ROSAMERA 20 mg / 10 mg / 8 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle

Rosamera 10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 10 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 20 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

rosuvastatiini/amlodipiini/perindopriili-tert-butyyliamiini

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat tämän lääkkeen ottamisen, sillä se

sisältää sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä pidä antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee

myös sellaisia mahdollisia

haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks.

kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Rosamera on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Rosamera-valmistetta

Miten Rosamera-valmistetta otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Rosamera-valmisteen säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Rosamera on ja mihin sitä käytetään

Rosamera on kolmen vaikuttavan aineen, rosuvastatiinin, perindopriilin ja amlodipiinin

yhdistelmä.

Rosuvastatiini kuuluu statiineiksi kutsuttuun lääkeryhmään. Perindopriili on ACE:n (angiotensiiniä

konvertoivan entsyymin) estäjä. Amlodipiin

kuuluu lääkeaineryhmään nimeltä kalsiuminsalpaajat.

Rosuvastatiini auttaa korjaamaan korkeaa kolesterolipitoisuutta:

jos sinulla on riski saada sydänkohtaus tai aivohalvaus. rosuvastatiinia käytetään korkeiden

kolesteroliarvojen hoitoon.

jos ruokavalion muuttaminen tai liikunnan lisääminen eivät ole korjanneet veresi

kolesterolipitoisuutta riittävästi. Jatka veren kolesterolipitoisuutta alentavan ruokavalion

noudattamista ja liikuntaa rosuvastatiinihoidon aikana.

Perindopriili

ja indapamiini

auttavat korjaamaan korkeaa verenpainetta (hypertensiota).

Rosamera on tarkoitettu korkean verenpaineen (hypertension) ja samanaikaisen korkean

kolesterolipitoisuuden hoitoon. Potilaat, jotka ottavat rosuvastatiinia, perindopriilia ja amlodipiinia

erillisinä tabletteina, voivat sen sijaan ottaa yhden Rosamera-tabletin, joka sisältää kaikki kolme

lääkeainetta.

Rosuvastatiinia, perindopriilia ja amlodipiinia,

joita Rosamera sisältää, voidaan joskus käyttää myös

muiden kuin tässä pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä,

apteekkihenkilökunnalta tai muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä

saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Rosamera-valmistetta

Älä ota Rosamera-valmistetta:

jos olet allerginen rosuvastatiinille,

perindopriilille

tai jollekin muulle ACE:n estäjälle,

amlodipiinille tai Rosamera-valmisteen jollekin

muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6)

jos sinulla on aiemmin ACE:n estäjähoidon aikana esiintynyt oireita, kuten vinkuvaa hengitystä,

kasvojen tai kielen turvotusta, kovaa kutinaa tai vaikeaa ihottumaa tai jos sinulla tai perheesi

jäsenellä on esiintynyt näitä oireita (nk. angioedeema) muissa yhteyksissä

jos sinulla on diabetes tai munuaisten vajaatoiminta ja sinua hoidetaan verenpainetta alentavalla

lääkkeellä, joka sisältää aliskireeniä

jos sinulla on vaikea-asteisesti matala verenpaine (hypotensio)

jos sinulla on aortan sydänläpän ahtauma (aorttastenoosi) tai kardiogeeninen sokki (sairaus, jossa

sydän ei pysty pumppaamaan riittävästi verta elimistöön)

jos sinulla on sydämen vajaatoiminta sydäninfarktin jälkeen

jos sinulla on vaikea munuaissairaus

jos sinulla on maksasairaus

jos sinulla on ollut toistuvia tai selittämättömiä lihaskipuja tai –särkyjä

jos käytät lääkettä nimeltä siklosporiini

(käytetään esimerkiksi elinsiirron jälkeen)

jos olet raskaana tai imetät. Jos tulet raskaaksikäyttäessäsi Rosamera-valmistetta, lopeta sen

käyttö välittömästi ja kerro asiasta lääkärille.

jos saat dialyysihoitoa tai jotain muuta kehon ulkoista hoitoa veren suodattamiseksi. Voi olla, ettei

Rosamera sovi sinulle riippuen käytetystä laitteesta.

jos sinulla on munuaisongelma, jossa verenvirtaus munuaisiin

on vähentynyt (munuaisvaltimon

stenoosi)

jos olet ottanut tai parhaillaan otat sakubitriilia

ja valsartaania sisältävää yhdistelmävalmistetta,

joka on aikuisten eräänlaisen pitkäaikaisen (kroonisen) sydämen vajaatoiminnan hoitoon

käytettävä lääke, sillä angioedeeman (ihonalaisen kudoksen nopea turpoaminen esim. kurkussa)

riski on tavanomaista suurempi.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

kanssa ennen kuin otat Rosamera-valmistetta:

jos sinulla on äskettäin ollut sydänkohtaus

jos jos sinulla on aortta-ahtauma (sydämestä pois johtavan pääasiallisen verisuonen ahtauma) tai

hypertrofinen kardiomyopatia (sydänlihaksen sairaus) tai munuaisvaltimon ahtauma

(munuaisiin verta tuovan valtimon ahtauma)

jos sinulla on sydämen vajaatoiminta tai muita sydänvaivoja

jos on munuaisvaivoja tai saat dialyysihoitoa

jos sinulla on maksavaivoja

jos sinulla sidekudossairaus (ihosairaus), kuten SLE-tauti (systeeminen lupus erythematosus) tai

skleroderma

jos sinulla on vaikea hengitysvajaus

jos sinulla on kasvojen, huulten, suun, kielen tai kurkun turpoamista, mikä saattaa aiheuttaa

nielemis- tai hengitysvaikeuksia (angioedeema) ja mikä saattaa ilmetä missä tahansa vaiheessa

hoitoa, lopeta hoito välittömästi ja ota välittömästi yhteyttä lääkäriin

jos noudatat vähäsuolaista ruokavaliota tai käytät kaliumia sisältäviä suolan korvikkeita

jos käytät litiumia

tai jos käytät kaliumia säästäviä nesteenpoistolääkkeitä (spironolaktoni,

triamtereeni), koska niiden samanaikaista käyttöä Rosamera-valmisteen kanssa tulee välttää (ks.

kohta ”Muut lääkevalmisteet ja Rosamera”)

jos olet iäkäs

jos aldosteroni-hormonin pitoisuus veressäsi on epänormaalin suuri (primaari aldosteronismi)

jos sinulla on diabetes

jos olet menossa toimenpiteeseen, jossa käytetään nukutusta, ja/tai suureen leikkaukseen

jos olet menossa LDL-afereesiin (kolesterolin poisto verestä koneellisesti)

jos olet menossa siedätyshoitoon mehiläisen- tai ampiaisenpistoallergian lieventämiseksi

jos sinulla on hiljattain ollut ripulia tai oksentelua tai nestehukka

jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri-intoleranssi

jos kilpirauhasesi ei toimi normaalisti

jos olet aasialaista syntyperää (japanilainen, kiinalainen, filippiiniläinen,

vietnamilainen,

korealainen tai intialainen). Lääkärin tulee valita sinulle sopiva aloitusannos Rosamera-

valmistetta.

jos olet mustaihoinen, sillä sinulla saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman riski ja tämän

lääkkeen verenpainetta alentava vaikutus voi olla tavanomaista heikompi

jos sinulla on ollut toistuvia tai selittämättömiä lihaskipuja tai -särkyjä, sinulla tai sukulaisillasi on

ollut lihasvaivoja tai sinulla on aiemmin ollut lihasvaivoja käyttäessäsi muita kolesterolipitoisuutta

alentavia lääkkeitä. Kerro lääkärille välittömästi, jos sinulla on selittämättömiä lihaskipuja tai -

särkyjä, etenkin, jos olet huonovointinen tai sinulla on kuumetta. Kerro lääkärille myös, jos sinulla on

jatkuvaa lihasheikkoutta.

jos käytät samanaikaisesti fibraateiksi kutsuttuja lääkkeitä alentamaan rasva-arvojasi. Lue tämä

seloste huolellisesti, vaikka olisitkin aiemmin

käyttänyt muita kolesterolilääkkeitä.

jos käytät lääkkeitä HIV-infektion hoitoon esim. ritonaviiria lopinaviirin ja/tai atatsanaviirin kanssa,

ks. kohta ”Muut lääkevalmisteet ja Rosamera”

jos käytät säännöllisesti runsaasti alkoholia

jos otat mitä tahansa seuraavista korkean verenpaineen hoitoon käytetyistä lääkkeistä:

angiotensiini II -reseptorin salpaaja (tunnetaan myös sartaaneina, esimerkiksi valsartaani,

telmisartaani, irbesartaani), erityisesti, jos sinulla on diabetekseen liittyviä

munuaisongelmia

aliskireeni.

naisen tulee käyttää sopivaa ehkäisyä Rosamera-hoidon aikana raskauden välttämiseksi.

Lääkärisi saattaa tarkistaa munuaistesi toiminnan, verenpaineen ja veresi elektrolyyttien (esim.

kaliumin) määrän säännöllisesti.

Katso myös kohdassa "Älä ota Rosamera-valmistetta".

Jos käytät tai olet viimeisen 7 päivän aikana käyttänyt fusidiinihappo-nimistä lääkettä (bakteeri-

infektioiden hoitoon käytettävä lääke) suun kautta tai injektiona. Fusidiinihapon

ja rosuvastatiinin

samanaikainen käyttö saattaa johtaa vakaviin lihashaittoihin

(rabdomyolyysi), ks. ”Muut

lääkevalmisteet ja Rosamera”.

Jos käytät jotakin seuraavista lääkkeistä, angioedeeman riski on tavanomaista suurempi:

rasekadotriili (käytetään ripulin hoitoon)

sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi

ja muut ns. mTOR-kinaasin estäjien ryhmään

kuuluvat lääkkeet (käytetään elinsiirteiden hylkimisreaktioiden

estoon)

vildagliptiiniä,

joka on diabeteksen hoitoon käytettävä lääke.

Angioedeema

Angioedeemaa (vaikea allerginen reaktio, johon liittyy kasvojen, huulten, kielen tai kurkun

turpoamista ja nielemis- tai hengitysvaikeuksia) on raportoitu potilailla, joita on hoidettu ACE:n

estäjillä, Rosamera mukaan lukien. Tätä voi esiintyä missä tahansa vaiheessa hoitoa. Jos sinulle

ilmaantuu näitä oireita, lopeta Rosamera-valmisteen käyttö ja hakeudu heti lääkäriin. Ks. myös kohta

Pienelle osalle ihmisistä statiinit saattavat vaikuttaa haitallisesti maksaan. Tämä voidaan todeta

yksinkertaisella verikokeella, joka osoittaa, ovatko veren maksa-arvot koholla. Tästä syystä lääkäri

teettää yleensä tämän verikokeen (maksa-arvon) ennen Rosamera-hoitoa ja sen aikana.

Jos sinulla on diabetes tai kuulut riskiryhmään, lääkäri seuraa tilannettasi tarkasti tämän lääkkeen

käytön aikana. Kuulut riskiryhmään, jos sinulla on kohonnut verensokeritaso, kohonneet veren rasva-

arvot, olet ylipainoinen tai sinulla on korkea verenpaine.

Lapset ja nuoret

Rosamera-valmistetta ei pidä antaa lapsille eikä nuorille.

Muut lääkevalmisteet ja Rosamera

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat ottaa

muita lääkkeitä.

Muut lääkkeet voivat vaikuttaa Rosamera-hoitoon.

Muista kertoa lääkärillesi, jos käytät jotakin seuraavista lääkkeistä, sillä näissä tapauksissa voi olla

syytä erityiseen huolellisuuteen:

muut verenpainelääkkeet, mukaan lukien angiotensiini II -reseptorin salpaajaa, aliskireeniä (katso

tietoja myös kohdista "Älä ota Rosamera-valmistetta" ja "Varoitukset ja varotoimet") tai diureetit

(lääkkeet, jotka lisäävät munuaisten virtsaneritystä)

kaliumia säästävät diureetit (esim. triamtereeni, amiloridi), kaliumlisät (mukaan lukien suolan

korvikkeet) ja muut lääkkeet, jotka voivat lisätä kaliumin määrää veressäsi (kuten

trimetopriimi

ja kotrimoksatsoli bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon; siklosporiini

takrolimuusi,

immuunivastetta heikentäviä lääkkeitä, joita käytetään elinsiirteiden

hyljintäreaktioiden

estoon); ja hepariini, verenohennuslääke veritulppien estoon)

kaliumia säästävät lääkkeet, joita käytetään sydämen vajaatoiminnan hoitoon:

eplerenoni ja

spironolaktoni annosvälillä 12,5–50 mg/vrk

litium (käytetään manian tai masennuksen hoitoon)

tulehduskipulääkkeet (esim. ibuprofeeni) tai suuriannoksinen asetyylisalisyylihappo

diabeteksen hoitoon käytettävät lääkkeet (kuten insuliini tai metformiini)

baklofeeni (käytetään lihasjäykkyyden hoitoon eräissä sairauksissa, kuten

multippeliskleroosissa)

mielenterveyshäiriöiden,

kuten masennuksen, ahdistuneisuuden, skitsofrenian ja muiden

psykoosien hoitoon käytettävät lääkkeet (trisykliset masennuslääkkeet ja psykoosilääkkeet)

trimetopriimi

(infektioiden hoitoon)

estramustiini (käytetään syövän hoitoon)

lääkkeet, joita käytetään useimmiten ripulin hoitoon (rasekadotriili) tai elinsiirteiden

hylkimisreaktioiden estämiseen (sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi ja muut mTor:in estäjiksi

kutsuttujen lääkevalmisteiden ryhmään kuuluvat lääkkeet) Ks. kohta "Varoitukset ja varotoimet".

allopurinoli (lääke kihdin

hoitoon)

prokaiiniamidi (epäsäännöllisen sydämen rytmin hoitoon)

vasodilataattorit, mukaan lukien nitraatit (valmisteet, jotka laajentavat verisuonia)

hepariini (verenohennuslääke)

matalan verenpaineen, shokin tai astman hoitoon käytettävät lääkkeet (efedriini, noradrenaliini

tai adrenaliini)

kultasuolat, erityisesti jos lääke annetaan suoneen (käytetään nivelreuman oireiden hoitoon)

varfariini tai klopidogreeli

(tai jotain muuta verenohennuslääkettä)

fibraatit (kuten gemfibrotsiili, fenofibraatti) tai jokin muu rasva-arvoja alentava lääke (kuten

etsetimibi)

ruoansulatusvaivoja lievittävät valmisteet (jotka neutraloivat vatsahappoja)

rifampisiini,

erytromysiini, klaritromysiini

(antibiootteja)

suun kautta otettava ehkäisyvalmiste (ehkäisypilleri) tai hormonikorvaushoito

viruslääkkeet, kuten ritonaviiri lopinaviirin ja/tai atatsanaviirin kanssa tai simepreviiri

(käytetään tulehdusten, mukaan lukien HIV- tai hepatiitti C –tulehduksen, hoitoon – Ks.

"Varoitukset ja varotoimet")

mäkikuisma (Hypericum perforatum)

verapamiili, diltiatseemi (sydänlääkkeitä)

dantroleeni (vaikea-asteisiin elimistön lämpötilahäiriöiden hoitoon käytettävä infuusio)

simvastatiini (kolesterolia alentava lääke)

Jos sinun on otettava fusidiinihappoa suun kautta bakteeri-infektion hoitoon, sinun on tilapäisesti

keskeytettävä tämän lääkkeen käyttö. Lääkäri kertoo, milloin on turvallista jatkaa Rosamera-

valmisteen käyttöä. Rosamera-valmisteen ja fusidiinihapon samanaikainen käyttö saattaa harvoissa

tapauksissa aiheuttaa lihasheikkoutta, lihasten arkuutta tai lihaskipua (rabdomyolyysi).

Katso

kohdasta 4 lisätietoa rabdomyolyysistä.

Lääkärisi on ehkä muutettava annostustasi ja/tai ryhdyttävä muihin varotoimenpiteisiin

jos otat angiotensiini II -reseptorin salpaajaa tai aliskireeniä (katso tietoja myös kohdista "Älä ota

Rosamera-valmistetta" ja "Varoitukset ja varotoimet").

Rosamera ruuan ja juoman kanssa

Rosamera tulisi ottaa ennen ateriaa.

Raskaus ja imetys

Älä ota Rosamera-valmistetta, jos olet raskaana tai imetät.

Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä.

Raskaus

Kerro lääkärille, jos arvelet olevasi raskaana (tai saatat tulla raskaaksi). Jos tulet raskaaksi käyttäessäsi

Rosamera-valmistettaa, lopeta sen käyttö välittömästi ja kerro asiasta lääkärille. Yleensä lääkäri

neuvoo sinua lopettamaan Rosamera-valmisteen käytön ennen raskautta tai heti, kun tiedät olevasi

raskaana ja neuvoo käyttämään toista lääkettä Rosamera-valmisteen sijaan. Naisten tulee käyttää

sopivaa ehkäisyä Rosamera-hoidon aikana raskauden välttämiseksi.

Imetys

Kerro lääkärille jos imetät tai aiot aloittaa imettämisen. Imettävät äidit eivät saa käyttää Roxiper-

valmistetta, ja lääkäri voi valita sinulle toisen hoidon, jos haluat imettää, erityisesti, jos lapsesi on

vastasyntynyt tai syntyi ennenaikaisesti.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Rosamera saattaa vaikuttaa ajokykyysi ja kykyysi käyttää koneita. Älä aja autoa tai käytä koneita ennen

kuin tiedät, miten lääke vaikuttaa sinuun.

Jos tableteista aiheutuu pahoinvointia, huimausta, väsymystä tai päänsärkyä, älä aja äläkä käytä koneita.

Ota heti yhteyttä lääkäriin.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia

tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen

vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste

opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

3.

Miten Rosamera-valmistetta otetaan

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. Tarkista

ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma.

Suositeltu annos on 1 tabletti kerran päivässä. Ota tabletit mieluiten aamuisin ennen ateriaa. Juo

lasillinen vettä tabletin ottamisen yhteydessä.

Lääkäri päättää oikean annoksen sinulle. Rosamera on tarkoitettu potilaille, jotka käyttävät jo

rosuvastatiinia, perindopriilia ja amlodipiinia

erillisinä tabletteina.

Jos otat enemmän Rosamera-valmistetta kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota aina

yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 0800 147 111) riskien arvioimiseksi ja

lisäohjeiden saamiseksi.

Yliannostuksen todennäköisin vaikutus on alhainen verenpaine. Jos sinulla esiintyy huomattavan

alhaista verenpainetta (oireina esim. huimausta tai heikotusta), asetu makuulle ja nosta jalat ylös.

Jos unohdat ottaa Rosamera-valmistetta

On tärkeää, että otat lääkkeesi joka päivä, koska säännöllinen hoito on tehokkaampaa. Jos kuitenkin

unohdat ottaa Roxiper-tabletin, ota seuraava annos tavanomaiseen aikaan.

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.

Jos lopetat Rosamera-valmisteen oton

Koska korkean verenpaineen hoito kestää tavallisesti koko eliniän, sinun on syytä keskustella lääkärisi

kanssa ennen tämän lääkkeen käytön lopettamista.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Lopeta lääkkeen käyttö ja ota välittömästi yhteys lääkäriin, jos sinulle ilmaantuu jokin

seuraavista oireista, jotka voivat olla vakavia:

kasvojen, huulten, suun, kielen tai nielun turvotus, nielemisvaikeudet (angioedeema) (ks. kohta

2 ”Varoitukset ja varotoimet”) (melko harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä sadasta)

vaikea huimaus tai pyörtyminen alhaisen verenpaineen vuoksi (yleinen – korkeintaan 1

käyttäjällä kymmenestä)

epätavallisen nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke, rintakipu (angina pectoris) tai

sydänkohtaus (hyvin harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä kymmenestätuhannesta)

heikkouden tunne jäsenissä tai puhevaikeudet, jotka voivat olla aivohalvauksen merkkejä

(hyvin harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä kymmenestätuhannesta)

äkillinen hengityksen vinkuminen, rintakipu, hengästyneisyys tai hengitysvaikeudet

(bronkospasmi) (melko harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä sadasta)

haimatulehdus, joka voi aiheuttaa kovaa vatsa- ja selkäkipua sekä huonovointisuutta (hyvin

harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä kymmenestätuhannesta)

ihon tai silmien keltaisuus (ikterus), joka voi olla merkki maksatulehduksesta (hyvin

harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä kymmenestätuhannesta)

ihottuma, joka alkaa usein punaisina, kutisevina iholaikkuina kasvoissa, käsivarsissa tai

jaloissa (erythema multiforme) (hyvin harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä

kymmenestätuhannesta)

vaikeat ihottumat (Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi). Ne

voivat ilmetä vartalolla punertavina, maalitaulua muistuttavina läiskinä tai pyöreinä laikkuina,

joiden keskellä on usein rakkuloita, ihon kuoriutumisena, haavaumina suussa, nielussa,

nenässä, sukupuolielimissä ja silmissä ja niitä voivat edeltää kuume ja flunssan kaltaiset oireet

(hyvin harvinainen – korkeintaan 1 käyttäjällä kymmenestätuhannesta).

Lopeta myös Rosamera-tablettien käyttö ja ota välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos sinulla on

epätavallisia lihaskipuja tai -särkyjä, jotka jatkuvat odottamattoman pitkään. Lihasoireet ovat

yleisempiä lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla. Kuten muidenkin statiinien kohdalla, joillekin

harvoille

potilaille on kehittynyt epämiellyttäviä lihasoireita. Harvinaisissa tapauksissa nämä ovat edenneet

mahdollisesti hengenvaaralliseksi lihasvaurioksi nimeltä rabdomyolyysi.

Mahdollisia haittavaikutuksia esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä ovat:

Hyvin yleiset (saattavat esiintyä useammalla kuin 1 henkilöllä 10 :stä) :

turvotus (nesteen kertyminen elimistöön)

Yleiset (saattavat esiintyä enintään 1 henkilöllä 10:stä):

diabetes (esiintyminen on todennäköisempää jos sinulla on kohonnut verensokeritaso ja rasva-

arvot, olet ylipainoinen ja sinulla on korkea verenpaine; lääkärisi seuraa tilannettasi tämän

lääkkeen käytön aikana)

heitehuimaus, päänsärky, kiertohuimaus, pistely ja kihelmöinti,

uneliaisuus

sydämentykytykset (tietoisuus sydämen sykkeestä)

matala verenpaine, punastuminen

yskä, hengenahdistus

ruoansulatuselimistön häiriöt (makuaistin häiriöt, ruoansulatusvaikeudet tai -häiriöt, oksentelu,

vatsakipu, pahoinvointi,

ripuli, ummetus)

allergiset reaktiot (kuten ihottuma, kutina)

näköhäiriöt (mukaan lukien kaksoiskuvien näkeminen)

tinnitus (korvien soiminen)

lihaskipu, lihaskrampit

väsymyksen tunne, väsymys.

Melko harvinaiset (saattavat esiintyä enintään 1 henkilöllä 100:sta):

eosinofiilien (eräiden valkosolujen runsaus)

mielialan vaihtelut, unihäiriöt, masennus, unettomuus

vapina, raajojen puutuminen tai pistely, kivuntunnon häviäminen, pyörtyminen

sydämen rytmihäiriö, takykaridia

verisuonitulehdus

bronkospasmi (puristava tunne rinnassa, hengityksen vinkuminen ja hengenahdistus),

aivastelu/nenän vuotaminen, joka johtuu nenän limakalvon tulehduksesta (nuha)

suun kuivuminen

angioedeema (oireet kuten hengityksen vinkuminen, kasvojen tai kielen turpoaminen)

munuaisvaivat

voimakas kutina tai vaikea ihottuma, rakkularyppäiden muodostuminen iholle, hiustenlähtö, lisääntynyt

hikoilu,

ihon kutina, punaisia laikkuja iholla, ihon värimuutos

valoyliherkkyysreaktio

(ihon herkistyminen auringonvalolle)

nivelkipu

selkäkipu

virtsaamishäiriöt, lisääntynyt virtsaamistarve yöllä, tihentynyt virtsaamistarve

erektiokyvyttömyys, miehen rintarauhasten kipu tai suurentuminen

rintakipu, kipu, huonovointisuus,

ääreisosien turvotus, kuume

laboratorioarvojen muutokset: veren suuri kaliumpitoisuus, joka korjautuu, kun lääke

lopetetaan, pieni natriumpitoisuus,

diabeetikoilla hypoglykemia (veren alhainen

sokeripitoisuus), veren ureapitoisuuden nousu, veren kreatiniinitason nousu

painonnousu tai painonlasku

kaatuminen.

Harvinaiset (saattavat esiintyä enintään 1 henkilöllä 1 000:sta):

laboratorioarvojen muutokset: maksaentsyymien nousu, korkea seerumin bilirubiinitaso,

verihiutaleiden määrän väheneminen

sekavuus, jalkojen ja käsien hermovauriot (kuten puutuminen), muistinmenetys

vaikea vatsakipu (haimatulehdus)

vaikeat allergiset reaktiot, joiden merkkinä ovat kasvojen, huulten, kielen ja/tai nielun turvotus,

nielemis- ja hengitysvaikeuksia, ihon voimakas kutina

(jonka yhteydessä iho nousee paukamille).

Jos epäilet saaneesi allergisen reaktion, lopeta Rosamera-valmisteen käyttö ja ota välittömästi

yhteys lääkäriin.

lupuksen kaltainen oireyhtymä (jonka oireita ovat esimerkiksi ihottuma, nivelvaivat ja vaikutukset

verisoluihin)

lihasvauriot aikuisilla, lihasrepeämä – varmuuden vuoksi: lopeta Rosamera-valmisteen käyttö ja

ota välittömästi yhteys lääkäriin, jos sinulla on epätavallisia lihaskipuja tai -särkyjä, jotka

jatkuvat odottamattoman pitkään.

Hyvin harvinaiset (saattavat esiintyä enintään 1 henkilöllä 10 000:sta):

veriarvojen muutokset, kuten veren valko- ja punasolujen määrän väheneminen, matala hemoglobiini

liikaa sokeria veressä (hyperglykemia)

jalkojen ja käsien hermovauriot (kuten puutuminen)

muistinmenetys

sydän- ja verenkiertoelimistön häiriöt (rintakipu (angina pectoris) ja sydänkohtaus)

lihaksen liikajännitys

eosinofiilinen pneumonia (tietyntyyppinen harvinainen keuhkokuume), nuha

vatsan turpoaminen (gastriitti)

ikenien turvotus

maksan toiminnan poikkeavuudet, maksatulehdus (hepatiitti), keltaisuus (ihon ja

silmänvalkuaisten keltaisuus)

erythema multiforme (ihottuma, joka alkaa usein punaisilla kutiavilla laikuilla kasvoissa, käsivarsissa

tai jaloissa

Stevens-Johnsonin oireyhtymä (vakava sairaus, jossa muodostuu rakkuloita ihoon, suuhun, silmien

alueelle ja sukupuolielimiin)

pieniä määriä verta virtsassa, vaikeat munuaisongelmat.

ACE:n estäjien käytössä voi ilmetä väkevöitynyttä virtsaa (väriltään tummaa), pahoinvointia tai oksentelua,

lihaskramppeja, sekavuutta ja kohtauksia, jotka voivat johtua vääränlaisesta ADH:n (antidiureettinen

hormoni) erityksestä.

Tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

unihäiriöt, mukaan lukien unettomuus ja painajaiset

jännevaurio, jatkuva lihasheikkous,

ihon punoitus ja kuoriutuminen laajoilla ihoalueilla

angioneuroottinen ödeema

vakava ihoreaktio (toksinen epidermaalinen nekrolyysi)

värimuutos, puutuminen ja kipu sormissa tai varpaissa (Reynaud'n oireyhtymä).

Veren, munuaisten, maksan tai haiman toiminnassa ja laboratoriokokeiden tuloksissa (verikokeissa)

voi ilmetä joitakin muutoksia ja lääkäri saattaa määrätä verikokeita otettavaksi tilasi seuraamiseksi.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös

sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa

haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa

saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

5.

Rosamera-valmisteen säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen

käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei pidä heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Rosamera sisältää

Vaikuttavat aineet ovat rosuvastatiini, amlodipiini ja perindopriili-tert-butyyliamiini.

Rosamera 10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg rosuvastatiinia vastaten 10,395 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 4 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 3,338 mg perindopriilia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200), mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112),

krospovidoni (tyyppi A), kolloidinen

vedetön piidioksidi

ja magnesiumstearaatti tabletin ytimessä,

ja polyvinyylialkoholi, makrogoli 3350, titaanidioksidi

(E171), keltainen rautaoksidi (E172),

punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172) ja talkki kalvopäällysteessä.

Rosamera 10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg rosuvastatiinia vastaten 10,395 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200), mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112),

krospovidoni (tyyppi A), kolloidinen

vedetön piidioksidi

ja magnesiumstearaatti tabletin ytimessä,

ja polyvinyylialkoholi, makrogoli 3350, titaanidioksidi

(E171), keltainen rautaoksidi (E172),

punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172) ja talkki kalvopäällysteessä.

Rosamera 10 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg rosuvastatiinia vastaten 10,395 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 10 mg amlodipiinia vastaten 13,87 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200), mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112),

krospovidoni (tyyppi A), kolloidinen

vedetön piidioksidi

ja magnesiumstearaatti tabletin ytimessä,

ja polyvinyylialkoholi, makrogoli 3350, titaanidioksidi

(E171), keltainen rautaoksidi (E172) ja

talkki kalvopäällysteessä.

Rosamera 20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg rosuvastatiinia vastaten 20,79 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 4 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 3,338 mg perindopriilia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200), mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112),

krospovidoni (tyyppi A), kolloidinen

vedetön piidioksidi

ja magnesiumstearaatti tabletin ytimessä,

ja polyvinyylialkoholi, makrogoli 3350, titaanidioksidi

(E171), keltainen rautaoksidi (E172),

punainen rautaoksidi (E172) ja talkki kalvopäällysteessä.

Rosamera 20 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg rosuvastatiinia vastaten 20,79 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200), mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112),

krospovidoni (tyyppi A), kolloidinen

vedetön piidioksidi

ja magnesiumstearaatti tabletin ytimessä,

ja polyvinyylialkoholi, makrogoli 3350, titaanidioksidi

(E171), keltainen rautaoksidi (E172) ja

talkki kalvopäällysteessä.

Rosamera 20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg rosuvastatiinia vastaten 20,79 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 10 mg amlodipiinia vastaten 13,87 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200), mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112),

krospovidoni (tyyppi A), kolloidinen

vedetön piidioksidi

ja magnesiumstearaatti tabletin ytimessä,

ja polyvinyylialkoholi, makrogoli 3350, titaanidioksidi

(E171) ja talkki kalvopäällysteessä.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunertavat, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut

reunat, ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR1 (tabletin halkaisija: noin 8,5 mm).

10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Haalean punaruskeat, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut

reunat, ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR2 (tabletin halkaisija: noin 8,5 mm).

10 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kellanruskeat, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat, ja

joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR3 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaalean oranssi-pinkit, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut

reunat, ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR4 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

20 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltaiset, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat,

ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR5 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoiset, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat, ja

joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR6 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

Rosamera on saatavana pakkauksissa, jotka sisältävät 30, 60, 90 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia

läpipanopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi6.12.2019

Bipacksedel: Information till patienten

Rosamera 10 mg /5 mg /4 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 10 mg /5 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 10 mg /10 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 20 mg /5 mg /4 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 20 mg /5 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 20 mg /10 mg /8 mg filmdragerade tabletter

rosuvastatin/amlodipin/perindopril-tert-butylamin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande :

Vad Rosamera är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Rosamera

Hur du tar Rosamera

Eventuella biverkningar

Hur Rosamera ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Rosamera är och vad det används för

Rosamera är en kombination av tre aktiva substanser rosuvastatin, perindopril och amlodipin.

