ACH-EZETIMIBE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ézétimibe
Disponible depuis:
ACCORD HEALTHCARE INC
Code ATC:
C10AX09
DCI (Dénomination commune internationale):
EZETIMIBE
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Ézétimibe 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149164001; AHFS: 24:06.05
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02425610
Date de l'autorisation:
2014-09-15

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ACH-Ezetimibe Monographie de Produit

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MONOGRAPHIE DE

PRODUIT

Pr

ACH –Ézétimibe

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

Accord Healthcare Inc.

3535, boul. St. Charles, suite 704

Kirkland, QC H9H 5B9

Canada

Date de préparation :

Le 09 Juillet 2014

Numéro de la demande : 168717

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................12

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................14

SURDOSAGE ...................................................................................................................15

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................16

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ....................................................................................18

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................18

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................19

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................19

ÉTUDES CLINIQUES ......................................................................................................20

TOXICOLOGIE ................................................................................................................25

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................29

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................30

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Pr

ACH-Ézétimibe

Comprimés d’ Ézétimibe

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique/

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 10 mg

Croscarmellose sodique, Monohydrate de

lactose, polysorbate 80, povidone K-30,

laurylsulfate de sodium, stéarate de

magnésium

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ACH-Ézétimibe

(ézétimibe) est indiqué comme traitement d’appoint aux modifications du mode

de vie, y compris du régime alimentaire, lorsque la réponse au traitement diététique et aux autres

mesures non pharmacologiques est insuffisante.

Hypercholestérolémie primitive

ACH-Ézétimibe, administré seul ou conjointement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

(statine), est indiqué pour abaisser les taux élevés de cholestérol total (C total), de cholestérol lié

aux lipoprotéines de basse densité (LDL-C), d’apolipoprotéines B (Apo B) et de triglycérides (TG)

et pour augmenter le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (hétérozygote familiale et non familiale).

ACH-Ézétimibe, administré conjointement avec le fénofibrate, est indiqué pour abaisser les

taux élevés de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de cholestérol non lié aux

HDL (non HDL-C) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

ACH-Ézétimibe, administré conjointement avec une statine, est indiqué comme traitement

d’appoint à d’autres formes de traitement comme la LDL-aphérèse ou comme traitement

substitutif

lorsqu’on

ne peut recourir à

cette technique, pour

abaisser les taux élevés de

cholestérol

total

LDL-C

chez

patients

atteints

d’hypercholestérolémie familiale

homozygote.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

ACH-Ézétimibe est indiqué pour abaisser les taux élevés de sitostérol et de campestérol chez les

patients atteints de sitostérolémie familiale homozygote.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des composants du médicament.

Lorsqu’on se propose d’administrer ACH-Ézétimibe

avec une statine ou le fénofibrate, il importe

de passer en revue les contre-indications de ces médicaments avant d’amorcer le traitement conjoint.

Le traitement associant ACH- Ézétimibe

et une statine est contre-indiqué chez les patients présentant

une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques.

Toutes les statines et le fénofibrate sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et celles

qui allaitent. Lorsque ACH-Ézétimibe est administré conjointement avec une statine ou le

fénofibrate chez une femme en âge de procréer, il importe de consulter la monographie de

ces médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Femmes enceintes).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

hépatite

pancréatite

Mises en garde et précautions importantes

myopathie/rhabdomyolyse

myalgie

anaphylaxie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés après la

commercialisation du produit)

Généralités

Lorsqu’on

propose

d’administrer

ACH-Ézétimibe

conjointement avec

statine

fénofibrate, il importe de consulter également la monographie de ces médicaments. Veuillez noter

que les statines et le fénofibrate sont contre-indiqués durant la grossesse (voir la monographie du

médicament

utilisé

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières,

Femmes enceintes).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Administration concomitante avec une statine ou le fénofibrate : Lorsque ACH-Ézétimibe est

administré chez un patient recevant déjà une statine ou le fénofibrate, on doit envisager de procéder

à des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement avec ACH-Ézétimibe et, par la suite,

conformément

recommandations

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES,

Anomalies

dans

résultats hématologiques et biologiques).

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Lorsqu’on instaure un traitement conjoint avec ACH-Ézétimibe

et une statine ou le fénofibrate, on

doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement et, par la suite,

conformément aux recommandations du médicament utilisé (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Enzymes

hépatiques

:

Dans

les études contrôlées évaluant la monothérapie, la fréquence

rapportée avec ézétimibe concernant les élévations consécutives des transaminases sériques (

fois la limite supérieure de la normale) a été comparable (0,5 %) à celle observée avec un placebo

(0,3 %).

Dans les études contrôlées évaluant ézétimibe administré conjointement avec une statine, la

fréquence observée avec ézétimibe

concernant les élévations consécutives des transaminases (

fois la limite supérieure de la normale) s’élevait à 1,3 %, comparativement à 0,4 % chez les

patients qui avaient reçu la statine seule.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’ézétimibe a été évaluée

chez des patients présentant une insuffisance hépatique, définie selon l’échelle de cotation de

Child-Pugh.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child-Pugh),

l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (à la suite de l’administration d’une

dose unique de 10 mg d’ ézétimibe) était environ 1,7 fois plus élevée que celle observée chez

les sujets en bonne santé. Néanmoins, aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les

sujets présentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh),

l’ASC moyenne de l’ézétimibe total (à la suite de l’administration de doses multiples de 10

mg par jour) était environ 4 fois plus élevée que celle observée chez les sujets en bonne santé,

les jours 1 et 14. Puisqu’on ne connaît pas les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe

chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh)

ou grave (stade de Child-Pugh > 9), la prise d’ézétimibe n’est pas recommandée chez ces

patients.

Aucune étude pharmacocinétique avec l’ézétimibe n’a été menée chez des patients présentant

une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques. Il faut donc user de prudence chez ces patients.

L’administration

conjointe

d’ACH-Ézétimibe

et

d’une

statine

est

contre-indiquée

chez

les

patients présentant une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée

des transaminases sériques.

Selon les rapports de pharmacovigilance, de rares cas d’hépatite ont été signalés chez les patients

qui prenaient ézétimibe, bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être établi. Il importe d’évaluer la

fonction hépatique des patients qui présentent des signes ou des symptômes d’hépatite.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Administration concomitante avec des fibrates : L’administration concomitante d’ézétimibe et

fibrates

autres

fénofibrate n’a

été

étudiée. Par

conséquent, l’administration

concomitante d’ACH-Ézétimibe et d’un fibrate (autre que le fénofibrate) n’est pas recommandée

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fénofibrate : Si l’on soupçonne la présence de lithiases biliaires chez un patient traité avec ACH-

Ézétimibe

et le fénofibrate, il est recommandé de procéder à un examen de la vésicule biliaire et

d’envisager un traitement hypolipidémiant de remplacement (voir EFFETS INDÉSIRABLES et la

monographie du fénofibrate).

Pancréatite : Selon les rapports de pharmacovigilance, de rares cas de pancréatite aiguë ont été

signalés chez les patients qui prenaient ézétimibe, bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être

établi. Une pancréatite aiguë doit être soupçonnée lors de l’apparition soudaine de douleurs

abdominales aiguës chez un patient traité avec ACH-Ézétimibe.

Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse : La myopathie et la rhabdomyolyse sont des effets indésirables

connus des statines et des fibrates. Les données de pharmacovigilance ont montré de rares cas de

myopathie/rhabdomyolyse rapportés, indépendamment du lien de causalité avec le médicament,

chez des patients qui prenaient ézétimibe conjointement ou non avec une statine. On doit

soupçonner

myopathie/rhabdomyolyse

chez

patients

présentent

douleurs

musculaires lors de la prise d’ACH-Ézétimibe conjointement ou non avec une statine ou le

fénofibrate et envisager l’interruption du traitement. Dans la plupart des cas, les symptômes

associés à la myopathie/rhabdomyolyse ont cessé à l’arrêt du traitement.

Myalgie : Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des cas de myalgie était de 5,0 % chez

les sujets traités avec ézétimibe et de 4,6 % chez les sujets ayant reçu le placebo (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, tableau 2). Selon les rapports de pharmacovigilance, des cas de myalgie ont été

signalés, indépendamment du lien de causalité avec le médicament, chez les patients qui prenaient

ézétimibe conjointement ou non avec une statine. Les patients doivent être avisés de signaler à leur

médecin toute douleur musculaire persistante et grave sans cause apparente.

