ACIDE ZOLEDRONIQUE Sun 4mg/5ml, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

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Notice patient Notice patient (PIL)

21-11-2013

Ingrédients actifs:
acide zolédronique anhydre
Disponible depuis:
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE BV
Code ATC:
M05BA08
DCI (Dénomination commune internationale):
zoledronic acid anhydrous
Dosage:
4 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour un flacon de 5 ml > acide zolédronique anhydre : 4 mg . Sous forme de : acide zolédronique monohydraté 4,264 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate
Descriptif du produit:
266 752-4 ou 34009 266 752 4 0 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;266 753-0 ou 34009 266 753 0 1 - 4 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;266 754-7 ou 34009 266 754 7 9 - 10 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
68276813
Date de l'autorisation:
2013-02-04

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 21/11/2013

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Acide zolédronique

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour

perfusion ?

3. Comment utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS

EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN est l’acide zolédronique qui appartient à un groupe de

substances appelées bisphosphonates. L’acide zolédronique agit en s’attachant à l’os et en ralentissant le taux de

renouvellement osseux.

Indications thérapeutiques

Il est utilisé:

Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes ayant des métastases osseuses

(diffusion du cancer du site principal à l’os).

Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé en raison de la présence

d’une tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux habituel de sorte que la quantité de calcium

libéré par l’os est augmentée. Cette pathologie est appelée hypercalcémie induite par les tumeurs.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml,

solution à diluer pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.

Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN et pourra

contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

Contre-indications

N’utilisez jamais ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

si vous êtes en cours d’allaitement,

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’acide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel

appartient ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés

dans la rubrique 6.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN :

si vous avez ou avez eu un problème aux reins,

si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire

ou une dent déchaussée,

si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez votre dentiste que vous

êtes traité par ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN.

Une diminution du taux de calcium dans le sang (hypocalcémie), causant parfois des crampes musculaires, une sécheresse

de la peau, des sensations de brûlure ont été rapportés chez des patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN. Une

irrégularité des battements cardiaques (arythmie cardiaque), des convulsions, des spasmes et des contractions (tétanie) ont

été rapportés secondairement à une hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic

vital. Si vous présentez un de ces signes, prévenez votre médecin immédiatement.

Patients âgés de 65 ans et plus

ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN peut être administré aux sujets âgés de 65 ans et plus. Il n’existe aucun élément indiquant

que des précautions supplémentaires soient nécessaires.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

L’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN n’est pas recommandée chez les adolescents et les enfants de moins de 18

ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments :

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament,

même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Il est particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :

Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), puisque la combinaison de ceux-ci

avec les bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante du taux de calcium dans le sang.

De la thalidomide (un médicament utilisé pour traiter un certain cancer du sang avec atteintes osseuses) ou tous autres

médicaments pouvant endommager vos reins.

D’autres médicaments qui contiennent aussi de l’acide zolédronique (utilisés pour le traitement de l’ostéoporose et d’autres

maladies osseuses non cancéreuses), ou tout autre bisphosphonate, étant donné que les effets de ces associations sont

inconnus.

Médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter des cancers), car une augmentation du risque d’ostéonécrose de la

mâchoire (ONM) a été associée à l’administration concomitante de ces médicaments avec ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne devriez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN si vous êtes enceinte. Informez votre médecin si vous êtes ou

pensez être enceinte.

Vous ne devez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN si vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une grossesse,

demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il a été observé de très rares cas de somnolence et d’endormissement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN. La prudence est

recommandée en cas de conduite de véhicules, d’utilisation de machines ou en cas d’exécution d’autres tâches qui

nécessiteraient toute votre attention.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour

perfusion :

ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN contient du sodium

Ce médicament contient moins de 0 ,26 mmol de sodium (6 mg) par dose, c'est-à-dire qu’il est pratiquement sans sodium

3. COMMENT UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN doit être administré uniquement par des professionnels de santé expérimentés dans

l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuses c’est à dire dans une veine.

Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment d’eau avant chaque administration afin de prévenir une

déshydratation.

Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Quelle quantité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN est administrée ?