Rosuvastatin tillhör en grupp av läkemedel som kallas statiner. Perindopril är en ACE (Angiotensin

Converting Enzyme) hämmare. Amlodipin

tillhör en grupp läkemedel som kallas kalciumantagonister.

Rosuvastatin hjälper till att kontrollera höga kolesterolnivåer:

om du har ökad risk för att få en hjärtinfarkt eller stroke (slaganfall) används rosuvastatin för att

behandla högt kolesterol.

om kostförändringar och ökad motion inte var tillräckligt

för att korrigera dina kolesterolnivåer.

Du bör fortsätta med din kolesterolsänkande diet och motion medan du tar rosuvastatin.

Perindopril och amlodipin hjälper till att kontrollera högt blodtryck (hypertoni).

Rosamera används till vuxna patienter för behandling av högt blodtryck (hypertoni) och samtidigt

höga kolesterolnivåer. Patienter som redan tar rosuvastatin, perindopril och amlodipin

tabletter kan

istället få en tablett med Rosamera som innehåller alla tre substanser.

Rosuvastatin, amlodipin och perindopril som finns i Rosamera kan också vara godkänd för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälsovårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Rosamera

Ta inte Rosamera:

om du är allergisk mot rosuvastatin, mot perindopril eller några andra ACE-hämmare, mot

amlodipin eller några andra kalciumantagonister, eller något annat innehållsämne i Rosamera

(anges i avsnitt 6)

om du har upplevt symtom som väsande andning, svullnad av ansikte eller tunga, stark klåda

eller svåra hudutslag under tidigare behandling med ACE-hämmare, eller om du eller en

familjemedlem har haft dessa symtom under några andra omständigheter (detta tillstånd kallas

angioödem)

om du har diabetes eller nedsatt njurfunktion och behandlas med ett blodtryckssänkande

läkemedel som innehåller aliskiren

om du har mycket lågt blodtryck (hypotoni)

om du har en förträngning i aortaklaffen (aortastenos) eller kardiogen chock (ett tillstånd som

innebär att hjärtat inte kan förse kroppen med tillräckliga

mängder blod)

om du har hjärtsvikt

efter en hjärtinfarkt

om du har en allvarlig njursjukdom

om du har en leversjukdom

om du har upprepad eller oförklarlig muskelvärk eller smärta

om du tar ett läkemedel som kallas ciklosporin (används till exempel efter organtransplantation)

om du är gravid eller ammar. Om du blir gravid under tiden du tar Rosamera, sluta omedelbart

att ta det och kontakta läkare.

om du får dialys eller någon annan typ av blodfiltrering. Beroende på vilken apparat som

används är det möjligt att Rosamera inte är lämpligt för dig.

om du har njurproblem där blodflödet till dina njurar är nedsatt (njurartärstenos)

om du har tagit eller för närvarande tar sakubitril/valsartan, ett läkemedel som används för att

behandla en typ av långvarig (kronisk) hjärtsvikt hos vuxna, då risken för angioödem (snabb

svullnad under huden i ett område som halsen) är ökad.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Rosamera:

om du nyligen har haft en hjärtattack

om du har aortastenos (förträngning av det stora blodkärlet som leder ut från hjärtat) eller

hypertrof kardiomyopati (en hjärtmuskelsjukdom) eller njurartärstenos (förträngning av den

artär som förser njurarna med blod)

om du har hjärtsvikt eller några andra hjärtproblem

om du har njurproblem eller om du får dialysbehandling

om du har leverproblem

om du har en kollagen sjukdom (bindvävssjukdom),

såsom systemisk lupus erythematosus eller

skleroderma

om du har svår andningssvikt

om du har svullnad i ansiktet, läpparna, munnen, tungan eller halsen vilket kan orsaka

svårigheter att svälja eller andas (angioödem), vilket kan uppstå när som helst under

behandlingen, stoppa omedelbart behandlingen och kontakta genast läkare

om du står på saltfattig kost eller använder saltsubstitut som innehåller kalium

om du tar litium eller kaliumsparande diuretika (spironolakton, triamteren), eftersom

användning med Rosamera ska undvikas (se ”Andra läkemedel och Rosamera”)

om du är äldre

om du har onormalt höga nivåer av ett hormon som kallas aldosteron i blodet (primär

aldosteronism)

om du har diabetes

om du kommer att genomgå allmän narkos och/eller en större operation

om du kommer att genomgå LDL-aferes (avlägsnande av kolesterol från blodet med hjälp av en

maskin)

om du kommer att genomgå en desensibiliseringsbehandling

för att minska effekterna av allergi

mot bi- eller getingstick

om du nyligen har lidit av diarré eller kräkningar, eller är uttorkad

om du har fått höra av din läkare att du inte tål vissa sockerarter

om du har problem med sköldkörteln

om du är av asiatiskt ursprung – det vill säga japan, kines, filippinier,

vietnames, korean eller

indier. Din läkare behöver välja rätt startdos Rosamera som passar dig.

om du är svarthyad eftersom risken för angioödem kan vara större och den blodtryckssänkande

effekten av detta läkemedel kan vara lägre än hos icke-svarta patienter

om du har haft upprepad eller oförklarlig muskelvärk eller smärta, tidigare har haft eller har

ärftlighet för muskelproblem, eller har fått muskelproblem vid användning av andra

kolesterolsänkande läkemedel. Tala omedelbart om för läkare om du har oförklarlig muskelvärk

eller smärta, speciellt om du känner dig sjuk eller har feber. Tala också om för läkare om du har

muskelsvaghet som är långvarig.

om du tar andra kolesterolsänkande läkemedel som kallas fibrater. Läs denna bipacksedel noga

även om du har tagit andra läkemedel mot högt kolesterol tidigare.

om du tar läkemedel som används för behandling av HIV infektion, t.ex. ritonavir tillsammans

med lopinavir och/eller atazanavir, se ”Andra läkemedel och Rosamera”

om du regelbundet dricker stora mängder alkohol

om du tar något av följande läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:

en angiotensin II-receptorblockerare (ARB) (kallas även för sartaner – till exempel valsartan,

telmisartan, irbesartan), särskilt om du har diabetesrelaterade njurproblem

aliskiren

kvinnor bör undvika att bli gravida när de tar Rosamera genom att använda ett lämpligt

preventivmedel.

Din läkare kan behöva kontrollera njurfunktion,

blodtryck och mängden elektrolyter (t.ex. kalium) i

blodet med jämna mellanrum.

Se även information under rubriken ”Ta inte Rosamera”.

Om du tar eller har tagit ett läkemedel som kallas fusidinsyra (ett läkemedel mot bakteriell infektion)

under de senaste 7 dagarna, antingen via munnen eller som en injektion. Kombinationen av fusidinsyra

och rosuvastatin kan leda till allvarliga muskelproblem (rabdomyolys), se ”Andra läkemedel och

Rosamera”.

Om du tar något av följande läkemedel kan risken för angioödem vara förhöjd:

racekadotril (används för att behandla diarré)

sirolimus, everolimus, temsirolimus och andra läkemedel som tillhör gruppen så kallade mTOR-

hämmare (används för att förhindra avstötning av transplanterade organ)

vildagliptin,

ett läkemedel som används för att behandla diabetes

Angioödem

Angioödem (en allvarlig allergisk reaktion som orsakar svullnad av ansikte, läppar, tunga eller hals,

vilket kan ge svårigheter att svälja eller andas) har rapporterats hos patienter som behandlats med

ACE-hämmare, inklusive Rosamera. Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. Om du

upplever ovannämnda symtom, ska du sluta ta Rosamera och omedelbart uppsöka läkare. Se även

avsnitt 4.

Hos ett litet antal personer kan statiner påverka levern. Detta upptäcks genom ett enkelt test som

undersöker ökade nivåer av leverenzymer i blodet. Av denna anledning kommer läkare vanligtvis att

utföra detta blodprov (leverfunktionstest) före och under behandling med Rosamera.

När du använder detta läkemedel kommer läkaren att kontrollera dig noggrant om du har diabetes eller

löper hög risk att få diabetes. Det är mer troligt att du löper risk att få diabetes om du har höga

blodsocker- och blodfettsnivåer, är överviktig och har högt blodtryck.

Barn och ungdomar

Rosamera ska inte användas för barn och ungdomar.

Andra läkemedel och Rosamera

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Behandling med Rosamera kan påverkas av andra läkemedel.

Se till att tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel eftersom särskild försiktighet

kan krävas:

andra läkemedel för behandling av förhöjt blodtryck inklusive en angiotensin II-

receptorblockerare (ARB), aliskiren (se även informationen under rubrikerna "Ta inte

Rosamera" och "Varningar och försiktighet") eller diuretika (läkemedel som ökar mängden urin

som produceras av njurarna)

kaliumsparande diuretika (t.ex. triamteren, amilorid), kaliumtillskott

(inklusive

saltersättningsmedel) och andra läkemedel som kan öka kaliumhalten i ditt blod (t.ex.

trimetoprim och kotrimoxazol för infektioner orsakade av bakterier; ciklosporin eller

takrolimus, immundämpande läkemedel som används för att förhindra avstötning av

transplanterade organ; och heparin, ett läkemedel som används för att förtunna blodet för att

förhindra blodproppar)

kaliumsparande läkemedel som används för behandling av hjärtsvikt: eplerenon och

spironolakton vid doser mellan 12,5 mg och 50 mg per dag

litium för mani eller depression

icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (t.ex. ibuprofen) eller hög dos salicylater (t.ex.

acetylsalicylsyra)

läkemedel för behandling av diabetes (så som insulin eller metformin)

baklofen (för att behandla muskelstelhet som uppstår vid sjukdomar såsom multipel skleros)

läkemedel för behandling av psykiska åkommor så som depression, ångest, schizofreni osv.

(t.ex. tricykliska antidepressiva, antipsykotika)

trimetoprim (för behandling av infektioner)

estramustin (används vid cancerbehandling)

läkemedel som vanligtvis används för att behandla diarré (racekadotril) eller för att förhindra

avstötning av transplanterade organ (sirolimus, everolimus, temsirolimus och andra läkemedel

som tillhör gruppen så kallade mTOR-hämmare). Se avsnitt "Varningar och försiktighet".

allopurinol

(för behandling av gikt)

prokainamid (för behandling av oregelbunden hjärtrytm)

vasodilatorer inklusive nitrater (läkemedel som vidgar blodkärlen)

heparin (läkemedel som används för att förtunna blodet)

läkemedel som används för behandling av lågt blodtryck, chock eller astma (t.ex. efedrin,

noradrenalin eller adrenalin)

guldsalter, särskilt vid intravenös administrering (används för att behandla symtomen vid

reumatoid artrit)

warfarin eller klopidogrel (eller andra blodförtunnande läkemedel)

fibrater (till exempel gemfibrozil,

fenofibrat) eller andra kolesterolsänkande läkemedel (till

exempel ezetimib)

läkemedel mot matsmältningsbesvär (används för att neutralisera syra i magen)

rifampicin, erytromycin, klaritromycin (antibiotika)

orala preventivmedel (p-piller) eller hormonersättningsbehandling

antivirala läkemedel så som ritonavir med lopinavir och/eller atazanavir eller simeprevir

(används för att behandla infektioner, inklusive HIV eller hepatit C infektion – se "Varningar

och försiktighet")

Hypericum perforatum (Johannesört)

verapamil, diltiazem (hjärtmedicin)

dantrolen (infusion vid allvarliga störningar på kroppstemperaturen)

simvastatin (kolesterolsänkande läkemedel)

Om du behöver ta fusidinsyra via munnen för att behandla en bakterieinfektion, måste du tillfälligt

sluta ta detta läkemedel. Läkaren kommer att säga till när det är säkert att ta läkemedlet igen.

Användning av Rosamera tillsammans med fusidinsyra kan i sällsynta fall leda till muskelsvaghet,

ömhet eller smärta (rabdomyolys). Se mer information avseende rabdomyolys i avsnitt 4.

Din läkare kan behöva ändra din dos och/eller vidta andra försiktighetsåtgärder:

om du tar en angiotensin II-receptorblockerare (ARB) eller aliskiren (se även informationen

under rubrikerna ”Ta inte Rosamera” och ”Varningar och försiktighet”).

Rosamera med mat och dryck

Det är att föredra att ta Rosamera före en måltid.

Graviditet och amning

Ta inte Rosamera om du är gravid eller ammar.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Graviditet

Du måste tala om för din läkare om du tror att du är (eller kan bli) gravid. Om du blir gravid när du tar

Rosamera, sluta omedelbart att ta det och tala med din läkare. Din läkare kommer normalt att råda

dig att sluta ta Rosamera innan du blir gravid eller så snart du vet att du är gravid och kommer att råda

dig att ta ett annat läkemedel istället för Rosamera. Kvinnor bör undvika att bli gravida när de tar

Rosamera genom att använda lämpligt preventivmedel.

Amning

Tala om för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Rosamera är kontraindicerat för mödrar

som ammar, och din läkare kan välja en annan behandling för dig och du vill amma, särskilt om ditt

barn är nyfött, eller föddes för tidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Rosamera kan påverka din förmåga att framföra motorfordon eller använda maskiner. Du

rekommenderas att inte köra bil eller använda maskiner innan du vet hur Rosamera påverkar dig.

Om tabletterna får dig att känna dig sjuk, yr eller trött, eller ger dig huvudvärk, framför inte

motorfordon eller använd maskiner och kontakta läkare omedelbart.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Rosamera

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är en tablett en gång dagligen. Ta helst tabletten på morgonen och före måltid.

Svälj tabletten med ett glas vatten.

Din läkare bestämmer vilken dos som är lämplig för dig. Rosamera ordineras till patienter som redan

tar rosuvastatin, perindopril och amlodipin som separata tabletter.

Om du har tagit för stor mängd av Rosamera

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 0800 147 111) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Den mest troliga effekten vid överdosering är lågt blodtryck. Om markant lågt blodtryck inträffar

(symtom så som yrsel eller svimning), kan det hjälpa att ligga ned med benen upphöjda.

Om du har glömt att ta Rosamera

Det är viktigt att du tar din medicin varje dag eftersom regelbunden behandling är mer effektiv. Om du

ändå glömmer att ta en dos Rosamera, ta nästa dos vid den vanliga tiden.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett.

Om du slutar att ta Rosamera

Eftersom behandlingen för högt blodtryck vanligtvis är livlång, bör du tala med din läkare innan du

slutar ta detta läkemedel.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta ta detta läkemedel och kontakta omedelbart läkare, om du upplever någon av följande

biverkningar som kan vara allvarliga:

svullnad av ansikte, läppar, mun, tunga eller svalg, svårigheter att svälja (angioödem) (se avsnitt

2 ”Varningar och försiktighet”) (Mindre vanlig – kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

stark yrsel eller svimning på grund av lågt blodtryck (Vanlig – kan förekomma hos upp till 1 av

10 personer)

ovanligt snabb eller oregelbunden hjärtrytm, bröstsmärta (angina) eller hjärtattack (Mycket

sällsynt – kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)

svaghet i armar eller ben, eller problem med att tala vilket kan vara tecken på en möjlig stroke

(Mycket sällsynt – kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)

plötsligt väsande andning, bröstsmärta, andfåddhet eller svårigheter att andas (bronkospasm)

(Mindre vanlig – kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

inflammation i bukspottkörteln som kan orsaka svåra buk- och ryggsmärtor med stark

sjukdomskänsla (Sällsynt – kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

gulfärgning av huden eller ögonen (gulsot) vilket kan vara ett tecken på hepatit (Mycket sällsynt

– kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)

hudutslag som ofta börjar med röda kliande fläckar på ansikte, armar eller ben (erythema

multiforme) (Mycket sällsynt – kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)

allvarliga hudutslag (Steven-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys). Dessa kan

förekomma som rödaktiga måltavleliknande eller runda fläckar på bålen, ofta med blåsor i

mitten, hudavlossning, sår i munnen, halsen, näsan, könsorganen och ögonen och kan föregås av

feber och influensaliknande symtom (Mycket sällsynt – kan förekomma hos upp till 1 av 10 000

personer).

Sluta även att ta Rosamera och tala omedelbart med läkare om du får några ovanliga värkar

eller smärtor i dina muskler som kvarstår längre än du väntat dig. Muskelsymtom är vanligare hos

barn och ungdomar än hos vuxna. Som med andra statiner, har ett väldigt litet antal personer upplevt

obehaglig muskelpåverkan och i sällsynta fall har dessa utvecklats till en livshotande muskelsjukdom,

känd som rabdomyolys.

Ordnade enligt fallande frekvens inkluderar eventuella biverkningar:

Mycket vanliga (kan förekomma hos mer än 1 av 10 personer):

ödem (vätskeansamling)

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

diabetes (detta är mer troligt om du har höga blodsocker- och blodfettnivåer, är överviktig och

har högt blodtryck, läkaren kommer att kontrollera dig medan du tar detta läkemedel)

yrsel, huvudvärk, svindel, stickande känsla på huden, sömnighet

hjärtklappning (du känner av hjärtslagen)

lågt blodtryck, vallningar

hosta, andnöd

störningar i mag-tarmkanalen (smakstörningar, dyspepsi eller matsmältningsbesvär, kräkningar,

buksmärta, illamående, diarré, förstoppning)

allergiska reaktioner (så som hudutslag, klåda)

synstörningar (inklusive dubbelseende)

tinnitus (ringande ljud i öronen)

muskelsmärta, kramper

känsla av trötthet, svaghet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

överskott av eosinofiler (en typ av vita blodkroppar)

humörsvängningar, sömnstörningar, depression, sömnlöshet

darrningar, domningar eller stickningar i armar och ben, oförmåga att känna smärta, svimningar

hjärtrytmstörningar, takykardi

blodkärlsinflammation

bronkospasm (tryck över bröstet, väsande andning och andnöd), nysningar/rinnande näsa på

grund av inflammation i nässlemhinnan (rinit)

muntorrhet

angioödem (symtom så som väsande andning, svullnad av ansikte eller tunga)

njurproblem

intensiv klåda eller svåra hudutslag, bildning

av blisterkluster på huden, håravfall, ökad

svettning, kliande hud, röda fläckar på huden, missfärgning av huden

fotosensitivitetsreaktion (ökad känslighet hos huden mot solljus)

ledsmärta

ryggsmärta

urineringsbesvär, ökat urineringsbehov på natten, ökad urineringsfrekvens

oförmåga att uppnå erektion, obehag i bröstet eller förstorade bröst hos män

bröstsmärta, smärta, sjukdomskänsla, perifera ödem, feber

förändringar i laboratorievärden: hög halt av kalium i blodet som går tillbaka vid avbrott av

behandlingen, låg halt av natrium, hypoglykemi (mycket lågt blodsocker) hos diabetespatienter,

ökad halt av urea och kreatinin i blodet

viktökning eller minskning

fall.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer):

förändringar i laboratorievärden: ökad halt av leverenzymer, hög halt av bilirubin

i serum,

minskat antal blodplättar

förvirring, skador på nerverna i ben och armar (såsom domningar), minnesförlust

svår buksmärta (inflammation i bukspottkörteln)

svår allergisk reaktion – tecken inkluderar svullnad av ansikte, läppar, tunga och/eller hals,

svårigheter att svälja och andas, svår klåda i huden (med upphöjda utslag). Om du tror att du

har en allergisk reaktion, sluta att ta Rosamera och sök omedelbart medicinsk hjälp.

lupusliknande sjukdomsbild

(inkluderar hudutslag, ledbesvär och påverkan på blodkroppar)

muskelskada hos vuxna, muskelruptur - som en försiktighetsåtgärd, sluta att ta Rosamera och

tala omedelbart med läkare om du får några ovanliga värkar eller smärtor i dina muskler

som kvarstår längre än väntat.

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):

förändringar i blodvärden så som minskat antal vita och röda blodkroppar, lågt

hemoglobinvärde

förhöjt blodsocker (hyperglykemi)

skador på nerverna i ben och armar (såsom domningar)

minnesförlust

hjärt- och kärlsjukdomar (angina pectoris och hjärtattack)

ökad muskelspänning

eosinofil pneumoni (en sällsynt form av lunginflammation), rinit

uppsvullen buk (gastrit)

svullet tandkött

onormal leverfunktion, inflammation i levern (hepatit), gulsot (gulfärgad hud och ögon)

erythema multiforme (hudutslag som ofta börjar med röda kliande fläckar i ansiktet, på armar

eller ben

Steven-Johnson syndom (allvarlig blåsbildning på huden, munnen, ögon och könsorgan)

spår av blod i urinen, allvarliga njurproblem.

Koncentrerad urin (mörk färg), illamående eller kräkningar, muskelkramper, förvirring och kramper

som kan bero på olämplig utsöndring av ADH (antidiuretiskt hormon), kan förekomma med ACE-

hämmare.

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

sömnstörningar, inklusive sömnlöshet och mardrömmar

senskada, muskelsvaghet som är långvarig

rodnad och fjällning

av huden över stora delar av kroppen

angioneurotiskt ödem

allvarliga hudreaktioner (toxisk epidermal nekrolys)

missfärgning, domningar och smärta i fingrar och tår (Raynaud’s fenomen).

Störningar som påverkar blod, njurar, lever eller bukspottkörtel samt förändringar i laboratorievärden

(blodprov) kan förekomma. Din läkare kan be dig lämna blodprov för att kontrollera ditt tillstånd.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

5.

Hur Rosamera ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är rosuvastatin, amlodipin och perindopril-tert-butylamin.

Rosamera 10 mg /5 mg /4 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin motsvarande 10,395 mg

rosuvastatinkalcium, 5 mg amlodipin motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 4 mg

perindopril-tert-butylamin

motsvarande 3,338 mg perindopril.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa (typ 200), mikrokristallin cellulosa

(typ 112), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid

och magnesiumstearat i

tablettkärnan och polyvinylalkohol,

makrogol 3350, titandioxid

(E 171), gul järnoxid (E 172),

röd järnoxid (E 172), svart järnoxid (E 172) och talk i filmdrageringen.

Rosamera 10 mg /5 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin motsvarande 10,395 mg

rosuvastatinkalcium, 5 mg amlodipin motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 8 mg

perindopril-tert-butylamin

motsvarande 6,676 mg perindopril.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa (typ 200), mikrokristallin cellulosa

(typ 112), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid

och magnesiumstearat i

tablettkärnan och polyvinylalkohol,

makrogol 3350, titandioxid

(E 171), gul järnoxid (E 172),

röd järnoxid (E 172), svart järnoxid (E 172) och talk i filmdrageringen.

Rosamera 10 mg /10 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin motsvarande 10,395 mg

rosuvastatinkalcium, 10 mg amlodipin motsvarande 13,87 mg amlodipinbesilat

och 8 mg

perindopril-tert-butylamin

motsvarande 6,676 mg perindopril.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa (typ 200), mikrokristallin cellulosa

(typ 112), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid

och magnesiumstearat i

tablettkärnan och polyvinylalkohol,

makrogol 3350, titandioxid

(E 171), gul järnoxid (E 172)

och talk i filmdrageringen.

Rosamera 20 mg /5 mg /4 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin motsvarande 20,79 mg

rosuvastatinkalcium, 5 mg amlodipin motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 4 mg

perindopril-tert-butylamin

motsvarande 3,338 mg perindopril.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa (typ 200), mikrokristallin cellulosa

(typ 112), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid

och magnesiumstearat i

tablettkärnan och polyvinylalkohol,

makrogol 3350, titandioxid

(E 171), gul järnoxid (E 172),

röd järnoxid (E 172) och talk i filmdrageringen.

Rosamera 20 mg /5 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin motsvarande 20,79 mg

rosuvastatinkalcium, 5 mg amlodipin motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 8 mg

perindopril-tert-butylamin

motsvarande 6,676 mg perindopril.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa (typ 200), mikrokristallin cellulosa

(typ 112), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid

och magnesiumstearat i

tablettkärnan och polyvinylalkohol,

makrogol 3350, titandioxid

(E 171), gul järnoxid (E 172)

och talk i filmdrageringen.

Rosamera 20 mg /10 mg /8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin motsvarande 20,79 mg

rosuvastatinkalcium, 10 mg amlodipin motsvarande 13,87 mg amlodipinbesilat

och 8 mg

perindopril-tert-butylamin

motsvarande 6,676 mg perindopril.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa (typ 200), mikrokristallin cellulosa

(typ 112), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid

och magnesiumstearat i

tablettkärnan och polyvinylalkohol,

makrogol 3350, titandioxid

(E 171) och talk i

filmdrageringen.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

10 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Blekrosa, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket

PAR1 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 8,5 mm).

10 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Blekt brunrosa, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med

märket PAR2 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 8,5 mm).

10 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Gulbruna, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket

PAR3 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

20 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Ljust orangerosa, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med

märket PAR4 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

20 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Ljusgula, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket

PAR5 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

20 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Vita, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket

PAR6 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

Rosamera finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 30, 60, 90 och 100 filmdragerade tabletter i

blister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Krka d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Denna bipacksedel ändrades senast 6.12.2019

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Rosamera 10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 10 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 20 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Rosamera 20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Rosamera 10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg rosuvastatiinia vastaten 10,395 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 4 mg perindopriili-

tert-butyyliamiinia

vastaten 3,338 mg perindopriilia.

Rosamera 10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg rosuvastatiinia vastaten 10,395 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg perindopriili-

tert-butyyliamiinia

vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Rosamera 10 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg rosuvastatiinia vastaten 10,395 mg

rosuvastatiinikalsiumia, 10 mg amlodipiinia vastaten 13,87 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg

perindopriili-tert-butyyliamiinia vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Rosamera 20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg rosuvastatiinia vastaten 20,79 mg rosuvastatiinikalsiumia,

5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 4 mg perindopriili-tert-butyyliamiinia

vastaten 3,338 mg perindopriilia.

Rosamera 20 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg rosuvastatiinia vastaten 20,79 mg rosuvastatiinikalsiumia,

5 mg amlodipiinia vastaten 6,934 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg perindopriili-tert-butyyliamiinia

vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Rosamera 20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg rosuvastatiinia vastaten 20,79 mg rosuvastatiinikalsiumia,

10 mg amlodipiinia

vastaten 13,87 mg amlodipiinibesilaattia ja 8 mg perindopriili-tert-butyyliamiinia

vastaten 6,676 mg perindopriilia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

kalvopäällysteinen tabletti (tabletti)

10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunertavat, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat,

ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR1 (tabletin halkaisija: noin 8,5 mm).

10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Haalean punaruskeat, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut

reunat, ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR2 (tabletin halkaisija: noin 8,5 mm).

10 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kellanruskeat, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat, ja

joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR3 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaalean oranssi-pinkit, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut

reunat, ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR4 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

20 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltaiset, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat, ja

joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR5 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoiset, pyöreät, hieman kaksoiskuperat, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on viistotut reunat, ja joiden

toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä PAR6 (tabletin halkaisija: noin 11 mm).

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Rosamera on tarkoitettu korvaavaksi hoidoksi aikuisille potilaille, joiden tila on riittävästi hallinnassa

rosuvastatiinilla,

perindopriililla ja amlodipiinilla,

joita otetaan samanaikaisesti rosuvastatiinin ja

perindopriili-amlodipiini-yhdistelmävalmisteen yhdistelmänä samoin annoksin, kuin hoidettaessa

hypertensiota ja yhtä seuraavista samanaikaisista tiloista:

primaarisen hyperkolesterolemian (tyyppi IIa mukaan lukien heterotsygoottinen familiaalinen

hyperkolesterolemia) tai sekamuotoisen dyslipidemian (tyyppi IIb) hoito ruokavalion ohella,

kun ruokavaliolla ja muilla lääkkeettömillä keinoilla (kuten liikunnalla, laihdutuksella) ei

saavuteta riittävää vaikutusta.

homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia ruokavalion ja muiden rasva-arvoja

alentavien hoitojen (esim. LDL-afereesi) ohella tai jos muut hoidot eivät sovellu.

4.2

Annostus ja antotapa

Suositeltu Rosamera-annos on yksi tabletti päivässä kerta-annoksena, mieluiten otettuna aamulla ennen

ateriaa.

Kiinteä annosyhdistelmä ei sovi hoidon aloittamiseen.

Ennen Rosamera-valmisteeseen vaihtamista potilaita tulee seurata käyttäen samoja vaikuttavia aineita

samanaikaisesti erillisinä valmisteina vakailla annoksilla. Rosamera-valmisteen annoksen tulee perustua

yhdistelmän yksittäisten vaikuttavien aineiden annoksiin vaihtohetkellä.

Jos yhdistelmävalmisteen yhdenkin vaikuttavan aineen annostusta tulee muuttaa mistä tahansa syystä

(esim. äskettäin diagnosoidun sairauden, potilaan voinnissa tapahtuneen muutoksen tai lääkkeiden

yhteisvaikutuksen vuoksi), yksittäisiä vaikuttavia aineita tulee käyttää uudelleen annostuksen

selvittämiseksi.

Iäkkäät

Iäkkäiden potilaiden plasman kreatiniiniarvot

on suhteutettava ikään, painoon ja sukupuoleen. Hoitoa

voidaan antaa iäkkäille, jos potilaan munuaisten toiminta on normaali ja kun vaste verenpaineeseen on

otettu huomioon.

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), hoito on

vasta-aiheista.

Rosamera-valmiste ei sovi potilaille joilla on keskivaikea munuaisten vajatoiminta (kreatiniinipuhdistuma

≥ 30 and < 60 ml/min). Näille potilaille suositellaan annostuksen yksilöllistä titraamista valmisteen

sisältämillä aineosilla erikseen.

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on ≥ 60 ml/min.

Tavanomaiseen seurantaan liittyy säännöllinen kreatiniinin ja kaliumpitoisuuden tarkkailu.

Maksan vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, hoito on vasta-aiheista. Rosamera on vasta-aiheinen

potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus (ks. kohta 4.3.).

Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, annostusta ei tarvitse muuttaa.

Rosuvastatiinin pitoisuudet eivät suurentuneet potilailla, joiden Child-Pugh -pisteet olivat ≤ 7.

Suurentuneita pitoisuuksia on havaittu potilailla,

joiden Child-Pugh -pisteet ovat 8 tai 9 (ks. kohta 5.2).

Näiden potilaiden munuaisten toiminnan määrittämistä tulee harkita (ks. kohta 4.4). Rosuvastatiinilla ei

ole lääkitty potilaita, joiden Child-Pugh -pisteet ovat 9.

Rotu

Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että altistus rosuvastatiinille on suurempi aasialaisilla kuin

valkoihoisilla

(ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Geneettinen polymorfismi

Tietyt geneettiset polymorfismit

voivat suurentaa rosuvastatiinialtistusta (ks. kohta 5.2). Potilaille, joilla

tiedetään olevan tällainen polymorfismi,

suositellaan pienempää rosuvastatiini-päiväannosta.

Samanaikainen hoito

Rosuvastatiini on erilaisten kuljettajaproteiinien substraatti (esim. OATP1B1 ja BCRP). Myopatian

(mukaan lukien rabdomyolyysin) riski kasvaa, kun rosuvastatiinin kanssa samanaikaisesti annetaan

lääkkeitä, jotka vaikuttavat näiden kuljettajaproteiinien

toimintaan ja jotka siten voivat suurentaa plasman

rosuvastatiinipitoisuuksia

(esim. siklosporiini

ja tietyt proteaasin estäjät mukaan lukien ritonaviirin

yhdistelmät atatsanaviirin, lopinaviirin, ja/tai tipranaviirin

kanssa, ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Aina kun

mahdollista tulee harkita vaihtoehtoista lääkitystä ja tarvittaessa rosuvastatiinihoidon

tilapäistä

keskeyttämistä. Tilanteissa, joissa näiden lääkkeiden samanaikaista antoa rosuvastatiinin kanssa ei voida

välttää, samanaikaisen hoidon hyötyjä ja riskejä sekä rosuvastatiiniannoksen muuttamista on harkittava

huolellisesti

(ks. kohta 4.5).

