PEMETREXED TEVA 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Pemetrexed Teva 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Pemetrexed Teva 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Pemetrexed Teva 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

pemetreksedi

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin sinulle aloitetaan tämä lääkehoito, sillä se

sisältää sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä koskee

myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks.

kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Pemetrexed Teva on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin sinulle annetaan Pemetrexed Teva -lääkettä

Miten Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään

Mahdolliset haittavaikutukset

Pemetrexed Teva -lääkkeen säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Pemetrexed Teva on ja mihin sitä käytetään

Pemetrexed Teva kuuluu syöpälääkkeiden ryhmään.

Pemetrexed Teva on tarkoitettu pahanlaatuisen keuhkopussin kasvaimen, ns. mesoteliooman, hoitoon

yhdessä toisen syöpälääkkeen (sisplatiinin) kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin

saaneet

kemoterapiahoitoa.

Pemetrexed Teva -lääkettä voidaan myös antaa yhdessä sisplatiinin kanssa pitkälle edennyttä

keuhkosyöpää sairastavien potilaiden alkuhoitona.

Pemetrexed Tevaa voidaan määrätä pitkälle edenneeseen keuhkosyöpään tilanteissa, joissa on saatu

hoitovaste

tai joissa sairaudentila on pysynyt pääosin muuttumattomana ensilinjan kemoterapian

jälkeen.

Pemetrexed Teva on tarkoitettu myös pitkälle edennyttä keuhkosyöpää sairastaville potilaille, joiden

sairaus on edennyt muun ensilinjan kemoterapian jälkeen.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin sinulle annetaan Pemetrexed Teva -lääkettä

ÄLÄ käytä Pemetrexed Teva -valmistetta, jos

olet allerginen pemetreksedille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

imetät. Imetys ON keskeytettävä Pemetrexed Teva -hoidon ajaksi (ks. kohta Raskaus, imetys ja

hedelmällisyys)

olet äskettäin saanut keltakuumerokotteen tai tulet saamaan tämän rokotteen aivan lähiaikoina.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin tai sairaalan apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin saat Pemetrexed

Teva -lääkettä.

Jos sinulla on tai on ollut munuaisongelmia, keskustele lääkärin tai sairaalan apteekkihenkilökunnan

kanssa, sillä tällöin Pemetrexed Teva ei ehkä sovi sinulle.

Hoitohenkilökunta tulee ottamaan sinulta verinäytteitä ennen jokaista infuusiota sen arvioimiseksi,

toimivatko munuaisesi ja maksasi riittävän hyvin ja onko sinulla riittävästi verisoluja, jotta voit saada

Pemetrexed Teva -annoksen. Lääkäri voi päättää muuttaa annostasi tai siirtää seuraavaa antokertaa

myöhäisemmäksi, jos yleinen terveydentilasi tai huonot veriarvot sen vaativat. Jos saat myös sisplatiinia,

lääkäri varmistaa, että nestetasapainosi on riittävän hyvä ja että saat asianmukaista hoitoa ennen

sisplatiinin antoa ja sen jälkeen oksentelun ehkäisemiseksi.

Kerro lääkärille, jos olet saanut tai olet piakkoin saamassa sädehoitoa, koska tällöin Pemetrexed Teva -

hoidon yhteydessä voi ilmetä sädehoitoreaktio joko pian hoidon jälkeen tai viiveellä.

Kerro lääkärille, jos sinut on äskettäin rokotettu, sillä rokotus voi mahdollisesti johtaa haitallisiin

vaikutuksiin Pemetrexed Teva -hoidon yhteydessä.

Mainitse lääkärille, jos sinulla on tai ollut jokin sydänsairaus.

Jos keuhkojesi ympärille on kertynyt nestettä, lääkäri saattaa päättää poistaa nesteen ennen

Pemetrexed Teva -valmisteen antoa.

Lapset ja nuoret

Pemetrexed Teva -valmisteelle ei ole olemassa asianmukaista käyttöaihetta lapsipotilaiden hoidossa.

Muut lääkevalmisteet ja Pemetrexed Teva

Kerro lääkärille, jos käytät tulehduskipulääkkeitä (esim. turvotukseen) kuten steroideihin kuulumattomia

tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet), mukaan lukien itsehoitolääkkeet (esim. ibuprofeeni).

Erityyppisten NSAID-lääkkeiden vaikutuksen kesto vaihtelee. Lääkäri kertoo sinulle, mitä lääkkeitä voit

käyttää ja milloin. Tämän hän arvioi sen perusteella, milloin on seuraava suunniteltu Pemetrexed Tevan

antopäivä ja/tai miten munuaisesi toimivat. Jos olet epävarma siitä, kuuluuko jokin käyttämistäsi

lääkkeistä NSAID-lääkkeisiin, kysy lääkäriltä tai apteekista.

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat

ottaa muita lääkkeitä.

Raskaus, imetys ja hedelmällisyys

Raskaus

Jos olet raskaana tai suunnittelet lapsen hankkimista, kerro tästä lääkärille. Pemetrexed Teva -

valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Lääkäri tulee keskustelemaan kanssasi Pemetrexed

Teva -hoidon mahdollisista riskeistä raskauden aikana. Naisten ON käytettävä tehokasta ehkäisyä

Pemetrexed Teva -hoidon aikana.

Imetys

Kerro lääkärille, jos imetät.

Imetys ON keskeytettävä Pemetrexed Teva -hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Miehiä neuvotaan olemaan siittämättä lasta hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä Pemetrexed Teva -

hoidon lopettamisesta ja näin ollen käyttämään tehokasta ehkäisyä tuona ajanjaksona. Jos haluaisit

siittää lapsen Pemetrexed Teva -hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta, kysy

neuvoa lääkäriltä tai apteekista. Halutessasi kysy neuvoa siittiöiden tallettamista spermapankkiin ennen

hoidon aloittamista.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Pemetrexed Teva voi aiheuttaa väsymystä. Ole siis varovainen, jos ajat autoa tai käytät koneita, sillä

tämä lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia

tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen

vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste

opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

Pemetrexed Teva sisältää natriumia

Pemetrexed Teva 100 mg sisältää alle 1 mmol natriumia (noin 11 g) yhdessä injektiopullossa,

Pemetrexed Teva 500 mg sisältää noin 2,3 mmol natriumia (noin 54 mg) yhdessä injektiopullossa ja

Pemetrexed Teva 1000 mg sisältää noin 4,7 mmol natriumia (noin 109 mg) yhdessä injektiopullossa.

Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

3.

Miten Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään

Pemetrexed Teva -annos on 500 mg/m

(kehon pinta-ala). Sinulta mitataan pituus ja paino kehon pinta-

alan määrittämiseksi. Lääkäri käyttää kehon pinta-alaa sopivan annoksen määrittämiseksi. Annosta

voidaan muuttaa tai seuraavaa infuusiohoitokertaa lykätä veriarvojesi ja yleisen terveydentilasi

perusteella. Sairaala-apteekin henkilökunta, sairaanhoitaja tai lääkäri sekoittaa Pemetrexed Teva -

kuiva-aineen 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen ennen kuin valmiste annetaan sinulle.

Tulet aina saamaan Pemetrexed Teva -valmisteen infuusiona (tippana) laskimoon. Infuusio kestää noin

10 minuuttia.

Kun Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään samanaikaisesti sisplatiinin kanssa:

Lääkäri tai sairaala-apteekin henkilökunta määrittää tarvitsemasi annoksen pituutesi ja painosi

perusteella. Myös sisplatiini annetaan infuusiona laskimoon. Tämä lääke annetaan noin 30 minuuttia

Pemetrexed Teva -infuusion jälkeen. Sisplatiini-infuusion anto kestää noin 2 tuntia.

Saat infuusiosi yleensä 3 viikon välein.

Muut lääkkeet:

Kortikosteroidit: Lääkäri määrää sinulle steroiditabletteja (vastaten 4 mg deksametasonia kahdesti

päivässä), joita sinun tulee ottaa Pemetrexed Teva -hoitoa edeltävänä päivänä, hoitopäivänä ja hoidon

jälkeisenä päivänä. Tämän lääkkeen tarkoituksena on vähentää syöpälääkityksen aikana mahdollisesti

esiintyvien ihoreaktioiden esiintymistiheyttä ja vaikeusastetta.

Vitamiinilisät: Lääkäri määrää sinulle suun kautta otettavaa foolihappoa (vitamiini) tai

monivitamiinivalmistetta, joka sisältää foolihappoa (350 - 1 000 mikrogrammaa). Tätä valmistetta sinun

tulee ottaa kerran päivässä Pemetrexed Teva -hoidon aikana. Sinun tulee ottaa vähintään 5 annosta

ensimmäistä Pemetrexed Teva -annosta edeltävien 7 päivän aikana. Foolihapon ottamista on jatkettava

21 päivän ajan viimeisen Pemetrexed Teva -annoksen jälkeen. Tulet myös saamaan B12-

vitamiinipistoksen (1 000 mikrogrammaa) Pemetrexed Teva -valmisteen antoa edeltävällä viikolla ja

tämän jälkeen noin 9 viikon välein (vastaa kolmea Pemetrexed Teva -hoitosykliä). B12-vitamiinia ja

foolihappoa annetaan sinulle syöpähoidon yhteydessä mahdollisesti esiintyvien toksisten vaikutusten

vähentämiseksi.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Ota välittömästi yhteys lääkäriin, jos havaitset jonkin seuraavista:

Kuume tai infektio (yleinen): jos ruumiinlämpösi on 38 ºC tai enemmän, tai jos sinulla esiintyy

hikoilua tai muita infektion merkkejä (koska valkosoluarvosi voivat olla normaalia pienemmät,

mikä on hyvin yleistä). Infektio (sepsis, yleisinfektio) voi olla vakava, jopa kuolemaan johtava.

Jos sinulla esiintyy rintakipua (yleistä) tai sydämentykytystä (melko harvinaista).

Jos sinulla esiintyy kipua, punoitusta, turvotusta tai haavaumia suussa (hyvin yleistä).