La dose unique habituelle administrée est de 4 mg.

Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée en fonction de la sévérité

de votre problème rénal.

Combien de fois ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN est-il administré ?

Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases osseuses, ACIDE

ZOLEDRONIQUE SUN vous sera administré en perfusion toutes les 3 à 4 semaines.

Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement qu’une seule

perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN.

Comment ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN est-il administré ?

ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au moins 15 minutes et doit

être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un apport supplémentaire

de calcium et de vitamine D.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé attentivement par votre

médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies des électrolytes sériques (ex: taux anormaux de calcium,

phosphore et magnésium) et/ou des modifications du fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si

votre taux de calcium baisse trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer

pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Les plus fréquents sont généralement modérés et disparaîtront probablement après une courte période.

Prévenez votre médecin immédiatement en cas de survenue d’un des effets indésirables graves suivants :

Fréquent (affectant 1 à 10 personnes sur 100) :

Insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à l’aide d’examens sanguins).

Faible taux de calcium dans le sang.

Peu fréquent (affectant 1 à 10 personnes sur 1 000) :

Douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies au niveau de la bouche,

engourdissement ou sensation de lourdeur de la mâchoire, ou si une dent devient mobile. Ces symptômes pourraient être

les signes de dégâts osseux de la mâchoire (ostéonécrose). Prévenez votre médecin et votre dentiste immédiatement si

vous présentez de tels symptômes.

Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patientes recevant de l’acide

zolédronique pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Il n’est pas clairement établi à ce jour que l’acide

zolédronique soit à l’origine de ces irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que vous

ayez reçu de l’acide zolédronique vous devez en faire part à votre médecin.

Réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.

Très rare (affectant jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Comme conséquence des valeurs basses de calcium : battements du cœur irréguliers (arythmie cardiaque ; secondaire à l’hypocalcémie),

convulsions, engourdissements et tétanie (secondaires à l’hypocalcémie).

Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue d’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent (affectant plus de 1 personne sur 10) :

Taux faible de phosphates dans le sang.

Fréquent (affectant 1 à 10 personnes sur 100) :

Maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs

osseuses, articulaires et/ou musculaires. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n’est requis et les symptômes

disparaissent rapidement (en quelques heures ou jours).

Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi qu’une perte d’appétit.

Des cas de conjonctivite.

Faible taux de globules rouges (anémie).

Peu fréquent (affectant 1 à 10 personnes sur 1 000) :

Réactions d’hypersensibilité.

Pression artérielle basse.

Douleur dans la poitrine.

Réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site d’injection, rash, démangeaisons.

Hypertension artérielle, essoufflements, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, fourmillements ou

engourdissements des mains ou des pieds, diarrhées.

Diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines.

Faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra les mesures nécessaires.

Somnolence.

Tiraillement de l’œil, sensibilité à la lumière.

Sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et collapsus.

Difficultés à respirer avec râle et toux.

Urticaire.

Rare (affectant 1 à 10 personnes sur 10 000 ):

Rythme cardiaque lent.

Confusion.

Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours

pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la

cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.

Pneumopathie interstitielle (inflammation du tissu entourant les alvéoles des poumons).

Très rare (affectant 1 à 10 personnes sur 100 000):

Evanouissement dû à une pression artérielle basse.

Douleurs osseuses, articulaires et /ou musculaires sévères, parfois invalidantes.

Rougeur douloureuse et/ou gonflement de l’œil

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets

indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte après EXP.

La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Après dilution :

La stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C après dilution dans 100 ml de

solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou de glucose à 5 % m/v.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la

seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C,

sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant l’administration.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser, si vous remarquez que l’apparence visuelle a changé (seule une solution limpide doit être utilisée).

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN ?

La substance active est : l’acide zolédronique. Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique correspondant à 4,264 mg

d’acide zolédronique monohydraté.

Les autres composants sont : le mannitol (E421) et le citrate de sodium (E331), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN et contenu de l’emballage extérieur :

Ce médicament se présente sous forme de solution claire, incolore et stérile.

