ACIDE ZOLEDRONIQUE Teva 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

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Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

19-10-2017

Ingrédients actifs:
acide zolédronique anhydre
Disponible depuis:
TEVA BV
Code ATC:
M05BA08
DCI (Dénomination commune internationale):
zoledronic acid anhydrous
Dosage:
5 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour une poche de perfusion de 100 ml > acide zolédronique anhydre : 5 mg . Sous forme de : acide zolédronique monohydraté 5,33 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation, bisphosphonates
Descriptif du produit:
269 820-0 ou 34009 269 820 0 3 - 1 poche(s) en plastique polyoléfine de 100 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
60522184
Date de l'autorisation:
2016-02-05

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 19/10/2017

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Acide zolédronique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour

perfusion ?

3. Comment prendre ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA est l'acide zolédronique. ACIDE ZOLEDRONIQUE

TEVA appartient à un groupe de substances appelées bisphosphonates. Il est utilisé dans le traitement de l'ostéoporose

post-ménopausique et masculine ou de l’ostéoporose causée par un traitement par corticoïdes, ainsi que dans le traitement

de la maladie osseuse de Paget.

Ostéoporose

L’ostéoporose est une maladie induisant un amincissement et une fragilisation des os. Elle est fréquente chez les femmes

après la ménopause mais peut également survenir chez les hommes. A la ménopause, les ovaires arrêtent leur production

d’hormones féminines, les œstrogènes, qui permettent de maintenir les os en bonne santé. Après la ménopause, une perte

osseuse survient, les os deviennent plus fragiles et se cassent plus facilement. L’ostéoporose peut également survenir chez

les hommes et les femmes en raison d’un traitement prolongé par corticoïdes qui peut affecter la solidité des os. De

nombreux patients atteints d’ostéoporose n’ont aucun symptôme, mais ils présentent néanmoins un risque de fracture

osseuse car l’ostéoporose a fragilisé leurs os. Une diminution du taux circulant des hormones sexuelles, principalement des

œstrogènes convertis à partir des androgènes, joue aussi un rôle dans la perte osseuse plus progressive observée chez les

hommes. ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA renforce l’os et réduit donc le risque de fractures à la fois chez les hommes et

chez les femmes. ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA est également utilisé chez les patients qui ont récemment eu une fracture

de la hanche à la suite d’un traumatisme mineur, tel qu’une chute et qui sont par conséquent à risque de fractures osseuses

répétées.

Maladie osseuse de Paget

Il est normal que le tissu osseux ancien se résorbe et soit remplacé par de l’os nouveau. Ce procédé est appelé le

remodelage osseux. Dans la maladie de Paget, le remodelage osseux est trop rapide et l’os nouveau se forme de façon

désordonnée, ce qui le rend plus faible que l’os normal. Si la maladie n’est pas traitée, les os se déforment, deviennent

douloureux et peuvent se casser. L'acide zolédronique agit en permettant un retour à la normale du procédé de remodelage,

en assurant une formation normale de l’os et en restaurant la solidité des os.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5

mg/100 ml, solution pour perfusion ?

Avant de prendre ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA, suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par

votre médecin.

Ne prenez jamais ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

si vous êtes allergique à l'acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des autres composants contenus

dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

si vous avez une hypocalcémie (cela signifie un taux de calcium trop faible dans le sang).

si vous avez de graves problèmes rénaux.

si vous êtes enceinte.

si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA :

si vous êtes traité(e) par de l’acide zolédronique 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, qui contient la même substance

active qu’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5.

si vous avez ou avez eu un problème aux reins.

si vous ne pouvez pas prendre une supplémentation en calcium tous les jours.

si vous avez déjà subi une ablation chirurgicale de certaines ou de toutes les glandes parathyroïdes dans votre cou.

si vous avez déjà subi une ablation d’une partie de votre intestin.

Un effet indésirable appelé ostéonécrose de la mâchoire (lésions osseuses de la mâchoire) a été rapporté après

commercialisation chez des patients recevant de l’acide zolédronique dans le traitement de l’ostéoporose. Les

ostéonécroses de la mâchoire peuvent également survenir après l’arrêt du traitement.

Il est important d’essayer de prévenir le développement des ostéonécroses de la mâchoire car c’est une affection

douloureuse qui peut être difficile à traiter. Certaines précautions doivent être suivies dans le but de réduire le risque de

développer une ostéonécrose de la mâchoire.

Avant de recevoir votre traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA, informez votre médecin, pharmacien ou infirmière si

vous présentez des problèmes au niveau de votre bouche ou de vos dents tels qu’une mauvaise santé dentaire, des

maladies des gencives, ou qu’une extraction dentaire est prévue ;

vous ne recevez pas de soins dentaires réguliers ou n’avez pas eu un bilan dentaire depuis longtemps ;

vous êtes fumeur (car cela peut augmenter le risque de problèmes dentaires) ;

vous avez déjà été traité avec un bisphosphonate (utilisé pour traiter ou prévenir des troubles osseux) ;

vous prenez des médicaments appelés corticoïdes (tels que la prednisolone ou la dexaméthasone) ;

vous avez un cancer.

Votre médecin peut vous demander de faire un examen dentaire avant de commencer le traitement par ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA.

Pendant votre traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA, vous devez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire (y

compris un brossage régulier des dents) et suivre des examens dentaires réguliers. Si vous portez des prothèses dentaires

vous devez vous assurer qu’elles s’adaptent correctement. Si vous êtes sous traitement dentaire ou allez subir une chirurgie

dentaire (telle que des extractions dentaires), informez votre médecin de votre traitement dentaire et informez votre dentiste

que vous êtes traité par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA. Contactez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous

rencontrez des problèmes au niveau de votre bouche ou de vos dents comme un déchaussement des dents, des douleurs

ou un gonflement, ou une non-cicatrisation des plaies ou un écoulement, car ceux-ci pourraient être les signes d’une

ostéonécrose de la mâchoire.

