ACIDE ZOLEDRONIQUE Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 20/06/2014

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre infirmière

ou à votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer

pour perfusion ?

3. Comment utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS

EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

La substance active contenue dans l’Acide Zolédronique Sandoz est l’acide zolédronique qui appartient à un groupe de substances appelées

bisphosphonates. L’acide zolédronique agit en s’attachant à l’os et en ralentissant le taux de renouvellement osseux. Il est utilisé:

Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes ayant des métastases osseuses (diffusion du cancer du

site principal à l’os).

Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé en raison de la présence d’une tumeur. Les

tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux habituel de sorte que la quantité de calcium libéré par l’os est augmentée. Cette

pathologie est appelée hypercalcémie induite par les tumeurs.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4

mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.

Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par l’Acide Zolédronique Sandoz et pourra

contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

Contre-indications

Ne prenez jamais l’Acide Zolédronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’acide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel

appartient l’Acide Zolédronique Sandoz) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (listés en

rubrique 6).

si vous êtes en cours d’allaitement.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec l’Acide Zolédronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

Avant de recevoir l’Acide Zolédronique Sandoz, dites à votre médecin :

si vous avez ou avez eu un problème aux reins,

si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la

mâchoire ou une dent déchaussée,

si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez votre médecin que vous

allez être traité par l’Acide Zolédronique Sandoz.

Patients âgés de 65 ans et plus

L’Acide Zolédronique Sandoz peut être administré aux sujets âgés de 65 ans et plus. Il n’existe aucun élément indiquant

que des précautions supplémentaires soient nécessaires.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

L’utilisation d’Acide Zolédronique Sandoz n’est pas recommandée chez les adolescents et les enfants de moins de 18 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Il est

particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :

Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), puisque la combinaison de ceux-ci avec les

bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante du taux de calcium dans le sang.

De la thalidomide (un médicament utilisé pour traiter un certain cancer du sang avec atteintes osseuses) ou tous autres médicaments pouvant

endommager vos reins.

D’autres médicaments contenant de l’acide zolédronique qui sont utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et d’autres maladies non

cancéreuses de l’os, ou n’importe quel autre biphosphonate, puisque les effets combinés de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés

simultanément à l’Acide Zolédronique Sandoz sont inconnus.

Des médicaments anti-angiogéniques (utilisés dans le traitement du cancer), puisque l’association de ces médicaments avec l’acide zolédronique

peut augmenter le risque d’altération de l’os de la mâchoire (ostéonécrose).

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne devriez pas recevoir d’Acide Zolédronique Sandoz si vous êtes enceinte. Informez votre médecin si vous êtes ou pensez être enceinte.

Vous ne devez pas recevoir d’Acide Zolédronique Sandoz si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il a été observé de très rares cas de somnolence et d’endormissement avec l’acide zolédronique. La prudence est

recommandée en cas de conduite de véhicules, d’utilisation de machines ou en cas d’exécution d’autres tâches qui

nécessiterait toute votre attention.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d’Acide Zolédronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour

perfusion :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

L’Acide

Zolédronique

Sandoz

doit

être

administré

uniquement

professionnels

santé

expérimentés

dans

l’administration

bisphosphonates par voie intraveineuses c’est à dire dans une veine.

Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment d’eau avant chaque administration afin de prévenir une déshydratation.

Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Quelle quantité d’Acide Zolédronique Sandoz est administrée ?

La dose unique habituelle administrée est de 4 mg.

Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée en fonction de la sévérité de votre problème rénal.

Combien de fois l’Acide Zolédronique Sandoz est-il administré ?

Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases osseuses, Acide Zolédronique Sandoz vous sera

administré en perfusion toutes les 3 à 4 semaines.

Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement qu’une seule perfusion d’Acide

Zolédronique Sandoz.

Comment l’Acide Zolédronique Sandoz est-il administré ?

L’Acide Zolédronique Sandoz est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au moins 15 minutes et doit être administrée par voie

de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un apport supplémentaire

de calcium et de vitamine D.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez reçu plus d’Acide Zolédronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé attentivement par votre

médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies des électrolytes sériques (ex: taux anormaux de calcium,

phosphore et magnésium) et/ou des modifications du fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si

votre taux de calcium baisse trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, Acide Zolédronique Sandoz

peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez

tout le monde. Les plus fréquents sont généralement modérés et disparaîtront probablement après une courte période.

Prévenez votre médecin immédiatement en cas de survenue d’un des effets indésirables graves suivants :

Fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 10) :

Insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à l’aide d’examens sanguins).

