ACT AZITHROMYCIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Azithromycine (Monohydrate d'azithromycine)
Disponible depuis:
ACTAVIS PHARMA COMPANY
Code ATC:
J01FA10
DCI (Dénomination commune internationale):
AZITHROMYCIN
Dosage:
600MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Azithromycine (Monohydrate d'azithromycine) 600MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
6/30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
OTHER MACROLIDES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0126072005; AHFS: 08:12.12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02256088
Date de l'autorisation:
2014-09-26

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ACT AZITHROMYCIN

Monohydrate d'azithromycine Comprimés USP

250 mg et à 600 mg

Antibiotique

Actavis Pharma Company

6733 Mississauga Road, Suite 400

Mississauga, Ontario

L5N 6J5

Date de révision:

07 octobre 2016

Numéro de contrôle de la présentation: 198611

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Table des matières

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ...................................................................................... 3

INDICATIONS ET USUAGE CLINIQUE ............................................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................................................ 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................................................ 5

EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................................ 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................................................. 21

SURDOSAGE ......................................................................................................................................................... 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 23

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .......................................................................................................................... 25

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................................................ 25

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 27

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................................................... 27

ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................................................. 28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................................................ 31

MICROBIOLOGIE ................................................................................................................................................. 34

TOXICOLOGIE ...................................................................................................................................................... 37

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................................................ 52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS .................................... 57

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Pr

ACT AZITHROMYCIN

Monohydrate d'azithromycine Comprimés USP

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Orale

Comprimés de 250 mg,

600 mg

phosphate de calcium dibasique anhydre,

amidon prégélatinisé, croscarmellose

sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de

magnésium, dioxyde de titane, talc, lécithine

(de soja), alcool polyvinylique

(partiellement hydrolysé) et gomme

xanthane.

Chaque comprimé de 250 mg renferme

aussi : laque d'aluminium rouge cochenille

A, laque d'aluminium carmoisine

(azorubine) et laque d'aluminium jaune de

quinoléine.

INDICATIONS ET USUAGE CLINIQUE

AZITHROMYCIN (monohydrate d’azithromycine) est indiqué pour le traitement des

infections d'intensité légère à modérée, énumérées ci-dessous, attribuables aux souches sensibles

des micro-organismes spécifiés. Étant donné que les doses recommandées, la durée du traitement

et la population de patients concernés diffèrent d'un type d'infection à l'autre, il vaut mieux

consulter la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

pour connaître les doses

recommandées.

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient

d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le

micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le

traitement par ACT AZITHROMYCIN avant de connaître les résultats des épreuves. On

modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

ADULTES:

Pharyngite et amygdalite:

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La pharyngite et l'amygdalite dues à

Streptococcus pyogenes

(streptocoque ß-hémolytique du

groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE: La pénicilline est habituellement l'antibiotique de première intention pour le

traitement de la pharyngite à

Streptococcus pyogenes

et la prévention du rhumatisme articulaire

aigu. ACT

AZITHROMYCIN

permet généralement d'éliminer efficacement les souches

sensibles de streptocoques de l'oropharynx; on n'a pas encore déterminé toutefois si

AZITHROMYCIN

peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive

à la pharyngite streptococcique.

Surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives:

Les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives dues à

Hæmophilus

influenzæ,

Moraxella catarrhalis

ou à

Streptococcus pneumoniæ

Pneumonie extra-hospitalière:

Les pneumonies extra-hospitalières causées par

Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus

influenzæ

Mycoplasma pneumoniæ

Chlamydia pneumoniæ

, dans les cas où le traitement par

voie orale est approprié.

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant d'une pneumonie chez

qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale ne convient pas, en raison du caractère modéré

ou grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants:

fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections

nécessitant une hospitalisation, âge avancé ou affaiblissement et affections sous-jacentes

notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les

patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Infections non compliquées de la peau et de ses annexes:

Les infections non compliquées de la peau et de ses annexes causées par

Staphylococcus aureus,

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiæ.

Infections génito-urinaires:

L'urétrite et la cervicite à

Neisseria gonorrhoeæ

ou à

Chlamydia trachomatis.

Les ulcérations

génitales attribuables à

Hæmophilus ducreyi

(chancre mou) chez l'homme. Étant donné que peu

de femmes ont participé aux essais cliniques, on n'a pas établi l'efficacité de l'azithromycine pour

le traitement du chancre mou chez la femme.

Au moment du diagnostic, il convient d'effectuer des analyses sérologiques pour dépister la

présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée. Si les

résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l'antibiothérapie appropriée

et effectuer des analyses de contrôle.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI):

AZITHROMYCIN, administré à raison d'une dose hebdomadaire de 1200 mg, seul ou en

association avec de la rifabutine à la dose recommandée, est indiqué pour la prévention des

infections disséminées à

Mycobacterium avium-intracellulare

(MAI) chez les personnes

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souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé (

voir Essais cliniques sous la rubrique

PHARMACOLOGIE

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient

d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le

micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le

traitement par ACT

AZITHROMYCIN

avant de connaître les résultats des épreuves. On

modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

Afin de réduire la résistance bactérienne aux médicaments et de maintenir l’efficacité d’ACT

AZITHROMYCIN

et des autres antibactériens, il faut recourir à ACT AZITHROMYCIN

seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne

fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont

été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À

défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux

pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

CONTRE-INDICATIONS

AZITHROMYCIN (Monohydrate d'azithromycine)

est contre-indiqué chez les patients qui

ont des antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation

d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout

antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides ou à toute substance entrant dans la

composition du produit ou du contenant. Pour une liste complète, voir la section

FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Générales

On a rapporté, quoique rarement, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement

mortels) d'œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment le

syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome

DRESS (

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

) chez des patients traités par

l'azithromycine (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir

pendant ou peu après un traitement par ACT

AZITHROMYCIN

(monohydrate d'azithromycine).

Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès

l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus

d'azithromycine. L'état de ces patients a requis de longues périodes de surveillance et un

traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre

l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir

compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le

traitement symptomatique.

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L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions

médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles

ou confirmées. Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la

pharmacocinétique de l'azithromycine chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex.,

maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi d’ACT

AZITHROMYCIN

chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car

les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se

caractérise par des angiospasmes périphériques importants, une ischémie des membres, une

dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de

surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les

champignons.

La prudence est de mise chez les personnes diabétiques. En effet, 5 mL de suspension orale ACT

AZITHROMYCIN reconstituée renferment 3,87 g de sucrose. L’emploi de la poudre pour

suspension orale ACT

AZITHROMYCIN n’est donc pas recommandé en présence d’une

intolérance au fructose (intolérance héréditaire au fructose), d’un syndrome de malabsorption du

glucose-galactose ou d’un déficit en sucrase-isomaltase.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes

possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à

l’issue des analyses de laboratoire standard (

voir TOXICOLOGIE

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par d'autres macrolides, on a observé un prolongement de la repolarisation

cardiaque et de l'intervalle QT entraînant un risque d’arythmie cardiaque et de

torsades de

pointes

voir EFFETS INDÉSIRABLES

). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur

soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment

tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des

conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux torsades de pointe sont ceux qui :

ont des antécédents de torsades de pointes;

présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT;

reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT,

comme lesantiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les

antidépresseurs et les fluoroquinolones;

présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et

d’hypomagnésémie;

souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance

clinique;

sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur

l’intervalle QT

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sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine (ceux qui reçoivent de

l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance hépato-biliaire).

Il y a des données suggérant que « des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT »

peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine. Après la

commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de

l'intervalle QT et de

torsades de pointes

(voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Données

postérieures à la commercialisation

). On a rapporté entre autres les cas suivants: un

prolongement de l'intervalle QT et des

torsades de pointes

chez un sidéen qui avait reçu de

750 mg à 1 g d'azithromycine par jour; des

torsades de pointes

suivies d’un infarctus du

myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents

d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du

traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque)

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil

digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min

qui ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas colite pseudo-membraneuse à la suite de l’emploi de presque tous les

antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations sont variables, pouvant aller de

légères à graves, voire mettre la vie en danger. Il est donc important de songer à ce diagnostic

chez les patients qui présentent une diarrhée ou de symptômes de colite, de colite

pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon

consécutive à l’administration d’un antibiotique.On a observé que cette affection se manifestait

dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique perturbe la flore normale du côlon et peut ainsi favoriser la

prolifération de Clostridium difficile. Des études indiquent que des toxines A et B produite par

Clostridium difficile

sont la cause principale de la « colite associée aux antibiotiques ».

L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au

traitement antimicrobien.

Une fois le diagnostic de colite pseudo-membraneuse établi, il convient d'initier des mesures

thérapeutiques. Les formes légères de colite pseudo-membraneuse cèdent généralement à la seule

interruption du traitement antibiotique. Pour les formes modérées ou graves, diverses mesures

peuvent être envisagées: administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines,

traitement par un antibiotique efficace contre

Clostridium difficile

. Si la situation clinique

l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas graves peuvent

commander une intervention chirurgicale (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Système hématopoïétique

Une neutropénie marquée (nombre de globules blancs < 1000/mm

) peut nuire à la distribution

de l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont

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l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour

le traitement des patients ayant une neutropénie marquée. L’efficacité et l’innocuité de

l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie marquée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il

s’agit de prescrire monohydrate d'azithromycine à des patients présentant une altération de la

fonction hépatique. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une

insuffisance hépatique grave (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose

hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la

mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation

hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine

par voie orale Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de

signes et de symptômes d’hépatite (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un

syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi

de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique d’azithromycine en

présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients

dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de

mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des

résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au

cours de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la Cmax et

l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et

35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8

des 19 sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la

concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients

ayant une fonction rénale normale.

Comme on dispose de peu de données chez les sujets dont le DFG est inférieur à 10 mL/min, la

prudence est de mise lorsqu’on prescrit l’azithromycin à ces patients (voir

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Sensibilité/résistance

Prescrire azithromycine à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement

soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches

résistantes.

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Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des

études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite

de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour

l’humain (

voir TOXICOLOGIE

Populations particulières

Femmes enceintes:

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez les femmes

enceintes. Il ne faut administrer

azithromycine

à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés

pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez

l'animal avec des doses modérément toxiques pour la mère (c.-à-d. de 200 mg/kg/jour), on a

observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance

prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition

des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200

mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique

administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Au

cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont

montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du

foetus, où elle atteint de 5 à 9 fois la Cmax plasmatique de la mère, qui est de 2 mcg/mL (voir

TOXICOLOGIE

Femmes qui allaitent:

On ne dispose pas de données sur la sécrétion dans le lait maternel Par

ailleurs, on n’a pas étudié l’innocuité de l’azithromycine chez des nourrissons de moins de

6 mois. Il ne faut administrer

ACT AZITHROMYCIN à la femme enceinte que si les bienfaits

escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Comme

l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu d’ ACT

AZITHROMYCIN, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par

ACT AZITHROMYCIN.

Gériatrie (>65 ans):

La pharmacocinétique de l'azithromycine chez des volontaires âgés (de 65

à 85 ans) durant un traitement de 5 jours par la voie orale a été comparable à celle observée chez

des volontaires plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce

traitement et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne

serait donc pas nécessaire. On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de

l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais

cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de

l’azithromycine administrée par voie intraveineuse entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les

plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement

par ACT AZITHROMYCIN.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec

placebo, effectués chez des patients recevant de l’azithromycine par voie orale, se sont révélés

bénins et transitoires. Environ 0,7 % des patients adultes (n = 3812) ayant reçu des doses

multiples d'azithromycine durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison d’effets

indésirables associés au médicament. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les

patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en

concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour

cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %.

La plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon chez des patients prenant le

médicament par voie orale étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée

associée à des douleurs abdominales, éruptions cutanées. Parmi les effets indésirables

potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l'œdème angioneurotique et l’ictère

cholostatique, qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

Effets indésirables signalés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux

Traitement par la voie orale: Adultes

Traitements comportant des doses multiples:

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des

doses multiples d'azithromycine par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l'appareil digestif:

diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées

(3-4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins

incluent:

Appareil cardiovasculaire:

hypertension

Appareil digestif:

sécheresse de la bouche, œsophagite, gastroentérite, hémorragie

rectale et ictère cholostatique

Appareil génito-urinaire:

ménorragie, pollakiurie et vaginite

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Organes sensoriels:

conjonctivite

Système nerveux:

étourdissements

Allergies:

prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme:

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904)

ayant reçu une seule dose de 1 gramme d'azithromycine: diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %),

douleurs abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et

dyspepsie (1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes:

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose

de 2 grammes d'azithromycine touchaient l'appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou

plus des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées (18,2 %),

diarrhée et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %),

vaginite (2,2 %), étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes

étaient de nature bénigne.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI):

Traitement de longue durée par l'azithromycine à raison de 1200 mg par semaine: Les effets

indésirables associés à l'azithromycine administrée à raison de 1200 mg par semaine pour

prévenir les infections à

Mycobacterium avium-intracellulare

chez des patients infectés par le

VIH et gravement immunodéprimés, se sont révélés semblables à ceux observés lors d'un

traitement de courte durée.

Fréquence

1

(%) des effets indésirables** associés au traitement* chez les patients infectés

par le VIH recevant un traitement préventif contre les infections disséminées à MAI

Étude no 155

Étude no 174

Placebo

(n = 91)

Azithromyci

ne 1200 mg

par semaine

(n = 89)

Azithromyci

ne 1200 mg

par semaine

(n = 233)

Rifabutine

300 mg par

jour

(n = 236)

Azithromycine

et rifabutine

(n=224)

Durée moyenne du traitement

(Jours) Abandon du

traitement (%)

303,8

402,9

13,5

296,1

15,9

344,4

22,7

SYSTÈME NERVEUX

AUTONOME

Sécheresse de la bouche

SYSTÈME NERVEUX

CENTRAL

Étourdissements

Céphalées

APPAREIL DIGESTIF

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Étude no 155

Étude no 174

Placebo

(n = 91)

Azithromyci

ne 1200 mg

par semaine

(n = 89)

Azithromyci

ne 1200 mg

par semaine

(n = 233)

Rifabutine

300 mg par

jour

(n = 236)

Azithromycine

et rifabutine

(n=224)

Diarrhée

15,4

52,8

50,2

19,1

50,9

Selles molles

19,1

12,9

Douleurs abdominales

32,2

12,3

31,7

Dyspepsie

Flatulence

10,7

Nausées

32,6

27,0

16,5

28,1

Vomissements

DIVERS

Fièvre

Fatigue

Malaises

APPAREIL LOCOMOTEUR

Arthralgie

PSYCHIATRIE

Anorexie

PEAU ET ANNEXES

Prurit

Éruption cutanée

11,1

Coloration anormale de la

peau

ORGANES SENSORIELS

Acouphènes

Surdité partielle

Dysgueusie

Comprennent les effets indésirables considérés comme possiblement ou

vraisemblablement liés au médicament à l'étude.