Chez les patients traités avec ézétimibe qui présentaient une myalgie, un certain nombre avait déjà

souffert de myalgie (avec ou sans élévation des taux de créatine kinase) lors d’un traitement avec

une statine. Chez les patients qui présentent des antécédents d’intolérance aux statines (myalgie

accompagnée ou non d’une hausse de la créatine kinase), une surveillance étroite des effets

d’origine musculaire est recommandée lors du traitement avec ACH-Ézétimibe.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : Chez des sujets présentant une insuffisance rénale grave, l’ASC moyenne de

l’ézétimibe total à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe était

environ 1,5 fois plus élevée que celle observée chez les sujets en bonne santé. Par conséquent,

aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement

rénal.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Populations particulières

Femmes enceintes

On ne possède aucune donnée sur l’exposition à ézétimibe chez les femmes enceintes. Les effets de

l’ézétimibe sur le travail et l’accouchement ne sont pas connus chez l’humain. Veuillez noter que

les statines et le fénofibrate sont contre-indiqués durant la grossesse (voir la monographie du

médicament utilisé).

faut

user

prudence

lorsqu’on

prescrit

l’

ézétimibe

femmes

enceintes.

Femmes qui allaitent

Des études ont montré que l’ézétimibe est excrété dans le lait des rates. On ne sait pas si

l’ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez l’humain; par conséquent, on ne doit prescrire

ACH-Ézétimibe

chez les femmes qui allaitent que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les

risques potentiels encourus par le nourrisson. Veuillez noter que toutes les statines et le fénofibrate

sont contre-indiqués durant l’allaitement (voir la monographie du médicament utilisé).

Enfants

La pharmacocinétique d’ézétimibe

chez les adolescents (10 à 18 ans) a été semblable à celle

observée chez les adultes. L’expérience clinique avec ézétimibe chez les enfants et les adolescents

se limite à celle obtenue auprès de 4 patients (de 9 à 17 ans) dans une étude portant sur la

sitostérolémie, et de 5 patients (de 11 à 17 ans) dans une étude portant sur l’hypercholestérolémie

familiale homozygote. La prise d’ACH-Ézétimibe n’est pas recommandée chez les enfants de

moins de 10 ans.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les

personnes âgées (

65 ans) que chez les sujets plus jeunes (18 à 45 ans). Les réductions du taux de

LDL-C obtenues avec ézétimibe et le profil d’innocuité de ce médicament ont été comparables

chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Par conséquent, aucun réglage de la posologie

n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Sexe

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (< 20 %) chez les

femmes que chez les hommes. Les réductions du taux de LDL-C obtenues avec l’ézétimibe et le

profil d’innocuité de ce médicament ont été comparables chez les hommes et les femmes. Par

conséquent, il n’y a pas lieu de régler la posologie en fonction du sexe.

Race

méta-analyse des

études pharmacocinétiques a

montré qu’il n’existe aucune différence

pharmacocinétique entre les sujets de race noire et ceux de race blanche.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Effets indésirables

Organisme entier/système organique

Placebo

(%)

n = 795

Ézétimibe

10 mg

(%)

n = 1 691

Troubles de l’organisme entier

Fatigue

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Troubles infectieux

Infection virale

Pharyngite

Sinusite

Troubles musculosquelettiques

Arthralgie

Dorsalgie

Troubles respiratoires

Toux

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les

infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la myalgie et la dorsalgie. Après

commercialisation du produit, des effets indésirables graves ont été rapportés dans de rares ou de

très

rares

cas,

indépendamment

lien

causalité,

notamment

l’hépatite,

réactions

d’hypersensibilité, la pancréatite et la myopathie/rhabdomyolyse.

Lorsqu’on

propose

d’administrer

ACH-Ézétimibe

conjointement avec

statine

fénofibrate, il importe de consulter également la monographie du médicament utilisé.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Ézétimibe a été évalué auprès de 2 486 patients dans le cadre d’études contrôlées par placebo

portant sur le médicament en monothérapie (1 691 patients ayant reçu ézétimibe) et auprès de

4 547 patients dans le cadre d’études contrôlées par comparateur actif (449 patients ayant reçu

ézétimibe seul, 1 708 patients ayant reçu ézétimibe

et une statine et 185 patients ayant reçu

ézétimibe

et le fénofibrate). La durée de ces études variait de 8 à 14 semaines. La fréquence globale

des effets indésirables rapportée avec ézétimibe

était semblable à celle observée avec le placebo, de

même que le taux d’abandon en raison d’effets indésirables reliés au traitement (ézétimibe, 2,3 %

et placebo, 2,1 %).

Monothérapie

Le tableau 1 montre les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à

une fréquence

2 %, et supérieure à celle du placebo, chez les

patients

traités avec ézétimibe

dans les études contrôlées par placebo.

Tableau 1* Effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence

2 %, et supérieure à celle du placebo, chez des patients traités avec

ézétimibe

*Comprend les patients ayant reçu le placebo ou ézétimibe

seul, inclus dans le tableau 2.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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La fréquence des effets indésirables moins courants était comparable chez les sujets ayant reçu

ézétimibe

et ceux ayant reçu le placebo.

Seuls deux des 1 691 patients traités avec ézétimibe

en monothérapie ont rapporté des effets

indésirables graves – un patient a rapporté une douleur abdominale accompagnée de panniculite et

un patient a rapporté une douleur dans le bras et des palpitations.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo évaluant la monothérapie, 4 % des patients ayant

reçu ézétimibe

et 3,8 % des patients ayant reçu le placebo ont été retirés de l’étude en raison

d’effets indésirables.

Les effets indésirables additionnels reliés au médicament rapportés chez des patients traités avec

ézétimibe

en monothérapie (n = 2 396) et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo (n = 1

159) ont été les suivants :

Fréquents (incidence

1 % et < 10 %)

Troubles gastro-intestinaux : flatulences.

Peu fréquents (incidence

0,1 % et < 1 %)

Investigations : augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT; élévation du taux sanguin de créatine

kinase; élévation de la gamma glutamyl transférase; résultats anormaux aux épreuves de la fonction

hépatique.

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie; reflux gastro-œsophagien; nausées.

Troubles généraux : douleur thoracique; douleur.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : spasmes musculaires; douleur cervicale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices; hypertension.

Traitement d’association avec une statine

Le profil d’innocuité d’ézétimibe

a été évalué lors

d’études sur

le traitement d’association

regroupant plus de 2 000 patients. En général, la fréquence des effets indésirables a été similaire

dans les groupes ayant reçu ézétimibe

conjointement avec une statine et ceux ayant reçu une statine

seule. Cependant, une hausse des transaminases a été observée un peu plus fréquemment chez les

patients ayant reçu ézétimibe

conjointement avec une statine que chez ceux ayant reçu une statine

seule (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/ biliaire/pancréatique,

Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Le tableau 2 montre les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus

fréquence

2 %, et à une fréquence supérieure à celle du placebo, dans quatre études contrôlées

par placebo menées avec ézétimibe

administré seul ou amorcé conjointement avec diverses

statines.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Tableau 2* – Effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence

2 %, et

supérieure à celle du placebo, dans le cadre d’études sur le traitement associant ézétimibe

et une statine

Effets indésirables

Organisme entier/système organique

Placebo

(%)

n = 259

Ézétimibe

10 mg

(%)

n = 262

Toutes les

statines**

(%)

n = 936

Ézétimibe

+ toutes

les statines** (%)

n = 925

Troubles de l’organisme entier

Douleur thoracique

Étourdissements

Fatigue

Céphalées

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Troubles infectieux

Pharyngite

Sinusite

Infection des voies respiratoires

supérieures

10,8

13,0

13,6

11,8

Troubles musculosquelettiques

Arthralgie

Dorsalgie

Myalgie

Comprend les données regroupées de quatre études contrôlées par placebo évaluant le traitement d’association

dans lesquelles ézétimibe

a été instauré conjointement avec une statine.

** Toutes les statines = résultats obtenus avec toutes les doses de l’ensemble des statines

Dans les études cliniques contrôlées par placebo évaluant le traitement d’association, 5,7 % des

patients ayant reçu ézétimibe

conjointement avec une statine, 4,3 % des patients ayant reçu une

statine seule, 5,0 % des patients ayant reçu ézétimibe

seul et 6,2 % des patients ayant reçu le

placebo ont été retirés de l’étude en raison d’effets indésirables.

Les effets indésirables additionnels reliés au médicament rapportés chez des patients traités avec

ézétimibe

en association avec une statine (n = 11 308) et à une plus grande fréquence qu’avec une

statine en monothérapie (n = 9 361) ont été les suivants :

Peu fréquents (incidence

0,1 % et < 1 %)

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse buccale; gastrite.

Troubles généraux : asthénie; œdème périphérique.