Pediatriset potilaat

Rosamera-valmistetta ei tule käyttää lasten eikä nuorten hoitoon, koska Rosamera-valmisteen tehoa ja

siedettävyyttä lapsille ja nuorille ei ole osoitettu.

Antotapa

Suun kautta.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille ACE:n estäjille, dihydropyridiinijohdoksille tai

kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta. Aktiivinen maksasairaus, mukaan lukien tuntemattomasta syystä

pysyvästi korkeat seerumin transaminaasiarvot ja potilaat, joilla joku transaminaasiarvo ylittää

kolme kertaa viitealueen ylärajan.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

Myopatia.

Samanaikainen siklosporiinilääkitys.

Raskaus ja imetys.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisyä.

Aiemmin sairastettu angioedeema (Quincken edeema), joka liittyy aiempaan hoitoon ACE:n

estäjillä.

Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema.

Rosamera-valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa, jos

potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus < 60

ml/min/1,73

) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen

kanssa (ks. kohta 4.5).

Merkittävä ahtauma munuaisvaltimoissa bilateraalisesti tai ainoan toimivan munuaisen

valtimoahtauma (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa.

Rosamera-hoitoa ei saa aloittaa ennen kuin viimeisen sakubitriilia ja valsartaania sisältävän

yhdistelmävalmisteannoksen ottamisesta on kulunut vähintään 36 tuntia (ks. myös kohdat 4.4 ja

4.5).

Vaikea hypotensio.

Sokki, mukaan lukien kardiogeeninen sokki.

Vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esimerkiksi vaikea aorttastenoosi).

Akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epävakaa sydämen vajaatoiminta.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Stabiili sepelvaltimotauti

Jos perindopriilihoidon ensimmäisen kuukauden aikana ilmenee epästabiili angina pectoris –kohtaus

(vaikeusasteesta riippumatta), hoidon hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti ennen hoidon jatkamista.

Hypotensio

ACE:n estäjät voivat aiheuttaa verenpaineen laskua. Oireista hypotensiota havaitaan harvoin potilailla,

joilla on komplisoitumaton

hypertensio. Tämä on todennäköisempää potilailla, joilla on esimerkiksi

diureettilääkityksestä, ruokavalion suolarajoituksesta, dialyysista, ripulista tai oksentelusta johtuva

nestevajaus tai joilla on vaikea reniiniriippuvainen

hypertensio (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Oireista

hypotensiota on havaittu potilailla, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta riippumatta siitä, liittyykö

siihen munuaisten vajaatoimintaa. Tämä on todennäköisintä sellaisilla potilailla, joilla on vaikeahko

sydämen vajaatoiminta ja jotka käyttävät sen hoitoon suuria annoksia loop-diureetteja tai joilla on

hyponatremia tai joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Potilasta on seurattava tarkoin hoidon alussa ja

annosta suurennettaessa, jos oireisen hypotension riski on suurentunut (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Vastaavaa

varovaisuutta on noudatettava myös hoidettaessa iskeemistä sydän- tai aivoverisuonisairautta sairastavia

potilaita, joilla voimakas verenpaineen lasku voi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön.

Jos hypotensiota ilmenee, potilas on asetettava selinmakuulle ja hänelle pitää tarvittaessa antaa tavallista

keittosuolaliuosta laskimoon. Ohimenevä hypotensiivinen reaktio ei ole hoidon jatkamisen este, sillä

hoitoa voidaan yleensä jatkaa vaikeuksitta, kun verenpaine on noussut nestetilavuuden suurennuttua.

Systeeminen verenpaine voi laskea entisestään perindopriilihoidon aikana joillakin

sydämen

vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on normaali tai matala verenpaine.

Tämä vaikutus on odotettu, eikä se yleensä vaadi hoidon lopettamista. Jos hypotensio muuttuu oireiseksi,

annoksen pienentäminen tai perindopriilihoidon lopettaminen voi olla tarpeen.

Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta

Sydämen vajaatoimintapotilaita on hoidettava varoen. Vaikeaa sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka

III ja IV) sairastavilla potilailla tehdyssä pitkäkestoisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa

keuhkoedeeman ilmaantuvuuden raportoitiin olleen suurempi amlodipiinihoitoa saaneessa ryhmässä

verrattuna lumelääkeryhmään (ks. kohta 5.1). Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien

potilaiden kalsiumkanavan salpaajilla, amlodipiini

mukaan lukien, toteutettavassa hoidossa on oltava

varovainen, koska nämä lääkkeet saattavat suurentaa myöhemmin ilmaantuvien sydän- ja

verisuonitapahtumien riskiä ja kuolleisuutta.

Aortta- tai hiippaläpän ahtauma, hypertrofinen kardiomyopatia

Kuten muitakin ACE:n estäjiä, myös perindopriilia

on annettava varoen, jos potilaalla on hiippaläpän

ahtauma tai sydämen vasemman kammion ulosvirtaus on estynyt (esimerkiksi aortta-ahtauman tai

hypertrofisen kardiomyopatian vuoksi).

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilas sairastaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min), perindopriilin

aloitusannos on määrättävä kreatiniinipuhdistuman perusteella (ks. kohta 4.2). Myöhemmin annos

määrätään hoitovasteen perusteella. Seerumin kalium- ja kreatiniinipitoisuuden

seuranta kuuluu näiden

potilaiden tavanomaiseen hoitoon (ks. kohta 4.8).

Jos oireista sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla esiintyy hypotensiota ACE:n estäjähoidon

aloittamisen jälkeen, munuaistoiminta voi heikentyä entisestään. Tällaisessa tilanteessa on ilmoitettu

esiintyneen akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka on yleensä korjautunut.

Veren ureapitoisuuden ja seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemista on ilmennyt joillakin

ACE:n

estäjähoitoa saaneilla potilailla, joilla on molempien munuaisvaltimoiden

ahtauma tai ahtauma ainoan

munuaisen valtimossa. Nämä muutokset ovat yleensä korjautuneet, kun hoito on lopetettu. Tämä on

erityisen todennäköistä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikean hypotension ja

munuaisten vajaatoiminnan riski on suurempi, jos potilaalla on lisäksi renovaskulaarinen hypertensio.

Näiden potilaiden hoito on aloitettava lääkärin tarkassa valvonnassa pienin annoksin ja annoksen

suurentamisessa on noudatettava varovaisuutta. Koska diureettihoito saattaa voimistaa edellä kuvattuja

vaikutuksia, niiden käyttö pitää keskeyttää ja munuaistoimintaa seurata perindopriilihoidon

ensimmäisten

viikkojen ajan.

Eräille korkeasta verenpaineesta kärsiville potilaille, joilla ei ole aiempaa munuaisvaltimotautia,

kehittynyt veren ureapitoisuuden ja seerumin kreatiniinitason nousua, mikä on yleensä ollut lievää ja

korjautuvaa, varsinkin jos perindopriilia on annettu samanaikaisesti diureetin kanssa. Tämä on kuitenkin

todennäköisempää, jos potilaalla on aiemmin ollut munuaisten vajaatoimintaa. Annoksen pienentäminen

ja/tai diureetti- ja/tai perindopriilihoidon keskeyttäminen voi tällöin olla tarpeen.

Amlodipiinia voi käyttää tälle potilasryhmälle tavanomaisina annoksina. Plasman

amlodipiinipitoisuuksien

muutokset eivät korreloi munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa.

Amlodipiini ei poistu elimistöstä dialyysin yhteydessä.

Neutropenia/agranulosytoosi/trombosytopenia/anemia

Neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa on raportoitu esiintyvän potilaissa, jotka

ovat saaneet ACE:n estäjähoitoa. Neutropeniaa esiintyy harvoin potilaissa, joilla on normaali munuaisten

toiminta eikä muita komplisoivia tekijöitä.

Perindopriilia tulisi käyttää erittäin varoen potilaille,

joilla on sidekudostautiin liittyvä verisuonisairaus,

immuunivastetta heikentävä hoito, allopurinoli- tai prokaiiniamidihoito

tai jokin näiden komplisoivien

tekijöiden yhdistelmä, varsinkin jos potilaalla on jo aikaisemmin diagnosoitu munuaisten vajaatoiminta.

Joillekin näistä potilaista kehittyi vakava infektio, joihin voimakaskaan antibioottihoito

ei joissakin

tapauksissa tehonnut. Jos perindopriilia käytetään tällaisten potilaiden hoitoon, olisi suositeltavaa seurata

säännöllisesti veren valkosolujen määrää ja potilaita tulisi neuvoa ilmoittamaan lääkärille, jos merkkejä

infektiosta esiintyy (kuten kurkkukipu, kuume).

Yliherkkyys/Angioedeema

Kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen,

kielen, äänielinten ja/tai kurkunpään angioedeemaa on

raportoitu ilmenneen harvoin ACE:n estäjähoitoa, myös perindopriilia, saaneille potilaille (ks. kohta 4.8).

Näitä voi ilmetä missä hoidon vaiheessa tahansa.

Tällaisissa tapauksissa perindopriilihoito on lopetettava välittömästi, ja aloitettava potilaan tilan seuranta,

jota on jatkettava siihen saakka, kunnes oireet ovat täysin hävinneet. Tapauksissa, joissa turvotus on

rajoittunut kasvojen ja huulten alueelle, oireet häviävät tavallisesti ilman hoitoa. Antihistamiineja voidaan

kuitenkin antaa oireiden lievittämiseksi.

Kurkunpään turvotukseen liittyvä angioedeema voi johtaa kuolemaan. Kun turvotukseen liittyy kielen,

äänielinten tai kurkunpään turvotus, joka voi aiheuttaa ilmateiden tukkeutumisen, tulee

hätätoimenpiteisiin

ryhtyä välittömästi. Näitä voivat olla adrenaliinin antaminen ja/tai potilaan

hengitysteiden avoimena pitäminen. Potilasta tulisi seurata huolellisesti siihen saakka, kunnes kaikki

oireet ovat täysin hävinneet pysyvästi.

Potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt angioedeemaa muutoin kuin ACE:n estäjien yhteydessä,

angioedeeman riski ACE:n estäjien käytön yhteydessä on suurentunut (ks. kohta 4.3).

Suoliston angioedeemaa on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla,

joita on hoidettu ACE:n estäjillä.

Näillä potilailla esiintyi vatsakipua (pahoinvoinnin

tai oksentelun kanssa tai niitä ilman); joissakin

tapauksissa tilaa ei edeltänyt kasvojen angioedeema, ja C-1-esteraasipitoisuudet olivat normaaleja.

Angioedeema todettiin tutkimusmenetelmillä,

kuten vatsa-alueen TT-kuvaus tai ultraäänitutkimus, tai

kirurgiassa, ja oireet hävisivät kun hoito ACE:n estäjällä lopetettiin. Suoliston angioedeema tulisi

sisällyttää ACE:n estäjällä hoidetun potilaan vatsakivun erotusdiagnoosiin

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on

vasta-aiheista lisääntyneen angioedeeman riskin vuoksi. Hoitoa sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä

yhdistelmävalmisteella ei saa aloittaa ennen kuin viimeisen perindopriiliannoksen ottamisesta on kulunut

vähintään 36 tuntia. Perindopriilihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin viimeisen sakubitriilia ja valsartaania

sisältävän yhdistelmävalmisteannoksen ottamisesta on kulunut vähintään 36 tuntia (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö rasekadotriilin, mTOR:n estäjien (esim. sirolimuusin, everolimuusin,

temsirolimuusin) ja vildagliptiinin

kanssa saattaa lisätä angioedeeman (esim. hengitysteiden tai kielen

turpoaminen, johon saattaa liittyä hengityksen heikentymistä) riskiä (ks. kohta 4.5). Jos potilas käyttää jo

ennestään jotakin ACE:n estäjää, rasekadotriilin, mTOR:n estäjien (esim. sirolimuusin, everolimuusin,

temsirolimuusin) ja vildagliptiinin

käytön aloittamisessa pitää olla varovainen.

Anafylaktoidiset reaktiot siedätyshoidon yhteydessä

ACE:n estäjähoidon aikana siedätyshoitoa (esim. pistiäisen myrkky) saaneilla potilailla on esiintynyt

anafylaktoidisia reaktioita. Näillä samoilla potilailla vältyttiin yliherkkyysreaktioilta, kun hoito ACE:n

estäjällä keskeytettiin väliaikaisesti, mutta reaktiot ilmaantuivat uudestaan tapauksissa, joissa hoito

lääkeaineella aloitettiin vahingossa uudelleen.

Anafylaktoidiset reaktiot LDL(low-density lipoproteins) -afereesin yhteydessä

Dekstraanisulfaatin kanssa tehdyn LDL-afereesin (low-density lipoproteins) aikana on harvoin raportoitu

esiintyneen hengenvaarallisia anafylaktoidisia reaktioita ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla. Nämä reaktiot

on voitu välttää keskeyttämällä hoito ACE:n estäjällä väliaikaisesti ennen jokaista afereesia.

Hemodialyysipotilaat

Potilailla, joiden dialyysihoidossa käytetään ns. ”high-flux”-kalvoja, on ilmoitettu esiintyneen anafylaksian

kaltaisia reaktioita samanaikaisen ACE:n estäjähoidon yhteydessä. Tällaisessa tapauksessa on harkittava

erityyppisen dialyysikalvon käyttöä tai toiseen ryhmään kuuluvan verenpainelääkkeen käyttöä.

Munuaissiirre

Perindopriilin käytöstä ei ole kokemusta potilailla, joille on hiljattain tehty munuaisensiirto.

Seerumin kaliumpitoisuus

ACE:n estäjät voivat aiheuttaa hyperkalemiaa, koska ne estävät aldosteronin vapautumista. Jos potilaan

munuaisten toiminta on normaali, tällainen vaikutus ei tavallisesti ole merkittävä. Hyperkalemian

kehittymisen riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toiminnan heikkeneminen, ikä (>

70 vuotta), diabetes mellitus, samanaikaiset tapahtumat, kuten kuivuminen,

akuutti sydämen

dekompensaatio, metabolinen asidoosi ja samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim.

spironolaktoni,

eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan

korvikkeiden käyttö sekä muiden seerumin kaliumpitoisuutta lisäävien lääkkeiden (esim. hepariini,

trimetopriimi

tai kotrimoksatsoli,

joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksatsoli) ja

erityisesti aldosteronin estäjien tai angiotensiinireseptorin

salpaajien) samanaikainen käyttö. Kaliumlisien,

kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö voi johtaa

huomattavaan seerumin kaliumpitoisuuden kohoamiseen, erityisesti munaisten vajaatoimintapotilailla.

Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus jopa kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Jos potilas käyttää

ACE:n estäjiä, kaliumia säästävien diureettien, angiotensiinireseptorin salpaajien ja yllä mainittujen

lääkkeiden käytössä pitää olla varovainen, ja seerumin kaliumpitoisuutta ja munuaisten toimintaa pitää

seurata. Jos edellä mainittujen lääkkeiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, niitä tulee käyttää

varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta tulee seurata säännöllisesti (ks. kohta 4.5).

Raskaus ja imetys

Rosamera on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana sen sisältämästä rosuvastatiinista johtuen (ks.

kohdat 4.3 ja 4.6). ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä

nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen

verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n

estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6).

Yskä

Yskää on raportoitu ACE:n estäjien käytön yhteydessä. Yskä on tyypillisesti

kuivaa ja jatkuvaa, ja se

häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjien aiheuttaman yskän mahdollisuus on syytä huomioida

osana yskän erotusdiagnoosia.

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Poikkeuksellisia tapauksia interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu ilmenneen joidenkin statiinien

käytön yhteydessä, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.8). Ilmeneviin oireisiin

saattavat kuulua hengenahdistus, kuiva yskä ja yleiskunnon heikkeneminen (väsymys, painon lasku ja

kuume). Jos arvellaan, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinihoito tulee

lopettaa.

Maksan vajaatoiminta

Kuten muita HMG-CoA-reduktaasin estäjiä käytettäessä, tulee noudattaa varovaisuutta määrättäessä

rosuvastatiinia potilaille,

jotka käyttävät runsaasti alkoholia ja/tai joilla on maksasairaus anamneesissa.

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriotutkimusten määrittämistä suositellaan ennen

rosuvastatiinihoidon aloittamista ja kolme kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Rosuvastatiinihoito

tulee keskeyttää tai annosta pienentää, jos seerumin transaminaasiarvo ylittää kolminkertaisesti

viitealueen ylärajan. Markkinoille tulon jälkeen on vakavia maksahaittavaikutuksia (pääasiassa maksan

transaminaasien nousua) raportoitu useimmin 40 mg annoksesta.

Jos potilaalla on perussairautena kilpirauhasen vajaatoiminta tai nefroottinen oireyhtymä ja tämä on

aiheuttanut sekundaarisen hyperkolesterolemian, tulee perussairaus hoitaa ennen rosuvastatiinihoidon

aloittamista.

ACE:n estäjät on liitetty harvoin oireyhtymään, joka alkaa kolestaattisella keltaisuudella ja etenee

äkilliseen maksanekroosiin ja johtaa (joskus) kuolemaan. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos

ACE:n estäjää saavalla potilaalla ilmenee keltaisuutta tai maksaentsyymien merkittävää nousua, tulee

ACE:n estäjä lopettaa ja potilaan tilaa seurata asianmukaisesti (ks. kohta 4.8).

Amlodipiinin

puoliintumisaika on pidentynyt ja AUC-arvot ovat suurentuneet maksan vajaatoimintaa

sairastavien potilaiden elimistössä, joten annossuosituksia ei ole varmistettu. Amlodipiinihoito

on siksi

aloitettava annosvälin pienimmillä

annoksilla, ja sekä hoitoa aloitettaessa että annosta suurennettaessa on

oltava varovainen. Vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavan potilaan annoksen titraaminen

hitaasti ja tarkka seuranta saattavat olla tarpeen.

Diabetespotilaat

Jotkut tiedot viittaavat siihen, että statiinit luokkana nostavat verensokeria, ja joillakin

sellaisilla potilailla,

joilla diabeteksen puhkeamisen riski on suuri, ne saattavat aiheuttaa hyperglykemiaa, jolloin

diabeteksen

varsinainen hoito on asianmukaista. Statiinien vaskulaaririskiä vähentävät vaikutukset ovat kuitenkin tätä

riskiä suuremmat, eikä hoitoa tule tästä syystä lopettaa. Riskipotilaita (paastoverensokeriarvo 5,6-6,9

mmol/l, painoindeksi (BMI) > 30 kg/m2, kohonneet triglyseridiarvot, kohonnut verenpaine) on seurattava

kansallisten suositusten mukaisesti kliinisiä ja biokemiallisia mittareita käyttäen.

JUPITER-tutkimuksessa raportoitu diabetes mellituksen kokonaisesiintyvyys

oli 2,8 % rosuvastatiinilla ja

2,3 % lumelääkkeellä, ja sitä ilmeni useimmiten potilailla,

joiden paastoverensokeri oli välillä 5,6-6,9

mmol/l.

Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä tai insuliinia saavien diabetespotilaiden verensokeritasoa tulee

seurata tarkoin ensimmäisen hoitokuukauden aikana ACE:n estäjähoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta

4.5).

Etniset erot

Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että altistus rosuvastatiinille on suurempi aasialaisilla kuin

valkoihoisilla

(ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

ACE:n estäjät aiheuttavat angioedeemaa muita yleisemmin mustaihoisille kuin valkoihoisille potilaille.

Kuten muidenkin ACE:n estäjien, perindopriilin

verenpainetta alentava vaikutus voi olla heikompi

mustaihoisiin

potilaisiin

kuin muihin. Tämä saattaa johtua alhaisen reniinitason yleisyydestä

mustaihoisilla verenpainepotilailla.

Leikkaushoito/Anestesia

Potilaissa, joille tehdään suuri leikkaus tai jotka nukutetaan verenpainetta alentavalla anestesia -aineella,

perindopriili

voi estää reniinin kompensoivan vapautumisen aiheuttamaa angiotensiini II:n

muodostumista. Hoito tulisi lopettaa yhtä päivää ennen leikkausta. Jos hypotensiota esiintyy ja sen

epäillään johtuvan tästä mekanismista, voidaan tila korjata nestelisäyksellä.

Luustolihasvaikutukset

Luustolihasvaikutuksia, kuten lihassärkyä, myopatiaa ja harvoin rabdomyolyysiä, on raportoitu ilmenneen

rosuvastatiinia käyttäville potilaille kaikilla annoksilla ja erityisesti yli 20 mg:n annoksilla. Etsetimibin ja HMG-

CoA-reduktaasin estäjien yhdistelmästä on raportoitu rabdomyolyysitapauksia hyvin harvoin.

Farmakodynaamista yhteisvaikutusta ei voida sulkea pois (ks. kohta 4.5) ja varovaisuutta tulee noudattaa, kun

valmisteita käytetään samanaikaisesti. Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien yhteydessä,

rosuvastatiinin käyttöön liittyviä rabdomyolyysitapauksia

on valmisteen markkinoille tulon jälkeen

raportoitu useimmin 40 mg annoksesta.

Kreatiinikinaasin (CK) määritys

Määritystuloksen oikean tulkinnan varmistamiseksi CK-arvoja ei tule määrittää liikunnan jälkeen eikä

muiden CK-arvojen suurenemista aiheuttavien syiden vaikuttaessa tulokseen. Jos CK-perusarvot ovat

huomattavasti suurentuneet (> 5 x viitealueen yläraja) tulisi arvo tarkistaa 5–7 vuorokauden kuluessa.

Hoitoa ei tule aloittaa, jos CK-taso on tarkistettunakin yli 5 x viitealueen ylärajan.

Ennen rosuvastatiinihoitoa

Kuten muita HMG-CoA reduktaasin estäjiä käytettäessä, varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa

rosuvastatiinia potilaille,

joilla on todettu myopatialle/rabdomyolyysille mahdollisesti altistavia tekijöitä,

kuten:

munuaisten vajaatoiminta

kilpirauhasen vajaatoiminta

perinnöllinen

lihassairaus potilaalla tai suvussa

lihastoksisuus jonkun toisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän tai fibraatin käytön

yhteydessä

alkoholin väärinkäyttö

yli 70 vuoden ikä

tilanteet, joissa pitoisuudet plasmassa voivat suurentua (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 5.2)

samanaikainen fibraattien käyttö.

Harkittaessa näille potilaille hoitoa, sen riskit ja hyödyt tulee arvioida tarkoin. Kliininen seuranta on

suositeltavaa. Hoitoa ei tule aloittaa, jos CK-arvot ovat ennen hoitoa huomattavasti koholla (> 5 x

viitealueen yläraja).

Hoidon aikana

Potilaita tulisi neuvoa ilmoittamaan heti, jos hoidon aikana ilmenee selittämätöntä lihaskipua, -heikkoutta

tai -kouristuksia, etenkin jos nämä ovat liittyneet pahoinvointiin tai lämmönnousuun. Näiden potilaiden

CK-arvot tulisi määrittää ja hoito keskeyttää, jos CK-arvot ovat huomattavasti koholla (> 5 x viitealueen

yläraja) tai lihasoireet ovat vakavia ja aiheuttavat päivittäistä haittaa (vaikka CK-arvot olisivatkin ≤ 5 x

viitealueen yläraja). Jos oireet häviävät ja CK-arvot normalisoituvat,

voidaan hoito aloittaa uudelleen

harkiten ja tarkassa seurannassa pienimmällä annoksella rosuvastatiinia tai toista HMG-CoA-reduktaasin

estäjää. Oireettomilta potilailta ei CK-arvoja tarvitse rutiininomaisesti

seurata. Statiinihoidon,

rosuvastatiini mukaan lukien, aikana tai sen jälkeen on raportoitu immuunivälitteistä nekrotisoivaa

myopatiaa (IMNM). IMNM:lle ominaisia kliinisiä merkkejä ovat proksimaalinen lihasheikkous ja

kohonneet seerumin kreatiinikinaasiarvot, jotka jatkuvat statiinihoidon

keskeyttämisestä huolimatta.

Kliinisissä tutkimuksissa saadut havainnot pienistä potilasryhmistä eivät viittaa siihen, että

luustolihasvaikutukset lisääntyisivät käytettäessä rosuvastatiinia yhdistettynä muuhun lääkehoitoon.

Myosiitin ja myopatian esiintyvyyden on kuitenkin havaittu lisääntyvän hoidettaessa potilaita muilla

HMG-CoA-reduktaasin estäjillä samanaikaisesti fibraattien (mukaan lukien gemfibrotsiili),

siklosporiinin,

niasiinin,

atsolityyppisten sienilääkkeiden, proteaasinestäjien ja makrolidiantibioottien kanssa.

Gemfibrotsiilin

ja joidenkin

HMG-CoA-reduktaasin estäjien samanaikaisen käytön on todettu lisäävän

myopatian riskiä, joten rosuvastatiinin ja gemfibrotsiilin

yhdistelmää ei suositella. Rosuvastatiinin ja

fibraatin tai niasiinin yhdistelmällä saatavan lipiditasojen muutoksen tuomat hyödyt tulee tarkoin arvioida

suhteessa yhdistelmähoidon mahdollisiin

riskeihin. 40 mg:n annos on vasta-aiheinen samanaikaisen

fibraattilääkityksen yhteydessä (ks. kohdat 4.5. ja 4.8.).

Rosamera-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti systeemisesti annosteltavan fusidiinihapon

kanssa

eikä 7 vuorokauteen fusidiinihappohoidon

lopettamisesta. Potilailla, joilla systeemisen fusidiinihapon

käyttö on välttämätöntä, statiinihoito

on lopetettava fusidiinihappohoidon ajaksi. Rabdomyolyysiä

(mukaan lukien joitakin kuolemantapauksia) on raportoitu potilailla,

jotka ovat käyttäneet fusidiinihappoa

ja statiinia samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). Potilasta on ohjeistettava ottamaan yhteyttä lääkäriin

välittömästi, jos lihasheikkouden oireita, lihaskipua tai lihasten arkuutta ilmenee.

Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen 7 vuorokauden kuluttua viimeisestä fusidiinihappoannoksesta.

Poikkeustapauksissa, joissa pidempiaikainen

systeeminen fusidiinihappohoito on välttämätöntä, esim.

vaikeiden infektioiden hoidossa, rosuvastatiinin ja fusidiinihapon

yhteiskäytön tarvetta on harkittava vain

tapauskohtaisesti ja lääkärin tarkassa seurannassa.

Rosuvastatiinia ei tule käyttää, jos potilaalla on akuuttiin, vakavaan myopatiaan viittaavia oireita tai

rabdomyolyysistä johtuvan munuaisvaurion kehittymiseen altistavia tekijöitä (esim. sepsis, hypotensio,

laaja kirurginen toimenpide, trauma, vaikea metabolinen, endokriininen

tai elektrolyyttinen häiriö tai

hallitsemattomia kouristuskohtauksia).

Proteaasin estäjät

Systeemisen rosuvastatiinialtistuksen suurenemista on havaittu potilailla, jotka saavat samanaikaisesti eri

proteaasin estäjiä yhdistettynä ritonaviiriin. On huolellisesti harkittava lipidipitoisuuden laskusta saatavaa hyötyä

proteaasin estäjiä saaville HIV-potilaille plasman rosuvastatiinipitoisuuksien nousuun verrattuna hoidon alussa ja

annosta suurennettaessa. Proteaasin estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella ellei rosuvastatiinin annosta

muuteta (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Litium

Perindopriilin ja litiumin samanaikaista käyttöä ei yleisesti ottaen suositella (ks. kohta 4.5).

Kaliumia säästävät lääkkeet, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet

Perindopriilin ja kaliumia säästävien lääkkeiden, kaliumlisien

tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden

käyttöä ei yleisesti ottaen suositella (ks. kohta 4.5).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini

II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin

samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan

lukien akuutin munuaisten toimintahäiriön) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n

estäjien, angiotensiini

II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella

(ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa

ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on

diabeettinen nefropatia.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rosuvastatiiniin liittyvät

Samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden vaikutus rosuvastatiiniin

Kuljettajaproteiinien estäjät: Rosuvastatiini on tiettyjen kuljettajaproteiinien, kuten maksan soluunoton

OATP1B1-kuljettajaproteiinin ja BCRP-effluksikuljettajaproteiinin substraatti. Rosuvastatiinin

samanaikainen anto näitä kuljettajaproteiineja estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa aiheuttaa

plasman rosuvastatiinipitoisuuksien ja myopatiariskin suurenemista (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5 Taulukko

Siklosporiini: Kun rosuvastatiinia ja siklosporiinia käytettiin samanaikaisesti, suureni rosuvastatiinin

pitoisuuspinta-ala (AUC) seitsenkertaiseksi verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin tutkimushenkilöihin (ks.

Taulukko 1). Rosuvastatiini on vasta-aiheinen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti siklosporiinia (ks.

kohta 4.3). Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö ei vaikuttanut siklosporiinin pitoisuuksiin plasmassa.

Proteaasin estäjät: Vaikka yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta tarkasti, proteaasin estäjien käyttö

samanaikaisesti rosuvastatiinin kanssa voi suurentaa voimakkaasti rosuvastatiinin pitoisuutta (ks. Taulukko

1). Esimerkiksi eräässä terveille vapaaehtoisille tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa

rosuvastatiinin (10 mg) ja kahta proteaasin estäjää sisältävän yhdistelmävalmisteen (300 mg

atatsanaviiria/100 mg ritonaviiria) samanaikainen anto suurensi rosuvastatiinin vakaan tilan AUC-arvon

noin kolminkertaiseksi ja C

-arvon noin seitsenkertaiseksi. Rosuvastatiinin ja joidenkin proteaasin estäjien

yhdistelmien samanaikaista käyttöä voidaan harkita, kunhan rosuvastatiinin annosta muutetaan

odotettavissa olevan rosuvastatiinialtistuksen

suureneman perusteella (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5

Taulukko 1).

Gemfibrotsiili ja muut plasman lipiditasoja alentavat lääkkeet: Rosuvastatiinin ja gemfibrotsiilin

samanaikaisen käytön seurauksen rosuvastatiinin C

ja AUC nousivat 2-kertaisesti (ks. kohta 4.4).

Spesifisten interaktiotutkimusten perusteella kliinisesti merkitseviä interaktioita fenofibraatin kanssa ei ole

odotettavissa, mutta farmakodynaamisia interaktioita voi kuitenkin esiintyä. Jos annetaan HMG- CoA-

reduktaasin estäjien kanssa samanaikaisesti gemfibrotsiilia, toista fibraattia tai niasiinia (nikotiinihappoa)

lipidiarvoja pienentävin annoksin (≥ 1 g/vrk), suurenee myopatian riski. Näin käy todennäköisesti sen takia, että

kyseiset lääkkeet yksinäänkin voivat aiheuttaa myopatiaa. 30 mg:n ja 40 mg:n annokset on vasta-aiheisia

samanaikaisen fibraattilääkityksen yhteydessä (ks. kohdat 4.3 ja 4.4.). Näille potilaille aloitusannos on 5 mg.

Etsetimibi: Rosuvastatiinin (10 mg) ja etsetimibin (10 mg) samanaikainen käyttö suurensi rosuvastatiinin

AUC-arvon 1,2-kertaiseksi hyperkolesterolemiapotilailla (Taulukko 1). Rosuvastatiinin ja etsetimibin välistä

farmakodynaamista yhteisvaikutusta ja siihen liittyviä haittavaikutuksia ei voida sulkea pois (ks. kohta 4.4.).

Antasidit: Annettaessa rosuvastatiinia yhdessä alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidi–

suspension kanssa laskivat rosuvastatiinin pitoisuudet plasmassa noin 50 %. Vaikutus väheni, kun

antasidi otettiin kaksi tuntia rosuvastatiinin jälkeen. Yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole tutkittu.

