MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
ACT DUTASTERIDE
Capsules de dutastéride
0,5 mg
Inhibiteur de la 5 alpha-réductase des types I et II
Date de rédaction:
Le 03 janvier 2018
Teva Canada Limitée
30 Novopharm Court
Toronto, Ontario
M1B 2K9
Numéro de contrôle de la présentation: 211943
Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................ 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................ 3
CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................... 4
EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................. 13
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................ 15
SURDOSAGE................................................................................................................ 16
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................... 16
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................ 18
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................... 18
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .... 19
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 20
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................... 20
ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 21
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .............................................................................. 40
TOXICOLOGIE ............................................................................................................ 42
RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 47
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 49
Pr
ACT DUTASTERIDE
Capsules de dutastéride
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme pharmaceutique /
Concentration
Ingrédients non médicinaux (liste
complète)
Orale
Capsules / 0,5 mg
Dioxyde de titane, eau purifiée, gélatine,
glycérine, hydroxytoluène butylé, mono et
dicaprylocaprate de glycérol, oxyde de fer
jaune. Contenu de l’encre noire
comestible servant à l’impression des
capsules : gomme laque, hydroxyde
d’ammonium à 28 %, isopropanol, n-
butanol, oxyde de fer noir,
propylèneglycol. Présence possible de
lécithine de soya et de triglycérides à
chaîne moyenne à l’état de traces.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
Monothérapie : ACT DUTASTERIDE (dutastéride) est indiqué pour le traitement de
l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) symptomatique chez les hommes qui présentent une
augmentation du volume de la prostate.
Traitement d’association : ACT DUTASTERIDE (dutastéride), en association avec la
tamsulosine (un alphabloquant), est indiqué pour le traitement de l’HBP symptomatique modérée
ou grave chez les hommes qui présentent une augmentation du volume de la prostate.
Il a été démontré que ACT DUTASTERIDE, administré seul ou en association avec la
tamsulosine (un alphabloquant), réduit la taille de la prostate, améliore le débit urinaire et atténue
les symptômes d’HBP.
Il a été démontré que ACT DUTASTERIDE, administré en monothérapie, réduit le risque de
rétention urinaire aiguë et la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à l’HBP. Le traitement
d’association a procuré une réduction statistiquement significative du risque relatif de rétention
urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale liée à l’HBP par rapport à la tamsulosine en
monothérapie, mais pas par rapport au dutastéride en monothérapie (voir ESSAIS CLINIQUES).
Limites d’utilisation : ACT DUTASTERIDE n’est pas approuvé pour la prévention du cancer
de la prostate.
CONTRE-INDICATIONS
ACT DUTASTERIDE est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe masculin).
ACT DUTASTERIDE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité
connue au dutastéride, à d’autres inhibiteurs de la 5 alpha-réductase ou à l’un des composants de
la préparation.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Risque accru de cancer de la prostate de haut grade : Avant le traitement par le dutastéride,
les patients doivent subir une évaluation complète visant à exclure la présence d’autres affections
urologiques, y compris le cancer de la prostate. Le dutastéride peut être associé à une
augmentation de la fréquence du cancer de la prostate de haut grade. En effet, chez des hommes
âgés de 50 à 75 ans ayant récemment obtenu des résultats négatifs à une biopsie pour le cancer
de la prostate et un taux sérique d’APS se situant entre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL, qui prenaient
du dutastéride depuis 4 ans, on a observé une hausse de la fréquence du cancer de la prostate de
grade 8 à 10 sur l’échelle de Gleason, comparativement aux hommes qui prenaient un placebo
(voir EFFETS INDÉSIRABLES). À l’heure actuelle, on ignore comment le traitement par le
dutastéride pourrait influer sur l’évolution du cancer de la prostate ou affecter le cancer de la
prostate de haut grade. Aucun lien de causalité n’a été établi entre le dutastéride et le cancer de la
prostate de haut grade. Dans une étude clinique contrôlée par placebo d’une durée de 7 ans
portant sur un autre inhibiteur de la 5 alpha-réductase (finastéride à 5 mg, PROSCAR
), on a
observé des résultats similaires au chapitre du cancer de la prostate de grade 8 à 10 sur l’échelle
de Gleason (fréquence de 1,8 % dans le groupe finastéride vs 1,1 % dans le groupe placebo). Les
inhibiteurs de la 5 alpha-réductase pourraient accroître le risque de survenue d’un cancer de la
prostate de haut grade. On n’a pas établi si l’effet des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase sur la
réduction du volume de la prostate, ou des facteurs liés à l’étude, ont influé sur les résultats de
ces études. Voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES.
Des changements touchant les seins, notamment l’hypertrophie et la sensibilité mammaires de
même que le cancer du sein, ont été signalés. Les prescripteurs doivent demander à leurs patients
de signaler sans délai tout changement aux tissus mammaires, comme une masse ou un
écoulement des mamelons (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Les patients présentant un volume post-mictionnel considérable et/ou un débit urinaire fortement
diminué peuvent ne pas être des candidats appropriés au traitement par un inhibiteur de la
5 alpha-réductase et doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à dépister une
uropathie obstructive.
Aucune étude n’a été menée pour déterminer si le dutastéride peut servir à maîtriser l’HBP chez
des patients asymptomatiques.
Les effets salutaires et les effets indésirables du dutastéride à long terme (> 4 ans) n’ont pas été
établis.
Système cardiovasculaire
Dans le cadre de deux études cliniques d’une durée de quatre ans, la fréquence des cas
d’insuffisance cardiaque (terme regroupant les événements signalés, principalement
l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance cardiaque congestive) a été plus élevée chez les sujets
qui avaient reçu l’association de dutastéride et d’un alphabloquant (la tamsulosine dans la plupart
des cas) que chez ceux qui n’avaient pas reçu ces agents en association. Le risque relatif estimé
quant au temps écoulé avant la première manifestation d’insuffisance cardiaque était de 3,57
: 1,17, 10,8] pour le traitement d’association comparativement au dutastéride en
monothérapie et de 1,36 [IC
: 0,61, 3,07] comparativement à la tamsulosine en monothérapie.
Dans ces deux études, la fréquence de l’insuffisance cardiaque était faible (≤ 1 %) et variait
d’une étude à l’autre. On n’a relevé aucun déséquilibre dans la fréquence globale des effets
cardiovasculaires indésirables au cours de ces études. On n’a établi aucun lien de causalité entre
le traitement par le dutastéride (seul ou en association avec un alphabloquant) et l’insuffisance
cardiaque; par contre, on doit rester à l’affût des signes et symptômes l’insuffisance cardiaque
chez les patients qui présentent des facteurs de risque sous-jacents de maladie cardiovasculaire,
notamment ceux qui sont actuellement ou ont déjà été atteints d’affections cardiovasculaires,
ceux dont l’âge est avancé ou qui ont une fréquence cardiaque élevée au repos (voir EFFETS
INDÉSIRABLES).
Système endocrinien et métabolisme
Concentrations hormonales
Chez des volontaires sains, un traitement de 52 semaines par le dutastéride à raison de
0,5 mg/jour (n = 26) n’a pas entraîné de variations cliniquement significatives des taux de SHBG
(globuline de liaison des hormones sexuelles), d’œstradiol, d’hormone lutéinisante (LH),
d’hormone folliculostimulante (FSH), de thyroxine (T4 libre) et de déhydroépiandrostérone
(DHEA) comparativement au placebo (n = 23). On a observé des hausses moyennes
statistiquement significatives (ajustées en fonction des valeurs initiales) de la testostérone totale
après 8 semaines (3,37 nmol/L, p < 0,003) et de la thyréostimuline (TSH) après 52 semaines
(0,4 µUI/mL, p < 0,05), comparativement au placebo. Chez les sujets du groupe dutastéride, la
variation médiane par rapport aux valeurs initiales en pourcentage était de 17,9 % pour la
testostérone après 8 semaines et de 12,4 % pour la TSH après 52 semaines. Vingt-quatre
semaines après l’arrêt de la prise de dutastéride, les concentrations moyennes de testostérone et
de TSH étaient revenues aux valeurs initiales chez les sujets dont les données étaient connues au
moment de la visite. Chez les patients atteints d’HBP traités par le dutastéride à raison de 0,5 mg
par jour pendant 4 ans, la diminution médiane des concentrations sériques de DHT était de 94 %
après 1 an, de 93 % après 2 ans et de 95 % après 3 et 4 ans. L’augmentation médiane des
concentrations sériques de testostérone était de 19 % après 1 et 2 ans, de 26 % après 3 ans et de
22 % après 4 ans, mais les concentrations moyennes et médianes restaient dans les limites des
valeurs physiologiques normales. Chez les patients atteints d’HBP traités par le dutastéride dans
le cadre d’une vaste étude de phase III, on a observé des hausses médianes de la concentration de
LH de 12 % après 6 mois et de 19 % après 12 mois et 24 mois.
Système hématologique
Les hommes traités par le dutastéride doivent s’abstenir de donner de leur sang pendant au moins
six mois après la prise de la dernière dose. Cette période d’attente permet d’éviter qu’une femme
enceinte ne reçoive le médicament par le biais d’une transfusion sanguine.
Fonction hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.
Comme le dutastéride subit un métabolisme considérable et que sa demi-vie est de 3 à
5 semaines, on doit faire preuve de prudence quand on l’administre à des patients atteints d’une
maladie hépatique.
Fonction sexuelle/reproduction
Les effets du dutastéride à raison de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques séminales ont été évalués
chez des volontaires en santé âgés de 18 à 52 ans (n = 27 pour le groupe sous dutastéride et
n = 23 pour le groupe sous placebo) tout au long de 52 semaines de traitement et durant
24 semaines de suivi post-thérapeutique. Après ajustement en fonction de la variation par rapport
aux valeurs initiales dans le groupe placebo, la réduction moyenne de la numération totale des
spermatozoïdes, du volume de sperme et de la motilité des spermatozoïdes observée après
52 semaines dans le groupe sous dutastéride se chiffrait à respectivement 23 %, 26 % et 18 %,
par rapport aux valeurs initiales. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes n’ont
pas été affectées. Après un suivi de 24 semaines, le pourcentage de changement moyen au niveau
de la numération totale des spermatozoïdes dans le groupe sous dutastéride est demeuré 23 %
inférieur par rapport au départ. Bien que les valeurs moyennes pour tous les paramètres de
spermatozoïdes à tous les points de référence sont demeurées dans les limites normales et ne
répondaient pas au critère prédéfini pour un changement cliniquement significatif (30 %), deux
sujets du groupe sous dutastéride ont présenté des réductions dans la numération des
spermatozoïdes supérieures à 90 % par rapport au départ au bout de 52 semaines, avec
rétablissement partiel au suivi de 24 semaines. La portée clinique de l’effet du dutastéride sur les
caractéristiques séminales pour la fertilité d’un patient est inconnue.
Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe masculin :
Le dutastéride est absorbé par la peau. Par conséquent, les femmes enceintes ou susceptibles de
l’être ne doivent pas manipuler de dutastéride en raison de la possibilité d’absorption du
dutastéride et du risque d’anomalie fœtale qui pourrait s’ensuivre pour un fœtus de sexe
masculin. Des données précliniques révèlent que la suppression des taux circulants de
dihydrotestostérone pourrait inhiber le développement des organes génitaux externes chez un
fœtus de sexe masculin lorsque la mère a été exposée au dutastéride (voir TOXICOLOGIE). Par
ailleurs, les femmes doivent faire preuve de prudence lorsqu’elles manipulent du dutastéride. En
cas de contact avec des capsules non étanches, on lavera immédiatement la région touchée à
l’eau et au savon.
Populations particulières
Femmes enceintes :
Le dutastéride est contre-indiqué chez les femmes. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a
été effectuée auprès de femmes enceintes. Le dutastéride n’a pas été étudié chez la femme parce
que des données précliniques révèlent que la suppression des taux circulants de
dihydrotestostérone pourrait inhiber le développement des organes génitaux externes chez un
fœtus de sexe portée par une mère ayant été exposée au dutastéride (voir TOXICOLOGIE).
Femmes qui allaitent :
Le dutastéride est contre-indiqué chez les femmes. On ignore si le dutastéride est excrété dans le
lait humain.
Enfants : L’HBP n’est pas une maladie de l’enfance. Le dutastéride est contre-indiqué chez les
enfants. L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies. Le dutastéride est
absorbé par la peau et par conséquent, il faut éviter tout contact avec des capsules non étanches.
En cas de contact avec des capsules non étanches, on lavera immédiatement la région touchée à
l’eau et au savon.
Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. La
pharmacocinétique et la pharmacodynamie du dutastéride ont été évaluées chez 36 hommes en
bonne santé âgés de 24 à 87 ans après l’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride.
