu'elle n'inhibe pas les enzymes requises pour la biosynthèse des deux autres

principales classes de lipides.

L'activité inhibitrice de la pravastatine sur l'HMG-CoA réductase est 10

fois supérieure à celle

de la pravastatine sur l'HMG-CoA lyase. Le site actif de cette enzyme, où agit comme un

substrat l'HMG-CoA, ne reconnaît pas la pravastatine.

Pharmacologie générale

L'effet de la pravastatine sodique sur les principaux systèmes physiologiques et les tissus isolés,

ses effets agonistes et antagonistes sur les principaux transmetteurs neurohumoraux et

Page 36 de 50

l'histamine, ses effets sur le comportement, le seuil convulsivant et les effets spécifiques sur les

tissus et les activités ont été évalués chez les animaux et des préparations tissulaires

in vitro

. À

l'exception d'une inhibition modérée de la sécrétion gastrique à la dose de 300 mg/kg chez les

rats, la pravastatine sodique n'a eu aucun effet selon les résultats aux tests pharmacologiques

réalisés, à des doses de 1 000 mg/kg chez certaines espèces.

Pharmacocinétique

Les études menées chez le rat, le chien et l'humain ont démontré que la biodisponibilité de la

pravastatine sodique administrée par voie orale est faible, en raison de l'extraction hépatique de

premier passage importante. Ainsi, la majorité de la dose orale de pravastatine sodique est

acheminée directement au foie, le principal site de l'effet pharmacologique.

Une liaison relativement faible de la pravastatine aux protéines plasmatiques a été décelée chez

le rat, le chien, le singe et l'humain. Les concentrations les plus élevées de pravastatine marquée

C ont été trouvées dans les organes excréteurs et le tractus gastro-intestinal chez des rats

(n = 3-5), un chien et un singe. Des schémas métaboliques comparables et une excrétion fécale

considérable ont été observés chez le rat, le chien, le singe et l'humain dans ces études.

Les chiens se démarquent des autres espèces testées, y compris de l'humain, en ce sens qu'ils

présentent une exposition générale beaucoup plus importante à la pravastatine. Les données de

pharmacocinétique d'une étude menée chez des chiens avec une dose de 1,1 mg/kg (dose

comparable à une dose de 40 mg chez l'humain) ont révélé que l'élimination de la pravastatine

est moins rapide chez le chien que chez l'homme. La biodisponibilité absolue est deux fois plus

élevée chez le chien, comparativement à l'humain, et l'extraction rénale et hépatique de la

pravastatine est évaluée à environ le dixième et la moitié, respectivement, de l'extraction rénale

et hépatique chez l'humain. Lorsqu'on a comparé les concentrations de pravastatine dans le

plasma ou le sérum chez le rat, le chien, le lapin, le singe et l'humain, l'exposition des chiens au

médicament a été beaucoup plus élevée, selon la C

et l'ASC. L'ASC moyenne chez l'humain

pour une dose thérapeutique de 40 mg est environ 100 fois inférieure à celle observée chez le

chien à la dose sans effet de 12,5 mg/kg, et environ 180 fois inférieure à celle notée chez le chien

à la dose de 25 mg/kg, dose au-delà de laquelle des hémorragies cérébrales risquent de survenir.

Transfert placentaire

De faibles taux de radioactivité ont été décelés chez les fœtus de rates ayant reçu par voie orale

des doses radiomarquées de pravastatine sodique. La pravastatine sodique est également sécrétée

dans le lait chez la rate.

Page 37 de 50

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèces

Sexe (n)

Voie d'administration

(mg/kg)

Souris

M (50)

F (50)

orale

10590

8939

Souris

M (50)

F (50)

i.v.

2114

2011

Souris

M (50)

F (50)

s.c.

2975

3667

Rats

M (20)

F (20)

orale

> 12 000

Rats

M (50)

F (50)

i.v.

Rats

M (50)

F (50)

s.c.