Erytromysiini: Rosuvastatiinin ja erytromysiinin

samanaikainen käyttö pienensi rosuvastatiinin AUC -

arvoa 20 % ja maksimipitoisuutta (C

) 30 %. Tämä saattaa johtua erytromysiinin suolistoon

kohdistuvasta prokineettisestä vaikutuksesta.

Sytokromi-P450-entsyymit: In vitro- ja in vivo -tutkimusten mukaan rosuvastatiini ei inhiboi eikä indusoi

sytokromi-P450-isoentsyymejä. Rosuvastatiini on lisäksi substraattina heikko näille isoentsyymeille. Näin

ollen ei ole odotettavissa, että sytokromi-P450-isoentsyymien välittämiä yhteisvaikutuksia syntyisi.

Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole todettu, vaikka potilaat ovat käyttäneet rosuvastatiinia

ja joko flukonatsolia (CYP2C9:n ja CYP3A4:n inhibiittori) tai ketokonatsolia (CYP2A6:n ja CYP3A4:n

inhibiittori).

Rosuvastatiiniannoksen muuttamista vaativat yhteisvaikutukset (ks. myös Taulukko 1): Kun

rosuvastatiinin kanssa samanaikaisesti on käytettävä muita lääkevalmisteita, joiden tiedetään suurentavan

rosuvastatiinialtistusta, rosuvastatiiniannosta on muutettava. Aloitusannos on 5 mg kerran

vuorokaudessa, jos odotetaan altistuksen (AUC) suurenevan noin kaksinkertaiseksi tai enemmän.

Rosuvastatiinin suurin vuorokausiannos on määriteltävä siten, että odotettu rosuvastatiinialtistus ei ylitä

altistusta, jonka tuottaa rosuvastatiini 40 mg päivässä ilman yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita,

esimerkiksi rosuvastatiini 20 mg ja gemfibrotsiili (1,9-kertainen) ja rosuvastatiini 10 mg ja

atatsanaviiri/ritonaviiri (3,1- kertainen).

Taulukko 1. Samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden vaikutus rosuvastatiinialtistukseen

(AUC; alenevassa järjestyksessä) julkaistuista kliinisistä tutkimuksista

Samanaikaisesti käytetty lääke

Rosuvastatiini

Muutos rosuvastatiinin

AUC:ssa

Siklosporiini 75 mg 2 x /vrk - 200 mg

2 x /vrk, 6 kuukautta

10 mg 1 x /vrk, 10 vrk

7.1-kertainen

Regorafenibi 160 mg, 1 x /vrk, 14 vrk

Atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg

1 x /vrk, 8 vrk

5 mg, kerta-annos

10 mg, kerta-annos

3.8- kertainen ↑

3.1- kertainen

Velpatasvir 100 mg, 1 x /vrk

Ombitasviiri

mg/paritapreviiri

mg/ritonaviiri

/vrk/

dasabuviiri 400 mg 2 x /vrk, 14 vrk

Gratsopreviiri 200 mg/elbasviiri 50 mg 1

x /vrk, 11 vrk

Glekapreviiri 400 mg/pibrentasviiri 120

mg 1 x /vrk, 7 vrk

Lopinaviiri

400 mg/ritonaviiri

100 mg 2

x /vrk, 17 vrk

10 mg, kerta-annos

5 mg kerta-annos

10 mg, kerta-annos

5 mg, 1 x /vrk, 7 vrk

20 mg 1 x /vrk, 7 vrk

2.7- kertainen ↑

2.6- kertainen ↑

2.3- kertainen ↑

2.2- kertainen ↑

2.1- kertainen

Klopidogreeli latausannos 300 mg, 24

tunnin kuluttua 75 mg

Gemfibrotsiili

600 mg 2 x /vrk, 7 vrk

20 mg, kerta-annos

80 mg, kerta-annos

2- kertainen ↑

1.9- kertainen

Eltrombopagi 75 mg 1 x /vrk, 5 vrk

10 mg, kerta-annos

1.6- kertainen

Darunaviiri 600 mg/ritonaviiri

100 mg 2

x /vrk, 7 vrk

10 mg 1 x /vrk, 7 vrk

1.5- kertainen

Tipranaviiri 500 mg/ritonaviiri

200 mg 2

x /vrk, 11 vrk

10 mg, kerta-annos

1.4- kertainen

Dronedaroni 400 mg 2 x /vrk

Ei tiedossa

1.4- kertainen

Itraconazole 200 mg 1 x /vrk, 5 vrk

10 mg, kerta-annos

1.4- kertainen

Etsetimibi 10 mg 1 x /vrk, 14 vrk

10 mg, 1 x /vrk, 14 vrk

1.2- kertainen

Fosamprenaviiri 700 mg/ritonaviiri

100 mg 2 x /vrk, 8 vrk

10 mg, kerta-annos

Aleglitatsaari 0.3 mg, 7 vrk

40 mg, 7 vrk

Silymariini

140 mg 3 x /vrk, 5 vrk

10 mg, kerta-annos

Fenofibraatti 67 mg 3 x /vrk, 7 vrk

10 mg, 7 vrk

Rifampisiini

450 mg 1 x /vrk, 7 vrk

20 mg, kerta-annos

Ketoconatsoli 200 mg 2 x /vrk, 7 vrk

80 mg, kerta-annos

Fluconatsoli 200 mg 1 x /vrk, 11 vrk

80 mg, single dose

Erytromysiini 500 mg 4 x /vrk, 7 vrk

80 mg, kerta-annos

Baikaliini

50 mg 3 x /vrk, 14 vrk

20 mg, kerta-annos

Samanaikaisesti käytetty lääke

Rosuvastatiini

Muutos rosuvastatiinin

AUC:ssa

x-kertainen muutos kuvaa yhteiskäytön

ja pelkän rosuvastatiiniannostelun

yksinkertaista

suhdetta. Muutos -% kuvaa prosentuaalista

muutosta suhteessa pelkkään rosuvastatiiniin.

Suureneminen

"

", ei muutosta "

", pieneneminen

"

".

Useita interaktiotutkimuksia on tehty erisuuruisilla rosuvastatiiniannoksilla,

taulukossa on kuvattu

merkittävimmät suhteet

Rosuvastatiinin vaikutus samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin

K-vitamiinin estäjät: Hoidettaessa K-vitamiinin

estäjiä (esim. varfariini tai muu kumariiniantikoagulantti)

saavia potilaita samanaikaisesti rosuvastatiinilla saattaa rosuvastatiini, muiden HMG- CoA-reduktaasin

estäjien tavoin, hoidon alussa ja annoksen muuttamisen aikana suurentaa International Normalised Ratio-arvoa

(INR). Rosuvastatiinihoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen saattaa pienentää INR-arvoa.

Tällaisissa tapauksissa INR-arvoja tulisi seurata asianmukaisesti.

Oraaliset ehkäisyvalmisteet ja hormonikorvaushoito: Rosuvastatiinin ja suun kautta otettavien

ehkäisyvalmisteiden samanaikainen käyttö suurensi etinyyliestradiolin AUC-arvoa 26 % ja norgestreelin

AUC-arvoa 34 %. Tämä tulee ottaa huomioon oraalista ehkäisyvalmistetta valittaessa. Koska ei ole

rosuvastatiinin ja hormonikorvaushoidon samanaikaiseen käyttöön liittyvää farmakokineettistä tietoa, ei voida

sulkea pois mahdollisuutta, että näiden lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön liittyy samanlainen vaikutus.

Kliinisiin

lääketutkimuksiin osallistuneet naiset ovat kuitenkin käyttäneet tätä lääkeyhdistelmää laajasti ja se oli

hyvin siedetty.

Muut lääkevalmisteet:

Digoksiini:

Spesifisten interaktiotutkimusten perusteella kliinisesti

merkitseviä interaktioita digoksiinin

kanssa ei ole odotettavissa.

Fusidiinihappo: Myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riski saattaa suurentua systeemisesti annostellun

fusidiinihapon ja statiinien samanaikaisen käytön yhteydessä. Yhteisvaikutuksen mekanismi

(farmakodynaaminen, farmakokineettinen tai molemmat) on vielä tuntematon. Rabdomyolyysiä (mukaan lukien

joitakin kuolemantapauksia) on raportoitu tätä yhdistelmää saaneilla potilailla. Jos systeemisesti annosteltu

fusidiinihappohoito on välttämätöntä, rosuvastatiinihoito on keskeytettävä koko fusidiinihappohoidon ajaksi.

Ks. myös kohta 4.4.

Perindopriiliin liittyvät

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä)

kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön

avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen

(mukaan lukien akuutin munuaisten toimintahäiriön) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään

vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkkeet

Eräät lääkeaineet tai terapeuttiset luokat voivat lisätä hyperkalemian ilmaantumista: aliskireeni, kaliumsuolat,

kaliumia säästävät diureetit, ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat, tulehduskipulääkkeet,

hepariinit, immunosuppressiiviset lääkkeet, kuten siklosporiini tai takrolimuusi,

trimetopriimi. Näiden lääkkeiden

samanaikainen käyttö lisää hyperkalemian vaaraa.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (k s. kohta 4.3)

Aliskireeni:

Potilailla, joilla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta, on hyperkalemian, munuaistoiminnan

heikkenemisen sekä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski lisääntynyt.

Kehonulkoiset hoidot: Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden

pintojen kanssa, kuten dialyysi tai hemofiltraatio tiettyjen high-flux -kalvojen kanssa (esim.

polyakrylonitriilikalvot) ja LDL-afereesi dekstraanisulfaatin kanssa, koska vaikeiden anafylaktisten reaktioiden

riski on lisääntynyt (ks. kohta 4.3). Jos tällaisia hoitoja tarvitaan, on harkittava toisentyyppisten dialyysikalvojen

käyttöä tai eri lääkeryhmään kuuluvaa verenpainelääkettä.

Sakubitriili/valsartaani: ACE:n estäjien samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän

yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista, koska se lisää angioedeeman riskiä (ks. kohta 4.3 ja 4.4).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (k s. kohta 4.4):

Aliskireeni: Muilla kuin potilailla, joilla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta, on hyperkalemian,

munuaistoiminnan heikkenemisen sekä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski lisääntynyt.

Samanaikainen ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan käyttö: Kirjallisuusraporttien mukaan

potilailla, joilla on todettu ateroskleroottinen sairaus, sydämen vajaatoiminta tai diabetes, johon liittyy pääte-

elinten vaurioita, ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan samanaikaiseen käyttöön liittyy suurempi

liian matalan verenpaineen, pyörtymisen, hyperkalemian ja munuaistoiminnan heikkenemisen (akuutti

munuaisten toimintahäiriö mukaan lukien) riski yhden reniini- angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavan

lääkkeen käyttöön verrattuna. Kaksoissalpaus (esimerkiksi yhdistämällä

ACE:n estäjä ja angiotensiini II -

reseptorin salpaaja) on rajattava yksilöllisesti määritettyihin tapauksiin, ja munuaistoimintaa, kaliumpitoisuuksia

ja verenpainetta on seurattava tarkkaan.

Estramustiini: Lisääntyneiden haittavaikutusten, kuten angioneuroottisen edeeman, riski.

Kotrimoksatsoli (trimetopriimi/sulfametoksatsoli): Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti kotrimoksatsolia

(trimetopriimiä/sulfametoksatsolia), voi olla suurentunut hyperkalemian riski (ks. kohta 4.4).

Kaliumia säästävät diureetit (esim. triamtereeni, amiloridi...), kaliumlisät tai kaliumia sisältävät

suolankorvikkeet: Vaikka seerumin kaliumpitoisuus pysyy tavallisesti normaalirajoissa, joillakin

perindopriilihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä hyperkalemiaa (mahdollisesti kuolemaan johtavaa),

erityisesti munuaisten vajaatoiminnan kanssa (hyperkalemiavaikutuksia lisäävä). Kaliumia säästävistä

diureeteista (esim. spironolaktonista,

triamtereenista tai amiloridista), kaliumlisistä tai kaliumia

sisältävistä suolankorvikkeista voi aiheutua huomattavasti suurentunut seerumin kaliumpitoisuus.

Hoidossa on oltava varovainen myös, jos perindopriilin kanssa samanaikaisesti käytetään muita

lääkeaineita, jotka suurentavat seerumin kaliumpitoisuutta, kuten trimetopriimia ja kotrimoksatsolia

(trimetopriimia ja sulfametoksatsolia sisältävä yhdistelmävalmiste), sillä trimetopriimilla tiedetään olevan

amiloridin

kaltainen kaliumia säästävä diureettivaikutus. Perindopriilin

ja edellä mainittujen lääkkeiden

käyttöä yhdistelmänä ei sen vuoksi suositella (ks. kohta 4.4). Jos samanaikainen käyttö on aiheellista,

hoidossa on oltava varovainen, ja seerumin kaliumpitoisuutta

on seurattava tihein väliajoin.

Spironolaktonin käyttö sydämen vajaatoiminnassa, ks. alla.

Litium: ACE:n estäjien ja litiumin samanaikaisen käytön seurauksena on raportoitu reversiibeliä seerumin

litiumtason nousua ja litiummyrkytystä. Perindopriilin

ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella,

mutta mikäli yhdistelmä katsotaan välttämättömäksi, tulee seerumin litiumtasoa seurata huolellisesti (ks.

kohta 4.4).

Erityistä varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö:

Diabeteslääkkeet (insuliinit, suun kautta otettavat diabeteslääkkeet): Epidemisten tutkimusten tulokset

viittaavat siihen, että ACE:n estäjän ja diabeteslääkkeiden (insuliinin,

suun kautta otettavien

diabeteslääkkeiden) samanaikainen käyttö voi lisätä verensokeria alentavaa vaikutusta, johon liittyy

hypoglykemian riski.

Tämä ilmiö vaikuttaa olevan todennäköisempi yhdistelmähoidon

ensimmäisten viikkojen aikana sekä

munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Baklofeeni: Verenpainetta alentavan vaikutuksen lisääntyminen. Verenpainetta on tarkkailtava ja

verenpainelääkkeen annostusta muutettava tarvittaessa.

Kaliumia säästämättömät diureetit: Diureettilääkitystä saavilla potilailla, ja erityisesti niillä,

joilla on

neste- ja/tai suolavaje, voi esiintyä liiallista verenpaineen laskua ACE:n estäjähoidon aloituksen jälkeen.

Verenpaineen laskun riskiä voidaan vähentää seuraavasti: diureettilääkitys lopetetaan, lisätään nesteen tai

suolan saantia ennen perindopriililääkityksen aloittamista pienillä ja asteittain nousevilla annoksilla.

Arteriaalisessa hypertensiossa, jossa aiempi diureettihoito on saattanut aiheuttaa neste -ja/tai

suolavajausta, diureettihoito on lopetettava ennen ACE:n estäjän aloitusta, minkä jälkeen kaliumia

säästämättömän diureetin käyttö voidaan aloittaa uudelleen. Vaihtoehtoisesti ACE:n estäjähoito on

aloitettava pienillä ja hitaasti suurenevilla annoksilla

Kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, jota hoidetaan diureeteilla, ACE:n estäjä on aloitettava

erittäin pienellä annoksella, mahdollisesti kaliumia säästämättömän diureetin annostuksen pienentämisen

jälkeen.

Munuaistoimintaa (kreatiniinitasoja) on aina seurattava ACE:n estäjähoidon ensimmäisten viikkojen

aikana.

Kaliumia säästävät diureetit (eplerenoni, spironolaktoni): Kun eplerenonin tai spironolaktonin

vuorokausiannos on 12,5 – 50 mg ja samanaikaisesti käytetään pieniannoksista ACE:n estäjää:

NYHA II–IV -luokan sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla,

joiden ejektiofraktio on < 40%, ja

jotka ovat aiemmin saaneet ACE:n estäjiä ja loop-diureetteja, on mahdollisesti kuolemaan johtavan

hyperkalemian riski lisääntynyt, erityisesti poikettaessa näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä koskevista

suosituksista.

Ennen yhdistelmähoidon

aloittamista on varmistettava, ettei potilaalla ole hyperkalemiaa tai munuaisten

vajaatoimintaa.

Veren kalium-ja kreatiniinipitoisuutta on seurattava tarkkaan hoidon alkuvaiheissa. Hoidon ensimmäisen

kuukauden aikana suositellaan seurantaa viikoittain ja sen jälkeen kuukausittain.

Tulehduskipulääkkeet (NSAID), mukaan lukien aspiriini annoksella ≥ 3 g/vrk: ACE:n estäjien ja

tulehduskipulääkkeiden (esim. asetyylisalisyylihappo

tulehdusta hillitsevinä annoksina, COX-2:n estäjät

ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet) samanaikainen käyttö voi heikentää ACE:n estäjien

verenpainetta alentavaa vaikutusta. ACE:n estäjien ja tulehduskipulääkkeiden

yhteiskäyttö voi suurentaa

munuaisten toiminnan heikentymisen, myös äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riskiä ja lisätä seerumin

kaliumpitoisuutta,

erityisesti jos potilaalla on jo aikaisemmin todettu munuaisten vajaatoiminta. Tätä

lääkeaineyhdistelmää tulee käyttää varoen erityisesti iäkkäille potilaille. Potilaiden nesteytyksestä tulee

huolehtia ja munuaisten toimintaa tulee seurata harkinnan mukaan yhteiskäytön alussa ja jaksoittain

jatkossakin.

Angioedeeman riskiä lisäävät lääkkeet

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa

on vasta-aiheista, koska se lisää angioedeeman riskiä (ks. kohta 4.3 ja 4.4).

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö rasekadotriilin, mTOR:n estäjien (esim. sirolimuusin,

everolimuusin, temsirolimuusin) ja vildagliptiinin kanssa voi aiheuttaa lisääntyneen angioedeeman riskin

(ks. kohta 4.4).

Varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö:

Verenpainetta laskevat ja verisuonia laajentavat lääkkeet: Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi

lisätä perindopriilin

verenpainetta alentavaa vaikutusta. Samanaikainen käyttö nitroglyseriinin ja muiden

nitraattien tai muiden verisuonia laajentavien valmisteiden kanssa voi alentaa verenpainetta entisestään.

Gliptiinit (linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini): Samanaikaista ACE:n estäjähoitoa

saavilla potilailla on suurentunut angioedeeman riski, koska gliptiini vähentää dipeptidyylipeptidaasi IV:n

(DPP-IV) aktiivisuutta.

Trisykliset masennuslääkkeet / antipsykootit / anestesia-aineet: Tiettyjen anestesia-aineiden, trisyklisten

masennuslääkkeiden ja antipsykoottien samanaikainen käyttö voi voimistaa ACE:n estäjien verenpainetta

alentavaa vaikutusta (ks. kohta 4.4).

Sympatomimeetit: Nämä valmisteet voivat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Kulta: Nitritoidisia reaktioita (oireita ovat kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja hypotensio) on

raportoitu

esiintyneen

harvoin potilailla, jotka saavat hoitoa kultainjektioilla (natriumaurotiomalaatti) ja

samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa, mukaan lukien perindopriilia.

Siklosporiini: ACE:n estäjien ja siklosporiinin

samanaikaisessa käytössä voi esiintyä hyperkalemiaa.

Seerumin kaliumpitoisuuden

seurantaa suositellaan.

Hepariini: ACE:n estäjien ja hepariinin samanaikaisessa käytössä voi esiintyä hyperkalemiaa. Seerumin

kaliumpitoisuuden

seurantaa suositellaan.

Amlodipiiniin

liittyvät

Muiden lääkkeiden vaikutukset amlodipiiniin

CYP3A4:n estäjät: Amlodipiinin

samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien

(proteaasin estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidit, kuten erytromysiini tai klaritromysiini,

verapamiili tai diltiatseemi) kanssa voi aiheuttaa merkittävää amlodipiinialtistuksen

suurenemista, mikä

lisää matalan verenpaineen riskiä. Näiden farmakokineettisten vaihteluiden kliininen

vaikutus saattaa olla

voimakkaampi iäkkäillä potilailla. Näin ollen potilaan kliininen

seuranta ja annoksen muuttaminen voivat

olla tarpeen.

CYP3A4:n induktorit: Tunnettujen CYP3A4:n induktorien samanaikaisessa käytössä amlodipiinin pitoisuus

plasmassa voi vaihdella. Verenpainetta pitää sen vuoksi seurata ja annoksen säätämistä harkita sekä

samanaikaisen hoidon aikana että sen jälkeen, etenkin jos käytetään voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (esim.

rifampisiinia, mäkikuismaa [Hypericum perforatum]).

Dantroleeni (infuusio): Eläimillä havaittiin verapamiilin ja laskimoon

annetun dantroleenin annon jälkeen

kuolemaan johtanutta kammiovärinää ja sydän- ja verisuoniperäistä kollapsia, joihin liittyi hyperkalemiaa.

Hyperkalemiariskin vuoksi suositellaan, että kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista

käyttöä vältetään, jos potilaalla on alttius pahanlaatuisen hypertermian ilmaantumiselle sekä pahanlaatuisen

hypertermian hoidon yhteydessä.

Amlodipiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Amlodipiini lisää muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden vaikutusta.

Takrolimuusi: Riski veren takrolimuusipitoisuuden kohoamiseen on olemassa, jos sitä annetaan

samanaikaisesti amlodipiinin kanssa, mutta tämän yhteisvaikutuksen farmakokineettistä mekanismia ei

täysin tunneta. Takrolimuusin toksisuuden välttämiseksi veren takrolimuusipitoisuutta on tarkkailtava ja

tarvittaessa takrolimuusiannosta on muutettava, jos amlodipiinia annetaan takrolimuusihoitoa saavalle

potilaalle.

mTOR:in (nisäkkään rapamysiinin kohde -proteiini) estäjät: mTOR:in estäjät kuten sirolimuusi,

temsirolimuusi

ja everolimuusi ovat CYP3A:n substraatteja. Amlodipiini

on heikko CYP3A:n estäjä.

Samanaikaisesti käytettäessä amlodipiini

saattaa lisätä mTOR:in estäjien altistusta

Siklosporiini: Siklosporiinin ja amlodipiinin yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty terveillä

vapaaehtoisilla eikä muilla potilasryhmillä kuin munuaissiirtopotilailla,

joilla havaittiin siklosporiinin

minimipitoisuuden

vaihtelevaa nousua (keskimäärin 0 %–40 %). Amlodipiinia käyttävien

munuaissiirtopotilaiden veren siklosporiiniarvojen

tarkkailua on harkittava ja siklosporiiniannosta on

tarvittaessa pienennettävä.

Simvastatiini: Amlodipiinin

(10 mg toistuvasti) ja simvastatiinin (80 mg) samanaikaisen annon

yhteydessä simvastatiinialtistus kasvoi 77 % pelkkään simvastatiinin antoon verrattuna. Amlopidiinia

käyttävien potilaiden simvastatiiniannos saa olla enintään 20 mg vuorokaudessa.

Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa amlodipiini

ei vaikuttanut atorvastatiinin, digoksiinin

eikä

varfariinin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat: Interaktioiden määrää pediatrisilla potilailla ei tiedetä.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Rosamera on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana.

Raskaus

Fertiilissä iässä olevien naisten on syytä käyttää asianmukaista ehkäisyä.

HMG-CoA-reduktaasientsyymin inhibition

tuoma riski kehittyvälle sikiölle on suurempi kuin

raskaudenaikaisen hoidon hyöty, koska kolesteroli ja sen biosynteesiin liittyvän muut

aineenvaihduntatuotteet ovat välttämättömiä sikiön kehitykselle. Eläinkokeista saatava näyttö

lisääntymistoksisuudesta on niukka (ks. kohta 5.3.). Jos tätä valmistetta käyttävä nainen tulee raskaaksi,

on lääkitys lopetettava heti.

ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ACE:n estäjien

käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen

raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumisen riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia,

mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi,

hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä

pidetä välttämättömänä.

Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjälle toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön

kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lasiveden määrä pienenee, kallon luutuminen

hidastuu) ja

vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (ks.

kohta 5.3). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille,

suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on

käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Amlodipiinin

käytön turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu.

Eläinkokeissa havaittiin lisääntymistoksisuutta suurilla annoksilla (ks. kohta 5.3).

Amlodipiinin

käyttöä raskausaikana suositellaan vain, jos turvallisempaa hoitovaihtoehtoa ei ole tai jos

sairaus itsessään aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle.

Imetys

Rosamera on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Rotissa rosuvastatiini erittyy maitoon. Ihmisen osalta ei asiasta ole tietoa (ks. kohta 4.3.).

Koska tietoa perindopriilin

käytöstä imetyksen aikana ei ole, sen käyttöä ei suositella ja vaihtoehtoista

imetyksenkin aikana turvallista verenpainelääkitystä tulee suosia etenkin jos imetetään vastasyntynyttä tai

keskosta.

Amlodipiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Lapsen saama osuus äidin annoksesta on 3–7 % (arvioitu

kvartiiliväli),

enintään 15 %. Amlodipiinin

vaikutusta imeväiseen ei tunneta. On päätettävä lopetetaanko

rintaruokinta vai lopetetaanko amlodipiinihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt

lapselle ja amlodipiinihoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Vaikutusta lisääntymiseen tai hedelmällisyyteen ei ollut.

Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuilla potilailla

on ilmoitettu siittiöiden pään palautuvia

biokemiallisia muutoksia. Amlodipiinin

mahdollista hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta koskevat

kliiniset tiedot ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia

urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn

Rosamera-valmisteella voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Tämän

seurauksena ajokyky tai kyky käyttää koneita voi olla heikentynyt.

Ajoneuvon kuljettamiseen ja koneiden käyttämiseen liittyen on otettava huomioon, että heitehuimausta

saattaa ilmaantua.

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin

yhteenveto

Perindopriilin turvallisuusprofiili

on yhdenmukainen ACE:n estäjien turvallisuusprofiilin

kanssa:

Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa raportoidut ja perindopriilin käytön yhteydessä havaitut

haittavaikutukset ovat heitehuimaus, päänsärky, tuntoharha, kiertohuimaus, näköhäiriöt, korvien

soiminen, liian matala verenpaine, yskä, hengenahdistus, vatsakipu, ummetus, ripuli, makuhäiriö,

ruoansulatushäiriö, pahoinvointi, oksentelu, kutina, ihottuma, lihaskouristukset ja voimattomuus.

Taulukkomuotoinen

luettelo haittavaikutuksista

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu kliinisissä tutkimuksissa ja/tai valmisteen markkinoille tulon jälkeen

perindopriiliä käytettäessä. Haittavaikutusten esiintyvyys on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (

1/10)

Yleinen (

1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (

1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (

1/10 000, < 1/1000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Yleisyys

MedDRA-

elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

rosuvastatiini

perindopriili

amlodipiini

Veri ja imukudos

Eosinofilia

Melko

harvinainen*

Agranulosytoosi tai

pansytopenia

Hyvin

harvinainen

Hemoglobiinipitoisuuden

hematokriitin pieneneminen

Hyvin

harvinainen

Leukopenia/neutropenia

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Hemolyyttinen anemia

potilailla, joilla on

synnynnäinen G-6PDH-

puutos (ks. kohta 4.4)

Hyvin

harvinainen

Trombosytopenia

Harvinainen

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktiot,

mukaan lukien angioedeema

Harvinainen

Hyvin

harvinainen

Umpieritys

Diabetes mellitus

Yleinen

Aineenvaihdunta ja

ravitsemus

Hypoglykemia (ks. kohdat

4.4 ja 4.5)

Melko

harvinainen*

Hyperkalemia, joka

korjaantuu hoidon

lopettamisen jälkeen (ks.

kohta 4.4)

Melko

harvinainen*

Hyponatremia

Melko

harvinainen*

Hyperglykemia

Hyvin

harvinainen

Psyykkiset häiriöt

Mielialahäiriöt

Melko

harvinainen

Melko

harvinainen

Unihäiriö

Tuntematon

Melko

harvinainen

Unettomuus

Melko

harvinainen

Masennus

Tuntematon

Melko

harvinainen

Sekavuus

Hyvin

harvinainen

Harvinainen

Hermosto

Heitehuimaus

Yleinen

Yleinen

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Yleinen

Yleinen

Parestesia

Yleinen

Kiertohuimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Melko

harvinainen*

Yleinen

Pyörtyminen

Melko

harvinainen*

Melko

harvinainen

Polyneuropatia

Hyvin

harvinainen

Muistin menetys

Hyvin

harvinainen

Perifeerinen neuropatia

Tuntematon

Hyvin

harvinainen

Unihäiriöt (mukaan lukien

unettomuus ja painajaisunet)

Tuntematon

Vapina

Melko

harvinainen

Hypestesia

Melko

harvinainen

Lisääntynyt lihasjännitys

Hyvin

harvinainen

Silmät

Näköhäiriöt

Yleinen

Yleinen

Kuulo ja

tasapainoelin

Tinnitus

Yleinen

Melko

harvinainen

Sydän

Sydämentykytys

Melko

harvinainen*

Yleinen

Takykardia

Melko

harvinainen*

Angina pectoris (ks. kohta

4.4)

Hyvin

harvinainen

Rytmihäiriö (mukaan lukien

bradykardia,

kammiotakykardia ja

eteisvärinä)

Hyvin

harvinainen

Melko

harvinainen

Sydäninfarkti, mahdollisesti

liiallisen hypotension

seurauksena potilailla,

joilla

riski on suurentunut (ks.

kohta 4.4)

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Verisuonisto

Hypotensio (ja hypotensioon

liittyvät vaikutukset)

Yleinen

Melko

harvinainen

Vaskuliitti

Melko

Hyvin

harvinainen*

harvinainen

Aivohalvaus riskiryhmään

kuuluvilla potilailla

mahdollisesti erittäin

matalan verenpaineen

vuoksi (ks. kohta 4.4)

Hyvin

harvinainen

Punoitus

Yleinen

Raynaud’n oireyhtymä

Tuntematon

Hengityselimet,

rintakehä ja

välikarsina

Yskä

Tuntematon

Yleinen

Melko

harvinainen

hengenahdistus

Tuntematon

Yleinen

Yleinen

Bronkospasmi

Melko

harvinainen

Eosinofiilinen

keuhkokuume

Hyvin

harvinainen

Nuha

Hyvin

harvinainen

Melko

harvinainen

Ruoansulatus-

elimistö

Vatsakipu

Yleinen

Yleinen

Yleinen

Ummetus

Yleinen

Yleinen

Ripuli

Tuntematon

Yleinen

Makuhäiriö

Yleinen

Melko

harvinainen

Ruuansulatushäiriö

Yleinen

Yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Yleinen

Yleinen

Oksentelu

Yleinen

Melko

harvinainen

Suun kuivuminen

Melko

harvinainen

Melko

harvinainen

Haimatulehdus

Harvinainen

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Suolentoiminnan

muutokset

(mukaan lukien ripuli ja

ummetus)

Yleinen

Gastriitti

Hyvin

harvinainen

Ienhyperplasia

Hyvin

harvinainen

Maksa ja sappi

Maksan transaminaasi-

arvojen suureneminen

Harvinainen

Hyvin

harvinainen*

Hepatiitti, joko sytolyyttinen

tai kolestaattinen (ks. kohta

4.4)

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Keltaisuus

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Iho ja ihonalainen

kudos

Kutina

Melko

harvinainen

Yleinen

Ihottuma

Melko

harvinainen

Yleinen

Melko

harvinainen

Urtikaria (see section 4.4)

Melko

harvinainen

Melko

harvinainen

Melko

harvinainen

Kasvojen, raajojen, huulien,

limakalvojen,

kielen,

äänielimen ja/tai kurkunpään

turpoaminen (ks. kohta 4.4)

Melko

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Valoyliherkkyysreaktiot

Melko

harvinainen*

Hyvin

harvinainen

Pemfigoidi

Melko

harvinainen*

Psoriaasin paheneminen

Harvinainen*

Liikahikoilu

Melko

harvinainen

Melko

harvinainen

Erythema multiforme

Hyvin

harvinainen

Hyvin

harvinainen

Stevens-Johnsonin

oireyhtymä

Tuntematon

Hyvin

harvinainen

Hiustenlähtö

Melko

harvinainen

Purppura

Melko

harvinainen

Ihon värimuutos

Melko

harvinainen

Kutina

Melko

harvinainen

Eksanteema

Melko

harvinainen

Eksfoliatiivinen dermatiitti

Hyvin

harvinainen

Quincken edeema

Hyvin

harvinainen

Toksinen epidermaalinen

nekrolyysi

Tuntematon

Luusto, lihakset ja

sidekudos

Lihaskouristukset

Yleinen

Yleinen

Nivelkipu

Hyvin

harvinainen

Melko

harvinainen*

Melko

harvinainen

Lihasipu

Yleinen

Melko

harvinainen*

Melko

harvinainen

Myopatia (mukaan lukien

myosiitti)

Harvinainen

Rabdomyolyysi

Harvinainen

Jännevaivat, joiden

komplikaationa joskus

repeämä

Tuntematon

Lihasrepeämä

Harvinainen

Lupuksen kaltainen

oireyhtymä

Harvinainen

Immuunivälitteinen

nekrotisoiva myopatia

Tuntematon

Nilkkojen turvotus

Yleinen

Selkäkipu

Melko

harvinainen

Munuaiset ja

virtsatiet

Munuaisten toimintahäiriö

Melko

harvinainen

Akuutti munuaisten

toimintahäiriö

Hyvin

harvinainen

Verivirtsaisuus

Hyvin

harvinainen

Virtsaamishäiriöt

Melko

harvinainen

Nokturia

Melko

harvinainen

Tihentynyt virtsaamistarve

Melko

harvinainen

Sukupuolielimet ja

rinnat

Erektiohäiriö

Melko

harvinainen

Melko

harvinainen

Gynekomastia

Hyvin

harvinainen

Melko

harvinainen

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Astenia

Yleinen

Yleinen

Uupumus

Yleinen

Rintakipu

Melko

harvinainen*

Melko

harvinainen

Kipu

Melko

harvinainen

Sairaudentunne

Melko

harvinainen*

Melko

harvinainen

Raajojen edeema

Melko

harvinainen*

Kuume

Melko

harvinainen*

Edeema

Tuntematon

Hyvin

yleinen

Tutkimukset

Suurentunut veren

ureapitoisuus

Melko

harvinainen*

Suurentunut veren

kreatiniinipitoisuus

Melko

harvinainen*

Suurentunut veren

bilirubiinipitoisuus

Harvinainen

Suurentunut

maksaentsyymipitoisuus

Harvinainen

Painon nousu, painon lasku

Melko

harvinainen

Vammat,

myrkytykset ja

hoitokomplikaatiot

Kaatuminen

Melko

harvinainen*

Yleisyys riippuu

olemassa olevista tai puuttuvista

riskitekijöistä (paastoverensokeri

≥ 5,6 mmol/l,

painoindeksi (BMI) > 30 kg/m

, kohonneet triglyseridiarvot,

ollut aiemmin todettu korkea

verenpaine).