Dans cette étude à dose unique, la demi-vie du dutastéride s’est accrue avec l’âge des patients
(elle était approximativement de 170 heures chez les hommes âgés de 20 à 49 ans, de 260 heures
chez les hommes âgés de 50 à 69 ans et de 300 heures chez les hommes de plus de 70 ans). Sur
les 2167 hommes traités par le dutastéride dans le cadre des 3 études pivots, 60 % étaient âgés de
65 ans et plus et 15 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale quant à
l’innocuité ou à l’efficacité du médicament n’a été observée entre ces patients et les patients plus
jeunes.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Effets sur l’antigène prostatique spécifique (APS) et dépistage du cancer de la prostate
On doit effectuer un toucher rectal ainsi que d’autres évaluations permettant de dépister le cancer
de la prostate chez les patients atteints d’HBP avant d’amorcer le traitement par le dutastéride en
capsules, et de façon périodique par la suite.
Dans les études cliniques, le dutastéride a abaissé les concentrations sériques d’APS d’environ
50 % après 3 à 6 mois de traitement. Cette baisse était prévisible pour toute la gamme des
concentrations d’APS mesurées chez des patients atteints d’HBP symptomatique, bien que le
degré de réduction varie selon les individus. Le dutastéride peut également entraîner une baisse
de la concentration sérique d’APS en présence d’un cancer de la prostate. Pour interpréter les
différentes valeurs d’APS mesurées chez des hommes traités par le dutastéride, on doit établir
une nouvelle valeur de référence au moins 3 mois après le début du traitement, et surveiller
périodiquement l’APS par la suite. Toute hausse confirmée du taux d’APS par rapport à la valeur
la plus basse mesurée pendant le traitement par le dutastéride peut évoquer la présence d’un
cancer de la prostate, et doit être évaluée même si les taux d’APS se situent dans la plage des
valeurs normales pour des hommes non traités par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase. La non-
observance du traitement par le dutastéride pourrait aussi influer sur les résultats du dosage
d’APS.
Pour interpréter une concentration d’APS prise isolément chez un homme traité par du
dutastéride pendant 3 mois ou plus, on doit la multiplier par deux avant de la comparer aux
valeurs normales chez des hommes non traités.
Le rapport APS libre-APS total (pourcentage d’APS libre) reste constant même sous l’effet de du
dutastéride. Si le clinicien retient le pourcentage d’APS libre comme marqueur pour les besoins
du dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par le dutastéride, aucun
ajustement de la valeur mesurée n’apparaît nécessaire.
L’administration conjointe de tamsulosine et de dutastéride a entraîné des variations de l’APS
total similaires à celles observées avec le dutastéride en monothérapie.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
La plupart des effets indésirables étaient légers ou modérés et se sont généralement résorbés
pendant le traitement, aussi bien chez les sujets du groupe dutastéride que chez ceux du groupe
placebo. Les effets indésirables touchant l’appareil génital ont été la cause de retrait de l’étude la
plus fréquente dans les deux groupes traités.
Au cours des essais cliniques décrits ci-après, où le dutastéride a été administré seul ou en
association avec la tamsulosine :
Les effets indésirables signalés le plus souvent sous dutastéride ont été l’impuissance, la
baisse de la libido, les troubles mammaires (y compris l’hypertrophie et la sensibilité
mammaires) et les troubles de l’éjaculation. Les effets indésirables signalés le plus
souvent sous traitement d’association (dutastéride-tamsulosine) ont été l’impuissance, la
baisse de la libido, les troubles mammaires (y compris l’hypertrophie et la sensibilité
mammaires), les troubles de l’éjaculation et les étourdissements. Les cas de troubles de
l’éjaculation, de baisse de la libido et d’impuissance étaient plus fréquents sous
traitement d’association que sous l’un ou l’autre agent en monothérapie.
Le taux d’abandon de l’étude pour cause d’effets indésirables a été de 4 % sous
dutastéride, de 6 % sous traitement d’association (dutastéride-tamsulosine), de 4 % sous
tamsulosine et de 3 % sous placebo. L’impuissance est l’effet indésirable qui a le plus
souvent motivé l’abandon de l’étude dans tous les groupes traités.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux
des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en
pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais
cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables
d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination
des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux
Dutastéride en monothérapie
Plus de 4300 hommes atteints d’HBP ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit un
placebo, soit du dutastéride à raison de 0,5 mg par jour dans le cadre de trois études cliniques
identiques de phase III à double insu contrôlées par placebo, d’une durée de 2 ans, chacune
prolongée sur 2 ans en mode ouvert. Pendant la période de traitement en double insu, 2167 sujets
de sexe masculin ont été exposés au dutastéride, y compris 1772 sujets exposés durant 1 an et
1510 sujets exposés durant 2 ans. Si l’on inclut les périodes de prolongation en mode ouvert,
1009 sujets de sexe masculin ont été exposés au dutastéride pendant 3 ans et 812 l’ont été
pendant 4 ans.
La population étudiée se composait de sujets âgés de 47 à 94 ans (âge moyen de 66 ans), de race
blanche dans une proportion de plus de 90 %. Au cours de la période de traitement de 2 ans en
double insu, 376 sujets (9 % de chaque groupe traité) ont été retirés des études en raison d’effets
indésirables associés pour la plupart à l’appareil génital; des résultats similaires ont été obtenus
durant les périodes de prolongation de 2 ans en mode ouvert. Le tableau 1 résume les effets
indésirables considérés comme liés au médicament par les chercheurs et qui ont été signalés chez
au moins 1 % des sujets qui prenaient le dutastéride et plus fréquemment que chez ceux qui
prenaient un placebo.
Tableau 1
Effets indésirables liés au médicament* signalés chez ≥ 1 % des sujets sur
une période de 48 mois et plus fréquemment chez les sujets du groupe
dutastéride que chez les sujets du groupe placebo (données regroupées des
études pivots)
Survenue d’effets indésirables
Essais en double insu
Essais en mode ouvert**
Effets indésirables
Dutastéride (n)
Placebo (n)
Mois 0-6
(n = 2167)
(n = 2158)
Mois 7-12
(n = 1901)
(n = 1922)
Mois 13-18
(n = 1725)
(n = 1714)
Mois 19-24
(n = 1605)
(n = 1555)
Mois 25-36
(n = 1188)
(n = 1152)
Mois 39-48
(n = 1041)
(n = 968)
Impuissance
††
Dutastéride
Placebo
4,7 %
1,7 %
1,4 %
1,5 %
1,0 %
0,5 %
0,8 %
0,9 %
1,4 %
2,8 %
0,4 %
0,4 %
Baisse de la libido
††
Dutastéride
Placebo
3,0 %
1,4 %
0,7 %
0,6 %
0,3 %
0,2 %
0,3 %
0,1 %
0,4 %
2,4 %
0,1 %
0,2 %
Troubles de
l’éjaculation
††
Dutastéride
Placebo
1,4 %
0,5 %
0,5 %
0,3 %
0,5 %
0,1 %
0,1 %
0,0 %
0,3 %
1,2 %
0,1 %
0,3 %
Troubles mammaires†
Dutastéride
Placebo
0,5 %
0,2 %
0,8 %
0,3 %
1,1 %
0,3 %
0,6 %
0,1 %
1,8 %
1,3 %
0,7 %
0,9 %
Un effet indésirable est dit lié au médicament lorsque le chercheur a des motifs raisonnables de croire que
celui-ci soit causé par le médicament à l’étude. Dans leur évaluation de la causalité, les chercheurs devaient
choisir l’une ou l’autre des deux options suivantes : raisonnablement lié au médicament à l’étude ou non lié
au médicament à l’étude.
Comprennent la sensibilité et l’hypertrophie mammaires.
Tous les sujets sont passés au traitement ouvert par le dutastéride pour les mois 25 à 48.
††
Ces effets indésirables d’ordre sexuel sont associés au traitement par le dutastéride (en monothérapie et en
association avec la tamsulosine) et pourraient persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans
cette persistance est inconnu.
Au cours des essais cliniques sur la monothérapie de l’HBP par le dutastéride, cumulant
3374 années-patients d’exposition au médicament, on a signalé 3 cas de cancer du sein, à savoir
2 chez les patients sous le dutastéride après 10 semaines et 11 mois de traitement respectivement
et 1 chez les patients sous placebo. Au cours des essais cliniques subséquents sur l’HBP et la
réduction du risque de cancer de la prostate, cumulant 17 489 années-patients d’exposition au
dutastéride et 5027 années-patients d’exposition à l’association dutastéride-tamsulosine, aucun
autre cas n’a été signalé dans l’ensemble des groupes traités. Le lien entre l’emploi à long terme
du dutastéride et le cancer du sein chez l’homme est inconnu. Le lien entre, d’une part, l’emploi
à long terme du dutastéride et, d’autre part, l’apparition de tumeurs à cellules interstitielles du
testicule ou d’adénomes hépatocellulaires et le score de Gleason (degré de malignité) du cancer
de la prostate chez les patients qui suivent un traitement au long cours par des inhibiteurs de
l’alpha-réductase est présentement inconnu.
Étude CombAT (Combination with Alpha-Blocker Therapy) :
L’étude CombAT est une étude multicentrique, à double insu, d’une durée de 4 ans dans laquelle
plus de 4844 hommes souffrant d’HBP ont reçu, après répartition aléatoire, le traitement
d’association (dutastéride à 0,5 mg/jour plus la tamsulosine à 0,4 mg/jour, n = 1610), le
dutastéride seul (n = 1623) ou la tamsulosine seule (n = 1611). Durant les quatre années de
traitement, 1623 sujets ont reçu le dutastéride en monothérapie, 1611 la tamsulosine en
monothérapie et 1610 le traitement d’association. La population, âgée de 49 à 88 ans (âge moyen
de 66 ans), était de race blanche dans une proportion de 88 %. Le tableau 2 résume les effets
indésirables signalés chez au moins 1 % des sujets dans tout groupe de traitement pendant une
période de 4 ans.
Tableau 2
Effets indésirables signalés pendant une période de 48 mois chez ≥ 1 %
des sujets dans tout groupe de traitement (étude CombAT)
Effets indésirables
Moment où est survenu l’effet indésirable
An 1
An 2
An 3
An 4
Mois 0-6
Mois 7-12
Association
Dutastéride
Tamsulosine
(n = 1610)
(n = 1623)
(n = 1611)
(n = 1527)
(n = 1548)
(n = 1545)
(n = 1428)
(n = 1464)
(n = 1468)
(n = 1283)
(n = 1325)
(n = 1281)
(n = 1200)
(n = 1200)
(n = 1112)
Impuissance
Association
Dutastéride
Tamsulosine
5,4 %
4,0 %
2,6 %
1,1 %
1,1 %
0,8 %
1,8 %
1,6 %
1,0 %
0,9 %
0,6 %
0,6 %
0,4 %
0,3 %
1,1 %
Baisse de la libido
Association
Dutastéride
Tamsulosine
4,5 %
3,1 %
2,0 %
0,9 %
0,7 %
0,6 %
0,8 %
1,0 %
0,7 %
0,2 %
0,2 %
0,2 %
0,0 %
0,0 %
< 0,1 %
Troubles de l’éjaculation
Association
Dutastéride
Tamsulosine
7,8 %
1,0 %
2,2 %
1,6 %
0,5 %
0,5 %
1,0 %
0,5 %
0,5 %
0,5 %
0,2 %
0,2 %
< 0,1 %
0,3 %
0,3 %
Troubles mammaires
Association
1,1 %
1,1 %
0,8 %
0,9 %
0,6 %
Effets indésirables
Moment où est survenu l’effet indésirable
An 1
An 2
An 3
An 4
Mois 0-6
Mois 7-12
Dutastéride
Tamsulosine
0,9 %
0,4 %
0,9 %
0,4 %
1,2 %
0,4 %
0,5 %
0,2 %
0,7 %
0,0 %
Étourdissements
Association
Dutastéride
Tamsulosine
1,1 %
0,5 %
0,9 %
0,4 %
0,3 %
0,5 %
0,1 %
0,1 %
0,4 %
< 0,1 %
< 0,1 %
< 0,1 %
0,2 %
< 0,1 %
0,0 %
Association = dutastéride à 0,5 mg 1 fois/jour plus tamsulosine 0,4 mg 1 fois/jour.
Ces effets indésirables d’ordre sexuel sont associés au traitement par le dutastéride (en monothérapie et en
association avec la tamsulosine) et pourraient persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans
cette persistance est inconnu.
Comprennent la sensibilité et l’hypertrophie mammaires.
Troubles cardiovasculaires
Durant l’étude CombAT, après 4 ans de traitement, la fréquence des manifestations regroupées
sous le terme insuffisance cardiaque a été plus élevée dans le groupe sous traitement
d’association (14/1610, 0,9 %) que dans les groupes recevant l’un ou l’autre agent en
monothérapie : dutastéride 4/1623 (0,2 %), tamsulosine 10/1611 (0,6 %). Le risque relatif estimé
quant au temps écoulé avant la première manifestation d’insuffisance cardiaque chez les sujets
sous traitement d’association était de 3,57 [IC
: 1,17, 10,8] vs le dutastéride en monothérapie
et de 1,36 [IC
: 0,61, 3,07] vs la tamsulosine en monothérapie, comme l’illustre le tableau 3.