Enfants et adolescents

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA n’est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA chez l’enfant et l’adolescent n’a pas été étudiée.

Autres médicaments et ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez ou avez récemment pris tout autre

médicament.

Il est particulièrement important que votre médecin soit informé de tous les médicaments que vous prenez, notamment si

vous prenez des médicaments connus pour leurs effets néfastes sur les reins (par exemple aminoglycosides) ou des

diurétiques (médicaments éliminant l’eau) qui peuvent entraîner une déshydratation.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Assurez-vous de boire suffisamment (au moins un à deux verres) avant et après le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE

TEVA, selon les instructions de votre médecin, ceci afin d’éviter une déshydratation. Vous pouvez manger normalement le

jour du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA. Ceci est particulièrement important chez les patients qui prennent

des diurétiques (médicaments éliminant l’eau) et chez les personnes âgées.

Grossesse, allaitement et fertilité

Il n’existe pas d’informations adéquates sur l'utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Les études

effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. De plus, il n’existe pas d’informations sur

l’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA chez la femme qui allaite. Vous ne devez pas recevoir ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse.

Vous ne devez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous vous sentez pris de vertiges pendant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA, ne conduisez pas ou

n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par poche (100 ml), c'est-à-dire qu'il est essentiellement «

sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou infirmier/ère. Vérifiez

auprès de votre médecin ou infirmier/ère en cas de doute.

Votre médecin doit réaliser un examen sanguin afin de vérifier votre fonction rénale (taux de créatinine) avant chaque

administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA. Il est important que vous buviez au moins 1 ou 2 verres de liquide (par

exemple de l’eau), dans les quelques heures précédant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA, selon les

indications de votre médecin.

Ostéoporose

La dose habituelle est de 5 mg, administrée par votre médecin ou votre infirmier/ère sous forme d’une perfusion

intraveineuse par an. La perfusion durera au moins 15 minutes.

Si vous avez eu récemment une fracture de la hanche, il est recommandé d'administrer l'acide zolédronique deux semaines

ou plus après le traitement chirurgical de votre fracture.

Il est important de prendre une supplémentation en calcium et en vitamine D (par exemple sous forme de comprimés), selon

les instructions de votre médecin.

Pour l’ostéoporose, l'acide zolédronique agit pendant un an. Votre médecin vous indiquera quand revenir pour recevoir votre

prochaine dose.

Maladie de Paget

La dose habituelle est de 5 mg, administrée par votre médecin ou votre infirmier/ère sous forme d’une perfusion

intraveineuse unique. La perfusion durera au moins 15 minutes. ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA peut agir pendant plus

d’un an, et votre médecin vous indiquera si vous avez besoin d’être traité à nouveau.

Votre médecin peut vous conseiller de prendre une supplémentation en calcium et en vitamine D (par exemple sous forme

de comprimés) pendant au moins les 10 premiers jours qui suivent l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA. Il est

important de suivre attentivement ce conseil afin de prévenir une diminution trop importante de votre taux de calcium dans le

sang au cours de la période suivant la perfusion. Votre médecin vous informera des symptômes associés à l'hypocalcémie.

Si vous manquez l’administration d’une dose d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Contactez votre médecin ou l’hôpital dès que possible pour prendre un nouveau rendez-vous.

Avant d’arrêter le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Si vous envisagez d’arrêter le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA, veuillez-vous rendre à votre prochain rendez-

vous et en discuter avec votre médecin. Votre médecin vous conseillera et décidera pendant combien de temps vous devez

être traité(e) par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n’est requis.

Les effets indésirables liés à la première perfusion sont très fréquents (survenant chez plus de 30 % des patients), mais sont

moins fréquents lors des perfusions suivantes. La majorité des effets indésirables, tels que fièvre et frissons, douleurs dans

les muscles ou articulations et maux de tête, surviennent lors des trois premiers jours suivant l’administration d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA. Les symptômes sont généralement légers à modérés et disparaissent dans les trois jours. Votre

médecin peut vous conseiller de prendre un médicament contre la douleur tel que l’ibuprofène ou le paracétamol afin de

réduire ces effets indésirables. Le risque de développer ces effets indésirables diminue avec les doses suivantes d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA.

Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)

Fièvre

Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

Maux de tête

Vertiges

Nausées

Vomissements

Diarrhées

Douleur dans les muscles

Douleurs osseuses et/ou articulaires

Douleur dans le dos, les bras ou les jambes

Syndrome pseudo-grippal (par exemple fatigue, frissons, douleurs musculaires et articulaires)

Frissons

Sensation de fatigue et manque d’intérêt

Faiblesse

Douleur

Sensation d’inconfort ou d’indisposition

Réactions cutanées telles que rougeurs

Gonflement et/ou douleur au site d’injection.

Chez les patients atteints de la maladie de Paget : symptômes liés à un faible taux de calcium dans le sang, tels que

spasmes musculaires ou engourdissement ou sensation de fourmillement, particulièrement autour de la bouche.

Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patientes recevant de l’acide

zolédronique pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Il n’est pas clairement établi à ce jour que l’acide

zolédronique soit à l’origine de ces irrégularités du rythme cardiaque, mais si vous ressentez ces symptômes après avoir

reçu de l’acide zolédronique, vous devez le signaler à votre médecin.

Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

Grippe

Infections des voies respiratoires supérieures

Diminution du nombre de globules rouges

Perte d’appétit

Insomnie

Somnolence pouvant induire une diminution de la vigilance et de la perception

Sensation de fourmillement ou d'engourdissement

Fatigue extrême

Tremblements

Perte de connaissance temporaire

Infection oculaire ou irritation ou inflammation au niveau des yeux avec douleur et rougeur

Sensibilité oculaire à la lumière

Etourdissement

Augmentation de la pression artérielle

Bouffée vasomotrice

Toux

Essoufflement

Maux d'estomac

Douleurs abdominales

Constipation

Bouche sèche

Brûlures d’estomac

Eruptions cutanées

Transpiration excessive

Démangeaisons

Rougeur de la peau

Douleur dans le cou

Raideur des muscles, des os et/ou des articulations

Gonflement des articulations

Spasmes musculaires

Douleur dans les épaules

Douleurs au niveau des muscles thoraciques et de la cage thoracique

Inflammation articulaire

Faiblesse musculaire

Anomalies des tests de la fonction rénale

Mictions anormalement fréquentes

Gonflement des mains, des chevilles ou des pieds

Soif

Douleur dentaire

Trouble du goût.

Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)

Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l’oreille, des écoulements de l’oreille et/ou une infection de

l’oreille. Il pourrait s'agir de signes de lésion osseuse de l'oreille.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Réactions allergiques sévères incluant des sensations de vertige et des difficultés respiratoires

Gonflement principalement du visage et de la gorge

Diminution de la pression artérielle

Douleurs au niveau de la bouche et/ou de la mâchoire, gonflement ou non cicatrisation des plaies dans la bouche ou la

mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire ou déchaussement d’une dent ; ce

pourrait être les signes d’une atteinte de l’os de la mâchoire (ostéonécrose). Informez immédiatement votre médecin et votre

dentiste si vous présentez l’un de ces symptômes pendant votre traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA ou après

l’arrêt du traitement

Troubles rénaux (par exemple, diminution du volume émis d’urines)

Déshydratation secondaire à des symptômes faisant suite à l’administration d'une dose de médicament tels que fièvre,

vomissements et diarrhées.

Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, en particulier chez les patients traités au long cours

pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la

cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère sait dans quelles conditions conserver correctement ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la poche après EXP. Les deux

premiers chiffres indiquent le mois et les quatre derniers chiffres indiquent l'année. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Conserver la poche non ouverte à une température ne dépassant pas 25ºC.

Après ouverture de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement afin d’éviter toute contamination microbienne. Dans le

cas où il ne serait pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la

responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C. Laisser la solution

réfrigérée revenir à température ambiante avant l’administration.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

La substance active est l'acide zolédronique. Chaque poche de 100 ml de solution contient 5 mg d'acide zolédronique

(sous forme de monohydrate). 1 ml de solution contient 0,05 mg d’acide zolédronique

Les autres composants sont : mannitol (E421), citrate de sodium dihydraté (E331), hydroxyde de sodium (E524) pour

l'ajustement du pH, acide chlorhydrique (E507) pour l'ajustement du pH et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

L'acide zolédronique est une solution claire et incolore. Il est présenté sous forme d'une solution pour perfusion prête à

l'emploi, dans une poche en plastique transparent de 100 ml munie d'un port et d'un connecteur à membrane élastomère

grise. Il est fourni dans une boîte contenant une poche.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

Fabricant

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS BAS

SYNTHON HISPANIA S.L.

CASTELLO 1, POLIGONO LAS SALINAS

08830 SANT BOI DE LLOBREGAT

ESPAGNE

G.L. Pharma GmbH

SCHLOSSPLATZ 1

8502 LANNACH

AUTRICHE

MERKLE GMBH

LUDWIG-MERCKLE-STRASSE 3

89143 BLAUBEUREN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

INFORMATIONS DESTINEES AUX PROFESSIONNELS DE SANTE

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé (voir rubrique 3) :

Comment préparer et administrer ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA est une solution prête à l’emploi.

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée. Seule une solution sans particule et sans coloration

doit être utilisée. ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec un

autre médicament, et doit être administré avec une ligne de perfusion séparée, munie d'une prise d’air, à vitesse de

perfusion constante. La durée de perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes. ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA ne doit

pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Si la solution a été réfrigérée, la laisser revenir à une

température ambiante avant de l’administrer. La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. La perfusion doit

être effectuée selon les pratiques médicales conventionnelles.

Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la poche.

Conserver la poche non ouverte à une température ne dépassant pas 25ºC.

Après ouverture de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement afin d’éviter toute contamination microbienne. Dans

le cas où elle ne serait pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la

responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C. Laisser la solution réfrigérée revenir à

température ambiante avant l’administration.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque poche de 100 ml de solution contient 5 mg d'acide zolédronique (sous forme de monohydrate).

Chaque ml de la solution contient 0,05 mg d’acide zolédronique, correspondant à 0,0533 mg d’acide zolédronique

monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

Solution transparente et incolore

Le pH de la solution est compris entre 6,2 et 6,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose

chez les femmes ménopausées

chez les hommes

à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un

traumatisme modéré.

Traitement de l’ostéoporose associée à une glucocorticothérapie au long cours par voie générale

chez les femmes ménopausées

chez les hommes

à risque élevé de fractures.

Traitement de la maladie osseuse de Paget chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, de l’ostéoporose masculine et le traitement de l’ostéoporose

associée à une glucocorticothérapie au long cours par voie générale, la dose recommandée est une perfusion intraveineuse

de 5 mg d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, administrée une fois par an.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le

traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé de

réaliser l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion 2 semaines ou plus après

l’intervention sur la fracture (voir rubrique 5.1).

Pour le traitement de la maladie de Paget, l’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion doit

uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est

une unique perfusion intraveineuse de 5 mg d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

Répétition du traitement de la maladie de Paget : aucune donnée spécifique n’est disponible concernant un traitement

répété. Le traitement de la maladie de Paget par une seule administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml,

solution pour perfusion est suivi d'une période de rémission prolongée chez les patients répondeurs. Néanmoins, un

traitement répété par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être envisagé chez les

patients qui ont rechuté, en fonction de l’élévation des phosphatases alcalines sériques, chez les patients qui n’ont pas

obtenu une normalisation des phosphatases alcalines sériques, ou chez les patients ayant des symptômes, tel que dicté par

la pratique médicale (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'acide zolédronique. Ceci est particulièrement

important chez les personnes âgées et chez les patients qui prennent des diurétiques.