Taux d'effets indésirables > 2 % pour chaque groupe de traitement.

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Représente un taux d’effets indésirables ≥ 1 % pour toute la période de traitement.

Les effets indésirables de nature digestive ont été plus fréquents chez les patients traités par

l'azithromycine que chez ceux ayant reçu un placebo ou de la rifabutine. Au cours d'un essai,

86 % des cas de diarrhée ont été légers ou modérés, et ils ont entraîné l'abandon du traitement

chez seulement 9 (3,8 %) des 233 sujets affectés.

Traitement par la voie orale: Adultes

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients

adultes atteints d’une

pneumonie extra-hospitalière

qui ont reçu un traitement séquentiel oral

par l'azithromycine ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées

(3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel oral par l'azithromycine au cours

d’essais cliniques sur les

infections génitales hautes

, les effets indésirables les plus fréquents

(> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus

fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie

(1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand

l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus

élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs

abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d'injection, stomatite,

étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent:

Appareil digestif:

dyspepsie, flatulence, mucosite, muguet et gastrite

Système nerveux:

céphalée et somnolence

Allergies:

bronchospasmes

Organes sensoriels:

dysgueusie

Anomalies des résultats d'analyses hématologiques et biochimiques

Traitement par la voie orale:

Adultes:

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes (liées

ou non au traitement):

Fréquence supérieure à 1 %: baisse de l'hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de

lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de

créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d'ALAT (SGPT), de γ-GT, d'ASAT

(SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de

plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 %: leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes,

hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et

de la phosphatémie.

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Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au

départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire

étaient réversibles.

Au cours d'essais cliniques où l'on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois

d'entre eux ont abandonné le traitement en raison d'anomalies des enzymes hépatiques reliées au

traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement

et un autre, à cause d'une anomalie de la fonction rénale.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI):

Chez les patients immunodéprimés souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé qui ont

présenté des anomalies des constantes biologiques durant l'étude, il a parfois été nécessaire

d'évaluer ces constantes en se servant de critères particuliers quand elles se situaient hors des

limites de la normale dès le début.

Prévention des infections disséminées à MAI Anomalies des constantes biologiques

Étude no 155

Étude no 174

Critères

Placebo

(n = 88)

Azithromyc

in 1200mg

par semaine

(n = 89)

Azithromyc

in 1200mg

par semaine

(n = 208)

Rifabutin

e 300 mg

par jour

(n =

205)

Azithromycin

et Rifabutine

(n = 199)

Hémoglobine < 0,8 x

31 %

30 %

19 %

26 %

21 %

Nbre de plaq.. < 0,75

x LIN

19 %

16 %

11 %

10 %

16 %

Nbre de gl. bl. < 0,75

x LIN

48 %

49 %

60 %

53 %

60 %

Neutrophiles < 0,5

x LIN

16 %

28 %

23 %

20 %

29 %

<

500/mm

13 %

ASAT (SGOT) > 2,0 x

28 %

39 %

33 %

18 %

30 %

>

200 U/L

10 %

ALAT (SGPT) > 2,0

x LSN

24 %

34 %

31 %

15 %

27 %

Page 15 de 60

>

250 U/L

Dans le cas des anomalies initiales suivantes, on s'est servi également de ces critères :

baisse de 10 % de l'hémoglobinémie; diminution de 20 % du nombre de plaquettes;

diminution de 25 % du nombre de globules blancs; diminution de 50 % du nombre de

neutrophiles; hausse de 50 % de l'ASAT (SGOT) et hausse de 50 % de l'ALAT (SGPT).

LIN = Limite inférieure de la normale

LSN = Limite supérieure de la normale

Au cours d'un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses effectué chez des

volontaires sains, 1 des 6 sujets ayant reçu en concomitance de l'azithromycine et de la

rifabutine, 1 des 7 sujets traités uniquement par la rifabutine et aucun des 6 sujets traités

uniquement par l'azithromycine ont présenté une neutropénie d'importance clinique

(< 500 cellules/mm

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu,

usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui

ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses

recommandées:

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la

taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Allergies

arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels),

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

) maladie

sérique, urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit;

Affections hématologiques

et du système lymphatique:

agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie

Appareil cardiovasculaire

arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et

hypotension. On a rapporté de rares cas de prolongement de

l’intervalle QT et de

torsades de pointes

chez des patients recevant

des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un

prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après

l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Gastrointestinal

anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation,

vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une

déshydratation, pancréatite, colite pseudo-membraneuse, rares cas

de changement de couleur de la langue;

Divers

asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires;

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Appareil génito-urinaire

néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome

néphrotique et vaginite;

Foie et voies biliaires

Des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas

d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été

rapportées. on a également rapporté de rares cas de nécrose

hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont entraîné la mort (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Affections

musculosquelettiques

et du tissu

conjonctif:

myasthénie grave

Système nerveux

étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique,

convulsions et syncope

Facultés mentales:

réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et

hallucinations

Peau et annexes

réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe,

érythrodermie exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson,

syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et

syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome

DRESS (

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms

voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Organes sensoriels

troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité

auditive, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du

goût et/ou de l’odorat et vision anormale.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des

antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres

médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT (

voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et EFFETS

INDÉSIRABLES – Données

postérieures à la commercialisation

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome

P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour

l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une

induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe

cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine. L’emploi d’azithromycine avec des

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substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux sériques de ces derniers. Par

ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine

P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses possibles ou confirmées

Nom propre

Réf

Effet

Commentaires

Antiacides

Les antiacides

contenant de

l'aluminium et du

magnésium (Maalox

Diminuent la concentration plasmatique

maximale de l'azithromycine, mais n'en

modifient pas le taux d'absorption

On déconseille d'administrer ces

médicaments et

AZITHROMYCIN

(monohydrate d'azithromycine)

en concomitance

Carbamazépine

Au cours d'une étude pharmacocinétique sur

l'interaction médicamenteuse effectuée chez

des volontaires sains, on n'a observé aucun

effet d'importance clinique sur les

concentrations plasmatiques de la

carbamazépine et de son métabolite actif

chez les sujets traités en concomitance par

l'azithromycine.

Cétirizine

Chez des volontaires sains de sexe masculin,

l'administration d'azithromycine pendant 5

jours en concomitance avec la cétirizine (20

mg) parvenue à l’état d’équilibre n’a entraîné

ni interaction pharmacocinétique ni variation

significative de l’intervalle QT

Cimétidine

L'administration d’une dose unique de

cimétidine (800 mg) deux heures avant

l'azithromycine n'a pas modifié le taux

d'absorption de l'azithromycine.

Anticoagulants oraux

de type coumarinique

Dans des essais cliniques, un traitement par

l’azithromycine n'a pas modifié le temps de

prothrombine après l'administration d'une

dose unique de warfarine. Depuis la mise sur

le marché, on a rapporté des cas où

l’administration concomitante

d’azithromycine et d’agents oraux de type

coumarinique s’était accompagnée d’une

potentialisation de l’effet anticoagulant de

ces derniers.

Surveiller attentivement le temps

de prothrombine chez tous les

patients subissant un traitement

concomitant par l'azithromycine

et des anticoagulants.

Cyclosporine

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique

effectuée auprès de volontaires en bonne

santé qui ont reçu 500 mg par jour

d’azithromycine par voie orale pendant 3

jours, puis une dose unique de 10 mg/kg de

cyclosporine par voie orale, on a noté une

nette augmentation de la C

et de l’ASC

de la cyclosporine

Par conséquent, il faut faire

preuve de prudence si on songe à

administrer ces deux

médicaments en concomitance.

Si ces médicaments doivent être

administrés simultanément, la

concentration plasmatique de la

cyclosporine doit être surveillée,

et la dose ajustée au besoin

Didanosine

Des doses quotidiennes de 1200 mg

d'azithromycine n'ont pas modifié la

pharmacocinétique de la didanosine.

Éfavirenz

L’éfavirenz (400 mg pendant sept jours) a

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entraîné une augmentation de 22 % de la

Cmax de l’azithromycine (dose unique de

600 mg). L’ASC de l’azithromycine n’a pas

été affectée.

L’administration d’une dose unique de 600

mg d’azithromycine n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique de l’éfavirenz (400 mg

pendant sept jours).

Fluconazole

L’administration d’une dose unique de 1200

mg d’azithromycine n’a pas modifié la

pharmacocinétique du fluconazole (dose

orale unique de 800 mg).

Après l’administration concomitante d’une

dose de 800 mg de fluconazole, l’exposition

totale à l’azithromycine (1200 mg) et sa

demi-vie sont demeurées inchangées, et la

de l’azithromycine a subi une baisse

négligeable sur le plan clinique (18 %).

Inhibiteurs de

l’HMG-CoA

réductase

Chez des volontaires en santé,

l’administration concomitante d’atorvastatine

(10 mg/jour) et d’azithromycine à libération

immédiate (500 mg/jour) n’a eu aucun effet

sur la concentration plasmatique de

l’atorvastatine (d’après des mesures de

l’inhibition de l’HMG CoA-réductase).

Cependant, depuis la commercialisation du

médicament, des cas de rhabdomyolyse ont

été signalés chez des patients qui recevaient

de l’azithromycine et des statines en

concomitance. .

Indinavir

L’azithromycine (dose unique de 1200 mg)

n’a eu aucun effet notable sur la

pharmacocinétique de l’indinavir (800 mg 3

f.p.j. pendant 5 jours).

Midazolam

Chez des volontaires en santé (n = 12),

l’administration concomitante d’une dose

unique de 15 mg de midazolam et d'un

traitement de 3 jours par l’azithromycine

(500 mg/jour) n’a entraîné aucune variation

cliniquement significative de la

pharmacocinétique et de la

pharmacodynamie du midazolam.

Nelfinavir

L’administration concomitante d’une dose

unique de 1200 mg d'azithromycine et de

nelfinavir parvenu à l’état d’équilibre (750

mg 3 f.p.j.) a entraîné une réduction

d’environ 16 % de l’ASC0-8 moyenne du

nelfinavir et de son métabolite M8. La Cmax

n’a pas été affectée. L’administration

concomitante de nelfinavir parvenu à l’état

d’équilibre (750 mg 3 f.p.j.) et

d’azithromycine (dose unique de 1200 mg) a

entraîné une augmentation de l’ASC

0-∞

moyenne de l’azithromycine de 113 %, et de

sa Cmax moyenne, de 136 %.

On ne recommande pas d'ajuster

la dose d'azithromycine.

Cependant, on conseille de

surveiller étroitement les patients

pour déceler, le cas échéant, les

effets indésirables connus de

l’azithromycine.

Inhibiteurs de la

L’administration concomitante d’inhibiteurs

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glycoprotéine P

de la glycoprotéine P (vitamine E,

poloxamère 407 et poloxamère 124) et

d’azithromycine libération prolongée (dose

de 1 gramme) n’a eu qu’un effet minime sur

la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Rifabutine

L'administration concomitante

d'azithromycine et de rifabutine n'a pas

modifié la concentration plasmatique de ces

médicaments. On a observé des cas de

neutropénie chez des patients recevant de

l’azithromycine et de la rifabutine .

Cette manifestation a été

attribuée à la rifabutine, mais on

ignore si l’administration

concomitante d’azithromycine

potentialise l’effet (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Sildénafil

Chez des volontaires sains de sexe masculin,

on n’a relevé aucune donnée indiquant un

effet statistiquement significatif de

l’azithromycine à libération immédiate (500

mg/jour durant 3 jours) sur l’ASC, la C

le T

, la constante de la vitesse

d’élimination ou la demi-vie subséquente du

sildénafil ou de son principal métabolite

circulant.

Théophylline

L'administration concomitante de macrolides

et de théophylline est associée à une hausse

de la concentration plasmatique de la

théophylline. L'azithromycine n'a pourtant

pas altéré la pharmacocinétique de la

théophylline administrée en une seule dose

par perfusion intraveineuse ou en doses

orales multiples (300 mg toutes les 12

heures)

Après la commercialisation de

l'azithromycine, on a rapporté un cas de

tachycardie supraventriculaire associée à une

hausse de la concentration plasmatique de

théophylline, survenue peu après l'amorce

d'un traitement par l'azithromycine

D'ici à ce que l'on dispose de

données plus exhaustives, la

prudence dicte une surveillance

attentive de la concentration

plasmatique de la théophylline

chez les patients qui reçoivent

AZITHROMYCIN et de

la théophylline en concomitance

Association

triméthoprime-

sulfaméthoxazole

Le 7

et dernier jour d’administration d’une

association triméthoprime-sulfaméthoxazole

à double dose (160 mg/800 mg),

l’administration concomitante de 1200 mg

d’azithromycine n’a eu aucun effet notable

sur la concentration maximale du

triméthoprime et du sulfaméthoxazole, ni sur

leur excrétion urinaire et l’exposition totale à

ces deux substances. Les concentrations

plasmatiques de l’azithromycine après en

avoir administré une dose unique de 1200 mg

et suite à l'administration de triméthoprime-

sulfaméthoxazole double dose pendant 7

jours ont été semblables à celles obtenues

dans d’autres essais lors desquels une dose

de 1200 mg d'azithromycine avait été

administrée

Zidovudine

Des doses uniques de 1 g et des doses

multiples de 1200 mg ou de 600 mg

d'azithromycine n'ont pas modifié la

Page 20 de 60

Légende:EC = Essais Cliniques

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n'a relevé aucune des interactions

médicamenteuses mentionnées ci-dessous et l'on n'a pas mené d'études systématiques pour

évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins

observées avec d'autres macrolides et l'on a rapporté de rares cas d'interaction entre certains de

ces médicaments et l’azithromycine, après la commercialisation de celle-ci. D'ici à ce que l'on

dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et

l'azithromycine, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous

étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Antihistaminiques

On a observé une prolongation de l'intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques

par suite de l'administration concomitante d'astémizole ou de terfénadine

Cisapride, hexobarbital, phénytoïne

On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l’hexobarbital, du cisapride et de

la phénytoïne.