Allergiset reaktiot: jos sinulla esiintyy ihottumaa (hyvin yleistä) / kirvelyä, kihelmöintiä (yleistä) tai

kuumetta (yleistä). Ihoreaktiot voivat harvoissa tapauksissa olla vakavia ja kuolemaan johtavia.

Ota yhteyttä lääkäriin, jos sinulla ilmenee vaikeaa ihottumaa tai kutinaa tai ihoosi ilmestyy

rakkuloita (Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi).

Jos sinua väsyttää, pyörryttää, hengästyttää tai jos olet kalpea (koska hemoglobiiniarvosi voi olla

normaalia matalampi, mikä on hyvin yleistä).

Jos sinulla esiintyy verenvuotoa ikenistä, nenästä tai suusta tai mitä tahansa verenvuotoa, joka ei

tyrehdy, tai jos virtsasi on punaista tai punertavaa, tai jos sinulle kehittyy odottamattomia

mustelmia (koska verihiutalearvosi (trombosyytit) voivat olla normaalia pienempi, mikä on hyvin

yleistä).

Jos sinulla ilmenee äkillistä hengästymistä, kovaa rintakipua tai veriyskää (melko harvinaista) (voi

olla oire keuhkoveritulpasta).

Seuraavat haittavaikutukset ovat mahdollisia Pemetrexed Teva -hoidon yhteydessä:

Hyvin yleiset (useammalla kuin 1 lääkkeen käyttäjällä 10:stä):

alhaiset valkosoluarvot

matala hemoglobiini (anemia)

alhaiset trombosyyttiarvot

ripuli

oksentelu

kipu, punoitus, turvotus tai haavaumat suussa

pahoinvointi

ruokahaluttomuus

uupumus (väsymys)

ihottuma

hiusten lähtö

ummetus

tuntoaistin heikkeneminen

epänormaalit veriarvot munuaiskokeissa.

Yleiset (enintään 1 lääkkeen käyttäjällä 10:stä):

allergiset reaktiot: ihottuma/kirvely tai kihelmöinti

infektiot, myös sepsis (yleisinfektio)

kuume

nestehukka

munuaisten vajaatoiminta

ihoärsytys ja kutina

rintakipu

lihasheikkous

sidekalvotulehdus (tulehdus silmässä)

vatsanväänteet

vatsakivut

makuaistin muutokset

epänormaalit veriarvot maksakokeissa

vetistävät silmät.

Melko harvinaiset (enintään 1 lääkkeen käyttäjällä 100:sta):

äkillinen munuaisten vajaatoiminta

nopea pulssi

ruokatorven limakalvon tulehdus potilailla, jotka ovat saaneet Pemetrexed Tevaa yhdessä

sädehoidon kanssa

koliitti (paksusuolen limakalvon tulehdus, johon voi liittyä verenvuotoa suoliston tai peräsuolen

alueelta)

interstitiaalinen pneumoniitti (keuhkorakkuloiden pesäkemäinen arpeutuminen)

turvotus (jonka aiheuttaa liiallinen neste kudoksissa)

joillakin potilailla sydänkohtaus, aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö Pemetrexed

Teva -hoidon aikana; yleensä jonkin toisen syöpähoidon samanaikaisen käytön yhteydessä

pansytopenia – alhaiset valkoisten ja punaisten verisolujen sekä verihiutaleiden määrät

sädepneumoniittia (sädehoitoon liittyvä keuhkokuume, jossa keuhkorakkulat arpeutuvat) voi ilmetä

potilailla, jotka ovat saaneet myös sädehoitoa joko ennen Pemetrexed Teva -hoitoa, sen aikana tai

sen jälkeen

kipuja, alhaista lämpötilaa ja ihon värimuutoksia raajoissa on raportoitu

keuhkoveritulppa.

Harvinaiset (enintään 1 lääkkeen käyttäjällä 1 000:sta):

iholla ilmenevät sädehoidon myöhäisreaktiot (ihottuma, joka muistuttaa vaikeaa auringon

polttamaa) ovat mahdollisia potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa päiviä tai jopa vuosia

aikaisemmin

rakkulainen ihottuma, myös Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaali nekrolyysi

immuunivälitteinen hemolyyttinen anemia (vasta-ainevälitteinen punaisten verisolujen

tuhoutuminen)

hepatiitti (maksatulehdus)

anafylaktinen sokki (vakava allerginen reaktio).

Esiintymistiheys tuntematon; saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin

lisääntynyt virtsan eritys

jano ja lisääntynyt veden kulutus

hypernatremia; veren natriumrunsaus

Sinulle saattaa kehittyä mikä tahansa edellä mainituista oireista ja/tai tiloista. Jos sinulle kehittyy jokin

näistä haittavaikutuksista, KERRO siitä lääkärille mahdollisimman pian.

Jos jokin haittavaikutus huolestuttaa sinua, keskustele siitä lääkärin kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea.

5.

Pemetrexed Teva -lääkkeen säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä kotelossa ja injektiopullossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (”EXP”)

jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttövalmiiksi saatetut konsentraatit ja infuusioliuokset: Valmiste tulee käyttää välittömästi. Kun

valmistusohjeita

noudatetaan, käyttövalmis pemetreksediliuos ja infuusioliuos säilyvät kemiallisesti ja

fysikaalisesti stabiileina 24

tuntia jääkaapissa (2 - 8 °C).

Tämä lääkepakkaus on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Mahdollisesti käyttämättä jäänyt

liuos on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Pemetrexed Teva sisältää

Vaikuttava aine on pemetreksedi.

Yksi Pemetrexed Teva 100 mg infuusiokuiva-ainepullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän,

joka vastaa 100 mg pemetreksediä.

Yksi Pemetrexed Teva 500 mg infuusiokuiva-ainepullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän,

joka vastaa 500 mg pemetreksediä.

Yksi Pemetrexed Teva 1000 mg infuusiokuiva-ainepullo sisältää pemetreksedidinatriumia

määrän, joka vastaa 1 000 mg pemetreksediä

Käyttökuntoon saatettu välikonsentraatti sisältää pemetreksediä 25 mg/ml. Terveydenhuollon

ammattilaisen on vielä laimennettava tätä konsentraattia ennen kuin se annetaan sinulle.

Muut aineet ovat mannitoli (E 421), natriumhydroksidi ja kloorivetyhappo (pH:n säätöön).

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko

Pemetrexed Teva on injektiopullossa toimitettava infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. Kuiva-

aine on valkoinen, vaaleankeltainen tai vihertävänkeltainen kylmäkuivattu jauhe.

Jokainen Pemetrexed Teva -pakkaus sisältää yhden lasista valmistetun injektiopullon, jossa on

kumitulppa ja alumiinisuljin. Injektiopullo on päällystetty läpinäkyvällä suojakalvolla.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

Myyntiluvan haltija

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Alankomaat

Valmistajat

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Alankomaat

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

H-2100 Gödöllő

Unkari

Pliva Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatia

Lisätietoja tästä valmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:

ratiopharm Oy

PL 67

02631 Espoo

puh: 020 180 5900

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 16.3.2018

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille:

Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet

Pemetreksedin käyttökuntoon saattaminen ja laimennus laskimoinfuusiota varten tulee tehdä

aseptisesti.

Laske tarvittava annos ja Pemetrexed Teva -injektiopullojen lukumäärä.

3.

Pemetrexed Teva 100 mg:

Yhden 100 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 4,2 ml 9 mg/ml:n

(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin

tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti). Injektiopulloissa on

hieman ylimääräistä pemetreksediä etiketissä olevan määrän antamisen helpottamiseksi.

Pemetrexed Teva 500 mg:

Yhden 500 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 20 ml 9 mg/ml:n (0,9 %)

vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin tuloksena on

25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).

Pemetrexed Teva 1000 mg:

Yhden 1000 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 40 ml 9 mg/ml:n

(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin

tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).

Tämän jälkeen pyöritetään injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut kokonaan.

Valmis liuos on kirkas ja sen väri vaihtelee värittömästä keltaiseen tai vihertävänkeltaiseen.

Käyttövalmiin liuoksen pH on 6,6 - 7,8. Tätä konsentraattiliuosta on laimennettava

edelleen.

Oikea tilavuus pemetreksedi-välikonsentraattia on laimennettava edelleen 100 ml:aan 9 mg/ml:n

(0,9 %) vahvuisella natriumkloridi-injektionesteellä (säilöntäaineeton). Valmis infuusioneste

annetaan 10 minuutin laskimoinfuusiona.

Edellä mainitulla tavalla valmistettu pemetreksedi-infuusioliuos on yhteensopiva polyolefiinilla

päällystettyjen antolaitteiden ja infuusiopussien kanssa. Pemetreksedi ei ole fysikaalisesti

yhteensopiva kalsiumia sisältävien laimentimien kanssa (mukaan lukien Ringerin laktaattiliuos ja

Ringerin liuos).

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten

varalta ennen antoa. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia, sitä ei saa antaa.

Pemetreksediliuos on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämättömät valmisteet tai

niistä peräisin oleva jätemateriaali on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Valmistusta ja antoa koskevat varotoimet:

Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten syöpälääkkeiden kohdalla, pemetreksedi-infuusioliuoksen

käsittelyssä ja käyttöönvalmistuksessa on noudatettava varovaisuutta. Käsineiden käyttöä suositellaan.

Jos pemetreksediliuosta joutuu iholle, pese iho heti perusteellisesti vedellä ja saippualla. Jos

pemetreksediliuosta joutuu limakalvoille, huuhdo ne huolellisesti vedellä. Pemetreksedi ei aiheuta

rakkuloita. Pemetreksedin ekstravasaatioon ei ole mitään spesifistä vasta-ainetta. Muutamia

pemetreksedin ekstravasaatiotapauksia on ilmoitettu, mutta tutkija ei pitänyt niitä vakavina. Kuten

muidenkin rakkuloita aiheuttamattomien aineiden kohdalla, ekstravasaatio tulee hoitaa paikallisen

standardikäytännön mukaisesti.