Faible taux de calcium dans le sang.

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 100) :

Douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies au niveau de la bouche, engourdissement ou sensation de

lourdeur de la mâchoire, ou si une dent devient mobile. Ces symptômes pourraient être les signes de dégâts osseux de la mâchoire

(ostéonécrose). Prévenez votre médecin et votre dentiste immédiatement si vous présentez de tels symptômes.

Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patientes recevant de l’acide zolédronique pour le

traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Il n’est pas clairement établi à ce jour que l’acide zolédronique soit à l’origine de ces

irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que vous ayez reçu de l’acide zolédronique vous devez en faire

part à votre médecin.

Réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.

Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue d’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent (peut affecter plus d’un patient sur 10) :

Taux faible de phosphates dans le sang.

Fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 10) :

Maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs osseuses, articulaires et/ou

musculaires. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n’est requis et les symptômes disparaissent rapidement (en quelques heures

ou jours).

Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi qu’une perte d’appétit.

Conjonctivite.

Faible taux de globules rouges (anémie).

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 100) :

Réactions d’hypersensibilité.

Pression artérielle basse, évanouissement due à une pression artérielle basse.

Faiblesse.

Douleur dans la poitrine.

Réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site d’injection, rash, démangeaisons.

Hypertension artérielle, essoufflements, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, fourmillements ou engourdissements des mains ou des

pieds, tremblements.

Transpiration.

Diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines.

Faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra les mesures nécessaires.

Somnolence.

Tiraillement de l’œil, sensibilité à la lumière.

Sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et collapsus.

Anxiété.

Gonflement des mains, des chevilles ou des pieds.

Difficultés à respirer avec râle et toux.

Urticaire.

Troubles du goût.

Constipation, diarrhée, indigestion, douleurs abdominales, inflammation de l’estomac.

Bouche sèche

Sang dans les urines

Augmentation ou diminution de la sensation de toucher ou des sensations.

Crampes musculaires.

Prise de poids.

Rare (peut affecter jusqu’à un patient sur 1000) :

Rythme cardiaque lent.

Confusion.

Taux élevé de potassium ou de sodium dans le sang.

Faiblesse, ecchymose et infections fréquentes en raison d’une diminution du nombre de globules blancs.

Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours pour ostéoporose.

Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine car

cela peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.

Très rare (peut affecter jusqu’à un patient sur 10 000) :

Douleurs osseuses, articulaires et /ou musculaires sévères, parfois invalidantes.

Rougeur douloureuse et/ou gonflement de l’œil.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés

dans cette notice, veuillez en informer votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Votre médecin, infirmière ou pharmacien sait comment conserver Acide Zolédronique Sandoz.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon après EXP. La date

d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Après première ouverture, du flacon le produit doit être utilisé immédiatement. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser ce médicament, si vous remarquez des signes visibles de dégradation comme la présence de particules ou

une modification de la couleur.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACIDE ZOLÉDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est : acide zolédronique

Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 4 mg d’acide zolédronique, correspondant à 4,264 mg

d’acide zolédronique monohydraté.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,8 mg d’acide zolédronique.

Les autres composants sont :

Mannitol (E421), citrate de sodium (E331), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que Acide Zolédronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion limpide et incolore.

Boîte contenant 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

sandoz

49 avenue Georges Pompidou

92593 Levallois-Perret cedex

Exploitant

sandoz

49 avenue Georges Pompidou

92593 Levallois-Perret cedex

Fabricant

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova 57

1526 Ljubljana

slovenie

EBEWE PHARMA GmbH nfg kg

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Autriche

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8

90429 Nurnberg

Allemagne

LEK S.A.

50C, domaniewska str

02-672 varsovie

pologne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont uniquement à destination des professionnels de santé

Comment préparer et administrer l’Acide Zolédronique Sandoz ?

Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg d’acide zolédronique, diluer la solution d’Acide Zolédronqiue

Sandoz (5 ml) dans 100 ml d’une solution pour perfusion dépourvue de calcium ou d’autres cations divalents. Si une

dose plus faible d’Acide Zolédronique Sandoz est nécessaire, prélever d’abord le volume approprié comme indiqué

ci-dessous puis le diluer dans 100 ml de solution pour perfusion. Pour éviter des incompatibilités potentielles, la

solution pour perfusion utilisée pour la dilution doit être soit du chlorure de sodium à 0,9 % m/v soit une solution de

glucose à 5 % m/v.