3172

4455

Chiens

M (4)

orale

> 800

Les signes de toxicité chez la souris comprenaient : diminution de l'activité, respiration

irrégulière, ptosis, larmoiements, selles liquides, diarrhée, fourrure de l'abdomen teintée d'urine,

ataxie, reptation, perte du réflexe de redressement, hypothermie, incontinence urinaire,

horripilation, convulsions et prostration.

Les signes de toxicité chez le rat comprenaient : selles liquides, diarrhée, diminution de l'activité,

respiration irrégulière, démarche en canard, ataxie, perte du réflexe de redressement et perte de

poids.

Toxicité subaiguë et chronique

L'ensemble des effets toxiques produits par la pravastatine chez la souris, le rat, le lapin, le chien

et le singe était prévisible en raison de l'amplitude des doses administrées et de la forte activité

inhibitrice de la pravastatine vis-à-vis de l'HMG-CoA réductase; ces effets sont énumérés dans le

tableau suivant.

Organes cibles évalués dans les études chez l'animal

Organe

Souris

Rat

Lapin

Chien

Singe

Foie, effet néoplasique

Foie, effet non néoplasique

Rein

Muscles squelettiques

Cerveau

+ = Organe touché d'une façon quelconque par le traitement médicamenteux

- = Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce

Page 38 de 50

En fonction de la dose en mg/kg, le lapin semble être plus sensible aux effets néphrotoxiques de

la pravastatine sodique que le singe, la seule autre espèce ayant affiché une toxicité rénale. Chez

le lapin, une insuffisance rénale et des effets hépatiques ont été observés à des doses

≥ 25 mg/kg/jour. Chez le singe, une hépatotoxicité et une néphrotoxicité sont survenues à des

doses de 100 mg/kg/jour. La dose à partir de laquelle une toxicité rénale a été observée chez le

lapin est 31 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'humain

Effets défavorables importants

Pravastatine

Dose minimale toxique

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

Souris

Nécrose de cellules hépatiques isolées

Élévation des transaminases sériques

Rat

Tumeurs hépatiques

Foyers d'altérations hépatocellulaires

Élévation des transaminases sériques

Myolyse des muscles squelettiques

Lapin

Décès

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Myolyse des muscles squelettiques

Élévation des transaminases sériques

6,25

Chien

Décès

Hémorragie cérébrale

12,5

Singe

Décès

Nécrose hépatocellulaire

Dégénérescence des tubules rénaux

Élévation des transaminases sériques

Certaines observations intéressantes ont été tirées de ces études, dont les divers degrés

d'hépatotoxicité chez l'ensemble des espèces évaluées, la toxicité rénale chez le lapin et le singe,

les lésions musculosquelettiques chez le lapin, les symptômes du SNC et la mortalité consécutive

à une hémorragie cérébrale chez le chien, l'incidence accrue de lésions hépatiques et des signes

d'hépatocarcinome (à la dose de 100 mg/kg dans ce dernier cas) chez le rat après deux ans de

traitement. Dans tous les cas, ces modifications sont survenues uniquement à des doses

quotidiennes de 20 mg/kg ou plus (plus de 25 fois la dose maximale recommandée chez

l'humain).

Les résultats concernant la toxicité chronique chez le chien sont présentés ci-après.

Page 39 de 50

Espèce,

souche

Sexe

n/dose

Dose

(mg/kg/j)

Voie

d'administration

Durée

Effets

Toxicité subaiguë

Chien

beagle

0, 12,5,

50 ou 200

Orale (capsule)

5 semaines

200 mg/kg : un chien est

mort et 4 ont été sacrifiés aux

jours 11 à 22 après avoir

manifesté : signes d'ataxie

et/ou convulsions, salivation,

incontinence urinaire et/ou

défécation. Ecchymoses

(foyers d'hémorragie) au

cerveau.

Chien

beagle

0 ou 100

(2M, 2F –

témoins)

(4M, 4F –

traités)

Orale (capsule)

13 semaines

100 mg/kg : Un décès (F) au

jour 42, précédé par une

diminution marquée de

l'activité, une salivation

importante et des

vomissements.