Bipacksedel: Information till användaren

Pemetrexed Teva 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Pemetrexed Teva 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Pemetrexed Teva 1000 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

pemetrexed

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar få detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande :

Vad Pemetrexed Teva är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du ges Pemetrexed Teva

Hur man använder Pemetrexed Teva

Eventuella biverkningar

Hur Pemetrexed Teva ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Pemetrexed Teva är och vad det används för

Pemetrexed Teva är ett läkemedel som används för behandling av cancer

Pemetrexed Teva ges tillsammans med cisplatin, ett annat läkemedel mot cancer, för behandling av

malignt

pleuramesoteliom (en form av lungsäckscancer) till patienter som inte tidigare har fått

kemoterapi mot cancer.

Pemetrexed Teva används även tillsammans med cisplatin vid den inledande behandlingen av

långt

framskriden lungcancer.

Pemetrexed Teva kan ordineras också om du har långt framskriden lungcancer och din sjukdom har

svarat på behandling eller om den är i stort sett oförändrad efter inledande kemoterapi.

Dessutom används Pemetrexed Teva till behandling av långt framskriden lungcancer vars

sjukdom har framskridit efter det att annan tidigare kemoterapi har använts.

2.

Vad du behöver veta innan du ges Pemetrexed Teva

Använd INTE Pemetrexed Teva om

du är allergisk mot pemetrexed eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

du ammar. Eventuell amning MÅSTE avbrytas under en behandling med Pemetrexed Teva (se

avsnitt Graviditet, amning och fertilitet).

om du nyligen vaccinerats eller snart ska vaccinera dig mot gula febern.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller sjukhusets apotekspersonal innan du ges Pemetrexed Teva.

Tala med din läkare eller sjukhusapotekets personal om du har eller har haft problem med njurarna,

eftersom du då kanske inte kan få Pemetrexed Teva.

Före varje infusion kommer blodprov att tas för att ta reda på om funktionen hos njurar och lever är

tillräcklig och för att kontrollera att mängden blodkroppar räcker till för att erhålla Pemetrexed Teva.

Din läkare kan välja att förändra dosen eller skjuta upp din nästa dos beroende på ditt allmäntillstånd

och ifall blodvärdena är alltför låga. Om du också får cisplatin, kommer din läkare att försäkra sig om

att du har fått tillräckligt mycket vätska och att du får lämplig behandling före och efter

cisplatinbehandlingen för att motverka kräkningar.

Om du har fått strålbehandling eller om sådan behandling planeras, ska du tala om det för din läkare,

eftersom kombinationen av strålbehandling och Pemetrexed Teva kan ge omedelbara eller fördröjda

strålreaktioner.

Om du nyligen vaccinerats bör du tala om det för din läkare, eftersom Pemetrexed Teva i anslutning

till vaccination eventuellt kan ge upphov till icke-önskvärda reaktioner.

Tala om för läkaren om du har, eller tidigare haft, någon hjärtsjukdom.

Om du har vätskeansamling kring lungorna kan läkaren bestämma att ta bort vätskan innan du ges

en infusion med Pemetrexed Teva.

Barn och ungdomar

Det finns inget relevant användningsområde för Pemetrexed Teva vid behandling av barn och

ungdomar.

Andra läkemedel och Pemetrexed Teva

Tala om för din läkare om du tar något läkemedel mot smärta eller inflammation (svullnad), som t.ex.

så kallade icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) - även receptfria sådana (som

ibuprofen). Det finns många olika typer av dessa läkemedel med varierande verkningstid. Med

kännedom om datum för den planerade infusionen av Pemetrexed Teva och/eller njurfunktionsstatus

kommer läkaren att ge dig råd angående vilka läkemedel du kan ta och när du kan ta dem. Om du är

osäker, fråga din läkare eller apotekspersonal om något av de läkemedel du använder är ett NSAID.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas använda andra

läkemedel.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Om du är gravid eller önskar bli gravid inom en snar framtid ska du tala om det för din läkare.

Behandling med Pemetrexed Teva ska undvikas under graviditet. Din läkare kommer att diskutera de

eventuella risker som föreligger om Pemetrexed Teva ges under en pågående graviditet. Kvinnor SKA

använda någon effektiv preventivmetod under behandling med Pemetrexed Teva.

Amning

Tala om för din läkare om du ammar.

Eventuell amning MÅSTE avbrytas under behandling med Pemetrexed Teva.

Fertilitet

Män uppmanas att inte skaffa barn under behandlingen med, och i 6 månader efter avslutad behandling

med Pemetrexed Teva, och ska därför använda en någon effektiv preventivmetod under hela

behandlingsperioden och i 6 månaders tid efter avslutad behandling. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du planerar att skaffa barn medan behandlingen pågår eller under de följande 6

månaderna efter behandlingens slut. Du kanske också vill fråga närmare råd angående konservering av

sperma före behandlingen inleds.

Körförmåga och användning av maskiner

Pemetrexed Teva kan orsaka trötthet. Var försiktig då du kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Pemetrexed Teva innhåller natrium

Pemetrexed Teva 100 mg innehåller mindre än 1 mmol natrium (ca 11 g) per injektionsflaska,

Pemetrexed Teva 500 mg innehåller ca 2,3 mmol natrium (ca 54 mg) per injektionsflaska och

Pemetrexed Teva 1000 mg innehåller ca 4,7 mmol natrium (ca 109 mg) per injektionsflaska.

Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

3.

Hur man använder Pemetrexed Teva

Pemetrexed Teva ges i en dos på 500 mg per kvadratmeter kroppsyta. Din längd och vikt används för

att räkna ut kroppsytan. Läkaren använder sedan måttet på kroppsytan för att beräkna rätt dos för dig.

Denna dos kan justeras eller behandlingen kan uppskjutas till en senare tidpunkt på basen av dina

blodvärden och ditt allmäntillstånd. Apotekspersonalen på sjukhuset, en sjukskötare eller läkare blandar

Pemetrexed Teva-pulvret i steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) innan det ges till dig.

Pemetrexed Teva ges alltid som infusion i en ven. Infusionen pågår i cirka 10 minuter.

Om Pemetrexed Teva ges i kombination med cisplatin:

Läkaren eller sjukhusapotekets personal kommer att beräkna den dos som krävs med hjälp av din längd

och vikt. Cisplatin ges också som infusion i en ven, och det ges cirka 30 minuter efter Pemetrexed

Teva- infusionens slut. Infusionen av cisplatin pågår i cirka 2 timmar.

Vanligtvis får du infusionen en gång var tredje vecka.

Andra läkemedel:

Kortikosteroider: Din läkare kommer att förskriva steroidtabletter (motsvarande 4 mg dexametason

två gånger dagligen). Dessa tabletter ska du ta dagen före, på själva behandlingsdagen och dagen efter

behandlingen med Pemetrexed Teva. Tabletterna ges för att minska frekvens och svårighetsgrad på de

hudreaktioner som kan uppkomma under behandlingen mot cancer.

Vitamintillägg: Din läkare kommer att ordinera dig folsyra (vitamin) eller ett multivitaminpreparat som

innehåller folsyra (350-1000 mikrogram) som du ska ta en gång om dagen (via munnen) under

behandlingen med Pemetrexed Teva. Du ska ta minst 5 doser under de sju dagar som föregår den

första dosen av Pemetrexed Teva. Du ska fortsätta att ta folsyra i 21 dagar efter den sista Pemetrexed

Teva-dosen. Du kommer också att få en vitamin B12-injektion (1000 mikrogram) veckan före

Pemetrexed Teva-infusionen och sedan ungefär var 9:e vecka (motsvarande 3 behandlingskurer med

Pemetrexed Teva). Vitamin B12 och folsyra ges för att reducera de eventuella skadliga effekterna av

behandlingen mot cancer.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta omedelbart läkare om du observerar någon av följande biverkningar:

Feber eller infektion (vanlig): om din temperatur stiger till 38˚ C eller mer, du får svettningar eller

andra tecken på en infektion (eftersom du kanske kan ha lägre antal vita blodkroppar än normalt,

vilket är mycket vanligt). Infektionen (blodförgiftning) kan vara allvarlig och leda till döden.

Om du börjar känna bröstsmärtor (vanlig) eller har en snabb hjärtfrekvens (mindre vanlig).

Om du känner smärta, rodnad eller svullnad, eller får sår i munnen (mycket vanlig).

Allergisk reaktion: om du får hudutslag (mycket vanlig)/en brännande eller stickande känsla

(vanlig) eller feber (vanlig). Hudreaktioner kan vara allvarliga och leda till döden (sällsynt).

Kontakta din läkare om du får något svårt hudutslag, klåda eller blåsor (Stevens-Johnsons

syndrom eller toxisk epidermal nekrolys).

Om du blir trött, känner svindel, lätt blir andfådd eller om du ser blek ut (eftersom du kan ha ett

lägre hemoglobinvärde än normalt, vilket är mycket vanligt).

Om det blöder från tandköttet, näsan eller munnen eller du får någon blödning som inte vill

avstanna, din urin blir rödskiftande eller rosa, du får oväntade blåmärken (eftersom du kan ha

färre trombocyter än normalt, vilket är mycket vanligt).

Om du får plötslig andnöd, intensiva bröstsmärtor eller hosta med blodiga upphostningar (mindre

vanligt)(kan tyda på en propp i lungans blodkärl)

Biverkningar som kan förekomma med Pemetrexed Teva:

Mycket vanliga (hos fler än 1 användare av 10):

sänkt antal vita blodkroppar

lågt hemoglobinvärde (blodbrist)

sänkt antal blodplättar

diarré

kräkningar

smärta, rodnad, svullnad eller sår i munnen

illamående

aptitlöshet

utmattning (trötthet)

hudutslag

håravfall

förstoppning

känselbortfall

njurar: onormala blodvärden.

Vanliga (hos högst 1 användare av 10):

allergisk reaktion: hudutslag/brännande eller stickande känsla

infektion (inklusive blodförgiftning)

feber

uttorkning

njursvikt

hudirritation och klåda

bröstsmärtor

muskelsvaghet

konjunktivit (ögoninflammation)

krånglande mage

smärta i buken

smakförändringar

lever: onormala blodvärden

tårfyllda ögon.

