ACIDE IBANDRONIQUE Pharmaki Generics 6 mg, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

23-02-2013

Ingrédients actifs:
acide ibandronique
Disponible depuis:
PHARMAKI GENERICS LTD
Code ATC:
M05BA06
DCI (Dénomination commune internationale):
acid ibandronique
Dosage:
6 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion > acide ibandronique : 6 mg . Sous forme de : ibandronate monosodique monohydraté 6,75 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate
Descriptif du produit:
269 091-9 ou 34009 269 091 9 2 - 1 flacon(s) en verre de 6 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;584 230-1 ou 34009 584 230 1 7 - 3 flacon(s) en verre de 6 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;584 231-8 ou 34009 584 231 8 5 - 5 flacon(s) en verre de 6 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;584 232-4 ou 34009 584 232 4 6 - 10 flacon(s) en verre de 6 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
60865877
Date de l'autorisation:
2013-02-23

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 23/02/2013

Dénomination du médicament

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion

Acide ibandronique

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas

est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution

à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS contient la substance active acide ibandronique. Il appartient à une

classe de médicaments appelée bisphosphonates.

Indications thérapeutiques

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l’adulte et vous est

prescrit si vous avez un cancer du sein qui s’est propagé dans les os (il s’agit de « métastases » osseuses).

Il aide à prévenir la fracture des os.

Il aide à prévenir d’autres complications osseuses qui pourraient nécessiter une chirurgie ou une radiothérapie.

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion peut aussi être prescrit si vous avez

un taux élevé de calcium dans le sang dû à une tumeur. ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS agit en réduisant

la quantité de calcium qui est perdue à partir des os. Cela aide à stopper l’affaiblissement des os.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI

GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N’utilisez jamais ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion dans les cas

suivants :

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’acide ibandronique ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament listés à la rubrique 6

si vous avez, ou avez déjà eu un faible taux de calcium dans le sang.

Ne recevez jamais ce médicament si vous êtes dans un des cas mentionnés ci-dessus. En cas d'incertitude, parlez-en à

votre médecin ou à votre pharmacien avant de recevoir ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à

diluer pour perfusion.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion :

si vous êtes allergique (hypersensible) à un autre bisphosphonate,

si vous avez des taux de vitamine D ou d’autres minéraux élevés ou bas,

si vous avez des troubles rénaux.

Si vous êtes dans un des cas mentionnés ci-dessus (ou en cas d'incertitude), parlez-en à votre médecin ou à votre

pharmacien avant de recevoir ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS.

Si vous avez besoin de soins dentaires ou d’une intervention dentaire ou si vous savez que vous en aurez besoin dans le

futur, signalez à votre dentiste que vous êtes traité par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS.

Enfants et adolescents

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18

ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, un produit

de phytothérapie ou des suppléments, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. En effet, ACIDE IBANDRONIQUE

PHARMAKI GENERICS peut modifier la façon d’agir des autres médicaments. De même, d’autres médicaments peuvent

modifier la façon d’agir de ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS.

En particulier, signalez à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous recevez un traitement injectable d’un certain type

d’antibiotiques appelés « aminosides » comme la gentamicine. En effet, les aminosides et ACIDE IBANDRONIQUE

PHARMAKI GENERICS peuvent diminuer tous les deux le taux de calcium dans le sang.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne recevez jamais ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS si vous êtes enceinte, ou planifiez de l’être ou si vous

allaitez.

Avant de prendre tout médicament, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets de ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion sur l’aptitude à

conduire des véhicules et à utiliser des machines ne sont pas connus. Si vous souhaitez conduire ou utiliser des machines,

parlez-en au préalable à votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg,

solution à diluer pour perfusion :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium

3. COMMENT UTILISER ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Administration de ce médicament

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS est habituellement administré par un médecin ou un autre membre du

personnel médical.

Il est administré par perfusion dans une veine.

Votre médecin peut demander des analyses de sang régulières durant votre traitement par ACIDE IBANDRONIQUE

PHARMAKI GENERICS. Ceci a pour but de vérifier que vous recevez la bonne quantité de ce médicament.

Posologie

Votre médecin déterminera la quantité de ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS que vous devrez recevoir en

fonction de votre maladie.

Si vous avez un cancer du sein qui s’est propagé dans les os, la dose recommandée est de 1 flacon (6 mg) toutes les 3-4

semaines, administrée en perfusion dans une veine pendant au moins 15 minutes. Si vous avez un taux élevé de calcium

dans le sang dû à une tumeur, la dose recommandée est une administration unique de 2 mg ou 4 mg, selon la gravité de

votre maladie.