Troubles

musculosquelettiques

et

du

tissu

conjonctif

faiblesse

musculaire;

douleur

extrémités.

Troubles du système nerveux : paresthésie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit; éruption cutanée; urticaire.

Traitement d’association avec le fénofibrate

Dans le cadre d’une étude clinique menée auprès de 625 patients traités durant une période allant

jusqu’à 12 semaines et de 576 patients traités durant une période allant jusqu’à un an, le traitement

associant ézétimibe

et le fénofibrate a été bien toléré.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Cette étude ne visait pas à comparer les groupes de traitement quant aux événements non fréquents.

La fréquence des élévations des transaminases sériques (consécutives, > 3 fois la limite supérieure

de la normale) d’importance clinique était de 4,5 % (IC à 95 %; 1,9, 8,8) avec le fénofibrate en

monothérapie et de 2,7 % (IC à 95 %; 1,2, 5,4) avec ézétimibe

utilisé conjointement avec le

fénofibrate

(taux

ajusté

selon

l’exposition

traitement).

fréquence

correspondante

cholécystectomie était de 0,6 % (0,0, 3,1) avec le fénofibrate en monothérapie et de 1,7 % (0,6,

4,0) avec ézétimibe

utilisé conjointement avec le fénofibrate (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fénofibrate et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Aucune élévation

de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale n’a été signalée dans les deux

groupes de traitement au cours de cette étude. Une douleur abdominale a fréquemment été

rapportée.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans les études cliniques contrôlées évaluant la monothérapie, la fréquence rapportée avec

ézétimibe

concernant les élévations consécutives des transaminases sériques d’importance clinique

(taux d’ALAT ou d’ASAT

3 fois la limite supérieure de la normale) a été semblable (0,5 %) à

celle observée avec un placebo (0,3 %). Dans les études évaluant le traitement d’association, la

fréquence

augmentations

était

chez

patients

traités

avec

ézétimibe

conjointement avec une statine et de 0,4 % chez les patients traités avec la statine seule. Ces

élévations étaient généralement asymptomatiques, n’étaient pas associées à une cholestase et sont

revenues aux valeurs initiales, et ce avec l’arrêt ou la poursuite du traitement.

Dans

études

cliniques,

n’a

rapporté

taux

excédentaire

myopathie

rhabdomyolyse

associée

traitement

avec

ézétimibe,

comparativement

groupe

témoin

(placebo

statine

seule).

Cependant,

myopathie

rhabdomyolyse

sont

effets

indésirables connus des statines et d’autres hypolipidémiants. Dans les études cliniques, on a

rapporté une hausse de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale chez 0,2 %

des patients traités avec ézétimibe, comparativement à 0,1 % des patients ayant reçu le placebo et

chez 0,1 % des patients traités avec ézétimibe conjointement avec une statine, comparativement à

0,4 % des patients ayant reçu la statine seule.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

effets

indésirables

suivants

été

rapportés,

dans

rares

très

rares

cas,

indépendamment du lien de causalité :

hausse de la créatine kinase (CK)

myalgie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

myopathie/rhabdomyolyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

élévation des transaminases hépatiques

hépatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème angioneurotique,

éruption cutanée et urticaire

érythème multiforme

nausées

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

thrombopénie

arthralgie

étourdissements

cholélithiase

cholécystite

dépression

paresthésie

constipation

asthénie

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

cyclosporine

Il existe des interactions médicamenteuses avérées ou soupçonnées avec la cholestyramine, la

cyclosporine et les fibrates.

Interactions médicament-médicament

Système cytochrome P

450

: On n’a observé aucune interaction pharmacocinétique d’importance

clinique entre l’ézétimibe et les médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6, 2C8,

2C9 et 3A4 ou par la N-acétyltransférase, comme la caféine, le dextrométhorphane, le tolbutamide

et le midazolam par voie intraveineuse. Il a été démontré que l’ézétimibe n’exerce aucun effet

inducteur ou inhibiteur sur ces isoenzymes du cytochrome P

Anticoagulants : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de

warfarine n’a exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et le temps de

prothrombine lors d’une étude menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé. Comme

c’est le cas avec l’ajout de tout médicament chez les patients qui prennent de la warfarine ou un

autre anticoagulant coumarinique, on recommande d’obtenir des mesures additionnelles du rapport

international normalisé (RIN) chez les patients recevant de la warfarine ou un autre anticoagulant

coumarinique et ézétimibe.

Digoxine : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de digoxine n’a

exercé

aucun

effet

significatif

biodisponibilité

digoxine

tracé

électrocardiographique (la fréquence cardiaque et les intervalles PR, QT et QTc) lors d’une étude

menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé.

Contraceptifs oraux : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de

contraceptifs oraux n’a exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de l’éthinylœstradiol et

du lévonorgestrel lors d’une étude menée auprès de dix-huit femmes adultes en bonne santé.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 13 de 33

Cimétidine : L’administration de doses multiples de cimétidine (400 mg, deux fois par jour) n’a

exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe et de l’ézétimibe total lors

d’une étude menée auprès de douze adultes en bonne santé.

Antiacides : L’administration concomitante d’ézétimibe et d’antiacides (hydroxyde d’aluminium

magnésium) a

abaissé le

taux

d’absorption de

l’ézétimibe, mais n’a

modifié sa

biodisponibilité. Cette baisse dans le taux d’absorption n’a pas de portée clinique significative.

Glipizide : Dans une étude menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé, l’ézétimibe à

l’état

d’équilibre

fois

jour)

n’a

exercé

aucun

effet

significatif

pharmacocinétique et la pharmacodynamie du glipizide. L’administration d’une seule dose de

glipizide (10 mg) n’a pas modifié de façon significative l’exposition à l’ézétimibe total ou à

l’ézétimibe.

Cholestyramine : L’administration concomitante d’ézétimibe et de cholestyramine a entraîné une

diminution d’environ 55 % de l’aire sous la courbe moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +

ézétimibe glucuronide). La réduction additionnelle du LDL-C anticipée avec l’ajout de l’ézétimibe

à la cholestyramine peut être amoindrie par cette interaction.

Fibrates : L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe administré conjointement avec le fénofibrate

été

évaluées

dans

cadre

d’une

étude

clinique

(voir

MISES

GARDE

PRÉC

AUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et ÉTUDES CLINIQUES, Traitement d’association

avec le fénofibrate); l’administration conjointe de l’ézétimibe et d’autres fibrates n’a pas été

évaluée. Les fibrates peuvent accroître l’excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une

cholélithiase.

Lors

d’une

étude

expérimentale

chez

chien,

l’ézétimibe

entraîné

augmentation de la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire. Bien que l’on ignore la

portée des résultats de cette étude expérimentale chez l’humain, on recommande de ne pas

administrer Ézétimibe comprimés conjointement avec des fibrates (autres que le fénofibrate) tant

que des études cliniques n’auront pas été menées avec ces médicaments.

Fénofibrate : Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique, les concentrations d’ézétimibe

total ont été environ 1,5 fois plus importantes lors d’un traitement associant cette substance

et le fénofibrate. Cette augmentation n’a pas de portée clinique significative.

Gemfibrozil

:

Dans

cadre

d’une

étude

pharmacocinétique,

concentrations

d’ézétimibe total ont été environ 1,7 fois plus importantes lors d’un traitement associant

cette

substance

gemfibrozil.

Cette

augmentation

n’a

portée

clinique

significative. On ne dispose d’aucune donnée clinique à ce sujet.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 14 de 33

Statines : Aucune interaction pharmacocinétique d’importance clinique n’a été observée lorsque

l’ézétimibe a été administré conjointement avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la

lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Cyclosporine : Il faut user de prudence lorsqu’on amorce un traitement avec l’ézétimibe dans le

contexte où un patient reçoit de la cyclosporine. Les concentrations de cyclosporine devraient faire

l’objet d’une

surveillance attentive chez

patients qui

prennent ACH-Ézétimibe

cyclosporine.

Dans une étude auprès de huit patients ayant subi une greffe du rein, qui présentaient une clairance

de la créatinine > 50 mL/min et recevaient une dose stable de cyclosporine, l’aire sous la courbe

(ASC) moyenne de l’ézétimibe total à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg

d’ézétimibe était 3,4 fois (variant de 2,3 à 7,9 fois) plus élevée que celle observée auprès de la

population témoin en bonne santé d’une autre étude (n = 17). Dans une autre étude, chez un

patient ayant subi une greffe du rein, qui était atteint d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine de 13,2 mL/min/1,73 m2) et recevait plusieurs médicaments, dont la cyclosporine,

l’exposition à l’ézétimibe total a été 12 fois plus élevée que celle des témoins parallèles.