Mindre vanliga (hos högst 1 användare av 100):

akut njursvikt

snabb hjärtfrekvens

inflammation i matstrupens slemhinna (esofagus), vilket har förekommit i samband med

kombination av Pemetrexed Teva och strålbehandling

kolit (inflammation i tjocktarmens vägg, som kan åtföljas av blödning från tarm eller ändtarm)

interstitiell pneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor)

ödem (vätskeansamling i någon kroppsvävnad, vilket orsakar svullnad).

några patienter har fått hjärtattack, stroke eller ”mini-stroke” under behandling med Pemetrexed

Teva, vanligtvis i kombination med annan behandling mot cancer.

pancytopeni, d.v.s. kombinerat lågt antal av vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar

strålningspneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor i samband med strålbehandling) kan

uppkomma hos patienter som fått strålbehandling antingen före, under eller efter behandlingen

med Pemetrexed Teva.

smärta och låg temperatur i armar eller ben med missfärgning har rapporterats

blodproppar i lungans blodkärl (lungemboli).

Sällsynta (hos högst 1 användare av 1 000):

hudutslag, som ser ut som en svår solskada, kan inträffa på hud som tidigare (flera dagar eller år

tillbaka) har utsatts för strålbehandling.

hudreaktioner med blåsbildning, inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal

nekrolys

immunmedierad hemolytisk anemi (förstörelse av röda blodkroppar orsakad av antikroppar)

hepatit (leverinflammation)

anafylaktisk shock (allvarlig allergisk reaktion).

Ingen känd frekvens; kan inte beräknas från tillgängliga data

ökad urinavgång

törst och ökat vattenintag

hypernatremi; ökad natriumhalt i blodet

Du kan få något av dessa symtom och/eller åkommor. Om du börja känna av någon av dessa

biverkningar SKA du kontakta din läkare så snart som möjligt.

Om du känner oro över någon biverkning bör du tala med din läkare.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

FI-00034 Fimea.

5.

Hur Pemetrexed Teva ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och flasketiketten efter ”EXP”. Utgångsdatumet

är den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Upplöst läkemedelskoncentrat och infusionslösning: Läkemedlet ska användas omedelbart. Kemisk och

fysikalisk hållbarhet i 24 timmar i kylskåp (2 - 8 °C) har visats för den upplösta stamlösningen och

infusionslösningen av pemetrexed, om beredning skett enligt anvisningarna.

Detta läkemedel är endast för engångsbruk. Ej använd lösning ska kasseras enligt lokala föreskrifter.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är pemetrexed.

En injektionsflaska med Pemetrexed Teva 100 mg pulver innehåller 100 mg pemetrexed (i form

av dinatriumpemetrexed).

En injektionsflaska med Pemetrexed Teva 500 mg pulver innehåller 500 mg pemetrexed (i form

av dinatriumpemetrexed).

En injektionsflaska med Pemetrexed Teva 1000 mg pulver innehåller 1 000 mg pemetrexed (i

form av dinatriumpemetrexed).

Efter upplösning innehåller koncentratet 25 mg/ml pemetrexed. Ytterligare spädning av vårdpersonal

krävs före injektion.

Övriga innehållsämnen är mannitol (E 421), natriumhydroxid och saltsyra (för justering av pH-

värdet).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Pemetrexed Teva är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, som levereras i

injektionsflaskor. Läkemedlet är ett vitt till ljusgult eller gröngult, frystorkat pulver.

Varje förpackningen innehåller en injektionsflaska av glas, som är försedd med gummipropp och

aluminiumhätta. Injektionsflaskan är insvept i en skyddande, genomskinlig film.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

H-2100 Gödöllő

Ungern

Pliva Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för

innehavaren av godkännandet för försäljning.

ratiopharm Oy

PB 67

02631 Esbo

Tel: 020 180 5900

Denna bipacksedel ändrades senast den 16.3.2018

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

-----

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Använd aseptisk teknik under upplösning och spädning av pemetrexed för intravenös infusion.

Beräkna den dos och det antal Pemetrexed Teva-injektionsflaskor som krävs.

Pemetrexed Teva 100 mg:

Upplös pulvret i en injektionsflaska på 100 mg med 4,2 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9

%) utan konserveringsmedel. Detta ger en lösning med koncentrationen 25 mg/ml pemetrexed

(varje injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den

mängd som angetts på etiketten).

Pemetrexed Teva 500 mg:

Upplös pulvret i en injektionsflaska på 500 mg med 20 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9

%) utan konserveringsmedel. Detta ger en lösning med koncentrationen 25 mg/ml pemetrexed.

Pemetrexed Teva 1000 mg:

Upplös pulvret i en injektionsflaska på 1000 mg med 40 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) utan konserveringsmedel. Detta ger en lösning med koncentrationen 25 mg/ml

pemetrexed.

Sväng/snurra flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Den färdiga lösningen är klar

och varierar i färg från färglös till gul eller gröngul. Den upplösta lösningens pH ligger mellan 6,6

och 7,8. Ytterligare spädning krävs.

Den korrekta volymen upplöst pemetrexedlösning ska spädas ytterligare till 100 ml med steril

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel och administreras som en

intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar med pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med

administreringsset och infusionspåsar som är invändigt belagda med polyolefin. Pemetrexed är

inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inklusive infusionsvätskorna Ringer-

laktat och Ringers lösning.

Läkemedel som ges parenteralt ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras ska lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras

enligt lokala föreskrifter.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom vid hantering av andra potentiellt toxiska läkemedel mot cancer, ska försiktighet iakttas vid

hantering och beredning av infusionslösningar innehållande pemetrexed. Användning av handskar

rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i kontakt med huden, tvätta omedelbart grundligt av

området med tvål och vatten. Om pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor, spola grundligt

med vatten. Pemetrexed ger inte upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid

extravasation av pemetrexed. Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats, men de

bedömdes inte som allvarliga av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt den lokala praxis som

gäller för andra icke-blåsbildande medel.

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Pemetrexed Teva 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos

Pemetrexed Teva 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos

Pemetrexed Teva 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

100 mg

Yksi injektiopullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän, joka vastaa 100 mg pemetreksediä.

500 mg

Yksi injektiopullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän, joka vastaa 500 mg pemetreksediä.

1000 mg

Yksi injektiopullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän, joka vastaa 1000 mg pemetreksediä.

Käyttökuntoon saatetun liuoksen (välikonsentraatin)pitoisuus on 25 mg/ml pemetreksediä (ks. kohta

6.6).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

100 mg

Yksi injektiopullo sisältää alle 1 mmol natriumia (noin 11 mg).

500 mg

Yksi injektiopullo sisältää noin 2,3 mmol natriumia (noin 54 mg).

1000 mg

Yksi injektiopullo sisältää noin 4,7 mmol natriumia (noin 109 mg).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos.

Valkoinen tai vaaleankeltainen/vihertävän keltainen kylmäkuivattu jauhe.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Keuhkopussin pahanlaatuinen mesoteliooma

Pemetrexed Teva on tarkoitettu yhdessä sisplatiinin kanssa pahanlaatuisen keuhkopussin

mesoteliooman hoitoon potilaille, jotka eivät ole saaneet aiempaa kemoterapiahoitoa, ja kun

leikkaushoito ei ole mahdollinen.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Pemetrexed Teva on tarkoitettu yhdessä sisplatiinin kanssa ensilinjan hoidoksi potilaille, joilla on

paikallisesti levinnyt tai metastaattinen, histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-

pienisoluinen keuhkosyöpä (ks. kohta 5.1).

Pemetrexed Teva on tarkoitettu monoterapiana ylläpitohoidoksi välittömästi platinapohjaisen

kemoterapian jälkeen potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen, histologialtaan pääosin

muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei ole edennyt ensilinjan

hoitosyklien jälkeen (ks. kohta 5.1).

Pemetrexed Teva on tarkoitettu monoterapiana toisen linjan hoidoksi potilaille, joilla on paikallisesti

levinnyt tai metastaattinen, histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen

keuhkosyöpä (ks. kohta 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

Annostus

Pemetrexed Teva -valmistetta saa antaa vain syövän kemoterapian antoon perehtyneen lääkärin

valvonnassa.

Pemetrexed Teva -valmisteen ja sisplatiinin yhdistelmähoito

Pemetrexed Teva -valmisteen suositusannos on 500 mg/m

10 minuutin laskimoinfuusiona jokaisen 21

vuorokautta kestävän hoitosyklin ensimmäisenä päivänä. Sisplatiinin suositusannos on 75 mg/m

kahden

tunnin infuusiona noin 30 minuuttia pemetreksedi-infuusion jälkeen jokaisen 21 vuorokautta kestävän

hoitosyklin ensimmäisenä päivänä. Potilaille pitää antaa riittävästi antiemeettejä ja asianmukaisesta

nesteytyksestä on huolehdittava ennen sisplatiinin antoa ja/tai sen jälkeen (ks. tarkat annosteluohjeet

sisplatiinin valmisteyhteenvedosta).

Pemetrexed Teva -monoterapia

Potilailla, jotka saavat hoitoa ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään aikaisemman kemoterapian jälkeen,

Pemetrexed Teva -valmisteen suositusannos on 500 mg/m

10 minuutin laskimoinfuusiona jokaisen 21

vuorokautta kestävän hoitosyklin ensimmäisenä päivänä.

Esilääkitys

Ihoreaktioiden esiintyvyyden ja vaikeusasteen vähentämiseksi potilaalle annetaan kortikosteroidia

pemetreksedin antoa edeltävänä päivänä, pemetreksedin antopäivänä ja pemetreksedin antoa

seuraavana päivänä. Kortikosteroidin tulee vastata 4 mg deksametasoniannosta suun kautta kahdesti

päivässä (ks. kohta 4.4).