Le médicament doit être administré en perfusion dans une veine en plus de deux heures.

Une nouvelle dose peut être envisagée en cas de réponse insuffisante ou si votre maladie réapparaît.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion est

susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Si vous ressentez un des effets indésirables graves suivants, parlez-en immédiatement à une infirmière ou à un médecin -

vous pouvez avoir besoin d’un traitement médical d’urgence :

éruption cutanée, démangeaisons, gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge, avec des difficultés à

respirer. Vous pouvez être en train de faire une réaction allergique à ce médicament,

des difficultés à respirer,

douleur ou plaie dans la bouche ou la mâchoire,

douleur et inflammation oculaire (si prolongée).

Autres effets indésirables possibles

Très fréquent (touche plus d’une personne sur 10)

élévation de la température.

Fréquent (touche moins d’une personne sur 10)

douleur abdominale, indigestion, vomissements, diarrhée,

taux bas de calcium et de phosphate dans le sang,

des changements des résultats d’analyse de sang comme les Gamma GT ou la créatinine,

un problème cardiaque appelé « bloc de branche »,

symptômes pseudo-grippaux (comprenant de la fièvre, des frissons, des douleurs osseuses et des douleurs musculaires).

Ces symptômes disparaissent normalement au bout de quelques heures ou jours,

douleur ou raideur des muscles,

mal de tête, vertiges, sensation de faiblesse,

sensation de soif, gorge douloureuse, changements du goût,

gonflements des jambes et des pieds,

douleurs articulaires, arthrite et autres troubles articulaires,

troubles de la glande parathyroïde,

ecchymose,

infections,

un problème au niveau des yeux appelé « cataracte »,

des problèmes de peau,

des problèmes dentaires.

Peu fréquent (touche moins d’une personne sur 100)

frissons ou tremblements,

température trop basse (hypothermie),

un trouble touchant les vaisseaux sanguins du cerveau appelé « trouble cérébrovasculaire »,

troubles cardiaques et circulatoires (dont palpitations, crise cardiaque, hypertension et varices),

changements des cellules du sang (anémie),

taux important de phosphatase alcaline dans le sang,

accumulation de liquide et gonflement (« lymphoedème »),

liquide dans les poumons,

des problèmes à l’estomac comme une « gastroentérite » ou une «gastrite »,

calculs de la vésicule biliaire,

incapacité à uriner, infection urinaire,

migraine,

douleur nerveuse, racine d’un nerf endommagée,

surdité,

augmentation de la sensibilité au son, augmentation de la sensibilité du goût ou du toucher ou changements de l’odorat,

difficultés à avaler,

ulcères de la bouche, gonflement des lèvres (« chéilite »), mycose buccale,

démangeaison ou picotement de la peau autour de la bouche,

douleur pelvienne, sécrétion, démangeaison ou douleur au niveau du vagin,

excroissance de la peau appelée « tumeur bénigne de la peau »,

perte de mémoire,

problèmes de sommeil, sensation d’anxiété, instabilité émotionnelle, fluctuations de l’humeur,

perte de cheveux,

douleur ou blessure au site d’injection,

perte de poids,

kyste rénal.

Rare (touche moins d’une personne sur 1000)

douleur et inflammation oculaire,

une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours

pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la

cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.

Très rare (touche moins d’une personne sur 10 000)

une maladie laissant l’os de la mâchoire apparent dans la bouche appelée « ostéonécrose de la mâchoire ».

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion après la date de

péremption mentionnée sur la boîte et sur l’étiquette après EXP.

La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Avant ouverture : pas de précautions particulières de conservation.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre

+ 2°C et + 8°C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les

durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne

devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion si vous remarquez

que la solution n’est pas limpide ou contient des particules.

Les flacons inutilisés devront être détruits.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est :

Acide ibandronique............................................................................................................................... 6 mg

Sous forme de sel monosodique monohydraté d’acide ibandronique...................................................... 6,75 mg

Pour un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d’acide ibandronique.

Les autres composants sont :

Acide acétate glacial, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau

pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est-ce que ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion et contenu de

l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion limpide, incolore en flacon (verre type I) de 6 ml ;

boîte de 1, 3, 5 ou 10.