Dans le cadre d’une étude qui a permis de comparer le dutastéride avec un placebo sur une
période de 4 ans chez des hommes présentant un risque de cancer de la prostate, la fréquence des
manifestations regroupées sous le terme insuffisance cardiaque a été plus élevée chez les sujets
sous dutastéride (30/4 105, 0,7 %) que chez les sujets sous placebo (16/4 126, 0,4 %). Le risque
relatif estimé quant au temps écoulé avant la première manifestation d’insuffisance cardiaque
était de 1,91 [IC
: 1,04, 3,50] (tableau 3).
Tableau 3
Nombre (%) de sujets ayant manifesté une insuffisance cardiaque dans les
études ARI40005 et ARI40006, 4
e
année
Étude
Dutastéride
+
tamsulosine
n/N (%)
Dutastéride
n/N (%)
Tamsulosine
n/N (%)
Placebo
n/N (%)
Risque relatif estimé
1
[IC
95%
]
Association
vs
dutastéride
Association
vs
tamsulosine
Dutastéride
vs placebo
ARI40005
14/1610
(0,9)
4/1623
(0,2)
10/1611
(0,6)
—
3,57
(1,17, 10,8)
1,36
(0,61, 3,07)
—
ARI40006
—
30/4105
(0,7)
—
16/4126
(0,4)
—
—
1,91
(1,04, 3,50)
Risque relatif (rapport des risques instantanés) d’après le modèle des risques proportionnels de Cox
ARI40005 – étude multicentrique à double insu CombAT d’une durée de 4 ans au cours de laquelle un traitement
d’association par le dutastéride et la tamsulosine a été administré de façon aléatoire à des hommes atteints d’HBP
ARI40006 – étude visant à comparer AVODART avec un placebo sur une période de 4 ans chez des hommes
présentant un risque de cancer de la prostate
Une analyse
a posteriori
des données sur l’utilisation concomitante d’un alphabloquant révèle
que la fréquence des manifestations regroupées sous le terme insuffisance cardiaque était plus
élevée chez les sujets qui prenaient le dutastéride en association avec un alphabloquant (12/1152,
1,0 %) que chez les sujets qui ne prenaient pas ces agents de façon concomitante : dutastéride
sans alphabloquant (18/2953, 0,6 %), placebo et alphabloquant (1/1399, < 0,1 %), placebo sans
alphabloquant (15/2727, 0,6 %).
On n’a relevé aucun déséquilibre dans la fréquence globale des effets cardiovasculaires
indésirables au cours des ces études. On n’a établi aucun lien de causalité entre le traitement par
le dutastéride (seul ou en association avec un alphabloquant) et l’insuffisance cardiaque (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Traitement à long terme (jusqu’à 4 ans) : cancer de la prostate de haut grade
Dans une étude clinique d’une durée de 4 ans visant à comparer le placebo et le dutastéride chez
8231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant un taux sérique d’APS de 2,5 ng/mL à 10,0 ng/mL
qui avaient subi une biopsie de la prostate négative dans les six mois précédant leur participation
à l’étude, 1517 participants ont reçu un diagnostic de cancer de la prostate. Le système de
classification standard de Gleason a été utilisé dans le cadre de cette étude (par opposition à
l’échelle modifiée actuellement en vigueur). On a recensé un nombre plus élevé de cas de cancer
ayant un score de Gleason de 8 à 10 dans le groupe sous dutastéride (29, 0,9 %) que dans le
groupe placebo (19, 0,6 %) (
p
= 0,15). Les deux premières années de l’étude, le nombre de sujets
aux prises avec un cancer correspondant à un score de Gleason de 8 à 10 était similaire dans le
groupe dutastéride (17, 0,5 %) et le groupe placebo (18, 0,5 %). Au cours des 3
et 4
années de
l’étude, un plus grand nombre de cancer ayant un score de Gleason de 8 à 10 ont été
diagnostiqués dans le groupe sous dutastéride (12, 0,5 %) que dans le groupe placebo
(1, < 0,1 %) (
p
= 0,0035). Aucun lien de causalité n’a été établi entre le dutastéride et le cancer
de la prostate de haut grade. Dans une étude clinique contrôlée par placebo d’une durée de 7 ans
portant sur un autre inhibiteur de la 5 alpha-réductase (finastéride à 5 mg, PROSCAR
), on a
observé des résultats similaires au chapitre du cancer de la prostate de grade 8 à 10 sur l’échelle
de Gleason (fréquence de 1,8 % dans le groupe finastéride vs 1,1 % dans le groupe placebo).
Aucun bienfait clinique n’a été démontré chez les patients atteints d’un cancer de la prostate
traités par le dutastéride.
Effets indésirables signalés depuis la commercialisation du médicament
Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés volontairement après la mise en
marché du
dutastéride. Comme il s’agit de déclarations spontanées provenant d’une
population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence
ou d’établir un rapport de causalité avec l’exposition au médicament. Ces effets ont été
retenus en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement, du rapport causal
possible avec l’exposition au médicament, ou encore d’une combinaison de ces facteurs.
Effets très rares –
humeur dépressive, réactions allergiques, notamment éruption cutanée, prurit,
urticaire, œdème localisé, réactions cutanées graves et œdème de Quincke ainsi que douleur et
œdème testiculaires.
Effets rares –
alopécie (essentiellement chute des poils) et hypertrichose.
Des cas de cancer du sein chez des patients traités par le dutastéride ont été signalés
spontanément dans une base de données de pharmacovigilance à l’échelle mondiale. Le lien
entre l’emploi à long terme du dutastéride et le cancer du sein chez l’homme est inconnu.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
La prudence est de rigueur quand on administre du dutastéride à des patients qui suivent un
traitement au long cours par de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 tels que le
ritonavir, le kétoconazole, le vérapamil, le diltiazem, la cimétidine, la troléandomycine et la
ciprofloxacine. D’après les données
in vitro
, les concentrations de dutastéride dans le sang
peuvent augmenter en présence d’inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4.
Le dutastéride n’inhibe pas le métabolisme
in vitro
des substrats modèles des principales
isoenzymes humaines du cytochrome P
(CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4) à la concentration de 1000 ng/mL, soit une
concentration 25 fois supérieure aux concentrations sériques à l’état d’équilibre chez l’humain.
Les études
in vitro
démontrent que le dutastéride ne déplace pas la warfarine, le diazépam ni la
phénytoïne des sites de liaison des protéines plasmatiques, pas plus que ces composés modèles
ne déplacent le dutastéride.
Interactions médicament-médicament
Inhibiteurs du cytochrome P
450
: Chez l’humain, le dutastéride est fortement métabolisé par les
isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Les effets d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur le
dutastéride n’ont pas été étudiés. En raison du risque d’interactions médicament-médicament, la
prudence est de rigueur quand on prescrit du dutastéride à des patients sous traitement au long
cours par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex. ritonavir).
Digoxine : Dans une étude menée chez 20 volontaires en bonne santé, le dutastéride administré à
raison de 0,5 mg/jour en association avec la digoxine pendant 3 semaines n’a pas altéré les
propriétés pharmacocinétiques de la digoxine à l’état d’équilibre.
Warfarine : Dans une étude menée chez 23 volontaires en bonne santé, le dutastéride administré
à raison de 0,5 mg/jour en association avec la warfarine pendant 3 semaines n’a pas altéré les
propriétés pharmacocinétiques des isomères S et R de la warfarine à l’état d’équilibre, ni l’effet
de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Alphabloquants : Dans une étude croisée à séquence unique menée chez des volontaires en
bonne santé, l’administration de tamsulosine ou de térazosine en association avec du dutastéride
n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’un ou l’autre de ces
alphabloquants. Le pourcentage de variation des concentrations de DHT était comparable chez
les sujets prenant le dutastéride seul et chez ceux le prenant avec un alphabloquant.
Un essai clinique mené chez des patients souffrant d’HBP a porté sur l’administration
concomitante de dutastéride et de tamsulosine pendant une période de 24 semaines suivie d’un
traitement de 12 semaines par l’association dutastéride-tamsulosine ou par le dutastéride en
monothérapie. Les résultats émanant de la seconde phase de l’essai n’ont pas révélé
d’augmentation de la fréquence des effets indésirables graves ou des abandons dus aux effets
indésirables dans le groupe recevant le traitement d’association, par comparaison avec le groupe
traité par le dutastéride en monothérapie.
Si le dutastéride est administré en association avec la tamsulosine, un alphabloquant, voir les
sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et ESSAIS
CLINIQUES.
Inhibiteurs calciques : Dans une analyse pharmacocinétique de population, on a noté une
diminution de la clairance du dutastéride lorsque celui-ci était administré en association avec le
vérapamil (-37 %, n = 6) ou le diltiazem (-44 %, n = 5), deux inhibiteurs de l’isoenzyme
CYP3A4. À l’opposé, aucune diminution de la clairance n’a été constatée lorsque le dutastéride a
été administré en association avec l’amlodipine, un autre inhibiteur calcique qui n’est pas un
inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 (+7 %, n = 4). La diminution de la clairance et
l’augmentation subséquente de l’exposition au dutastéride en présence de vérapamil ou de
diltiazem ne sont pas significatives du point de vue clinique. Aucun ajustement posologique n’est
recommandé.
Cholestyramine : L’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride suivie une heure
plus tard de l’administration de 12 g de cholestyramine n’a pas modifié la biodisponibilité
relative du dutastéride chez 12 volontaires en bonne santé.
Autre traitement d’association : Bien qu’aucune étude portant expressément sur les
interactions avec d’autres composés n’ait été effectuée, environ 90 % des sujets participant aux
trois études pivots de phase III sur l’efficacité ont pris le dutastéride en même temps que d’autres
médicaments. Aucune interaction indésirable cliniquement significative n’a pu être attribuée à
l’association du dutastéride et d’un traitement concomitant dans les cas où le dutastéride a été
administré en même temps que des antihyperlipidémiants, des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (ECA), des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des
corticostéroïdes, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des inhibiteurs
de la phosphodiestérase de type V ou des quinolones.
Interactions médicament-aliments
L’absorption du dutastéride ne se trouve pas modifiée par la prise d’aliments. La manière dont la
pharmacocinétique du dutastéride peut être modifiée par les composants alimentaires qui
inhibent le CYP3A4 n’a pas fait l’objet d’études. La prudence est de mise lorsque l’on
administre du dutastéride à des patients qui consomment régulièrement des aliments et des
boissons contenant des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4, comme le jus de pamplemousse.
Interactions médicament-herbes médicinales
Les effets des herbes médicinales sur la pharmacocinétique du dutastéride n’ont pas fait l’objet
d’études. La prudence est de mise lorsque le dutastéride est administré à des patients qui
prennent régulièrement des herbes médicinales renfermant des inhibiteurs de l’isoenzyme
CYP3A4 (p. ex. du chardon-Marie) ou des inducteurs de celle-ci (p. ex. du millepertuis).
Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire
Effets sur l’antigène prostatique spécifique (APS) : Le dutastéride abaisse d’environ 50 % les
concentrations sériques d’APS après 3 à 6 mois de traitement, bien que le degré de réduction
varie selon les individus. Une augmentation des taux d’APS chez un patient traité par le
dutastéride peut évoquer la présence d’un cancer de la prostate et doit être évaluée par un
professionnel de la santé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Effets sur l’antigène
prostatique spécifique (APS) et dépistage du cancer de la prostate).
Dans une étude évaluant le dutastéride en association avec la tamsulosine, les variations de
l’APS total observées avec le traitement d’association ont été semblables à celles observées avec
le dutastéride en monothérapie.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Dose recommandée et ajustement posologique
Adultes de sexe masculin (y compris les hommes âgés)
Monothérapie
La dose d’ACT DUTASTERIDE (dutastéride) recommandée est de 1 capsule de 0,5 mg par voie
orale 1 fois par jour.
Traitement d’association
Dans le cadre d’un traitement d’association ACT DUTASTERIDE – tamsulosine (un
alphabloquant), les doses recommandées sont de 1 capsule ACT DUTASTERIDE à 0,5 mg
1 fois par jour et de 1 capsule de tamsulosine à 0,4 mg 1 fois par jour.
Administration
On doit avaler les capsules ACT DUTASTERIDE en entier et ne pas les croquer ni les ouvrir,
car tout contact avec le contenu de la capsule pourrait irriter la muqueuse oropharyngée (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Exposition des femmes – risque pour le fœtus de sexe
masculin, et INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).
ACT DUTASTERIDE peut être pris avec ou sans aliments (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Interactions médicament-aliments). Bien qu’une amélioration de la
symptomatologie puisse s’observer après 3 mois dans certains cas, jusqu’à 6 mois peuvent
s’écouler avant que le patient ne réponde au traitement (voir ESSAIS CLINIQUES).
Insuffisance rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.
Cependant, comme on retrouve moins de 0,1 % d’une dose de 0,5 mg de dutastéride à l’état
d’équilibre dans l’urine chez l’humain, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire
chez les insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.