Toksisuuden vähentämiseksi pemetreksediä saaville potilaille pitää antaa lisäksi vitamiineja (ks. kohta

4.4). Potilaiden pitää ottaa päivittäin suun kautta foolihappoa tai monivitamiinivalmistetta, joka sisältää

foolihappoa (350 - 1000 mikrog). Ensimmäistä pemetreksediannosta edeltävien seitsemän päivän aikana

potilaalle annetaan vähintään viisi foolihappoannosta, ja annostelun tulee jatkua koko hoidon ajan sekä

21 päivää viimeisen pemetreksediannoksen jälkeen. Potilaille pitää antaa myös B12- vitamiini-injektio

(1000 mikrog) lihakseen ensimmäistä pemetreksediannosta edeltävän viikon aikana ja tämän jälkeen

joka kolmannen syklin aikana. Myöhemmät B12-injektiot voidaan antaa samana päivänä kuin

pemetreksedi.

Seuranta

Pemetreksediä saavilta potilailta tulee ennen jokaista annosta tarkistaa suuri verenkuva, mukaan lukien

valkosolujen erittelylaskenta ja trombosyytit. Veren kemia tulee määrittää ennen jokaista kemoterapia-

annosta maksan ja munuaisten toiminnan arvioimiseksi. Potilailla tulee olla seuraavat arvot ennen

jokaisen kemoterapiasyklin aloittamista:

Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 500 solua/mm

ja trombosyytit ≥ 100 000 solua/mm

Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min.

Kokonaisbilirubiiniarvo ≤ 1,5 x normaaliarvon ylärajan. Alkalinen fosfataasi (AFOS),

aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ≤ 3 x normaaliarvon

ylärajan. AFOS, ASAT ja ALAT ≤ 5 x normaaliarvon ylärajan ovat hyväksyttäviä arvoja, mikäli

maksassa on etäispesäkkeitä.

Annoksen muuttaminen

Myöhempien syklien alussa annoksen muuttaminen tulee tehdä edellisen hoitosyklin alimpien

veriarvojen (nadiri) tai ei-hematologisen maksimitoksisuuden perusteella. Hoitoa voidaan lykätä riittävän

toipumisajan varmistamiseksi. Toipumisen jälkeen potilaan annosta pienennetään taulukoissa 1, 2 ja 3

annettujen suositusten mukaisesti, jotka pätevät kun Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään yksin tai

yhdessä sisplatiinin kanssa.

Taulukko 1 – Pemetrexed Teva -annoksen (yksin tai yhdistelmähoitona) ja

sisplatiiniannoksen muuttaminen – hematologinen toksisuus

Absoluuttinen neutrofiilimäärä, alin arvo

(ANC-nadiri) < 500 /mm

trombosyyttimäärän alin arvo

50 000/mm

75 % aiemmasta annoksesta (koskee sekä

Pemetrexed Tevaa että sisplatiinia)

Trombosyyttimäärän alin arvo

< 50 000/mm

riippumatta absoluuttisen

neutrofiilimäärän alimmasta arvosta

75 % aiemmasta annoksesta (koskee sekä

Pemetrexed Tevaa että sisplatiinia)

Trombosyyttimäärän alin arvo

< 50 000/mm

ja potilaalla verenvuoto

riippumatta absoluuttisen neutrofiilimäärän

alimmasta arvosta

50 % aiemmasta annoksesta (koskee sekä

Pemetrexed Tevaa että sisplatiinia)

Vastaa National Cancer Instituten yleisen toksisuuskriteeristön (Common Toxicity Criteria, CTC)

(versio 2.0; NCI 1998) CTC verenvuodon astetta ≥ 2.

Jos potilaalle kehittyy vähintään asteen 3 ei-hematologista toksisuutta (paitsi neurotoksisuus),

Pemetrexed Teva -hoito tulee keskeyttää kunnes arvot palaavat vähintään hoitoa edeltävälle

tasolle. Hoitoa

jatketaan taulukossa 2 annettujen suositusten mukaisesti.

Taulukko 2 – Pemetrexed Teva -annoksen (yksin tai yhdistelmähoitona)

ja sisplatiiniannoksen muuttaminen – ei-hematologinen toksisuus

a,b

Pemetrexed Teva -annos

(mg/m

2

)

Sisplatiiniannos

(mg/m

2

)

Mikä tahansa asteen 3 tai 4

toksisuus lukuun ottamatta

mukosiittia

75 % aiemmasta

annoksesta

75 % aiemmasta

annoksesta

Mikä tahansa ripuli (asteesta

riippumatta), joka vaatii

sairaalahoitoa tai asteen 3 tai

4 ripuli

75 % aiemmasta

annoksesta

75 % aiemmasta

annoksesta

Asteen 3 tai 4 mukosiitti

50 % aiemmasta

annoksesta

100 % aiemmasta

annoksesta

National Cancer Instituten yleiset toksisuuskriteerit (Common Toxicity Criteria, CTC) versio

2.0;

NCI 1998

Paitsi neurotoksisuus

Mikäli neurotoksisuutta esiintyy, Pemetrexed Teva -valmisteen ja sisplatiinin annosta muutetaan

taulukossa 3 annettujen suositusten mukaisesti. Hoito on lopetettava jos potilaalla esiintyy asteen 3

tai 4

neurotoksisuutta.

Taulukko 3

–

Pemetrexed Teva

-annoksen (yksin tai yhdistelmähoitona) ja

sisplatiiniannoksen muuttaminen – neurotoksisuus

Yleiset

toksisuuskriteerit

(CTC

a

-aste)

Pemetrexed Teva

-annos

(mg/m

2

)

Sisplatiiniannos

(mg/m

2

)

0–1

100 % aiemmasta

annoksesta

100 % aiemmasta

annoksesta

100 % aiemmasta

annoksesta

50 % aiemmasta annoksesta

National Cancer Instituten yleiset toksisuuskriteerit (Common Toxicity Criteria; CTC) versio 2.0;

NCI 1998

Pemetrexed Teva -hoito on lopetettava jos potilaalla esiintyy hematologista tai ei-hematologista asteen 3

tai 4 toksisuutta sen jälkeen, kun annosta on pienennetty kahdesti. Hoito lopetetaan välittömästi, jos

potilaalle kehittyy asteen 3 tai 4 neurotoksisuutta.

Vanhukset: Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä siitä, että 65-vuotiailla tai vanhemmilla

potilailla olisi suurempi haittavaikutusten riski kuin alle 65-vuotiailla potilailla. Annoksen muuttaminen ei

ole tarpeen lukuun ottamatta tilanteita, joissa annoksen laskeminen on tarpeen muista syistä.

Pediatriset potilaat: Pemetrexed Teva -lääkkeen käyttö lapsille pahanlaatuisen keuhkopussin

mesoteliooman ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon ei ole tarkoituksenmukaista.

Munuaisten vajaatoiminta: (standardi Cockcroftin ja Gaultin kaava tai Tc99m-DPTA

seerumipuhdistumamenetelmällä mitattu glomerulusten suodatusnopeus): pemetreksedi erittyy

pääasiassa muuttumattomassa muodossa munuaisten kautta. Kliinisissä tutkimuksissa annoksen

muuttaminen ei ollut tarpeen potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≥ 45 ml/min, lukuun ottamatta

tilanteita, joissa annoksen laskeminen on tarpeen muista syistä. Pemetreksedin käytöstä potilailla, joiden

kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min, ei ole riittävästi tietoa, joten pemetreksedin käyttöä ei suositella

näille potilaille (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta: ASAT-, ALAT- ja kokonaisbilirubiiniarvojen sekä pemetreksedin

farmakokinetiikan välillä ei ole havaittu yhteyttä. Potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta, kuten

bilirubiini > 1,5 x normaaliarvon ylärajan ja/tai aminotransferaasit > 3,0 x normaaliarvon ylärajan (ei

maksametastaaseja) tai > 5,0 x normaaliarvon ylärajan (maksametastaaseja), ei kuitenkaan ole erikseen

tutkittu.

Antotapa

Pemetrexed Teva -valmisteen käsittelyyn tai käyttöön liittyvät varotoimet, ks. kohta 6.6.

Pemetrexed Teva annetaan 10 minuutin laskimoinfuusiona jokaisen 21 vuorokautta kestävän hoitosyklin

ensimmäisenä päivänä. Pemetrexed Teva -valmisteen käsittely-, käyttöönvalmistus- ja laimennusohjeet

ks. kohta 6.6.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta 4.6).

Samanaikainen keltakuumerokotus (ks. kohta 4.5).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pemetreksedi voi estää luuytimen toimintaa, mikä ilmenee neutropeniana, trombosytopeniana ja

anemiana (tai pansytopeniana) (ks. kohta 4.8). Myelosuppressio on tavallisesti annosta rajoittava

toksisuus. Potilaita tulee seurata myelosuppression varalta hoidon aikana, eikä pemetreksediä saa antaa

ennen kuin absoluuttinen neutrofiiliarvo (ANC) palautuu tasolle ≥ 1 500 solua/mm

ja trombosyyttiarvo

tasolle ≥ 100 000 solua/mm

. Myöhempien syklien kohdalla annoksen pienentäminen tehdään edellisen

syklin absoluuttisen neutrofiilimäärän alimman arvon, trombosyyttiarvon ja ei-hematologisen

maksimitoksisuuden perusteella (ks. kohta 4.2).

Foolihappo- ja B12-vitamiiniesilääkityksen jälkeen ilmoitettiin vähemmän toksisuutta sekä asteen 3/4

hematologisen ja ei-hematologisen toksisuuden (kuten neutropenia, kuumeinen neutropenia ja asteen 3/4

neutropenia, johon liittyi infektio) vähenemistä. Siksi pemetreksedihoitoa saavia potilaita on ohjeistettava

ottamaan foolihappoa ja B12-vitamiinia profylaktisesti hoitoon liittyvän toksisuuden vähentämiseksi (ks.

kohta 4.2).

Ihoreaktioita on ilmoitettu potilailla, jotka eivät saaneet kortikosteroidia esilääkityksenä. Deksametasoni

(tai vastaava) esilääkityksenä voi pienentää ihoreaktioiden esiintyvyyttä ja vaikeusastetta (ks. kohta

4.2).

Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min, ei ole tutkittu riittävästi. Siksi pemetreksedin

käyttöä ei suositella potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min (ks. kohta 4.2).

Potilaiden, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 45 - 79 ml/min),

tulee välttää steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kuten ibuprofeenin ja

asetyylisalisyylihappon (> 1,3 g/vrk) ottamista 2 päivää ennen pemetreksedin antoa, pemetreksedin

antopäivänä ja 2 päivää pemetreksedin annon jälkeen (ks. kohta 4.5).

Potilaiden, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja joille voidaan aloittaa

pemetreksedihoito, tulee keskeyttää pitkän puoliintumisajan omaavien steroideihin kuulumattomien

tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ottaminen vähintään 5 päivää ennen pemetreksedin antoa,

pemetreksedin antopäivänä ja vähintään 2 päivää pemetreksedin annon jälkeen (ks. kohta 4.5).

Vakavia munuaisiin kohdistuvia haittatapahtumia mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta on

ilmoitettu liittyneen pemetreksedihoitoon sekä käytettäessä sitä ainoana lääkkeenä että yhdistettynä

muihin solunsalpaajiin. Monilla potilailla, joilla ilmeni näitä haittavaikutuksia, oli muita munuaishaitoille

altistavia vaaratekijöitä, kuten dehydraatio tai korkea verenpaine tai diabetes. Lisäksi valmisteen

myyntiintulon jälkeen on ilmoitettu renaalisesta diabetes insipiduksesta ja tubulusnekroosista, kun

pemetreksedia on annettu yksinään tai yhdistettynä muihin solunsalpaajiin. Useimmat haittavaikutuksista

hävisivät, kun pemetreksedihoito lopetettiin. Potilaita on seurattava säännöllisesti akuutin

tubulusnekroosin, munuaisten vajaatoiminnan ja renaalisen diabetes insipiduksen oireiden (esim.

hypernatremian) varalta.

Poikkeavan nesteen kertymisen (esim. pleuraeffuusio, askites) vaikutus pemetreksediin ei ole täysin

selvillä. Faasin 2 tutkimuksessa 31 potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain ja stabiili nestekertymä, ei ilmennyt

eroja pemetreksedin annoksen mukaan vakioiduissa plasmapitoisuuksissa tai puhdistumassa verrattuna

potilaisiin, joilla ei ollut nestekertymää. Näin ollen nestekertymän poistoa ennen pemetreksedin antoa

tulisi harkita, mutta se ei ehkä ole tarpeen.

Pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmähoidolla on gastrointestinaalista toksisuutta, ja vaikeaa

nestehukkaa on havaittu. Siksi potilaille tulee antaa riittävästi antiemeettejä ja asianmukaisesta

nesteytyksestä on huolehdittava ennen hoitoa ja/tai sen jälkeen.

Vakavia kardiovaskulaaritapahtumia, mukaan lukien sydäninfarkti ja aivoverisuonitapahtumia on

raportoitu melko harvoin pemetreksedillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, ja yleensä ne ovat

esiintyneet jonkin toisen sytotoksisen aineen samanaikaisen käytön aikana. Useimmilla potilailla, joilla

näitä tapahtumia havaittiin, oli ennestään kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (ks. kohta 4.8).

Immuunivasteen heikentyminen on syöpäpotilailla yleistä. Siksi elävien, heikennettyjen rokotteiden

samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Pemetreksedillä voi olla geneettisesti vahingollisia vaikutuksia. Sukukypsät miehet eivät saa siittää lasta

hoidon aikana eivätkä 6 kuukauteen sen jälkeen. Ehkäisyä tai sukupuoliyhdynnästä pidättäytymistä

suositellaan. Pemetreksedihoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä, joten miesten kannattaa

harkita sperman varastoimista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä pemetreksedihoidon aikana (ks.

kohta 4.6).

Sädepneumoniittia on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa joko ennen pemetreksedihoitoa,

sen aikana tai pemetreksedihoidon jälkeen. Näiden potilaiden suhteen tulee olla erityisen valppaana.

Lisäksi tulee olla varovainen, kun näille potilaille käytetään muita sädeherkistäjiä.

Sädehoidon myöhäisreaktioita (ihoreaktioita) on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa

viikkoja tai vuosia aikaisemmin.

100 mg

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (noin 11 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on

ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

500 mg

Tämä lääkevalmiste sisältää noin 2,3 mmol natriumia (noin 54 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on

ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

1000 mg

Tämä lääkevalmiste sisältää noin 4,7 mmol natriumia (noin 109 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on

ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Pemetreksedi erittyy pääasiassa muuttumattomassa muodossa tubulusten kautta ja vähemmässä määrin

glomerulusten kautta. Samanaikainen nefrotoksisten lääkeaineiden käyttö (esim. aminoglykosidit, loop-

diureetit, platinayhdisteet, siklosporiini) voi hidastaa pemetreksedin puhdistumaa. Varovaisuutta on syytä

noudattaa, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Kreatiniinipuhdistumaa tulee tarpeen mukaan

seurata huolellisesti.

Muiden tubulusten kautta erittyvien aineiden (esim. probenesidi, penisilliini) samanaikainen käyttö voi

hidastaa pemetreksedin puhdistumaa. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos näitä lääkkeitä käytetään

samanaikaisesti pemetreksedin kanssa. Kreatiniinipuhdistumaa tulee tarpeen mukaan seurata

huolellisesti.

Potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min) isot annokset

steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä (NSAID, kuten ibuprofeeni > 1 600 mg/vrk) ja

asetyylisalisyylihappoa (≥ 1,3 g/vrk) voivat hidastaa pemetreksedin puhdistumaa ja siten lisätä

pemetreksedin haittatapahtumia. Näin ollen on syytä varovaisuuteen, jos pemetreksedin kanssa

käytetään samanaikaisesti suuria annoksia NSAID-lääkkeitä tai asetyylisalisyylihapoa potilailla, joilla on

normaali munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min).

Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 45 - 79 ml/min),

samanaikaisen suuriannoksisen NSAID-lääkkeen (kuten ibuprofeeni) tai asetyylisalisyylihapon käyttöä

on vältettävä 2 päivän ajan ennen pemetreksedin antoa, pemetreksedin antopäivänä ja 2 päivää

pemetreksedin annon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Tietoja pitkähkön puoliintumisajan omaavien NSAID-lääkkeiden (kuten piroksikaamin ja rofekoksibin)

ja pemetreksedin yhteiskäytön mahdollisista vaikutuksista hoidettaessa lievää tai kohtalaista munuaisten

vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole. Siksi näiden lääkevalmisteiden käytössä on pidettävä tauko

ainakin 5 päivää ennen pemetreksedin antoa, pemetreksedin antopäivänä sekä 2 päivän ajan

pemetreksediannoksen jälkeen (ks. kohta 4.4). Jos NSAID-lääkkeiden ja pemetreksedin samanaikainen

käyttö on tarpeen, potilaita tulee seurata tarkoin toksisuuden, erityisesti myelosuppression ja

ruoansulatuskanavaan kohdistuvan toksisuuden varalta.

Pemetreksedin maksametabolia on rajallista. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehtyjen in vitro -

tutkimusten perusteella pemetreksedin ei odoteta estävän kliinisesti merkitsevästi CYP3A:n,

CYP2D6:n, CYP2C9:n, ja CYP1A2:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkeaineiden metabolista

puhdistumaa.

Kaikille sytotoksisille aineille yhteiset yhteisvaikutukset:

Syöpäpotilailla on suurentunut tromboosiriski, joten antikoagulanttihoitoa annetaan usein. Suuret

yksilökohtaiset vaihtelut koagulaatiostatuksessa taudin aikana ja oraalisten antikoagulanttien ja syövän

kemoterapian mahdolliset yhteisvaikutukset vaativat tiheämpää INR-arvon seurantaa, mikäli potilaalle

päätetään antaa peroraalista antikoagulanttihoitoa.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista: keltakuumerokote: fataalin yleistyneen rokotetaudin riski (ks.

kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella: elävät heikennetyt rokotteet (paitsi keltakuumerokote, jonka

samanaikainen käyttö on vasta-aiheista): systeemisen, mahdollisesti fataalin taudin riski. Riski on

suurempi potilailla, joiden immuunipuolustus on jo heikentynyt perussairauden takia. Inaktivoitua

rokotetta tulee käyttää mahdollisuuksien mukaan (poliomyeliitti) (ks. kohta 4.4).

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Miesten ja naisten ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevien naisten pitää käyttää tehokasta ehkäisyä pemetreksedihoidon aikana.

Pemetreksedillä voi olla geneettisesti vahingollisia vaikutuksia. Sukukypsät miehet eivät saa siittää lasta

hoidon aikana eivätkä 6 kuukauteen sen jälkeen. Ehkäisyä tai sukupuoliyhdynnästä pidättäytymistä

suositellaan.

Raskaus

Pemetreksedin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoa. Kuten muidenkin antimetaboliittien,

pemetreksedin raskaudenaikaisen käytön epäillään voivan aiheuttaa vakavia syntymävikoja.

Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Pemetreksediä ei tule käyttää

raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä, ja äidin tarpeita ja sikiölle koituvaa riskiä on

harkittava huolellisesti (ks. kohta 4.4).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö pemetreksedi rintamaitoon ihmisellä, ja imeväiseen kohdistuvia haittavaikutuksia ei

voida sulkea pois. Imetys on lopetettava pemetreksedihoidon ajaksi (ks. kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Pemetreksedihoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä, joten miesten kannattaa harkita sperman

varastoimista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista.

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Pemetreksedin on

kuitenkin ilmoitettu voivan aiheuttaa väsymystä. Potilaita on kehotettava välttämään ajamista ja

koneiden käyttöä, mikäli väsymystä ilmenee.