Le flacon est fermé avec un bouchon en caoutchouc et un flip-off de couleur turquoise sur la capsule.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

PHARMAKI GENERICS LTD

5 BOURLET CLOSE

W1W 7BL LONdON

ROYAUME-UNI

Exploitant

actavis france

centre d’affaires la boursidiere

92357 le plessis robinson cedex

Fabricant

synthon bv

microweg 22

6545 cm.nijmegen

pays-bas

synthon hispania

castello, 1

POLOGONO LAS SALINAS

08830 SANT BOI DE LLOBREGAT

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de

métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au

moins 15 minutes.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr <

80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL

/min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les

recommandations suivantes de posologie doivent être suivies :

Clairance de la créatinine

(ml/min)

Posologie / Temps de

perfusion

Volume de perfusion

≥ 50 CLcr < 80

6 mg / 15 minutes

100 ml

≥ 30 Clcr < 50

4 mg / 1 heure

500 ml

< 30

2 mg/ 1 heure

500 ml

Administration toutes les 3-4 semaines

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la

créatinine < 50 ml/min.

Posologie : Hypercalcémie induite par des tumeurs

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS est habituellement administré en milieu hospitalier. La posologie est

déterminée par le médecin en fonction des facteurs suivants :

Avant le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS, le patient doit être correctement hydraté au

besoin avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris

en compte. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3

mmol/l ou ≥ 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée

(calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la

plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice

supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque : la calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

(mmol/l) =

calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] +

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

(mg/dl) =

calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de

rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours

aux doses de 2 mg et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Mode et voie d’administration

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion

intraveineuse.

A cette fin, le contenu du flacon doit être utilisé comme suit :

hypercalcémie - ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou 500 ml de solution de glucose à 5 % et

perfusé sur une ou deux heures,

prévention des complications osseuses - ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de

solution de glucose à 5 % et perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique posologie relative aux

patients présentant une insuffisance rénale.

Remarque :

Pour éviter des incompatibilités potentielles, ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS ne sera dilué que dans la

solution isotonique de chlorure de sodium ou la solution de glucose à 5 %. ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI

GENERICS ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.

Les solutions diluées sont à usage unique. Seules les solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées.

Il est recommandé d'utiliser immédiatement le produit une fois dilué (voir rubrique 5 de la notice "COMMENT CONSERVER

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion").

L'administration accidentelle par voie intra-artérielle de préparations non expressément destinées à cette voie, de même

qu’une administration périveineuse étant susceptibles de causer des lésions tissulaires, on veillera à administrer ACIDE

IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS uniquement par voie intraveineuse.

Fréquence d’administration

Dans le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs, ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS est

généralement administré en perfusion unique.

Pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, la

perfusion de ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS est répétée toutes les 3 à 4 semaines.

Durée du traitement

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie

récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Pour les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, la perfusion de l’ACIDE IBANDRONIQUE

PHARMAKI GENERICS doit être administrée toutes les 3 à 4 semaines. Dans les essais cliniques, le traitement a été

poursuivi pendant 96 semaines.

Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS n'a été rapporté. Etant donné

que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité,

les fonctions rénale et hépatique doivent être surveillées.

Toute hypocalcémie (taux sérique de calcium très bas) avec symptômes cliniques doit être corrigée par l'administration

intraveineuse de gluconate de calcium.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide ibandronique............................................................................................................................... 6 mg

Sous forme de sel monosodique monohydraté d’acide ibandronique...................................................... 6,75 mg

Pour un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d’acide ibandronique.

Excipient : sodium (moins de 1 mmol par dose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

pH = 4,9 - 5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l’adulte pour :

prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou

une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ;

traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS doit être initié seulement par des médecins ayant

l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de

métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée

pendant au moins 15 minutes. Pour la perfusion, le contenu du (des) flacon(s) doit être ajouté uniquement à 100 ml de

solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de solution de glucose à 5 %.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une

fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une

durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les

prescripteurs doivent se référer au paragraphe « Insuffisants rénaux » (rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur

la posologie et l'administration de l’ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS, le patient doit être correctement hydraté au

besoin avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris

en compte.

En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des

patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale.

Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3 mmol/l ou ≥

12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée

en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au

cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes

d’efficacité.

*Remarque : la calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

(mmol/l) =

calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] +

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

(mg/dl) =

calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de

rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours

aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie

récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr <

80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL

/min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les

recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2) :

Clairance de la créatinine

(ml/min)

Posologie / Temps de

perfusion

Volume de perfusion

≥ 50 CLcr < 80

6 mg / 15 minutes

100 ml

≥ 30 Clcr < 50

4 mg / 1 heure

500 ml

< 30

2 mg/ 1 heure

500 ml

Administration toutes les 3-4 semaines

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la

créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS chez les enfants et les adolescents âgés

de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée. ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI

GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

A cette fin, le contenu des flacons doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (ou 500 ml de

solution de glucose à 5 %), le mélange devant être perfusé en l'espace de 2 heures.