Ce médicament est disponible en flacon de 5 ml. Boîtes de 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

Exploitant

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

Fabricant

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

INFORMATIONS POUR LE PROFESSIONNEL DE SANTE

Veuillez vous reporter au résumé des caractéristiques du produit pour plus d’informations.

Comment préparer et administrer ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN ?

Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg d’acide zolédronique, diluer la solution d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE SUN (5 ml) dans 100 ml d’une solution pour perfusion dépourvue de calcium ou d’autres cations

divalents. Si une dose plus faible est nécessaire, prélever d’abord le volume approprié comme indiqué ci-dessous puis

diluez-le dans 100 ml de solution pour perfusion. Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution pour perfusion

utilisée pour la dilution doit être soit du chlorure de sodium à 0,9 % m/v soit une solution de glucose à 5 % m/v.

Ne pas mélanger la solution à diluer d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN avec des solutions contenant du calcium ou

d’autres cations divalents telle que la solution de Ringer lactate.

Instructions pour préparer les doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN :

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Réservé à un usage unique.

Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution limpide, sans particule et sans coloration doit être

utilisée. La préparation de la perfusion doit s’effectuer dans des conditions aseptiques.

La solution contenant l’acide zolédronique est administrée en une seule perfusion de 15 minutes à travers une ligne de

perfusion séparée. L’état d’hydratation des patients doit être évalué avant et après l’administration d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE SUN pour s’assurer qu’ils soient convenablement hydratés.

Des études avec des bouteilles en verre, plusieurs types de poche pour perfusion et de tubulures à perfusion en chlorure de

polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (préremplies avec du chlorure de sodium à 0,9 % m/v soit une solution de glucose

à 5 % m/v) n’ont montré aucune incompatibilité avec ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN.

Puisque aucune donnée n’est disponible sur la compatibilité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN avec d’autres substances

administrées par voie intraveineuse, ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une ligne de perfusion séparée.

Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN ?

Conservation de la solution à diluer :

Tenir ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Conservation après dilution :

La stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C après dilution dans 100 ml de

solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou de glucose à 5 % m/v.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de

la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et

8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant l’administration.

La solution pour perfusion diluée d’ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN doit être utilisée immédiatement pour éviter toute

contamination

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/11/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE SUN 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 5 ml de solution à diluer contient 4 mg d’acide zolédronique correspondant à 4,264 mg d’acide zolédronique

monohydraté.

Un ml de solution à diluer contient 0,8 mg d’acide zolédronique correspondant à 0,853 mg d’acide zolédronique

monohydraté.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon contient moins de 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution transparente, incolore et stérile d’un pH compris entre 5,7 et 6,7 et d’une osmolalité comprise entre 280 et 340

mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse,

hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec

atteinte osseuse.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’acide zolédronique doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont

l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte

osseuse

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à

un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être

prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs :

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine

12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est

une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par l’acide zolédronique des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant

également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des bénéfices de ce

traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus.

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs

avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte

osseuse :

A l’initiation du traitement par l’acide zolédronique des patients avec un myelome multiple ou avec atteintes osseuses

métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être

évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. L’acide zolédronique n’est pas

recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est

définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l’acide zolédronique, les

patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du

traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée d’acide zolédronique est la

suivante (voir rubrique 4.4).

Clairance à la créatinine initiale

(ml/min)

Dose recommandée de d’acide

zolédronique *

> 60

4,0 mg d’acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d’acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d’acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d’acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mgh/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L’objectif

étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d’acide zolédronique permettent d’obtenir la même ASC

que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d’acide zolédronique et le

traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération de la fonction

rénale était définie comme suit :

Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (<

1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).

Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (>

1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie

était revenue à la valeur de base ± 10 %. (voir rubrique 4.4). Le traitement par l’acide zolédronique devra être repris à la

même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données

actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.4 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être

formulée.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

L’acide zolédronique 4 mg solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir rubrique 6.6), doit être administré

en une seule perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d’acide zolédronique sont

recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique 6.3).

Instructions pour préparer les doses réduites d’acide zolédronique

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium

à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d’une durée d’au

moins 15 minutes.