Hémorragie (diapédèse) et

dégénérescence des cellules

endothéliales chez une F et la

F décédée.

Toxicité chronique

Chien

beagle

4F aux

doses

12,5 et

6F aux

doses

de 0,

50 et

0, 12,5,

25, 50 ou

Orale (capsule)

2 ans

25 mg/kg : 2 F sacrifiées aux

semaines 60 et 61. Une F

présentait des lésions

compatibles avec une

coagulopathie idiopathique.

L'autre présentait des signes

cliniques de toxicité du SNC

avant le sacrifice, et une lésion

cérébrale

50 mg/kg

: Tous les chiens ont

manifesté des signes cliniques

de toxicité du SNC; 5/6 chiens

présentaient des lésions

cérébrales

100 mg/kg

: 3 M et 5 F

décédés ou sacrifiés entre les

semaines 2 et 24. 1 M décédé à

la semaine 76. Tous les chiens

ont présenté des signes

cliniques de toxicité du SNC

avant le décès/sacrifice. 9/9

chiens présentaient des lésions

cérébrales.

Page 40 de 50

Les lésions cérébrales (principalement au niveau des lobes piriformes) étaient caractérisées par des hémorragies vénulaires et

capillaires périvasculaires discrètes à foyers multiples. Dans les cas plus graves, on a observé une augmentation du nombre de

foyers d'hémorragies périvasculaires et une dégénérescence précoce associée des neutrophiles comprenant une vacuolisation, un

œdème et une infiltration neutrophile légère. Les événements vasculaires importants n'ont pas été inclus. Aucune modification de

l'endothélium vasculaire n'a été observée, selon les études par microscopie électronique et photonique.

Toxicité chronique (suite)

Chez le chien, la pravastatine sodique a été toxique à des doses élevées et a causé une

hémorragie cérébrale avec des signes cliniques de toxicité aiguë au niveau du SNC (p. ex. ataxie,

convulsions). Le lien entre la dose et l'effet toxique a été clairement établi pour ce qui est de

l'incidence de la toxicité au niveau du SNC. Chez le chien, la dose au-delà de laquelle survenait

une toxicité au niveau du SNC était de 25 mg/kg. Chez le chien, l'exposition générale élevée à

des doses orales de pravastatine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE) pourrait être liée à la

plus grande biodisponibilité et à l'élimination moins rapide de la pravastatine, et pourrait jouer un

rôle important dans l'apparition des lésions au niveau du SNC.

Des hémorragies cérébrales n'ont été observées chez aucune autre espèce de laboratoire à ce jour,

et la toxicité au niveau du SNC chez le chien pourrait être propre à cette espèce.

Reproduction et tératologie

Mise à part une légère toxicité chez la mère, chez le lapin à la dose de 50 mg/kg, et chez le rat à

la dose de 1 000 mg/kg, aucune observation n'a été liée au traitement.

Chez le lapin et le rat, à des doses supérieures à 60 et 600 fois respectivement la dose maximale

recommandée chez l'humain, la pravastatine sodique a exercé des effets indésirables sur la

reproduction chez les rats de la génération F

, et n'a entraîné aucune anomalie fœtale ou

anatomique chez les lapins de la génération F

et les rats de la génération F

Carcinogenèse et mutagenèse

Chez la souris et le rat, la pravastatine sodique ne s'est pas révélée carcinogène après 21 mois de

traitement par des doses orales environ 12 et 25 fois supérieures à la dose maximale

recommandée chez l'humain, respectivement (c.-à-d. 20 mg/kg/jour et 40 mg/kg/jour). Après 86

et 104 semaines de traitement chez la souris et le rat, respectivement, avec des doses orales

environ 60 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'humain (c.-à-d.

100 mg/kg/jour), on a observé des augmentations significatives sur le plan statistique de

l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles seulement.

Dans les épreuves de mutagenèse

in vivo

avec des doses intrapéritonéales allant jusqu'à

1 400 mg/kg et dans les épreuves de mutagenèse

in vitro

à des concentrations allant jusqu'à

10 000 µg/ml ou boîte, la pravastatine sodique ne s'est pas révélée mutagène.