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Pemetreksedillä (sekä yksin käytettynä että yhdistelmähoidossa) yleisimmin ilmoitettuja

haittavaikutuksia ovat luuydinsupressio ja ruoansulatuskanavan haittavaikutukset. Luuydinsupressio

ilmenee anemiana, neutropeniana, leukopeniana ja trombosytopeniana. Ruoansulatuskanavan

haittavaikutuksia ovat ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ummetus, faryngiitti, mukosiitti ja

stomatiitti. Muita haittavaikutuksia ovat munuaistoksisuus, kohonneet aminotransferaasit, hiusten lähtö,

väsymys, dehydraatio, ihottuma, infektio/sepsis ja neuropatia. Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen

epidermaalinen nekrolyysi ovat harvinaisia.

Haittavaikutustaulukko

Alla olevassa taulukossa on esitetty niiden haittavaikutusten frekvenssit ja vaikeusasteet, joita

ilmoitettiin yli 5 %:lla 168 mesotelioomapotilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja

pemetreksediä sekä 163 mesotelioomapotilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan pelkkää sisplatiinia.

Molemmissa hoitoryhmissä näille potilaille, jotka eivät olleet saaneet aiemmin kemoterapiahoitoa,

annettiin täydet annokset foolihappoa ja B12-vitamiinia.

Haittavaikutukset

Haittavaikutusten yleisyysluokitus: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen

(≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) sekä

tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on jokaisessa yleisyysryhmässä esitetty vakavuuden mukaan alenevassa

järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Tapahtuma*

Pemetreksedi/

sisplatiini

Sisplatiini

n = 168

n = 163

Kaikki

toksi-

suusas

-teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus

(%)

Kaikki

toksi-

suusas-

teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus (%)

Veri ja imukudos

Hyvin

yleiset

Neutrofiili- /

granulosyyttiarvon

lasku

56,0

23,2

13,5

Leukosyyttiarvon

lasku

53,0

14,9

16,6

Hemoglobiinin lasku

26,2

10,4

Trombosyyttiarvon

lasku

23,2

Aineenvaihdunta

ja ravitsemus

Yleiset

Elimistön kuivuminen

Hermosto

Hyvin

yleiset

Sensorinen

neuropatia

10,1

Yleiset

Makuhäiriöt

0,0***

0,0***

Silmät

Yleiset

Konjunktiviitti

Ruoansulatus-

elimistö

Hyvin

yleiset

Ripuli

16,7

Oksentelu

56,5

10,7

49,7

Stomatiitti /

nielutulehdus

23,2

Pahoinvointi

82,1

11,9

76,7

Ruokahalutto-

muus

20,2

14,1

Ummetus

11,9

Yleiset

Dyspepsia

Iho ja ihonalainen

kudos

Hyvin

yleiset

Ihottuma

16,1

Alopesia

11,3

0,0***

0,0***

Munuaiset ja

virtsatiet

Hyvin

yleiset

Kreatiniinin nousu

10,7

Kreatiniini-

puhdistuman lasku**

16,1

17,8

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin

yleiset

Väsymys

47,6

10,1

42,3

* Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio

2.0 mukaan - lukuun ottamatta kreatiininipuhdistuman lasku -termiä.

** peräisin termistä ”munuaisiin/virtsaelimiin liittyvät muut haitat”

*** National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio

2.0; NCI 1998 mukaan

tulee makuhäiriöiden ja alopesian vakavuusaste raportoida ainoastaan arvolla 1

tai 2.

Tässä taulukossa käytettiin raja-arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi

ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin ja sisplatiiniin.

Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja ≤ 5 %:lla potilaista, jotka

satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: munuaisten vajaatoiminta, infektiot, kuume,

kuumeinen neutropenia, ASAT-arvon nous, ALAT- arvon nousu, GGT-arvon nousu, urtikaria ja

rintakivut.

Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin

saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: rytmihäiriöt ja motorinen neuropatia.

Seuraavassa taulukossa esitetään haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vaikeusaste niistä

haittatapahtumista, joita ilmoitettiin > 5 %:lla 265:stä potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan

pemetreksedimonoterapiaa yhdessä foolihapon ja B12-vitamiinilisän kanssa, sekä > 5 %:lla 276:sta

potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan dosetakselimonoterapiaa. Kaikilla potilailla oli paikallisesti

edennyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja he olivat saaneet kemoterapiaa ennen

tutkimukseen osallistumista.

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Tapahtuma*

Pemetreksedi

Dosetakseli

n = 265

n = 276

Kaikki

toksi-

suusas

-teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus

(%)

Kaikki

toksi-

suusas-

teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus (%)

Veri ja imukudos

Hyvin

yleiset

Neutrofiili- /

granulosyyttiarvon

lasku

10,9

45,3

40,2

Leukosyyttiarvon

lasku

12,1

34,1

27,2

Hemoglobiinin lasku

19,2

34,1

27,2

Yleiset

Trombossyyttiarvon

lasku

Ruoansulatus-

elimistö

Hyvin

yleiset

Ripuli

12,8

24,3

Oksentelu

16,2

12,0

Stomatiitti/faryngiitti

14,7

17,4

Pahoinvointi

30,9

16,7

Ruokahaluttomuus

21,9

23,9

Yleiset

Ummetus

Maksa ja sappi

Yleiset

ALAT-arvon nousu

ASAT-arvon nousu

Iho ja ihonalainen

kudos

Hyvin

yleiset

Ihottuma/ihon hilseily

14,0

Yleiset

Kutina

Alopesia

0,4**

37,7

2,2**

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin

yleiset

Väsymys

34,0

35,9

Yleiset

Kuume

* Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio

2.0 mukaan

** National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio

2.0; NCI 1998 mukaan

tulee alopesian vakavuusaste raportoida ainoastaan arvolla 1

tai 2.

Tässä taulukossa käytettiin raja-arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi

ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin.

Kliinisesti relevantteja CTC-toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja ≤ 5 %:lla potilaista, jotka

satunnaistettiin saamaan pemetreksediä, olivat: infektio, johon ei liittynyt neutropeniaa, kuumeinen

neutropenia, allerginen reaktio/yliherkkyys, kreatiniinin nousu, motorinen neuropatia, sensorinen

neuropatia, erythema multiforme ja vatsakipu.

Kliinisesti relevantteja CTC-toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin

saamaan pemetreksediä, olivat supraventrikulaariset rytmihäiriöt.

Kliinisesti relevantit asteen 3 ja 4 laboratoriotoksisuudet olivat samankaltaisia kolmen pelkällä

pemetreksedillä tehdyn vaiheen 2 tutkimuksen (n = 164) integroiduissa tuloksissa ja yllä kuvatussa,

pelkällä pemetreksedillä tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa lukuun ottamatta neutropeniaa (12,8 % vs.

5,3 %) ja ALAT-nousua (15,2 % vs. 1,9 %). Nämä erot johtuivat todennäköisesti potilaspopulaatioiden

eroista, koska vaiheen 2 tutkimuksiin osallistui sekä rintasyöpäpotilaita, jotka eivät olleet aiemmin

saaneet kemoterapiahoitoa, että raskaasti aiemmin kemoterapialla hoidettuja rintasyöpäpotilaita, joilla oli

maksametastaaseja ja/tai epänormaalit lähtötasoarvot maksan toimintakokeissa.

Seuraavassa taulukossa esitetään ilmaantuvuus ja vakavuusaste niistä haittatapahtumista, joiden

arvellaan mahdollisesti liittyneen tutkimusvalmisteeseen ja joita on ilmoitettu > 5 %:lla 839 potilaan

joukosta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja

pemetreksediä sekä 830 potilaan joukosta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka satunnaistettiin

saamaan sisplatiinia ja gemsitabiinia. Kaikki potilaat saivat tutkimuslääkettä paikallisesti levinneen tai

metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Molemmissa hoitoryhmissä potilaat saivat lisäksi

riittävästi foolihappoa ja B12-vitamiinia.

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Tapahtuma**

Pemetreksedi/

sisplatiini

Gemsitabiini/

sisplatiini

n = 839

n = 830

Kaikki

toksi-

suusas

-teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus

(%)

Kaikki

toksi-

suusas

-teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus

(%)

Veri ja imukudos

Hyvin

yleiset

Hemoglobiinin lasku

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutrofiili- /

granulosyyttiarvon lasku

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukosyyttiarvon lasku

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Trombossyyttiarvon lasku

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Hermosto

Yleiset

Sensorinen neuropatia

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Makuhäiriöt

0,0***

0,0***

Ruoansulatus-

elimistö

Hyvin

yleiset

Pahoinvointi

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Oksentelu

39,7

35,5

Ruokahaluttomuus

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Ummetus

21,0

19,5

Stomatiitti/faryngiitti

13,5

12,4

Ripuli ilman kolostomiaa

12,4

12,8

Yleiset

Dyspepsia/närästys

Iho ja ihonalainen

kudos

Hyvin

yleiset

Alopesia

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Yleiset

Ihottuma/ihon hilseily

Munuaiset ja

virtsatiet

Hyvin

yleiset

Kreatiniinin nousu

10,1*

6,9*

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin

yleiset

Väsymys

42,7

44,9

*P-arvo < 0,05 kun verrataan yhdistelmää pemetreksedi/sisplatiini yhdistelmään gemsitabiini/sisplatiini, Fischerin eksakti

testi.

**Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten CTC:n mukaan (versio 2; NCI 1998).

***National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio 2.0; NCI 1998 mukaan

tulee makuhäiriöiden ja alopesian vakavuusaste raportoida ainoastaan arvolla 1 tai 2.

Tässä taulukossa käytettiin raja-arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi

ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin ja sisplatiiniin.

Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja ≤ 5 %:lla potilaista, jotka

satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: ASAT-arvon nousu, ALAT- arvon nousu,

infektiot, kuumeinen neutropenia, munuaisten vajaatoiminta, kuume, dehydraatio, konjunktiviitti ja

kreatiniinipuhdistuman lasku.

Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin

saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: GGT-arvon nousu, rintakivut, rytmihäiriöt ja motorinen

neuropatia.

Kliinisesti relevantit toksisuustapaukset jakautuivat samalla tavoin molempien sukupuolten välillä kuin

koko tutkimuspopulaatiossa, kun tarkasteltiin potilaita jotka olivat saaneet sekä pemetreksediä että

sisplatiinia.