L’acide zolédronique solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou

avec d’autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être

administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration d’acide zolédronique.

Pour plus d’informations sur la dilution de ce médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

Les patients devront être évalués avant l’administration d’acide zolédronique pour s’assurer qu’ils sont correctement

hydratés.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la

magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par l’acide zolédronique. En cas

d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être

nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il

est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.

Les patients traités par l’acide zoéldronique ne doivent pas être traités par d’autres médicaments contenant de l’acide

zolédronique (utilisés pour traiter l’ostéoporose et d’autres maladie non-cancereuses des os) ni aucun autre bisphosphonate

de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour

apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec l’acide zolédronique.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être

prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à 3 mois.

L’acide zolédronique a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque

d’une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l’insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples

d’acide zolédronique et d’autres bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque

soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d’acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut

cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés

chez des patients après une dose initiale ou une seule dose d’acide zolédronique 4 mg. Des augmentations de la

créatininémie peuvent aussi s’observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent l’acide

zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration d’acide zolédronique. En cas

d’initiation de traitement par l’acide zolédronique chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale

légère à modérée, des doses plus faibles d’acide zolédronique sont recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale

au cours du traitement, l’acide zolédronique devra être interrompu. L’acide zolédronique devra être repris uniquement

lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par l’acide zolédronique devra être repris à la

même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique

chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie

≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des

patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore

limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation

d’acide zolédronique n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune

recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteints d’un cancer et

traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l’acide zolédronique. La plupart de ces patients

recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions

dentaires telles que l’extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d’infection localisée, y compris une ostéomyélite.

Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel de développer une ONM :

Puissance du biphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie d’administration (risque

plus élevé par voie parentérale), et dose cumulée

Cancer, chimiothérapie (voir rubrique 4.5), radiothérapie, corticostéroïdes, tabagisme

Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs et prothèses

dentaires mal ajustées.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l’instauration d’un

traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés.

Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour

les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgie

dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de donnée

disponible suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

L’appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l’évaluation

individuelle du rapport bénéfice/risque.

Douleurs musculo-squelettiques

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes

ont été rapportées chez des patients traités par l’acide zolédronique. Toutefois de tels cas n’ont été rapportés que peu

fréquemment. Le délai d’apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la

majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été

observée chez certains patients après la reprise du traitement avec l’acide zolédronique ou avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates,

principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes

peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone

supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients

présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des

semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur

controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les

patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du

bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la

hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour

rechercher une fracture fémorale atypique.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets

indésirables neurologiques secondaires à des cas d’hypocalcémie sévère (incluant convulsions, engourdissement et

tétanie) ont été rapportés. Des cas d’hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains

cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient 0,26 mmol (ou 6 mg) de sodium par dose maximale, c’est-à-dire qu’il pratiquement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux

classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d’interactions

cliniquement significatives. In vitro, l’acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et

n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines (voir rubrique 5.2) mais aucune étude clinique d’interaction

proprement dite n’a été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, puisque les deux

substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que

celles requises.

La prudence est requise lorsque l’acide zolédronique est administré avec d’autres médicaments potentiellement

néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque l’acide

zolédronique est utilisé en association avec la thalidomide.

La prudence est recommandée lorsque l’acide zolédronique est administré avec des médicaments anti-angiogéniques

puisqu’une augmentation de l’incidence des ONM a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces

médicaments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études

effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’acide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le

risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’acide zolédronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. L’acide zolédronique est contre-indiqué chez la

femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués

chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du

calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une

dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité

chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines par conséquent, la prudence est requise avec l’utilisation de l’acide zolédronique et la conduite ou

l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivants l’administration d’acide

zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons; ces symptômes

se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables

oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le

Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et les

signalements d’effets indésirables après commercialisation, principalement après l’administration chronique du traitement

par l’acide zolédronique 4 mg:

Tableau 1

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très

fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10

000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Anémie

Peu fréquent :