Comme le dutastéride subit un métabolisme considérable et que sa demi-vie est de 3 à
5 semaines, on doit faire preuve de prudence quand on l’administre à des patients atteints d’une
maladie hépatique.
Dose oubliée
Si le patient omet une dose, il peut prendre simplement la prochaine dose au moment prévu. Il
est inutile de prendre des capsules supplémentaires pour compenser les doses oubliées.
SURDOSAGE
Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer
avec le centre antipoison de sa région.
Dans le cadre d’études où des volontaires recevaient du dutastéride, des doses quotidiennes
uniques de dutastéride atteignant 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées
pendant 7 jours sans que cela ait une incidence significative sur l’innocuité du traitement. Au
cours des études cliniques, l’administration de doses quotidiennes de 5 mg pendant 6 mois n’a
provoqué chez les sujets traités aucun autre effet indésirable par rapport à ceux observés à la
dose thérapeutique de 0,5 mg.
Il n’existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Dans les cas où l’on soupçonne un
surdosage, il convient donc d’instaurer un traitement symptomatique et de soutien au besoin, en
tenant compte de la demi-vie prolongée du dutastéride.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le dutastéride, un 4-azastéroïde de synthèse, inhibe la conversion de la testostérone en
5α-dihydrotestostérone (DHT). La DHT est le principal androgène responsable du
développement initial et de l’hypertrophie subséquente de la prostate. La testostérone est
convertie en DHT par la 5α-réductase, une enzyme dont il existe deux isoformes, soit le type I et
le type II. Les deux types d’isoenzyme sont présents dans la prostate. L’isoenzyme de type I est
aussi responsable de la conversion de la testostérone au niveau de la peau et du foie. Par
comparaison à ce qui est observé dans un tissu sain, on a constaté que les deux isoenzymes sont
surexprimées en présence d’HBP.
Le dutastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique des isoenzymes de types I et II de la
5α-réductase, avec lesquelles il forme un complexe enzymatique stable. La dissociation de ce
complexe, évaluée
in vitro
in vivo
, s’avère extrêmement lente. Le dutastéride abaisse les
concentrations de DHT et entraîne une diminution du volume de la prostate, ce qui permet de
traiter une cause sous-jacente de l’HBP. Le dutastéride ne se fixe pas au récepteur des
androgènes chez l’humain.
Pharmacodynamie
L’effet maximal de la prise quotidienne de dutastéride sur la réduction de la concentration de
DHT dépend de la dose et s’observe en 1 à 2 semaines. Après l’administration de dutastéride
pendant 1 ou 2 semaines à raison de 0,5 mg par jour, les concentrations sériques médianes de
DHT ont été réduites de 85 % et de 90 % respectivement.
Chez les patients atteints d’HBP traités par le dutastéride à raison de 0,5 mg par jour pendant
4 ans, la diminution médiane des concentrations sériques de DHT était de 94 % après 1 an, de
93 % après 2 ans et de 95 % après 3 et 4 ans. L’augmentation médiane des concentrations
sériques de testostérone était de 19 % après 1 et 2 ans, de 26 % après 3 ans et de 22 % après
4 ans. Les concentrations de testostérone sont restées dans les limites des valeurs physiologiques
normales.
Dans une étude menée auprès de patients atteints d’HBP traités par le dutastéride à raison de
5 mg par jour ou par un placebo pendant une durée maximale de 12 semaines avant une résection
transurétrale de la prostate, les concentrations moyennes de DHT dans les tissus prostatiques
étaient significativement plus faibles chez les patients du groupe dutastéride que chez les patients
du groupe placebo (784 et 5793 pg/g, respectivement,
p
< 0,001). Les concentrations moyennes
de testostérone dans les tissus prostatiques étaient significativement plus élevées dans le groupe
sous dutastéride que dans le groupe placebo (2073 et 93 pg/g, respectivement,
p
< 0,001).
Chez des patients présentant une HBP (n = 43) traités par le dutastéride à raison de 0,5 mg par
jour ou par un placebo pendant les trois mois précédant une résection transurétrale de la prostate,
la concentration moyenne ajustée de DHT intraprostatique était significativement plus faible
dans le groupe sous dutastéride que dans le groupe placebo (0,209 ng/g et 3,23 ng/g,
respectivement,
p
< 0,001).
Dans une autre étude, des hommes atteints d’un cancer localisé de la prostate ont reçu une dose
d’attaque de dutastéride de 10 mg/jour pendant 7 jours, suivie d’un traitement par le dutastéride à
raison de 5 mg/jour pendant une durée maximale de 10 semaines avant de subir une
prostatectomie radicale. Les concentrations moyennes de DHT dans les tissus prostatiques
étaient considérablement plus faibles chez les patients du groupe dutastéride que chez les
patients du groupe placebo (177 et 6179 pg/g, respectivement).
Pharmacocinétique
Absorption : Le dutastéride est absorbé rapidement, les concentrations maximales étant atteintes
au bout de 1 à 3 heures, et la prise d’aliments ne modifie pas l’absorption du produit. La
biodisponibilité absolue est d’environ 60 % par rapport à une perfusion intraveineuse de
2 heures.
Distribution : Le dutastéride présente un volume de distribution considérable (300-500 L) et se
fixe fortement aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). La demi-vie du dutastéride est de 3 à
5 semaines. Des concentrations sériques à l’état d’équilibre d’environ 40 ng/mL sont atteintes
après 6 mois de traitement par le dutastéride à raison de 0,5 mg 1 fois par jour. De même, les
concentrations séminales de dutastéride ont atteint l’état d’équilibre après 6 mois. Après
52 semaines de traitement, les concentrations séminales de dutastéride ont atteint 3,4 ng/mL en
moyenne (valeurs extrêmes : 0,4-14 ng/mL).
Métabolisme : Le dutastéride subit un métabolisme considérable chez l’humain. Des études ont
montré que l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P
(CYP3A4) intervient dans le métabolisme du
dutastéride.
Excrétion : Le dutastéride et ses métabolites sont excrétés principalement dans les fèces. L’urine
ne contient que des traces (< 1 %) de dutastéride non métabolisé (voir PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE).
Populations et états pathologiques particuliers
Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. La
pharmacocinétique et la pharmacodynamie du dutastéride ont été évaluées chez 36 hommes en
bonne santé de 24 à 87 ans après l’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride.
Dans cette étude à dose unique, la demi-vie du dutastéride a augmenté avec l’âge des patients
(elle était approximativement de 170 heures chez les hommes de 20 à 49 ans, de 260 heures chez
les hommes de 50 à 69 ans et de 300 heures chez les hommes de plus de 70 ans). Parmi les
2167 hommes traités par le dutastéride dans le cadre des 3 études pivots, 60 % avaient 65 ans ou
plus et 15 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale quant à l’innocuité ou à
l’efficacité du médicament n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
Sexe : Le dutastéride n’est pas indiqué chez les femmes (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Race : L’effet de la race sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.
Insuffisance hépatique : L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du
dutastéride n’a pas été étudié.
Insuffisance rénale : L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a
pas été étudié. Cependant, comme on retrouve moins de 0,1 % d’une dose de 0,5 mg de
dutastéride à l’état d’équilibre dans l’urine chez l’humain, aucun ajustement posologique ne
devrait être nécessaire chez les insuffisants rénaux.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver entre 15 °C et 30 °C.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Le dutastéride étant absorbé par la peau, il est impératif que les femmes et les enfants évitent tout
contact avec des capsules non étanches. Si un tel contact se produit, on lavera immédiatement la
région touchée à l’eau et au savon (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Formes pharmaceutiques
DUTASTERIDE à 0,5 mg : Capsules oblongues opaques de couleur jaune portant la
marque « 2632 » imprimée à l’encre noire et remplies d’une solution limpide transparente.
Composition
Chaque capsule ACT
DUTASTERIDE contient 0,5 mg de dutastéride ainsi que les ingrédients
non médicinaux suivants : dioxyde de titane, eau purifiée, gélatine, glycérine, hydroxytoluène
butylé, mono et dicaprylocaprate de glycérol, oxyde de fer jaune. Contenu de l’encre noire
comestible servant à l’impression des capsules : gomme laque, hydroxyde d’ammonium à 28 %,
isopropanol, n-butanol, oxyde de fer noir, propylèneglycol. Présence possible de lécithine de
soya et de triglycérides à chaîne moyenne à l’état de traces.
Conditionnement
Les capsules ACT
DUTASTERIDE à 0,5 mg sont offertes en flacons de PÉHD contenant 100 ou
500 capsules, ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 30 capsules chacune (3 × 10).
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune :
Dutastéride
Dénomination systématique :
N
-[2,5-Bis(trifluorométhyl)phényl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-én-
17β-carboxamide
Formule moléculaire :
Masse moléculaire :
528,53 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Description :
Le dutastéride est une poudre de couleur blanche à blanc cassé
dont le point de fusion est de 246 ºC. Il est soluble dans le
méthanol ainsi que dans l’éthanol absolu, mais non dans l’eau.
ESSAIS CLINIQUES
Études de biodisponibilité comparative
Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types
de capsules de dutastéride à 0,5 mg — ACT DUTASTERIDE et AVODART
(GlaxoSmithKline Inc., Canada) — mesurés dans le cadre d’une étude de bioéquivalence croisée
à répartition aléatoire et à double insu comprenant deux séquences de deux traitements sous
forme de dose orale unique, administrés en deux périodes à 15 adultes de sexe masculin à jeun en
bonne santé.
Dutastéride
#
(1 × 0,5 mg)
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (% CV)
Paramètre
Produit
évalué
*
Produit de
référence
†
Rapport des
moyennes
géométriques (%)
IC
90 %
0-72
(pgh/mL)
60536,5
64511,9 (36,9)
62635,1
66257,3 (33,6)
96,6
89,7 – 104,1
(pg/mL)
3311,2
3429,8 (28,5)
3257,9
3373,3 (25,8)
101,6
93,9 – 110,0
2,0 (1,0-5,0)
2,5 (1,0-4,5)
Capsules ACT DUTASTERIDE (dutastéride) à 0,5 mg (Actavis Pharma Company).
Capsules
AVODART
(dutastéride) à 0,5 mg (GlaxoSmithKline Inc., Canada), achetées au Canada.
Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.
Les paramètres ASC
et t
ne sont pas indiqués, car en raison de la longue demi-vie du dutastéride et de la
méthodologie de l’étude, ils n’ont pas pu être estimés de façon précise.
Essais sur l’innocuité et l’efficacité
Monothérapie
Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai
Le dutastéride à raison de 0,5 mg/jour (n = 2167) et un placebo (n = 2158) ont été évalués chez
des hommes atteints d’HBP dans trois études multicentriques à double insu contrôlées par
placebo d’une durée de 2 ans, chacune prolongée sur 2 ans en mode ouvert (n = 2340). Plus de
90 % de la population étudiée était de race blanche. Les sujets avaient au moins 50 ans,
présentaient un taux sérique d’antigène prostatique spécifique (APS) ≥ 1,5 ng/mL et < 10 ng/mL
et étaient atteints d’une HBP diagnostiquée sur la base des antécédents médicaux et d’un examen
physique, celui-ci ayant notamment mis en évidence une hypertrophie de la prostate (≥ 30 cm
et des symptômes d’HBP allant de modérés à graves selon l’American Urological Association
Symptom Index (AUA-SI). La plupart des 4325 sujets répartis de façon aléatoire pour recevoir
soit du dutastéride, soit un placebo ont suivi le traitement à double insu tout au long des
2 premières années (70 % et 67 %, respectivement). La plupart des 2340 sujets (71 %)
participant aux études de prolongation ont suivi le traitement en mode ouvert pendant une
période supplémentaire de 2 ans.
Résultats d’étude
Effet sur les scores relatifs aux symptômes : Les symptômes ont été quantifiés au moyen du
questionnaire de l’AUA-SI, lequel permet d’évaluer les symptômes urinaires (vidange
incomplète, fréquence des mictions, jet intermittent, miction impérieuse, faiblesse du jet, effort à
la miction et nycturie) sur une échelle de 0 à 5 pour un score total possible de 35. Dans les
3 études, le score AUA-SI initial était d’environ 17 dans les deux groupes de traitement.
