ACIDE ZOLEDRONIQUE Fresenius Kabi 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 23/07/2018

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Acide zolédronique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas

est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution

à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code ATC :

M05BA08.

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est l’acide zolédronique qui appartient à

un groupe de substances appelées bisphosphonates.

L’acide zolédronique agit en s’attachant à l’os et en ralentissant le taux de renouvellement osseux. Il est utilisé :

Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes ayant des métastases osseuses

(diffusion du cancer du site principal à l’os).

Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé en raison de la présence

d’une tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux habituel de sorte que la quantité de calcium libéré

par l’os est augmentée. Cette pathologie est appelée hypercalcémie induite par les tumeurs (TIH).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS

KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.

Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS

KABI et pourra contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

N’utilisez jamais ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

si vous êtes allergique à l’acide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel appartient

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés

dans la rubrique 6.

si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer

pour perfusion :

si vous avez ou avez eu un problème aux reins,

si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la

mâchoire ou une dent déchaussée. Votre médecin peut vous recommander un examen bucco-dentaire avant de commencer

votre traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez votre dentiste que vous

allez être traité par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI et informez également votre médecin de votre soin

dentaire.

Pendant toute la durée du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI, vous devez maintenir une bonne

hygiène bucco-dentaire (avec brossage régulier des dents) et suivre des examens dentaires réguliers.

Vous devez contacter immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous présentez des problèmes au niveau de votre

bouche ou de vos dents ; par exemple : le déchaussement d’une dent, une douleur ou un gonflement, ou une non-

cicatrisation des plaies, un écoulement. Ces symptômes peuvent être le signe d’une atteinte de la mâchoire appelée «

ostéonécrose de la mâchoire ».

Les patients sous chimiothérapie et/ou radiothérapie, qui prennent des corticoïdes, qui subissent une chirurgie dentaire, qui

ne reçoivent pas de soins dentaires réguliers, qui ont une maladie des gencives, qui sont fumeurs, ou qui ont déjà été traités

avec un biphosphonate (utilisé pour traiter ou prévenir les troubles osseux), sont potentiellement des sujets plus à risque de

développer une ostéonécrose de la mâchoire.

Une diminution du taux de calcium dans le sang (hypocalcémie) entraînant parfois des crampes musculaires, une peau

sèche, une sensation de brûlure, ont été rapportés chez les patients traités par l’acide zolédronique. En cas d’hypocalcémie

grave, des battements cardiaques irréguliers (arythmie), des convulsions, des spasmes et des contractions musculaires

(tétanie) ont été rapportés. Dans certains cas l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital. Si l’une de ces situations se

produit dans votre cas, contactez immédiatement votre médecin. Si vous avez une hypocalcémie pré-existante, elle doit être

corrigée avant le début du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI. A cet effet, des suppléments

vitaminiques en calcium et vitamine D vous seront prescrits.

Patients âgés de 65 ans et plus

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI peut être administré aux personnes de 65 ans et plus. Il n’existe aucun

élément indiquant que des précautions supplémentaires soient nécessaires.

Enfants et adolescents

L’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI n’est pas recommandée chez les adolescents et les enfants de

moins de 18 ans.

Autres médicaments et ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est

particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :

Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), de la calcitonine (un médicament

utilisé

dans

traitement

l’ostéoporose

post-ménopausique

l’hypercalcémie),

diurétiques

l’anse

(des

médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension ou les œdèmes) ou autres médicaments diminuant le taux de

calcium dans le sang, car l’association de ceux-ci avec les bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante

du taux de calcium dans le sang.

Du thalidomide (un médicament utilisé pour traiter certains cancers du sang avec atteintes osseuses) ou tout autre

médicament pouvant endommager vos reins.

Médicaments contenant aussi de l’acide zolédronique, utilisé pour le traitement de l’ostéoporose et d’autres maladies

osseuses non cancéreuses, ou tout autre biphosphonate, car les effets de ces associations sont inconnus.

Médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter certains cancers), car l’association de ces médicaments avec l’acide

zolédronique a été associée à un risque accru de nécrose osseuse de la mâchoire.

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de

l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Vous ne devriez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI si vous êtes enceinte. Informez votre médecin si

vous êtes ou pensez être enceinte.

Vous ne devez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou allaitez.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il a été observé de très rares cas de somnolence et d’endormissement avec l’acide zolédronique. La prudence est

néanmoins recommandée en cas de conduite de véhicules, d’utilisation de machines ou en cas d’exécution d’autres tâches

qui nécessitent toute votre attention.

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion contient contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est presque « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI doit être administré uniquement par des professionnels de santé

expérimentés dans l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse c’est-à-dire dans une veine.

Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment d’eau avant chaque administration afin de prévenir une

déshydratation.

Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Posologie

La dose unique habituelle administrée est de 4 mg.

Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée en fonction de la sévérité

de votre problème rénal.

Fréquence d'administration

Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases osseuses, ACIDE

ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI vous sera administré en perfusion toutes les 3 à 4 semaines.

Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement qu’une seule

perfusion de ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

Mode d’administration

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au moins 20

minutes et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un apport supplémentaire

de calcium et de vitamine D.

Si vous avez utilisé plus de ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion que

vous n’auriez dû

Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé attentivement par votre

médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies sériques des électrolytes (exemple : taux anormaux de calcium,

phosphore et magnésium) et/ou des modifications du fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si

votre taux de calcium baisse trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmière.

Si vous oubliez d’utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

Insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à l’aide d’examens sanguins).

Faible taux de calcium dans le sang.

Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

Douleur dans la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies non cicatrisées dans la bouche ou dans la

mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur de la mâchoire, ou si une dent se déchausse. Ces

symptômes pourraient être les signes d’une atteinte osseuse de la mâchoire (ostéonécrose). Prévenez votre médecin et

votre

dentiste

immédiatement

vous

présentez

tels

symptômes

cours

traitement

avec

ACIDE

ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ou après l’arrêt du traitement.

Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patients recevant de l’acide

zolédronique pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Il n’est pas clairement établi à ce jour que l’acide

zolédronique soit à l’origine de ces irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que

vous ayez reçu de l’acide zolédronique vous devez en faire part à votre médecin.

Réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.

Rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

Conséquence d’un taux de calcium bas : Rythme cardiaque irrégulier (arythmie cardiaque secondaire à l’hypocalcémie).

Un trouble de la fonction rénale appelé syndrome de Fanconi (qui sera généralement diagnostiqué par votre médecin à

l’aide d’examens urinaires).

Très rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Conséquence d’un taux de calcium bas : convulsions, engourdissement et tétanie (secondaire à l’hypocalcémie).

Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l’oreille, des écoulements de l’oreille et/ou une infection de

l’oreille. Il pourrait s'agir de signes de lésion osseuse de l'oreille.

L’ostéonécrose d’autres os que la mâchoire a été très rarement observée et affectait principalement la hanche ou la cuisse

(fémur). Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes tels que l'apparition ou l'aggravation de

douleurs ou de raideurs lors d'un traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ou après l’arrêt du traitement.

Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue d’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) :

Taux faible de phosphates dans le sang.

Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

Maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs

osseuses, articulaires et/ou musculaires. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n’est requis et les symptômes

disparaissent rapidement (en quelques heures ou jours).

Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi qu’une perte d’appétit.

Des cas de conjonctivite.

Faible taux de globules rouges (anémie).

Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

Réactions d’hypersensibilité.

Pression artérielle basse.

Douleur dans la poitrine.

Réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site d’injection, rash, démangeaisons.

Hypertension artérielle.

Essoufflements.

Sensations vertigineuses.

Anxiété.

Troubles du sommeil.

Modification du goût.

Tremblements.

Fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds.

Diarrhées.

Constipation.

Douleur abdominale.

Bouche sèche.

Diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines.

Faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra les mesures nécessaires.

Prise de poids.

Augmentation de la transpiration.

Somnolence.

Vision trouble, irritation de l’œil, sensibilité à la lumière.

Sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et perte de connaissance.

Difficultés à respirer avec râle et toux.

Urticaire.

Rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

Rythme cardiaque lent.

Confusion.

Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours

pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la

cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.

Pneumopathie interstitielle (inflammation du tissu entourant les alvéoles des poumons).

Syndrome grippal comprenant une arthrite et un gonflement des articulations

Rougeur douloureuse et/ou gonflement de l’œil.

Très rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Evanouissement dû à une pression artérielle basse.

Douleurs osseuses, articulaires et /ou musculaires sévères, parfois invalidantes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou l’étiquette du flacon.

Pas de précautions particulières de conservation.

Votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien sait comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4

mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion de façon adéquate (voir rubrique 6).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

La substance active est : l’acide zolédronique.

Les autres composants sont : mannitol, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de

l’emballage extérieur

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI se présente sous forme d’une solution à diluer pour perfusion, claire, dans un

flacon en plastique incolore.

Boîte contenant 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Fabricant

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Comment préparer et administrer ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI :

Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg d’acide zolédronique, diluer la solution d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI (5 ml) dans 100 ml d’une solution pour perfusion sans calcium ou d’autres solutions

ne contenant pas de cations divalents. Si une dose plus faible d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est

nécessaire, prélever d’abord le volume approprié comme indiqué ci-dessous puis diluez-le dans 100 ml de solution pour

perfusion. Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution pour perfusion utilisée pour la dilution doit être soit du

chlorure de sodium à 0,9% m/v soit une solution de glucose à 5% m/v.

Ne pas mélanger la solution à diluer d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI avec des solutions contenant du

calcium ou d’autres cations divalents telles que la solution de Ringer lactate.

Instructions pour préparer les doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI :

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution limpide, sans particule et sans

coloration doit être utilisée. La préparation de la perfusion doit s’effectuer dans des conditions aseptiques.

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les

durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et

ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C.

La solution réfrigérée doit être mise à la température ambiante avant l’administration.

La solution contenant l’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administrée en une seule perfusion de 20 minutes

dans une ligne de perfusion séparée. L’état d’hydratation des patients doit être évalué avant et après l’administration

d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI pour s’assurer qu’ils soient convenablement hydratés.

Des études avec plusieurs types de flacons en verre et des contenants en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et

polypropylène (pré-remplis avec du chlorure de sodium 0,9% m/v ou de glucose 5% m/v) n’ont montré aucune incompatibilité

avec ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

Puisque aucune donnée n’est disponible sur la compatibilité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI avec d’autres

substances administrées par voie intraveineuse, ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ne doit pas être mélangé

avec d’autres médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une ligne de perfusion séparée.

Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après dilution voir « Durée de conservation après dilution ».

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/07/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 5 ml de solution à diluer contient 4 mg d’acide zolédronique monohydraté.

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,8 mg d’acide zolédronique (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse,

hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec

atteinte osseuse.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels

de santé qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par Acide

Zolédronique Fresenius Kabi doivent recevoir la notice et la carte patient.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte

osseuse

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à

un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être

prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH)

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est

une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.

Insuffisance rénale

Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI des patients ayant une hypercalcémie induite par des

tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques

et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5

mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite

par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte

osseuse :

A l’initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI chez des patients avec un myélome multiple ou

avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance de la créatinine

) devront être évaluées. CL

est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. ACIDE

ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant

l’initiation du traitement, c’est-à-dire ayant une CL

< 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées

avec l’acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du

traitement, atteinte rénale qui est définie par une CL

de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de ACIDE

ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est la suivante (voir aussi rubrique 4.4).