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement

conseillé d'administrer une supplémentation adaptée en calcium correspondant à un apport en calcium élémentaire d’au

moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins les 10 jours suivant l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique

4.4).

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé

d’administrer une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D par voie orale ou intramusculaire, avant la première

perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

L’incidence de symptômes post-dose survenant dans les trois premiers jours suivant l’administration d’acide zolédronique

peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de l’ibuprofène après l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

Insuffisants rénaux

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est contre-indiqué chez les patients dont la clairance

de la créatinine est < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Agés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination ont été similaires

chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez les enfants et les

adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion doivent recevoir la notice et la

carte patient.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (5 mg dans 100 ml de solution prête à l’emploi) est

administré avec une ligne de perfusion munie d'une prise d’air, à vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion ne

doit pas être inférieure à 15 minutes. Pour des informations sur la perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml,

solution pour perfusion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients ayant une hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez des patients présentant une

altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d’un risque plus

élevé d’insuffisance rénale dans cette population.

Une altération de la fonction rénale a été observée après l’administration d’acide zolédronique (voir rubrique 4.8), en

particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge

avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques (voir rubrique 4.5) ou en cas de

déshydratation survenant après l’administration d’acide zolédronique. L’insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant

une issue fatale est rarement survenue chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou avec

un des facteurs de risque décrits ci-dessus.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque d’effets indésirables rénaux :

La clairance de la créatinine doit être mesurée avant chaque administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml,

solution pour perfusion.

L’élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients ayant une altération de la fonction

rénale sous-jacente.

La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion doit être utilisé avec précautions lorsqu’il est utilisé

de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

Les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés

avant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

Une dose unique d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doit pas dépasser 5 mg et la

durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (voir rubrique 4.2).

Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D avant l’instauration

du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (voir rubrique 4.3). Les autres

troubles du métabolisme des minéraux doivent également être traités de manière efficace (par ex. hypoparathyroïdie,

malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée par les médecins.

Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie osseuse de Paget. En raison du délai d’action

rapide de l’acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se

produire et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiers jours suivant la perfusion d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (voir rubrique 4.8).

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement

conseillé d'administrer une supplémentation adaptée en calcium correspondant à un apport en calcium élémentaire d’au

moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins les 10 jours suivant l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique

4.2). Les patients doivent être informés des symptômes d’hypocalcémie et faire l’objet d’une surveillance clinique appropriée

pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA

5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez les patients atteints de la maladie de Paget.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées peu fréquemment

chez les patients prenant des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est identique à

celle d’acide zolédronique 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, utilisée pour des indications en oncologie. Les

patients traités par de l’acide zolédronique 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ne doivent pas être traités par ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée après commercialisation chez des patients recevant de l’acide

zolédronique dans le traitement de l’ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes,

non cicatrisées, des tissus mous de la bouche. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs et d’une

évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5

mg/100 ml, solution pour perfusion chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les éléments suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation des facteurs de risques de développer une

ostéonécrose de la mâchoire chez un patient :

Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules très

puissantes), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration par voie parentérale) et dose cumulée du

traitement inhibiteur de la résorption osseuse.

Cancer, situations de comorbidité (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

Traitements concomitants: corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie

dentaire, interventions dentaires invasives telles que des extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles

dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un

gonflement, la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement pendant le traitement par l'acide zolédronique. Pendant la

durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance des injections

d’acide zolédronique.

Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en étroite

collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ostéonécroses de la

mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par l'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du

problème et si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une

thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de

stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité

d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent

des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates,

principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes

peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone

supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients

présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des

semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur

controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les

patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du

bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la

hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour

rechercher une fracture fémorale atypique.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par poche (100 ml), c'est-à-dire qu'il est essentiellement «

sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagit pas

avec les enzymes du cytochrome P450 humaines in vitro (voir rubrique 5.2). L'acide zolédronique ne se lie pas fortement

aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte

liaison protéique sont donc peu probables.

L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante

d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion et de médicaments susceptibles d'affecter de

manière significative la fonction rénale (par exemple aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une

déshydratation) (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition systémique aux médicaments concomitants

principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Les études

effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction y compris des

malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la

femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion n’est pas recommandé chez les femmes en âge de

procréer.

Fertilité

Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués

chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du

calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des bisphosphonates, une

dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5

mg/100 ml, solution pour perfusion sur la fertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que des vertiges peuvent affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines, bien

qu’aucune étude spécifique n’ait été réalisée à ce sujet avec ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour

perfusion.

4.8. Effets indésirables

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après l’administration était de 44,7 %,

16,7 % et 10,2 % après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L’incidence individuelle de ces effets

indésirables après la première perfusion était : fièvre (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudo-grippal (6,7 %), arthralgie

(4,8 %) et céphalée (5,1 %). L’incidence de ces effets a diminué nettement avec les doses successives annuelles d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion. Ces effets sont en majorité survenus dans les trois premiers

jours suivant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, ils ont été d’intensité

légère à modérée et ont disparu dans les trois jours suivant leur survenue. Le pourcentage de patients présentant des effets

indésirables était respectivement de 19,5 %, 10,4 %, 10,7 % après la première, deuxième et troisième perfusion, dans une

étude de plus petite taille ou le traitement symptomatique décrit ci-dessous avait été utilisé.

L’incidence des effets indésirables survenant dans les trois premiers jours suivant l’administration d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de

l’ibuprofène peu après l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, si

nécessaire (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude pivot HORIZON-PFT sur les fractures (voir rubrique 5.1), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été

de 2,5% (96 des 3 862) et de 1,9 % (75 des 3 852) chez les patients recevant respectivement de l’acide zolédronique et le

placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été augmenté dans le bras

acide zolédronique (1,3 %) (51 sur 3 862) par comparaison avec le bras placebo (0,6 %) (22 sur 3 852). Le mécanisme de

l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n’est pas connu. Dans les études sur l'ostéoporose

HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), les incidences combinées des fibrillations auriculaires

ont été comparables entre le groupe acide zolédronique (2,6 %) et le groupe placebo (2,1 %). Les incidences combinées des

fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves étaient de 1,3 % pour le groupe acide

zolédronique et de 0,8 % pour le groupe placebo.