Digoxine et autres substrats de la glycoprotéine P

L’administration de certains macrolides et de substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine,

s’est traduite par une augmentation de la concentration sérique des substrats en question. En

conséquence, si l’azithromycine et des substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine, sont

administrés simultanément, il faut envisager la possibilité que les concentrations sériques de

digoxine augmentent. Durant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt, il est nécessaire

d’effectuer un suivi clinique et, possiblement, de surveiller la concentration sérique de digoxine.

Disopyramide:

On a observé une augmentation des effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car

les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se

caractérise par des angiospasmes périphériques importants, se manifestant entre autres par une

ischémie des membres, par une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Gentamicine

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration concomitante d’azithromycine et de

gentamicine ou d’autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le

métabolisme lipidique intracellulaire.

pharmacocinétique plasmatique ni l'excrétion

urinaire de la zidovudine et de son métabolite

glucuronoconjugué. Cependant,

l'administration d'azithromycine a augmenté

la concentration de la zidovudine

phosphorylée dans les mononucléaires du

sang circulant.

Page 21 de 60

Triazolam

On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l'effet

pharmacodynamique de ce produit.

Interactions médicament-aliment

Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou

sans nourriture.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi si l’azithromycine interagissait avec les produits à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si l’azithromycine avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de

laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Général

Atteinte hépatique:

Il n'est pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d'une dysfonction

hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant

une insuffisance hépatique grave. Néanmoins, le foie étant la principale voie d’élimination de

l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire ACT

AZITHROMYCIN à

des patients présentant une altération de la fonction hépatique (

voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Atteinte rénale:

Aucun réglage posologique n’est recommandé lorsqu’on administre ACT

AZITHROMYCIN par

voie orale à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (DFG : 10-80 mL/min).

L’ASC0-120 moyenne s’est révélée semblable chez les patients dont le DFG se situait entre 10 et

80 mL/min et chez les sujets dont la fonction rénale était normale, alors qu'elle a augmenté de

35% chez les patients dont le DFG était < 10 mL/min, comparativement aux sujets dont la

fonction rénale était normale. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de

l’azithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale grave. (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Posologie recommandée et réglage posologique

CHEZ L’ADULTE

ADMINISTRATION et ALIMENTATION:

Les comprimés

AZITHROMYCIN peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Page 22 de 60

INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES SUPÉRIEURES ET INFÉRIEURES ET

INFECTIONS DE LA PEAU ET DE SES ANNEXES:

La posologie recommandée d’ACT

AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes âgées de

16 ans ou plus atteintes d’une surinfection de bronchopneumopathie chronique obstructive

d’intensité légère à modérée causée par les micro-organismes indiqués est de 500 mg par jour

durant 3 jours ou de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du

2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

La posologie recommandée d’ACT AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes atteintes

d’une pneumonie extra-hospitalière d’intensité légère, d’une infection non compliquée de la peau

et de ses annexes, d’une pharyngite ou d’une amygdalite (en deuxième intention), causées par les

micro-organismes indiqués, est de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une

fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

INFECTIONS GÉNITO-URINAIRES:

La posologie recommandée d’ACT

AZITHROMYCIN pour le traitement des ulcérations

génitales attribuables à

Hæmophilus ducreyi

(chancre mou) et de l'urétrite ou de la cervicite non

gonococciques causées par

Chlamydia

trachomatis

est la suivante : une dose orale unique de 1 g

(1000 mg) d’ACT

AZITHROMYCIN. Cette dose peut être administrée sous forme de 4

comprimés à 250 mg.

La posologie recommandée d’ACT

AZITHROMYCIN pour le traitement de l'urétrite et de la

cervicite attribuables à

Neisseria gonorrhoeæ

est la suivante: une dose orale unique de 2 g (2000

mg) d’ACT

AZITHROMYCIN. Cette dose peut être administrée sous forme de 8 comprimés à

250 mg.

PRÉVENTION DES INFECTIONS DISSÉMINÉES À MYCOBACTERIUM AVIUM-

INTRACELLULARE (MAI):

La posologie recommandée d’ACT

AZITHROMYCIN

pour la prévention des infections

disséminées à

Mycobacterium avium-intracellulare

(MAI) est de 1200 mg (2 comprimés à 600

mg) une fois par semaine. On peut continuer d'administrer cette dose d’ ACT

AZITHROMYCIN

en concomitance avec la posologie recommandée de rifabutine.

SURDOSAGE

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un

traitement de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent

découler d’un surdosage d’azithromycine.

Au cours d'essais cliniques, on a administré des doses cumulatives d'azithromycine allant jusqu'à

15 grammes sur une période de dix jours sans observer d'effets nocifs.

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Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles

recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

AZITHROMYCIN

(monohydrate d’azithromycine), un antibiotique de type macrolide

appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se liant à l’ARN

ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Il empêche la

synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la transpeptidation et de la translocation

ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes bactériens

Pharmacocinétique

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative

avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge

moyen : 35,5 ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été

pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont

reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en

association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le

3e jour, les Cmax plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des

doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %),

0,957 (CV : 31 %) et 1,54 mcg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à

l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la

concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine

administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements

maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de

5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée

seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les

tissus nerveux telles la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à

l’azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine

de ces tissus chez l’humain.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique,

ce qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de

l’azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa

libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la

concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée.

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Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes :

DOSE et PRÉSENTATION

Sujets

C

max

(mcg/mL

)

T

max

(heures)

ASC

(mcgh/mL)

T

½

(hr)

500 mg/250 mg – comprimé

12; à jeun

0,34

2,49

500 mg/250 mg – comprimé

12; avec nourr.

0,41

2,40

1200 mg/600 mg – comprimé

12; à jeun

0,66

0 - 48 h;

0 - moment du dernier dosage

Absorption

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (Tmax : 2 à 3

h) et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme (

voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE

La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Lorsqu’on a administré la suspension orale d’azithromycine avec des aliments à 28 adultes sains

de sexemasculin, la vitesse d’absorption (Cmax) de l’azithromycine a augmenté de 56 % tandis

que son taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé. Les aliments ne modifient pas

l’absorption de l’azithromycine en comprimés. Les comprimés et la poudre pour suspension

orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration :

de 51 % à 0,02 g/mL, elle passe à 7 % à 2,0 g/mL. À la suite de l’administration orale,

l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution

apparent à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration

nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration

maximale mesurée dans le plasma;

voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de

son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes

phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile.

Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus

amples études (

voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Excrétion

L'excrétion biliaire de l'azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie

d'élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée

Page 25 de 60

oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE

Populations et pathologies particulières

Pharmacocinétique chez la personne âgée:

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé

âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les hommes âgés

ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées,

même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n'y a pas eu

d'accumulation importante du produit.

Pharmacocinétique chez l’homme et chez la femme

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de

l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie d’ACT

AZITHROMYCIN

n’est donc recommandé selon le sexe.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance hépatique:

On n'a décelé aucune variation

importante de la pharmacocinétique de l'azithromycine dans le sang, après l'administration de

AZITHROMYCIN

par voie orale, chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique

légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par

ailleurs, l'élimination de l'azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients.

Il n'est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d'une dysfonction

hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients ayant une

insuffisance hépatique grave.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance rénale:

La pharmacocinétique de

l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale

à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg

d’azithromycine, la Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %,

respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (débit de

filtration glomérulaire (DFG) : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale

normale (DFG > 80 mL/min). La Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 %

et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était grave (DFG < 10

mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction (DFG > 80 mL/min)

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les comprimés pelliculés ACT

AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine) à

une température ambiante stable (entre 15 et 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

250 mg: Chaque comprimé rose, pelliculé, en forme de capsule d’ACT AZITHROMYCIN

(monohydrate d'azithromycine), portant les inscriptions gravées en creux « > » sur une face et

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« AT 250 » sur l'autre face, contient l'équivalent de 250 mg d'azithromycine sous forme de

monohydrate d'azithromycine.

600 mg: Chaque comprimé blanc à blanc cassé, pelliculé, ovale, biconvexe d’ACT

AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine), portant les inscriptions gravées en creux

« > » sur une face et « AT | 600 » sur l'autre face, contient l'équivalent de 600 mg

d'azithromycine sous forme de monohydrate d'azithromycine.

Composition:

Les comprimés

AZITHROMYCIN sont offerts en deux teneurs, de 250 et de 600 mg.

Chaque comprimé renferme du monohydrate d'azithromycine qui est l'ingrédient actif

(médicinal).

Les ingrédients inactifs suivants sont communs à toutes les teneurs de comprimés:

phosphate de calcium dibasique anhydre, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique,

laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, talc, lécithine (de soja), alcool

polyvinylique (partiellement hydrolysé) et gomme xanthane.

Chaque comprimé de 250 mg renferme aussi : laque d'aluminium rouge cochenille A, laque

d'aluminium carmoisine (azorubine) et laque d'aluminium jaune de quinoléine.

Conditionnement:

250 mg: Bandes alvéolées thermoformées de 6 comprimés et flacons en polyéthylène haute

densité (PEHD) de 30 et de 100 comprimés.

600 mg: Bandes alvéolées thermoformées de 6 comprimés et flacons en polyéthylène haute

densité (PEHD) de 30 et de 100 comprimés.

Page 27 de 60

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre:

Monohydrate d’azithromycine

Nom chimique:

Monohydrate de 9-désoxo-9α-aza-9α-méthyl-9α-

homoérythromycine A monohydrate

Formule moléculaire:

.

Poids moléculaire:

767,0 g/mol (monohydrate)

Formule développée:

Monohydrate d’azithromycine

Propriétés physicochimiques: Le monohydrate d'azithromycine est une poudre cristalline blanc à

blanc cassé. Sa solubilité dans l'eau à 22,4 °C est de 0,088 mg/mL.

pKa :

N(CH

Page 28 de 60

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Un essai randomisé sur la biodisponibilité mené avec permutation et dose unique, comparant

l'administration à jeun d'un comprimé ACT

AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine) à

600 mg et d'un comprimé Zithromax™ à 600 mg (Pfizer Canada Inc.) a été réalisé auprès

d'hommes volontaires en bonne santé à jeun.

Tableau des données comparatives de biodisponibilité

azithromycine

(1 x 600 mg)

À partir de valeurs mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport (%) des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

Comprimés

ACT Azithromycin

Zithromax

TM

0-72

(ng.h/mL)

4678,18

4864,30 (29,1)

4718,12

4896,19 (28,8)

99,15

92,39-106,41

(ng.h/mL)

5619,64 5828,84

(28,0)

5578,50

5787,63 (28,7)

100,74

93,63-108,39

(ng/mL)

470,70 494,89 (32,1)

480,11 512,26 (39,5)

98,04

87,15-110,29

36,4

43,5

22,2

22,3

Zithromax

est fabriqué par Pfizer Canada Inc. et a été acheté au Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

Indique l'intervalle de confiance en % (c.-à-d., 90 % ou 95 %) dans l'en-tête de colonne et donne l'ASC

l'ASC

et la C

(s'il y a lieu).

Pour évaluer les essais cliniques en tenant compte de la longue demi-vie de l'azithromycine, on a

considéré les examens effectués entre les 11

et 14

jours (10 à 13 jours après la fin du traitement

d’un jour, 8 à 11 jours après la fin du traitement de 3 jours ou 6 à 9 jours après la fin du

traitement de 5 jours) comme faisant partie de la période de traitement; les résultats de ces

examens sont fournis à titre de référence pour les praticiens. On s'est principalement servi des

résultats des examens effectués entre les 21

et 30

jours pour établir si la guérison avait été

obtenue. Chez les patients atteints d'une pneumonie extra-hospitalière, ce sont les examens

effectués entre les 15

et 19

jours que l'on a inclus dans la période de traitement. On s'est servi

des évaluations obtenues entre les 28

et 42

jours comme paramètres pour établir si la guérison

avait été obtenue.

Page 29 de 60

Chez l’adulte

Exacerbation bactérienne de bronchite chronique:

Efficacité du traitement de 3 jours par l’azithromycine à raison de 500 mg par jour

Lors d’un essai clinique mené à double insu après répartition aléatoire de 404 adultes présentant

une exacerbation de bronchite chronique, l’azithromycine (500 mg administrés une fois par jour

pendant 3 jours) a été comparée à la clarithromycine (500 mg administrés deux fois par jour

durant 10 jours). Le principal paramètre d’évaluation était le taux de guérison clinique entre le

21e et le 24e jour. Chez les 377 patients pris en considération dans l'analyse en intention de

traiter modifiée, le taux de guérison clinique s'est établi à 87 % (162/186) pour le groupe

azithromycine (traitement de 3 jours) et à 85 % (162/191) pour le groupe clarithromycine

(traitement de 10 jours) (IC à 95 % pour le taux de guérison azithromycine-clarithromycine= -5,3

- 9,8) lors de la visite effectuée entre le 21

et le 24

jour.

Les taux de guérison clinique à la visite effectuée entre le 21

et le 24

jour chez les patients

évaluables sur le plan bactériologique, par agent pathogène, sont présentés ci-après.

Taux de guérison clinique par agent pathogène initial

Pathogène

Azithromycine (3 jours)

Clarithromycine (10 jours)

S. pneumoniæ

29/32 (91 %)

21/27 (78 %)

H. influenzæ

12/14 (86 %)

14/16 (88 %)

M. catarrhalis

11/12 (92 %)

12/15 (80 %)

Pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

chez les patients souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé (voir INDICATIONS

ET USAGE CLINIQUE).

On a mené deux essais cliniques, en mode à double insu après répartition aléatoire, chez des

sujets dont le nombre de lymphocytes T4 était < 100 cellules/mcl. Au cours du premier essai,

auprès de 182 sujets présentant 35 lymphocytes T4/mcl en moyenne, on a comparé

l'azithromycine (1200 mg une fois par semaine) à un placebo. Dans le deuxième essai, on a

administré au hasard soit de l'azithromycine (1200 mg une fois par semaine), soit de la rifabutine

(300 mg par jour) ou les deux en concomitance à 723 sujets. On a décelé une moyenne de 51

lymphocytes T4/mcl. Les paramètres étudiés durant l'essai comprenaient les cas d'infection

disséminée à MAI, la fréquence des infections disséminées à MAI d'importance clinique et

l'abandon du traitement pour cause d'effets indésirables liés au médicament administré.