Clairance de la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée de ACIDE ZOLEDRONIQUE

FRESENIUS KABI *

> 60

4,0 mg d’acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d’acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d’acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d’acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mgh/l) (pour une CL

= 75 ml/min). L’objectif

étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d’acide zolédronique permettent d’obtenir la même ASC

que celle observée chez les patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml/min.

Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d’acide zolédronique et le

traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération de la fonction

rénale était définie comme suit :

Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44

mol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (<

1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).

Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88

mol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (>

1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie

était revenue à la valeur de base ± 10% (voir rubrique 4.4). Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI

devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données

actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être

formulée.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir

rubrique 6.6), doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 20 minutes.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

FRESENIUS KABI sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et section 4.4).

Instructions pour préparer les doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI

Prélever un volume approprié de la solution concentrée, comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Pour les modalités de dilution du médicament, avant administration, voir rubrique 6.6. La quantité prélevée de la solution

concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou de solution de

glucose à 5% m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 20 minutes.

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec

d’autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être

administré de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS

KABI.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

Les patients devront être évalués avant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI pour s’assurer qu’ils

sont correctement hydratés.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la

magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS

KABI. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte

durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la

fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.

D’autres médicaments contiennent l’acide zolédronique comme substance active et sont indiqués dans le traitement de

l’ostéoporose et dans le traitement de la maladie osseuse de Paget.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ne doivent pas être traités avec d’autres médicaments

contenant de l’acide zolédronique ou des biphosphates simultanément car les effets combinés des deux molécules ne sont

pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour

apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être

prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à 3 mois.

L’acide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2, a été associé à des cas de dysfonctionnements

rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation,

l’insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI et d’autres

bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Le développement d’une altération de la fonction

rénale liée à l’administration d’acide zolédronique est potentiellement corrélé aux pics de concentrations plasmatiques

d’acide zolédronique, qui augmentent la concentration intracellulaire d’acide zolédronique, et crée des dégâts cellulaires.

Bien que le risque soit réduit en administrant sur 20 minutes la dose de 4 mg d’acide zolédronique, une altération de la

fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et des cas de

dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de 4 mg d’acide zolédronique. Des

augmentations de la créatininémie peuvent aussi se produire, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui

reçoivent de l’acide zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des

complications osseuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

FRESENIUS KABI. En cas d’initiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et présentant une

atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI sont

recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS

KABI devra être interrompu. ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI devra être repris uniquement lorsque la

créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10%.

Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI devra être repris à la même dose que celle administrée avant

l’interruption du traitement.

En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique

chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie

≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des

patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore

limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation

d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune

recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été peu fréquemment rapportée dans les essais cliniques et après la

commercialisation chez des patients recevant ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes,

non cicatrisées, des tissus mous de la bouche, sauf en cas de situation d’urgence médicale.

Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés et d’une évaluation individuelle du rapport

bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par les biphosphonates chez les patients présentant des facteurs de

risque. Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel de développer

une ONM :

- Puissance du biphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie d’administration (risque

plus élevé par voie parentérale), et dose cumulée de biphosphonate.

- Cancer, situations de comorbidité (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

- Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogénèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie de la tête et du

cou, corticostéroïdes.

- Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs (telles que

des extractions dentaires) et prothèses dentaires mal ajustées.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles

dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un

gonflement, ou la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement pendant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE

FRESENIUS KABI. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées uniquement

après un examen attentif et à distance des administrations d’acide zolédronique.

Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une

chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de donnée

disponible suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en étroite

collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ostéonécroses de la

mâchoire.

Une interruption temporaire du traitement par l'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problème et si

possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

Ostéonécrose d’autres sites anatomiques

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une

thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de

stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité

d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent

des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

De plus, des cas sporadiques d’ostéonécrose d’autres sites anatomiques ont été rapportés, y compris de la hanche et du

fémur, principalement chez les adultes atteints de cancer traités par de l’acide zolédronique.

Douleurs musculosquelettiques

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes

ont été rapportées chez des patients traités par l’acide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2.