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes d’organes MedDRA et par

catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10) ;

fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/1 000, <1/10 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets

indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Infections et infestations

Peu fréquent

Grippe, rhino-pharyngite

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Peu fréquent

Anémie

Affections du système

immunitaire

Indéterminée** Réactions d’hypersensibilité

incluant de rares cas de

bronchoconstriction, urticaire et

angiœdème et de très rares cas de

réaction ou de choc

anaphylactique

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Fréquent

Peu fréquent

Hypocalcémie*

Anorexie, diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Peu fréquent

Insomnie

Affections du système

nerveux

Fréquent

Peu fréquent

Céphalée, vertiges

Léthargie, paresthésie,

somnolence, tremblements,

syncope, dysgueusie

Affections oculaires

Fréquent

Peu fréquent

Rare :

Indéterminée**

Hyperémie oculaire

Conjonctivite, douleur oculaire

Uvéite, épisclérite, iritis

Sclérite et inflammation orbitale

Affections de l'oreille et du

labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

Fréquent

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Palpitations

Affections vasculaires

Peu fréquent

Indéterminée**

Hypertension, bouffées

vasomotrices

Hypotension (chez les patients

présentant

des facteurs de risque sous-

jacents)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux, dyspnée

Affections gastro-intestinales Fréquent

Peu fréquent

Nausées, vomissements, diarrhées

Dyspepsie, douleur abdominale

haute, douleurs abdominales,

reflux gastro-œsophagien,

constipation, bouche sèche,

œsophagite, douleur dentaire,

gastrite

Affections de la peau et du

tissu

sous-cutané

Peu fréquent

Eruption cutanée, hyperhydrose,

prurit, érythème

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Fréquent

Peu fréquent

Rare :

Très rare

Myalgies, arthralgies, douleurs

osseuses, dorsalgies douleurs des

extrémités

Cervicalgies, raideur musculo-

squelettique, gonflement

Indéterminée** articulaire, spasmes musculaires,

douleurs de l’épaule, douleurs

thoraciques musculo-

squelettiques, douleurs musculo-

squelettiques, raideur articulaire,

arthrite, faiblesse musculaire

Fractures fémorales atypiques

sous-trochantériennes et

diaphysaires † (effets indésirables

de classe des bisphosphonates)

Ostéonécrose du conduit auditif

externe (effets indésirables de la

classe des bisphosphonates)

Ostéonécrose de la mâchoire (voir

rubriques 4.4. et 4.8 Effets de

classe)

Affections du rein et des voies

urinaires

Peu fréquent

Indéterminée**

Augmentation de la créatinémie,

pollakiurie, protéinurie

Altération de la fonction rénale. De

rares cas d’altération de la fonction

rénale nécessitant une dialyse et

de rares cas ayant eu une issue

fatale ont été rapportés chez des

patients présentant une altération

rénale préexistante ou d’autres

facteurs de risque comme un âge

avancé, la prise concomitante de

médicaments néphrotoxiques, d’un

traitement diurétique ou en cas de

déshydratation survenant après la

perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8

Effets de classe)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée**

Fièvre

Syndrome pseudo-grippal,

frissons, fatigue, asthénie,

douleurs, malaise, réaction au site

de perfusion

Œdème périphérique, soif, réaction

inflammatoire aiguë, douleur

thoracique d’origine non-cardiaque

Déshydratation secondaire à des

symptômes post-dose tels que

fièvre, vomissements et diarrhées

Investigations

Fréquent

Peu fréquent

Augmentation de la protéine C

réactive

Hypocalcémie

# Observé chez des patients prenant une glucocorticothérapie concomitante.

* Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement.

** Basé sur des données après commercialisation. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

† Identifié après commercialisation.

Effets de classe :

Insuffisance rénale

L’acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme d’une détérioration de la

fonction rénale (c'est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas, d'une insuffisance rénale aiguë. Une

altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients

présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, âge avancé, patients

traités en oncologie par chimiothérapie, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant,

déshydratation sévère). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie

de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année

avant l’administration de la dose) et l’incidence de l’altération et de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux

groupes de traitement (acide zolédronique et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la

créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8 % des patients traitées par acide zolédronique versus 0,8 % des patients

traités par placebo.

Hypocalcémie

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, environ 0,2 % des patients ont présenté une diminution notable de la

calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l’administration d’acide zolédronique. Aucun cas d’hypocalcémie symptomatique

n’a été observé.

Au cours des essais cliniques dans la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1

% des patients. Chez tous les patients, l’hypocalcémie a été résolutive.

D’après l’évaluation des paramètres biologiques, il a été observé des valeurs transitoires et asymptomatiques de calcémie

inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3 % des patients traités par acide zolédronique

dans un vaste essai clinique, comparativement à 21 % des patients traités par acide zolédronique dans les études de la

maladie de Paget. La fréquence d’hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium dans l’étude menée sur l’ostéoporose post-

ménopausique, dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche ainsi que dans les études de

la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de

hanche, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant l’administration d’acide zolédronique bien

que le taux de vitamine D n’ait pas été mesuré de façon systématique (voir rubrique 4.2).

Réactions locales

Au cours d’un vaste essai clinique, des réactions locales au site de perfusion, telles qu’une rougeur, un gonflement et/ou une

douleur, ont été rapportés (0,7 %) après l’administration d’acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités

par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l’acide zolédronique (voir rubrique 4.4)Au cours d’un vaste

essai clinique réalisé chez 7 736 patients, une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez un patient traité par acide

zolédronique et chez un patient traité par placebo. Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés après la

commercialisation d’acide zolédronique.