*sopii lähinnä kolestaasiin

Muiden ACE:n estäjien käytössä on raportoitu antidiureettisen hormonin liikaerityshäiriötä (SIADH).

Antidiureettisen hormonin liikaerityshäiriön katsotaan olevan hyvin harvinainen, mutta mahdollinen ACE:n

estäjähoitoon, myös perindopriilihoitoon, liittyvä haittavaikutus.

Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien suhteen, haittavaikutusten esiintyvyys on usein

suhteessa annoksen suuruuteen.

Lisätietoa rosuvastatiiniin liittyen

Munuaisvaikutukset: Rosuvastatiinia saaneilla potilailla on virtsan liuskatesteissä havaittu proteinuriaa, joka on

osoittautunut yleensä tubulusperäiseksi. Annoksilla 10 mg ja 20 mg proteiinin määrä virtsassa muuttui vajaalla 1

%:lla potilaista hoidon aikana arvosta 0 tai ”juuri havaittava”, arvoon ”++” tai yli, ja 40 mg:n annoksella noin 3

%:lla. Vastaava muutos arvoon ”+” oli vähäisenä todettavissa 20 mg:n annoksella. Proteiinin määrä virtsassa

pienenee ja katoaa yleensä spontaanisti hoitoa jatkettaessa. Kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon

jälkeisistä kokemuksista saatujen tietojen tarkastelu ei ole osoittanut syy-yhteyttä proteinurian ja akuutin tai

progressiivisen munuaissairauden välillä.

Hematuriaa on havaittu rosuvastatiinilla hoidetuissa potilaissa ja kliiniset tutkimustiedot osoittavat, että

sen esiintymistiheys on pieni.

Luustolihaksiin kohdistuvat vaikutukset: Luustolihasvaikutuksia, kuten lihaskipua, myopatiaa (mukaan lukien

lihastulehdus) ja harvoin rabdomyolyysiä, johon on toisinaan liittynyt akuutti munuaisvaurio, on raportoitu

rosuvastatiina käyttävillä potilailla kaikilla annoksilla ja erityisesti yli 20 mg:n

annoksilla.

Rosuvastatiinia käyttäville potilaille on todettu ilmaantuneen annoksesta riippuva CK-arvon nousu; useimmin

kyse oli lievistä, oireettomista ja ohimenevistä tapauksista. Jos CK-arvo on suurentunut (> 5 kertaa viitealueen

yläraja), hoito on syytä keskeyttää (ks. kohta 4.4.).

Maksaan kohdistuvat vaikutukset: Muutamien rosuvastatiinia käyttäneiden potilaiden seerumin

transaminaasiarvot ovat annoksesta riippuvasti suurentuneet. Tätä on havaittu myös muiden HMG-CoA-

reduktaasin estäjien käytön yhteydessä. Valtaosa tapauksista on ollut lieviä, oireettomia ja ohimeneviä.

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu ilmenneen joidenkin statiinien käytön yhteydessä:

Seksuaalinen toimintahäiriö.

Poikkeuksellisissa tapauksissa interstitiaalinen keuhkosairaus, erityisesti pitkäaikaisen hoidon

yhteydessä (ks. kohta 4.4).

Rabdomyolyysia sekä vakavia munuais- ja maksahaittavaikutuksia (pääasiassa maksan transaminaasien

nousua) on raportoitu useimmin 40 mg annoksesta.

Pediatriset potilaat

Kreatiinikinaasiarvojen nousua > 10 x viitealueen ylärajan ja liikunnan tai lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden

jälkeisiä lihasoireita havaittiin useammin 52 viikkoa kestäneessä lasten ja nuorten kliinisessä tutkimuksessa

verrattuna aikuisiin (ks. kohta 4.4). Muissa suhteissa rosuvastatiinin turvallisuusprofiili oli samankaltainen

lapsissa ja nuorissa kuin aikuisissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista.

Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon

ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus

ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

4.9

Yliannostus

Oireet

Yliannostusta koskevaa tietoa on ihmisten osalta saatavilla vain vähän. ACE:n estäjien yliannostukseen

liittyviä oireita voivat olla hypotensio, verenkiertosokki, elektrolyyttihäiriöt,

munuaisten vajaatoiminta,

hyperventilaatio, takykardia, palpitaatio, bradykardia, heitehuimaus, ahdistuneisuus ja yskä.

Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että huomattava yliannos saattaa aiheuttaa voimakasta

perifeeristen verisuonten laajenemista ja mahdollisesti refleksitakykardiaa. Huomattavaa ja mahdollisesti

pitkittynyttä systeemistä hypotensiota sokin kehittymiseen saakka, kuolemaan johtanut sokki mukaan

lukien, on raportoitu.

Hoito

Spesifistä hoitoa ei ole, jos potilas on ottanut yliannoksen. Jos potilas on ottanut yliannoksen, häntä

hoidetaan oireenmukaisesti ja tukitoimiin

on ryhdyttävä tarpeen mukaan.

Ensihoitona niellyn lääkkeen nopea eliminaatio mahahuuhtelun avulla ja/tai antamalla lääkehiiltä, jonka

jälkeen neste- ja elektrolyyttitasapainon hoito asianmukaisessa hoitopaikassa, kunnes ne palautuvat

normaaleiksi. Jos merkittävää hypotensiota esiintyy, on potilas asetettava makuulleen pääpuoli muuta

kehoa alempana. Lisäksi hänelle on annettava isotonista natriumkloridiliuosta laskimonsisäisenä

infuusiona tai muuta nesteytyshoitoa. Maksan toimintaa ja kreatiinikinaasiarvoja on seurattava.

Perindoprilaatti, perindopriilin

aktiivinen muoto, voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä

(ks.

kohta 5.2). Rosuvastatiinin suhteen hemodialyysistä on potilaalle tuskin hyötyä.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Lipidejä muuntavat lääkeaineet, HMG-CoA-reduktaasin estäjät, muut

yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: C10BX14.

Rosamera on perindopriilin

tert-butyyliamiinisuolan

(ACE:n estäjä), amlodipiinin

(kalsiuminsalpaaja) ja

rosuvastatiinin (selektiivinen ja kilpaileva HMG-CoA-reduktaasin estäjä) yhdistelmä. Lääkkeen

farmakologiset ominaisuudet muodostuvat komponenttien erillisistä ominaisuuksista.

Vaikutusmekanismi

Rosuvastatiiniin liittyvät

Rosuvastatiini estää selektiivisesti ja kilpailevasti HMG-CoA-reduktaasia. Tämä entsyymi katalysoi 3-

hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n muuttumisen kolesteroliprekursoriksi mevalonaatiksi ja

määrää reaktionopeuden. Rosuvastatiinin ensisijainen vaikutuspaikka on maksa, joka on

kolesterolipitoisuuden pienenemiseen pyrittäessä lääkehoidon keskeinen kohde-elin.

Rosuvastatiini lisää maksasolujen pinnalla olevien LDL-reseptoreiden määrää, mikä lisää LDL:n

soluunottoa ja kataboliaa ja estää VLDL:n muodostumista maksassa. Näin VLDL- ja LDL-

partikkeleiden kokonaismäärä pienenee.

Perindopriiliin littyvät

Perindopriili

estää entsyymiä (angiotensiiniä konvertoiva entsyymi, ACE), jonka vaikutuksesta

angiotensiini I:stä muodostuu angiotensiini

II:ta. joka on verisuonia supistava aine. Lisäksi ACE stimuloi

aldosteronin eritystä lisämunuaiskuoresta ja stimuloi verisuonia laajentavan bradykiniinin

hajoamisen

inaktiiviseksi

heptapeptidiksi.

Perindopriilin vaikutuksen seurauksena:

aldosteronin eritys vähenee,

plasman reniiniaktiivisuus lisääntyy, koska negatiivinen palautevaikutus reniinin vapautumiseen

estyy,

perifeerinen kokonaisvastus vähenee (pääosin lihasten ja munuaisten verisuonistossa)

pitkäkestoisen hoidon myötä. Tähän vastuksen vähentymiseen ei liity suolojen tai nesteen

kertymistä elimistöön, eikä reflektorista takykardiaa.

Perindopriilin verenpainetta alentava vaikutus ilmenee myös potilailla,

joiden reniinipitoisuus on alhainen

tai normaali.

Perindopriilin vaikutus perustuu sen aktiiviseen metaboliittiin,

perindoprilaattiin. Muut metaboliitit

ovat

inaktiivisia.

Perindopriili

vähentää sydämen työtä:

laajentamalla verisuonia (vaikutus johtuu todennäköisesti muutoksista prostaglandiinien

metaboliassa), jonka seurauksena sydämen esikuormitus vähenee,

vähentämällä perifeeristä kokonaisvastusta, jolloin

jälkikuormitus vähenee.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että:

oikean ja vasemman kammion täyttöpaineet pienenevät,

perifeerinen kokonaisvastus vähenee,

sydämen pumppausteho ja sydänindeksiarvo paranevat,

lihasten paikallinen verenvirtaus paranee.

Rasituskokeen tulokset ovat myös parantuneet.

Amlodipiiniin

liittyvät

Amlodipiini on dihydropyridiiniryhmän kalsiumionin sisäänvirtauksen estäjä (hidas kanavan estäjä tai

kalsiumionin antagonisti), ja se estää kalsiumionin sisäänvirtausta sydänlihakseen ja verisuonten sileään

lihakseen.

Amlodipiini alentaa verenpainetta relaksoimalla suoraan verisuonten sileää lihaksistoa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Perindopriiliin liittyvät

Perindopriili

on tehokas lievän, keskivaikean ja vaikean hypertension hoidossa. Se alentaa sekä systolista

että diastolista verenpainetta sekä makuuasennossa että seisoma-asennossa. Verenpainetta alentava

vaikutus on voimakkaimmillaan 4 – 6 tuntia yksittäisen annoksen antamisen jälkeen ja vaikutus kestää

vähintään 24 tuntia. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin maksimiestovaikutuksesta on 24 tunnin

kuluttua jäljellä noin 80 %.

Hoitovasteen saavilla potilailla verenpaine alenee nopeasti ja normaali verenpaine saavutetaan kuukauden

kuluessa. Lääkkeen teho säilyy tämänkin jälkeen eikä takyfylaksiaa ilmene.

Lääkehoidon keskeyttämiseen ei liity verenpaineen rebound-ilmiötä.

Perindopriililla

on verisuonia laajentava vaikutus ja se palauttaa päävaltimorungon kimmoisuuden,

korjaa

histomorfologiset muutokset ääreisvaltimoissa ja vähentää vasemman kammion hypertrofiaa. Kun

tiatsididiureetin

lisäys katsotaan tarpeelliseksi, se johtaa additiiviseen yhteisvaikutukseen.

ACE:n estäjän ja tiatsididiureetin

yhdistelmä vähentää pelkän diureetin käyttöön liittyvää hypokalemian

riskiä.

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan

samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla

oli aiemmin todettu kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia

sairauksia tai tyypin 2 diabetes johon liittyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -

tutkimuksessa potilailla

oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin

lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension

riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n

estäjiin ja angiotensiini

II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset

farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden,

joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -

reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) -

tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon,

jossa käytetään

ACE:n estäjää tai angiotensiini

II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että

krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin

haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat

lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä

vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin

aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Amlodipiiniin

liittyvät

Amlodipiini alentaa verenpainetta relaksoimalla suoraan verisuonten sileää lihaksistoa. Mekanismia, jolla

amlodipiini helpottaa angina pectoris -oireita, ei ole täysin selvitetty, mutta amlodipiini vähentää iskeemistä

kuormitusta seuraavalla kahdella tavalla.

1) Amlodipiini laajentaa perifeerisiä arterioleja vähentäen ääreisverenkierron kokonaisvastusta (afterload), jota

vastaan sydän työskentelee. Koska sydämen syketiheys pysyy muuttumattomana, sydämen kuormituksen

väheneminen pienentää sydänlihaksen energiakulutusta ja hapentarvetta.

2) Amlodipiinin vaikutusmekanismiin kuuluu todennäköisesti myös sepelvaltimon pääsuonien ja arteriolien

laajennus sekä normaalilla että iskeemisellä alueella. Dilataatio parantaa sydänlihaksen hapensaantia, jos

potilaalla on sepelvaltimon spasmi (Prinzmetalin tai variantti angina).

Verenpainepotilaille saadaan antamalla amlodipiinia kerran päivässä kliinisesti merkitsevä, 24 tuntia

kestävä verenpaineen lasku sekä makuulla että pystyasennossa mitattaessa. Koska vaikutus ilmenee

hitaasti, akuuttia hypotensiota ei ilmene.

Kerran päivässä otettu amlodipiini pidentää angina pectoris -potilaiden rasituksen sietoaikaa, viivästyttää angina

pectoris -kohtausta ja 1 mm:n ST-tason laskun ilmaantumista. Amlodipiini vähentää sekä angina pectoris -

kohtausten esiintyvyyttä että glyseryylitrinitraattitablettien kulutusta.

Amlodipiinin käyttöön ei liity haitallisia metabolisia vaikutuksia eikä plasman lipiditasojen muutoksiin, ja se sopii

potilaille, joilla on astma, diabetes ja kihti.

Sepelvaltimotauti

Amlodipiinin tehoa sepelvaltimotautipotilaiden kliinisten tapahtumien estämisessä tutkittiin 1997 potilaalla

riippumattomassa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa,

jossa amlodipiinia verrattiin enalapriiliin tromboosien esiintyvyyden vähentämisessä (Comparison of Amlodipine

vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Näistä potilaista 663 sai amlodipiinihoitoa 5–

10 mg:n annoksina, 673 potilasta sai enalapriilihoitoa 10–20 mg:n annoksina ja 655 potilasta sai lumelääkettä.

Tavanomaisen hoidon lisänä annettiin 2 vuoden ajan hoitoa statiineilla, beetasalpaajilla, diureeteilla ja

asetyylisalisyylihapolla. Keskeiset tehon tulokset esitetään taulukossa 1. Tulokset viittaavat siihen, että

sepelvaltimotautipotilaat tarvitsivat amlodipiinihoidon yhteydessä vähemmän sairaalahoitoa rintakipujen ja

revaskularisaatiotoimenpiteiden vuoksi.

Taulukko 1. Merkityksellisten kliinisten hoitotulosten ilmaantuvuus CAMELOT-tutkimuksessa

Kardiovaskulaaritapahtumien lukumäärä

Amlodipiini vs. lumelääke

Hoitotulos

Amlodipiini

Lumelääke

Enalapriili

Riskisuhde

(95% :n

luottamusväli)

P-arvo

Ensisijainen päätetapahtuma

Kardiovaskulaarinen

haitattapahtuma

110 (16.6)

151 (23.1)

136 (20.2)

0.69 (0.54-0.88)

.003

Yksittäiset osa-alueet

Sepelvaltimon

revaskularisaatio

78 (11.8)

103 (15.7)

95 (14.1)

0.73 (0.54-0.98)

Sairaalahoito rintakipujen

vuoksi

51 (7.7)

84 (12.8)

86 (12.8)

0.58 (0.41-0.82)

.002

Kuolemaan johtamaton

sydäninfarkti

14 (2.1)

19 (2.9)

11 (1.6)

0.73 (0.37-1.46)

Aivohalvaus tai ohimenevä

aivoverenkiertohäiriö (TIA)

6 (0.9)

12 (1.8)

8 (1.2)

0.50 (0.19-1.32)

Kardiovaskulaarikuolema

5 (0.8)

2 (0.3)

5 (0.7)

2.46 (0.48-12.7)

Sairaalahoito kongestiivisen

sydämen vajaatoiminnan

vuoksi

3 (0.5)

5 (0.8)

4 (0.6)

0.59 (0.14-2.47)

Elvytys sydänpysähdyksen

yhteydessä

4 (0.6)

1 (0.1)

Uuden perifeerisen

verisuonitaudin

ilmaantuminen

5 (0.8)

2 (0.3)

8 (1.2)

2.6 (0.50-13.4)

Käyttö sydämen vajaatoimintapotilailla

Hemodynaamiset tutkimukset sekä rasitukseen perustuneet kontrolloidut kliiniset tutkimukset NYHA-luokan II-

IV sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla osoittivat, ettei amlodipiini aiheuttanut kliinisen tilan

pahenemista rasituksen sietokyvyllä, vasemman kammion ejektiofraktiolla ja kliinisellä oireistolla mitattuna.

Lumekontrolloitu tutkimus (PRAISE), joka oli suunniteltu digoksiinia, diureetteja ja ACE:n estäjiä käyttävien

NYHA-luokan III-IV sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden arvioimiseen, osoitti, ettei amlodipiini

lisännyt kuolleisuusriskiä eikä sydämen vajaatoimintaan liittyvää kuolleisuutta

ja sairastuvuutta.

Pitkäkestoisessa lumekontrolloidussa amlodipiinin jatkotutkimuksessa (PRAISE-2) ACE:n estäjiä, digitalista ja

diureetteja vakiintuneina annoksina käyttäneillä NYHA-luokan III-IV sydämen vajaatoimintaa sairastavilla

potilailla, joilla ei ollut kliinisiä oireita eikä iskeemiseen sairauteen viittaavia objektiivisia löydöksiä eikä iskeemistä

perussairautta, amlodipiini ei vaikuttanut sydän- ja verisuoniperäiseen kokonaiskuolleisuuteen. Amlodipiinin

käyttöön liittyi tässä samassa potilasjoukossa raportoitujen keuhkoedeematapauksien lisääntymistä.

Sydäninfarktin estohoitotutkimus (ALLHAT):

Satunnaistettu, kaksoissookkoutettu, sairastuvuus-kuolleisuustutkimus nimeltään ALLHAT (Antihypertensive

and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) suoritettiin potilaille, joilla oli lievä tai

keskivaikea hypertensio, uusimpien lääkehoitojen vertailemiseksi: amlodipiini 2,5–10 mg/pv (kalsiumkanavan

salpaaja) tai lisinopriili 10-40 mg/pv (ACE:n estäjä) ensisijaisena hoitona verrattuna hoitoon tiatsididiureetti

klooritalidonilla 12,5-25 mg/pv.

Yhteensä 33 357 verenpainepotilasta, jotka olivat vähintään 55-vuotiaita, satunnaistettiin tutkimuksessa ja heitä

seurattiin keskimäärin 4,9 vuotta. Potilailla oli ainakin yksi sepelvaltimotaudin riskitekijä, kuten aikaisempi

sydäninfarkti tai aivohalvaus > 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista

tai todiste jostakin

ateroskleroottisesta sydän- ja verisuonitaudista (yhteensä 51,5 %); tyypin 2 diabeteksesta (36,1 %); HDL-

kolesterolin pienestä pitoisuudesta (< 35 mg/dl, 11,6 %); vasemman kammion hypertrofiasta, joka oli todettu

EKG:llä tai ultraäänitutkimuksella (20,9 %), tai tupakointi tutkimuksen aikana (21,9 %).

Yhteinen primaaripäätetapahtuma oli kuolemaan johtava sepelvaltimotauti tai ei-kuolemaan johtava

sydäninfarkti. Merkitsevää eroa ei havaittu päätetapahtumassa amlodipiiniin perustuvan ja klooritalidoniin

perustuvan hoidon välillä: suhteellinen riski 0,98 (luottamusväli 95 % (0,90–1,07), p = 0,65). Toissijaisen

päätetapahtuman, sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys (osa yhdistetystä sydän- ja verisuonitaudin

päätetapahtumasta) oli merkitsevästi suurempi amlodipiini-ryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 %

vs. 7,7 %, suhteellinen riski 1,38 (luottamusväli 95 % [1,25-1,52] p < 0,001)). Amlodipiiniryhmän ja

klooritalidoniryhmän välinen ero ei kuitenkaan ollut merkitsevä kokonaiskuolleisuuden suhteen, suhteellinen riski

0,96 (luottamusväli 95 % [0,89-1,02] p = 0,20).

Rosuvastatiiniin liittyvät

Rosuvastatiini pienentää seerumin suurentuneita LDL-kolesteroli-, kokonaiskolesteroli-

triglyseridipitoisuuksia ja suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta. Rosuvastatiini pienentää myös ApoB:n, non-

HDL-kolesterolin, VLDL-kolesterolin ja VLDL-triglyseridien pitoisuuksia ja suurentaa ApoA-I:n pitoisuutta

(ks. taulukko 3). Rosuvastatiini pienentää myös seuraavia suhdelukuja: LDL-kolesterolin/HDL- kolesterolin,

kokonaiskolesteroli/HDL-kolesteroli sekä non-HDL-kolesteroli/HDL-kolesteroli sekä ApoB/ApoA-I.

Taulukko 3. Annosvaste primaaria hyperkolesterolemiaa sairastavissa potilaissa (tyyppi IIa ja

IIb) (korjattu keskimääräinen prosentuaalinen muutos suhteessa lähtötasoon)

Annos

N

LDL-

kolesteroli

Kokonais-

kolesteroli

HDL-

kolesteroli

TG

non-HDL-

kolesteroli

ApoB

ApoA-I

Lumelääke

Rosuvastatiinin kliininen

vaste saavutetaan viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja 90 %

maksimivasteesta saadaan kahdessa viikossa. Maksimivaste saadaan puolestaan yleensä neljässä viikossa,

jonka jälkeen vaste säilyy.

Rosuvastatiini tehoaa aikuisten hyperkolesterolemiaan silloinkin, kun potilaalla on myös hypertriglyseridemia,

eikä teho riipu potilaan etnisestä taustasta, sukupuolesta eikä iästä. Se ei liioin riipu siitä, kuuluuko potilas

johonkin erityisryhmään (onko hänellä diabetes tai familiaalinen hyperkolesterolemia).

Kliinisistä kolmannen vaiheen lääketutkimuksista yhdistettyjen tietojen mukaan rosuvastatiiini tehoaa

valtaosalle potilaista, jotka sairastavat tyyppi IIa- tai IIb-hyperkolesterolemiaa (LDL-kolesterolin

lähtötaso noin 4,8 mmol/l), kun tavoitteeksi asetetaan Euroopan ateroskleroosiyhdistyksen (EAS, 1998)

suositukset; noin 80 % 10 mg:lla hoidetuista potilaista saavutti EAS:n asettaman LDL-

kolesterolitasotavoitteen (< 3 mmol/l).

Laajassa tutkimuksessa 435 heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavalle potilaalle

rosuvastatiiniannosta suurennettiin 20 mg:sta 80 mg:aan. Kaikilla annoksilla rosuvastatiini vaikutti suotuisasti

lipidiarvoihin

ja hoitotavoitetason saavuttamiseen. Annos titrattiin 12 hoitoviikon jälkeen 40 mg:aan päivässä.

LDL-kolesterolipitoisuus pienentyi 53 %, ja 33 % potilaista saavutti EAS:n asettaman kolesterolitasotavoitteen

(< 3 mmol/l).

Avoimessa tutkimuksessa, jossa lääkeannosta suurennettiin ennalta sovitulla tavalla, mitattiin 42

homotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavan potilaan vaste 20-40 mg:lle rosuvastatiinia.

LDL-kolesterolipitoisuus pieneni keskimäärin koko potilasotoksessa 22 %.

On osoitettu, että yhdistettäessä rosuvastatiini fenofibraattihoitoon saadaan additiivinen

triglyseridipitoisuutta pienentävä vaikutus ja yhdistettäessä rosuvastatiini niasiinihoitoon

saadaan

additiivinen

HDL-kolesterolipitoisuutta suurentava vaikutus (ks. kohta 4.4.).

Rosuvastatiinia arvioivassa JUPITER-interventiotutkimuksessa (Justification for the Use of Statins in Primary

Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), jossa selvitettiin rosuvastatiinin vaikutusta

huomattavan ateroskleroottisen kardiovaskulaaritaudin tapahtumien esiintymiseen, oli mukana 17 802 miestä (≥

50-vuotiaita) ja naista (≥ 60-vuotiaita).

Tutkimukseen osallistuneet jaettiin satunnaisesti saamaan lumelääkettä (n = 8901) tai 20 mg

rosuvastatiinia kerran vuorokaudessa (n=8901), ja heitä seurattiin keskimäärin 2 vuoden ajan.

LDL-kolesterolipitoisuus väheni 45 % (p < 0,001) rosuvastatiiniryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.

Tutkimushenkilöiden suuren riskin alaryhmästä suoritetussa post hoc -analyysissä, jossa lähtötason

Framinghamin riskipisteytys oli > 20 % (1558 tutkimushenkilöä), väheni yhdistetyn kardiovaskulaarisen

kuoleman, aivohalvauksen ja sydäninfarktin päätetapahtuma merkitsevästi (p = 0,028) rosuvastatiinilla

lumelääkkeeseen verrattuna. Absoluuttisen riskin vähenemä tapahtumien määrässä 1000 potilasvuotta kohti oli

8,8. Kokonaiskuolleisuus ei muuttunut tässä suuren riskin ryhmässä (p = 0,193). Post hoc -analyysissä suuren

riskin alaryhmästä tutkimushenkilöitä (9302 tutkimushenkilöä), joiden lähtötason riskipisteytys oli ≥ 5 %

(ekstrapoloitu sisältäen yli 65-vuotiaat henkilöt) väheni yhdistetyn kardiovaskulaarisen kuoleman,

aivohalvauksen ja sydäninfarktin päätetapahtuma merkitsevästi (p = 0,0003) rosuvastatiinilla lumelääkkeeseen

verrattuna. Absoluuttisen riskin vähenemä tapahtumien määrässä 1000 potilasvuotta kohti oli 5,1.

Kokonaiskuolleisuus ei muuttunut tässä suuren riskin ryhmässä (p = 0,076).

JUPITER-tutkimuksessa oli 6,6 % rosuvastatiinia saavia ja 6,2 % lumelääkettä saavia tutkimushenkilöitä, jotka

lopettivat tutkimuslääkkeen käytön jonkun haittatapahtuman vuoksi. Kaikkein yleisimmät hoidon lopettamiseen

johtavat haittavaikutukset olivat lihaskipu (0,3 % rosuvastatiinilla, 0,2 % lumelääkkeellä), vatsakipu (0,03 %

rosuvastatiinilla, 0,02 % lumelääkkeellä) ja ihottuma

(0,02 % rosuvastatiinilla, 0,03 % lumelääkkeellä). Kaikkein

yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi enemmän tai yhtä paljon kuin lumelääkkeellä, olivat virtsatietulehdus

(8,7 % rosuvastatiinilla, 8,6 % lumelääkkeellä), nenänielun tulehdus (7,6 % rosuvastatiinilla, 7,2 %

lumelääkkeellä), selkäkipu (7,6 % rosuvastatiinilla, 6,9 % lumelääkkeellä) ja lihaskipu (7,6 % rosuvastatiinilla,

6,6 % lumelääkkeellä).

5.2

Farmakokinetiikka

Rosuvastatiiniin liittyvät

Imeytyminen

Rosuvastatiinin maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 5 tuntia tabletin ottamisen jälkeen.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 20 %.

Jakautuminen

Rosuvastatiini kertyy pääasiassa maksaan, joka vastaa pääosin kolesterolisynteesistä ja LDL-kolesterolin

puhdistumasta. Rosuvastatiinin jakautumistilavuus on noin 134 litraa. Noin 90 % rosuvastatiinista sitoutuu

plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

Biotransformaatio

Rosuvastatiini metaboloituu vain vähän (noin 10 %). In vitro ihmisen maksasoluilla tehdyissä

metaboliatutkimuksissa rosuvastatiini osoittautui heikoksi substraatiksi sytokromi P450-järjestelmän

isoentsyymeille, joista CYP2C9:n osuus oli metaboliassa tärkein ja 2C19:n, 3A4:n ja 2D6:n osuudet olivat

pienempiä. Pääasialliset tunnistetut aineenvaihduntatuotteet ovat N-desmetyyli- ja laktonimetaboliitit. N-

desmetyylijohdoksen aktiivisuus on noin 50 % rosuvastatiinin aktiivisuudesta, ja laktonimuotoa pidetään

rosuvastatiinin kliinisesti vaikuttamattomana aineenvaihduntatuotteena. Yli 90 % elimistössä kiertävän HMG-

CoA-reduktaasin inhibitioaktiivisuudesta on peräisin rosuvastatiinista.

Eliminaatio

Noin 90 % rosuvastatiiniannoksesta, josta osa on imeytynyt ja osa imeytymättä, poistuu elimistöstä

muuttumattomana ulosteiden mukana, ja loppu erittyy virtsaan. Noin 5 % erittyy muuttumattomana virtsaan.

Eliminaation puoliintumisaika plasmasta on noin 19 tuntia. Eliminaation puoliintumisaika ei pitene annoksen

suurentuessa. Plasmapuhdistuma on noin 50 l/h (variaatiokerroin 21,7 %). Kuten muut HMG-CoA-reduktaasin

estäjät myös rosuvastatiini kulkeutuu maksaan OATP-C membraanikuljettimen välityksellä. Tällä kuljettimella

on tärkeä osuus rosuvastatiinin eliminaatioon maksasta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Pitoisuus plasmassa suurenee suhteessa annokseen. Rosuvastatiinin farmakokinetiikka ei muutu pitkään

kestävässä säännöllisessä käytössä.