Toutefois de tels cas n’ont été rapportés que peu fréquemment. Le délai d’apparition des symptômes varie d’un jour à

plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêt du

traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec l’acide

zolédronique ou avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous traitement par

bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou

obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la

zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients

présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des

semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur

controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les

patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport

bénéfice/risque propre à chaque patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la

hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour

rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est presque « sans sodium ».

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par de l’acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des

effets indésirables neurologiques secondaires à des cas d’hypocalcémie sévère (incluant convulsions, hypoesthésie et

tétanie) ont été rapportés. Des cas d’hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains

cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Une surveillance particulière est recommandée

lorsque ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administré avec des médicaments connus comme pouvant

engendrer une hypocalcémie. Ils peuvent avoir un effet synergique et créer une hypocalcémie sévère (voir rubrique 4.5). La

calcémie peut être dosée et l’hypocalcémie doit être corrigée avant l’instauration du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE

FRESENIUS KABI. Les patients devront être supplémentés en calcium et en vitamine D de manière appropriée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2 a été administré de

façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques

couramment utilisés sans survenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acide zolédronique ne présente pas

de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines (voir rubrique 5.2)

mais aucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, la calcitonine ou des

diurétiques de l’anse puisque ces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur

des périodes plus longues que celles requises (voir rubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administré avec d’autres médicaments

potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le

traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est utilisé en association avec le thalidomide.

La prudence est recommandée lorsque l’acide zolédronique est administré avec des médicaments anti-angiogéniques

puisqu’une augmentation de l’incidence des ONM a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces

médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études

effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’acide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le

risque potentiel en clinique n’est pas connu. ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ne doit pas être utilisé pendant la

grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse.

Allaitement

Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est

contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués

chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du

calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une

dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité

chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines par conséquent, la prudence est requise avec l’utilisation de ACIDE ZOLEDRONIQUE

FRESENIUS KABI et la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les trois jours suivants l’administration de l’acide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2, il a

généralement été rapporté une phase de réaction aigüe avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue,

arthralgies, myalgies et frissons, arthrite et gonflement des articulations ; ces symptômes se résolvent habituellement en

quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, fibrillation auriculaire,

anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et des

signalements d’effets indésirables après commercialisation, principalement après l’administration chronique du traitement

par acide zolédronique à 4 mg :

Tableau 1

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très

fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10

000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

Peu fréquent

Thrombopénie, leucopénie

Rare

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réaction d’hypersensibilité

Rare

Œdème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, troubles du sommeil

Rare

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Peu fréquent

Très rare

Etourdissements, paresthésie, dysgueusie,

hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements,

somnolence

Convulsions, hypoesthésie et tétanie

(secondairement à l’hypocalcémie)

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Peu fréquent

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Rare

Uvéite

Très rare

Episclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire,

hypotension pouvant conduire à une syncope ou un

collapsus circulatoire

Rare

Bradycardie, arythmie cardiaque (secondairement à

l’hypocalcémie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Rare

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Pneumopathie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, diminution de l’appétit

Peu fréquent

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales,

dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous–cutané

Peu fréquent

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions

érythémateuses et maculaires), transpiration

accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur

généralisée

Peu fréquent

Très rare

Crampes musculaires, ostéonécroses de la

mâchoire

Ostéonécrose du conduit auditif externe (effet

indésirable de la classe des biphosphonates) et

d’autres sites anatomiques y compris le fémur et

la hanche

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Atteintes rénales

Peu fréquent

Rare

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Syndrome de Fanconi acquis

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris

fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

Peu fréquent

Asthénie, œdème périphérique, réactions au site

d’injection (y compris douleurs, irritation,

tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise

de poids, choc anaphylactique, urticaire

Rare

Arthrite et gonflement des articulations

réactionnels au cours de la phase aigüe

Investigations

Très fréquent

Hypophosphatémie

Fréquent

Augmentation de la créatinémie et de l’uricémie,

hypocalcémie

Peu fréquent

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques

4.1 et 4.2. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études d’enregistrement réalisées chez les

patients ayant des tumeurs malignes d’origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements

musculo-squelettiques, la fréquence des cas d’insuffisance rénale suspectés d’être en rapport avec l’acide zolédronique

(effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs

du poumon et solides (3,2%). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la

déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d’acide zolédronique ou d’autres

biphosphonates, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui

recommandé. L’altération de la fonction rénale, la progression d’une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez

des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un

cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS

KABI (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticostéroïdes et

présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints

d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l’efficacité et la tolérance de 5 mg

d’acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

(OPM), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de

1,9% (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables

graves a été de 1,3% (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6% (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le

déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide zolédronique, y compris celles

avec de l’acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme

de l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.

Réaction en phase aigue

Cet effet indésirable consiste en un ensemble de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des

extrémités, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgies et arthrite avec gonflement conséquentiel des articulations. Le

délai d’apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion d’acide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les

rubriques 4.1 et 4.2. L’ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou «

post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques

sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Effets indésirables liés à l’hypocalcémie

L’hypocalcémie est un risque important identifié avec l’acide zolédronqiue dans ses indications approuvées. La revue des

cas d’hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d’hypocalcémie rapportés depuis la mise sur le marché apporte

suffisamment de preuves pour établir le lien entre le traitement par l’acide zolédronique, la survenue d’une hypocalcémie et

l’apparition d’une arythmie cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves d’une association entre l’hypocalcémie et

des effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique

4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage aigu d’acide zolédronique est limitée. L’administration par erreur de doses d’acide

zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées

(voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement étant donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une

insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été

observées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction

de la nécessité clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code ATC :

M05BA08

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. Il inhibe la résorption

ostéoclastique osseuse.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé mais le mécanisme

moléculaire précis, menant à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encore élucidé. Dans les études à long terme

menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la

minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés

antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les

propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré-cliniques :

In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins

favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique

In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules

tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-

adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie

maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait 4 mg d’acide zolédronique au

placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un

cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une

complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois

et a réduit l’incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L’analyse des «

événements multiples » a montré une réduction de 36% du risque de développer des SREs dans le groupe acide

zolédronique en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu 4 mg d’acide zolédronique ont rapporté

moins d’augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois.

Il y a eu moins de patients traités par l’acide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du

traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d’efficacité sont

rapportés dans le Tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l’acide

zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de

survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des «

événements multiples » a montré une réduction de 30,7% du risque de développer des SREs dans le groupe acide

zolédronique en comparaison avec le placebo. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

Toute complication

osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique 4

Placebo

Acide

zolédronique 4

Placebo

Proportion de patients

avec complications

osseuses (%)

Valeur p

0,028

0,052

0,119

Médiane de

survenue de la

ère

complication

osseuse (jours)

Valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de morbidité

osseuse

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valeur p

0,005

0,023

0,060

Réduction du

risque de

développer des

complications

osseuses (analyse

des «événements

multiples »)** (%)

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,02

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Tableau 3 : Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la

prostate)

Toute complication

osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Proportion de patients avec

complications osseuses (%)

Valeur p

0,039

0,064

0,173

Médiane de survenue de la

ère

complication osseuse

(jours)

Valeur p

0,009

0,020

0,079

Taux de morbidité

osseuse

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valeur p

0,012

0,066

0,099

Réduction du risque de

développer des

complications

osseuses (analyse des

« événements multiples »)**

30,7

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,003

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de

pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec

au moins une complication osseuse. Les résultats ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait une efficacité

comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses. L’analyse des « événements multiples

» a montré une réduction significative de 16% du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités

par l’acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats d’efficacité sont rapportés

dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

Toute complication

osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

90 mg

Acide

zolédronique

4 mg

90 mg

Acide

zolédronique

4 mg

90 mg

Proportion de patients

avec complications

osseuses (%)