Comparativement aux sujets recevant le placebo, les sujets recevant le dutastéride ont affiché une
amélioration statistiquement significative des symptômes dès le 3
mois dans l’une des études et
à compter du 12
mois dans les 2 autres études pivots. Les résultats regroupés de 3 études
comparatives pivots avec le placebo ont révélé au 6
mois que le dutastéride était associé à une
variation significativement plus marquée par rapport au départ (
p
< 0,001). Au 12
mois, pour les
3 études regroupées, la diminution moyenne des scores par rapport aux valeurs initiales sur
l’échelle des symptômes AUA-SI était de 3,3 points pour le dutastéride et de 2,0 points pour le
placebo, pour un écart moyen de 1,3 entre les deux groupes de traitement (valeurs extrêmes : 1,1
à 1,5 point dans chacune des 3 études, p < 0,001). Ces résultats étaient constants dans les
3 études. Au 18
mois, la diminution moyenne par rapport aux valeurs initiales était de 3,7 points
pour le dutastéride et de 2,1 points pour le placebo, pour un écart moyen de 1,6 (valeurs
extrêmes : 1,4 à 1,9 point dans chacune des 3 études,
p
< 0,001). Au 24
mois, la diminution
moyenne par rapport aux valeurs initiales était de 3,8 points pour le dutastéride et de 1,7 point
pour le placebo, pour un écart moyen de 2,1 (valeurs extrêmes : 1,9 à 2,2 points dans chacune
des 3 études,
p
< 0,001) (voir la figure 1). Un soulagement soutenu des symptômes a également
été observé durant les périodes de prolongation de 2 ans en mode ouvert. Dans le cas des sujets
qui ont poursuivi le traitement par le dutastéride, le changement du score AUA-SI du 24
mois était statistiquement significatif (
p
< 0,001). Au 48
mois, la diminution moyenne du
score AUA-SI par rapport aux valeurs initiales, pour les 3 études regroupées, était de 6,5 points
pour les sujets ayant reçu un traitement continu par le dutastéride pendant les 48 mois et de
5,6 points pour les sujets ayant reçu le placebo pendant 24 mois, suivi d’un traitement par le
dutastéride pendant 24 mois (voir la figure 2).
Ces études prospectives visaient à évaluer les effets du traitement sur les symptômes, en fonction
de la taille initiale de la prostate. Chez les hommes dont la prostate avait un volume de 40 cm
plus, la diminution moyenne était de 3,8 points au sein du groupe dutastéride et de 1,6 point au
sein du groupe placebo, l’écart moyen entre les deux groupes étant de 2,2 au 24
mois. Chez les
hommes dont la prostate avait un volume de moins de 40 cm
, la diminution moyenne était de
3,7 points au sein du groupe dutastéride et de 2,2 points au sein du groupe placebo, l’écart moyen
entre les deux groupes étant de 1,5 au 24
mois.
La figure 1 représente les données AUA-SI de phase III regroupées, pour le 24
mois. La figure 2
représente la population en intention de traitement de l’étude sur 48 mois. Au terme de la
première période de 2 ans, tous les sujets qui continuaient de participer à l’étude sont passés à un
traitement ouvert par le dutastéride.
Figure 1. Variation du score AUA-SI* par rapport aux valeurs initiales (données
regroupées des 3 études pivots)
Figure 2. Variation moyenne du score AUA-SI* par rapport aux valeurs initiales (données
regroupées de la population en ITT** en mode ouvert)
Tous les sujets sont passés au traitement ouvert par le dutastéride pour les mois 24 à 48.
*L’AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) est un questionnaire à 7 items assorti d’un score
maximal de 35. Les critères d’admissibilité comprenaient un score de dépistage ≥ 12 (symptômes modérés à graves).
Une diminution du score correspond à une amélioration des symptômes.
**Population en intention de traitement.
Q
max
(débit urinaire maximal)
L’un des critères d’admissibilité était un débit urinaire maximal moyen (Q
) de 15 mL/s ou
moins. La valeur Q
initiale, pour les 3 études pivots, était d’environ 10 mL/s.
Les différences entre les deux groupes étaient statistiquement significatives entre le départ et le
mois dans chacune des trois études, et ces différences se sont maintenues jusqu’au 12
mois.
Au 12
mois, l’augmentation moyenne du Q
dans les trois études regroupées a atteint 1,6 mL/s
pour le dutastéride et 0,7 mL/s pour le placebo; la différence moyenne (dutastéride moins
placebo) a été de 0,8 mL/s (valeurs extrêmes : 0,7-1,0 mL/s dans chacune des trois études,
p
< 0,001). Au 18
mois, l’augmentation moyenne du Q
était de 1,7 mL/s pour le dutastéride et
0,7 mL/s pour le placebo, pour une différence moyenne de 1,0 mL/s (valeurs extrêmes : 0,8-
1,1 mL/s dans chacune des trois études,
p
< 0,001). Au 24
mois, l’augmentation moyenne du
a atteint 1,8 mL/s pour le dutastéride et 0,7 mL/s pour le placebo, pour une différence
moyenne de 1,1 mL/s (valeurs extrêmes : 1,0-1,2 mL/s dans chacune des trois études,
p
< 0,001)
(voir la figure 3). L’augmentation du débit urinaire maximal observée pendant les 2 premières
années du traitement à double insu s’est maintenue durant les périodes de prolongation de 2 ans
en mode ouvert. Dans le cas des sujets qui ont poursuivi le traitement par le dutastéride,
l’augmentation moyenne du Q
du 24
au 48
mois était statistiquement significative
p
≤ 0,007). Au 48
mois, l’augmentation moyenne du débit urinaire maximal par rapport aux
valeurs initiales, pour les 3 études regroupées, était de 2,7 mL/s pour les sujets ayant reçu un
traitement continu par le dutastéride pendant 48 mois et de 1,9 mL/s pour les sujets ayant reçu le
placebo pendant 24 mois, suivi d’un traitement par le dutastéride pendant 24 mois (voir la
figure 4).
Figure 3. Variation du Q
max
par rapport aux valeurs initiales (données regroupées des
études pivots)
Figure 4. Variation moyenne du Q
max
(mL/s) par rapport aux valeurs initiales (données
regroupées de l’ensemble de la population de l’étude en mode ouvert)
Rétention urinaire aiguë et intervention chirurgicale
Après deux années de traitement, l’efficacité a également été évaluée au moyen de la fréquence
des cas de rétention urinaire aiguë nécessitant l’installation d’un cathéter et des interventions
chirurgicales urologiques associées à l’HBP. Comparativement au placebo, le dutastéride a été
associé à une diminution statistiquement significative de la fréquence de rétention urinaire aiguë
(1,8 % avec le dutastéride vs 4,2 % avec le placebo,
p
< 0,001; réduction du risque de 57 %,
: [38-71 %]) ainsi qu’à une diminution statistiquement significative de la fréquence
d’interventions chirurgicales (2,2 % avec le dutastéride vs 4,1 % avec le placebo,
p
< 0,001;
réduction du risque de 48 %, IC
: [26-63 %]) (voir les figures 5a et 6a). Une fois les données
regroupées, la fréquence de rétention urinaire aiguë chez les sujets traités par le dutastéride a été
faible durant la période de traitement de 24 mois en mode ouvert (mois 24-48), avec une
fréquence de 1,9 % chez le groupe qui recevait auparavant le placebo (groupe P/D) et de 1,2 %
chez le groupe qui recevait auparavant le dutastéride (groupe D/D). Par comparaison avec le
groupe P/D, le groupe D/D a présenté une baisse de 40 % du risque de rétention urinaire aiguë,
mais cette réduction n’était pas statistiquement significative (voir la figure 6b). La fréquence
globale des interventions chirurgicales associées à l’HBP chez les sujets traités par le dutastéride
a été faible au cours de la période de traitement de 24 mois en mode ouvert (mois 24-48), avec
une fréquence de 0,8 % aussi bien chez le groupe qui recevait auparavant le placebo (groupe
P/D) que chez le groupe qui recevait auparavant le dutastéride (groupe D/D) (voir la figure 7b).
Une liste des interventions chirurgicales associées à l’HBP est fournie au tableau 4.
Figure 5a. Pourcentage de sujets ayant présenté une rétention urinaire aiguë sur une
période de 24 mois (données regroupées des études pivots)
Figure 5b. Pourcentage de sujets ayant présenté une rétention urinaire aiguë sur une
période de 48 mois (données regroupées des études pivots)
Figure 6a. Pourcentage de sujets devant subir une intervention chirurgicale liée à l’HBP
sur une période de 24 mois (données regroupées des études pivots)
Figure 6b. Pourcentage de sujets devant subir une intervention chirurgicale liée à l’HBP
sur une période de 48 mois (données regroupées des études pivots)
Tableau 4
Interventions chirurgicales sur une période de 48 mois (ensemble de la
population des études à double insu et en mode ouvert)
Première intervention
chirurgicale liée à l’HBP
Double insu
Mode ouvert
Placebo
Dutastéride
Placebo/
dutastéride
Dutastéride/
dutastéride
n
= 2158
n
= 2167
n
= 1152
n
= 1188
Nombre (%)
Nombre (%)
Nombre (%)
Nombre (%)
Résection endoscopique de la
prostate
65 (3,01)
26 (1,20)
2 (0,17)
3 (0,25)
Résection transurétrale de la
prostate
4 (0,19)
7 (0,32)
0 (0)
0 (0)
Prostatectomie au laser
3 (0,14)
2 (0,09
0 (0)
0 (0)
Prostactectomie
3 (0,14)
3 (0,14)
0 (0)
0 (0)
Thérapie transurétrale à
micro-ondes
2 (0,09)
2 (0,09)
3 (0,26)
3 (0,25)
Thermothérapie
0 (0)
2 (0,09)
0 (0)
0 (0)
Électrorésection de la prostate
2 (0,09)
0 (0)
1 (0,09)
0 (0)
Prostatectomie ouverte
2 (0,09)
0 (0)
1 (0,09)
0 (0)
Prostatectomie rétropubienne
2 (0,09)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
Prostatectomie transvésicale
1 (0,05)
1 (0,05)
0 (0)
0 (0)
Adénectomie (prostate)
1 (0,05)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
Prostatectomie suspubienne
0 (0)
1 (0,05)
0 (0)
0 (0)
Prostatectomie partielle
0 (0)
0 (0)
1 (0,09)
0 (0)
Adénectomie
0 (0)
1 (0,05)
0 (0)
0 (0)
Hyperthermie par micro-ondes
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (0,08)
Autre
4 (0,19)
2 (0,09)
1 (0,09)
1 (0,08)
Volume prostatique
Un volume prostatique (mesuré par échographie transrectale) d’au moins 30 cm
représentait
l’un des critères d’admissibilité. Le volume prostatique moyen initial était d’environ 54 cm
Des variations statistiquement significatives ont été notées entre les groupes dutastéride et
placebo dès la première mesure du volume prostatique effectuée après le début du traitement
dans chacune des études (mois 1, mois 3 ou mois 6), et ces variations ont persisté jusqu’au
mois. Au 12
mois, le pourcentage moyen de variation du volume de la prostate au sein des
populations regroupées des 3 études était de -24,7 % chez les sujets traités par le dutastéride et de
-3,4 % chez les sujets traités par placebo; l’écart moyen (dutastéride moins placebo) était de
-21,3 % (valeurs extrêmes : -21,0 % à -21,6 % dans chacune des 3 études,
p
< 0,001). Au
mois, le pourcentage moyen de variation du volume de la prostate au sein des populations
regroupées des 3 études était de -26,7 % chez les sujets traités par le dutastéride et de -2,2 %
chez les sujets traités par placebo, pour un écart moyen de 24,5 % (valeurs extrêmes : 24,0 % à
25,1 % dans chacune des 3 études,
p
< 0,001) (voir la figure 7). La diminution du volume
prostatique observée durant les 2 premières années de traitement à double insu s’est maintenue
durant la période supplémentaire de 2 ans de traitement en mode ouvert. Au 48
mois, le
pourcentage moyen de variation du volume prostatique par rapport aux valeurs initiales, pour les
3 études regroupées, était de -27,3 % pour les sujets ayant reçu un traitement continu par le
dutastéride pendant 48 mois et de -21,7 % pour les sujets ayant reçu le placebo pendant 24 mois,
suivi d’un traitement par le dutastéride pendant 24 mois (voir la figure 8).
Figure 7. Pourcentage de variation du volume prostatique par rapport aux valeurs initiales
(données regroupées des études pivots)
Figure 8. Pourcentage moyen de variation du volume prostatique par rapport aux valeurs
initiales (données regroupées de l’ensemble de la population des études à double insu et en
mode ouvert)
Sommaire des études cliniques sur l’emploi du dutastéride en monothérapie : Les données
émanant de 3 vastes études bien contrôlées portant sur l’efficacité du dutastéride démontrent que
le traitement par le dutastéride (0,5 mg 1 fois par jour) réduit à la fois le risque de rétention
urinaire aiguë et le risque d’intervention chirurgicale due à l’HBP comparativement à un
placebo, atténue les symptômes associés à l’HBP, réduit le volume prostatique et accroît le débit
urinaire maximal. Ces données semblent indiquer que le dutastéride interrompt le processus
pathologique de l’HBP chez les hommes qui présentent une hypertrophie de la prostate.