Ne pas mélanger la solution à diluer d’Acide Zolédronique Sandoz avec des solutions contenant du calcium ou d’autres

cations divalents telle que la solution de Ringer lactate.

Instructions pour préparer les doses réduites d’Acide Zolédronique Sandoz :

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution limpide et sans particule doit

être utilisée. La préparation de la perfusion doit s’effectuer dans des conditions aseptiques.

L’Acide Zolédronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, une fois diluée dans 100 ml, doit être administrée

en une seule perfusion de 15 minutes à travers une ligne de perfusion séparée. L’état d’hydratation des patients doit

être évalué avant et après administration d’Acide Zolédronique Sandoz pour s’assurer qu’ils soient convenablement

hydratés.

Des études avec plusieurs types de tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène n’ont

montré aucune incompatibilité avec l’Acide Zolédronique Sandoz.

Puisque aucune donnée n’est disponible sur la compatibilité d’Acide Zolédronique Sandoz avec d’autres substances

administrées par voie intraveineuse, Acide Zolédronique Sandoz ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une ligne de perfusion séparée.

Comment conserver l’Acide Zolédronique Sandoz ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas utiliser l’Acide Zolédronique Sandoz après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture, la solution pour perfusion diluée d’Acide Zolédronique Sandoz doit être utilisée immédiatement pour éviter

toute contamination.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 20/06/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 4 mg d’acide zolédronique correspondant à 4,264 mg d’acide zolédronique monohydraté.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,8 mg d’acide zolédronique.

Excipients à effet ntoire : ce médicament contient 0,245 mmol (5,63 mg) de sodium par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par

des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’Acide Zolédronique Sandoz doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l’expérience de

l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec

atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du

fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg

d’acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par l’Acide Zolédronique Sandoz des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte

rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients

ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une

hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

A l’initiation du traitement par l’Acide Zolédronique Sandoz des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques

secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de

Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. L’Acide Zolédronique Sandoz n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale

sévère avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées

avec l’acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est

définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de Acide Zolédronique Sandoz est la suivante (voir rubrique 4.4).

Clairance à la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée d’Acide Zolédronique Sandoz*

> 60

4,0 mg d’acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d’acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d’acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d’acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mgh/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L’objectif étant que chez les

patients avec atteinte rénale, les doses réduites d‘acide zolédronique permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec

une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d‘Acide Zolédronique Sandoz et le traitement devra être

suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération de la fonction rénale était définie comme suit :

Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124

µmol/l).

Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124

µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de

base ± 10 %. (voir rubrique 4.4). Le traitement par Acide Zolédronique Sandoz devra être repris à la même dose que celle administrée avant

l’interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles

sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être formulée.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

L’Acide Zolédronique Sandoz 4 mg solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir rubrique 6.6), doit être administré en une seule

perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d’Acide Zolédronique Sandoz sont recommandées (voir rubrique

« Posologie » ci-dessus et rubrique 6.3).

Instructions pour préparer les doses réduites d’Acide Zolédronique Sandoz

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution

de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

L’Acide Zolédronique Sandoz solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres

solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres

perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration d’Acide Zolédronique Sandoz.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

Les patients devront être évalués avant l’administration d’Acide Zolédronique Sandoz pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés

avec attention après initiation du traitement par Acide Zolédronique Sandoz. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un

traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une

atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.

D’autres traitements contenant de l’acide zolédronique sont disponibles pour le traitement de l’ostéoporose et de la maladie de Paget. Les patients

traités par l’Acide Zolédronique Sandoz ne doivent pas être traités par d’autres médicaments contenant de l’acide zolédronique ni aucun autre

bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport

bénéfice/risque du traitement avec Acide Zolédronique Sandoz.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du

fait que l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à 3 mois.

L’acide zolédronique a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une altération de la

fonction

rénale

comprennent

déshydratation,

l’insuffisance

rénale

préexistante,

cycles

multiples

d’acide

zolédronique

d’autres

bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg

d’acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et le

cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose d’acide zolédronique 4 mg. Des augmentations de la

créatininémie peuvent aussi s’observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent l’acide zolédronqiue en administration

chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration d’Acide Zolédronique Sandoz. En cas d’initiation de traitement

par l’acide zolédronique chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d’acide

zolédronique sont recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, l’Acide Zolédronique Sandoz devra être interrompu.