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : Fractures fémorales

atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage aigu est limitée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles

recommandées doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement

significative, la réversibilité peut être obtenue par l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion

intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation, bisphosphonates, code

ATC : M05BA08

Mécanisme d'action

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés et agit principalement sur l’os. C'est un inhibiteur de

la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

Effets pharmacodynamiques

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé.

La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase.

La longue durée d’action de l’acide zolédronique s’explique par son affinité élevée de liaison pour le site actif de la

farnésylpyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l’os minéral.

Le traitement par acide zolédronique réduit rapidement la vitesse de remodelage osseux, à partir de taux post-

ménopausiques élevés. Les valeurs minimales s’observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12

semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-

ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n’a été observée en cas

d’administration annuelle répétée.

Efficacité et sécurité clinique

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (PFT)

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’acide zolédronique 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont été

démontrées chez des femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant : soit une densité minérale

osseuse (DMO) équivalente à un T-score au col du fémur ≤ -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une

modérée prévalentes ; soit un T-score au col du fémur ≤ -2,5, avec ou sans fracture vertébrale prévalente. 85 % des patientes

n’avaient jamais reçu de bisphosphonates. Les femmes qui ont fait l’objet d’une évaluation pour l’incidence des fractures

vertébrales n’ont reçu aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements étaient autorisés chez les

femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Les traitements anti-

ostéoporotiques concomitants incluaient : calcitonines, raloxifène, tamoxifène, traitement hormonal de substitution, tibolone ;

mais excluaient les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire et 400 à

1 200 UI de vitamine D par jour.

Effet sur les fractures vertébrales morphométriques

L’acide zolédronique a significativement réduit l’incidence d’une nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une période de

trois ans, et ceci dès la première année (voir Tableau 2).

Tableau 2 Synthèse de l'efficacité sur les fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois

Résultat

Acide

zolédronique

Placebo

Réduction absolue de

l’incidence de fractures en %

(IC)

Réduction relative de

l’incidence de fractures en %

(IC)

Au moins une nouvelle fracture

vertébrale (0-1 an)

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

Au moins une nouvelle fracture

vertébrale (0-2 an)

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

Au moins une nouvelle fracture

vertébrale (0-3 an)

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

** p < 0,0001

Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par acide zolédronique, une réduction de 60 % du risque de fracture

vertébrale a été observée par comparaison avec les patientes sous placebo (p < 0,0001).

Effet sur les fractures de hanche

Un effet constant a été mis en évidence sur 3 ans avec l'acide zolédronique, résultant en une réduction significative de 41 %

du risque de fractures de hanche (IC à 95 %, 17 % à 58 %). Le taux d’incidence de fractures de hanche était de 1,44 % chez

les patientes traitées par acide zolédronique par rapport à 2,49 % chez les patientes traitées par placebo. La réduction du

risque a été de 51 % chez les patientes n’ayant jamais pris de bisphosphonates et de 42 % chez les patientes qui avaient

pris un traitement anti-ostéoporotique concomitant.

Effet sur toutes les fractures cliniques

Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées à l'aide de preuves radiographiques et/ou cliniques. Le Tableau 3 présente

une synthèse des résultats.

Tableau 3 Comparaisons des traitements concernant l’incidence des fractures cliniques sur une période de 3 ans

Résultat

Acide zolédronique

(N=3 875)

incidence

Placebo

(N=3 861)

incidence

Réduction absolue de

l’incidence de fractures

en %

(IC)

Réduction du risque

relatif d'incidence

de fractures

en % (IC)

Toute fracture clinique (1)

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Fracture vertébrale clinique (2) 0,5

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Fracture non vertébrale (1)

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*valeur p < 0,001, **valeur p < 0,0001

(1) A l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face

(2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Comparé au placebo, l’acide zolédronique a augmenté significativement la DMO au rachis lombaire, à la hanche et au

radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans, l’augmentation de la DMO du groupe acide

zolédronique par rapport au groupe placebo a été de 6,7 % au rachis lombaire, de 6,0 % à la hanche totale, de 5,1 % au col

du fémur et de 3,2 % au radius distal.

Histologie osseuse

Un an après l’administration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au niveau de la crête

iliaque chez 152 patientes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique traitées par acide zolédronique (N=82) ou par

placebo (N=70). L’analyse histomorphométrique a mis en évidence une réduction de 63 % du remodelage osseux.

Chez les patientes traitées par acide zolédronique, il n’a pas été observé d’ostéomalacie, de fibrose médullaire ou de

formation d’os tissé. Le marquage à la tétracycline a pu être détecté sur les 82 biopsies, à l’exception d’une, chez les

patientes traitées par acide zolédronique. L’analyse par microtomodensitométrie (µCT) a révélé une augmentation du

volume osseux trabéculaire et une préservation de l’architecture de l’os trabéculaire chez les patientes traitées par acide

zolédronique par rapport aux patientes recevant le placebo.

Marqueurs de remodelage osseux

Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériques du propeptide N-terminal du collagène de type

I (P1NP) et les taux sériques de bêta-C-télopeptides (

-CTx) ont été évalués à intervalles réguliers tout au long de l’étude

dans des sous-groupes incluant 517 à 1 246 patientes. A 12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg d’acide

zolédronique a significativement réduit les PASO de 30 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois, cette réduction s’est

maintenue à 28 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, le P1NP était significativement réduit de 61 % par rapport aux

valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s’est maintenue à 52 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, les taux de

-CTx étaient significativement réduits de 61 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois, cette réduction s’est maintenue

à 55 % en dessous des valeurs initiales. Pendant toute cette période, les marqueurs de remodelage osseux se situaient

dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques à la fin de chaque année. Une administration répétée n’a pas entraîné une

réduction supplémentaire des marqueurs de remodelage osseux.