Ikä ja sukupuoli

Ikä ja sukupuoli eivät vaikuttaneet kliinisesti merkitsevästi rosuvastatiinin farmakokinetiikkaan aikuisten

elimistössä. Lapsilla ja nuorilla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, farmakokinetiikka

näyttää olevan samanlainen tai vähäisempi kuin aikuisilla potilailla.

Rotu

Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että aasialaisilta (japanilaisilta, kiinalaisilta,

filippiiniläisiltä,

vietnamilaisilta ja korealaisilta) mitatut rosuvastatiinin AUC- ja C

-arvot ovat noin kaksinkertaiset verrattuna

Euroopassa asuvilta valkoisilta mitattuihin; aasialais-intialaisilla potilailla on osoitettu, että AUC- ja C

–arvot

kohoavat noin 1,3-kertaisiksi (mediaani). Populaatio- farmakokineettisen analyysin perusteella valkoihoisten ja

tummaihoisten farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkitseviä eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun tutkittiin potilaita, joilla oli eriasteisesti heikentynyt munuaisten toiminta, ilmeni, että lievä tai kohtalainen

munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut rosuvastatiinin tai N-desmetyylimetaboliitin pitoisuuteen plasmassa.

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden

(joiden kreatiniinipuhdistuma oli < 30 ml/min)

plasman rosuvastatiinipitoisuus kolminkertaistui ja N-desmetyylimetaboliitin pitoisuus

yhdeksänkertaistui

terveisiin vapaaehtoisiin tutkittaviin verrattuna. Vakaan tilan rosuvastatiinipitoisuus plasmassa oli

hemodialyysipotilailla noin 50 % suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla.

Maksan vajaatoiminta

Kun tutkittiin potilaita, joilla oli eriasteisesti heikentynyt maksan toiminta, ei rosuvastatiinin

pitoisuuksissa todettu muutosta potilailla, joiden Child-Pugh -pisteet olivat ≤ 7. Kahden potilaan, joiden

Child-Pugh -pisteet olivat 8 ja 9, plasman rosuvastatiinipitoisuudet suurenivat. Näiden potilaiden elimistö altistui

vähintään kaksinkertaiselle rosuvastatiinin määrälle verrattuna henkilöihin, joiden Child-Pugh -pisteiden arvo oli

pienempi.

Ei ole kokemuksia käytöstä tapauksissa, jolloin potilaan Child-Pugh -pisteet ovat yli 9.

Geneettinen polymorfismi

OATP1B1- ja BCRP-kuljettajaproteiinit osallistuvat HMG-CoA- reduktaasin estäjien soluunottoon. Potilailla,

joilla on SLCO1B1- (OATP1B1-) ja/tai ABCG2- (BCRP-) polymorfismi, on suurentuneen

rosuvastatiinialtistuksen riski. Yksittäisistä polymorfismeista SLCO1B1 c.521CC- ja ABCG2 c.421AA-

polymorfismit liittyvät suurempaan rosuvastatiinialtistukseen (AUC) verrattuna SLCO1B1 c.521TT- tai

ABCG2 c.421CC- genotyyppeihin. Tämä nimenomainen genotyypitys ei ole rutiininomaisessa kliinisessä

käytössä, mutta potilaille, joilla tiedetään olevan tämäntyyppisiä polymorfismeja, suositellaan pienempää

päivittäistä rosuvastatiiniannosta.

Perindopriiliin liittyvät

Imeytyminen

Suun kautta annettuna perindopriili imeytyy nopeasti ja huippupitoisuus saavutetaan yhden tunnin kuluessa.

Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on yksi tunti.

Jakautuminen

Vapaan perindoprilaatin jakautumistilavuus on noin 0,2 l/kg. Perindoprilaatti sitoutuu plasman proteiineihin 20-

prosenttisesti, pääasiassa angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin, mutta se riippuu pitoisuudesta.

Biotransformaatio

Perindopriili on aihiolääke. Annetusta perindopriiliannoksesta 27 % pääsee verenkiertoon aktiivisena

metaboliittina, perindoprilaattina. Vaikuttavan perindoprilaatin lisäksi perindopriililla on viisi muuta metaboliittia,

jotka ovat vaikuttamattomia. Perindoprilaatin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3 −4 tunnin kuluessa.

Koska ruoka vähentää perindopriilin muuntumista perindoprilaatiksi ja siten hyötyosuutta, perindopriiliarginiini

tulisi ottaa kerran vuorokaudessa suun kautta otettavana kerta-annoksena ennen ateriaa.

Perindopriiliannoksen suuruuden on osoitettu olevan lineaarisessa suhteessa lääkeaineen pitoisuuteen

plasmassa.

Eliminaatio

Perindoprilaatti eliminoituu virtsan mukana ja sitoutumattoman osan terminaalinen puoliintumisaika on noin 17

tuntia, joten vakaa tila saavutetaan 4 päivän kuluessa.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Perindopriiliannoksen suuruuden on osoitettu olevan lineaarisessa suhteessa lääkeaineen pitoisuuteen

plasmassa.

Iäkkäät

Perindoprilaatin eliminaatio on vähentynyt vanhuksilla ja myös sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa

sairastavilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä kehotetaan sovittamaan annostus vajaatoiminnan vaikeusasteen

(kreatiniinipuhdistuma) mukaan.

Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin kinetiikkaan:

kantamolekyylin maksapuhdistuma on vähentynyt

puoleen. Muodostuvan perindoprilaatin

määrä ei kuitenkaan muutu ja sen vuoksi annostusta ei tarvitse

muuttaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Amlodipiiniin

liittyvät

Imeytyminen

Terapeuttisina annoksina amlodipiini imeytyy hyvin ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6–12 tunnin

kuluessa lääkkeen ottamisesta. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 64–80 %.

Ruokailu ei vaikuta amlodipiinin biologiseen

hyötyosuuteen.

Jakautuminen

Amlodipiinin jakautumistilavuus

on noin 21 l/kg. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 %

verenkierrossa olevasta amlodipiinista on sitoutunut plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Amlodipiini metaboloituu suuressa määrin maksassa inaktiiveiksi metaboliiteikseen, ja 10 % erittyy kanta-

aineena ja 60 % metaboliitteina virtsaan.

Eliminaatio

Amlodipiinin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 35–50 tuntia, kun lääkettä otetaan kerran

vuorokaudessa.

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin annosta maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on hyvin vähän kliinistä tietoa. Maksan

vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on vähentynyt, joten puoliintumisaika on pidempi ja

AUC-arvo on suurentunut noin 40–60 %.

Iäkkäät

Amlodipiinin huippupitoisuuksien saavuttamiseen plasmassa kuluu yhtä kauan aikaa sekä iäkkäitä että nuoria

tutkimushenkilöitä

lääkittäessä. Potilaan ikääntyessä amlodipiinin puhdistuma pyrkii pienenemään, jolloin AUC-

arvo suurenee ja eliminaation puoliintumisaika pitenee. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien

potilaiden AUC-arvo suureni ja eliminaation puoliintumisaika piteni siten, kuin tutkitun ikäryhmän osalta

odotettiin.

Farmakokinetiikan/farmakodynamiikan suhde

Perindopriilin ja rosuvastatiinin samanaikainen käyttö johti perindopriilin

ja sen aktiivisen metaboliitin

perindoprilaatin hieman, noin 10 % matalampiin, huippupitoisuuksiin.

Tämä ei kuitenkaan vaikuta

perindopriilin ja rosuvastatiinin samanaikaisen käytön tehoon tai turvallisuuteen.

Rosuvastatiinin ja amlodipiinin

samanaikainen käyttö johti rosuvastatiinin hieman, 16 %, korkeampiin,

huippupitoisuuksiin. Tämä ei kuitenkaan vaikuta perindopriilin

ja rosuvastatiinin samanaikaisen käytön

tehoon tai turvallisuuteen.

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rosuvastatiiniin liittyvät

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten

tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille kliinisessä käytössä. Erityisiä kokeita vaikutuksista

hERG:iin ei ole arvioitu. Seuraavia eläinkokeissa kliinisillä annoksilla esiin tulleita haittavaikutuksia ei havaittu

kliinisissä tutkimuksissa: todennäköisesti rosuvastatiinin farmakologisesta vaikutuksesta johtuvat histopatologiset

muutokset pitkäkestoisen altistuksen toksisuuskokeissa hiirten ja rottien maksassa sekä jonkin verran koirien

sappirakossa, mutta ei apinoilla. Lisäksi suuremmilla annoksilla

havaittiin testikulaarista toksisuutta apinoilla ja

koirilla.

Reproduktiotoksisuus oli ilmeistä rotilla, joiden poikueet pienenivät, poikasten paino laski ja poikasten

eloonjääminen väheni. Nämä vaikutukset ilmaantuivat annoksilla, jotka olivat emolle toksisia ja ylittivät

hoitoannoksen moninkertaisesti.

Perindopriiliin liittyvät

Toistuvaisannosten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa (rotat ja apinat) haitat kohdistuivat munuaisiin, mutta

vauriot olivat korjaantuvia.

Mutageenisia ominaisuuksia ei ole havaittu in vitro- tai in vivo -tutkimuksissa.

Reproduktiotoksisuustutkimuksissa (rotat, hiiret, kaniinit

ja apinat) ei havaittu merkkejä alkiotoksisuudesta tai

teratogeenisuudesta. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjillä on kuitenkin havaittu olevan haitallisia

vaikutuksia sikiön kehitykseen raskauden loppuvaiheessa. Vaikutukset johtavat sikiökuolemaan ja synnynnäisiin

vikoihin jyrsijöillä ja kaniineilla: munuaisvaurioita ja syntymänaikaista ja -jälkeistä kuolleisuutta on havaittu. Uros-

ja naarasrottien hedelmällisyys ei heikentynyt.

Karsinogeenisuutta ei ole havaittu pitkäaikaisissa tutkimuksissa rotilla ja hiirillä.

Amlodipiiniin

liittyvät

Reproduktiotoksikologia

Rotilla ja hiirillä tehdyt reproduktiotutkimukset osoittivat synnytyksen viivästyvän, synnytyksen keston

pitkittyvän ja poikasten eloonjäännin vähenevän painon perusteella (mg/kg) noin 50-kertaisilla annoksilla

ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Amlodipiinia enintään annoksina 10 mg/kg/vrk (8 kertaa* ihmiselle suositellun enimmäisannoksen 10 mg

suuruinen annos kehon pinta-alan [mg/m

] perusteella) saaneilla rotilla (urokset 64 vuorokauden ajan ja naaraat

14 vuorokauden ajan ennen parittelua) ei esiintynyt vaikutuksia hedelmällisyyteen. Toisessa rotilla tehdyssä

tutkimuksessa, jossa urosrotat saivat amlodipiinibesilaattia 30 vuorokauden ajan painon perusteella (mg/kg)

ihmisen annostusta vastaavina annoksina, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja testosteronin pitoisuuksien

plasmassa todettiin pienentyneen. Myös siittiötiheyden sekä kypsien esisiittiöiden ja Sertolin solujen määrän

todettiin vähentyneen.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus

Amlodipiinia kahden vuoden ajan annoksia 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk laskennallisesti vastaavina pitoisuuksina

ruoassa saaneilla rotilla ja hiirillä ei todettu viitteitä karsinogeenisuudesta. Suurin annos (hiirillä vastaava ja rotilla

kaksinkertainen* kehon pinta-alan [mg/m

] perusteella suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen 10 mg

verrattuna) oli lähes suurin siedetty annos hiirille, mutta ei rotille.

Mutageenisuustutkimuksissa ei todettu geenien tai kromosomien tasolla lääkkeeseen liittyneitä

vaikutuksia.

*50 kg:n painoisen

potilaan

perusteella

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 200)

Mikrokiteinen selluloosa (tyyppi 112)

Krospovidoni (tyyppi A)

Kolloidinen

vedetön piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Makrogoli 3350

Titaanidioksidi

(E171)

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E172) – lukuun ottamatta 20 mg/10 mg/8 mg kalvopäällysteisiä tabletteja

Punainen rautaoksidi (E172) – vain 20 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit, 10 mg/5 mg/8 mg

kalvopäällysteiset tabletit ja 10 mg/5 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Musta rautaoksidi (E172) – vain 10 mg/5 mg/8 mg kalvopäällysteiset tabletit ja

10 mg/5 mg/4 mg

kalvopäällysteiset tabletit

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta

6.4

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Läpipainopakkaus (OPA/Alu/PVC/Alu): 30, 60, 90 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia, laatikossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Krka d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.

MYYNTILUVAN NUMEROT

MTnr

10 mg/5 mg/ 4 mg: 36194

10 mg/5 mg/8 mg: 36195

10 mg/10 mg/8 mg: 36196

20 mg/5 mg/4 mg: 36197

20 mg/ 5mg/8 mg: 36198

20 mg/10 mg/8 mg: 36199

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 14.11.2019

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

6.12.2019

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Rosamera 10 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 10 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 10 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 20 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 20 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Rosamera 20 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Rosamera 10 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin motsvarande 10,395 mg rosuvastatinkalcium, 5

mg amlodipin

motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 4 mg perindopril

tert-butylamin motsvarande

3,338 mg perindopril.

Rosamera 10 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin motsvarande 10,395 mg rosuvastatinkalcium, 5

mg amlodipin

motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 8 mg perindopril

tert-butylamin motsvarande

6,676 mg perindopril.

Rosamera 10 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin motsvarande 10,395 mg rosuvastatinkalcium, 10

mg amlodipin

motsvarande 13,87 mg amlodipinbesilat och 8 mg perindopril

tert-butylamin motsvarande

6,676 mg perindopril.

Rosamera 20 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin motsvarande 20,79 mg rosuvastatinkalcium, 5

mg amlodipin

motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 4 mg perindopril

tert-butylamin motsvarande

3,338 mg perindopril.

Rosamera 20 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin motsvarande 20,79 mg rosuvastatinkalcium, 5

mg amlodipin

motsvarande 6,934 mg amlodipinbesilat och 8 mg perindopril

tert-butylamin motsvarande

6,676 mg perindopril.

Rosamera 20 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin motsvarande 20,79 mg rosuvastatinkalcium, 10

mg amlodipin

motsvarande 13,87 mg amlodipinbesilat och 8 mg perindopril tert-butylamin motsvarande

6,676 mg perindopril.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

filmdragerad tablett (tablett)

10 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Blekrosa, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket

PAR1 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 8,5 mm).

10 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Blekt rosabruna, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med

märket PAR2 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 8,5 mm).

10 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Gulaktigt bruna, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med

märket PAR3 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

20 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Ljust orangerosa, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med

märket PAR4 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

20 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Ljusgula, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket

PAR5 på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

20 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Vita, runda, aningen bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, graverade med märket PAR6

på ena sidan av tabletten (tablettdiameter: cirka 11 mm).

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Rosamera är indicerat som en substitutionsterapi hos vuxna patienter vilka är adekvat kontrollerade med

rosuvastatin, perindopril och amlodipin,

taget samtidigt som enskilt rosuvastatin och i kombination av

perindopril och amlodipin,

vid samma dos som för kombinationen vid behandling av hypertoni och ett av

följande samtidiga tillstånd:

primär hyperkolesterolemi (typ IIa, inkluderande heterozygot familjär hyperkolesterolemi) eller

kombinerad hyperlipidemi

(typ IIb) som tillägg till diet när effekt av diet och annan icke-

farmakologisk behandling (t.ex. motion, viktminskning) är otillräcklig.

homozygot familjär hyperkolesterolemi som tillägg till annan lipidsänkande behandling (t.ex.

LDL-aferes) eller när sådan behandling inte är lämplig.

4.2

Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Rosamera är en tablett en gång dagligen, helst ska tabletten tas på morgonen och

före en måltid.

Den fasta doskombinationen är inte lämplig för initial behandling.

Innan patienter påbörjar behandling med Rosamera ska de vara kontrollerade på stabila doser av de

enskilda komponenterna som tas samtidigt. Dosen av Rosamera ska vara baserad på doserna av de

enskilda komponenterna i kombinationen vid tidpunkten för byte.

Om ändring av dosering krävs för någon av de aktiva substanserna i den fasta kombinationen på grund av

någon anledning (t.ex. nydiagnostiserad sjukdom, ändring av patientens tillstånd eller på grund av

läkemedelsinteraktion), bör de enskilda komponenterna användas igen för att bestämma dosering.

Äldre

Hos de äldre måste plasmakreatinin justeras i förhållande till ålder, vikt och kön. Äldre kan behandlas

efter övervägande njurfunktion och blodtrycksrespons.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) är behandling

kontraindicerat.

Rosamera är inte lämpligt för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 och

< 60 ml/min). Hos dessa patienter rekommenderas en individuell

dostitrering med de enskilda

komponenterna.

Hos patienter med kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min behövs ingen dosjustering.

Vanlig medicinsk uppföljning

kommer att inkludera frekvent övervakning av kreatinin- och kaliumnivåer.

Nedsatt leverfunktion

Vid gravt nedsatt leverfunktion är behandling kontraindicerad. Rosamera är kontraindicerad hos patienter

med aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion krävs ingen dosjustering.

Det förekom ingen ökning av systemisk exponering av rosuvastatin för personer med Child-Pugh score 7

eller lägre. Ökad systemisk exponering har dock setts hos personer med Child-Pugh score 8 och 9 (se

avsnitt 5.2). Hos dessa patienter bör en bedömning av njurfunktionen övervägas (se avsnitt 4.4). Det finns

ingen erfarenhet från personer med Child-Pugh score över 9.

Etnicitet

Farmakokinetiska studier visar en ökning av systemisk exponering av rosuvastatin hos asiatiska individer

jämfört med kaukasier (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Genetiska polymorfismer

Specifika typer av genetiska polymorfismer är kända som kan leda till ökad exponering för rosuvastatin

(se avsnitt 5.2). För patienter som är kända för att ha sådana specifika typer av polymorfismer

rekommenderas en lägre daglig dos av rosuvastatin.

Samtidig behandling

Rosuvastatin är ett substrat för olika transportproteiner (t.ex. OATP1B1 och BCRP). Risken för myopati

(inklusive rabdomyolys) ökar när rosuvastatin ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka

plasmakoncentrationen av rosuvastatin på grund av interaktioner med dessa transportproteiner (t.ex.

ciklosporin och vissa proteashämmare inklusive kombinationer av ritonavir med atazanavir, lopinavir

och/eller tipranavir; se avsnitt 4.4 och 4.5). När det är möjligt bör alternativa läkemedel övervägas och,

om det behövs, bör ett tillfälligt

avbrott i behandlingen med rosuvastatin övervägas. I situationer där

samtidig administrering av dessa läkemedel med rosuvastatin är oundviklig,

bör nyttan och risken med

samtidig behandling och dosjusteringar av rosuvastatin noggrant övervägas (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Rosamera ska inte användas av barn och ungdomar då effekten och toleransen av Rosamera inte har

fastställts hos barn och ungdomar.

Administreringssätt

Oral användning.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot några andra ACE-hämmare, mot

dihydropyridinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Gravt nedsatt leverfunktion. Aktiv leversjukdom inklusive oförklarade, kvarstående förhöjda

aminotransferaser och vid någon ökning av aminotransferaser till mer än 3 gånger den övre

gränsen för normalvärdet.

Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

Myopati.

Samtidig ciklosporinbehandling.

Graviditet och amning.

Kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmedel.

Historik av angioödem (Quinckeödem) i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare.

Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.

Samtidig användning av Rosamera med läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73

) (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Extrakorporeal behandling som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se

avsnitt 4.5).

Betydande bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure (se

avsnitt 4.4).

Samtidig användning med sakubitril/valsartan-behandling.

Rosamera ska inte initieras tidigare än

36 timmar efter den sista dosen av sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Svår hypotoni.

Chock (inklusive kardiogen chock).

Utflödeshinder i vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

4.4

Varningar och försiktighet

Stabil kranskärlssjukdom

Om en episod av instabil angina pectoris (oavsett svårighetsgrad) inträffar under den första månaden med

perindoprilbehandling,

bör nyttan i förhållande till risken noga övervägas innan behandlingen fortsätter.

Hypotoni

ACE-hämmare kan orsaka blodtrycksfall. Symtomatisk hypotoni ses sällan hos okomplicerade

hypertonipatienter utan är mer vanligt förekommande hos patienter med vätskebrist orsakad av t.ex.

diuretikabehandling,

saltrestriktioner i dieten, dialys, diarré eller kräkning, eller patienter som har svår

reninberoende hypertoni (se avsnitten 4.5 och 4.8). Symtomatisk hypotoni har observerats hos patienter

med symtomatisk hjärtsvikt, såväl med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion. Detta är mer vanligt

förekommande hos patienter med svårare grad av hjärtsvikt, vilket avspeglas i användning av höga doser

loopdiuretika,

hyponatremi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med ökad risk för

symtomatisk hypotoni bör initiering av behandlingen och dosanpassningen övervakas noggrant (se

avsnitten 4.2 och 4.8). Liknande överväganden gäller för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller

cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall kan orsaka hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär

händelse.

Om hypotoni inträffar bör patienten placeras i ryggläge och, om nödvändigt, ges intravenös infusion av

natriumkloridlösning

9 mg/ml (0,9 %). En övergående hypotonireaktion utgör ingen kontraindikation

ytterligare doser, vilka vanligen kan ges utan svårigheter så snart blodtrycket har stigit efter

vätsketillförseln.

Hos vissa patienter med kronisk hjärtsvikt vilka har normalt eller lågt blodtryck, kan en ytterligare

nedgång av systemiskt blodtryck inträffa med perindopril.

Denna effekt är väntad och vanligen ingen anledning att avbryta behandlingen. Om hypotoni blir

symtomatisk, kan en minskning av dosen eller avbrytande av behandling med perindopril bli nödvändig.

Patienter med hjärtsvikt

Patienter med hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet. I en placebokontrollerad långtidsstudie av

patienter med svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var incidensen av lungödem högre hos gruppen

som behandlades med amlodipin än i placebogruppen (se avsnitt 5.1). Kalciumkanalblockerare, inklusive

amlodipin,

ska användas med försiktighet hos patienter med kronisk hjärtsvikt, eftersom det kan öka

risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Aorta- eller mitralklaffstenos/hypertrof kardiomyopati

Liksom med andra ACE-hämmare, bör perindopril ges med försiktighet till patienter med

mitralklaffstenos eller utflödeshinder från vänster kammare, såsom aortastenos eller hypertrof

kardiomyopati.

Nedsatt njurfunktion

I fall av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min) ska den initiala perindopril-dosen anpassas

efter patientens kreatininclearance (se avsnitt 4.2), och därefter justeras dosen beroende på patientens

behandlingssvar. Rutinmässig övervakning av kalium och kreatinin utgör en del av normal klinisk praxis

för dessa patienter (se avsnitt 4.8).

Hos patienter med symtomatisk hjärtsvikt, kan hypotoni som resultat av påbörjad behandling med ACE-

hämmare leda till ytterligare försämring av njurfunktionen. Akut njursvikt, vanligtvis reversibel, har

rapporterats i denna situation.

Hos vissa patienter, med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en solitär njure, vilka behandlats

med ACE-hämmare, har ökningar av blodurea och serumkreatinin observerats. Dessa ökningar har

vanligtvis varit reversibla vid avbrytande av behandling. Detta är särskilt troligt hos patienter med nedsatt

njurfunktion. Om renovaskulär hypertoni också föreligger innebär det en ökad risk för svår hypotoni och

nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter bör behandlingen påbörjas under noggrann medicinsk

övervakning, med låga doser och noggrann dostitrering. Eftersom behandling med diuretika kan vara en

bidragande faktor till ovanstående tillstånd, bör sådan behandling avbrytas och njurfunktionen övervakas

under de första veckorna av behandling med perindopril.

Vissa hypertonipatienter som inte har någon tidigare uppenbar vaskulär njursjukdom

har utvecklat

förhöjningar i blodurea och serumkreatinin, vanligtvis små och övergående, speciellt när perindopril har

getts samtidigt med ett diuretikum. Detta inträffar med högre sannolikhet hos patienter med tidigare

njurfunktionsnedsättning. Dosreduktion och/eller avbrott i behandling med diuretika och/eller perindopril

kan krävas.

Amlodipin kan användas till dessa patienter i normala doser. Förändring av plasmakoncentrationen av

amlodipin har inte samband med graden av nedsatt njurfunktion. Amlodipin

elimineras inte genom dialys.

Neutropeni/agranulocytos/trombocytopeni/anemi

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-

hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och inga andra

komplicerande faktorer.

Perindopril bör användas med yttersta försiktighet till patienter med kollagen kärlsjukdom,

immunsuppressiv terapi, behandling med allopurinol

eller prokainamid, eller en kombination av dessa

komplicerande faktorer, särskilt om det finns tidigare nedsatt njurfunktion. En del av dessa patienter

utvecklade allvarliga infektioner, vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om

perindopril används till sådana patienter, rekommenderas regelbunden kontroll av antal vita blodkroppar,

och patienterna bör instrueras att rapportera alla tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber).

Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats

hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril (se avsnitt 4.8). Detta kan inträffa när

som helst under behandlingen.

I sådana fall bör behandling med perindopril omedelbart avbrytas och lämplig övervakning initieras och

fortgå tills symptomen helt försvunnit innan patienten skrivs ut. I de fall där svullnad har varit begränsad

till ansiktet och läpparna gick tillståndet i allmänhet tillbaka utan behandling; antihistamin har dock varit

till nytta för lindring av symtomen.

Angioödem associerat med larynxödem kan vara livshotande. När tunga, glottis eller larynx är

involverade, vilket kan orsaka luftvägsobstruktion, ska akutbehandling omedelbart sättas in. Detta kan

inkludera administrering av adrenalin och/eller upprätthållande av fria luftvägar. Patienten bör stå under

noggrann medicinsk övervakning tills en fullständig och bestående återgång av symtomen inträffat.

Patienter med en anamnes av angioödem utan samband till behandling med ACE-hämmare kan utgöra en

riskgrupp för angioödem om de får ACE-hämmare (se avsnitt 4.3).

Intestinalt angioödem har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE-hämmare.

Dessa patienter uppvisade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i vissa fall förekom

inget föregående ansiktsangioödem och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades

genom procedurer som datortomografi eller ultraljud av buken eller vid kirurgi, och symtomen gick

tillbaka när behandlingen med ACE-hämmare avslutades. Intestinalt angioödem bör inkluderas i

differentialdiagnosen på patienter med ACE-hämmare som har buksmärtor.

Samtidig behandling med ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat på grund av ökad

risk för angioödem. Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter

sista dosen av perindopril. Behandling med perindopril får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter

sista dosen av sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Samtidig behandling med ACE-hämmare med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus,

temsirolimus) och vildagliptin kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller

tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt 4.5). Försiktighet bör iakttas när behandling med

racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin

påbörjas hos en

patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktiska reaktioner under desensibilisering

Patienter som får ACE-hämmare under desensibiliseringsbehandling

(t.ex. bi- eller getinggift) har fått

anafylaktiska reaktioner. Hos samma patienter har dessa reaktioner undvikits vid temporärt uppehåll av

behandlingen med ACE-hämmare, men de återkom vid återinsättande.

Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoproteinaferes (LDL-aferes)

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat råkat ut för

livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom temporärt uppehåll av

behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.

Hemodialyspatienter

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla

dialysmembran och samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör användning av

ett annat dialysmembran eller en annan klass av antihypertensiva medel övervägas.

Njurtransplantation

Det finns ingen erfarenhet av administrering av perindopril till patienter med en nyligen genomförd

njurtransplantation.

Serumkaliumnivå

ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten

är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi

inkluderar de med nedsatt njurfunktion, försämring av njurfunktionen, ålder (> 70 år), diabetes mellitus,

interkurrenta tillstånd, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig

användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid),

kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller de patienterna med intag av andra

läkemedel förknippade med förhöjningar av serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprim eller kotrimoxazol,

också känt som trimetoprim/sulfametoxazol, och särskilt aldosteronantagonister eller

angiotensinreceptorblockerare). Användning av kaliumsupplement, kaliumsparande diuretika,

kaliuminnehållande saltersättningsmedel eller angiotensin-receptorblockerare kan leda till en påtaglig

ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka

allvarliga, i vissa fall fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika, angiotensinreceptorblockerare och

ovannämnda substanser bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE-hämmare,

och serumkalium och njurfunktion bör monitoreras (se avsnitt 4.5).

Graviditet och amning

Rosamera är kontraindicerat vid graviditet och amning på grund av den aktiva substansen rosuvastatin (se

avsnitt 4.3 och 4.6). Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt

behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ

blodtrycksbehandling

där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en

alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6)

Hosta

Hosta har rapporterats med användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-

produktiv, ihållande och upphör efter det att behandlingen avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör

beaktas som tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Interstitiell lungsjukdom

Undantagsvis har fall av interstitiell lungsjukdom rapporterats med vissa statiner, speciellt vid

långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Sjukdomen kan visa sig genom dyspné, icke-produktiv hosta och

försämring av allmänt hälsotillstånd (trötthet, viktnedgång och feber). Om det misstänks att en patient

utvecklat interstitiell

lungsjukdom,

ska statinbehandlingen avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare bör rosuvastatin användas med försiktighet av patienter

som konsumerar stora mängder alkohol och/eller med leversjukdom i anamnesen. Leverfunktionsprov

rekommenderas innan behandling påbörjas och 3 månader efter behandlingsstart. Behandling med

rosuvastatin bör avbrytas eller dosen reduceras vid högre nivåer av transaminaser än 3 gånger den övre

gränsen för normalvärdet. Rapporteringsfrekvensen av allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade

levertransaminaser) vid användning efter marknadsföring, är högre vid dosen 40 mg.

För patienter med sekundär hyperkolesterolemi orsakad av hypotyreoidism eller nefrotiskt syndrom, bör

den underliggande sjukdomen behandlas innan behandling med rosuvastatin påbörjas.

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och

vidareutvecklas till fulminant levernekros och (ibland) leder till döden. Mekanismen för detta syndrom är

inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller en betydande ökning av

leverenzymnivåer ska avbryta behandling med ACE-hämmare och få lämplig medicinskt uppföljning

avsnitt 4.8).

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Inga dosrekommendationer har fastställts. Amlodipin bör därför inledas i den lägre delen av

doseringsintervallet och ges med försiktighet till dessa patienter, både vid initial behandling och när dosen

ökas. Långsam upptitrering av dosen och noggrann övervakning kan vara nödvändig för patienter med

kraftigt nedsatt leverfunktion.

Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter med hög

risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs

emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och bör därför inte vara ett skäl för att avbryta

statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, förhöjda

triglycerider, hypertoni) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande nationella riktlinjer.

I JUPITER-studien var den rapporterade frekvensen av diabetes mellitus 2,8 % för rosuvastatin och

2,3 % för placebo, främst hos patienter med fasteglukos på 5,6 till 6,9 mmol/l.

Hos diabetespatienter som behandlas med orala diabetesmedel eller insulin ska blodglukosnivån

övervakas noggrant under den första månadens behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt 4.5).

Etniska skillnader

Farmakokinetikstudier visar en ökad exponering för rosuvastatin hos asiater jämfört med kaukasier (se

avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

ACE-hämmare orsakar en högre frekvens av angioödem hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter.

Perindopril kan, som andra ACE-hämmare, vara mindre effektiv för blodtryckssänkning hos svarta

människor än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låga reninnivåer hos den svarta

hypertonipopulationen.

Kirurgi/anestesi

Hos patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp eller anestesi med medel som orsakar hypotoni kan

perindopril blockera angiotensin II-bildning

sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Behandlingen

bör avbrytas en dag före det kirurgiska ingreppet. Om hypotoni uppstår och bedöms bero på denna

mekanism, kan den korrigeras med volymökning.