L’Acide Zolédronique Sandoz devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par Acide

Zolédronique Sandoz devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayant avant

traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une

TIH et par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des

données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),

l’utilisation d’Acide Zolédronique Sandoz n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique

ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteint d’un cancer et traités par des médicaments qui

inhibent la résorption osseuse, tel que l’Acide Zolédronique Sandoz. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.

La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes

d’infection localisée, y compris une ostéomyélite.

examen

dentaire

avec

soins

dentaires

préventifs

appropriés

devra

être

pris

considération

avant

l’instauration

d’un

traitement

bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène

buccale).

Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui

développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour

les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de donnée disponible suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait

le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant

sur l’évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Douleurs musculosquelettiques

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez

des patients traités par l’Acide Zolédronique Sandoz. Toutefois de tels cas n’ont été rapportés que peu fréquemment. Le délai d’apparition des

symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêt du

traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec l’Acide Zolédronique Sandoz ou

avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients

traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous

du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et

certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou

des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients

traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt

du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de

l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être

rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des

diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acide

zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines (voir rubrique

5.2) mais aucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, puisque les deux substances peuvent avoir un effet

additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises.

La prudence est requise lorsque l’Acide Zolédronique Sandoz est administré avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi

prêter attention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque l’Acide Zolédronique Sandoz est

utilisé en association avec la thalidomide.

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante par l’Acide Zolédronique Sandoz et des

médicaments anti-angiogéniques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont

mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’acide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’Acide

Zolédronique Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. L’Acide Zolédronique Sandoz est contre-indiqué chez la femme qui allaite

(voir rubrique 4.3).

Fécondité

Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé

des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une

hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible

d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,

par conséquent, la prudence est requise avec l’utilisation d’Acide Zolédronique Sandoz et la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivants l’administration d’acide zolédronique avec des symptômes

incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la

description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables oculaires, fibrillation auriculaire,

anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et les signalements d’effets

indésirables après commercialisation, principalement après l’administration chronique du traitement par l’acide zolédronique 4 mg:

Tableau 1

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente

(≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la

base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

fréquent

Thrombopénie, leucopénie

Rare

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

fréquent

Réaction d’hypersensibilité

Rare

Oedème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

fréquent

Anxiété, troubles du sommeil

Rare

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

fréquent

Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

fréquent

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Très rare

Uvéite, épisclérite

Affections cardiaques

fréquent

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire

Rare

Bradycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

fréquent

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, anorexie

fréquent

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissus sous–cutané

fréquent

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée

fréquent

Rare

Crampes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire*

Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Atteintes rénales

fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

fréquent

Asthénie, œdème périphérique, réactions au site d’injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique,

prise de poids, choc anaphylactique, urticaire

Investigations

Très

fréquent

Hypophosphatémie

Fréquent

Augmentation de la créatinémie et de l’uricémie, hypocalcémie

fréquent

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

* Basé sur les essais cliniques avec revue des cas possibles d’ostéonécrose de la mâchoire. Etant donné que ces rapports sont sujets à des

facteurs de confusion, il n’est pas possible d’établir de façon fiable une relation causale à l’exposition au médicament.

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des

études d’enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d’origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des

évènements

musculo-squelettiques,

fréquence

d’insuffisance

rénale

suspectés

d’être

rapport

avec

l’acide

zolédronique

(effets

indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs

solides (3,2%).Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes,

la répétition des cycles d’acide zolédronique ou d’autres biphosphonates, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de

perfusion plus court que celui recommandé. L’altération de la fonction rénale, la progression d’une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées

chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4)

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des

médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l’Acide Zolédronique Sandoz . Beaucoup de ces patients présentaient des signes d’infection

locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres

chirurgies dentaires. L’ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d’un cancer, les

traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la

coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n’a pas été établie, il est recommandé d’éviter une chirurgie dentaire dont la

guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).

Fibrillation auriculaire

Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l’efficacité et la tolérance de 5 mg d’acide zolédronique

administré

fois

an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (OPM), l’incidence globale des fibrillations

auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo.

Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et

0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide

zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le

mécanisme de l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.