Effet sur la taille

Au cours de l’étude de trois ans sur l’ostéoporose, la taille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre. Le

groupe acide zolédronique a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ par rapport au placebo (IC à 95 % : 1,6

mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Jours d’incapacité

L’acide zolédronique a significativement réduit le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement du fait de

douleurs dorsales de 17,9 jours et 11,3 jours respectivement par rapport au placebo et a également significativement réduit

le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement du fait de fractures de 2,9 jours et 0,5 jour respectivement

par rapport au placebo (p < 0,01 pour toutes les valeurs).

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fractures après une fracture de

hanche récente (RFT)

L’incidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, non vertébrales et les fractures de hanche a été

évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen de 74,5 ans) ayant une fracture de hanche récente,

secondaire à un traumatisme modéré (dans les 90 jours) et suivis sous traitement pendant une durée moyenne de 2 ans.

Environ 42 % des patients avaient un T-score au col du fémur inférieur à -2,5 et 45 % des patients avaient un T-score au col

du fémur supérieur à -2,5. L'acide zolédronique a été administré une fois par an au moins jusqu’à ce que 211 patients de la

population de l'étude présentent une fracture clinique confirmée. Les taux de vitamine D n’étaient pas mesurés en routine,

mais une dose de charge en vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intramusculaire) était administrée à la plupart

des patients 2 semaines avant la perfusion. Tous les participants ont reçu une supplémentation de 1 000 à 1 500 mg de

calcium élémentaire plus 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour. 95 % d’entre eux ont reçu leur perfusion deux semaines ou

plus après intervention sur la fracture. Le délai médian de perfusion était d’environ 6 semaines après l’intervention. La

variable principale d’efficacité était l’incidence de fractures cliniques pendant toute la durée de l’étude.

Effet sur toutes les fractures cliniques

Les taux d’incidence des principales variables de fractures cliniques sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Comparaison des traitements concernant l’incidence des principales variables de fractures cliniques

Résultat

Acide zolédronique

(N=1 065)

incidence

Placebo

(N=1 062)

incidence

Réduction absolue de

l’incidence de fractures

en %

(IC)

Réduction du risque

relatif d'incidence

de fractures

en % (IC)

Toute fracture clinique (1)

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Fracture vertébrale clinique (2) 1,7

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Fracture non vertébrale (1)

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*valeur p < 0,05, **valeur p < 0,01

(1) A l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face

(2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires

Cette étude n’était pas conçue pour mesurer des différences significatives pour les fractures de hanche, mais une réduction

des nouvelles fractures de hanche a néanmoins été observée.

La mortalité toutes causes confondues était de 10 % dans le groupe traité par acide zolédronique (101 patients) et de 13%

dans le groupe traité par placebo (141 patients). Ceci correspond à une réduction de 28 % de la mortalité toutes causes

confondues (p=0,01).

L’incidence de retard de consolidation de la fracture de hanche était comparable entre l'acide zolédronique (34 [3,2 %]) et le

placebo (29 [2,7 %]).

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude HORIZON-RFT, le traitement par acide zolédronique a significativement augmenté la DMO à la hanche totale

et au col du fémur comparé au placebo, à toutes les mesures. Sur 24 mois, une augmentation de 5,4 % de la DMO à la

hanche totale et de 4,3 % au col du fémur a été observée sous acide zolédronique par rapport au placebo.

Efficacité clinique chez les hommes

Dans l’étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l’étude et 185 patients ont eu une évaluation de leur

DMO à 24 mois. A 24 mois, une augmentation significative de 3,6 % de la DMO à la hanche totale a été observée chez les

patients traités par acide zolédronique par rapport aux effets observés dans l’étude HORIZON-PFT chez les femmes

ménopausées. La puissance de l’étude n’était pas conçue pour montrer une réduction des fractures cliniques chez les

hommes ; l’incidence des fractures cliniques était de 7,5 % chez les hommes traités par acide zolédronique contre 8,7 %

chez les hommes sous placebo.

Dans une autre étude réalisée chez des hommes (Etude CZOL446M2308), le pourcentage d'évolution de la DMO à 24 mois

au rachis lombaire après une perfusion annuelle d’acide zolédronique était non inférieur à celui observé après une prise

hebdomadaire d’alendronate.

Efficacité clinique dans l’ostéoporose associée à une glucocorticothérapie au long cours par voie générale

L’efficacité et la sécurité de l'acide zolédronique dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose associée à une

glucocorticothérapie au long cours par voie orale a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double-

aveugle, stratifiée, contrôlée de 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen de 56,4 ans pour les hommes et

de 53,5 ans pour les femmes) traités par > 7,5 mg/jour de prednisone orale (ou équivalent). Les patients ont été stratifiés

selon la durée d’utilisation des glucocorticoïdes avant randomisation (≤ 3 mois contre > 3 mois). La durée de l’essai était

d’un an. Les patients ont été randomisés dans le groupe acide zolédronique 5 mg en perfusion unique ou dans le groupe

risédronate 5 mg/jour par voie orale pendant un an. Tous les participants ont reçu une supplémentation de 1 000 mg de

calcium élémentaire plus 400 à 1 000 UI de vitamine D par jour. L’efficacité était démontrée si une non-infériorité par rapport

au risédronate était montrée de façon séquentielle par rapport au pourcentage d'évolution de la DMO au rachis lombaire à

12 mois dans les sous-populations traitement et prévention, respectivement. La majorité des patients a continué à recevoir

une glucocorticothérapie durant toute la durée de l’étude.