Par contre, lors d’une étude croisée en deux phases auprès de douze sujets en bonne santé,

l’administration d’une dose quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours et d’une dose

unique de 100 mg de cyclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de

l’ASC de la cyclosporine (variant de -10 % à +51 %), comparativement au traitement avec une

dose unique de 100 mg de cyclosporine seule.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant de prendre ACH-Ézétimibe, les patients devraient d’abord suivre un régime alimentaire

hypocholestérolémiant équivalant au moins au régime préconisé dans les modifications au

mode de vie de l’Adult Treatment Panel III (ATP III) du National Cholesterol Education

Program

(NCEP),

qu’ils

devront

poursuivre

pendant

traitement

médicamenteux.

programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait également être instauré si l’on

juge ces mesures nécessaires.

Avant d’instaurer un traitement avec ACH-Ézétimibe, on doit éliminer les causes secondaires

pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan lipidique.

Dose recommandée et réglage de la posologie

La dose recommandée d’ACH-Ézétimibe est de 10 mg une fois par jour par voie orale, administrée

seule, avec une statine ou avec le fénofibrate. ACH-Ézétimibe peut être pris avec ou sans aliments,

peu importe le moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 15 de 33

Utilisation chez les personnes âgées : Aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les

personnes

âgées

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Populations particulières,

Personnes âgées).

Utilisation chez les enfants : Enfants et adolescents

10 ans : Aucun réglage de la posologie

n’est nécessaire dans ce groupe d’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Enfants).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire de régler

la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child-Pugh).

ACH-Ézétimibe

n’est

recommandé

chez

patients

souffrant

d’insuffisance

hépatique

modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh) ou grave (stade de Child-Pugh > 9) (voir MISES EN

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Fonctions

hépatique

/biliaire/pancréatique,

Patients

atteints

d’insuffisance hépatique).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire de régler la

posologie

chez

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale).

Administration conjointe avec des résines fixatrices des acides biliaires : ACH-Ézétimibe doit

être administré au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’une résine fixatrice

des acides biliaires (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-

médicament, Cholestyramine).

Dose oubliée

La dose recommandée est d’un comprimé, une fois par jour. Si le patient oublie de prendre un

comprimé, il doit reprendre le calendrier habituel d’un seul comprimé par jour.

SURDOSAGE

Dans des études cliniques, le traitement au moyen de 50 mg/jour d’ézétimibe à 15 sujets en bonne

santé

période

allant

jusqu’à

jours,

mg/jour

patients

atteints

d’hypercholestérolémie primitive sur une période allant jusqu’à 56 jours, a été généralement bien

toléré.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec ézétimibe, pour la plupart sans la présence d’effets

indésirables. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. En cas de surdosage, un traitement

symptomatique d’appoint et des mesures de soutien devraient être mis en place.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 16 de 33

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ézétimibe

appartient à une nouvelle classe d’hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective

l’absorption du cholestérol et des stérols végétaux apparentés au niveau de l’intestin. Ézétimibe

administré par voie orale possède un mode d’action unique qui diffère de celui des autres classes

d’hypocholestérolémiants

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase

[statines],

résines

fixatrices des acides biliaires, dérivés de l’acide fibrique, stanols végétaux). La cible moléculaire

l’ézétimibe

transporteur

stérols

NPC1L1

(Niemann-Pick

C1-Like

responsable de l’absorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin.

Bien qu’il soit rapidement absorbé et largement métabolisé en un glucuronide phénolique actif qui

atteint

circulation

générale

après

administration

orale

(voir

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption), l’ézétimibe agit au niveau de

la bordure en brosse de l’intestin grêle, où il inhibe l’absorption du cholestérol, réduisant ainsi

l’apport de cholestérol intestinal vers le foie. Cette réduction provoque une baisse des réserves de

cholestérol dans le foie et une hausse de la

clairance du cholestérol sanguin.

L’ézétimibe

n’augmente pas l’excrétion des acides biliaires, contrairement aux résines fixatrices des acides

biliaires, et n’inhibe pas la synthèse du cholestérol dans le foie, comme le font les statines.

Ézétimibe

statines

possèdent

modes

d’action

distincts

agissent

façon

complémentaire sur la réduction des taux de cholestérol. L’administration conjointe d’ézétimibe

du fénofibrate est efficace pour améliorer les taux sériques de cholestérol total, de LDL-C,

d’apolipoprotéines B, de triglycérides, de HDL-C et de cholestérol non lié aux HDL (non HDL-C)

chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Des études cliniques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux

lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et d’apolipoprotéines B (apo B; la principale protéine

présente dans les LDL) sont athérogènes chez l’humain. De plus, des taux faibles de cholestérol lié

aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) sont associés au développement de l’athérosclérose.

Des études épidémiologiques ont démontré pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires une

corrélation directement proportionnelle aux taux de cholestérol total et de LDL-C, et inversement

proportionnelle

taux

HDL-C.

Tout

comme

LDL,

lipoprotéines

enrichies

cholestérol et riches en triglycérides, notamment les lipoprotéines de très basse densité (VLDL),

les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les résidus lipoprotéiniques, peuvent également

avoir un pouvoir athérogène. On ne connaît pas l’effet de l’ézétimibe, administré seul ou

conjointement

avec

une

statine

ou

le

fénofibrate,

sur

la

morbidité

et

la

mortalité

cardiovasculaires.

Pharmacodynamie

études expérimentales ont

été

menées chez

l’animal afin

préciser la

sélectivité de

l’ézétimibe

regard

l’inhibition

l’absorption

cholestérol.

L’ézétimibe

inhibé

l’absorption du [

C]-cholestérol sans entraîner d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides

gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylœstradiol ou des vitamines liposolubles A

et D.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 17 de 33

Dans une étude menée auprès de patients hypercholestérolémiques, ézétimibe a entraîné une

inhibition de 54 % de l’absorption intestinale du cholestérol, comparativement au placebo. Ézétimibe

n’a exercé aucun effet clinique important sur la concentration plasmatique des vitamines liposolubles

A, D et E et n’a pas altéré la production des hormones corticostéroïdes.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et est largement métabolisé par

conjugaison en glucuronide phénolique (ézétimibe glucuronide), une forme au moins aussi active

pharmacologiquement que la substance mère. Pour l’ézétimibe, une concentration plasmatique

maximale

moyenne

ng/mL

été

atteinte

heures

après

l’administration de la dose. Pour l’ézétimibe glucuronide, une C

moyenne de 45 à 71 ng/mL a été

atteinte 1

heures

après

l’administration de

dose.

degré

d’absorption et

biodisponibilité absolue de

l’ézétimibe n’ont

être

déterminés

puisque

cette

substance est

pratiquement insoluble dans une solution aqueuse pour injection.

La prise concomitante d’aliments (riches ou non en matières grasses) n’a exercé aucun effet sur le

degré d’absorption de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés ézétimibe

à 10 mg. La prise

d’aliments riches en gras a augmenté la C

de l’ézétimibe de 38 %.

Distribution

Chez l’humain, l’ézétimibe et l’ézétimibe glucuronide se lient aux protéines plasmatiques dans des

proportions respectives de 99,7 % et de 88 % à 92 %.

Métabolisme

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison

(réaction de phase II) et subit ensuite une excrétion biliaire et rénale. Une très légère réaction

métabolique oxydative (réaction de phase I) a été observée chez toutes les espèces évaluées.

L’ézétimibe et l’ézétimibe glucuronide sont les principales substances décelées dans le plasma. La

substance médicamenteuse se retrouve au niveau plasmatique sous forme d’ézétimibe glucuronide

dans une proportion de 80 % à 90 %, l’ézétimibe constituant les 10 % à 20 % restants. L’ézétimibe

et l’ézétimibe glucuronide sont éliminés lentement du plasma, des données ayant montré une

recirculation entérohépatique importante. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe glucuronide

est d’environ 22 heures.

Excrétion

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de 20 mg d’ézétimibe marqué au

l’ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) représentait environ 93 % de la radioactivité

totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 %, respectivement, de la dose radiomarquée ont été

retrouvées dans les fèces et l’urine durant les 10 jours de la période de collecte. Après 48 heures, on

ne trouvait aucune trace décelable de radioactivité dans le plasma. L’ézétimibe était le principal

composant

retrouvé

dans

fèces

dose

administrée),

tandis

l’ézétimibe

glucuronide était le principal composant retrouvé dans l’urine (9 % de la dose administrée).

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 18 de 33

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ACH-Ézétimibe

est offert sous forme de comprimé à 10 mg pour administration orale.