Études sur une association médicamenteuse
Étude SMART (ARI40002) :
Le dutastéride a été utilisé en association avec la tamsulosine, un antagoniste des récepteurs
alpha
-adrénergiques, sur une période pouvant atteindre 36 semaines dans le cadre d’une étude
multicentrique à double insu avec groupes parallèles menée chez 327 sujets. Après 24 semaines
de traitement d’association, environ 50 % des sujets n’ont plus reçu de tamsulosine. Soixante-
dix-sept pour cent des sujets qui ont continué de prendre le dutastéride en monothérapie se
sentaient aussi bien ou mieux 6 semaines après le retrait de la tamsulosine, et 93 % d’entre eux
présentaient une maîtrise soutenue des symptômes 12 semaines après le retrait. La maîtrise des
symptômes a été proportionnellement un peu plus soutenue chez les sujets qui ont poursuivi le
traitement d’association (91 % vs 77 % après 30 semaines). Les deux schémas thérapeutiques ont
été bien tolérés (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Traitement d’association avec un alphabloquant (étude CombAT) :
Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai
L’efficacité et l’innocuité d’un traitement d’association (dutastéride à 0,5 mg/jour plus la
tamsulosine à 0,4 mg/jour, n = 1610) ont été comparées à celles du dutastéride seul (n = 1623) et
de la tamsulosine seule (n = 1611) au cours d’une étude multicentrique à répartition aléatoire et à
double insu d’une durée de 4 ans. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité à 2 ans était la
variation du score IPSS par rapport au score obtenu au début de l’étude; à 4 ans, le temps écoulé
avant le premier épisode de rétention urinaire aiguë ou la première intervention chirurgicale liée
à l’HBP.
La population à l’étude était de race blanche dans une proportion de 88 %. Environ 52 % des
sujets avaient déjà été exposés à un traitement par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase ou par un
alphabloquant. Les sujets étaient âgés d’au moins 50 ans, présentaient un taux sérique
d’APS ≥ 1,5 ng/mL mais < 10,0 ng/mL et étaient atteints d’une HBP diagnostiquée sur la base
des antécédents médicaux et d’un examen physique, celui-ci ayant notamment mis en évidence
une hypertrophie de la prostate (≥ 30 cm
) et des symptômes d’HBP allant de modérés à graves
selon le score IPSS. Les sujets ayant des antécédents ou des signes de cancer de la prostate ou
ayant subi une chirurgie prostatique antérieure ont été exclus. La plupart des 4844 sujets répartis
au hasard pour recevoir l’association médicamenteuse, le dutastéride seul ou la tamsulosine seule
ont suivi le traitement à double insu pendant 4 ans (69 %, 67 % et 61 %, respectivement).
Résultats d’étude
Effet sur les scores relatifs aux symptômes : Les symptômes ont été quantifiés au moyen des 7
premières questions de l’IPSS (identique au questionnaire de l’AUA-SI). Le score initial était
d’environ 16,4 points dans chaque groupe de traitement. Le traitement d’association s’est révélé
supérieur sur le plan statistique à chaque agent en monothérapie au regard de la diminution du
score IPSS au mois 24, principal temps d’évaluation de ce paramètre. Une différence
statistiquement significative entre le traitement d’association et le traitement par la tamsulosine
seule, prenant la forme d’une variation à la baisse, a été observée à partir du mois 9 et s’est
maintenue jusqu’au mois 48. Une différence statistiquement significative entre le traitement
d’association et le traitement par le dutastéride seul a aussi été observée à partir du mois 3 et
s’est maintenue jusqu’au mois 48 (voir la figure 9 et le tableau 5).
Figure 9. Variation du score IPSS par rapport aux valeurs initiales (étude CombAT)
Tableau 5
Variation du score IPSS par rapport aux valeurs initiales sur 48 mois
Effet sur le taux de rétention urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale
L’efficacité des schémas thérapeutiques a été évaluée après 4 ans de traitement en fonction de la
fréquence de la rétention urinaire aiguë ou des interventions chirurgicales liées à l’HBP. Chez les
sujets sous traitement d’association, le taux de rétention urinaire aiguë ou d’intervention
chirurgicale liée à l’HBP était significativement moindre sur le plan statistique comparativement
aux sujets sous tamsulosine seule, mais pas significativement moindre comparativement aux
sujets sous dutastéride. Des résultats semblables ont été observés au regard de chaque paramètre
(rétention urinaire aiguë et intervention chirurgicale liée à l’HBP) pris isolément (voir les
figures 10 et 11).
Figure 10. Estimations, selon la méthode de Kaplan-Meier, du temps écoulé avant le premier
épisode de rétention urinaire aiguë ou la première intervention chirurgicale prostatique liée à
l’HBP
Figure 11. Taux de rétention urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale liée à l’HBP et
progression clinique, avec estimation de la réduction du risque relatif (population en intention de
traitement)
Note : *
p
< 0,001 vs association; RRR = réduction du risque relatif vs association (IC
Progression clinique de l’HBP
Le terme progression clinique englobait l’aggravation des symptômes (IPSS ≥ 4 points) et les
manifestations liées à l’HBP, à savoir la rétention urinaire aiguë, l’incontinence, les infections
urinaires et l’insuffisance rénale. Les taux de progression clinique sous traitement d’association,
sous dutastéride et sous tamsulosine ont atteint 12,6 %, 17,8 % et 21,5 %, respectivement. Chez
les sujets sous traitement d’association, le taux de progression clinique après 4 ans était
significativement moindre sur le plan statistique que chez les sujets sous tamsulosine (voir la
figure 11).
Effet sur le débit urinaire maximal (Q
max
) : Au départ, le Q
était d’environ 10,7 mL/s dans
chaque groupe de traitement. Le traitement d’association s’est avéré statistiquement supérieur à
chacun des agents employés en monothérapie au regard de l’augmentation du Q
au mois 24,
principal temps d’évaluation de ce paramètre (voir le tableau 6). Cette différence a été observée à
compter du mois 6 et s’est poursuivie jusqu’au mois 24. Le traitement d’association est demeuré
statistiquement supérieur à la tamsulosine pendant deux autres années de traitement (
p
< 0,001);
toutefois, l’amélioration n’était pas statistiquement significative comparativement au dutastéride
en monothérapie au mois 48 (voir la figure 12 et le tableau 6).
Figure 12. Variation du Q
max
par rapport aux valeurs initiales (étude CombAT)
Tableau 6
Variation d’autres paramètres secondaires clés par rapport aux valeurs
initiales aux mois 24 et 48
Effet sur le volume de la prostate : Le volume moyen de la prostate au début de l’étude était
d’environ 55 cm
. Les variations moyennes, en pourcentage, du volume de la prostate par rapport
aux valeurs initiales étaient significativement moindres sur le plan statistique sous traitement
d’association comparativement à la tamsulosine, mais pas moindre comparativement au
dutastéride en monothérapie au mois 24, principal temps d’évaluation de ce paramètre (voir le
tableau 6). Cette variation du volume prostatique par rapport aux valeurs initiales a été observée
à partir du mois 12 et s’est poursuivie jusqu’au mois 48. Après la première année, le volume
prostatique a eu tendance à augmenter au fil du temps chez les sujets sous tamsulosine (voir la
figure 13).
Des réponses comparables ont été observées au regard des variations du volume prostatique de la
zone transitionnelle dans un sous-groupe de sujets (environ 10 % dans chaque bras de traitement)
(voir le tableau 6).
Figure 13. Pourcentage de variation du volume prostatique par rapport aux valeurs
initiales (étude CombAT)
Résultats cliniques
Le traitement d’association s’est avéré significativement supérieur (
p
< 0,001) à la tamsulosine
en monothérapie et au dutastéride en monothérapie au regard des paramètres d’amélioration des
résultats cliniques, à savoir l’indice d’impact de l’HBP (BII) et le score touchant l’état de santé
lié à l’HBP à 4 ans. L’amélioration moyenne ajustée de l’indice d’impact de l’HBP par rapport
aux valeurs initiales était de -2,2 points pour l’association, de -1,8 point pour le dutastéride et de
-1,2 point pour la tamsulosine. L’amélioration moyenne ajustée du score touchant l’état de santé
lié à l’HBP par rapport aux valeurs initiales était de -1,5 point pour l’association, de -1,3 point
pour le dutastéride et de -1,1 point pour la tamsulosine.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Le dutastéride s’administre par voie orale sous forme de solution contenue dans des capsules de
gélatine molle. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 0,5 mg de dutastéride
(1 capsule), le délai d’obtention des concentrations sériques maximales de dutastéride est de 1 à
3 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 60 % par rapport à une perfusion
intraveineuse de 2 heures. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du
dutastéride.
Le dutastéride présente un volume de distribution considérable (300-500 L) et se fixe fortement
aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Après la prise quotidienne, les concentrations sériques de
dutastéride représentent 65 % de la concentration à l’état d’équilibre après 1 mois et environ
90 % après 3 mois.
Des concentrations sériques à l’état d’équilibre d’environ 40 ng/mL ont été atteintes après 6 mois
de traitement à raison de 0,5 mg 1 fois par jour. De même, les concentrations séminales de
dutastéride ont atteint l’état d’équilibre après 6 mois. Après 52 semaines de traitement, les
concentrations séminales de dutastéride ont atteint 3,4 ng/mL en moyenne (valeurs extrêmes :
0,4-14 ng/mL). La concentration séminale de dutastéride représentait en moyenne 11,5 % du
taux sérique.
In vitro
, le dutastéride est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P
humain, qui
le transforme en deux métabolites mineurs monohydroxylés. Les isoenzymes CYP1A2,
CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et CYP2D6 ne métabolisent
toutefois pas le dutastéride. Dans le sérum humain, une fois l’état d’équilibre atteint, le
dutastéride sous forme inchangée, 3 métabolites majeurs (4’-hydroxydutastéride, 1,2-
dihydrodutastéride et 6-hydroxydutastéride) et 2 métabolites mineurs (6,4’-dihydroxydutastéride
et 15-hydroxydutastéride) étaient décelables par spectrométrie de masse. Les cinq métabolites du
dutastéride présents dans le sérum humain ont été décelés dans le sérum du rat; cependant, on
ignore la configuration des groupements hydroxyles en positions 6 et 15 des métabolites chez
l’humain et le rat.
Le dutastéride subit un métabolisme considérable chez l’humain. Après l’administration de
dutastéride par voie orale à raison de 0,5 mg/jour jusqu’à l’état d’équilibre chez l’humain, de
1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la dose administrée se trouve excrétée sous forme
inchangée dans les fèces. La fraction restante est excrétée dans les fèces sous la forme de
4 métabolites majeurs, composés à 39 %, à 21 %, à 7 % et à 7 % respectivement d’éléments
d’origine médicamenteuse, et de 6 métabolites mineurs (à moins de 5 % chacun). Seules des
quantités infimes de dutastéride sous forme inchangée (moins de 0,1 % de la dose) sont
décelables dans l’urine humaine.
Aux concentrations thérapeutiques, la demi-vie terminale du dutastéride est de 3 à 5 semaines.
Les concentrations sériques de DHT, corrélées avec l’effet clinique, reviennent aux valeurs
initiales (aucun effet clinique) en moins de 4 mois environ après l’arrêt du traitement.
La pharmacocinétique du dutastéride se caractérise par un processus d’absorption d’ordre 1 et
deux voies d’élimination parallèles, l’une saturable (dépendante de la concentration), l’autre non
(indépendante de la concentration). À de faibles concentrations sériques (moins de 3 ng/mL), le
dutastéride est rapidement éliminé par les deux voies parallèles. Des doses uniques de 5 mg ou
moins ont présenté une clairance rapide et une courte demi-vie, allant de 3 à 9 jours. À des
concentrations sériques dépassant 3 ng/mL, le dutastéride subit une élimination linéaire lente et
possède une demi-vie de 3 à 5 semaines. Aux concentrations thérapeutiques, après
l’administration répétée d’une dose de 0,5 mg/jour, la clairance lente domine et la clairance
totale se révèle linéaire et indépendante de la concentration. Une analyse de la proportionnalité
entre la dose et les paramètres pharmacocinétiques effectuée les jours 1 et 28 sur l’ensemble des
doses (0,5 mg – 5,0 mg) montre que la pharmacocinétique du dutastéride est indépendante de la
dose.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Dans les études de toxicité aiguë portant sur l’administration orale du dutastéride, la dose
maximale non létale (DMNL) a été > 2000 mg/kg chez la souris et > 1500 mg/kg chez le rat, ce
qui représente respectivement une dose 200 000 et 150 000 fois plus élevée que la dose
thérapeutique recommandée de 0,01 mg/kg (0,5 mg/jour pour un sujet de 50 kg).
L’administration intrapéritonéale a entraîné une polysérite aiguë attribuable aux propriétés
irritantes de l’excipient (PEG 400 et Tween 80 à 0,1 % p/v) et exacerbée par la présence du
dutastéride, en raison des propriétés physiques du composé. On n’a donc pu déterminer la
DMNL intrapéritonéale chez l’une ou l’autre espèce.
L’administration orale et intrapéritonéale aiguë de dutastéride à des souris et à des rats n’a
entraîné aucun signe de toxicité non équivoque au niveau d’un organe cible. Une réduction du
volume prostatique et de la taille des vésicules séminales accompagnée de changements
microscopiques a été observée principalement chez les mâles traités et concorde avec une
diminution des concentrations de dihydrotestostérone (DHT) résultant de l’activité
pharmacologique du dutastéride en tant qu’inhibiteur de la 5 alpha-réductase (5AR).