Thrombopénie, leucopénie

Rare :

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réaction d’hypersensibilité

Rare :

Œdème angioneurotique

Affections

psychiatriques

Peu fréquent :

Anxiété, troubles du sommeil

Rare :

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalée

Peu fréquent :

Etourdissements, paresthésie, trouble du goût,

hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements,

somnolence

Très rare :

Convulsions, engourdissement et tétanie

(secondaires à l’hypocalcémie)

Affections oculaires

Fréquent :

Conjonctivite

Peu fréquent :

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Très rare :

Uvéite, épisclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire,

hypotension pouvant conduire à une syncope ou

un collapsus circulatoire

Rare :

Bradycardie

Très rare :

Arythmie cardiaque (secondairement à l’hypocalcémie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, vomissements, anorexie

Peu fréquent :

Diarrhée, constipation, douleurs abdominale,

dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions

érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur

généralisée

Peu fréquent :

Crampes musculaires, ostéonécroses de la

mâchoire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Atteintes rénales

Peu fréquent :

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris

fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

Peu fréquent :

Asthénie, œdème périphérique, réactions au site

d’injection (y compris douleurs, irritation,

tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise

de poids, réaction/choc anaphylactique, urticaire

Investigations

Très fréquent :

Hypophosphatémie

Fréquent :

Augmentation de la créatinémie et de l’uricémie,

hypocalcémie

Peu fréquent :

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare :

Hyperkaliémie, hypernatrémie

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de

tolérance provenant des études d’enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d’origine osseuse

à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d’insuffisance

rénale suspectés d’être en rapport avec l’acide zolendronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple

(3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2%). Les

facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales

préexistantes, la répétition des cycles d’acide zolédronique ou d’autres biphosphonates, l’utilisation concomitante de

médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L’altération de la fonction rénale,

la progression d’une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une

unique dose de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4)

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un

cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l’acide zolédronique. Beaucoup de ces

patients présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients

atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires. L’ostéonécrose de la mâchoire

présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d’un cancer, les traitements associés (par

exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la

coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n’a pas été établie, il est recommandé d’éviter

une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).

Fibrillation auriculaire

Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l’efficacité et la tolérance de 5 mg

d’acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

(OPM), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de

1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables

graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le

déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide zolédronique, y compris celles

avec l’acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de

l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.

Réaction en phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des

extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d’apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après

perfusion d’acide zolédronique. L’ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-

grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques

sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Effets indésirables liés à l’hypocalcémie

L’hypocalcémie est un risque important identifié avec l’acide zolédronique dans ses indications approuvées. La revue des

cas d’hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d’hypocalcémie rapportés depuis la mise sur le marché apporte

suffisamment de preuves pour établir le lien entre le traitement par l’acide zolédronique, la survenue d’une hypocalcémie et

l’apparition d’une arythmie cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves d’une association entre l’hypocalcémie et

des effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, engourdissement et tétanie (voir

rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage aigu d’acide zolédronique est limitée. L’administration par erreur de doses d’acide

zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées

(voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement étant donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une

insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été

observées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction

de la nécessité clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code ATC

: M05BA08.

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. Il inhibe la résorption

ostéoclastique osseuse.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé mais le mécanisme

moléculaire précis, menant à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encore élucidé. Dans les études à long terme

menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la

minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés

antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les

propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré-cliniques :

In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins

favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique

In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules

tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-

adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie

maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait l’acide zolédronique 4 mg au

placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un

cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une

complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois

et a réduit l’incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L’analyse des «

événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide

zolédronique en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu l’acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins

d’augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a

eu moins de patients traités par l’acide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement

étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le

Tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l’acide

zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de

survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des «

événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide

zolédronqiue 4 mg en comparaison avec le placebo. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

Toute complication

osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Proportion de

patients avec

complications

osseuses (%)

Valeur p

0,028

0,052

0,119

Médiane de

survenue de la 1ère

complication

osseuse (jours)

Valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de morbidité

osseuse

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valeur p

0,005

0,023

0,060

Réduction du

risque de

développer des

complications

osseuses (analyse

36 %

NApp

NApp

NApp

NApp

des « événements

multiples »)** (%)

Valeur p

0,002

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Tableau 3 : Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de

la prostate

Toute complication

osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Proportion de

patients avec

complications

osseuses (%)

Valeur p

0,039

0,064

0,173

Médiane de

survenue de la 1ère

complication

osseuse (jours)

Valeur p

0,009

0,020

0,079

Taux de morbidité

osseuse

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

0,099

Valeur p

0,012

0,066

0,099

Réduction du

risque de

développer des

complications

osseuses (analyse

des « événements

multiples »)** (%)

30,7

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,003

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de

pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec

au moins une complication osseuse. Les résultats ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait une efficacité

comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses. L’analyse des « événements multiples

» a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités

par l’acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats d’efficacité sont rapportés

dans le tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

Toute complication

osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

Acide

Acide

zolédronique

4 mg

90 mg

zolédronique

4 mg

90 mg

zolédronique

4 mg

90 mg

Proportion de

patients avec

complications

osseuses (%)

Valeur p

0,198

0,653

0,037

Médiane de

survenue de la 1ère

complication

osseuse (jours)

Valeur p

0,151

0,672

0,026

Taux de morbidité

osseuse

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valeur p

0,084

0,614

0,015

Réduction du

risque de

développer des

complications

osseuses (analyse

des « événements

multiples »)** (%)

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,030

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

L’acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,

chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du sein, pour évaluer l’effet de 4 mg

d’acide zolédronique sur l’incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) (déterminée comme le

rapport du nombre total de SREs (excluant l’hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps

d’exposition au risque. Les patients recevaient 4 mg d’acide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une

année. La répartition des patients entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo était homogène.

L’incidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pour l’acide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La

proportion de patients avec au moins une SRE (excluant l’hypercalcémie) était de 29,8 % dans le groupe traité par l’acide

zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo (p=0,003). Le temps médian d’apparition de la première SRE n’était pas

encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de l’étude et était significativement prolongé par comparaison au

placebo (p= 0,007). Dans une analyse d’événements multiples, l’acide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41

% par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la «

Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de l’étude, en comparaison au

placebo (figure 1). Le score de douleur avec l’acide zolédronique était constamment inférieur à celui observé à l’état initial et

il était accompagné d’une tendance à la réduction du score d’analgésie.

Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l’état initial. Pour la comparaison des traitements (4

mg d’acide zolédronique versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées d’un astérisque

(*p<0,05)

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)

Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est

caractérisé par une baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de

doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses

efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de l’acide zolédronique 4 mg par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots

multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été

observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7ème

jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés :

Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées :

ème

jour

ème

jour

ème

jour

Acide zolédronique 4 mg

(n=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Acide zolédronique 8 mg

(n=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronate 90 mg

(n=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*valeurs p comparées au pamidronate.

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la

calcémie corrigée en fonction de l’albumine ³ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par l’acide

zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il n’y

a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses d’acide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4

mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez

ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg d’acide

zolédronique, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de

tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en

nature et en sévérité.

Enfants

Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogénèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint d’ostéogénèse

imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude

internationale, multicentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de

traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle

une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme

clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de

0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose

unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la tolérance générale et

rénale à long terme de l’acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période d’extension de 12 mois de traitement

chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par l’acide zolédronique soit par le pamidronate dans l’étude principale.

L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral

après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le design de l’essai n’était

pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, il n’était pas

clairement démontré l’efficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieures ont

été rapportées chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par l’acide zolédronique contre 12 %

et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie

et de la causalité mais l’incidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique

et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est

compromise par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints d’ostéogenèse

imparfaite sévère, du fait de la maladie.