La pravastatine s'est avérée non génotoxique.

Page 41 de 50

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Monographie de Pravachol

(Bristol-Myers Squibb Canada), n

de contrôle de la

présentation : 200020 date de révision : 20 mars 2017.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 47 de 50

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

ACT PRAVASTATIN

Pravastatine sodique USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada d’ACT

PRAVASTATIN et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de l’ACT PRAVASTATIN. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

PRAVASTATIN n’est disponible que sur ordonnance de

votre médecin. Il doit être utilisé comme complément à un régime

alimentaire recommandé et rigoureusement suivi par votre

médecin pour le traitement à long terme de

l’hypercholestérolémie (taux de cholestérol sanguin élevés).

PRAVASTATIN ne remplace pas un tel régime. Ainsi

utilisé, ce médicament diminue les risques de subir une première

ou une deuxième crise cardiaque, ou un accident vasculaire

cérébral, et peut aider à prévenir les maladies du cœur causées par

l’obstruction des vaisseaux sanguins par le cholestérol, ou ralentir

la progression de l’athérosclérose (durcissement) des artères qui

nourrissent le cœur (mieux connu sous le nom de maladie

coronarienne). De plus, selon votre état, votre médecin peut vous

recommander, notamment, un programme approprié d’exercice

physique et de contrôle du poids ainsi que d’autres mesures.

Les effets de ce médicament

PRAVASTATIN baisse le taux de cholestérol dans le sang,

plus particulièrement le taux de cholestérol à lipoprotéines de

basse densité (LDL). ACT

PRAVASTATIN

réduit la production

de cholestérol par le foie et provoque certains changements dans

le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les

tissus.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas ACT PRAVASTATIN si :

vous êtes enceinte, car l’utilisation de ce médicament pendant

la grossesse peut causer des lésions au fœtus. Seules les

femmes qui ont très peu de chances de devenir enceintes

peuvent se prêter au traitement par ACT PRAVASTATIN. Si

une femme devient enceinte pendant le traitement, elle doit

cesser de prendre ACT

PRAVASTATIN et

informer son

médecin de son état.

vous savez être allergique à la pravastatine ou à tout ingrédient

non médicinal entrant dans la formulation d’ACT

PRAVASTATIN.

vous êtes atteint d’une maladie du foie.vous avez moins de 18

ans. L’innocuité de la pravastatine sodique n’a pas été établie

chez les patients de ce groupe d’âge.

Ingrédient médicinal

Pravastatine sodique

Ingrédients non médicinaux

Les ingrédients non médicinaux importants contenus dans

PRAVASTATIN comprennent les suivants : croscarmellose

sodique, lactose monohydraté, silicate d’aluminium et

magnésium, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline,

povidone, talc, oxyde de fer rouge 30 (10 mg seulement), oxyde

de fer jaune 10 (20 mg seulement) et colorant vert (40 mg

seulement).

Présentation

Comprimés, 10 mg, 20 mg et 40 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

N’utilisez ce médicament que selon des directives particulières.

Ne modifiez pas la dose à moins que votre médecin ne vous

l’indique. Vérifiez auprès de votre médecin avant de cesser de

prendre ce médicament puisque cela pourrait entraîner une

augmentation des lipides dans votre sang.

AVANT de prendre ACT

PRAVASTATIN, consultez votre

médecin ou votre pharmacien si :

vous allaitez ou envisagez d’allaiter;

vous avez des problèmes à la thyroïde;

vous avez des antécédents familiaux de troubles musculaires;

vous avez eu dans le passé des problèmes musculaires

(douleurs, sensibilité) après avoir utilisé un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase (« statine »), comme l’atorvastatine

(Lipitor

, la fluvastatine (Lescol

, la lovastatine

(Mevacor

, la pravastatine (Pravachol

, la rosuvastatine

(Crestor

ou la simvastatine (Zocor

, ou si vous avez

développé une allergie ou une intolérance à leur égard;

vous avez des problèmes au foie ou aux reins;

vous êtes diabétique;

vous avez subi une intervention chirurgicale ou d’autres

lésions aux tissus;

vous faites de l’exercice physique de façon excessive.

vous faites une consommation excessive d’alcool;

vous avez 65 ans ou plus.