Skelettmuskeleffekter

Påverkan på skelettmuskler, t.ex. myalgi, myopati samt i sällsynta fall rabdomyolys, har rapporterats för

patienter som behandlats med rosuvastatin i samtliga doser och särskilt vid doser > 20 mg. Väldigt

sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats vid användning av ezetimib i kombination med

HMG-CoA-reduktashämmare. En farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas (se avsnitt 4.5) och

försiktighet bör iakttas vid samtidig användning. Som för övriga HMG-CoA-reduktashämmare är

rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys i samband med användning av rosuvastatin efter lansering högre

vid dosering med 40 mg.

Mätning av kreatinkinas

Mätning av kreatinkinas (CK) bör inte utföras efter ansträngande träning eller när andra orsaker till ökat

CK-värde kan påverka bedömning av resultatet. Om CK är markant förhöjt vid baslinjen (> 5 gånger övre

gränsen för normalvärdet) bör ett nytt prov tas inom 5-7 dagar. Om detta prov bekräftar ett CK värde på

> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet bör behandling inte påbörjas.

Innan behandling

Rosuvastatin liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör förskrivas med försiktighet till patienter

med faktorer som predisponerar för myopati/rabdomyolys, såsom:

nedsatt njurfunktion

hypotyreos

tidigare muskelsjukdom eller ärftlighet för sådan sjukdom

tidigare muskelsymtom vid behandling med annan HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrat

alkoholmissbruk

ålder > 70 år

situationer där ökade plasmakoncentrationer kan uppstå (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.2)

samtidig användning av fibrater.

För dessa patienter ska en bedömning av nyttan med behandling ställas mot eventuell risk och klinisk

uppföljning

rekommenderas. Om CK är markant förhöjt vid baslinjen (> 5 gånger övre gränsen för

normalvärdet) bör behandling inte påbörjas.

Under behandlingen

Patienten ska uppmanas att rapportera oförklarlig muskelvärk, muskelsvaghet eller kramper omedelbart,

särskilt om den är associerad med sjukdomskänsla eller feber. CK-värdet bör mätas hos dessa patienter.

Behandling bör avbrytas vid kraftigt förhöjt CK-värde (> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet) eller

om muskelsymtomen är svåra och orsakar dagliga besvär (även om CK-värdet ≤ 5 gånger övre gränsen

för normalvärdet). Om symtomen försvinner och CK-värdet återgår till det normala, kan behandling med

lägsta dos av rosuvastatin eller annan HMG-CoA-reduktashämmare övervägas under noggrann

uppföljning.

Rutinkontroll

av CK-värden är inte befogat för asymtomatiska patienter. Det har förekommit

mycket sällsynta rapporter om en immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter

behandling med statiner, inklusive rosuvastatin. IMNM karakteriseras kliniskt av proximal muskelsvaghet

och förhöjt kreatinkinas i serum, vilket kvarstår trots utsättning av statinbehandling.

I kliniska studier har ingen ökad förekomst av skelettmuskelpåverkan setts hos det mindre antal patienter

som samtidigt behandlats med rosuvastatin och andra läkemedel. En ökad incidens av myosit och myopati

har dock setts hos patienter som erhållit andra HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med

fibrinsyraderivat, inklusive gemfibrozil, ciklosporin,

nikotinsyra, azol-antimykotika, proteashämmare och

makrolidantibiotika. Gemfibrozil ökar risken för myopati när det ges samtidigt med vissa HMG-CoA-

reduktashämmare. Kombination av rosuvastatin och gemfibrozil rekommenderas därför inte. Nyttan med

ytterligare förändring av lipidnivåer genom samtidig användning av rosuvastatin med fibrater eller niacin

ska noggrant övervägas mot den potentiella risken med sådana kombinationer. Dosen 40 mg rosuvastatin

är kontraindicerad vid samtidig användning av fibrater (Se avsnitt 4.5 och 4.8).

Rosamera får inte administreras tillsammans med systemiska beredningar av fusidinsyra eller inom

7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användning av systemisk fusidinsyra

anses vara nödvändig, ska statinbehandling avbrytas under hela behandlingen med fusidinsyra. Rapporter

om rabdomyolys (i några fall med dödlig utgång) har förekommit hos patienter som fått en kombination

av fusidinsyra och statiner (se avsnitt 4.5). Patienter ska rådas att omedelbart kontakta läkare om de

upplever symtom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återinsättas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I undantagsfall där långvarig behandling med systemisk fusidinsyra behövs, t.ex. vid behandling av svåra

infektioner, ska behovet av samtidig administrering av rosuvastatin och fusidinsyra övervägas från fall till

fall och endast ske under noggrann medicinsk övervakning.

Rosuvastatin ska inte användas till patienter med allvarliga akuta tillstånd som medför ökad risk för

myopati eller av patienter predisponerade för njursvikt sekundärt till rabdomyolys (t.ex. vid sepsis,

hypotoni, större operation, trauma, allvarlig metabolisk-, endokrin- eller elektrolytrubbning

eller vid risk

för okontrollerade krampanfall).

Proteashämmare

Ökad systemisk exponering för rosuvastatin har observerats hos patienter som fått rosuvastatin samtidigt

som olika proteashämmare i kombination med ritonavir. Såväl fördelen med lipidsänkning genom

användning av rosuvastatin hos HIV-patienter som får proteashämmare, som potentialen för ökade

plasmakoncentrationer av rosuvastatin, bör övervägas vid behandlingsstart och upptitrering av

rosuvastatindoser hos patienter som behandlas med proteashämmare. Samtidig användning av

proteashämmare rekommenderas inte, såvida inte dosen av rosuvastatin justeras (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Litium

Kombinationen av litium och perindopril rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).

Kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott

eller kaliuminnehållande saltsubstitut

Kombinationen av perindopril och kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott

eller kaliuminnehållande

saltsubstitut rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren

ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad

av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller

aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av

en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter

och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med

diabetesnefropati.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kopplat till rosuvastatin

Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på rosuvastatin

Hämmare av transportproteiner: Rosuvastatin är ett substrat för vissa transportproteiner inklusive

OATP1B1,som är en transportör ansvarig för upptag i levern, och effluxtransportören BCRP. Samtidig

administrering av rosuvastatin med läkemedel som är hämmare av dessa transportproteiner kan leda till

ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin och en ökad risk för myopati (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5,

tabell 1).

Ciklosporin: Vid samtidig behandling med rosuvastatin och ciklosporin, sågs i genomsnitt en 7-faldig

ökning av AUC för rosuvastatin jämfört med vad som observerats hos friska frivilliga (se tabell 1).

Rosuvastatin är kontraindicerat hos patienter som samtidigt får ciklosporin (se avsnitt 4.3). Samtidig

behandling påverkade inte plasmakoncentrationen av ciklosporin.

Proteashämmare: Även om den exakta mekanismen för interaktionen är okänd, kan samtidig användning

av proteashämmare starkt öka exponeringen av rosuvastatin (se tabell 1). I en farmakokinetisk studie på

friska frivilliga,

visade till exempel samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och en

kombinationsprodukt med två proteashämmare (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir), ungefär en 3-faldig

och 7-faldig ökning av AUC respektive C

för rosuvastatin. Samtidig användning av rosuvastatin och

vissa kombinationer av proteashämmare kan övervägas efter noggrant övervägande av dosjusteringar av

rosuvastatin baserade på förväntad ökad exponering för rosuvastatin (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5, tabell 1).

Gemfibrozil och andra lipidsänkande läkemedel: Samtidig användning av rosuvastatin och gemfibrozil

resulterade i en 2-faldig ökning av C

och AUC för rosuvastatin (se avsnitt 4.4).

Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas inga farmakokinetiskt relevanta interaktioner

med fenofibrat, en farmakodynamisk interaktion kan dock inträffa. Gemfibrozil,

fenofibrat, andra fibrater

och lipidsänkande doser (≥ 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) ökar risken för myopati när det ges samtidigt

med HMG-CoA reduktashämmare. Detta beror troligen på att de kan orsaka myopati i monoterapi.

Doserna 30 mg och 40 mg är kontraindicerade vid samtidig användning av en fibrat (se avsnitt 4.3 och

4.4). Dessa patienter bör också börja med dosen 5 mg.

Ezetimib: Samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och 10 mg ezetimib resulterade i en 1,2-faldig

ökning av AUC för rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolemi (tabell 1). En farmakodynamisk

interaktion mellan rosuvastatin och ezetimib, i form av biverkningar, kan dock inte uteslutas (se avsnitt

4.4).

Antacida: Samtidig användning av rosuvastatin och en antacid suspension innehållande aluminium- och

magnesiumhydroxid,

resulterade i en minskning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin med ca 50 %.

Denna effekt minskades när antacida gavs 2 timmar efter rosuvastatin. Den kliniska relevansen av denna

interaktion har inte studerats.

Erytromycin: Samtidig administrering av rosuvastatin och erytromycin resulterade i en minskning av

AUC med 20 % och av C

med 30 % för rosuvastatin. Denna interaktion kan vara orsakad av ökad

tarmmotilitet genererad av erytromycin.

Cytokrom P450: Resultat från in vitro- och in vivo-studier visar att rosuvastatin varken hämmar eller

inducerar cytokrom P450-isoenzymer. Rosuvastatin har dessutom låg affinitet till dessa isoenzymer.

Interaktioner på grund av cytokrom P450-baserad metabolism förväntas därför inte. Inga kliniskt

relevanta interaktioner har observerats mellan rosuvastatin och flukonazol (hämmare av CYP2C9 och

CYP3A4) eller ketokonazol (hämmare av CYP2A6 och CYP3A4).

Interaktioner som kräver dosjusteringar av rosuvastatin (se även tabell 1): När det är nödvändigt att

administrera rosuvastatin tillsammans med andra läkemedel som är kända för att öka exponeringen för

rosuvastatin, bör doserna av rosuvastatin justeras. Börja med en daglig dos på 5 mg av rosuvastatin om

den förväntade ökningen i exponering (AUC) är ungefär 2-faldig eller högre. Den maximala dagliga

dosen av rosuvastatin bör justeras så att den förväntade exponeringen för rosuvastatin troligen inte

överstiger den vid en daglig dos på 40 mg av rosuvastatin som tas utan interagerande läkemedel, till

exempel en dos på 20 mg av rosuvastatin tillsamman med gemfibrozil (1,9-faldig ökning), och en dos på

10 mg av rosuvastatin i kombination med atazanavir/ritonavir (3,1-faldig ökning).

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för rosuvastatin

(AUC; i fallande storleksordning) från publicerade kliniska prövningar

Dosregim för interagerande

läkemedel

Dosregim för rosuvastatin

Förändring av AUC

för rosuvastatin

Ciklosporin 75 mg BID till 200 mg BID,

6 månader

10 mg OD, 10 dagar

7,1-faldig

Regorafenib 160 mg, OD, 14 dagar

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 dagar

5 mg, engångsdos

10 mg, engångsdos

3,8-faldig ↑

3,1-faldig

Velpatasvir 100 mg OD

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/

Ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg

BID, 14 dagar

Grazoprevir 200 mg/elbasvir

50mg

OD, 11 dagar

Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg

OD, 7 dagar

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 dagar

10 mg, engångsdos

5 mg, engångsdos

10 mg, engångsdos

5 mg OD, 7 dagar

20 mg OD, 7 dagar

2,7-faldig ↑

2,6-faldig ↑

2,3-faldig ↑

2,2-faldig ↑

2,1-faldig

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för rosuvastatin

(AUC; i fallande storleksordning) från publicerade kliniska prövningar

Dosregim för interagerande

läkemedel

Dosregim för rosuvastatin

Förändring av AUC

för rosuvastatin

Klopidogrel 300 mg som laddningsdos,

följt av 75 mg vid 24 timmar

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dagar

20 mg, engångsdos

80 mg, engångsdos

2-faldig ↑

1,9-faldig

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dagar

10 mg, engångsdos

1,6-faldig

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 dagar

10 mg OD, 7 dagar

1,5-faldig

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg

BID, 11 dagar

10 mg, engångsdos

1,4-faldig

Dronedaron 400 mg BID

Ej tillgänglig

1,4-faldig

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dagar

10 mg, engångsdos

1,4-faldig

Ezetimib 10 mg OD, 14 dagar

10 mg, OD, 14 dagar

1,2-faldig

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir

100 mg BID, 8 dagar

10 mg, engångsdos

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dagar

40 mg, 7 dagar

Silymarin 140 mg TID, 5 dagar

10 mg, engångsdos

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dagar

10 mg, 7 dagar

Rifampin 450 mg OD, 7 dagar

20 mg, engångsdos

Ketokonazol 200 mg BID, 7 dagar

80 mg, engångsdos

Flukonazol 200 mg OD, 11 dagar

80 mg, engångsdos

Erytromycin 500 mg QID, 7 dagar

80 mg, engångsdos

20 %

Baicalin 50 mg TID, 14 dagar

20 mg, engångsdos

47 %

*Data som anges som x-faldig förändring motsvarar ett enkelt förhållande mellan samtidig

administrering och rosuvastatin ensamt. Data som anges som % förändring motsvarar % skillnad i

förhållande till rosuvastatin ensamt.

Ökning anges som ”↑”, ingen förändring som ”↔”, minskning som ”↓”.

**Flera interaktionsstudier har genomförts med olika doser av rosuvastatin, tabellen visar det mest

signifikanta förhållandet.

OD = en gång dagligen; BID = två gånger dagligen; TID = tre gånger dagligen; QID = fyra gånger

dagligen

Effekt av rosuvastatin på samtidigt administrerade läkemedel

Vitamin K antagonister: Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan initiering

av behandling

eller dosökning av rosuvastatin resultera i en ökning av International Normalised Ratio (INR) för

patienter som samtidigt behandlas med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller andra

kumarinantikoagulantia). Avbruten behandling eller sänkning av dosen kan resultera i minskning av INR.

I sådana fall är lämplig kontroll av INR önskvärd.

Orala antikonceptionsmedel/Hormonell substitutionsbehandling (HRT): Samtidig användning av

rosuvastatin och ett oralt antikonceptionsmedel resulterade i en ökning av AUC för etinylöstradiol

norgestrel med 26 % respektive 34 %. De ökade plasmanivåerna bör tas i beaktande vid val av dos för

orala antikonceptionsmedel. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för patienter som tar

samtidig behandling med rosuvastatin och HRT; därför kan en liknande effekt inte uteslutas.

Kombinationen har dock använts i stor omfattning hos kvinnor i kliniska studier och tolererades då väl.

Andra läkemedel:

Digoxin: Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas ingen kliniskt relevant interaktion

med digoxin.

Fusidinsyra: Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidig administrering av

systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller

farmakokinetisk, eller både och) är ännu inte känd. Rapporter om rabdomyolys (i några fall med dödlig

utgång) har förekommit hos patienter som fått denna kombination.

Om behandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig, ska behandlingen med rosuvastatin avbrytas

under hela den tid behandling med fusidinsyra pågår. Se även avsnitt 4.4.

Kopplat till perindopril

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni,

hyperkalemi och

nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin

aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-

receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se

avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedel som inducerar hyperkalemi

Vissa läkemedel eller terapeutiska klasser kan öka förekomsten av hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalt,

kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID, hepariner,

immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim. Kombination av dessa

läkemedel ökar risken för hyperkalemi.

Samtidig användning kontraindicerad (se avsnitt 4.3):

Aliskiren: Hos patienter med diabetes eller nedsatt njurfunktion

finns en risk för hyperkalemi, försämrad

njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Extrakorporeala behandlingar: Extrakorporeala behandlingar som gör att blod kommer i kontakt med

negativt laddade ytor, såsom dialys eller hemofiltration med vissa high-flux membran (t.ex.

polyakrylnitrilmembran)

och lågdensitetslipoprotein

aferes med dextransulfat på grund av ökad risk för

allvarlig anafylaktisk reaktion (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling krävs, bör hänsyn tas till om en

annan typ av dialysmembran eller ett blodtryckssänkande läkemedel ur en annan grupp, ska användas.

Sakubitril/valsartan: Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerad

eftersom detta ökar risken för angioödem (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Samtidig användning rekommenderas ej (se avsnitt 4.4):

Aliskiren: Hos patienter som inte lider av diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi,

försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare: I litteraturen har det

rapporterats att samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare hos patienter

med etablerad aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller diabetes med skador på målorgan är associerad

med en högre förekomst av hypotension, synkope, hyperkalemi och försämrad njurfunktion (inklusive

akut njursvikt) jämfört med användning av enbart ett läkemedel som påverkar renin-angiotensin-

aldosteron-systemet. Dubbel blockad (t.ex. genom att kombinera en ACE-hämmare med en angiotensin

II-receptorantagonist) bör begränsas till individuellt

definierade fall med noggrann övervakning av

njurfunktionen,

kaliumnivåer och blodtryck.

Estramustin: Risken för biverkningar såsom angioneurotiskt ödem (angioödem) är ökad.

Kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Patienter som samtidigt tar kotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazol) kan ha en ökad risk för hyperkalemi (se avsnitt 4.4).

Kaliumsparande diuretika (t.ex. triamteren, amilorid...), kaliumtillskott eller saltersättning som

innehåller kalium: Trots att serumkalium oftast stannar inom normala gränser så kan hyperkalemi

(potentiellt dödlig) inträffa hos vissa patienter som behandlas med perinodopril, särskilt i samband med

nedsatt njurfunktion (additiva hyperkalemiska effekter). Behandling med kaliumsparande diuretika (t.ex.

spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott

eller saltersättning som innehåller kalium kan

leda till en signifikant ökning av serumkalium. Försiktighet bör även iakttas när perindopril ges samtidigt

med andra läkemedel som ökar serumkalium, såsom trimetoprim och kotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazol) eftersom trimetoprim är känt för att fungera som kaliumsparande

diuretikum liksom amilorid. Kombinationen av perindopril med ovan nämnda läkemedel rekommenderas

därför inte (se avsnitt 4.4). Om samtidig användning ändå är indicerad bör de användas med försiktighet

och med frekvent monitorering av serumkalium. (se avsnitt 4.4). Användning av spironolakton vid

hjärtsvikt, se nedan.

Litium: Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration

och toxicitet har rapporterats vid samtidig

administrering av litium och ACE-hämmare. Användning av perindopril med litium rekommenderas inte,

men om kombinationen är nödvändig, ska serumlitiumnivåerna övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet:

Antidiabetika (insulin, orala hypoglykemiska medel): Epidemiologiska undersökningar har visat att

samtidig administrering av ACE-hämmare och diabetesmedel (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan

orsaka en ökad blodsockersänkande effekt med risk för hypoglykemi.

Detta synes vara mer vanligt under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med

nedsatt njurfunktion.

Baklofen: Ökad blodtryckssänkande effekt. Övervaka blodtrycket och anpassa den blodtryckssänkande

dosen vid behov.

Icke-kaliumsparande diuretika: Patienter som behandlas med diuretika, särskilt de som har volym-

och/eller saltbrist, kan uppleva kraftigt blodtrycksfall efter inledning av behandling med en ACE-

hämmare. Risken för hypotensiva effekter kan minskas genom att diuretikabehandlingen avbryts eller

genom att volymen eller saltintaget ökas innan behandlingen inleds med låga doser av perindopril som

gradvis ökas.

Vid arteriell hypertoni och när tidigare behandling med diuretika kan ha orsakat salt-/ volymbrist, måste

antingen diuretikumet avbrytas innan behandling med ACE-hämmare inleds, i vilket fall ett

ickekaliumsparande diuretikum därefter kan återinföras eller behandling med ACE-hämmaren inledas

med en låg dos och ökas gradvis.

Vid diuretikabehandlad kongestiv hjärtsvikt bör behandling med ACE-hämmare inledas med en mycket

låg dos, eventuellt efter att doseringen av det associerade icke-kaliumsparande diuretikumet minskats.

I samtliga fall måste njurfunktionen (kreatininvärden) övervakas under de första veckorna av

behandlingen med ACE-hämmare.

Kaliumsparande diuretika (eplerenon, spironolakton): Vid eplerenon- eller spironolaktondoser mellan

12,5 mg och 50 mg per dag tillsammans med låga doser av ACE-hämmare:

Vid behandling av patienter med klass II–IV hjärtsvikt (NYHA) med en ejektionsfraktion < 40 % och

som tidigare behandlats med ACE-hämmare och loopdiuretika finns en risk för hyperkalemi, eventuellt

med dödlig utgång, särskilt om förskrivningsrekommendationerna för denna kombination inte följs.

Före initiering av kombinationen bör avsaknad av hyperkalemi och njursvikt kontrolleras.

Noggrann övervakning av kalemi och kreatinemi rekommenderas en gång i veckan under den första

behandlingsmånaden och därefter en gång per månad.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive aspirin ≥ 3 g/dag: När ACE-hämmare

används samtidigt med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra vid

antiinflammatorisk dosregim, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAIDs), kan den blodtryckssänkande

effekten försvagas. Samtidig användning av ACE-hämmare och NSAIDs kan leda till en ökad risk för

försämrad njurfunktion,

inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, särskilt hos

patienter med tidigare nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör ges med försiktighet, speciellt till äldre.

Patienterna ska vara tillräckligt

hydrerade och övervägande bör göras att övervaka njurfunktionen efter

inledande av samtidig behandling, och periodvis därefter.

Läkemedel som ökar risken för angioödem

Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat då detta ökar risken

för angioödem (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Samtidig användning av ACE-hämmare med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus,

temsirolimus) och vildagliptin kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

Antihypertensiva medel och kärlvidgande medel: Samtidig användning av dessa medel kan öka den

blodtryckssänkande effekten av perindopril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater,

eller andra kärlvidgande medel, kan ytterligare reducera blodtrycket.

Gliptiner (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Ökad risk för angioödem hos patienter som

samtidigt behandlas med en ACE-hämmare eftersom gliptin orsakar minskad aktivitet för

dipeptidylpeptidas IV (DPP-IV).

Tricykliska antidepressiva medel/antipsykotika/anestetika: Samtidig användning av vissa

anestesiläkemedel, tricykliska antidepressiva medel och antipsykotika med ACE-hämmare, kan resultera i

ytterligare reduktion av blodtrycket (se avsnitt 4.4).

Sympatomimetika: Sympatomimetika kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Guld: Nitritoida reaktioner (med symptom som ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i

sällsynta fall rapporterats hos patienter under behandling med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och

samtidig behandling med ACE-hämmare inklusive perindopril.

Ciklosporin: Hyperkalemi kan inträffa vid samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin.

Monitorering av serumkalium rekommenderas.

Heparin: Hyperkalemi kan inträffa vid samtidig användning av ACE-hämmare och heparin. Monitorering

av serumkalium rekommenderas.

Kopplat till amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

CYP3A4-hämmare: Samtidig användning av amplodipin med starka eller måttliga CYP3A4-hämmare

(proteashämmare, azol antimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil

eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amplodipin vilket medför ökad

risk för hypotoni. De kliniska effekterna av dessa PK variationer kan vara mer uttalade hos äldre. Klinisk

övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.

CYP3A4-inducerare: Vid samtidig användning av kända inducerare av CYP3A4 kan

plasmakoncentrationen av amlodipin variera. Därför ska blodtrycket övervakas och dosjustering

övervägas både under och efter samtidig behandling, särskilt med starka inducerare av CYP3A4 (t.ex.

rifampicin, johannesört [hypericum perforatum]).

Dantrolen (infusion): Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i

samband med hyperkalemi efter administrering av verapamil och intravenös dantrolen. På grund av risken

för hyperkalemi rekommenderas det att undvika samtidig administrering av kalciumkanalblockerare och

amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

Den blodtryckssänkande effekten av amlodipin förstärker den blodtryckssänkande effekten av andra

läkemedel med antihypertensiva egenskaper.

Takrolimus: Det finns risk för ökade nivåer av takrolimus i blodet vid samtidig administrering med

amlodipin men den farmakokinetiska mekanismen för denna interaktion är inte helt klarlagd. För att

undvika takrolimusrelaterad toxicitet vid administrering av amlodipin till patienter som behandlas med

takrolimus, måste takrolimusnivån i blodet kontrolleras och takrolimusdosen justeras vid behov.

Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-hämmare: mTOR-hämmare som sirolimus, temsirolimus och

everolimus är CYP3A-substrat. Amlodipin är en svag CYP3A-hämmare. Vid samtidig användning av

mTOR-hämmare kan amlodipin öka exponeringen för mTOR-hämmare.

Ciklosporin: Inga interaktionsstudier har utförts med ciklosporin och amlodipin

på friska frivilliga eller

andra populationer med undantag för njurtransplanterade patienter, där varierande ökningar av

dalkoncentrationerna (genomsnitt 0 % - 40 %) av ciklosporin observerades. Övervakning av

ciklosporinnivåerna hos njurtransplanterade patienter som behandlas med amlodipin ska övervägas och

vid behov ska ciklosporindosen sänkas.

Simvastatin: Samtidig användning av multipla doser med 10 mg amlodipin tillsammans med 80 mg

simvastatin resulterade i en 77 %-ig ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med simvastatin

enbart. Begränsa simvastatindosen till 20 mg dagligen till patienter som får amlodipin.

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken hos atorvastatin, digoxin

eller warfarin.

Pediatrisk population: Omfattningen av interaktioner i den pediatriska populationen är inte känd.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Rosamera är kontraindicerat vid graviditet och amning.

Graviditet

Kvinnor i fertil ålder ska använda lämpligt preventivmedel.

Då kolesterol och andra produkter i kolesterolsyntesen är nödvändiga för fostrets utveckling så överväger

den potentiella risken från hämning av HMG-CoA reduktas, nyttan med behandlingen för gravida

kvinnor. Djurstudier har givit begränsade bevis för reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Om en patient

blir gravid under behandling med detta läkemedel ska behandlingen omedelbart avbrytas.

ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACE-hämmare är

kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens

första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan dock inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling

med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling

där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet.

Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en

alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human

fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion,

oligohydramnios,

hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet

(njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit

under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll

av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotension

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Säkerheten vid användning av amlodipin till gravida kvinnor har inte fastställts.

Reproduktiv toxicitet har dock obeserverats vid höga doser i djurstudier (se avsnitt 5.3).

Användning under graviditet rekommenderas endast då det inte finns säkrare alternativ och när

sjukdomen i sig innebär en större risk för modern och fostret.

Amning

Rosamera är kontraindicerat vid amning.

Hos råttor utsöndras rosuvastatin i modersmjölken. Det finns inga humandata gällande utsöndring i

modersmjölk (se avsnitt 4.3).

Eftersom ingen information finns tillgänglig

angående användning av perindopril under amning,

rekommenderas inte perindopril utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad

säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Den andel av moderns dos som överförs till spädbarnet

estimeras vara inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Det är inte känt vilken

effekt amlodipin har på spädbarn. Beslut måste fattas om fortsatt/avbruten amning eller fortsatt/avbruten

behandling med amlodipin,

med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling

med amlodipin för modern.

Fertilitet

Det fanns ingen effekt av perindopril på reproduktionsförmåga eller fertilitet.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats

med kalciumkanalblockerare. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga.

I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Rosamera kan mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Detta

kan resultera i att förmågan att framföra fordon eller att använda maskiner kan försämras.

Hänsyn till att yrsel kan förekomma under behandlingen bör tas vid framförande av fordon eller

användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för perindopril överensstämmer med säkerhetsprofilen för ACE-hämmare:

De vanligaste biverkningarna som rapporterats i kliniska prövningar och observerats med perindopril är:

yrsel, huvudvärk, parestesier, vertigo, synrubbningar, tinnitus, hypotension, hosta, dyspné, buksmärta,

förstoppning, diarré, dysgeusi, dyspepsi, illamående, kräkningar, klåda, utslag, muskelkramper och asteni.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har observerats under kliniska prövningar och/eller vid användning efter

marknadsintroduktion med perindopril och ordnats under följande frekvenser:

Mycket vanliga (> 1/10)

Vanliga (> 1/100 till < 1/10)

Mindre vanliga (> 1/1 000 till < 1/100)

Sällsynta (> 1/10 000 till < 1/1000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Frekvens

MedDRA-systemets

organklassificering

Biverkningar

rosuvastatin

perindopril

amlodipin

Blodet och

lymfsystemet

Eosinofili

Mindre vanliga*

Agranulocytos eller pancytopeni

Mycket sällsynta

Sänkning av hemoglobin och

hematokrit

Mycket sällsynta

Frekvens

MedDRA-systemets

organklassificering

Biverkningar

rosuvastatin

perindopril

amlodipin

Leukopeni/neutropeni

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Hemolytisk anemi hos patienter

med en medfödd brist på G-

6PDH (se avsnitt 4.4)

Mycket sällsynta

Trombocytopeni

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner

inklusive angioödem

Sällsynta

Mycket sällsynta

Endokrina

systemet

Diabetes mellitus

Vanliga

Metabolism och

nutrition

Hypoglykemi (se avsnitt 4.4 och

4.5)

Mindre vanliga*

Hyperkalemi som är reversibel

vid avbrott i behandlingen (se

avsnitt 4.4)

Mindre vanliga*

Hyponatremi

Mindre vanliga*

Hyperglykemi

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Humörstörningar

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Sömnstörningar

Ingen känd

frekvens

Mindre vanliga

Sömnsvårigheter

Mindre vanliga

Depression

Ingen känd

frekvens

Mindre vanliga

Förvirring

Mycket sällsynta

Sällsynta

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Parestesier

Vanliga

Vertigo

Vanliga

Somnolens

Mindre vanliga*

Vanliga

Svimning

Mindre vanliga*

Mindre vanliga

Polyneuropati

Mycket sällsynta

Minnesförlust

Mycket sällsynta

Perifer neuropati

Ingen känd

frekvens

Mycket sällsynta

Sömnstörningar (inklusive

insomni och mardrömmar)

Ingen känd

frekvens

Tremor

Mindre vanliga

Hypoestesi

Mindre vanliga

Hypertoni

Mycket sällsynta

Ögon

Synrubbningar

Vanliga

Vanliga

Öron och balansorgan

Tinnitus

Vanliga

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga*

Vanliga

Takykardi

Mindre vanliga*

Angina pectoris (se avsnitt 4.4)

Mycket sällsynta

Arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulär takykardi och

förmaksflimmer)

Mycket sällsynta

Mindre vanliga

Frekvens

MedDRA-systemets

organklassificering

Biverkningar

rosuvastatin

perindopril

amlodipin

Myokardinfarkt, möjligen

sekundärt till kraftig hypotoni

hos högriskpatienter (se avsnitt

4.4)

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Blodkärl

Hypotoni (och effekter

relaterade till hypotoni)

Vanliga

Mindre vanliga

Vaskulit

Mindre vanliga*

Mycket sällsynta

Stroke, möjligen sekundärt till

kraftig hypotoni hos

högriskpatienter (se avsnitt 4.4)

Mycket sällsynta

Vallningar

Vanliga

Raynauds fenomen

Ingen känd

frekvens

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Hosta

Ingen känd

frekvens

Vanliga

Mindre vanliga

Dyspné

Ingen känd

frekvens

Vanliga

Vanliga

Bronkospasm

Mindre vanliga

Eosinofil pneumoni

Mycket sällsynta

Rinit

Mycket sällsynta

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Förstoppning

Vanliga

Vanliga

Diarré

Ingen känd

frekvens

Vanliga

Dysgeusi

Vanliga

Mindre vanliga

Dyspepsi

Vanliga

Vanliga

Illamående

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Kräkningar

Vanliga

Mindre vanliga

Muntorrhet

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Pankreatit

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Förändrade tarmvanor

(inklusive diarré och

förstoppning)

Vanliga

Gastrit

Mycket sällsynta

Gingival hyperplasi

Mycket sällsynta

Lever och gallvägar

Förhöjda levertransaminaser

Sällsynta

Mycket sällsynta*

Hepatit, antingen cytolytisk eller

kolestatisk (se avsnitt 4.4)

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ikterus

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Hud och subkutan

vävnad

Klåda

Mindre vanliga

Vanliga

Utslag

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Urtikaria (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Angioödem i ansikte,

extremiteter, läppar, slemhinnor,

tunga, glottis och/eller larynx

(se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Frekvens

MedDRA-systemets

organklassificering

Biverkningar

rosuvastatin

perindopril

amlodipin

Ljusöverkänslighetsreaktioner

Mindre vanliga*

Mycket sällsynta

Pemfigoid

Mindre vanliga*

Förvärring av psoriasis

Sällsynta*

Hyperhidros

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Erythema multiforme

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Stevens-Johnsons syndrom

Ingen känd

frekvens

Mycket sällsynta

Alopeci

Mindre vanliga

Purpura

Mindre vanliga

Hudmissfärgningar

Mindre vanliga

Klåda

Mindre vanliga

Exantem

Mindre vanliga

Exfoliativ dermatit

Mycket sällsynta

Quinckes ödem

Mycket sällsynta

Toxisk epidermal nekrolys

Ingen känd

frekvens

Muskuloskeletala

systemet och bindväv

Muskelkramper

Vanliga

Vanliga

Artralgi

Mycket sällsynta

Mindre vanliga*

Mindre vanliga

Myalgi

Vanliga

Mindre vanliga*

Mindre vanliga

Myopati (inklusive myosit)

Sällsynta

Rabdomyolys

Sällsynta

Sensjukdomar, ibland med

ruptur som komplikation.