Page 30 de 60

Azithromycine

Présence de MAI dans le sang

Au cours du premier essai, l'analyse en intention de traiter comparant l'azithromycine au placebo

a révélé que le risque de contracter une infection à MAI était de 50 % moins élevé chez les sujets

ayant reçu de l'azithromycine que chez ceux qui avaient reçu le placebo (

p

= 0,004). La

fréquence cumulative des infections disséminées à MAI pour une période de un an a été de

8,25 % dans le groupe azithromycine et de 20,22 % dans le groupe témoin.

Dans le deuxième essai, l'analyse en intention de traiter comparant l'azithromycine, la rifabutine

et l'association d'azithromycine et de rifabutine a révélé que le risque d'apparition de MAI dans le

sang chez les sujets à qui l’on avait administré de l'azithromycine a également diminué de moitié

par rapport à ceux qui avaient reçu de la rifabutine (

p

= 0,005). Chez les sujets traités par

l'azithromycine associée à la rifabutine, le risque a diminué des deux tiers environ,

comparativement au risque associé à la rifabutine administrée seule (

p

< 0,001). La fréquence

cumulative des infections disséminées à MAI survenues au cours d'une période de un an a été de

7,62 % pour le groupe azithromycine, de 15,25 % pour le groupe-rifabutine et de 2,75 % pour le

groupe de sujets ayant reçu les deux médicaments en concomitance.

Dans l'essai comparatif avec placebo, tous les isolats de MAI obtenus dans les 30 jours après

l'administration de la dernière dose d'azithromycine ont été sensibles à cette dernière. Dans la

deuxième étude, 2 des 23 isolats (8,7 %) provenant de sujets traités par l'azithromycine se sont

révélés résistants à l'azithromycine, tandis qu'aucun des isolats provenant de sujets du groupe

rifabutine n'a résisté à l'azithromycine (

p

= 0,14). Aucun des isolats provenant des sujets traités

en concomitance par l'azithromycine et la rifabutine ne s'est révélé résistant à l'azithromycine.

Page 31 de 60

Infections disséminées à MAI d'importance clinique

Outre la diminution de la fréquence de la bactériémie chez les sujets traités par l'azithromycine

seule ou en association avec la rifabutine, on a aussi observé une diminution des signes et des

symptômes accompagnant l'infection disséminée à MAI, comme la fièvre ou les sueurs

nocturnes, la perte de poids et l'anémie.

Abandon du traitement pour cause d'effets indésirables

Dans le premier essai, 8,2 % des sujets traités par l'azithromycine et 2,3 % des sujets ayant reçu

le placebo ont abandonné le traitement en raison d'effets défavorables. Par contre, dans le

deuxième essai, plus de sujets traités en concomitance par l'azithromycine et la rifabutine

(22,7 %) ont abandonné le traitement que de sujets traités uniquement par l'azithromycine

(13,5 %;

p

= 0,026) ou la rifabutine (15,9 %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Après son administration par voie orale, l'azithromycine est rapidement absorbée (T

: 2 à 3 h)

et elle se distribue rapidement dans tout l'organisme. Le passage rapide de l'azithromycine du

sang aux tissus lui permet d'atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que

dans le plasma (jusqu'à 50 fois sa concentration maximale mesurée dans le plasma). La

biodisponibilité absolue de l'azithromycine est d'environ 37 %.

Chez l’adulte

Après l'administration orale de 500 mg, la concentration plasmatique maximale (C

), soit 0,4

mcg/mL, est atteinte en l'espace de 2 à 3 heures, l'aire sous la courbe de la concentration

plasmatique est de 2,6 mcgh/mL (ASC0-24) et de 3,7 mcgh/mL (ASC0-48) et la concentration

plasmatique minimale (C

) est de 0,05 mcg/mL. Ces valeurs correspondent à environ 38 %, 83

% et 52 % de celles qui sont observées à la suite d’une perfusion intraveineuse de 500 mg

d’azithromycine sur une période de 3 heures : Cmax : 1,08 mcg/mL; C

: 0,06 mcg/mL; ASC0-

24 : 5,0 mcgh/mL. La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus

élevée à la suite de son administration intraveineuse. Voir le tableau de données

pharmacocinétiques sur les adultes dans la section

MODE D'ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

. Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de

65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les hommes âgés ont été

semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si

les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n'y a pas eu d'accumulation

importante du produit.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine dans le

plasma mesurés après l'administration d'une dose d'attaque de 500 mg le 1

jour, suivis de 250

mg par jour du 2

au 5

jour, chez de jeunes adultes en bonne santé (âgés de 18 à 40 ans).

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne) mesurés chez des patients adultes (total n = 12)

les 1

er

et 5

e

jours*

1

er

jour

5

e

jour

(mcg/mL)

0,41

0,24

Page 32 de 60

0-24

(mcgh/mL)

(mcg/mL)

0,05

0,05

Excrét. urinaire (% de la dose)

* 2 x 250 mg le 1

jour, suivis de 250 mg par jour du 2

au 5

jour.

Dans cette étude, on n'a pas observé de différence notable entre les sujets de sexe masculin et

féminin en ce qui concerne l'élimination de l'azithromycine. La concentration d'azithromycine a

diminué selon une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en

moyenne. Avec cette posologie, les C

et C

sont essentiellement demeurées inchangées du

au 5

jour du traitement. Cependant, sans l'administration d'une dose d'attaque, la C

l'azithromycine a requis de 5 à 7 jours pour atteindre l'état d'équilibre.

Au cours d’une étude avec permutation des groupes, on a administré 1500 mg d’azithromycine

en doses monoquotidiennes durant 5 jours (2 comprimés à 250 mg le 1

jour, suivis de

1 comprimé à 250 mg du 2

au 5

jour) ou durant 3 jours (500 mg par jour) à 12 adultes en santé

(6 hommes et 6 femmes). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été

similaires le 1er jour dans les deux groupes de traitement, et légèrement plus élevées les 2

jours dans le groupe recevant le traitement de 3 jours, ce qui porte à croire à une accumulation

plasmatique minime de l’azithromycine durant les 2

et 3

jours d’un traitement de 3 jours.

Paramètre pharmacocinétique (moyenne)

Traitement de 3 jours

Traitement de 5 jours

jour

jour

jour

jour

jour

(sérum; mcg/mL)

0,310

0,446

0,383

0,290

0,182

0-∞

(sérum; mcgh/mL)

15,2

14,5

Kél (h

0,0101

0,0105

(sérum)

68,6 hr

66,0 hr

L’ASC

0-∞

moyenne a été semblable dans les deux groupes, avec un ratio ASC

0-∞

jours)/ASC

0-∞

(5 jours) de 105 % (IC à 90 % = 93, 120). La concentration plasmatique

d'azithromycine a diminué en suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie

terminale de 68,6 heures en moyenne pour le traitement de 3 jours et de 66 heures pour le

traitement de 5 jours.

L’exposition médiane à l’azithromycine (ASC

0-288

) dans les leucocytes mononucléaires et

polynucléaires après un traitement de 5 ou de 3 jours s’est révélée plus de 1000 fois et de 800

fois supérieure, respectivement, à celle mesurée dans le sérum. On peut s’attendre à ce que

l’administration d’une dose totale identique sur une période de 5 jours ou de 3 jours entraîne des

concentrations comparables d’azithromycine dans les leucocytes mononucléaires et

polynucléaires. Dans le tableau ci-dessous, on compare les paramètres pharmacocinétiques de

l’azithromycine après l’administration orale de doses uniques de 500 mg à ceux observés après

une perfusion intraveineuse unique de 500 mg sur une période de 3 heures.

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Paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte après l’administration orale ou intraveineuse

de 500 mg d’azithromycine

(mcg/mL)

(mcg/mL)

0-24

(mcgh/mL)

Dose unique de 500 mg par voie orale

0,41

0,05

Dose unique de 500 mg par perfusion i.v. sur une période

de 3 heures

1,08

0,06

La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de

son administration intraveineuse. Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir les concentrations

tissulaires de l’azithromycine à la suite de son administration par perfusion intraveineuse, ces

données portent à croire que ces concentrations seraient nettement plus élevées que celles

observées à la suite de son administration orale.

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique de l'azithromycine diminue en

suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne.

Un volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (31,1 L/kg) et une clairance plasmatique

(630 mL/min) élevés nous laissent présumer que la demi-vie prolongée de l'azithromycine serait

attribuable à sa forte pénétration tissulaire, suivie de la libération du médicament par les mêmes

tissus. Le tableau ci-dessous indique les rapports entre la concentration tissulaire (ou liquidienne)

et la concentration plasmatique en fonction des principaux foyers d'infection.

Concentration de l'azithromycine après un traitement à la posologie recommandée, soit 500 mg

(2 x 250 mg) le 1

er

jour, suivis de 250 mg par jour, durant 4 jours

Tissu ou liquide

Intervalle entre la

dernière dose et le

prélèvement (en h)

Tissu ou liquide

(mcg/g ou

mcg/mL)

Plasma ou sérum

(mcg/mL)

Rapport des

concentrations

Peau

0,42

0,011

38,2

Poumons

4,05

0,011

368,2

Expectorations*

Amygdales**

9-18

0,93

0,03

0,006

Col de l'utérus***

0,04

On a prélevé l'échantillon 2 à 24 heures après la 1

dose.

À raison de 2 doses de 250 mg chacune, prises à intervalle de 12 heures.

On a prélevé l'échantillon 19 heures après une dose unique de 500 mg

L'examen d'autres tissus (prostate, ovaires, utérus, trompes de Fallope, estomac, foie et vésicule

biliaire) dans lesquels on a mesuré une concentration d'azithromycine de 2 mcg/g de tissu ou plus

vient confirmer le taux élevé de distribution tissulaire de cet antibiotique. Cependant, on ne

décèle qu'une très faible concentration d'azithromycine dans le liquide céphalo-rachidien (moins

de 0,01 mcg/mL) prélevé chez des sujets dont les méninges n'étaient pas en état d'inflammation.

On ne devrait pas conclure que les concentrations tissulaires élevées sont reliées à l'efficacité

clinique sur le plan quantitatif.

Page 34 de 60

Le taux d'absorption n'est pas affecté par l'administration concomitante d'un antiacide; cependant

la C

baisse de 24 %. L'administration de cimétidine (800 mg), 2 heures avant celle de

l'azithromycine, n'a pas eu d'effet sur le taux d'absorption de cette dernière. Sur le plan

pharmacocinétique, on n'a décelé aucun signe d'interaction entre l'azithromycine et la

théophylline, après les avoir administrées à des volontaires sains.

L'azithromycine n'a pas modifié la réponse du temps de prothrombine à l'administration d'une

seule dose de warfarine (15 mg). Cependant, la prudence dicte au médecin de surveiller

attentivement ce paramètre chez tous les patients.

Le taux de fixation de l'azithromycine aux protéines plasmatiques varie dans la plage des

concentrations d'azithromycine équivalant plus ou moins à celles observées chez l'humain,

passant de 51 %, lorsque la concentration est de 0,02 mcg/mL, à 7 %, lorsqu'elle est de 2

mcg/mL. Ces différences ne semblent pas assez importantes pour influer sur le taux de fixation

protéique d'autres médicaments ni pour entraîner une interaction importante avec d'autres

médicaments sur le plan de la fixation protéique.

Après 5 jours de traitement, la concentration biliaire d'azithromycine chez l'humain est nettement

supérieure (environ 200 mcg/mL) à sa concentration plasmatique (< 0,1 mcg/mL), ce qui signifie

que l'excrétion biliaire d'azithromycine est une voie d'élimination importante. On trouve la

majeure partie du médicament dans la bile sous forme inchangée. Environ 6 % de la dose

administrée passe dans l'urine.

On n'a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l'azithromycine dans le

sang, chez des patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement

à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l'élimination urinaire

d'azithromycine semble augmenter chez ces patients. Après l'administration par voie orale d'une

dose unique d'azithromycine de 1200 mg (deux comprimés de 600 mg), la concentration

maximale moyenne d'azithromycine dans les leucocytes du sang circulant a atteint 140 ng/mL.

La concentration s'est maintenue au-dessus de 32 ng/mL durant environ 60 heures.

La disponibilité absolue de deux comprimés d'azithromycine à 600 mg a atteint 34 %.

L'administration de deux comprimés à 600 mg avec des aliments a entraîné une augmentation de

la C

de 31 %, mais le taux d'absorption (ASC) est demeuré inchangé.

MICROBIOLOGIE

Mécanisme de résistance

Les deux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris l’azithromycine, les plus

fréquemment observés sont la modification de la cible (le plus souvent par méthylation de l'ARN

ribosomique 23S) et l’efflux actif. La fréquence de ces mécanismes de résistance varie d’une

espèce à l’autre et, parmi les organismes d’une même espèce, la fréquence de la résistance varie

selon la situation géographique

Spectre d’action

Page 35 de 60

L’azithromycine s’est avérée efficace contre la plupart des isolats des micro-organismes

suivants, tant in vitro qu’en présence des infections cliniques décrites à la section

INDICATONS ET USAGE CLINIQUE

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatif

Hæmophilus ducreyi

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeæ

Autres bactéries

Chlamydophila pneumoniæ

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma pneumoniæ

Les données

in vitro

suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

In vitro, au moins 90 % des bactéries suivantes affichent une concentration minimale inhibitrice

(CMI) inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour l’azithromycine, qui est de 4

mcg/mL ou moins. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine dans

le traitement des infections cliniques causées par ces micro-organismes au cours d’essais

comparatifs rigoureux.

Bactéries à Gram positif

Streptocoques bêta-hémolytiques (groupes C, F et G)

Streptocoques du groupe

viridans

Bactérie à Gram négatif

Bordetella pertussis

Bactéries anaérobies

Espèces de

Peptostreptococcus

Prevotella bivia

Autres bactéries

Ureaplasma urealyticum

Legionella pneumophila

Mycoplasma hominis

Activité de l’azithromycine contre le complexe Mycobacterium avium (MAC)

Page 36 de 60

In vitro, l’azithromycine s’est révélée active contre les bactéries du complexe

Mycobacterium

avium

(MAC). Elle s’est également avérée efficace contre les bactéries phagocytées du complexe

Mycobacterium avium

(MAC) en cultures cellulaires de macrophages d’humains et de souris.