Toxicité à long terme
Des études de toxicité portant sur l’administration répétée de dutastéride par voie orale ont été
effectuées chez le rat pendant 5 et 26 semaines (jusqu’à 500 mg/kg/jour chez les mâles et 100 ou
30 mg/kg/jour, respectivement, chez les femelles) et chez le chien pendant 26 et 53 semaines
(jusqu’à 50 ou 10 mg/kg/jour, respectivement, chez les mâles et les femelles). Les principaux
effets observés prenaient la forme de modifications des organes reproducteurs chez les mâles et
les femelles des deux espèces ainsi que de modifications de la thyroïde et d’autres glandes
endocrines chez le chien. Ces effets semblent compatibles avec des modifications physiologiques
des tissus stéroïdogènes et des modifications de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique,
caractéristiques de l’inhibition de la 5AR et de la diminution des concentrations de DHT qui
s’ensuit.
Les effets liés au traitement observables au niveau des organes reproducteurs des mâles
comprenaient une diminution de volume et des modifications histopathologiques apparentées
touchant la prostate chez le rat et le chien, une atrophie épithéliale et une baisse de la sécrétion
des vésicules séminales chez le rat, une diminution du poids des épididymes chez le rat et des
modifications histopathologiques concordant avec une atrophie des épididymes chez le chien.
Les effets testiculaires se limitaient à une augmentation du poids des testicules chez le rat après
5 semaines de traitement. Aucune modification significative de la spermatogenèse n’a été relevée
chez le rat ou le chien. Les effets liés au traitement observables au niveau des organes
reproducteurs des femelles comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus ou
du col utérin, une augmentation de la fréquence du diœstrus ou une plus grande fréquence des
kystes (folliculaires) ovariens chez la rate ainsi que des modifications intra-utérines
microscopiques et des variations du cycle œstral à la phase lutéale chez la chienne.
Chez le chien, la thyroïde a subi une modification consistant en une hausse réversible de son
poids, accompagnée de modifications microscopiques corrélées prenant la forme d’une réduction
du contenu colloïdal et d’une hyperplasie des cellules C dans l’étude de 26 semaines et d’une
vacuolisation des cellules folliculaires dans l’étude de 53 semaines. Les autres transformations
réversibles des glandes endocrines ont été une légère augmentation du volume des cellules
chromophobes du lobe antérieur de l’hypophyse et une hypertrophie, une vacuolisation
cytoplasmique et une hausse des taux d’un pigment semblable à la lipofuscine dans le cortex
surrénal.
Des signes cliniques révélant une toxicité réversible non spécifique à médiation centrale ont été
notés chez quelques animaux après l’administration répétée du médicament. Ces signes n’étaient
pas associés à des modifications histopathologiques et sont survenus chez des rats et des chiens
qui avaient subi une exposition représentant respectivement 425 fois et 315 fois la concentration
sérique à l’état d’équilibre observée à la dose clinique (40 ng/mL).
En raison des effets liés au dutastéride prévus à la suite de l’inhibition de la 5AR, il n’a pas été
possible de déterminer la dose sans effet négatif observable (DSENO) dans les études portant sur
l’administration répétée de dutastéride. Cependant, dans les études de 26 semaines chez le rat et
de 53 semaines chez le chien, aucun autre effet significatif sur le plan toxicologique n’a été
relevé chez les rates, les rats, les chiennes ou les chiens ayant respectivement subi une exposition
jusqu’à 84, 17, 203 et 117 fois plus élevée que celle observée à la dose clinique (40 ng/mL).
Toxicité particulière
L’application dermique aiguë de dutastéride chez le lapin a causé une irritation légère mais
réversible. La DL
dermique du dutastéride chez le lapin a été estimée à > 2000 mg/kg.
Au cours d’une étude sur l’absorption dermique aiguë du dutastéride menée chez le lapin, la
présence du médicament a été décelée dans le sérum des animaux après l’administration de doses
allant de 0,1 à 40 mg/kg. Une irritation dermique légère à modérée a été observée dans le groupe
traité et le groupe témoin. Toutefois, d’autres effets (notamment une hémorragie sous-cutanée),
principalement chez les animaux traités, de même que des signes macroscopiques (zones
érythémateuses multiples) chez les animaux traités à raison de 40 mg/kg laissent supposer que le
dutastéride irrite le derme.
L’application oculaire aiguë de dutastéride chez le lapin a causé une légère irritation de l’iris
ainsi qu’une irritation conjonctivale légère à modérée, réversibles en moins de 72 heures.
L’application dermique de dutastéride chez le cobaye n’a présenté aucun effet sensibilisant.
In vitro
, le dutastéride (0,0111 mg/mL) n’a accru ni l’hémolyse ni le taux d’hémoglobine libre
dans les érythrocytes humains. Il n’a pas augmenté non plus la floculation ou la précipitation des
protéines plasmatiques, non plus que la turbidité du plasma humain. Le dutastéride
(0,0111 mg/mL) et l’excipient témoin (un agent complexant) ont tous deux déterminé des signes
minimes d’irritation périvasculaire chez la souris. Le dutastéride n’a causé aucune irritation
intraveineuse chez le lapin.
Reproduction et tératologie
Dans une étude sur la fertilité, des rats mâles auxquels on avait administré du dutastéride par
voie orale (de 0,05 à 500 mg/kg/jour) sur une période allant jusqu’à 31 semaines ont présenté
une baisse de fertilité réversible liée à la dose et au temps, une diminution du poids des vésicules
séminales, de la prostate et des épididymes ainsi que des modifications microscopiques au niveau
de ces organes reproducteurs. Les effets concordent avec l’activité pharmacologique du
dutastéride. Aucun effet n’a été noté au niveau des testicules, et le traitement n’a modifié ni la
concentration ni la motilité des spermatozoïdes. La baisse de fertilité associée au dutastéride est
probablement liée à l’absence de formation d’un bouchon vaginal, conséquence de la diminution
du poids des vésicules séminales et de la prostate. Comme on estime qu’un tel mécanisme ne
peut pertinemment être évoqué dans le cas des espèces chez lesquelles la formation d’un
bouchon vaginal ne survient pas, on considère que cet effet n’a aucune importance sur le plan
clinique. En outre, la baisse de fertilité chez le rat n’a été associée à aucun effet sur la
spermatogenèse.
Dans une étude portant sur la fertilité de la rate après l’administration orale de dutastéride, la
DSENO pour la génération F
a été de 0,05 mg/kg/jour. Une diminution du poids corporel fœtal
s’est produite à toutes les doses de dutastéride (de 0,05 à 30 mg/kg/jour) et une féminisation des
fœtus mâles est survenue à des doses ≥ 2,5 mg/kg/jour.
Dans une étude portant sur le développement embryofœtal du rat après l’administration orale de
dutastéride, la DSENO pour la génération F
a été de 0,05 mg/kg/jour. Une diminution du poids
corporel fœtal s’est produite aux doses de dutastéride ≥ 2,5 mg/kg/jour et une féminisation des
fœtus mâles et des jeunes rats mâles de la génération F
est survenue à toutes les doses de
dutastéride (de 0,05 à 30 mg/kg/jour). La survenue plus fréquente de variations squelettiques
considérées comme des retards d’ossification réversibles associés à une diminution du poids
corporel a été notée aux doses de 12,5 et de 30 mg/kg/jour. Dans une étude portant sur le
développement embryofœtal du lapin après l’administration orale de dutastéride, la DSENO pour
la génération F
a été de 200 mg/kg/jour.
Le dutastéride a provoqué une féminisation des fœtus mâles à toutes les doses (de 30 à
200 mg/kg/jour). Une fusion des os malaires a été notée chez une minorité de fœtus à toutes les
doses, mais il n’est pas certain qu’elle était liée de façon non équivoque au traitement. Dans une
autre étude chez le lapin, l’administration orale de doses allant de 0,05 à 30 mg/kg/jour a aussi
donné lieu à une féminisation des fœtus mâles à toutes les doses. La féminisation des fœtus
mâles est un effet prévu de l’activité pharmacologique du dutastéride, qui en tant qu’inhibiteur
de la 5AR empêche la conversion de la testostérone en DHT.
Dans l’étude sur la fertilité des rats mâles, de faibles concentrations de dutastéride étaient
décelables dans le sérum des rates non traitées accouplées à des mâles traités, et chez l’humain,
le dutastéride a été décelé dans le sperme à une concentration maximale de 14,0 ng/mL après une
administration orale répétée sur une période de 12 mois. Pour déterminer les effets du dutastéride
sur le développement embryofœtal des fœtus mâles, on a effectué une étude portant sur le
développement embryofœtal du singe Rhésus après l’administration intraveineuse du
médicament. L’administration intraveineuse de dutastéride à des doses allant jusqu’à
2010 ng/animal/jour durant le développement embryofœtal n’a pas provoqué de toxicité chez les
mères ou les fœtus ni de féminisation des petits de sexe masculin. La forte dose est au moins
186 fois plus élevée que ce que pourrait être la dose quotidienne maximale provenant de 5 mL de
sperme d’un homme traité par le dutastéride à raison de 0,5 mg/jour (en supposant une
absorption totale) chez une femme de 50 kg. Le dutastéride se fixant fortement aux protéines
dans le sperme humain (> 96 %), la quantité susceptible d’être absorbée par voie vaginale peut
s’en trouver réduite.
Dans une étude pré- et postnatale portant sur l’administration orale de dutastéride chez le rat, la
DSENO pour la génération F
a été de 0,05 mg/kg/jour. La perméabilité vaginale a été établie
plus tôt chez les femelles de la génération F
à des doses de 2,5, de 12,5 et de 30 mg/kg/jour. Une
féminisation (diminution de la distance anogénitale) des mâles de la génération F
a été observée
à toutes les doses (de 0,05 à 30 mg/kg/jour). Après l’administration de ≥ 2,5 mg/kg/jour, un
hypospadias entraînant une baisse de fertilité a été observé plus fréquemment chez les mâles de
la génération F
, tout comme l’inflammation du tractus génito-urinaire et la prostatite. Le poids
de la prostate et des vésicules séminales a diminué chez les mâles de la génération F
à des doses
≥ 2,5 mg/kg/jour. Ces modifications sont des effets prévus de l’activité pharmacologique du
dutastéride.
Mutagénicité
Le dutastéride et le 4’-hydroxydutastéride, un de ses métabolites, n’ont présenté aucun signe
d’activité mutagène dans le test de Ames à des concentrations allant jusqu’à 5000 mcg/plaque en
présence ou en l’absence d’activation métabolique par le mélange S9. De même, le
1,2-dihydrodutastéride, un autre métabolite du dutastéride, n’a fait preuve d’aucune activité
mutagène dans un test de Ames sur microplaques à des concentrations allant jusqu’à
800 mcg/puits en présence ou en l’absence d’activation métabolique par le mélange S9.
Le dutastéride n’a présenté aucun signe d’activité clastogène
in vitro
sur des cellules ovariennes
du hamster chinois à des concentrations allant jusqu’à 1150 mcg/mL ou
in vivo
dans des tests du
micronoyau chez le rat à des doses allant jusqu’à 1500 mg/kg/jour pendant 6 jours.
Cancérogénicité
Dans le cadre d’une étude de 2 ans sur la cancérogénicité menée chez des souris B6C3F1, on a
administré des doses de 3, 35, 250 et 500 mg/kg/jour aux souris mâles et de 3, 35 et
250 mg/kg/jour aux souris femelles; une augmentation de la fréquence des adénomes
hépatocellulaires bénins a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (290 fois l’exposition
clinique prévue à la dose quotidienne de 0,5 mg) chez les femelles seulement. Deux des trois
principaux métabolites trouvés chez l’humain ont été détectés chez la souris. L’exposition à ces
métabolites chez les souris est soit plus faible que chez les humains, soit inconnue.
Dans le cadre d’une étude de 2 ans sur la cancérogénicité menée chez des rats Han Wistar, on a
administré des doses de 1,5, 7,5 et 53 mg/kg/jour aux rats mâles et de 0,8, 6,3 et 15 mg/kg/jour
aux rats femelles; on a observé une augmentation de la fréquence des tumeurs à cellules
interstitielles du testicule à la dose de 53 mg/kg/jour (135 fois l’exposition clinique prévue). On a
également noté une fréquence accrue d’hyperplasie des cellules interstitielles du testicule aux
doses de 7,5 mg/kg/jour (52 fois l’exposition clinique prévue) et de 53 mg/kg/jour chez les rats
mâles. Une corrélation positive entre les modifications prolifératives des cellules interstitielles du
testicule et la hausse des concentrations de l’hormone lutéinisante circulante a été démontrée
avec l’emploi des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase. Cette corrélation concorde avec un effet
sur l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire consécutif à l’inhibition de la 5 alpha-réductase.