L'administration accidentelle par voie intra-artérielle de préparations non expressément destinées à cette voie de même

qu’une administration périveineuse étant susceptibles de causer des lésions tissulaires, il faut veiller à administrer ACIDE

IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates.

Hypocalcémie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le

traitement des métastases osseuses par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir

un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris

une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux

comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient

également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez

des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un

traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer,

chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui

développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut

aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que

l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par

le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport

bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates,

principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes

peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone

supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients

présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des

semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur

controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les

patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du

bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la

hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour

rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la

calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par ACIDE IBANDRONIQUE

PHARMAKI GENERICS.

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients

présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Aucune interaction n’a été observée quand l'acide ibandronique a été administré de façon concomitante au

melphalan/prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.

D’autres études d’interactions réalisées chez des femmes ménopausées ont démontré l’absence d’interaction avec le

tamoxifène ou l’hormonothérapie substitutive (estrogènes).

En raison de sa pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables.

L’acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation. La voie de

sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres

substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du

cytochrome P450 et il n’induit pas non plus le système du cytochrome P450 hépatique chez le rat. La liaison aux protéines

plasmatiques est faible aux doses thérapeutiques, par conséquent il est peu probable que l’acide ibandronique puisse

déplacer d’autres substances actives.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux

substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut

veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

Dans des études cliniques, l’acide ibandronique a été administré de façon concomitante avec des antinéoplasiques

couramment utilisés, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques et aucune interaction clinique n’a été observée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études

chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par

conséquent, ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé

pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont

démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. ACIDE

IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé au cours de

l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées

chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie

intraveineuse, l'acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante, selon la convention suivante : très fréquent (≥

1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Le profil de tolérance de l’acide ibandronique dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs est basé sur les essais cliniques

contrôlés dans cette indication et après administration intraveineuse d’acide ibandronique selon les doses recommandées.

Le traitement a été associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Occasionnellement un syndrome

pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la

majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Tableau 1 Evènements indésirables survenus lors des essais cliniques contrôlés dans l’hypercalcémie induite par des

tumeurs après traitement par l’acide ibandronique

Classes de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hypocalcémie**

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Bronchospasme

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Œdème

angioneurotique

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleur

osseuse

Myalgie

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administration

Fièvre

Syndrome

pseudo-

grippal**,

frissons

Note : les données obtenues avec les 2 doses d'acide ibandronique 2 mg et 4 mg ont été poolées.

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates

qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été

rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après

quelques heures/jours.

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

Le profil de tolérance de l’acide ibandronique intraveineux chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases

osseuses est basé sur un essai clinique contrôlé dans cette indication et après administration intraveineuse d’acide

ibandronique selon les doses recommandées.

Le tableau 2 présente les effets indésirables survenus dans une étude clinique pivot de phase III (152 patients traités par

l’acide ibandronique 6 mg), c'est-à-dire les évènements indésirables ayant une relation de causalité au médicament à l’essai

douteuse, possible ou probable, ainsi que ceux issus de l’expérience depuis la commercialisation.

Tableau 2 Effets indésirables survenus chez les patients présentant des métastases osseuses du cancer du sein traités par

l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse

Classes de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

systèmes

d’organes

Infections et

infestations

Infection

Cystite, vaginite,

candidose orale

Tumeurs

bénignes,

malignes et non

précisées

Néoplasme cutané

bénin

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Anémie, trouble de

la crase sanguine

Affections

endocriniennes

Troubles

parathyroïdiens

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hypophosphatémie

Affections

psychiatriques

Troubles du

sommeil, anxiété,

humeur labile

Affections du

système

nerveux

Céphalées,

vertige,

dysgueusie

(altération du

goût)