Ingen känd

frekvens

Muskelruptur

Sällsynta

Lupusliknande syndrom

Sällsynta

Immunmedierad nekrotiserande

myopati

Ingen känd

frekvens

Ankelsvullnad

Vanliga

Ryggsmärtor

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

Njurinsufficiens

Mindre vanliga

Akut njursvikt

Mycket sällsynta

Hematuri

Mycket sällsynta

Miktionsstörningar

Mindre vanliga

Nokturi

Mindre vanliga

Ökad urineringsfrekvens

Mindre vanliga

Reproduktionsorgan

och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Gynekomasti

Mycket sällsynta

Mindre vanliga

General Disorders and

Administration Site

Condition

Asteni

Vanliga

Vanliga

Trötthet

Vanliga

Bröstsmärta

Mindre vanliga*

Mindre vanliga

Värk

Mindre vanliga

Sjukdomskänsla

Mindre vanliga*

Mindre vanliga

Perifert ödem

Mindre vanliga*

Feber

Mindre vanliga*

Ödem

Ingen känd

Mycket vanliga

Frekvens

MedDRA-systemets

organklassificering

Biverkningar

rosuvastatin

perindopril

amlodipin

frekvens

Undersökningar

Ökningar av blodurea

Mindre vanliga*

Ökningar blodkreatinin

Mindre vanliga*

Förhöjning av blodbilirubin

Sällsynta

Förhöjning av leverenzymer

Sällsynta

Viktökning, viktminskning

Mindre vanliga

Skador, förgiftningar

och behandlings-

komplikationer

Fall

Mindre vanliga*

Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥ 5,6 mmol/l,

BMI > 30 kg/m

, förhöjda triglycerider, hypertoni i anamnesen).

*oftast i samband med kolestas

Fall av SIADH-syndrom har rapporterats med andra ACE-hämmare. SIADH-syndrom anses vara en

mycket sällsynt men möjlig komplikation i samband med behandling med ACE-hämmare, inklusive

perindopril.

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare tenderar biverkningarna att vara dosberoende.

Ytterligare information kopplat till rosuvastatin

Renala effekter: Proteinuri, huvudsakligen tubulär, har påvisats med urinsticka hos patienter som

behandlats med rosuvastatin. Förändring från inget eller spår av protein i urinen, till 2+ eller mer har setts

någon gång hos < 1 % av de patienter som behandlats med 10 och 20 mg, och hos ca 3 % av de patienter

som behandlats med 40 mg. Vid behandling med 20 mg sågs en mindre ökning från inget eller spår till

1+. I de flesta fall minskar eller försvinner protein i urinen spontant vid fortsatt behandling. Granskning

av data från kliniska studier och erfarenheter efter lansering fram tills idag har inte visat på något

samband mellan proteinuri och akut eller progressiv njursjukdom.

Hematuri har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin men data från kliniska studier

visar att förekomsten är låg.

Skelettmuskelpåverkan: Effekter på skelettmuskler, t.ex. myalgi, myopati (inklusive myosit) samt i

sällsynta fall rabdomyolys med eller utan akut njursvikt, har rapporterats för patienter som behandlats

med rosuvastatin i samtliga doser och särskilt vid doser > 20 mg.

En dosrelaterad ökning av CK-värde har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin. I

majoriteten av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående. Behandling med rosuvastatin

bör avbrytas vid förhöjt CK-värde (> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet) (se avsnitt 4.4).

Leverpåverkan: Liksom för andra HMG-CoA reduktashämmare har en dosrelaterad ökning av

transaminaser observerats hos ett mindre antal patienter som behandlats med rosuvastatin. I majoriteten

av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående.

Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:

Sexuell dysfunktion

Undantagsvis fall av interstitiell

lungsjukdom,

speciellt vid långtidsbehandling

(se avsnitt 4.4)

Rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys, allvarliga renala effekter och allvarliga levereffekter (främst

bestående av ökade levertransaminaser) är högre vid dosering med 40 mg.

Pediatrisk population

Förhöjda kreatinkinasvärden > 10 gånger övre gränsen för normalvärdet och muskelsymtom efter motion

eller ökad fysisk aktivitet observerades oftare i en 52-veckors klinisk studie på barn och ungdomar än hos

vuxna (se avsnitt 4.4). För övrigt var säkerhetsprofilen för rosuvastatin hos barn och ungdomar jämförbar

med den för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

4.9

Överdosering

Symtom

Begränsade data är tillgängliga från överdosering hos människor. Symtom förknippade med överdosering

av ACE-hämmare kan inkludera hypotoni, cirkulatorisk chock, elektrolytstörningar, njursvikt,

hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, oro och hosta.

Tillgängliga data för amlodipin tyder på att kraftig överdosering kan ge uttalad perifer vasodilatation och

eventuellt reflexutlöst takykardi. Utpräglad och troligtvis förlängd systemisk hypotoni som övergår till

chock, även med dödlig utgång, har rapporterats.

Behandling

Det finns ingen specifik behandling vid överdos. Vid en överdos ska patienten behandlas symtomatiskt

och stödjande åtgärder ska vidtas.

De första åtgärderna som ska vidtas består av att snabbt eliminera den/de intagna produkten/produkterna

via ventrikelsköljning

och/eller administrering av aktivt kol. Följt av återställande av vätske- och

elektrolytbalans i ett specialiserat center, tills återställt till det normala. Om kliniskt signifikant hypotoni

uppstår ska patienten placeras i ryggläge med huvudet sänkt. Om nödvändigt kan intravenös infusion av

isotonisk natriumkloridlösning ges, eller någon annan metod för att volemisk expansion användas.

Leverfunktion och CK-värden bör övervakas.

Perindoprilat, den aktiva formen av perindopril, kan avlägsnas genom hemodialys (se avsnitt 5.2).

Beträffande rosuvastatin och amlodipin, är det osannolikt att hemodialys kommer vara till nytta.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar serumlipidnivåerna,

HMG-CoA-reduktashämmare, andra

kombinationer, ATC-kod: C10BX14.

Rosamera är en kombination av perindopril tert-butylamin salt, en angiotensin converting enzyme

hämmare, amlodipin,

en kalciumantagonist, och rosuvastatin, en selektiv och kompetitiv hämmare av

HMG-CoA-reduktas. Dess farmakologiska egenskaper härrör från egenskaperna för var och en av

komponenterna tagna separat.

Verkningsmekanism

Kopplat till rosuvastatin

Rosuvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande

enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutaryl

coenzym A till mevalonat, en prekursor till kolesterol.

Det primära verkningsstället för rosuvastatin är levern vilket är målorganet för kolesterolreduktion.

Rosuvastatin ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, förbättrar upptag och katabolism av

LDL samt hämmar hepatisk syntes av VLDL och minskar därigenom det totala antalet VLDL- och

LDL-partiklar.

Kopplat till perindopril

Perindopril är en hämmare av det enzym (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) som konverterar

angiotensin I till angiotensin II, en kärlsammandragande substans. Dessutom stimulerar enzymet

utsöndring av aldosteron från binjurebarken och stimulerar nedbrytningen av bradykinin, en

kärldilaterande substans, till inaktiva heptapeptider.

Detta resulterar i:

reducerad utsöndring av aldosteron;

ökad plasmareninaktivitet genom inhibering av den negativa återkopplingen från

reninfrisättningen;

reducerat totalt perifert motstånd med en fördelaktig verkan på den vaskulära bädden i muskler

och njurar, utan tillhörande salt och vattenretention eller reflexutlöst takykardi, med kronisk

behandling.

Den blodtryckssänkande effekten av perindopril återfinns även hos patienter med låga eller normala

reninkoncentrationer.

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna är inaktiva.

Perindopril reducerar hjärtats arbete:

genom en vasodilaterande effekt på vener, sannolikt orsakad av förändringar i metabolismen av

prostaglandiner: sänkning i preload,

genom reduktion av det totala perifiera motståndet: sänkning i afterload.

Undersökningar av patienter med hjärtsvikt har visat:

sänkt vänster och höger ventrikulärt fyllnadstryck,

reducerat totalt perifert vaskulärmotstånd,

ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex,

ökat regionalt blodflöde i muskler.

Resultat från arbetsprov visar också förbättring.

Kopplat till amlodipin

Amlodipin är en kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen

(långsam kanalblockerare eller

kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta

och kärl.

Mekanismen bakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta

muskulatur.

Farmakodynamisk effekt

Kopplat till perindopril

Perindopril är aktiv i alla grader av hypertoni: mild, måttlig eller allvarlig. En reduktion av systoliskt och

diastoliskt blodtryck i såväl ryggläge som stående har observerats. Den antihypertensiva aktiviteten är

maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar åtminstone 24 timmar.

Det är en hög grad av kvarvarande blockering av ACE vid 24 timmar, ca 80 %.

I svarande patienter uppnås normalisering av blodtrycket inom en månad och består utan förekomst av

takyfylaxi.

Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt på hypertoni.

Perindopril har kärlvidgande egenskaper och återställer elasticiteten hos de större artärerna, korrigerar

histomorfologiska förändringar i resistanskärl och ger en reduktion av vänsterkammarhypertrofi. Vid

behov ger tillägg av tiaziddiuretika additiv synergisk effekt.

Kombinationen av en ACE-hämmare och ett tiaziddiuretika minskar risken för hypokalemi associerat

med diuretika enskilt.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en

angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och

cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada.

VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och

mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört

med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta

för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter

med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var

en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-

hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk

njursjukdom,

kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk

för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i

placebo-gruppen, och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi,

hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-

gruppen.

Kopplat till amlodipin

Mekanismen bakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta

muskulatur. Den exakta mekanismen med vilken amlodipin lindrar angina är inte helt klargjord

men amlodipin minskar den totala ischemiska belastningen genom följande två mekanismer:

1) Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskar därmed det totala perifera motståndet (afterload) mot

vilket hjärtat arbetar. Eftersom hjärtfrekvensen inte påverkas medför denna minskade belastning på hjärtat

att myokardiets energiförbrukning och syrebehov minskar.

2) Amlodipin verkar troligen också genom att dilatera de stora koronarkärlen och hjärtats arterioler, såväl

i normala som ischemiska områden. Denna dilatation ökar syretillförseln till myokardiet hos patienter

med koronarkärlsspasm (Prinzmetals angina eller variantangina).

Hos patienter med hypertoni ger en daglig dos kliniskt signifikant lägre blodtryck under hela dygnet i

såväl liggande som stående. På grund av sin långsamt insättande verkan orsakar amlodipin inte akut

hypotoni.

Hos patienter med angina ger administrering av amlodipin en gång dagligen ökad total arbetsförmåga,

fördröjda anginaattacker och ger längre tid till 1 mm ST-sänkning. Detta minskar både frekvensen av

anginaattacker och konsumtionen av nitroglycerintabletter.

Amlodipin har inte satts i samband med några negativa metabola effekter eller förändring av

plasmalipider och är lämplig för patienter med astma, diabetes och gikt.

Behandling av patienter med kranskärlssjukdom (CAD)

Amlodipins effektivitet för att förhindra kliniska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD)

har undersökts i en oberoende, randomiserad, dubbelblind,

placebokontrollerad multicenterstudie med 1

997 patienter, ”Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis”

(CAMELOT). Av dessa patienter behandlades 663 med amlodipin 5–10mg, 673 patienter behandlades

med enalapril 10-20 mg och 655 patienter behandlades med placebo, förutom standardbehandling med

statiner, betablockerare, diuretika och acetylsalicylsyra, under 2 år. De viktigaste resultaten redovisas i

tabell 1. Resultaten visar att amlodipinbehandling gav färre sjukhusinläggningar på grund av angina och

färre revaskuleringsingrepp hos patienter med CAD.

Tabell 1. Incidensen för signifikanta kliniska resultat i CAMELOT

Frekvens

kardiovaskulära

händelser, antal (%)

Amlodipin vs placebo

Resultat

Amlodipin

Placebo

Enalapril

Riskkvot

(95 % KI)

P-värde

Primärt effektmått

Kardiovaskulära

biverkningar

110 (16,6)

151 (23,1)

136 (20,2)

0,69 (0,54-0,88)

0,003

Enskilda komponenter

Koronar revaskularisering

78 (11,8)

103 (15,7)

95 (14,1)

0,73 (0,54-0,98)

0,03

Sjukhusinläggning

p.g.a.

angina

51 (7,7)

84 (12,8)

86 (12,8)

0.58 (0,41-0,82)

0,002

Icke-fatal hjärtinfarkt

14 (2,1)

19 (2,9)

11 (1,6)

0,73 (0,37-1,46)

0,37

Stroke eller TIA

6 (0,9)

12 (1,8)

8 (1,2)

0,50 (0,19-1,32)

0,15

Kardiovaskulär död

5 (0,8)

2 (0,3)

5 (0,7)

2,46 (0,48-12,7)

0,27

Sjukhusinläggning

p.g.a.

hjärtsvikt

3 (0,5)

5 (0,8)

4 (0,6)

0,59 (0,14-2,47)

0,46

Återupplivning efter

hjärtstopp

4 (0,6)

1 (0,1)

Ej tillämpligt

0,04

Nydebuterad perifer

kärlsjukdom

5 (0,8)

2 (0,3)

8 (1,2)

2,6 (0,50-13,4)

0,24

Förkortningar: KI – konfidensintervall,

PCI – perkutan koronoarangioplastik,

TIA – transitorisk

ischemisk attack.

Behandling av patienter med hjärtsvikt

Kontrollerade kliniska studier avseende hemodynamik och arbetsförmåga på patienter med hjärtsvikt

NYHA-klass II-IV visade att amlodipin inte ledde till klinisk försämring uppmätt som arbetsförmåga,

vänsterkammarejektionsfraktion och klinisk symtombild.

En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad för att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA-klass

III–IV och som behandlades med digoxin, diuretika och ACE-hämmare visade att amlodipin inte ledde

till ökad mortalitetsrisk eller kombinerad mortalitets-morbiditetsrisk vid hjärtsvikt.

Den totala kardiovaskulära mortaliteten påverkades inte av amlodipin i en uppföljande

placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med hjärtsvikt NYHA- klass

III–IV utan kliniska symtom och objektiva fynd som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på

stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika. I denna population observerades ett samband

mellan amlodipin och ökat antal rapporter om lungödem.

Behandling för prevention av hjärtattack (ALLHAT-prövningen)

I en randomiserad, dubbelblind

morbiditets-mortalitetsstudie kallad ”Antihypertensive and Lipid-

Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT) jämfördes nya läkemedelsbehandlingar:

amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första

linjens behandlingar jämfördes med tiaziddiuretikum,

klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lindrig till måttlig

hypertoni.

Totalt 33 357 hypertensiva patienter i åldern 55 år eller äldre randomiserades och följdes under i

genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst ytterligare en riskfaktor för kranskärlssjukdom, så som

tidigare hjärtinfarkt eller stroke (> 6 månader före studiestarten) eller annan dokumenterad aterosklerotisk

kranskärlssjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %),

vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), pågående cigarettrökning

(21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Ingen

signifikant skillnad sågs i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad

behandling: Relativ risk (RR) var 0,98 95 % KI (0,90–1,07) p = 0,65. Bland de sekundära effektmåtten

var incidensen av hjärtsvikt (en komponent i det kombinerade kardiovaskulära effektmåttet) signifikant

högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % resp. 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25–1,52] p <

0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och

klortalidonbaserad behandling. RR 0,96 95 % KI (0,89–1,02) p = 0,20.

Kopplat till rosuvastatin

Rosuvastatin sänker LDL-kolesterol, totalkolesterol och triglycerider samt höjer HDL-kolesterol. Det

sänker också ApoB, non-HDL, VLDLC, VLDL-TG och höjer ApoA-I (se tabell 3). Rosuvastatin minskar

även LDL/HDL, total kolesterol/HDL, non-HDL/HDL och ApoB/ApoA-I kvoterna.

Tabell 3: Dos-respons för patienter med primär hyperkolesterolemi (typ IIa och IIb)

(genomsnittlig förändring från baseline i procent)

Dos (mg)

N

LDL

Totalkolesterol

HDL

TG

nonHDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

Terapeutiskt svar ses inom 1 vecka efter påbörjad behandling och 90 % av maximal effekt uppnås oftast

inom 2 veckor. Maximal effekt uppnås inom 4 veckor och kvarstår vid fortsatt behandling.

Rosuvastatin är effektivt för vuxna patienter med hyperkolesterolemi, med eller utan hypertriglyceridemi,

oberoende av etnisk grupp, kön och ålder samt för särskilda patientgrupper såsom diabetiker och patienter

med familjär hyperkolesterolemi.

Poolade fas III data visar att rosuvastatin är effektivt för behandling av majoriteten av patienter med typ

IIa och IIb hyperkolesterolemi (genomsnittligt LDL-kolesterol ca 4,8 mmol/l vid baseline) till

behandlingsmål fastställda av European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); ca 80 % av patienterna

behandlade med 10 mg nådde behandlingsmål för LDL-kolesterol (EAS; < 3 mmol/l).

I en stor studie på patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi behandlades 435 patienter med

20 mg till 80 mg rosuvastatin via forcerad titrering. Samtliga doser visade en positiv effekt på

lipidfraktioner och att nå uppställda behandlingsmål. Efter titrering till 40 mg (12 veckors behandling)

hade LDL-kolesterol sänkts med 53 %. 33 % av patienterna nådde behandlingsmål för LDL-kolesterol

(< 3 mmol/l).

I en öppen studie (forcerad titrering) utvärderades 42 patienter med homozygot familjär

hyperkolesterolemi med avseende på deras svar på rosuvastatin 20-40 mg. I den totala populationen var

den genomsnittliga sänkningen av LDL 22 %.

I kliniska studier på ett begränsat antal patienter har rosuvastatin visats ge additiv effekt på sänkning av

triglycerider i kombination med fenofibrat och på höjning av HDL-kolesterol i kombination med niacin

(se avsnitt 4.4.)

I studien Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating

Rosuvastatin (JUPITER) utvärderades effekten av rosuvastatin på förekomsten av större kardiovaskulära

händelser till följd av ateroskleros hos 17 802 män (≥ 50 år) och kvinnor (≥ 60 år).

Studiedeltagarna randomiserades till att erhålla placebo (n=8 901) eller rosuvastatin 20 mg en gång

dagligen (n=8 901) och följdes under en medelduration på 2 år.

LDL-kolesterol reducerades med 45 % (p<0,001) i rosuvastatingruppen jämfört med placebogruppen.

I en post hoc-subgruppsanalys av högriskpatienter med en Framingham risk score vid baseline > 20 % (1

558 patienter) förelåg en signifikant reduktion av det kombinerade effektmåttet kardiovaskulär död,

stroke och hjärtinfarkt (p=0,028) med rosuvastatinbehandling jämfört med placebo. Den absoluta

riskreduktionen uttryckt i händelsefrekvens per 1 000 patientår var 8,8. Den totala mortaliteten var

oförändrad i denna högriskgrupp (p=0,193). I en post hoc-subgruppsanalys av högriskpatienter (totalt 9

302 patienter) med en SCORE-risk vid baseline ≥ 5 % (extrapolerad för att inkludera patienter över 65 år)

förelåg en signifikant reduktion av det kombinerade effektmåttet kardiovaskulär död, stroke och

hjärtinfarkt (p=0,0003) med rosuvastatinbehandling jämfört med placebo. Den absoluta riskreduktionen

uttryckt i händelsefrekvens var 5,1 per 1 000 patientår. Den totala mortaliteten var oförändrad i denna

högriskgrupp (p=0,076).

I JUPITER-studien avbröt 6,6 % av rosuvastatinbehandlade och 6,2 % av placebobehandlade patienter

användningen av studieläkemedlen på grund av en biverkning. De vanligaste biverkningarna som ledde

till avbrytande av behandlingen var: myalgi (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), buksmärtor (0,03 %

rosuvastatin, 0,02 % placebo) och hudutslag (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De vanligaste

biverkningarna som förekom i minst lika hög frekvens som med placebo var urinvägsinfektion

(8,7 %

rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngit (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), ryggsmärtor (7,6 %

rosuvastatin, 6,9 % placebo) och myalgi (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Kopplat till rosuvastatin

Absorption

Efter oral administrering uppnås maximal plasmakoncentration efter ca 5 timmar. Absolut

biotillgänglighet

är ca 20 %.

Distribution

Rosuvastatin tas upp i betydande grad i levern, det primära organet för kolesterolsyntes och LDL-

clearance. Distributionsvolymen är ca 134 liter. Ca 90 % av rosuvastatin är bundet till plasmaprotein,

huvudsakligen till albumin.

Metabolism

Rosuvastatin metaboliseras endast till en liten del (ca 10 %). In vitro metabolism studier på humana

hepatocyter indikerar att rosuvastatin har låg affinitet till cytokrom P450-baserad metabolism. CYP2C9 är

det isoenzym som är huvudsakligen involverat och CYP2C19, CYP3A4 och CYP2D6 deltar i mindre

omfattning. De huvudsakliga metaboliterna är N-desmetylmetaboliten och laktonmetaboliten. N-

desmetylmetaboliten är ca 50 % mindre aktiv än rosuvastatin medan laktonmetaboliten anses vara kliniskt

inaktiv. Rosuvastatin står för mer än 90 % av hämningen av HMG-CoA reduktas.

Eliminering

Ca 90 % av rosuvastatin utsöndras oförändrat i faeces (kombination av absorberad och icke-absorberad

substans) och resterande del utsöndras i urin. Ca 5 % utsöndras oförändrat i urin. Halveringstiden är ca 19

timmar och ökar inte med ökande dos. Medelplasmaclearance är ca 50 l/h (variationskoefficient 21,7 %).

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare är transportproteinet OATP-C involverat vid upptag av

rosuvastatin i levern. Detta protein är av betydelse vid hepatisk elimination av rosuvastatin.

Linjäritet/icke-linjäritet

Systemisk exponering av rosuvastatin ökar proportionellt med ökad dos. Ingen förändring i

farmakokinetiska egenskaper ses vid upprepad dosering.

Ålder och kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik för rosuvastatin har setts avseende ålder eller kön hos

vuxna. Farmakokinetiken för rosuvastatin hos barn och ungdomar med heterozygot familjär

hyperkolesterolemi har visats liknande eller lägre än hos vuxna frivilliga.

Etnisk tillhörighet

Farmakokinetikstudier visar en ca tvåfaldig ökning av median AUC och C

hos asiater (japaner, kineser,

filippinare, vietnameser och koreaner) jämfört med kaukasier. Asiatindier visar en ca 1,3-faldig ökning av

median AUC och C

. En populationsfarmakokinetisk

analys visade inte på några kliniskt relevanta

skillnader i farmakokinetik mellan kaukasier och svarta.

Nedsatt njurfunktion

I en studie på personer med olika grad av njurfunktionsnedsättning

sågs att lätt till måttligt nedsatt

njurfunktion inte påverkade plasmakoncentrationen av rosuvastatin eller N-desmetylmetaboliten.

Personer med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) hade en 3-faldig ökning av

plasmakoncentrationen av rosuvastatin och en 9-faldig ökning av koncentrationen av

N-desmetylmetabolit jämfört med friska frivilliga. Plasmakoncentrationen vid steadystate för patienter

som genomgår hemodialys var ca 50 % högre än hos friska frivilliga.

Nedsatt leverfunktion

I en studie på personer med olika grad av nedsatt leverfunktion sågs inga tecken på ökad exponering av

rosuvastatin hos personer med Child-Pugh score 7 eller lägre. Hos två personer med Child-Pugh score 8

och 9 sågs dock en ökad systemisk exponering på minst 2 gånger jämfört med personer med lägre Child-

Pugh score. Det finns inga data för patienter med Child-Pugh score över 9.

Genetiska polymorfismer

Disposition för HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive rosuvastatin, involverar transportproteiner för

OATP1B1 och BCRP. Hos patienter med genetiska polymorfismer i SLCO1B1 (OATP1B1) och/eller

ABCG2 (BCRP) finns det risk för ökad exponering för rosuvastatin. Individuella polymorfismer i

SLCO1B1 c.521CC och ABCG2 c.421AA är förknippade med högre exponering för rosuvastatin (AUC)

jämfört med genotyperna SLCO1B1 c.521TT eller ABCG2 c.421CC. Denna specifika genotypning är

inte vedertagen in klinisk praxis, men för patienter som man vet har dessa typer av polymorfismer

rekommenderas en lägre daglig dos av rosuvastatin.

Kopplat till perindopril

Absorption

Absorptionen av perindopril efter oral administrering är snabb och maxkoncentrationen uppnås inom

1 timme. Perindoprils plasmahalveringstid är 1 timme.

Distribution

Distributionsvolymen

för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen i plasma är 20 %

(huvudsakligen till angiotensinkonverterande enzym), men bindningen är koncentrationsberoende.

Metabolism

Perindopril är en prodrug. Tjugosju procent av den administrerade dosen perindopril når blodbanan som

den aktiva metaboliten perindoprilat. Förutom aktivt perindoprilat ger perindopril upphov till fem

metaboliter, alla inaktiva. Perindoprilats maximala plasmakoncentration uppnås inom 3 till 4 timmar.

Eftersom intagande av föda minskar omvandlingen till perindoprilat och därmed biotillgängligheten skall

perindopril tert-butylamin administreras oralt en gång dagligen på morgonen före frukost. Ett linjärt

samband mellan dosen och plasmakoncentrationen av perindopril har påvisats.

Eliminering

Perindoprilat elimineras i urinen och halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar,

vilket resulterar i steady state inom 4 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Det har påvisats ett linjärt samband mellan dosen av perindopril och dess plasmaexponering.

Äldre

Eliminationen

av perindoprilat är nedsatt hos äldre och också hos patienter med hjärt- eller njursvikt.

Nedsatt njurfunktion

Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion är önskvärd, baserat på graden av funktionsnedsättning

(kreatininclearance).

Dialysclearance av perindoprilat är motsvarande 70 ml/min.

Nedsatt leverfunktion

Perindoprils kinetik är modifierad hos patienter med cirros: leverclearance av modermolekylen är

reducerad till hälften. Mängden av perindoprilat som bildas är dock inte reducerad och därför erfordras

ingen dosanpassning (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kopplat till amlodipin

Absorption

Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal

plasmakoncentration 6–12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64–80 %.

Amlodipins biotillgänglighet

påverkas inte av födointag.

Distribution

Distributionsvolymen

uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5 % av

cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10 % av

modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras via urinen.

Eliminering

Terminal halveringstid i plasma är cirka 35–50 timmar och är konstant vid administrering en gång per

dag.

Nedsatt leverfunktion

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig

för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt

leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlodipin, vilket resulterar i längre

halveringstid och högre AUC-värden på ungefär 40-60 %.

Äldre population

Tid till maximal plasmakoncentration av amlodipin

är jämförbar för äldre och yngre patienter.

Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid hos äldre

patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var förväntade för den

undersökta åldersgruppen.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Samtidig administrering av perindopril med rosuvastatin resulterade i något lägre toppnivåer för

perindopril och dess aktiva metabolit perindoprilat med ungefär 10 %, vilket inte påverkar effekten eller

säkerheten för kombinerad användning av perindopril och rosuvastatin.

Samtidig användning av rosuvastatin med amlodipin resluterade i något högre toppnivåer för rosuvastatin

med 16 %, vilket inte påverkar effekten eller säkerheten för kombinerad användning av rosuvastatin och

amlodipin.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Kopplat till rosuvastatin

Preklinisk data om rosuvastatin visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier

av säkerhetsfarmakologi, genotoxicitet och karcinogenicitet. Specifika tester för effekter på hERG har

inte utvärderats. Biverkningar som inte observerades i kliniska studier, men som sågs hos djur vid

exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer var följande: I toxicitetsstudier vid upprepad

dosering observerades histopatologiska leverförändringar, troligen på grund av den farmakologiska

effekten av rosuvastatin hos mus, råtta och i mindre utsträckning med effekter på gallblåsa hos hundar

men inte hos apor. Därtill observerades testikulär toxicitet hos apor och hundar vid högre doser.

Reproduktionstoxicitet var tydlig hos råttor, med minskad kullstorlek, vikt och överlevnad vid maternellt

toxiska doser, vilka gav flera gånger högre systemisk exponering än de nivåer som ses vid terapeutiska

doser.

Kopplat till perindopril

I de kroniska orala toxicitetsstudierna (råtta och apa) är målorganet njuren, med reversibel skada.

Ingen mutagenicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier.

Reproduktionstoxikologiska studier (råtta, mus, kanin och apa) visade inga tecken på embryotoxicitet

eller teratogenicitet. Hämmare av angiotensinkonverterande enzym har emellertid, som klass, visats

inducera ogynnsamma effekter på sen fosterutveckling, resulterande i fosterdöd och medfödda effekter

hos gnagare och kanin: njurlesioner och en ökning av peri- och postnatal mortalitet har observerats.

Fertiliteten försämrades inte hos varken han- eller honråttor.

Ingen karcinogenicitet har observerats i långtidsstudier på råtta och mus.

Kopplat till amlodipin

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre

överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för

människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Ingen effekt på fertiliteten sågs hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och

honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala

rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m

). I en annan studie på råttor, där

hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad

på mg/kg, sågs minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en

minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två

år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen

(för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10

mg beräknat som mg/m

) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta. Mutagenicitetsstudier

visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

*Beräknat på en patientvikt på 50 kg

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin

cellulosa (typ 200)

Mikrokristallin

cellulosa (typ 112)

Krospovidon (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk

Gul järnoxid (E172) – undantaget 20 mg/10 mg/8 mg filmdragerade tabletter

Röd järnoxid (E172) – endast i 20 mg/5 mg/ 4 mg filmdragerade tabletter, 10 mg/5 mg/8 mg

filmdragerade tabletter och 10 mg/5 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Svart järnoxid (E172) – endast i 10 mg/5 mg/8 mg filmdragerade tabletter och 10 mg/5 mg/4 mg

filmdragerade tabletter

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning (OPA/Alu/PVC/Alu): 30, 60, 90 och 100 filmdragerade tabletter i en ask.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Krka d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MTnr

10 mg/5 mg/ 4 mg: 36194

10 mg/5 mg/8 mg: 36195

10 mg/10 mg/8 mg: 36196

20 mg/5 mg/4 mg: 36197

20 mg/ 5mg/8 mg: 36198

20 mg/10 mg/8 mg: 36199

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14.11.2019

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

6.12.2019