Aux doses tumorigènes chez le rat, les concentrations de l’hormone lutéinisante ont augmenté de
167 %. Dans cette étude, les principaux métabolites observés chez l’humain ont fait l’objet
d’épreuves de cancérogénicité à des doses équivalant à 1 à 3 fois l’exposition clinique prévue.
RÉFÉRENCES
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dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2003;44(1): 82-88.
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Symptomatic Benign Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study, Eur Urol
(2009), doi: 10.1016/j.eururo.2009.09.035.
Monographie d’AVODART
(capsules de dutastéride) à 0,5 mg. GlaxoSmithKline Inc.,
Mississauga, ON. (Nº de contrôle de la présentation : 166232, Date de révision :
12 septembre 2013).
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ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
ACT DUTASTERIDE
Capsules dutastéride
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie
d’une « monographie de produit » publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada
d’ACT DUTASTERIDE et s’adresse tout particulièrement
au consommateur. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne
donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet
d’ACT DUTASTERIDE. Pour toute question au sujet de ce
médicament, communiquez avec votre médecin ou votre
pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
ACT DUTASTERIDE
est utilisé seul (monothérapie) dans le
traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
symptomatique chez les hommes qui présentent une
augmentation du volume de la prostate.
ACT DUTASTERIDE
est aussi utilisé en association avec la
tamsulosine (un alphabloquant) dans le traitement de l’HBP
symptomatique modérée ou grave chez les hommes qui
présentent une augmentation du volume de la prostate. Les
études montrent que le traitement d’association est supérieur à la
tamsulosine seule, mais pas au dutastéride seul, pour réduire le
risque de rétention urinaire aiguë (impossibilité soudaine
d’uriner) et/ou la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à
l’HBP.
L’utilisation d’ACT DUTASTERIDE
n’est pas approuvée pour
la prévention du cancer de la prostate.
Les effets de ce médicament :
La croissance de la prostate est causée par une hormone présente
dans le sang qui s’appelle dihydrotestostérone (DHT).
ACT DUTASTERIDE
appartient à un groupe de médicaments
appelés inhibiteurs de la 5 alpha-réductase.
ACT DUTASTERIDE
abaisse la production de DHT dans
l’organisme, ce qui entraîne généralement une réduction du
volume de la prostate et, ainsi, une atténuation des symptômes
de l’HBP, une amélioration du débit urinaire et une réduction du
risque de rétention urinaire aiguë (impossibilité soudaine
d’uriner), tout en réduisant la nécessité d’une intervention
chirurgicale liée à l’HBP.
ACT DUTASTERIDE
est aussi utilisé avec un autre
médicament appelé tamsulosine (un alphabloquant) qui agit en
relaxant le tissu du muscle lisse de la prostate et du col de la
vessie au site de l’obstruction, ce qui entraîne une diminution
des symptômes de l’HBP et une amélioration du débit urinaire.
On peut observer une atténuation des symptômes d’HBP après
3 mois de traitement par ACT DUTASTERIDE; toutefois,
jusqu’à 6 mois peuvent s’écouler avant que l’on sache si le
traitement par ACT DUTASTERIDE aura un effet bénéfique.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Les femmes et les enfants ne doivent jamais prendre
ACT DUTASTERIDE.
Ne prenez pas ACT DUTASTERIDE si vous êtes allergique
au dutastéride, à d’autres inhibiteurs de l’alpha-réductase ou
à tout autre ingrédient d’ACT DUTASTERIDE.
L’ingrédient médicinal est :
Le dutastéride.
Les ingrédients non médicinaux importants sont :
Votre médicament contient aussi des ingrédients non
médicinaux, notamment : dioxyde de titane, eau purifiée,
gélatine, glycérine, hydroxytoluène butylé, mono et
dicaprylocaprate de glycérol, oxyde de fer jaune. Contenu de
l’encre noire comestible servant à l’impression des capsules :
gomme laque, hydroxyde d’ammonium à 28 %, isopropanol, n-
butanol, oxyde de fer noir, propylèneglycol. Présence possible
de lécithine de soya et de triglycérides à chaîne moyenne à l’état
de traces.
Les formes pharmaceutiques sont :
Capsules de gélatine molle renfermant chacune 0,5 mg de
dutastéride.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
L’utilisation d’ACT DUTASTERIDE est réservée aux
hommes.
Les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir ne
doivent pas manipuler ACT DUTASTERIDE, car le
produit peut traverser la peau. ACT DUTASTERIDE
pourrait nuire au développement normal des organes
génitaux externes d’un bébé de sexe masculin.
Durant les études cliniques, l’insuffisance cardiaque (incapacité
du cœur à pomper efficacement le sang) a été signalée plus
souvent chez les patients qui prenaient ACT DUTASTERIDE et
un alphabloquant, la tamsulosine, que chez ceux qui prenaient
seulement ACT DUTASTERIDE. On ignore si la prise de
dutastéride et d’un alphabloquant a causé l’insuffisance
cardiaque.
AVANT de prendre ACT DUTASTERIDE, prévenez votre
médecin ou votre pharmacien si :
vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie;
IMPORTANT
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LIRE
ATTENTIVEMENT
vous avez ou avez déjà eu un cancer de la prostate ou
un trouble urinaire.
Quelles précautions spéciales doit-on prendre pendant le
traitement par ACT DUTASTERIDE?
Vous ne devez pas donner du sang pendant que vous
prenez ACT DUTASTERIDE
et pendant au moins six
mois après avoir cessé d’en prendre, pour éviter qu’une
femme enceinte ne reçoive le médicament par le biais d’une
transfusion sanguine.
Dans une étude clinique réalisée chez des hommes âgés de
50 à 75 ans qui avaient récemment obtenu une biopsie
négative pour le cancer de la prostate et un taux sérique
d’antigène prostatique spécifique (APS) plus élevé, les
hommes qui prenaient du dutastéride
ont présenté une forme
grave de cancer de la prostate plus souvent que les hommes
qui ne prenaient pas ce médicament.
Vous devez consulter votre médecin régulièrement.
Pendant votre traitement par ACT DUTASTERIDE, votre
médecin doit régulièrement procéder à certains examens, y
compris un toucher rectal et un dosage de l’APS. Suivez les
conseils de votre médecin en ce qui concerne la fréquence de ces
examens.
Dépistage du cancer de la prostate
Un homme peut souffrir en même temps d’une HBP et d’un
cancer de la prostate. Avant le traitement par
ACT DUTASTERIDE, vous devez subir une évaluation
urologique complète visant à déterminer la gravité de votre état
et à écarter la nécessité d’une intervention chirurgicale
immédiate ou la présence d’un cancer de la prostate.
À propos de l’antigène prostatique spécifique (APS)
Si un médecin vous demande de vous soumettre à une analyse
de l’antigène prostatique spécifique (APS), qui est utilisée pour
le dépistage du cancer de la prostate, vous devez lui dire que
vous prenez ACT DUTASTERIDE. ACT DUTASTERIDE peut
réduire le taux d’APS. Un faible taux d’APS pourrait vous
donner un faux sentiment de sécurité quant à votre risque de
cancer de la prostate. Votre médecin est au courant de cet effet,
et peut quand même utiliser le taux d’APS pour savoir si vous
avez un cancer de la prostate. Une augmentation du taux d’APS
pendant le traitement par ACT DUTASTERIDE
(même si le
taux d’APS se situe dans les valeurs normales) doit être évaluée
par votre médecin.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Interactions avec d’autres médicaments
Certains médicaments peuvent réagir avec
ACT DUTASTERIDE
et accroître la probabilité d’effets
indésirables. Parmi ces médicaments, mentionnons les suivants :
vérapamil ou diltiazem (pour l’hypertension artérielle);
ritonavir (pour l’infection par le VIH);
kétoconazole (pour les infections fongiques);
ciprofloxacine ou troléandomycine (pour les infections
bactériennes);
cimétidine (pour les brûlures d’estomac);
certains médicaments à base d’herbes médicinales
comme le millepertuis ou le chardon-Marie.
Si vous prenez l’un de ces médicaments ou d’autres
médicaments, ne manquez pas de le dire à votre médecin. Il
pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose
d’ACT DUTASTERIDE. Mentionnez tous les médicaments, les
produits à base d’herbes médicinales ou les suppléments
alimentaires, tels que les vitamines, le fer ou le calcium, que
vous vous êtes procurés sans ordonnance.
Ne consommez pas de pamplemousse ni de jus de
pamplemousse pendant que vous prenez ACT DUTASTERIDE.
On sait que le pamplemousse fait augmenter la concentration
sanguine de certains médicaments dans l’organisme.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Prenez toujours ACT DUTASTERIDE exactement comme votre
médecin vous l’a indiqué. En cas de doute, vérifiez auprès de
votre médecin ou de votre pharmacien.
Dose habituelle :
Monothérapie : Une capsule ACT DUTASTERIDE
à 0,5 mg
1 fois par jour.
Traitement d’association : Une capsule ACT DUTASTERIDE
à 0,5 mg 1 fois par jour et une capsule de tamsulosine à 0,4 mg
1 fois par jour.
Avalez la capsule entière. Vous NE DEVEZ PAS mâcher ni
ouvrir la capsule. Le contact avec le contenu des capsules
pourrait irriter votre bouche ou votre gorge.
Les capsules peuvent être prises avec ou sans aliments.
Ne donnez pas ACT DUTASTERIDE
à une autre personne.
Surdosage :
En cas de surdosage du médicament, communiquez avec un
professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou
le centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez
aucun symptôme.
Dose oubliée :
Si vous sautez une dose, prenez simplement la prochaine dose
au moment prévu. Ne prenez pas de capsules supplémentaires
pour compenser les doses oubliées.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
IMPORTANT
:
VEUILLEZ
LIRE
ATTENTIVEMENT
Les effets secondaires le plus souvent associés à la prise
d’ACT DUTASTERIDE, seul ou en association avec la
tamsulosine, sont l’incapacité d’avoir ou de maintenir une
érection* (impuissance), la baisse de la libido* (baisse du désir
sexuel), les modifications ou les troubles de l’éjaculation*
(notamment la diminution du volume de sperme obtenu à
l’éjaculation) et le gonflement ou la sensibilité des seins. Si le
gonflement ou la sensibilité des seins deviennent incommodants
ou si vous remarquez des bosses dans vos seins ou un
écoulement au niveau des mamelons, dites-le à votre médecin.
En outre, certains hommes qui prennent ACT DUTASTERIDE
en association avec de la tamsulosine pourraient avoir des
étourdissements.
La chute des poils ou leur croissance anormale sont des effets
secondaires connus mais rares (ils peuvent toucher jusqu’à
1 personne sur 1000).
Les réactions allergiques, une humeur dépressive ainsi que la
douleur et l’enflure au niveau des testicules sont des effets
secondaires qui ont été signalés très rarement (1 personne sur
10 000).
Des cas de cancer du sein ont été observés chez des patients
traités par le dutastéride; toutefois, le lien entre l’emploi
prolongé de dutastéride
et le cancer du sein est inconnu.
Chez un petit nombre de personnes, certains de ces effets
peuvent persister après l’arrêt du traitement par
ACT DUTASTERIDE.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez
des soins
médicaux
d’urgence
Seulement
dans les cas
graves
Dans
tous
les cas
Très
rare
Réactions
allergiques :
Respiration
sifflante ou
serrement de
poitrine
d’apparition
soudaine
√
Enflure des
paupières, du
visage ou des
lèvres
√
Éruption cutanée
en relief ou
urticaire sur le
corps
√
Si vous décelez ces effets ou tout autre effet indésirable non
mentionné dans le présent dépliant, dites-le à votre médecin ou à
votre pharmacien.
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout
effet inattendu ressenti lors de la prise
d’ACT DUTASTERIDE, veuillez communiquer avec votre
médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez les capsules ACT DUTASTERIDE entre 15 °C
et 30 °C.
Gardez le médicament hors de la portée et de la vue des
enfants.
Remettez toute capsule fissurée ou non étanche à votre
pharmacien pour qu’il vous en donne une autre.
Rapportez toute capsule inutilisée à votre pharmacien.
DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés
associés à l’utilisation des produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
----------------------------------------------------------------------------
En ligne au www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789
- par la poste au : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de
Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la
déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site
Web de MedEffet
Canada au
www.santecanada.gc.ca/medeffet
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la
gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec
votre professionnel de la santé. Le Programme Canada
Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.
IMPORTANT
:
VEUILLEZ
LIRE
ATTENTIVEMENT
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Vous pouvez vous procurer ce document ainsi que la
monographie complète du produit, rédigés pour les
professionnels de la santé, en communiquant avec Teva Canada
Limitée de l’une des manières suivantes :
Téléphone : 1-800-268-4127, poste 3
Courriel : druginfo@tevacanada.com
Télécopieur : 1-416-335-4472
Le présent dépliant a été rédigé par :
Teva Canada Limitée
30 Novopharm Court
Toronto (Ontario)
Canada
M1B 2K9
www.tevacanada.com
Dernière révision: 03 janvier 2018