Grossesse

Avant d’utiliser ce médicament, discutez avec votre médecin à

propos de ce qui suit :

les composés du cholestérol constituent des éléments

essentiels au développement du fœtus;

Lipitor

est une marque déposée de Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Lescol

est une marque déposée de Sandoz Canada Inc.

Mevacor

et Zocor

sont des marques déposées de Merck & Co., Inc.

Pravachol

est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb Canada.

Crestor

est une marque déposée de IPR Pharmaceuticals Inc.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 48 de 50

les médicaments qui baissent le taux de cholestérol peuvent

causer des dommages au fœtus. Si vous êtes en âge d’avoir

des enfants, discutez avec votre médecin des risques potentiels

pour le fœtus et de l’importance des méthodes

anticonceptionnelles;

PRAVASTATIN ne doit pas être utilisé par les femmes

enceintes. Si vous devenez enceinte, cessez immédiatement de

prendre ce médicament et discutez-en avec votre médecin.

Une légère augmentation de la glycémie peut survenir pendant le

traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

(« statine »). Parlez avec votre médecin de votre risque de diabète.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

PRAVASTATIN peut interagir avec d’autres médicaments,

y compris les médicaments en vente libre que vous prenez. Avant

de prendre ACT

PRAVASTATIN, vous devez informer votre

médecin ou votre pharmacien de tous les médicaments, y compris

les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les produits à

base d’herbes médicinales et les suppléments, que vous prenez ou

envisagez de prendre.

Vous devez informer tout médecin si vous prenez d’autres

médicaments qui baissent le taux de cholestérol, comme les

fibrates (gemfibrozil, fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe. Si

vous prenez ces médicaments et ACTPRAVASTATIN

simultanément, vous pourriez courir un plus grand risque de

souffrir de myopathie (maladie musculaire accompagnée de

douleurs ou de faiblesse).

Si vous prenez une résine fixatrice des acides biliaires (comme la

cholestyramine ou le colestipol), votre médecin vous

recommandera de prendre ACT PRAVASTATIN une heure ou

plus avant de prendre la résine, ou au moins quatre heures après

l’avoir prise. Le fait de les prendre simultanément diminue les

quantités d’ACT

PRAVASTATIN dans le sang, ce qui rend ce

médicament moins efficace.

Si vous prenez de la cyclosporine, votre médecin devra peut-être

ajuster la dose d’ACT

PRAVASTATIN.

Si vous prenez certains antibiotiques (comme l’azithromycine ou

la clarithromycine) pour traiter une infection, le médecin devra

probablement adapter la dose d’ACT PRAVASTATIN.

La consommation excessive d’alcool doit être évitée pendant la

prise d’ACT

PRAVASTATIN. Informez votre médecin si vous

consommez

régulièrement

trois boissons alcoolisées ou plus

par jour.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Ne modifiez pas la dose sans l’avis d’un médecin.

PRAVASTATIN doit être pris à raison d’une seule dose

à l’heure du coucher, tel que prescrit par votre médecin.

Votre médecin surveillera votre état au point de vue clinique

et vos analyses sanguines à intervalles réguliers. Il est

important que vous passiez ces examens médicaux aux dates

prévues. Allez fidèlement à vos rendez-vous.

Avisez votre médecin de toute maladie qui pourrait se

développer pendant le traitement par ACT

PRAVASTATIN,

de toute nouvelle ordonnance de médicament et de tout

médicament en vente libre que vous pourriez prendre. Si vous

avez besoin d’aide médicale pour d’autres motifs, informez le

médecin traitant que vous prenez ACT

PRAVASTATIN.

Avisez votre médecin si vous devez subir une intervention

chirurgicale majeure ou si vous avez subi de graves blessures.