Épreuves de sensibilité:

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l'épreuve de sensibilité in vitro relative aux

antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents doivent être fournis au médecin sous forme de

rapports périodiques qui décrivent le tableau de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et

extra-hospitaliers. Ces rapports peuvent présenter des données de sensibilité différentes de celles

obtenues en contexte ambulatoire, mais ils peuvent tout de même aider le médecin à choisir

l’antimicrobien le plus efficace.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont employées pour déterminer les concentrations minimales

inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité des bactéries

aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une

méthode de dilution

54,52

(bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations

normalisées d’inoculum et d’azithromycine en poudre. Les CMI obtenues doivent être

interprétées en fonction des critères présentés dans le tableau 1.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la

croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux

antimicrobiens. L’une de ces techniques

52,53

exige l’emploi de concentrations d’inoculum

normalisées. On imprègne des disques de papier de 15 mcg d’azithromycine pour évaluer la

sensibilité des micro-organismes à cet agent. Les critères d’interprétation de ce

type d’antibiogramme sont également présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Critères d’interprétation de la sensibilité à l’azithromycine

Critères d’interprétation des résultats des tests de sensibilité

Pathogène

Concentrations minimales

inhibitrices (mcg/mL)

Diamètre de la zone (en mm)

par la méthode des disques

S

I

R

S

I

R

Hæmophilus influenzæ

≤4

≥12

Staphylococcus aureus

≤2

≥8

≥18

14-17

≤13

Streptocoques, y compris

S. pneumoniæ

≤0,5

≥2

≥18

14-17

≤13

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

Les données disponibles sont insuffisantes pour établir les critères d’interprétation de la sensibilité intermédiaire ou

de la résistance.

Comme l’azithromycine s’accumule dans les macrophages et les tissus, il est difficile d’établir une corrélation entre

les valeurs de CMI et les concentrations plasmatiques du médicament

Un rapport de souche « sensible » (S) indique que l’agent pathogène sera probablement inhibé si

les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles. Un rapport de souche de

Page 37 de 60

« sensibilité intermédiaire » (I) indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et

qu’il faudra refaire le test si le micro-organisme n’est pas parfaitement sensible à d’autres

médicaments appropriés du point de vue clinique. Cette catégorie laisse supposer que l’usage

clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où

l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament

peuvent être administrées. Elle constitue également une zone tampon pour éviter que certaines

variables techniques inévitables occasionnent des erreurs d’interprétation majeures. Un rapport

de souche « résistante » (R) indique que l’agent pathogène ne sera probablement pas inhibé si les

concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles et qu’un autre traitement doit

être choisi.

Contrôle de la qualité

Les résultats des épreuves de sensibilité normalisées doivent être validés à l’aide de souches de

référence pour s’assurer de l’exactitude et de la précision du matériel et des réactifs employés

durant l’évaluation, ainsi que de la qualité des techniques utilisées pour l’analyse. La poudre

d’azithromycine standard devrait donner les CMI, indiquées dans le tableau 2. Pour la technique

de diffusion avec un disque imprégné de 15 mcg d’azithromycine, les laboratoires doivent se

servir des critères précisés dans le tableau 2.

Tableau 2. Valeurs minimales et maximales acceptables du point de vue

du contrôle de la qualité pour l’azithromycine

Souche servant au contrôle de la

qualité

Concentration minimale

inhibitrice (mcg/mL)

Diffusion sur le disque

(diamètre de la zone en mm)

Hæmophilus influenzæ

ATCC* 49247

1,0 – 4,0

13-21

Staphylococcus aureus

ATCC 29213

0,5 – 2,0

Staphylococcus aureus

ATCC 25923

21-26

Streptococcus pneumoniæ

ATCC 49619

0,06 – 0,25

19-25

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

*ATCC = American Type Culture Collection

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

: souris et rats

Études sur la toxicité de l'azithromycine administrée par voie orale et intrapéritonéale à des souris et à des

rats

Voie

d'administration

Espèce

Sexe

LD

(mg d'azithromycine base/kg)

orale

souris

3000

orale

souris

4000

orale

Rats

> 2000

orale

Rats

> 2000

Page 38 de 60

Études sur la toxicité de l'azithromycine administrée par voie orale et intrapéritonéale à des souris et à des

rats

Voie

d'administration

Espèce

Sexe

LD

(mg d'azithromycine base/kg)

orale

rats nouveau-nés

> 1000

orale

rats nouveau-nés

> 1000

I.P.

souris

> 400 < 600

I.P.

souris

n.d.*

I.P.

Rats

> 500 < 900

I.P.

Rats

n.d.*

* n.d. = non disponible

Animaux adultes (souris et rats)

La plupart des morts se sont produites en l'espace de 1 à 2 heures; en général, la mort est

survenue moins de 48 heures après l'administration. Aux doses élevées, les souris ont présenté

les signes suivants avant de mourir: convulsions myocloniques, perte du réflexe de redressement,

halètement et blêmissement.

L'autopsie des souris et des rats morts après l'administration intrapéritonéale d'azithromycine a

révélé la présence d'un liquide clair ou jaunâtre dans les cavités pleurale et péritonéale. Les

autopsies effectuées chez des animaux sacrifiés après 14 jours de médication n'ont révélé aucune

altération macroscopique chez l'une ou l'autre espèce, à l'exception de quelques adhérences entre

le foie et le diaphragme.

Animaux nouveau-nés (rats)

Aucun animal n'est mort et l’on n'a relevé aucun signe clinique notable au cours de la période

d'observation, qui a duré 14 jours. Tous les animaux ont pris du poids au cours de l'essai.

Lorsqu'on les a sacrifiés, après 15 jours, l'autopsie n'a révélé aucune anomalie importante.

Toxicité subaiguë

On a décelé une phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses d'azithromycine.

Chez l'animal, cet effet s'est révélé réversible après l'arrêt du traitement. Même si l'on a décelé

des signes de phospholipidose dans de nombreux organes à l'examen aux microscopes

photonique et électronique, soit des éléments myéloïdes et des vacuoles intracytoplasmiques, on

n'a observé un effet toxique sur les reins, le foie et la vésicule biliaire que chez les chiens ayant

reçu 100 mg/kg/jour durant 2 mois au moins. Chez le chien, cette dose donne des concentrations

tissulaires supérieures à 5000 mg/g. On a également observé une hausse minimale des taux

sériques des transaminases chez les rats et les chiens ayant reçu une dose de 20 mg/kg/jour ou

plus; ces observations concordent d'ailleurs avec les observations rapportées au sujet de

l'érythromycine. On a accordé une attention particulière aux effets de la phospholipidose sur la

rétine, entre autres, au cours d'études menées chez le chien à raison de 30 et de 100 mg/kg/jour

d'azithromycine, administrés durant 6 et 2 mois respectivement. Par ailleurs, on n'a décelé aucun

signe d'effets nocifs de l'azithromycine sur la vision, le réflexe pupillaire et le réseau vasculaire

de la rétine. La présence d'une phospholipidose dans les plexus choroïdes et les ganglions

spinaux ne s'est pas associée à une dégénérescence ni à une altération fonctionnelle.

Page 39 de 60

Chez les animaux de laboratoire, le traitement par l’azithromycine s’associe à une accumulation

du produit dans divers tissus, y compris dans les cellules nerveuses ganglionnaires

extracrâniennes (par exemple, dans la rétine et les ganglions du système nerveux sympathique).

L’accumulation dans les tissus est proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, et elle

s’associe à l’échelle cellulaire à l’apparition d’une phospholipidose (complexes lysosomiaux

phospholipides-médicament). Seule une légère augmentation de la teneur en phospholipides

après un traitement prolongé (6 mois) ou à des doses très élevées montre que l’azithromycine

modifierait le métabolisme intracellulaire des phospholipides. On a décelé des signes de

phospholipidose à des doses cumulées seulement 2 fois supérieures à la dose thérapeutique. Un

mois après l’arrêt du traitement, la teneur en azithromycine et le degré de phospholipidose des

tissus, y compris de la rétine, sont revenus à leur niveau d’avant traitement ou presque.

Toxicité subaiguë et chronique :

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Administration par voie ORALE — animaux adultes

(adulte)

orale

(gavage)

10/sexe

36 jours +

réversibilit

La dilatation cæcale était fonction de la dose. Aux doses

moyennes et fortes, la hausse des taux sériques des enzymes

hépatiques (ALAT, ASAT, SDH et 5'NU) était fonction de la

dose et du temps; à faibles doses, on n'a observé qu'une légère

hausse de l'ALAT chez 2 rats.

L'examen histologique des tissus provenant de 6 rats/sexe des

groupes à doses moyennes et fortes et de 10 rats/sexe à faibles

doses a révélé des signes de phospholipidose dans les canaux

biliaires (8 rats/20 à faibles doses, 12 rats/12 à doses moyennes

et 12 rats/12 à fortes doses) et dans les hépatocytes (10 rats/12 à

fortes doses), une dégénérescence graisseuse (4 rats/20 à faibles

doses, 10 rats/12 à doses moyennes et 11 rats/12 à fortes doses)

et la nécrose d'hépatocytes isolés (6 rats/12 à doses moyennes et

11 rats/12 à fortes doses). À fortes doses, on a également décelé

une phospholipidose dans les cellules tubulaires de la partie

médullaire du rein chez 12 rats/12, dans la rate chez 2 rats/12,

dans le thymus, chez 2 rats/12 et dans les plexus choroïdes chez

10 rats/12. Chez 3 rats/12 à 100 mg/kg et chez 10 rats/12 à 200

mg/kg, on a noté une phospholipidose dans les ganglions

lymphatiques mésentériques à sinusoïdes.

La phospholipidose se caractérise par l'accumulation de

complexes médicaments-lipides dans les lysosomes où ils

forment des structures lamellaires ultramicroscopiques,

lesquelles caractérisent des macrophages ou des cellules

tissulaires vacuolaires visibles au microscope.

Vingt jours après le traitement, on a sacrifié les animaux

survivants (4 rats/sexe des groupes témoins, à fortes doses et à

doses moyennes). On a décelé là aussi une phospholipidose des

tubules rénaux chez 7 rats/8 à fortes doses et chez 1 rat/8 à

doses moyennes et des canaux biliaires chez 1 rat/8 à fortes

doses. On a décelé aussi une dégénérescence graisseuse dans le

foie de 5 rats/8 à doses moyennes et de 6 rats/8 à fortes doses.

Le mégacæcum a régressé après l'arrêt du traitement.

Page 40 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chien

(adulte)

orale

(gavage)

3/sexe

36 jours

Aux 2 doses supérieures, on a observé une hausse du taux des

transaminases (ALAT et ASAT) proportionnelle à la dose. On a

observé une hausse des taux de phosphatase alcaline, de γ-GT et

de SDH à la dose la plus forte seulement.

L'examen histologique des tissus a révélé la présence d'une

phospholipidose chez tous les animaux traités. On l'a observée

dans 6 organes ou plus chez tous les chiens ayant reçu 100

mg/kg/jour, soit les reins, le foie, la rate, la vésicule biliaire, le

thymus, les ganglions lymphatiques mésentériques, l'œsophage,

l'utérus et le col ainsi que les ganglions lymphatiques de

l'appareil digestif. À faibles doses (25 mg/kg), la

phospholipidose se limitait aux organes suivants : rate, vésicule

biliaire, thymus, ganglions lymphatiques mésentériques ainsi

que ceux de l'iléon et du côlon.

(adulte)

orale

(gavage)

jours de

traite-

ment -

jours de

repos)

mode

continu

15/sexe

25/sexe

190-193

jours +

réversibilit

À toutes les doses, on a observé une légère hausse sporadique

de l'ASAT et de l'ALAT durant et après le traitement. On n'a

décelé aucun signe de phospholipidose.

chien

(adulte)

orale

(gavage)

jours de

traitem

ent - 10

jours de

repos)

4/sexe

4/sexe

+ 2/sexe

+ 2/sexe

190 jours

réversibilit

é 1 mois 2

mois

On a observé des hausses sporadiques du taux d'ALAT aux

doses de 20 et de 40 mg/kg.

On a décelé une phospholipidose minime ou légère dans les

reins, le foie, la vésicule biliaire, la rate, les ganglions

lymphatiques mésentériques, l'œsophage et la prostate chez

presque tous les chiens ayant reçu 40 ou 20 mg/kg. Chez les

chiens ayant reçu 20 mg/kg/jour durant 6 mois que l'on a

sacrifiés 2 mois après le traitement, on a mis en évidence la

réversibilité de la phospholipidose dans les reins, le foie et la

rate ainsi qu'une phospholipidose minime dans la vésicule

biliaire et l'œsophage.

Page 41 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chien

(adulte)

orale

(gavage)

6/sexe

6 mois

2 mois

réversibilité

À la fin du traitement, on a sacrifié un certain nombre d'animaux.

On en a sacrifié d'autres (1 chien/sexe/dose), 1 mois (100 mg/kg), 2

mois (30 mg/kg) et 4 mois (100 mg/kg) après le traitement. On a

fait l'autopsie des autres animaux 7 mois (30 mg/kg) et 11 mois

(100 mg/kg) après le traitement. On a mis fin à l'administration de

la forte dose après 2 mois (61 doses) pour cause d'intolérance. Les

modifications du chimisme sanguin, incluant une hausse notable du

taux des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, LAP, SDH, γ-GT) et

de l'azote uréique sanguin, de même qu'une légère baisse des

paramètres érythrocytaires (globules rouges, hémoglobinémie et

hématocrite) et la présence de granulocytes éosinophiles atypiques

et de lymphocytes vacuolaires, sont revenues à la normale moins

de 2 mois après l'arrêt du traitement. La faible dose a été bien

tolérée. Parmi les effets proportionnels à la dose sur le pouvoir

réfléchissant du

tapetum lucidum

, on a observé une décoloration

dont l'intensité a varié d'à peine perceptible (à faibles doses) à

modérée (à fortes doses), une baisse du pouvoir réfléchissant et la

disparition de la jonction entre le

tapetum lucidum

et la choroïde.