Le comprimé ACH-Ézétimibe

est blanc ou blanc cassé, en forme de capsule, à face plate, aux

bords biseautés et porte l’inscription 10 gravée d’un côté et plaine de l’autre côté. Chaque

comprimé renferme 10 mg d’ézétimibe, l’ingrédient actif.

Ingrédients non médicinaux : croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, monohydrate de

lactose, polysorbate 80, povidone k-30, et stéarate de magnésium.

ACH-

Ézétimibe

ont offerts en plaquettes de 30 (3 x 10 comprimés).

ACH-Ézétimibe

sont également offerts en flacon en polyéthylène de haute densité de 30 ou de 100

comprimés.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 19 de 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

ézétimibe

Nom chimique :

1-(4-fluorophényl)-3(R)-[3-(4-fluorophényl)-3(S)-

hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphényl)-2-azétidinone

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

409.4 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique :

Poudre blanche

Solubilité :

Solvant

Solubilité (mg/mL)

à la température ambiante (environ 23 °C)

Ézétimibe

anhydre

Ézétimibe

hydraté

0,012

0,008

HCl à 0,1 N

0,011

0,024

n-hexane

< 0,001

< 0,001

Acétonitrile

68,6

77,8

Éthanol (USP)

Éthanol : HCl à 0,1 N (1:1)

Système tampon phosphate à pH 4,5

(0,05 M) avec laurylsulfate de sodium à 1 %

0,16

0,16

Système tampon acétate à pH 4,5 (0,05 M)

avec laurylsulfate de sodium à 0,45 %

0,054

non déterminé

Méthanol

> 200

non déterminé

Acétone

> 200

non déterminé

Diméthylsulfoxyde (DMSO)

> 200

non déterminé

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 20 de 33

pKa :

9,75 (titrage potentiométrique)

9,66 (valeur

théorique)

Coefficient de partage :

n-octanol/HCl à 0,1 N Log K

= 4,52

n-octanol/tampon à pH 7 Log K

= 4,51

phase organique/phase aqueuse

Point de fusion :

Forme anhydre : Fusion à 163 °C (début)

Forme hydratée : Perte d’eau à 25-70 °C; fusion à 163 °C (début)

ÉTUDES CLINIQUES

étude

comparative

biodisponibilité

croisée,

randomisée,

deux

séquences,

deux

traitements, à deux périodes, à dose unique comparant les comprimés ACH-Ézétimibe (Accord

HealthCare Inc.) à 10mg versus les comprimés EZETROL® (Ézétimibe) de Merck Frosst Canada

Ltd., administrés en 1 comprimé x 10 mg chez 39 volontaires sains de sexe masculin sous conditions

de jeûne.

Ézétimibe

(1 comprimé x 10 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (%CV)

Paramètre

Produit testé

*

Produit de référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Interval de

confiance 90 %

ASCT

(ng /mL)

64.935

69.780 (38.8)

63.298

69.008 (42.1)

102.6

96.8-108.7

(ng /mL)

69.275

74.729

(39.3)

68.463

73.344 (36.0)

101.2

95.6-107.1

(ng /mL)

3.799

4.456 (75.5)

4.353

5.131 (68.1)

87.3

79.4-95.8

5.000

(3.500 - 14.000)

5.000

(0.500 - 16.000)

12.670 (41.9)

12.191 (44.8)

ACH-

Ézétimibe 10 mg, fabriqués par Intas Pharmaceuticals Ltd., India pour Accord Healthcare Inc. Canada

Ezetrol

(Ezetimibe) Tablets, 10 mg, fabriqué par Merck Canada Inc., Canada, ont été achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

N=37,

N=33

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 21 de 33

Hypercholestérolémie primitive

Ézétimibe

s’est

révélé

efficace

pour

abaisser

taux

cholestérol

total,

LDL-C,

d’apolipoprotéines B et de triglycérides et augmenter le taux de HDL-C chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive. La réponse maximale ou quasi-maximale est généralement

obtenue en 2 semaines, et maintenue durant le traitement à long terme.

Ézétimibe, administré seul ou conjointement avec une statine, s’est révélé efficace chez diverses

populations de patients hypercholestérolémiques, chez les hommes et les femmes et chez les

personnes âgées.

Monothérapie

Dans deux études à double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 12 semaines auprès de

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, ézétimibe

a entraîné une réduction significative

taux

cholestérol

total,

LDL-C,

d’apolipoprotéines B

triglycérides et

augmentation

significative

taux

HDL-C,

comparativement

placebo.

études

englobaient 1 719 patients (ézétimibe

= 1 288, placebo = 431) qui présentaient au départ un taux

de LDL-C

130 mg/dL (3,37 mmol/L) et

250 mg/dL (6,48 mmol/L) et un taux de triglycérides

350 mg/dL (3,96 mmol/L). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids

corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude,

le taux moyen de LDL-C était de 165 mg/dL (4,27 mmol/L), l’âge moyen, de 58 ans et la

proportion de patients de sexe masculin, de 48 %.

Les réductions du LDL-C étaient constantes compte tenu de l’âge, du sexe, de la race et du taux

initial de LDL-C (voir le tableau 3). De plus, Ézétimibe

n’a pas eu d’effet sur la concentration

plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E et sur le temps de prothrombine, et n’a pas altéré

la production des hormones corticostéroïdes.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 22 de 33

Tableau 3 – Réponse moyenne des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive au traitement avec

Ézétimibe

(variation moyenne en % par rapport aux valeurs initiales)

Groupe de

traitement

N

C total

LDL-C

Apo B

TG

a

HDL-C

Étude 1

Placebo

Ézétimibe

Étude 2

Placebo

Ézétimibe

a

Variation médiane (%) par rapport aux valeurs initiales

Dans le cadre de deux études de 12 semaines évaluant l’ézétimibe en monothérapie auprès de 1 288

patients ayant reçu l’ézétimibe et de 431 patients ayant reçu le placebo, le profil d’innocuité de

l’ézétimibe a été semblable à celui du placebo. On n’a observé aucune différence quant à la

fréquence des réactions défavorables hépatiques ou musculaires d’importance clinique entre les

deux groupes.

Traitement d’association avec une statine

Ézétimibe amorcé conjointement avec une statine

Dans

quatre

études

double

insu

contrôlées

placebo

auprès

patients

atteints

d’hypercholestérolémie primitive, Ézétimibe, administré conjointement avec une statine, a entraîné

une réduction significative des taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de

triglycérides et une augmentation significative du taux de HDL-C, comparativement au traitement

avec la statine seule. Ces études englobaient 2 382 patients (Ézétimibe

seul = 262, placebo = 259,

Ézétimibe et une statine = 925, statine seule = 936) qui présentaient au départ un taux de LDL-C

145 mg/dL (3,76 mmol/L) et

250 mg/dL (6,48 mmol/L) et un taux de triglycérides

350 mg/dL

(3,96 mmol/L). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe,

de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de

LDL-C était de 179 mg/dL (4,64 mmol/L), l’âge moyen, de 57 ans et la proportion de patients de

sexe masculin, de 43 %.

En général, les bienfaits additionnels sur le LDL-C étaient indépendants de la dose ou de la statine

utilisée. En outre, la réduction du LDL-C obtenue avec ézétimibe

administré conjointement avec

une statine à la dose la plus faible (10 mg) était semblable ou supérieure à celle obtenue avec la

dose la plus élevée de la statine correspondante utilisée en monothérapie (Tableau 4).

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 23 de 33

Tableau 4 – Variation moyenne en % des taux plasmatiques calculés de LDL-C, par rapport aux valeurs

initiales, lors du traitement avec Ézétimibe

administré conjointement avec une statine

Étude avec

l’atorvastatine

Étude avec la

simvastatine

Étude avec la

pravastatine

Étude avec la

lovastatine

Placebo

Ézétimibe

Statine à 10 mg

Ézétimibe + statine à 10 mg

Statine à 20 mg

Ézétimibe

+ statine à 20 mg

Statine à 40 mg

Ézétimibe

+ statine à 40 mg

Statine à 80 mg

Ézétimibe

+ statine à 80 mg

De plus, Ézétimibe

a entraîné un effet favorable sur les taux de cholestérol total, d’apolipoprotéines B,

de triglycérides et de HDL-C.