Troubles

cérébrovasculaires,

lésion nerveuse

radiculaire,

amnésie, migraine,

névralgie,

hypertonie,

hyperesthésie,

paresthésie

péribuccale,

parosmie

Affections

oculaires

Cataracte

Inflammation

oculaire †**

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Surdité

Affections

cardiaques

Bloc de

branche

Ischémie

myocardique,

troubles

cardiovasculaires,

palpitations

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Pharyngite

Œdème

pulmonaire, stridor

Affections

gastro-

intestinales

Diarrhée,

vomissements

dyspepsie,

Gastro-entérite,

dysphagie, gastrite,

ulcération buccale,

douleur gastro-

intestinale,

affection

dentaire

chéilite

Affections

hépatobiliaires

Lithiase biliaire

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Trouble cutané,

ecchymoses

Rash, alopécie

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Arthrose,

myalgie,

arthralgie,

atteinte

articulaire

Fractures

fémorales

atypiques sous-

trochantériennes

et diaphysaires †

(effets

indésirables de

classe des

bisphosphonates)

Ostéonécrose

de la

mâchoire†**

Affections du

rein et des

voies urinaires

Rétention urinaire,

kyste rénal

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Douleur pelvienne

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administration

Syndrome

pseudo-grippal,

œdème

périphérique,

asthénie,

polydipsie

Hypothermie

Investigations

Augmentation

des Gamma-

augmentation

de la créatinine

Augmentation des

phosphatases

alcalines, perte de

poids

Lésions,

intoxications et

complications

liées aux

procédures

Lésion, douleur au

site d'injection

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifié depuis la commercialisation.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également

rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une

extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de

risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale

(voir rubrique 4.4).

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans

certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

4.9. Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour

perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie

comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec

symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC :

M05BA06

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action

sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les

bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit

pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques,

les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été

documentée par des études cinétiques au

Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée

dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu

aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas

compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique,

réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Etudes cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique

sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse

de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été

démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine ≥ 3,0

mmol/l et une hydratation correcte.

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours.

Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à

26 jours.

Etudes cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de

métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une

inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose

dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par

l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus

placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées

radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit l’acide ibandronique 6 mg (154

patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci- dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a

inclus les événements osseux (SRE) suivants :

radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture,

chirurgie osseuse pour traitement de fractures,

fractures vertébrales,

fractures non vertébrales.

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant

pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples

ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de

l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après

le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également

significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe acide

ibandronique 6 mg. Le Tableau 3 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Ensemble des événements osseux (SRE)

Placebo

n = 158

Acide ibandronique 6

n = 154

Valeur de p

SMPR (par patiente-

année)

1,48

1,19

p = 0,004

Nombre d’événements

(par patiente)

3,64

2,65

p = 0,025

Risque relatif de SRE

0,60

p = 0,003

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement

significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment

inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La

détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique

comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 4 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 4 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase

osseuse)

Placebo

n = 158

Acide ibandronique 6

n = 154

Valeur de p

Douleur osseuse*

0,21

- 0,28

p < 0,001

Consommation

d’antalgiques*

0,90

0,51

p = 0,083

Qualité de vie*

- 45,4

- 10,3

p = 0,004

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et

désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une

perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence

n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique

après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue

et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la

créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été

établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire.

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le

volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 %

de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les

interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Elimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de

dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les

concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace

respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation

systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48

semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La

clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance

totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est

censée refléter l’absorption osseuse.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en

ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients

d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la

clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2

mL/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de 110 % par rapport à celle des volontaires sains. Dans

l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion

de 15 minutes), l’AUC0-24 h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/min)

comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les

patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance

rénale modérée. Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou

sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des

complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne

joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation

par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez

l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement

de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de

conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres

pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en

considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les patients de moins de 18 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée

chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le

principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet

génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités

par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont

consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de

reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de

spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez

les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont

été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une

interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction

pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétate glacial, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau

pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre

+ 2°C et + 8°C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les

durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne

devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon (verre) ; boîte de 1, 3, 5 ou 10.

Le flacon est fermé avec un bouchon en caoutchouc et un flip-off de couleur turquoise sur la capsule.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

En fonction de l’indication de l’ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion, il

devra être dilué comme suit :

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de cancer du sein et de métastase osseuses.

Le contenu des flacons devront être ajouté à 100 ml d’une solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml d’une

solution de glucose à 5 %.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

Le contenu des flacons devront être ajouté à 500 ml d’une solution isotonique de chlorure de sodium ou 500 ml d’une

solution de glucose à 5 %.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La libération des produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMAKI GENERICS LTD

5 BOURLET CLOSE

W1W 7BL LONdON

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

269 091-9 ou 34009 269 091 9 2 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

584 230-1 ou 34009 584 230 1 7 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 3.

584 231-8 ou 34009 584 231 8 5 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.

584 232-4 ou 34009 584 232 4 6 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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