Valeur p

0,198

0,653

0,037

Médiane de survenue

de la 1

ère

complication

osseuse (jours)

Valeur p

0,151

0,672

0,026

Taux de morbidité

osseuse

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valeur p

0,084

0,614

0,015

Réduction du risque de

développer des

complications osseuses

(analyse des

« événements

multiples »)** (%)

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,030

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteinte

NApp = Non Applicable

L’acide zolédronique dosé à 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, controlée versus

placebo, chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du sein, pour évaluer l’effet de

l’acide zolédronique 4 mg sur l’incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs), déterminée comme

le rapport du nombre total de SREs (excluant l’hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps

d’exposition au risque. Les patients recevaient 4 mg d’acide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une

année. La répartition des patients entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo était homogène.

L’incidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pour l’acide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La

proportion de patients avec au moins une SRE (excluant l’hypercalcémie) était de 29,8% dans le groupe traité par l’acide

zolédronique versus 49,6% pour le groupe placebo (p=0,003).

Le temps médian d’apparition de la première SRE n’était pas encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de

l’étude et était significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007). Dans une analyse d’événements

multiples, l’acide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41% par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59,

p=0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la «

Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de l’étude, en comparaison au

placebo (figure 1). Le score de douleur avec l’acide zolédronique était constamment inférieur à celui observé à l’état initial et

il était accompagné d’une tendance à la réduction du score d’analgésie.

Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l’état initial. Pour la comparaison des traitements (4

mg d’acide zolédronique versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées d’un astérisque (*p <

0,05)

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)

Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est

caractérisé par une baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de

doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses

efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de 4 mg d’acide zolédronique par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études

pivots multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a

été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4

ème

jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7

ème

jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés :

Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées :

ème

jour

ème

jour

ème

jour

Acide zolédronique 4 mg (n=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Acide zolédronique 8 mg (n=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronate 90 mg (n=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*valeurs p comparées au pamidronate.

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la

calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par l’acide

zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il n’y

a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses d’acide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4

mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez

ces patients était environ de 52%. Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg d’acide

zolédronique, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH), le profil global de

tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en

nature et en sévérité.

Population pédiatrique

Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogénèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint d’ostéogénèse

imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude

internationale, multicentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de

traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle

une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme

clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de

0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose

unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la tolérance générale et

rénale à long terme de l’acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période d’extension de 12 mois de traitement

chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par l’acide zolédronique soit par le pamidronate dans l’étude principale.

L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral

après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le schéma de l’essai

n’était pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, il n’était pas

clairement démontré l’efficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieurs ont

été rapportés chez approximativement 24% (fémur) et 14% (tibia) des patients traités par l’acide zolédronique contre 12% et

5% des patients traités par le pamidronate atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie et

de la causalité mais l’incidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique et

chez ceux traités par le pamidronate : 43% (32/74) contre 41% (31/76). L’interprétation du risque de fracture est compromise

par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite

sévère, du fait de la maladie.

Le type d’événements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment

observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirables présentées dans le

Tableau 6, sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10),

fréquente (≥ 1/100, <1/10), peu fréquente (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère

Fréquent

Très fréquent

Affections du système

nerveux

Céphalée

Affections cardiaques

Tachycardie

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Rhino-pharyngite

Affections gastro-

intestinales

Douleurs abdominales

Nausées, vomissements

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleurs des extrémités,

arthralgies, douleurs

musculo-squelettiques

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Réaction aiguë, douleurs

Fièvre, fatigue

Investigations

Hypophosphatémie

Hypocalcémie

Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5% ont été médicalement évaluées et il a été montré que

ces cas sont en accord avec le profil de sécurité d’emploi bien établi de l’acide zolédronique, comme mentionné dans les

rubriques 4.1 et 4.2 (voir rubrique 4.8).