Dans les 4 études avec plan factoriel évaluant l’ézétimibe et une statine, soit la lovastatine, la

pravastatine,

simvastatine

l’atorvastatine,

patients

reçu

l’ézétimibe

administré

conjointement avec une statine et 936 patients, une statine seule. En général, le traitement associant

l’ézétimibe et une statine a été bien toléré. On n’a observé aucune différence quant à la fréquence des

réactions musculaires d’importance clinique entre les deux groupes. La proportion de patients ayant

présenté une hausse des enzymes hépatiques était légèrement plus importante dans le groupe ayant reçu

le traitement d’association que dans

groupe ayant reçu la statine seule : 1,3

0,4 %,

respectivement.

Ézétimibe

comme traitement d’appoint à une statine

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 8 semaines menée auprès de

patients

atteints

d’hypercholestérolémie

primitive,

présentaient

maladie

coronarienne

confirmée ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires, non maîtrisée au moyen d’une statine (c.-à-

d. un taux de LDL-C dépassant les valeurs cibles définies selon les critères de l’ATP II du NCEP),

l’ajout d’ézétimibe

au traitement avec la statine a entraîné une réduction additionnelle du taux de LDL-

C de 25 % (vs 4 % pour la statine seule) et a permis à un nombre significativement plus grand de

patients d’atteindre les valeurs cibles de LDL-C, comparativement au traitement avec la statine seule

(72 % vs 19 %). L’étude englobait 769 patients (ézétimibe

administré conjointement avec une statine =

379, statine seule = 390). En général, les groupes étaient bien équilibrés à

l’égard

du poids corporel, du

sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de

LDL-C était de 139 mg/dL (3,60 mmol/L), l’âge moyen, de 60 ans et la proportion de patients de sexe

masculin, de 58 %.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Traitement d’association avec le fénofibrate

Dans une étude clinique multicentrique, menée à double insu et contrôlée par placebo auprès de

patients atteints d’hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant une période allant jusqu’à

12 semaines et 576, durant une période allant jusqu’à un an. Les patients présentant un taux de LDL-

130 mg/dL (3,37 mmol/L) et

220 mg/dL (5,70 mmol/L) (patients non diabétiques) ou

mg/dL (2,59 mmol/L) et

180 mg/dL (4,66 mmol/L) (patients diabétiques) et un taux de triglycérides

200 mg/dL (2,26 mmol/L) et

500 mg/dL (5,65 mmol/L) ont été répartis au hasard pour recevoir le

placebo, ézétimibe seul, le fénofibrate à 160 mg seul ou ézétimibe

et le fénofibrate à 160 mg. En

général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et

des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 161 mg/dL

(4,17 mmol/L), l’âge moyen, de 54 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 56 %.

Ézétimibe, administré conjointement avec le fénofibrate, a entraîné une réduction significative des

taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B (apo B) et de cholestérol non lié aux HDL

(non HDL-C), comparativement au fénofibrate seul. Les pourcentages de réduction du taux de

triglycérides (TG) et d’augmentation du taux de HDL-C obtenus avec l’administration conjointe

d’ézétimibe

fénofibrate

étaient

comparables

ceux

obtenus

avec

fénofibrate

monothérapie (voir le tableau 5).

Tableau 5 – Réponse moyenne des patients atteints d’hyperlipidémie mixte lors du traitement amorcé avec

Ézétimibe

et le fénofibrate (variation moyenne

a

en %, par rapport aux valeurs initiales avant le traitement

b

à la

semaine 12)

Traitement

(dose quotidienne)

N

C total

LDL-C

Apo B

TG

a

HDL-C

Non

HDL-C

Placebo

Ézétimibe

Fénofibrate à 160 mg

Ézétimibe

fénofibrate à 160 mg

Pour le taux de triglycérides, variation médiane en % par rapport aux valeurs initiales

Valeurs initiales – chez des sujets non traités avec un hypolipidémiant

Les améliorations des paramètres lipidiques observées après un an de traitement ont été semblables

aux données sur 12 semaines présentées ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité d’ézétimibe dans le traitement de

l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Cette étude à double insu et avec répartition au

hasard, d’une durée de 12 semaines, a été menée auprès de 50 patients qui présentaient un

diagnostic clinique ou génotypique d’hypercholestérolémie familiale homozygote, traités ou non

au moyen d’une LDL-aphérèse concomitante. Les patients, qui prenaient déjà de l’atorvastatine ou

de la simvastatine (40 mg) et qui présentaient un taux de LDL-C

100 mg/dL (2,59 mmol/L) lors

de l’admission à l’étude, ont été répartis au hasard pour recevoir l’un des traitements suivants :

atorvastatine

simvastatine

17);

Ézétimibe

administré

conjointement

avec

l’atorvastatine

simvastatine

Ézétimibe

administré

conjointement

avec

l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg, n = 33). En général, les groupes étaient bien équilibrés à

l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de

l’admission à l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 332 mg/dL (8,60 mmol/L), l’âge moyen,

de 32 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 42 %.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Le traitement avec ézétimibe, administré conjointement avec l’atorvastatine (40 mg ou 80 mg) ou

simvastatine

mg),

entraîné

réduction

significative

LDL-C,

comparativement à l’augmentation de la dose de simvastatine ou d’atorvastatine

administrée seule,

de 40 mg à 80 mg.

Tableau 6 – Réponse moyenne des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote lors

du traitement avec Ézétimibe

(variation moyenne en %, par rapport aux valeurs initiales)

Traitement (dose quotidienne)

N

LDL-C

Atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg)

Ézétimibe

+ atorvastatine (40 mg ou 80 mg) ou simvastatine

(40 mg ou 80 mg)

Analyse de sous-groupes :

Ézétimibe

+ atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg)

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Une étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité d’Ézétimibe

comme traitement d’appoint

dans les cas de sitostérolémie homozygote. Cette étude multicentrique à double insu et contrôlée par

placebo d’une durée de 8 semaines englobait 37 patients (ézétimibe

= 30, placebo = 7) âgés de 10

ans ou plus qui présentaient un taux de sitostérol > 5 mg/dL (0,1 mmol/L). En général, les groupes

étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux

de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de sitostérol était de 20 mg/dL (0,5 mmol/L),

l’âge moyen, de 37 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 35 %.

Ézétimibe

a entraîné une réduction significative de 21 % et de 24 %, respectivement, des deux

principaux stérols végétaux, le sitostérol et le campestérol, par rapport aux valeurs initiales. Par

ailleurs, les patients ayant reçu le placebo ont présenté une augmentation de 4 % et de 3 %,

respectivement, des taux de sitostérol et de campestérol, par rapport aux valeurs initiales. Chez les

patients traités avec ézétimibe, la réduction des taux de stérols végétaux a été progressive pendant

toute la durée de l’étude.

Les réductions des taux de sitostérol et de campestérol étaient semblables chez les patients qui

avaient reçu ézétimibe, conjointement avec une résine fixatrice des acides biliaires (n = 8) et sans

résine fixatrice des acides biliaires (n = 21).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’ézétimibe après l’administration de doses uniques a été évaluée chez la souris,

le rat et le chien.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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Tableau 7 – Valeurs de la DL

50

pour l’ézétimibe

Espèce

Sexe

Voie

d’administration

Valeur estimée de la

DL

50

(mg/kg)

Souris

Mâle/Femelle

Orale

> 5 000

Souris

Mâle/Femelle

Intrapéritonéale

> 1 000 et < 2 000

Mâle/Femelle

Orale

> 5 000

Mâle/Femelle

Intrapéritonéale

> 2 000

Chien

Mâle/Femelle

Orale

> 3 000

Chez les animaux, on n’a observé aucun effet toxique après l’administration de doses orales

uniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris, et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Par ailleurs, tous les animaux ont survécu lorsque l’ézétimibe (1 000 mg/kg) a été administré

conjointement avec la simvastatine (1 000 mg/kg) ou la lovastatine (1 000 mg/kg) par gavage à des

souris et des rats. On n’a observé aucun effet toxique sur le plan clinique, et aucun effet sur les

paramètres pondéraux. Chez ces deux espèces, la DL

estimée était > 1 000 mg/kg pour chacun

des médicaments administrés conjointement.

Toxicité chronique (ézétimibe seul)

L’ézétimibe a été bien toléré chez la souris, le rat et le chien. Aucun organe cible ayant démontré

des signes de toxicité n’a été identifié dans le cadre des études à long terme utilisant des doses

quotidiennes pouvant atteindre 1 500 et 500 mg/kg, respectivement, chez le rat mâle et femelle,

500 mg/kg chez la souris et 300 mg/kg chez le chien.

Toxicité subchronique (administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine)

Le profil d’innocuité de l’administration concomitante d’ézétimibe et des statines a été évalué chez

le rat et le chien lors d’études de toxicité d’une durée de 2 semaines à 3 mois portant sur

l’administration de doses multiples. Les organes cibles identifiés dans ces études sont présentés

dans le tableau qui suit.