Réaction en phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées,

vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d’apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion d’Acide Zolédronique Sandoz . L’ensemble

de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques

sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

4.9. Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage aigu de l’acide zolédronique est limitée. L’administration par erreur de doses d’acide zolédronique allant jusqu’à 48

mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement

étant donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium,

le phosphore et le magnésium) ont été observées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées

en fonction de la nécessité clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code ATC : M05BA08

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à

l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la

résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient

contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des

études précliniques :

In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissance

des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique

In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique

synergique en association à d’autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé

avec atteinte osseuse :

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait l’acide zolédronique 4 mg au placebo dans la prévention des

complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a réduit

significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première

complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l’incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L’analyse

des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en

comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu l’acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d’augmentation de la douleur que ceux

ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par l’acide zolédronique 4 mg qui ont

souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats

d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l’acide zolédronique 4 mg a réduit

significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus

de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer

des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le placebo. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Tableau 2 Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

Toute

complication

osseuse

(TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

Placebo

Acide

zolédronique

Placebo

Acide

zolédronique

Placebo

Proprotion

patients

avec

complications

osseuses (%)

p-value

0,028

0,052

0,119

Médiane de survenue de la

première

complication

osseuse (jours)

p-value

0,009

0,020

0,055

Taux de morbidité osseuse

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-value

0,005

0,023

0,060

Réduction

risque

développer

complications

osseuses

analyse

événements

multiples »)** (%)

NApp

NApp

NApp

NApp

p-value

0,002

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Tableau 3 Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)

Toute

complication

osseuse

(TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique 4

Placebo

Acide

zolédronique 4

Placebo

Acide

zolédronique 4

Placebo

Proprotion de patients avec

complications osseuses (%)

p-value

0,039

0,064

0,173

Médiane de survenue de la

première

complication

osseuse (jours)

p-value

0,009

0,020

0,079

Taux de morbidité osseuse

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-value

0,012

0,066

0,099

Réduction

risque

développer

complications

osseuses

analyse

événements

multiples »)** (%)

30,7

NApp

NApp

NApp

NApp

p-value

0,003

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée

entre chaque complication au cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate administrés

toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une complication osseuse. Les résultats

ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses.

L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les

patients traités par l’acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le

Tableau 4.

Tableau 4 Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

Toute

complication

osseuse

(TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

Pam 90

Acide

Pam 90

Acide

Pam 90

zolédronique 4

zolédronique 4

zolédronique 4

Proprotion de patients avec

complications osseuses (%)

p-value

0,198

0,653

0,037

Médiane de survenue de la

première

complication

osseuse (jours)

p-value

0,151

0,672

0,026

Taux de morbidité osseuse

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-value

0,084

0,614

0,015

Réduction

risque

développer

complications

osseuses

analyse

événements

multiples »)** (%)

NApp

NApp

NApp

NApp

p-value

0,030

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’étude

NA = Non Atteinte

NApp = Non Applicable

L’acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, controlée versus placebo, chez 228 patients avec

métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du sein, pour évaluer l’effet de 4 mg d’acide zolédronique sur l’incidence des complications

osseuses (Skeletal Related Events : SREs) (déterminée comme le rapport du nombre total de SREs (excluant l’hypercalcémie et ajusté en fonction des

fractures antérieures), sur le temps d’exposition au risque. Les patients recevaient 4 mg d’acide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines

pendant une année. La répartition des patients entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo était homogène.

L’incidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pour l’acide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La proportion de patients avec au

moins une SRE (excluant l’hypercalcémie) était de 29,8 % dans le groupe traité par l’acide zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo

(p=0,003). Le temps médian d’apparition de la première SRE n’était pas encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de l’étude et était

significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007). Dans une analyse d’événements multiples, l’acide zolédronique 4 mg a réduit le

risque de SREs de 41 % par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la « Brief Pain Inventory » (BPI)) a

été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de l’étude, en comparaison au placebo (figure 1). Le score de douleur avec l’acide

zolédronique était constamment inférieur à celui observé à l’état initial et il était accompagné d’une tendance à la réduction du score d’analgésie.

Figure 1 Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l’état initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg d’acide zolédronique

versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées d’une astérisque (*p < 0,05)

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)

Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est caractérisé par une baisse

de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de doses, chez des patients présentant une hypercalcémie

légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de l’acide zolédronique 4 mg par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des

patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus

rapide au 4ème jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été

observés :

Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées

ème

jour

ème

jour

ème

jour

Acide zolédronique 4 mg (N

= 86)

45,3 % (p = 0,104)

82,6 % (p = 0,005)*

88,4 % (p = 0,002)*

Acide zolédronique 8 mg (N

= 90)

55,6 % (p = 0,021)*

83,3 % (p = 0,010)*

86,7 % (p = 0,015)*

Pamidronate 90 mg (N = 99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-values comparées au pamidronate

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la calcémie corrigée en fonction

de l’albumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par l’acide zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de

pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses d’acide

zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90

mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients

ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg d’acide zolédronique, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupes

de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en nature et en sévérité.