Chez le patient pédiatrique atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques

plus prononcés de réaction aiguë, d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais

cette différence diminue après plusieurs perfusions.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées

avec l’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercalcémie

induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à

un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez 64 patients ayant des

métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté

rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10% du pic

après 4 heures et à moins de 1% du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse,

ne dépassant pas 0,1% du pic avant la seconde perfusion d’acide zolédronique au jour 28.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de

la circulation sanguine, avec des demi-vies de t

0,24 et t

1,87 heure, suivie par une longue phase d’élimination avec

une demi-vie d’élimination terminale de t

146 heures. Il n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après

administration de doses multiples tous les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme

inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont retrouvés dans les

urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très

lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est

indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’âge, la race et le poids corporel. L’augmentation de la durée de

perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30% de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion

mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps. Un temps de perfusion de

20 minutes permet d’obtenir un pic de concentrations plasmatiques acceptables, sans risque majoré de toxicité rénale.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres

pharmacocinétiques de l’acide zolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients ayant une

hypercalcémie ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les

isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3%

de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans

la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75

± 33% de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64

patients atteints d’un cancer. L’analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine

de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive

correspondante de l’acide zolédronique devrait être respectivement de 37% ou de 72%, de celle d’un patient ayant une

clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement

chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Dans une étude in vitro, il a été démontré que l’acide zolédronique possédait peu d’affinité pour les composants cellulaires

sanguins, avec un rapport moyen entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de 0,59 dans un intervalle

de concentration compris entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction

libre allant de 60 % à 2 ng/ml à 77 % à 2000 ng/ml d’acide zolédronique.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteint d’osteogénèse imparfaite sévère suggèrent que la

pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez l’enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l’adulte à des taux

similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet sur l’exposition

systémique à l’acide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris

et de 0,6 mg/kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse

chez le chien, à des doses allant jusqu’à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. L’administration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-

cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant

jusqu’à 52 semaines a été également bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les

métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète

l’activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études animales d’administration répétée par

voie parentérale et à long terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL) à dose unique (1,6

mg/kg) et à doses répétées jusqu’à un mois (0,06 - 0,6 mg/kg/j) n’ont pas montré d’effets rénaux à des doses équivalentes ou

excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez l’homme.

L’administration répétée à plus long terme de doses d’acide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique

envisageable chez l’homme, a produit des effets toxiques sur d’autres organes incluant le tractus gastrointestinal, le foie, la

rate, les poumons, et au niveau du site d’injection IV..

Toxicité sur la reproduction

L’acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet

tératogène ou foetotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence. Une dystocie a été

observée chez le rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité, et les études de carcinogénicité

n’ont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Pour éviter les incompatibilités potentielles, la solution d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI doit être diluée dans

une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou une solution de glucose à 5% m/v.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres solutions pour perfusion

contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée par voie de perfusion séparée

en solution intraveineuse unique.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 2°C - 8°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non

immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité

de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C. La solution réfrigérée doit

ensuite revenir à température ambiante avant l’administration.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 ml en plastique (polypropylène) incolore, muni d’un bouchon en caoutchouc butylique bromé et d’un opercule

en aluminium avec une capsule flip-off en plastique.

Boite de 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant l’administration, les 5 ml de la solution à diluer ou le volume prélevé nécessaire de la solution à diluer doivent être

dilués avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou solution de

glucose à 5 % m/v).

Des études avec plusieurs types de flacons en verre et de contenants en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et

polypropylène (pré-remplis avec du chlorure de sodium 0,9% m/v ou de glucose 5% m/v) n’ont montré aucune incompatibilité

avec ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

Des informations supplémentaires sur la manipulation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI, incluant la

préparation des réductions de doses sont fournies en rubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 266 995 4 3 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boite de 1.

34009 266 996 0 4 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boite de 4.

34009 266 997 7 2 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boite de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.