Après l'arrêt du traitement, la plupart des animaux ont montré une

amélioration de ces altérations oculaires; 4 mois après le

traitement, on pouvait observer un tissu jonctionnel normal chez

les animaux traités à fortes doses. En aucun temps n'a-t-on observé

de signe ophtalmoscopique d'altération de la vision. L'examen

histologique à la fin du traitement a révélé une phospholipidose

laquelle, au niveau de l'œil, touchait le

tapetum

, les neurones

ganglionnaires de la rétine, la granuleuse interne, les plexiformes

interne et externe et les péricytes des vaisseaux superficiels

rétiniens. Généralement, la couche des cônes et bâtonnets et

l'épithélium pigmentaire de la rétine étaient épargnés. On a

également observé cette anomalie dans les ganglions spinaux, le

foie, la vésicule biliaire, les reins, la rate et le pancréas et à fortes

doses seulement, dans le tube digestif, les ganglions lymphatiques

mésentériques, le thymus, l'aorte, le cœur, les glandes salivaires et

les poumons. On a observé une dégénérescence proportionnelle à

la dose dans le foie (nécrose focale des hépatocytes et de

l'épithélium des voies biliaires), dans la vésicule biliaire

(hyperplasie) et dans les reins (glomérulonéphrose). Tous les effets

ci-dessus, à l'exception des effets sur la rétine, les ganglions

spinaux et la vésicule biliaire, dont l'intensité s'est atténuée, se sont

totalement résorbés avec l'arrêt du traitement à faibles et à fortes

doses. Généralement, ces altérations étaient proportionnelles aux

concentrations tissulaires du médicament et à la baisse de celles-ci

après l'arrêt du traitement. L'analyse biochimique des

phospholipides de la rate, du foie, des reins et de la rétine

provenant des animaux ayant reçu 30 mg/kg durant 6 mois a révélé

une différence par rapport aux animaux témoins uniquement dans

la rate, où l'azithromycine a atteint la concentration la plus élevée.

Cette analyse démontre que même si la phospholipidose d'origine

médicamenteuse est proportionnelle à la dose sur le plan de la

distribution tissulaire et de l'intensité, elle n'est pas toxique en soi,

mais elle est à l'origine de l'accumulation tissulaire de

l'azithromycine.

Page 42 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chien

(adulte)

orale

(gavage)

6/sexe

6 mois

Réversibili

-té

Administration intermittente : (10 jours de traitement, 10 jours

de repos) durant 5 mois (à 100 mg) et 6 mois (à 30 mg). Cette

expérience démontre qu'une administration intermittente (pour

reproduire un traitement réel possible) entraîne moins de

phospholipidose qu'une administration continue

d'azithromycine.

Administration par voie ORALE — animaux nouveau-nés

Toxicité subaiguë — RATS nouveau-nés

(nouvea

u-né

âgé de

4 jours)

orale

(gavage)

10/sexe

10/sexe

18 jours

(du 4

jour

après la

mise bas)

10 jours(du

au 13

jour après

la mise

bas)

On n'a observé aucun signe clinique relié au traitement. Le 7

jour, ainsi que du 13

au 22

jour après la naissance, où les rats

ont été sacrifiés, le poids des mâles ayant reçu 20 mg/kg était

significativement plus élevé que celui des témoins ayant reçu

l'excipient. On a observé une légère augmentation du nombre et

de la taille des vacuoles de la région périporte; bien que ce

phénomène semble relié au traitement, on n'a pas observé de

différences qualitatives entre les animaux traités et les témoins.

L'examen histologique n'a révélé aucun signe de

phospholipidose.

(nouvea

u-né

âgé de

4 jours)

orale

(gavage)

10/sexe

18 jours

(du 4

jour

après la

mise

bas)

Cette étude avait pour but de déterminer à quelle dose on

pouvait déceler des signes de phospholipidose. On n'a observé

aucun signe de toxicité et le traitement n'a pas eu de

répercussions sur le poids vif.

À l'issue du traitement, on a décelé des signes évidents de

phospholipidose proportionnelle à la dose dans l'épithélium des

canaux biliaires des mâles et des femelles, à toutes les doses.

Chez la plupart des mâles traités par l'azithromycine, mais non

chez les mâles témoins, qui avaient reçu l'excipient, on a pu

observer une vacuolisation hépatocytaire, autre signe possible

de phospholipidose. Cependant, comme on a noté le même

phénomène tant chez les femelles traitées par l'azithromycine

que chez celles des groupes témoins, il semblerait que dans cet

essai, la vacuolisation hépatocytaire ne soit pas liée à la

phospholipidose.

(nouvea

u-né

âgé de

4 jours)

orale

(gavage)

10/sexe

18 jours

(du 4

jour

après la

mise

bas)

Au cours de l'étude précédente, on avait décelé des signes de

phospholipidose proportionnelle à la dose, uniquement dans

l'épithélium des canaux biliaires des mâles et des femelles, à

toutes les doses. La présente étude visait à déterminer à quelles

doses des signes de phospholipidose pouvaient se manifester

dans plus d'un organe ou d'un tissu. On n'a observé aucun signe

clinique de toxicité. Le traitement a entraîné des signes évidents

de phospholipidose dans l'épithélium des canaux biliaires de

tous les mâles et de toutes les femelles, à toutes les doses. On a

noté une vacuolisation hépatocytaire chez certains animaux, à

chacune des doses; elle était plus prononcée chez les animaux

ayant reçu de l'azithromycine que chez les témoins et elle

semblait liée à la phospholipidose. On a en outre observé des

signes de phospholipidose myocardique chez la plupart des

mâles et des femelles ayant reçu les doses moyennes ou fortes

et chez un des mâles ayant reçu la dose faible.

(nouvea

u-né

orale

(gavage)

20/sexe

10/sexe

10/sexe

18 jours

(du 4

jour

Cette étude avait pour but de déterminer s'il était possible de

confirmer, par des analyses biochimiques (détermination de la

concentration des phospholipides dans les tissus), la

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ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

âgé de

4 jours)

20/sexe

après la

mise bas)

période de

réversibilit

de 30 jours

pour 10

rats

/sexe des

groupes

ayant reçu

ou 140

mg/kg

phospholipidose diagnostiquée antérieurement par microscopie

électronique ou photonique, chez les animaux nouveau-nés

traités par l'azithromycine.

On a sacrifié tous les animaux des groupes à dose faible ou

moyenne et la moitié des animaux du groupe à dose forte et de

ceux du groupe témoin, à l'âge de 22 jours. On a sacrifié le reste

des animaux à l'âge

de 52 jours, soit au terme d'une période de réversibilité de 30

jours.

Chez les jeunes rats, sacrifiés 24 heures après l'administration

de la dernière dose d'azithromycine, la concentration du produit

dans le plasma, le foie et le cerveau était proportionnelle à la

dose; c'est dans

le foie qu'elle était le plus élevée, suivi du cerveau; c'est dans le

plasma qu'elle était le plus faible. Trente et un jours après l'arrêt

du traitement chez les jeunes rats ayant reçu la dose maximale

d'azithromycine, les concentrations d'azithromycine dans le

plasma,

le foie et le cerveau avaient nettement diminué. Alors que

l'azithromycine était encore décelable dans le foie et le cerveau,

en général, dans le plasma, sa concentration était inférieure au

seuil de détection. Bien que, 24 heures après l'administration de

la dernière dose, la concentration d'azithromycine dans le foie et

le cerveau était élevée, la concentration de phospholipides dans

ces mêmes tissus

n'était pas plus élevée que chez les rats des groupes témoins,

tant à la fin de la période de traitement qu'à la fin de la période

de réversibilité d'un mois.

L'administration d'azithromycine durant 18 jours à des rats

Long-Evans nouveau-nés a produit des signes visibles, au

microscope photonique, de phospholipidose (vacuolisation)

dans le cytoplasme des hépatocytes et dans les tissus suivants :

l'épithélium des canaux biliaires, le myocarde, les muscles

lisses du duodénum et de l'utérus et les plexus choroïdes. Ces

changements, observés chez les rats sacrifiés un jour après

l'administration de la dernière dose (c’est-à-dire à l'âge de 22

jours) étaient surtout évidents chez ceux qui avaient reçu la

dose la plus forte et, dans une moindre mesure, sauf en ce qui

concerne les canaux biliaires, chez ceux qui avaient reçu la dose

moyenne. Chez les animaux ayant reçu la dose la plus faible, un

seul rat mâle présentait des signes de phospholipidose, et ce,

uniquement dans les canaux biliaires. À l'issue de la période de

réversibilité de 30 jours, l'examen des tissus par microscopie

photonique n'a révélé aucun signe de phospholipidose chez les

animaux ayant reçu la dose la plus forte d'azithromycine.

On a donc conclu qu'en dépit des signes histologiques de

phospholipidose et des concentrations élevées d'azithromycine

trouvées dans les tissus, les organes touchés (foie et cerveau) ne

présentaient aucun signe biochimique d'accumulation de

phospholipides.

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ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Toxicité subaiguë — CHIENS nouveau-nés

chien

(nouvea

u-nés

de 3 à

5 jours)

orale

(gavage)

3/sexe

5 semaines

On a séparé les chiots de leur mère 2 heures avant

l'administration du traitement et on les a replacés dans la litière

immédiatement après. On les a pesés tous les jours, et on a noté

les paramètres de leur développement (ouverture des yeux,

percée des canines de la mâchoire supérieure, redressement des

oreilles et moment où le chiot s'écarte des autres). Avant

l'étude, puis aux 14

et 28

ou 30

jours de celle-ci, on a prélevé

des échantillons de sang, afin de dresser un portrait clinico-

pathologique de chaque animal. On en a prélevé également pour

déterminer la concentration plasmatique de l'azithromycine, les

et 22

ou 24

jours. À la fin du traitement, on a procédé à un

examen ophtalmologique. Le 35

ou 37

jour, on a anesthésié,

saigné, et autopsié tous les chiens. On a pesé les organes

sélectionnés et prélevé certains tissus pour y déterminer la

concentration du médicament et en faire l'examen

histopathologique.

À l'exception d'un retard possible du gain de poids des femelles,

on n'a observé aucun effet du traitement sur les paramètres du

développement, sur les résultats des analyses sanguines et

biochimiques, des examens ophtalmologiques ni sur le poids

des organes. En général, la concentration moyenne

d'azithromycine était fonction de la dose, en particulier, aux

doses de 10 et de 30 mg/kg, et elle était un peu plus élevée le

jour que le 2

jour. Comme dans le cas des études

précédentes chez d'autres animaux, la microscopie a permis de

déceler des signes de phospholipidose, soit la présence de

cellules gonflées par des vacuoles composées d'éléments

myéliniques, c’est-à-dire de gros lysosomes contenant des

agrégats

de membranes non digérées. Comme chez les chiens adultes, la

phospholipidose observée dans certains tissus était

proportionnelle à

la dose. À 10 mg/kg, les effets étaient minimes ou modérés. On

n'a pas observé de phospholipidose dans le foie, ni dans le

cerveau. On a noté d'autres lésions proportionnelles à la dose :

un gonflement des cellules du

tapetum lucidum

de l'œil et une

vacuolisation de leur cytoplasme, par suite d'un gonflement des

bâtonnets du

tapetum

et d'une dissolution de ceux-ci, ainsi

qu'une dégénérescence et une nécrose des cellules épithéliales

tapissant la vésicule biliaire. Ce dernier phénomène s'est produit

seulement aux doses moyenne et forte. Vingt-quatre (24) heures

après la dernière dose, la concentration d'azithromycine dans les

tissus était beaucoup plus élevée que dans le plasma, l'ordre

d'importance des concentrations moyennes étant : plasma =

cerveau < yeux < reins < foie = rate.

Toxicité subaiguë — CHIENS nouveau-nés

chien

(nouvea

u-nés

de 3 à

orale

(gavage)

4/sexe

11 jours

À la fin de la période de traitement, on a autopsié deux

chiots/sexe/groupe. On a gardé le reste des animaux en vie un

mois de plus, sans leur administrer de médicament, avant de les

autopsier.

Page 45 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

5 jours)

On n'a observé aucun effet du traitement sur les paramètres du

développement, le poids des animaux ou des organes, ni sur les

résultats des analyses sanguines et biochimiques. À la fin du

traitement, l'examen au microscope a révélé des signes de

phospholipidose dans la rate des chiots ayant reçu des doses de

30 ou de 60 mg/kg/j et, à toutes les doses, dans les cellules

ganglionnaires de la rétine et dans les ganglions sympathiques.

En général, la fréquence et l'intensité du phénomène étaient

proportionnelles à la dose. On n'a décelé aucun signe de

phospholipidose dans le foie ni dans le cerveau. Un mois après

le traitement, on n'a décelé aucun signe de phospholipidose

dans les cellules ganglionnaires de la rétine ni dans les

ganglions sympathiques chez les chiots ayant reçu des doses de

10 mg/kg/j.

Les chiots ayant reçu des doses de 30 ou de 60 mg/kg/j

présentaient toujours des signes de phospholipidose, quoique à

une fréquence et

à un degré moindres que ceux qui avaient été sacrifiés à la fin

du traitement.

À l'issue de la période de repos d'un mois, la concentration

tissulaire d'azithromycine dans le foie, les reins et la rate

correspondait à environ 1,5 % de celle observée à la fin du

traitement, signe que l'azithromycine était en voie d'être

éliminée de ces organes. On n'a pas pu évaluer le taux

d'élimination de l'azithromycine de la rétine au cours de cette

étude. Toutefois, le fait que la phospholipidose se soit révélée

réversible porte à croire que l'azithromycine était en voie

d'élimination de la rétine.

chien

(nouvea

u-nés

de 3 à

5 jours)

et de

jours

orale

(gavage)

4/sexe

(3 - 5 jours)

2/sexe

(25 jours)

11 jours

30 jours

(période de

rétablissem

ent)

Cette étude avait pour but de préciser les caractéristiques de

l'absorption et de l'élimination d'azithromycine dans la choroïde

et la rétine des beagles nouveau-nés. À la fin de la période de

traitement, on a sacrifié 2 chiens de chaque sexe, parmi les

chiens âgés de 3 à 5 jours, et tous les chiens plus âgés. On a

gardé le reste des chiens un mois de plus, sans traitement, pour

vérifier l'élimination de l'azithromycine de la rétine.