Enfants

Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogénèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint d’ostéogénèse imparfaite sévère (types I,

III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée et en

ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée d’une période de

sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans

le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,35 mg)

tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les

3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la tolérance générale et rénale à long terme de l’acide zolédronique une ou deux fois par an

sur une période d’extension de 12 mois de traitement chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par l’acide zolédronique soit par le

pamidronate dans l’étude principale.

L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral après 12 mois de traitement.

Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le design de l’essai n’était pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité

d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, il n’était pas clairement démontré l’efficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os

longs des extrémités inférieurs ont été rapportés chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par l’acide zolédronique

contre 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie et de la

causalité mais l’incidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique et chez ceux traités par le

pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est compromis par le fait que les fractures sont des événements

indésirables fréquents chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.

Le type d’événements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment observés chez les adultes

ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirables présentées dans le Tableau 6, sont classées par ordre de fréquence

décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000,

<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

rhino-pharyngite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements

Fréquent

Douleurs abdominales

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fièvre, fatigue

Fréquent

Réaction aiguë, douleurs

Investigations

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Hypophosphatémie

1 Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été médicalement évaluées et il a été montré que ces cas sont en accord

avec le profil de sécurité d’emploi bien établi de l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction aiguë,

d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’acide zolédronique

dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs et dans la prévention des

complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les

informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseuses ont

fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre

leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures,

avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d’acide zolédronique au

jour 28.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec

des demi-vies de t½

0,24 et t½

1,87 heure, suivie par une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale de t½

146 heures. Il

n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas

métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés

dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la

circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le

sexe, l’âge, la race et le poids corporel. L’augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la

concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au

temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique

est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients

atteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de

biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l’absence de rôle

significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la

créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints d’un cancer. L’analyse de la population a

montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale

modérée), la clairance prédictive correspondante de l’acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle d’un patient ayant

une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

L’acide

zolédronique

possède

d’affinité

pour

composants

cellulaires

sanguins

liaison

protéines

plasmatiques

faible

(approximativement 56 %) et indépendante de la concentration de l’acide zolédronique.

Populations particulières

Enfants

Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteint d’osteogénèse imparfaite sévère suggèrent que la

pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez l’enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l’adulte à des taux

similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet sur l’exposition à

l’acide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse chez le chien, à des doses

allant jusqu’à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. L’administration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les

2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusqu’à 52 semaines a été également bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez

les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l’activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études animales d’administration répétée par voie parentérale et à long

terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL) à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses répétées jusqu’à un mois (0,06-0,6

mg/kg/j) n’ont pas montré d’effets rénaux à des doses équivalentes ou excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez l’homme.

L’administration répétée à plus long terme de doses d’acide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique envisageable chez l’homme, a

produit des effets toxiques sur d’autres organes incluant le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate, les poumons, et au niveau du site d’injection IV.

Toxicité sur la reproduction

L’acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet tératogène ou fœtotoxique

n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le rat à la plus faible dose testée

(0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité, et les études de carcinogénicité

n’ont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), citrate de sodium (E331), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres solutions pour perfusion

contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée par voie de perfusion séparée

en solution intraveineuse unique.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation de la solution à diluer pour perfusion après première ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon en plastique transparent, incolore (polymère de cyclo-oléfinique) fermé avec un bouchon en

caoutchouc bromobutyle recouvert d’un polymère de fluorocarbone et une capsule flip-off en plastique.

Boîte de 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant l’administration, les 5 ml de la solution à diluer pour perfusion ou le volume prélevé nécessaire de la solution à diluer pour perfusion doivent être

dilués avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou solution de glucose à 5 % m/v).

Des informations supplémentaires sur la manipulation d’Acide Zolédronique Sandoz, incluant la préparation des réductions de doses sont fournies en

rubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que l’Acide Zolédronique Sandoz non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

sandoz

49 avenue Georges Pompidou

92593 Levallois-Perret Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

224 705-8 ou 34009 224 705 8 0 : 5 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon (polymère de cyclo-oléfinique). Boîte de

583 116-0 ou 34009 583 116 0 4 : 5 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon (polymère de cyclo-oléfinique). Boîte de

583 117-7 ou 34009 583 117 7 2 : 5 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon (polymère de cyclo-oléfinique). Boîte de

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.