Le type d’événements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment

observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirables sont classées par

ordre de fréquence décroissante dans le Tableau 6 en utilisant la convention suivante : très fréquente (

1/10), fréquente (

1/100, <1/10), peu fréquente (

1/1.000, <1/100), rare (

1/10.000, <1/1.000), très rare (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne

peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère

1

.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

rhino-pharyngite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements

Fréquent

Douleurs abdominales

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fièvre, fatigue

Fréquent

Réaction aiguë, douleurs

Investigations

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Hypophosphatémie

Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été médicalement évaluées et il a été montré que

ces cas sont en accord avec le profil de sécurité d’emploi bien établi de l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques plus

prononcés de réaction aiguë, d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette

différence diminue après plusieurs perfusions.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées

avec l’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercalcémie

induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à

un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez 64 patients ayant des

métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté

rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic

après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très

basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d’acide zolédronique au jour 28.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse, a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de

la circulation sanguine, avec des demi-vies de t

0,24 et t

1,87 heure, suivie par une longue phase d’élimination avec

une demi-vie d’élimination terminale de t

146 heures. Il n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après

administration de doses multiples tous les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme

inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les

urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très

lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est

indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’âge, la race et le poids corporel. L’augmentation de la durée de

perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion

mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres

pharmacocinétiques de l’acide zolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients ayant une

hypercalcémie ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les

isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 %

de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans

la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75

± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64

patients atteints d’un cancer. L’analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine

de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive

correspondante de l’acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle d’un patient ayant une

clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement

chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

L’acide zolédronique ne possède pas d’affinité pour les composants cellulaires sanguins et la liaison aux protéines

plasmatiques est faible (approximativement 56 %) et indépendante de la concentration de l’acide zolédronique.

Populations particulières

Enfants

Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteint d’ostéogénèse imparfaite sévère suggèrent que la

pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez l’enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l’adulte à des taux

similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet sur l’exposition à

l’acide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris

et de 0,6 mg/kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse

chez le chien, à des doses allant jusqu’à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. L’administration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-

cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant

jusqu’à 52 semaines a été également bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les

métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète

l’activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études animales d’administration répétée par

voie parentérale et à long terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL) à dose unique (1,6

mg/kg) et à doses répétées jusqu’à un mois (0,06-0,6 mg/kg/j) n’ont pas montré d’effets rénaux à des doses équivalentes ou

excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez l’homme.

L’administration répétée à plus long terme de doses d’acide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique

envisageable chez l’homme, a produit des effets toxiques sur d’autres organes incluant le tractus gastro-intestinal, le foie, la

rate, les poumons, et au niveau du site d’injection IV.

Toxicité sur la reproduction

L’acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ³ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet

tératogène ou fœtotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence.

Une dystocie a été observée chez le rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité, et les études de carcinogénicité

n’ont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), citrate de sodium (E331), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres solutions pour perfusion

contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée par voie de perfusion séparée

en solution intraveineuse unique.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution :

La stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C après dilution dans 100 ml de

solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou de glucose à 5 % m/v.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la

seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C,

sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant l’administration.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore muni d’un bouchon en caoutchouc (bromobutyle), d’un sertissage en aluminium et d’une capsule

flip-off bleue.

Boîte de 1, 4 ou 10 flacon(s).

Chaque flacon contient 5 ml de solution à diluer.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant l’administration, les 5 ml de la solution concentrée ou le volume prélevé nécessaire de la solution concentrée doivent

être dilués avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou solution

de glucose à 5 % m/v).

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant l’administration.

Des informations supplémentaires sur la manipulation de l’acide zolédronique, incluant la préparation des réductions de

doses sont fournies en rubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des études avec des bouteilles en verre, plusieurs types de poche pour perfusion et de tubulures à perfusion en chlorure de

polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (préremplies avec du chlorure de sodium à 0,9 % m/v soit une solution de glucose

à 5 % m/v) n’ont montré aucune incompatibilité avec l’acide zolédronique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

266 752-4 ou 34009 266 752 4 0 : 1 flacon en verre de 5 ml.

266 753-0 ou 34009 266 753 0 1 : 4 flacons en verre de 5 ml.

266 754-7 ou 34009 266 754 7 9 : 10 flacons en verre de 5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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