Avisez votre médecin de toute douleur musculaire, sensibilité

ou faiblesse se développant pendant le traitement par

PRAVASTATIN (se référer à la section intitulée

« EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE »).

Dose habituelle chez l’adulte

La dose de départ recommandée est de 20 mg à raison d’une fois

par jour à l’heure du coucher. Les patients qui ont besoin de

réduire considérablement le cholestérol peuvent commencer avec

une dose de 40 mg une fois par jour. La dose de 80 mg à raison

d’une fois par jour doit être réservée aux patients qui n’atteignent

pas le but du traitement avec la prise de plus faibles doses.

PRAVASTATIN peut être pris avec ou sans nourriture.

Surdose

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires possibles comprennent :

douleur abdominale, constipation, diarrhée, nausées,

indigestion

maux de tête, étourdissements

éruptions cutanées

toux persistante

troubles du sommeil, insomnie, cauchemars

troubles sexuels

dépression, anxiété, nervosité

Effets musculaires

Des effets secondaires comme les douleurs musculaires, la

maladie musculaire accompagnée de douleurs ou de fatigue, la

rhabdomyolyse (une maladie d’atrophie musculaire)

accompagnée de sensibilité et de rares cas de rhabdomyolyse

menant à l’insuffisance rénale ont été signalés pour d’autres

médicaments de cette catégorie connus sous le nom d’inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase (« statines »), y compris la pravastatine

sodique.

Ces problèmes musculaires ne sont que rarement graves, mais

vous devez communiquer rapidement avec votre médecin si vous

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité d’ACT

PRAVASTAIN, communiquez immédiatement avec votre

médecin, votre pharmacien, le service des urgences d’un

hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si vous

ne présentez pas de symptômes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 49 de 50

éprouvez l’un des effets secondaires énumérés dans le tableau ci-

dessous.

La pravastatine sodique peut aussi causer des résultats d'analyses

sanguines anormaux. Votre médecin décidera du moment

d'effectuer les analyses sanguines et interprétera leurs résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Dans les

cas

graves

seulement

Dans

tous

les cas

Rares

douleurs

musculaires que

vous ne pouvez

expliquer

sensibilité,

faiblesse ou

crampes

musculaires

faiblesse

généralisée,

particulièrement

si vous ne vous

sentez pas bien

(c'est-à-dire,

présence de fièvre

ou de fatigue)

Urine brunâtre ou

de couleur

anormale

Troubles du foie

(douleur

abdominale haute,

urines foncées,

démangeaisons,

nausées ou

vomissements,

perte d'appétit,

selles pâles

jaunissement de

votre peau ou du

blanc de vos

yeux)

Toux et/ou

essoufflement

Grave réaction

cutanée

accompagnée de

fièvre, de douleur

dans la bouche ou

dans la gorge, de

cloques et/ou de

desquamation de

la peau ou des

muqueuses

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

Peu

fréquent

Réaction

allergique :

éruption cutanée,

urticaire, enflure

du visage, des

lèvres, de la

langue ou de la

gorge, difficulté à

avaler ou à

respirer

Troubles de

mémoire :

mauvaise

mémoire, oublis,

confusion, perte

de mémoire

Fréquent

Troubles visuels,

vue brouillée

Fréquenc

inconnue

Augmentation de

la glycémie :

mictions

fréquentes, soif et

faim

Douleur à la

poitrine

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise d’ACT PRAVASTATIN,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

PRAVASTATIN doit être conservé à la température

ambiante (15

C à 30

C) et protégé contre l’exposition à la

lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 50 de 50

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des

deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des

effets indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour

savoir comment faire une déclaration en ligne, par

courrier ou par télécopieur; ou

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez vous procurer ce document et la monographie

complète du produit préparée pour les professionnels de la santé

en communiquant avec le commanditaire, Actavis

Pharma Company, au : 1-866-254-6111.

Ce feuillet a été préparé par Actavis Pharma Company

Dernière révision : 02 juin 2017.

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