Tableau 8 – Organes cibles affectés chez l’animal – Administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine

a

Rat

Chien

Foie

: augmentation du poids, vacuolisation hépatocellulaire,

hypertrophie hépatocellulaire, foyers d’altérations cellulaires,

hyperplasie du canal cholédoque, élévations des taux sériques

d’enzymes hépatiques

Foie

: réduction du poids, hyperplasie du

canal cholédoque, élévations des taux

sériques d’enzymes hépatiques

Muscles squelettiques

: dégénérescence/ régénération

myofibrillaire, infiltration cellulaire mixte

Testicules

: agrégats spermatiques,

modification de la spermatogenèse, débris

cellulaires dans la portion luminale

Estomac (non glandulaire)

: hyperkératose, acanthose,

infiltration cellulaire mixte

Ézétimibe administré conjointement avec la simvastatine, la lovastatine, la pravastatine ou l’atorvastatine

Organes cibles connus affectés par les statines

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 27 de 33

Les réactions toxiques observées avec l’ézétimibe administré conjointement avec une statine (soit

l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine) ont été semblables à celles notées

avec la statine seule. Le traitement associant l’ézétimibe et une statine n’a pas entraîné de

nouveaux effets toxiques.

La myopathie observée chez les rats a été attribuée à une interaction toxicocinétique résultant

d’une

exposition

générale

accrue

statine

(1,5

15,1

fois)

métabolite

pharmacologiquement actif (2,4 à 11,2 fois), comparativement à l’effet observé avec la statine

témoin. De telles modifications des taux plasmatiques médicamenteux n’ont pas été observées aux

doses plus faibles (environ 10 à 20 fois l’exposition chez l’humain pour l’ézétimibe total), et

aucun cas de myopathie n’a été observé chez les rats à ces doses. Par conséquent, l’ézétimibe

n’augmente pas la sensibilité des rats à la myopathie engendrée par les statines en l’absence d’une

interaction toxicocinétique.

L’administration

conjointe

d’ézétimibe

statines

chiens

été

associée

augmentation marquée (100 fois) de la concentration sérique d’ALAT. Cependant, on n’a observé

aucun signe de nécrose du foie ou des muscles squelettiques. À l’arrêt du traitement, les taux

d’ALAT sont revenus aux valeurs initiales ou à une valeur près des valeurs initiales dans le mois

qui a suivi. La hausse des taux d’ALAT a été atténuée par le mévalonate, un dérivé métabolique

issu de l’activité de l’HMG-CoA réductase, ce qui montre que ces augmentations sont liées à

l’inhibition de la réductase. Bien que l’on n’ait pas identifié la source de l’ALAT, ces variations

chez le chien ne semblaient pas évoquer une toxicité organique de nature médicamenteuse; en

effet, on n’a pu observer de changements fonctionnels ou morphologiques au niveau du foie qui

seraient normalement associés à une telle hausse des transaminases.

Les observations potentiellement reliées à l’innocuité du traitement associant ézétimibe et une

statine

chez

l’humain

(c.-à-d.

hépatotoxicité,

myopathie

dégénérescence

testiculaire)

correspondent à celles des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase administrés en monothérapie.

Carcinogenèse

Dans des études d’une durée de deux ans menées chez la souris et le rat, l’ézétimibe n’a pas exercé

d’effet carcinogène. Une étude de 104 semaines a été menée chez la souris dans le but d’évaluer

l’effet carcinogène de l’ézétimibe administré par voie orale à des doses pouvant aller jusqu’à 500

mg/kg (> 150 fois l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour

l’ézétimibe total). Une étude de 104 semaines a également été menée chez le rat dans le but

d’évaluer l’effet carcinogène de l’ézétimibe administré par voie orale à des doses pouvant aller

jusqu’à 1 500 mg/kg (mâles) et 500 mg/kg (femelles) (environ 14 fois et 17 fois, respectivement,

l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total).

On n’a observé aucune augmentation significative sur le plan statistique de la fréquence des

tumeurs chez les rats et les souris ayant reçu le médicament.

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 28 de 33

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène à l’issue de l’épreuve de mutagenèse microbienne in vitro

(épreuve d’Ames) sur des souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans

activation métabolique. Aucun signe d’effet clastogène n’a été constaté chez l’humain à l’issue de

recherche d’aberrations chromosomiques in

vitro

lymphocytes

circulation

périphérique, avec ou sans activation métabolique. De plus, aucun signe de génotoxicité n’a été

observé à l’issue des tests du micronucleus in vivo chez la souris.

L’administration conjointe d’ézétimibe et de statines n’a pas entraîné d’effet mutagène (avec ou

sans activation métabolique), d’aberrations chromosomiques (avec ou sans activation métabolique

exogène) ni d’augmentation des micronuclei dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle

osseuse des souris.

Études sur la reproduction et sur la tératogenèse

Dans des études sur la fertilité menées avec l’ézétimibe administré par voie orale (gavage) chez le

rat, on n’a observé aucun effet toxique sur la reproduction à des doses allant jusqu’à 1 000

mg/kg/jour chez les mâles et les femelles (environ 1 181 fois [mâles] la dose chez l’humain à

raison de 10 mg par jour, selon la surface corporelle et environ 7 fois [femelles] l’exposition chez

l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total). L’ézétimibe, à

des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg (la dose la plus élevée possible), n’a pas exercé d’effet

toxique sur la femelle gravide dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal chez les

rates et les lapines.

L’ézétimibe n’a pas entraîné d’effet tératogène chez les rats ou les lapins et n’a exercé

aucun effet

développement prénatal

postnatal.

Lorsque

l’ézétimibe

été

administré

avec

lovastatine, la simvastatine, la pravastatine ou l’atorvastatine, aucun effet tératogène n’a été

observé dans les études portant sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rates

gravides. Chez les lapines gravides, on a observé une faible incidence de malformations du

squelette (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées, vertèbres caudales en nombre réduit)

après l’administration d’ézétimibe (1 000 mg/kg;

146 fois l’exposition chez l’humain à raison de

10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total) conjointement avec la lovastatine (2,5

et 25 mg/kg), la simvastatine (5 et 10 mg/kg), la pravastatine (25 et 50 mg/kg) ou l’atorvastatine

mg/kg).

L’exposition

forme

pharmacologiquement active

statine

correspondait à des valeurs variant de 1,4 fois (atorvastatine) à 547 fois (lovastatine) l’exposition

chez l’humain à raison de 10 mg par jour (simvastatine ou atorvastatine) ou de 20 mg par jour

(lovastatine et pravastatine), selon l’ASC

0-24 heures

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

Page 29 de 33

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EZETROL

(comprimes de ézétimibe, 10mg), Soumission # Contrôle 153192,

Monographie du Produit, Merck Canada Inc. (06 mars, 2012).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

ACH-Ézétimibe

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada d’ACH- Ézétimibe

et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements au sujet

d’ACH-Ezétimibe. Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

N’oubliez pas que ce médicament est prescrit pour votre usage

personnel. Ne le donnez pas à d’autres personnes.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

ACH_Ézétimibe, un médicament qui aide à réduire la

quantité de cholestérol et de triglycérides dans le sang, est

utilisé conjointement aux modifications apportées au mode

de vie, tels l’exercice physique, un régime alimentaire et un

programme de maîtrise du poids, lorsque ces mesures ne sont

pas suffisantes.

Le cholestérol est l’une des nombreuses matières grasses présentes

dans le sang. Le cholestérol total est formé principalement de

cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité et de cholestérol

lié aux lipoprotéines de haute densité (LDL-cholestérol et

HDL-cholestérol).

Le LDL-cholestérol est souvent appelé « mauvais cholestérol » car

il peut s’accumuler dans la paroi de vos artères et y former une

plaque. La croissance de cette plaque peut éventuellement réduire

le diamètre des artères et contribuer à ralentir ou à bloquer la

circulation du sang vers les organes vitaux, comme le cœur et le

cerveau. Le blocage de la circulation sanguine peut entraîner une

crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Le HDL-cholestérol est souvent appelé « bon cholestérol » car il

empêche le mauvais cholestérol de s’accumuler dans les artères et

contribue ainsi à protéger le patient contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de matières grasses

présentes dans le sang qui peuvent accroître le risque de maladies

cardiaques.

ACH-Ézétimibe

peut être pris seul ou avec d’autres médicaments

qui abaissent le taux de cholestérol, appelés statines, ou avec un

autre médicament appelé fénofibrate, en plus du régime

alimentaire et des autres modifications apportées au mode de vie

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’effet d’ACH-

Ézétimibe s’ajoute à celui des statines et du fénofibrate qui

abaissent le taux de cholestérol selon un mode d’action différent,

en agissant au niveau du foie.