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Les augmentations de la DMO ont été significativement plus importantes dans le groupe acide zolédronique au rachis

lombaire et au col du fémur à 12 mois par rapport au groupe risédronate (tous p < 0,03). Dans la sous-population de patients

ayant reçu des glucocorticoïdes pendant plus de 3 mois avant la randomisation, l'acide zolédronique a augmenté la DMO au

rachis lombaire de 4,06 % contre 2,71 % pour le risédronate (différence moyenne : 1,36% ; p < 0,001). Dans la sous-

population de patients ayant reçu des glucocorticoïdes pendant 3 mois ou moins avant la randomisation, l'acide

zolédronique a augmenté la DMO au rachis lombaire de 2,60 % contre 0,64 % pour le risédronate (différence moyenne :

1,96% ; p < 0,001). La puissance de l’étude n’était pas conçue pour montrer une réduction des fractures cliniques par rapport

au risédronate. L’incidence des fractures était de 8 pour les patients traités par acide zolédronique, contre 7 pour les patients

traités par risédronate (p=0,8055).

Efficacité clinique dans le traitement de la maladie osseuse de Paget

L'acide zolédronique a été étudié chez des hommes et des femmes âgés de plus de 30 ans atteints de la maladie osseuse

de Paget principalement légère à modérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la limite

supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dans l'étude) et confirmée par radiographies.

L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique par rapport à des doses de 30 mg de risédronate par jour pendant

2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. A 6 mois, l'acide zolédronique a montré des taux de

réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de 96% (169/176) et 89 % (156/176)

comparativement à 74 % (127/171) et 58 % (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Dans les résultats regroupés, une diminution similaire des scores de la sévérité de la douleur et du retentissement

fonctionnel a été observée sur 6 mois par rapport au début de l'étude pour l'acide zolédronique et le risédronate.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois ont été éligibles pour entrer dans une

période prolongée de suivi. Dans le cadre d’une étude d’observation prolongée, sur les 143 patients traités par acide

zolédronique, 141 ont eu une réponse thérapeutique maintenue après une durée médiane de 18 mois de suivi à partir de la

perfusion tandis que sur les 107 patients traités par le risédronate, 71 ont eu une réponse thérapeutique maintenue. Ceci

correspond à une réduction du risque de rechute de 96 % pour les patients traités par acide zolédronique comparativement

aux patients traités par risédronate.

L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la

maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont révélé un os de qualité normale, sans signe d'altération du

remodelage osseux et sans signe de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du

remodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec le médicament de référence dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie

osseuse de Paget, l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures, l’ostéoporose chez les

hommes à risque élevé de fractures et la prévention des fractures cliniques après une fracture de hanche chez les hommes

et les femmes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez 64 patients ont fourni

les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté

rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic

après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très

basse, ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de

la circulation sanguine, avec des demi-vies de t

0,24 et t

1,87 heure, suivie par une longue phase d’élimination avec

une demi-vie d’élimination terminale de t

heures. Il n’y avait pas d’accumulation plasmatique de la substance après

administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (

, avec les demi-vies t

précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l’os et une excrétion par voie rénale.

L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières

heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement

liée au tissu osseux. Cette absorption dans l’os est fréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une

conséquence de l’analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de

rétention dans l’os de l’acide zolédronique est très long. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la

circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la

dose et non affectée par le sexe, l’âge, la race ou le poids corporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance

plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %. L’augmentation de la durée de perfusion de 5

à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion mais n’a pas

modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n’a été réalisée avec l'acide zolédronique. L’acide zolédronique

n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome

P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance

métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est

pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration.

Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

Populations particulières (voir rubrique 4.2)

Insuffisance rénale

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75

± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64

patients atteints d’un cancer. Les légères augmentations de l'ASC

(0-24h)

observées, qui étaient d'environ 30 à 40 % chez les

patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et

l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale,

suggèrent qu'aucune adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance

rénale légère (Cl

= 50 à 80 ml/min) ou modérée en dessous d’une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L’utilisation

d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez des patients présentant une altération sévère

de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d’un risque plus élevé

d’insuffisance rénale dans cette population.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris

et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l'exposition

thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Toxicité subchronique et chronique

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez des rats ayant

reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours d’intervalle (pour une dose cumulée correspondant à

des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine), tandis que cinq perfusions intraveineuses de 15

minutes de 0,25 mg/kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalent à 7 fois l'exposition

thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des doses a

diminué avec la prolongation de la durée de l’étude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour ont été bien tolérées pendant

4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont bien

été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d'administration pendant 52 semaines.

L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l'exposition maximale

prévue chez l’homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment des voies digestives et du

foie, et au niveau du site d’administration. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Le résultat le plus

fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os

longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l’activité pharmacologique

du produit sur la résorption osseuse.

Toxicité sur la reproduction

Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, à chaque fois par administration sous-cutanée. Une

tératogénicité a été observée chez le rat aux doses ≥ 0,2 mg/kg et s'est manifestée par des malformations externes,

viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible étudiée chez le rat (0,01 mg/kg de poids

corporel). Aucun effet tératogène ou embryo-fœtal n'a été observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée

a été observée à la dose de 0,1 mg/kg en raison de la diminution de la calcémie.

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité et les études de carcinogénèse n'ont mis

en évidence aucun élément en faveur d'un potentiel carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)

Citrate de sodium dihydraté (E331)

Hydroxyde de sodium (E524) pour l'ajustement du pH

Acide chlorhydrique (E507) pour l'ajustement du pH

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. L'acide zolédronique ne doit pas être

mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Poche de perfusion non ouverte : 2 ans

Après ouverture : 24 heures entre 2°C et 8°C

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas où il ne serait pas utilisé

immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne

doivent pas dépasser 24 heures entre 8°C et 2°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solution de 100 ml dans une poche de plastique transparent (film de polyoléfine) munie d'un port et d'un connecteur à

membrane élastomère grise.

L'acide zolédronique est fourni dans une boîte contenant une poche.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Réservé à un usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Si la solution a été réfrigérée, la laisser revenir à une température ambiante avant de l’administrer. La préparation de la

perfusion doit se faire dans des conditions aseptiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 269 820 0 3 : 1 poche (film de polyoléfine) de 100 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.

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