On n'a observé aucun effet du traitement sur les paramètres du

développement, sur le poids des animaux ni sur les résultats des

analyses sanguines et biochimiques. La concentration

d'azithromycine dans le sang était fonction de la dose et elle a

augmenté entre le 2

et le 11

jour. La concentration

d'azithromycine dans le foie, ainsi que dans la choroïde et la

rétine de tous les animaux était fonction de la dose; en général,

elle était plus élevée chez les chiens âgés de 3 à 5 jours. La

concentration d'azithromycine dans la choroïde et la rétine était

inférieure à celle observée lors de l'étude précédente (WEL 90-

252), mais elle était dans les limites prévues d'après les études

antérieures; par ailleurs, la concentration d'azithromycine dans

le foie était similaire à celle observée lors des études

précédentes et conforme aux résultats prévus. À l'issue de la

période de repos d'un mois, les concentrations tissulaires

d'azithromycine avaient diminué et se situaient dans les limites

prévues.

Page 46 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Administration INTRAVEINEUSE — animaux adultes

(adulte)

i.v.

(tous

2 jours)

10/sexe

14 jours

Aucun effet indésirable

chien

(adulte)

i.v.

(tous

2 jours)

3/sexe

14 jours

Aucun effet indésirable à 3 exceptions près dans les 2 premiers

groupes.

À fortes doses, on a observé une hausse sporadique des taux

sériques des enzymes hépatiques chez 2 femelles/3; le taux

sérique

de la phosphatase alcaline a augmenté graduellement chez une

femelle recevant 10 mg/kg/jour. On a décelé une

phospholipidose se traduisant par une accumulation de

macrophages vacuolaires dans le chorion de la vésicule biliaire

et dans le centre germinal des ganglions lymphatiques

mésentériques des chiens recevant 20 mg/kg/jour.

(adulte)

i.v.

10/sexe

1 mois

(36 à

39 jours)

Chez tous les rats ayant reçu de fortes doses et chez 13 rats/20

du groupe à moyennes doses, on a observé une phospholipidose

minime dans l'épithélium des gros canaux biliaires ainsi qu'au

point d'injection dans la queue chez un rat ayant reçu de fortes

doses.

chien

(adulte)

i.v.

3/sexe

1 mois

(36 jours)

On a observé une légère élévation de l'ALAT chez 4 chiens/6

ayant reçu de fortes doses, ainsi qu'une légère hausse de

l'activité de la phosphatase alcaline sérique. On a décelé

également une légère hausse de l'ALAT chez un animal traité à

faibles doses et chez un témoin. À fortes doses, les altérations

histologiques se limitaient à la présence d'une phospholipidose.

Un chien ayant reçu 10 mg/kg a également présenté une

phospholipidose minime dans les gros canaux biliaires. À la

dose de 5 mg/kg/jour, on n'a décelé aucun signe de

phospholipidose.

TOXICOLOGIE EXPLORATOIRE SPÉCIFIQUE

orale

(gavage)

chloroq

uine

(25)

5/sexe

10/sexe

10/sexe

5 jours

Afin d'évaluer la réversibilité, on a interrompu durant 23 jours

le traitement des rats (5/sexe/groupe) recevant 40 ou 200 mg/kg

d'azithromycine ou de la chloroquine. On n'a observé aucune

élévation des taux tissulaires de phospholipides ni de nécrose

hépatique. On a observé des éléments myéliniques dans le foie,

les canaux biliaires et l'épithélium pigmentaire de la rétine.

Chez un

animal du groupe chloroquine, on a observé quelques éléments

myéliniques dans les cellules ganglionnaires de la rétine.

orale

(gavage)

10/sexe

42 jours

On a décelé une concentration de phospholipides nettement

supérieure à celle des témoins dans le foie, les reins, la rate et

les lymphocytes (

p

< 0,05).

chien

orale

(gavage)

Azithro

mycine

1/sexe

2/sexe

5 jours

Dans l'ensemble des expériences, on a décelé la plus forte

concentration tissulaire d'azithromycine (> 4000 mcg/g) dans le

foie des animaux ayant reçu 200 mg/kg du médicament. Cette

observation s'associait à une hausse de 38 % du taux de

Page 47 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chloroq

uine :

1/sexe

phospholipides

hépatiques, à une nécrose hépatique multifocale et à une

accumulation marquée d'éléments myéliniques dans les

hépatocytes et l'épithélium des voies biliaires. On a également

décelé des éléments myéliniques dans le foie chez les chiens

ayant reçu 40 mg/kg d'azithromycine (concentration du

médicament : 817 mcg/g) ou de la chloroquine, mais pas chez

ceux ayant reçu 10 mg/kg d'azithromycine. L'azithromycine a

entraîné la formation d'éléments myéliniques dans les cellules

ganglionnaires de la rétine à un degré variant d'infime, à la dose

de 10 mg/kg, à modéré à la dose de 200 mg/kg. Cet effet a été

moins marqué qu'avec 15 mg/kg de chloroquine, laquelle a

entraîné un degré élevé de formation d'éléments myéliniques

dans les cellules ganglionnaires de la rétine.

chien

orale

(gavage)

azithro

mycine

érythro

mycine

1/sexe

2/sexe

2/sexe

5 jours

On a inclus des périodes de rétablissement de 22 et 36 jours

dans le cas des animaux ayant reçu de l'azithromycine

(1/sexe/période). On a décelé une hausse du taux de

phospholipides tissulaires dans le foie, uniquement chez les

animaux ayant reçu de l'érythromycine.

On a décelé un degré infime d'éléments myéliniques ou de

lysosomes hypertrophiés dans les cellules ganglionnaires de la

rétine, dans le foie et dans les plexus choroïdes chez les

animaux du groupe azithromycine et dans le foie des chiens du

groupe érythromycine. À la fin des périodes de rétablissement,

on a constaté une nette réduction de la concentration

médicamenteuse et la disparition des éléments myéliniques

dans le foie ou les plexus choroïdes.

chien

orale

(gavage)

érythro

mycine

2/sexe

5 jours

On a sacrifié les chiens immédiatement après la dernière dose.

À l'autopsie, on a observé quelques éléments myéliniques dans

les cellules ganglionnaires de la rétine chez un animal.

chien

sans

tapetum

lucidum

avec

tapetum

lucidum

oral

azithro

mycine

3 (2 M, 1 F)

3 (2 F, 1 M)

3 (2 M, 1 F)

3 (2 F, 1 M)

35 - 36

jours

L'examen ophtalmologique n'a révélé aucune altération chez les

chiens sans

tapetum lucidum

alors que chez les chiens avec

tapetum

lucidum

, on a noté une décoloration de celui-ci, une baisse de

son pouvoir réfléchissant et la disparition de la différence de

coloration de

la zone jonctionnelle. L'examen de la rétine au microscope

photonique ou électronique chez les deux groupes a révélé des

signes de phospholipidose dans les cellules ganglionnaires, dans

la granuleuse interne et dans les plexiformes interne et externe.

D'autres altérations observées chez les 2 groupes sont

comparables à celles des études antérieures avec la même dose.

TOXICOLOGIE SPÉCIFIQUE

lapin

i.m.

(dose

unique)

3/sexe

3 jours

et 7 jours

observatio

L'injection des 2 doses d'azithromycine en solution a provoqué

des signes de douleur intense. Ces signes ont disparu en l'espace

de 2 à 4 jours. L'autopsie des animaux sacrifiés 3 ou 7 jours

après l'injection a révélé des altérations marquées du tissu sous-

cutané et du tissu musculaire. Après 7 jours, les altérations

causées par l'injection de 1 mL étaient nettement moins

prononcées que celles de l'injection de 2 mL.

Page 48 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

lapin

i.v.

(dose

unique)

3/sexe

1 et 2 jours

observatio

On n'a observé aucun signe de douleur ou de malaise lors de

l'injection d'une solution physiologique avec ou sans

azithromycine

dans la veine marginale de l'oreille chez 6 lapins albinos. Les

altérations macroscopiques et microscopiques indiquaient que

la solution n'avait eu qu'un très faible effet irritant.

Études de reproduction

FERTILITÉ ET REPRODUCTIBILITÉ

orale

(gavage)

15 M/dose

30 F/dose

64 - 66

jours

On a administré le médicament aux femelles 14 jours avant et

durant la cohabitation (1 M - 2 F), ainsi que durant la gestation,

la parturition et la lactation jusqu'à 21 jours après la mise bas.

Le traitement s'est soldé par une baisse du taux de gestation,

lequel

s'est chiffré à 63 % dans le groupe à fortes doses,

comparativement à 83 % dans le groupe à faibles doses et à 87

% dans le groupe témoin.

orale

(gavage)

15 M/dose

15 F/dose

64 - 66

jours

On a administré le médicament aux femelles 15 jours avant

l'accouplement et de façon continue durant les 3 semaines du

rut.

On a également constaté une baisse du taux de gestation dans le

groupe traité (67 % comparativement à 100 % dans le groupe

témoin).

EFFET SUR LA FERTILITÉ DES MÂLES OU DES FEMELLES

orale

40 M/dose

80 F/dose

(animaux

fertiles)

64 jours

(mâles)

voir ci-

contre

(femelles)

On a administré le médicament aux femelles 15 jours avant

l'accouplement et de façon continue durant les 3 semaines du

rut.

On a accouplé les animaux comme suit :

Groupe 1 : On a accouplé les mâles traités avec les femelles

traitées.

Groupe 2 : On a accouplé les mâles traités avec les femelles

témoins.

Groupe 3 : On a accouplé les mâles témoins avec les femelles

traitées.

Groupe 4 : On a accouplé les mâles témoins avec les femelles

témoins.

On a obtenu les taux de grossesse suivants : groupe 1 : 84 %,

groupe 2 : 89 %, groupe 3 : 90 % et groupe 4 : 96 %. Dans le

groupe où mâles et femelles ont reçu de l'azithromycine (groupe

1), le taux de gestation a été significativement inférieur sur le

plan

statistique à celui du groupe témoin. Le taux de gestation de 84

% de ce groupe était toutefois supérieur à celui des deux études

précédentes et il se situait dans les limites observées à long

terme chez les témoins. Les taux presque identiques des

groupes 2 et 3 (89 et 90 %) ne plaident pas en faveur d'un effet

exclusif sur l'un ou l'autre sexe comme étant la cause de la

baisse apparente du taux de gestation.

Page 49 de 60

ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

Tératologie et toxicité chez le foetus

souris

orale

(gavage)

du 6

jour de

gestation

L'azithromycine n'a pas eu d'effet toxique sur les mères ni sur

les fœtus et l'on n'a décelé aucun signe de tératogenèse.

souris

orale

(gavage)

du 6

jour de

gestation

L'azithromycine n'a pas eu d'effet toxique sur les mères ni sur

les fœtus et l'on n'a décelé aucun signe de tératogenèse.

orale

(gavage)

du 6

jour de

gestation

L'azithromycine n'a pas eu d'effet toxique sur les mères ni sur

les fœtus et l'on n'a décelé aucun signe de tératogenèse.

orale

(gavage)

du 6

jour de

gestation

L'azithromycine n'a pas eu d'effet toxique sur les mères ni sur

les fœtus. Les doses de 100 et de 200 mg/kg ont entraîné un

léger retard du gain de poids chez les mères et du processus

d'ossification chez les fœtus. Le médicament ne s'est pas révélé

tératogène ni toxique pour l'embryon aux 3 paliers

posologiques. On peut considérer la dose de 50 mg/kg comme

la dose limite sans effets notables.

EFFETS PÉRINATALS

orale

(gavage)

voir ci-

contre

L'azithromycine administrée du 15

jour p.i.† jusqu'à la fin de la

gestation et tout au long de la lactation n'a pas eu d'effet toxique

sur les mères. Elle n'a pas affecté non plus le développement

prénatal et postnatal des ratons.

† p.i.: post-insémination

orale

(gavage)

voir ci-

contre

L'azithromycine administrée du 15

jour p.i. jusqu'à la fin de la

gestation et tout au long de la lactation n'a pas eu d'effet toxique

sur les mères. On a observé une légère baisse du gain de poids

et du développement postnatal des ratons que l'on a associé à la

taille de la portée et non au médicament. On n'a observé aucune

anomalie viscérale ou externe associée au médicament.

Études néonatales

orale

10/sexe

18 jours

(du 4

jour

après la

mise bas)

10 jours

(du 4

jour

après la

mise bas)

On n'a décelé aucun signe de toxicité ni de phospholipidose.

orale

(gavage)

5/sexe

18 jours

(du 4

jour

après la

mise bas)

L'azithromycine a entraîné une phospholipidose visible au

microscope et proportionnelle à la dose, uniquement dans

l'épithélium des voies biliaires chez les mâles et les femelles.

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ESPÈC

E

VOIE

D'ADM.

DOSE

(mg/kg

/jour)

NBRE

D'ANIMAU

X PAR

DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

orale

(gavage)

5/sexe

18 jours

(du 4

jour

après

la mise

bas)

En plus d'affecter l'épithélium de la vésicule biliaire chez tous

les animaux, l'azithromycine a entraîné une phospholipidose

dans le

myocarde visible au microscope chez la plupart des ratons des

groupes à doses élevées et moyennes, ainsi que chez un seul

mâle du groupe à faibles doses. On a observé chez quelques

animaux de chaque groupe de traitement une vacuolisation

hépatocytaire plus importante que chez les rats n'ayant reçu que

les excipients; il s'agirait d'une manifestation de la

phospholipidose causée par le médicament.

orale

(gavage)

10/sexe

20/sexe

18 jours

(du 4

jour

après la

mise bas)

réversibilit

La croissance et le développement de tous les animaux se sont

révélés normaux. Tous les animaux de chaque groupe ont été

exposés de façon systématique à l'azithromycine comme le

démontre la concentration du médicament mesurée dans le

plasma, le foie et le cerveau des rats, 24 heures après la dernière

dose. À ce moment précis, la concentration d'azithromycine

dans le cerveau et,

particulièrement, dans le foie dépassait largement la

concentration plasmatique. Trente et un jours après la dernière

dose, on pouvait encore déceler de l'azithromycine dans le foie

et le cerveau de tous les rats traités à fortes doses (140

mg/kg/jour) du groupe d'étude sur la réversibilité, mais la

concentration plasmatique était généralement sous la limite du

taux décelable (< 0,01 mcg/mL). En outre, la concentration

d'azithromycine dans le foie, le cerveau et le plasma était

nettement inférieure à celle mesurée 1 jour après la dernière

dose. Malgré la concentration élevée d'azithromycine mesurée

dans le foie et le cerveau, 24 heures après la dernière dose, le

taux de phospholipides mesuré dans ces tissus chez les rats

traités était généralement semblable à celui des rats témoins

ayant reçu les excipients, à la fin de la période de traitement

ainsi qu'après 1 mois de rétablissement.