Les effets de ce médicament

ACH-Ézétimibe agit en diminuant l’absorption du

cholestérol au niveau du petit intestin.

Les circonstances où il est déconseillé de prendre ce

médicament

Les patients qui présentent une hypersensibilité (allergie)

à l’ézétimibe ou à l’un des ingrédients non médicinaux

de ce médicament ne doivent pas prendre ACH-

Ézétimibe.

Les patients qui présentent une maladie évolutive du foie

ou une élévation inexpliquée des enzymes hépatiques

(test sanguin permettant d’évaluer la fonction du foie) ne

doivent pas prendre

ACH-Ézétimibe

même

temps

qu’une statine.

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre

ACH-Ézétimibe en même temps qu’une statine.

Les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre

ACH-Ézétimibe

même

temps

qu’une

statine.

L’ingrédient médicinal

Ézétimibe

Les ingrédients non médicinaux importants

Croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, monohydrate

de lactose, polysorbate 80, povidone K-30 et stéarate de

magnésium.

Les formes posologiques

Comprimé à 10 mg (blanc ou blanc cassé

blanc ou blanc cassé, en

forme de capsule, à face plate, aux bords biseautés et porte

l’inscription 10 gravée d’un côté et plaine de l’autre côté).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions pouvant avoir des

conséquences graves

Maladie du foie (hépatite)

Maladie du pancréas (pancréatite)

Douleur musculaire (myopathie/rhabdomyolyse, myalgie)

Réaction allergique grave (anaphylaxie)

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser

ACH-Ézétimibe si vous :

êtes enceinte, envisagez de le devenir ou pensez l’être;

allaitez, car l’ézétimibe

peut passer dans le lait maternel et

être absorbé par le nourrisson;

souffrez ou avez souffert dans le passé de problèmes

médicaux (notamment des maladies ou des troubles du foie).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Vous devez toujours informer votre médecin des médicaments

que vous prenez ou que vous avez l’intention de prendre incluant

les médicaments que vous pouvez obtenir en vente libre.

Les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

ACH-Ézétimibe

englobent :

la cyclosporine;

la cholestyramine (une résine fixatrice des acides

biliaires) ou tout autre médicament de cette classe –

dans un tel cas, vous devez prendre ACH-Ézétimibe

au moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise de

la résine fixatrice des acides biliaires;

les fibrates.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

ACH-Ézétimibe doit être pris selon les directives. Prenez

un comprimé à 10 mg par voie orale chaque jour, de

préférence au même moment de la journée. Ézétimibe

comprimés peut être pris avec ou sans aliments.

Vous devez continuer à prendre les autres médicaments

prescrits pour abaisser votre taux de cholestérol, appelés

statines ou fénofibrate, à moins d’avis contraire de votre

médecin.

vous

prenez

statine

fénofibrate,

ACH-

Ézétimibe

peut

être

pris

même

temps

médicament.

Même si vous prenez des médicaments pour abaisser votre

taux de cholestérol, celui-ci doit être mesuré régulièrement.

Vous devriez aussi connaître votre taux de cholestérol et les

valeurs cibles souhaitées.

Dose excessive

Prenez ézétimibe comprimés

tel que l’a prescrit votre médecin. Si

vous prenez trop d’ACH-Ézétimibe

communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez

aucun symptôme.

Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre un comprimé, reprenez votre calendrier

habituel, soit un seul comprimé par jour.

ACH-

Ézétimibe

est généralement bien toléré.

Chez les patients qui ont pris ACH-Ézétimibe seul, les effets

secondaires suivants ont été rapportés : douleur abdominale;

diarrhée; flatulences; fatigue; infection virale; infection de la

gorge (pharyngite); infection nasale (sinusite); douleur

articulaire (arthralgie); douleur dorsale et toux.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, quoique

rarement : augmentation des résultats de certaines analyses

de laboratoire évaluant la fonction hépatique (transaminases)

ou musculaire (créatine kinase); indigestion; brûlures

d’estomac; nausées; spasmes musculaires; douleur cervicale;

diminution de l’appétit; bouffées de chaleur; tension artérielle

élevée; douleur thoracique et douleur.

Chez les patients qui ont pris ACH-Ézétimibe

avec une

statine, les effets secondaires suivants ont été rapportés :

maux de tête; fatigue; douleur abdominale; diarrhée;

douleur articulaire (arthralgie); douleur musculaire

(myalgie); douleur dorsale; infection de la gorge

pharyngite); infection nasale (sinusite); infection des voies

respiratoires supérieures et variations des résultats de

certaines analyses de laboratoire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, quoique

rarement : sensation de fourmillements; sécheresse buccale;

gastrite; démangeaisons; éruption cutanée; urticaire; faiblesse

musculaire; douleur dans les bras et dans les jambes; fatigue

ou faiblesse inhabituelle et enflure, en particulier au niveau

des mains et des pieds.

L’effet indésirable suivant a été rapporté avec l’utilisation

d’ACH-Ézétimibe

association

avec

fénofibrate:

douleur abdominale.

De façon générale, les effets secondaires suivants ont été

rapportés : éruption cutanée rougeâtre en relief, parfois avec

lésions en forme de cible; étourdissements; dépression;

sensation de fourmillements; constipation et fatigue ou

faiblesse inhabituelle.

Vous devez communiquer avec votre médecin si vous

éprouvez, sans raison apparente, des douleurs musculaires

graves et persistantes à tout moment après avoir amorcé un

traitement avec ézétimibe comprimés.

Si vous devez prendre ACH-Ézétimibe conjointement avec une

statine, votre médecin vous prescrira des analyses sanguines afin

d’évaluer votre fonction hépatique avant la prise du médicament

et pendant le traitement.

Avertissez votre médecin chaque fois que vous souffrez d’un

problème médical qui pourrait être lié à la prise d’ACH-

Ézétimibe.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE

MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE

Symptômes / effets

Communiquez avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez

prendre

médicament

appelez

votre

médecin

votre

pharmacien

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Rares

Douleurs

musculaires

(myopathie/

rhabdomyolyse)

Réactions allergiques

soudaines et graves

(gonflement du

visage, des lèvres, de

la langue et/ou de la

gorge pouvant causer

de la difficulté à

respirer ou à avaler,

éruptions cutanées et

urticaire)

Symptômes de

troubles du foie

(douleur abdominale

intense, surtout si

elle est localisée dans

la partie supérieure

droite, sous les côtes,

urines foncées,

démangeaisons

généralisées, nausées

ou vomissements

graves, selles pâles,

jaunissement de la

peau ou des yeux)

Symptômes de

calculs biliaires ou

d’inflammation de la

vésicule biliaire

(douleur abdominale

intense, nausées,

vomissements)

Symptômes de

troubles du pancréas

(douleur abdominale

intense)

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez ACH-Ézétimibe entre 15°C et 30°C, à l’abri de

l’humidité.

Gardez ézétimibe comprimés

et tous les médicaments hors de la

portée des enfants.

Vous ne devez plus utiliser ce médicament après la date limite

d’utilisation (EX ou EXP) indiquée sur le contenant.

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez signaler tout effet indésirable soupçonné lié à

l’utilisation de produits de santé au Programme Canada

Vigilance par l’un des trois moyens suivants :

en ligne à l’adresse www.santecanada.gc.ca/medeffet

par téléphone (numéro sans frais) : 1-866-234-2345

en remplissant le Formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le transmettant :

par télécopieur (numéro sans frais) : 1-866-678-6789, ou

par courrier :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse (IA) 0701E

Ottawa, Ontario K1A 0K9

Des étiquettes prépayées, le Formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et les lignes directrices pour la déclaration

des effets indésirables sont accessibles en ligne sur le site Web

de MedEffet

Canada à l’adresse

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements sur

la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Ni le

Programme Canada Vigilance ne fournissent de conseils

médicaux.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez votre

médecin ou votre pharmacien si vous avez des effets secondaires

inattendus lors du traitement avec ACH-Ézétimibe.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

ACH-Ézétimibe Monographie de Produit

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POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir de plus amples renseignements auprès de

votre médecin ou de votre pharmacien.

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète

du produit préparée pour les professionnels de la santé en

communiquant avec Accord Healthcare Inc., au :

Accord Healthcare Inc.

3535 boul. St. Charles, suite 704

Kirkland. Québec, H9H 5B9

Canada

Tel: 1-866-296-0354

Dernière révision : le 09 Juillet 2014

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