Chez les animaux sacrifiés le lendemain de la dernière dose,

soit 22 jours après la mise bas, l'examen au microscope

photonique a

révélé une phospholipidose dans les tissus suivants : épithélium

des voies biliaires, cytoplasme des hépatocytes, myocarde,

muscle lisse du duodénum et de l'utérus ainsi que plexus

choroïdes. Dans le groupe à faibles doses, on a observé une

phospholipidose dans les voies biliaires chez un seul mâle.

Après une période de rétablissement de 30 jours, l'examen au

microscope photonique ne révélait plus aucun signe de

phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses.

Effets cancérogènes

On n'a pas mené d'essais de toxicologie à long terme dans le but d'évaluer les effets cancérogènes

possibles de l'azithromycine.

Page 51 de 60

Toxicologie génétique

L'azithromycine a fait l'objet de plusieurs analyses de toxicologie génétique afin d'évaluer son

pouvoir mutagène sur les gènes et les chromosomes de cellules bactériennes et mammaliennes in

vivo et in vitro. On n'a observé aucun signe d'activité génotoxique à l'issue des analyses

suivantes:

Analyse bactérienne:

Les analyses ont porté sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et

TA 100 de

Salmonella typhimurium

à des concentrations d'azithromycine atteignant 2 mcg/boîte

de Petri (des concentrations supérieures inhibent la croissance bactérienne) en présence et en

l'absence d'enzymes microsomiques hépatiques provenant de rats ou de souris traités par une

substance inductrice, l'aroclor. On a effectué d'autres études au moyen des mêmes souches de

Salmonella

et d'urine de souris ayant reçu de l'azithromycine par voie orale à des doses atteignant

200 mg/kg.

Analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes:

On a analysé la capacité de

l'azithromycine d'induire des mutations génétiques au niveau du locus porteur du code pour la

thymidine kinase sur des cellules de lymphome de souris de la lignée L5178Y, à des

concentrations variant entre 36 et 360 mcg/mL jusqu'au seuil de cytotoxicité, avec et sans

enzymes microsomiques hépatiques prélevées chez le rat.

Analyses cytogénétiques in vitro:

On a évalué in vitro l'effet clastogène de l'azithromycine sur

les chromosomes de lymphocytes humains en culture, mis en contact avec des concentrations

toxiques atteignant 40 mcg/mL, en présence d'enzymes microsomiques hépatiques de rat, et

7,5 mcg/mL, en l'absence des mêmes enzymes.

Analyses cytogénétiques in vivo:

On a évalué in vivo l'effet clastogène de l'azithromycine sur

les chromosomes de cellules de la moelle osseuse de souris CD-1 mâles et femelles ayant reçu

200 mg/kg d'azithromycine par voie orale, sacrifiées 6, 24 et 48 heures après le traitement.

Études d'antigénicité

On a vérifié si l'azithromycine était capable d'induire une réaction anaphylactique générale chez

les cobayes et chez les lapins. À l'issue de ces études, l'azithromycine n'a manifesté aucun

pouvoir antigène.

Page 52 de 60

RÉFÉRENCES

Arguedas A, Loaiza C, Herrera ML,

et al.

Comparative trial of 3-day azithromycin

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Monographie de Zithromax

(dehydrate d’azithromycine), Pfizer Canada, Inc., N

de contrôle de la présentation : 192780, Date of Révision: 13 juillet 2016.

IMPORTANT :

VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

VEUILLEZ LIRE CE DOCUMENT POUR UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Pr

ACT AZITHROMYCIN

(Monohydrate d'azithromycine)

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre

ACT AZITHROMYCIN

et chaque fois que votre ordonnance est

renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec

votre professionnel de la santé de votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de nouveaux renseignements sur

ACT

AZITHROMYCIN

sont disponibles.

Pourquoi utilise-t-on ACT AZITHROMYCIN?

ACT AZITHROMYCIN est un antibiotique utilisé chez l’adulte pour le traitement des infections suivantes causées par

certains

micro-organismes

lorsqu’elles sont d’intensité

légère à modérée

: bronchite, certains types d’infections de la peau, infection de la

gorge à streptocoque (pharyngite, amygdalite), infections génito-urinaires, infections disséminées à

Mycobacterium avium-

intracellulare

(MAI) chez les personnes porteuses du VIH et pneumonie.

Les antibiotiques comme ACT AZITHROMYCIN sont utilisés pour traiter les infections bactériennes seulement. Ils ne sont pas

efficaces contre les infections virales comme le rhume. Bien que vous puissiez vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement,

il est important de continuer à prendre ACT AZITHROMYCIN en suivant les instructions à la lettre. L’utilisation abusive ou

inappropriée d’ACT AZITHROMYCIN peut favoriser la croissance de bactéries qui ne seront pas éliminées par ACT

AZITHROMYCIN (résistance), ce qui signifie que ce médicament pourrait ne pas fonctionner pour vous lors d’une utilisation

ultérieure. Ne partagez jamais vos médicaments avec qui que ce soit.

Comment ACT AZITHROMYCIN agit-il?

ACT AZITHROMYCIN

freine la multiplication des bactéries qui causent l'infection. Il pénètre dans les tissus infectés, d’où il est

lentement libéré. Il continue de combattre l’infection durant plusieurs jours après l’administration de la dernière dose. C’est pourquoi

on peut prendre ACT AZITHROMYCIN

pendant une période aussi courte qu’une journée.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Si vous avez déjà présenté un ictère cholostatique (type de jaunisse) ou une hépatite (problème au foie) après avoir pris de

l’azithromycine.

Si vous êtes hypersensible (allergique) à l’azithromycine, à un antibiotique de la famille des macrolides (y compris

l’érythromycine) ou de la classe des kétolides, ou à tout autre ingrédient d’ACT AZITHROMYCIN (

voir Les ingrédients

non médicinaux

Quels sont les ingrédients d’ACT AZITHROMYCIN?

Ingrédient médicinal : Monohydrate d'azithromycine.

Ingrédients non médicinaux : phosphate de calcium dibasique anhydre, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, laurylsulfate de

sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, talc, lécithine (de soja), alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) et gomme

xanthane.

Chaque comprimé de 250 mg renferme aussi : laque d'aluminium rouge cochenille A, laque d'aluminium carmoisine (azorubine) et

laque d'aluminium jaune de quinoléine.

Sous quelles formes se présente ACT AZITHROMYCIN?

Comprimés à 250 mg et à 600 mg.

Ne prenez pas ACT AZITHROMYCIN si :

vous avez déjà eu des problèmes de foie après avoir pris de l’azithromycine;

vous êtes hypersensible (allergique) à l’azithromycine, à un antibiotique de la famille des macrolides (y compris

l’érythromycine) ou de la classe des kétolides, ou à tout autre ingrédient d’

ACT AZITHROMYCIN

(voir

« Quels sont les

ingrédients d’ACT AZITHROMYCIN? »

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du médicament, discutez avec votre

professionnel de la santé avant de prendre ACT AZITHROMYCIN. Informez-le de toutes vos maladies et de tous vos

problèmes de santé, notamment si :

IMPORTANT :

VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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vous souffrez d’une anomalie du rythme cardiaque appelée « allongement de l’intervalle QT »;

vous prenez des médicaments qui prolongent l’intervalle QT (prolongation du cycle cardiaque), comme des antiarythmiques

(médicaments qui régularisent le rythme cardiaque) de classe IA, p. ex. : quinidine et procaïnamide, ou de classe III, p ex. :

dofétilide, amiodarone, sotalol, ou encore des antipsychotiques, des antidépresseurs ou des fluoroquinolones (classe

d’antibiotiques);

vous avez des antécédents d’arythmie (rythme cardiaque irrégulier), une affection susceptible de mettre sa vie en danger;

votre taux sanguin de potassium ou de magnésium est toujours bas;

vous avez, ou avez déjà er, de problèmes cardiaques, comme une rythme cardiaque lent, des battements du cœur irréguliers

ou une insuffisance cardiaque (le cœur a de la difficulté à pomper le sang pour le faire circuler dans l’organisme);

vous êtes enceinte ou pensez l'être;

vous allaitez. On a observé que l’azithromycine était exrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si ACT AZITHROMYCIN

pourrait être dommageable pour le bébé. Parlez-en au médecin;

vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie ou de reins;

vous avez un système immunitaire faible;

vous avez déjà fait une réaction allergique à des médicaments, y compris des antibiotiques tels que l’érythromycine;

vous souffrez de myasthénie grave (une maladie neuromusculaire auto-immune d’évolution chronique qui entraîne une

faiblesse musculaire);

vous souffrez d’un problème de santé héréditaire tel qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un

syndrome de malabsorption du glucose-galactose, car ce produit contient du lactose.

Autres mises en garde :

Vous devriez commencer à vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement, mais il est important que vous preniez ACT

AZITHROMYCIN

pendant toute la durée prescrite par votre médecin. Même si la durée du traitement par ACT

AZITHROMYCIN

est courte, vous ne devez pas vous attendre à ce qu’ACT

AZITHROMYCIN

agisse plus rapidement que les autres antibiotiques qui

sont prescrits pour des périodes allant jusqu’à 10 jours. Si vous cessez trop tôt de le prendre, l’infection pourrait revenir et être pire et

plus difficile à traiter. Si vous n’êtes pas capable de prendre toute la quantité de médicament, dites-le à votre médecin.

Si une diarrhée apparaît pendant ou après votre traitement par ACT AZITHROMYCIN, informez-en votre médecin sans tarder. Ne

prenez aucun médicament contre la diarrhée sans d’abord en avoir discuté avec votre médecin.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y compris : médicaments, vitamines,

minéraux, suppléments naturels, produits de médecine douce, etc.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec ACT AZITHROMYCIN:

Warfarine (ou tout autre médicament anticoagulant);

Cyclosporine (utilisée pour diminuer la réponse immunitaire, afin de prévenir ou de traiter le rejet après une greffe d’organe

ou de moelle osseuse);

Digoxine (utilisée contre certains problèmes cardiaques);

Nelfinavir (utilisé contre le VIH);

Ergotamine et dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les migraines). Il ne faut pas prendre d’ergotamine ni de

dérivés de l’ergot de seigle quand on prend

ACT AZITHROMYCIN

Certains médicaments peuvent influer sur le fonctionnement d’

ACT AZITHROMYCIN

. Avant de prendre un nouveau médicament

sur ordonnance ou en vente libre, y compris des remèdes naturels/à base de plantes ou des médicaments àbase de plantes médicinales

ou des antiacides, parlez-en à votre médecin.

Comment prendre ACT AZITHROMYCIN?

Prenez toujours

ACT AZITHROMYCIN

exactement comme votre médecin vous l’a indiqué, selon le type d’infection dont vous êtes

atteint.

ACTAZITHROMYCIN

peut être pris avec ou sans nourriture.

Posologie habituelle :

Si votre médecin vous prescrit des comprimés

ACT AZITHROMYCIN

250 mg pendant 3 jours :

Jours 1 à 3 : Prenez deux comprimés par jour.

IMPORTANT :

VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 59 de 60

Si votre médecin vous prescrit des comprimés

ACT

AZITHROMYCIN

250 mg pendant 5 jours :

Jour 1 : Prenez 2 comprimés en une fois.

Jours 2 à 5 : Prenez 1 comprimé par jour.

Si votre médecin vous prescrit des comprimés

ACT AZITHROMYCIN à 600 mg :

La posologie recommandée d’

ACT AZITHROMYCIN

pour la prévention des infections disséminées à

Mycobacterium avium-

intracellulare (MAI)

est de 1200 mg (2 comprimés à 600 mg)

une fois par semaine.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité d’ACT AZITHROMYCIN, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez

pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, communiquez avec votre pharmacien ou votre médecin. Ne doublez pas la dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à ACT AZITHROMYCIN?

Lorsque vous prenez

ACT AZITHROMYCIN

, vous pourriez ressentir des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés ci-dessous.

Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Effets secondaires possibles :

Diarrhée/selles liquides

Maux de ventre

Nausée et vomissements

Maux de tête

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre professionnel de la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez

des soins médicaux

immédiatement

Cas graves seulement

Tous les cas

FRÉQUENT

Colite à Clostridium difficile

(inflammation de l’intestin) :

diarrhée grave (selles très

liquides ou qui contiennent du

sang), accompagnée ou non de

fièvre ou de douleur ou sensibilité

abdominale

PEU FRÉQUENT

Battements cardiaques

anormaux :

cœur qui bat fort

dans la poitrine, battements

cardiaques anormaux,

étourdissements ou sensation de

faiblesse

Réaction allergique grave :

difficulté à respirer, enflure du

visage, de la bouche, de la gorge

et du cou, éruption cutanée

importante ou ampoules

Trouble du foie :

douleurs à

l’abdomen, nausées,

vomissements, jaunissement de

la peau et des yeux, urine foncée

Myasthénie grave :

faiblesse

IMPORTANT :

VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 60 de 60

musculaire, paupière tombante,

changements de la vision,

difficulté à mastiquer ou à

avaler, respiration difficile

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou que celui-ci s’aggrave au point de

perturber vos activités quotidiennes, consultez votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

La déclaration de tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada peut contribuer à améliorer l'utilisation sécuritaire

des produits de santé par les Canadiens. Votre déclaration peut permettre d’identifier d’autres effets secondaires et de faire

changer les renseignements relatifs à la sécurité du produit.

Trois façons de déclarer :

Aller sur le site Web de www.santecanada.gc.ca/medeffet

Composer le 1-866-234-2345 (sans frais); ou

Remplir un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur et la faire parvenir :

- par télécopieur : 1-866-678-6789 (sans frais)

- par la poste : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal : 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies et le formulaire sont disponibles sur le site Web de MedEffet

Canada au

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

Conservation :

Conservez ACT AZITHOMYCIN à une température ambiante réglée entre 15 et 30 ºC.

Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir plus sur ACT AZITHROMYCIN :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale, rédigée à l’intention des professionnels de la santé. Celle-ci renferme

également les Renseignements destinés aux patients. Vous pouvez les obtenir sur le site Web de Santé Canada, ou

encore, en composant le 1-866-254-6111 (sans frais).

Le présent feuillet a été rédigé par Actavis Pharma Company.

Dernière révision : Le 07 octobre 2016

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