Seuraavassa taulukossa esitetään haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vaikeusaste niistä

haittatapahtumista, joiden arveltiin mahdollisesti liittyvän tutkimusvalmisteeseen ja joita ilmoitettiin

> 5 %:lla potilaista kummassa tahansa ryhmässä, kun tutkimuksia varten 800 potilasta satunnaistettiin

saamaan pelkkää pemetreksediä ja 402 potilasta pelkkää lumelääkettä. Kyseiset tutkimukset olivat

JMEN (n = 663), joka koski pemetreksedimonoterapian käyttöä ylläpitohoitona, ja PARAMOUNT

(n = 539), joka oli pemetreksedin ylläpitohoitoa koskeva jatkotutkimus. Kaikilla potilailla oli

levinneisyysasteen IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin

platinapohjaista kemoterapiahoitoa. Molemmissa hoitoryhmissä potilaat saivat riittävät foolihappo- ja

B12-vitamiinilisät.

Elinjärjestelmä

Yleisyys*

Tapahtuma**

Pemetreksedi**

*

Lumelääke***

n = 800

n = 402

Kaikki

toksi-

suusas

-teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus

(%)

Kaikki

toksi-

suusas

-teet

(%)

Asteen

3 - 4

toksi-

suus

(%)

Veri ja imukudos

Hyvin

yleiset

Hemoglobiinin lasku

18,0

Yleiset

Leukosyyttiarvon lasku

Neutrofiiliarvon lasku

Hermosto

Yleiset

Sensorinen neuropatia

Ruoansulatus-

elimistö

Hyvin

yleiset

Pahoinvointi

17,3

Ruokahaluttomuus

12,8

Yleiset

Oksentelu

Mukosiitti/stomatiitti

Maksa ja sappi

Yleiset

ALAT-arvon nousu

ASAT-arvon nousu

Iho ja ihonalainen

kudos

Yleiset

Ihottuma/ihon hilseily

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin

yleiset

Väsymys

24,1

10,9

Yleiset

Kipu

Turvotus

Munuaiset

Yleiset

Munuaisten

toimintahäiriöt****

Lyhenteet: ALAT = alaniiniaminotransferaasi; ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; CTCAE = Common Termonology

Criteria for Adverse Event

* Haittavaikutusten yleisyyden määritelmät: Hyvin yleiset ≥ 10 %; Yleiset > 5 %, < 10 %. Tässä taulukossa käytettiin raja-

arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin ja

sisplatiiniin.

** Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten CTCAE-kriteerien mukaan (versio 3.0; NCI 2003). Yleisyydet on

arvioitu CTCAE:n versio 3.0 mukaan.

*** Taulukossa luetellut haittavaikutukset on koottu sekä JMEN- (pemetreksedin ylläpitohoito, n = 663) että

PARAMOUNT-tutkimuksista (pemetreksedin jatkettu ylläpitohoito n = 539).

****Munuaisten toimintahäiriöihin sisältyy: suurentunut seerumin/veren kreatiniiniarvo, pienentynyt glomerulussuodatus,

munuaisten vajaatoiminta ja virtsa-ja sukupuolielimiin liittyvät muut tapahtumat.

Kliinisesti merkityksellisiä toksisuustapauksia (mikä tahansa toksisuusaste), joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja

≤ 5 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin saamaan pemetreksediä, olivat: kuumeinen neutropenia,

infektiot, verihiutaleiden vähenemä, ripuli, ummetus, alopesia, pruritus/kutina, kuume (ilman

neutropeniaa), silmän pinnalliset sairaudet (myös sidekalvon tulehdus), lisääntynyt kyyneleritys,

heitehuimaus ja motorinen neuropatia.

Kliinisesti merkityksellisiä toksisuustapauksia (CTC), joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka

satunnaistettiin saamaan pemetreksediä, olivat: allergiset reaktiot/yliherkkyys, erythema multiforme,

supraventrikulaariset rytmihäiriöt ja keuhkoveritulppa.

Turvallisuus arvioitiin pemetreksedille satunnaistetuilta potilailta (n = 800). Haittavaikutusten

esiintyvyyttä arvioitiin ≤ 6 sykliä pemetreksediä ylläpitohoitona saaneilla potilailla (n = 519) ja verrattiin

niihin, jotka olivat saaneet > 6 sykliä pemetreksediä (n = 281). Kaikkien (kaikki toksisuusasteet)

haittavaikutusten esiintyvyys lisääntyi pitemmän altistuksen myötä. Mahdollisesti tutkimuslääkkeeseen

liittyvä, asteen 3/4 neutropenian merkitsevää lisääntymistä havaittiin pemetreksedin pitkäaikaiskäytössä

(≤ 6 sykliä: 3,3 %, > 6 sykliä: 6,4 %: p = 0,046). Pitkäaikaisessa altistuksessa ei kuitenkaan havaittu

tilastollista eroa muissa yksittäisissä asteen 3/4/5 haittavaikutuksissa.

Vakavia kardiovaskulaaritapahtumia ja serebrovaskulaaritapahtumia (mukaan lukien sydäninfarkti,

angina pectoris, aivoverisuonitapahtumat ja ohimenevät iskemiakohtaukset) on ilmoitettu melko

harvoin pemetreksedillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja silloin yleensä jonkin toisen sytotoksisen

aineen samanaikaisen käytön yhteydessä. Useimmilla potilailla, joilla näitä tapahtumia havaittiin, oli

ennestään kardiovaskulaarisia riskitekijöitä.

Pemetreksedin kliinisten tutkimusten aikana on raportoitu harvoja, mahdollisesti vakavia

hepatiittitapauksia.

Pansytopeniaa on ilmoitettu melko harvoin pemetreksedin kliinisten tutkimusten aikana.

Kliinisten tutkimusten aikana on pemetreksediä saaneilla potilailla melko harvoin ilmoitettu koliittia,

[myös suoliston ja peräsuolen verenvuotoa, joskus kuolemaan johtava; sekä suolen perforaatiota,

nekroosia ja umpisuolen tulehdustapauksia (tyfliitti)].

Kliinisten tutkimusten aikana on pemetreksediä saaneilla potilailla melko harvoin ilmoitettu

interstitiaalista pneumoniittia, johon liittyi hengitysvajausta ja joka joskus oli kuolemaan johtava.

Melko harvoin pemetreksediä saaneilla potilailla on ilmoitettu turvotusta.

Pemetreksedin kliinisten tutkimusten aikana on melko harvoin ilmoitettu esofagiittia/säteilyesofagiittia.

Pemetreksedin kliinisissä tutkimuksissa on yleisenä haittavaikutuksena ilmoitettu sepsistä, joka joskus on

ollut jopa kuolemaan johtava.

Kauppaantulon jälkeisessä seurannassa pemetreksediä saaneilla potilailla on ilmoitettu seuraavia

haittavaikutuksia:

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on ilmoitettu melko harvoin joko pelkästään pemetreksedillä tai

yhdistettynä muihin solunsalpaajiin (ks. kohta 4.4). Lisäksi valmisteen myyntiintulon jälkeen on ilmoitettu

renaalisesta diabetes insipiduksesta ja tubulusnekroosista, joiden esiintymistiheys on tuntematon.

Sädepneumoniittia on ilmoitettu melko harvoin potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa joko ennen

pemetreksedihoitoa, sen aikana tai pemetreksedihoidon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Sädehoidon myöhäisreaktioita (ihoreaktioita) on ilmoitettu harvoin aiemmin sädehoitoa saaneilla potilailla

(ks. kohta 4.4).

Perifeerisiä iskemiatapauksia on ilmoitettu melko harvoin ja ne ovat joissakin tapauksissa johtaneet

raajojen nekroosiin.

Ihon rakkuloitumista on ilmoitettu harvoin (mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen

epidermaalinen nekrolyysi), joka joissakin tapauksissa on ollut kuolemaan johtava.

Pemetreksediä saaneilla potilailla on harvoissa tapauksissa ilmoitettu immuunivälitteistä hemolyyttistä

anemiaa.

Anafylaktista sokkia on ilmoitettu harvoin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea.

4.9

Yliannostus

Ilmoitettuja yliannostusoireita ovat neutropenia, anemia, trombosytopenia, mukosiitti, sensorinen

polyneuropatia ja ihottuma. Odotettavissa olevia yliannostuskomplikaatioita ovat luuydinsuppressio, joka

ilmenee neutropeniana, trombosytopeniana ja anemiana. Lisäksi voi esiintyä infektioita, joihin voi liittyä

kuumetta, ripulia ja/tai mukosiittia. Jos yliannostusta epäillään, potilaan veriarvoja pitää seurata ja antaa

tukihoitoa tarpeen mukaan. Kalsiumfolinaatin/foliinihapon käyttöä tulee harkita

pemetreksediyliannostuksen hoidossa.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Foolihappoanalogit

ATC-koodi: L01BA04

Pemetrexed Teva (pemetreksedi) on monikohteinen antifolaattisyöpälääke, joka vaikuttaa häiritsemällä

solun replikaation kannalta välttämättömiä, folaatista riippuvia metabolisia prosesseja.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että pemetreksedi käyttäytyy monikohteisen antifolaatin tavoin

estämällä tymidylaattisyntaasia (TS), dihydrofolaattireduktaasia (DHFR) ja

glysinamidiribonukleotidiformyylitransferaasia (GARFT), jotka ovat välttämättömiä folaatista

riippuvaisia entsyymejä tymidiini- ja puriininukleotidien de novo biosynteesissä. Pemetreksedi kulkeutuu

soluihin sekä pelkistetyn folaatinkuljettajaproteiinin että solukalvon folaattia sitovan

proteiinikuljetusjärjestelmän välityksellä. Päästyään soluun pemetreksedi muuttuu

folyylipolyglutamaattisyntetaasientsyymin vaikutuksesta nopeasti ja tehokkaasti

polyglutamaattimuotoiseksi. Polyglutamaattimuodot pysyvät soluissa ja ovat vielä voimakkaampia TS:n

ja GARFT:n estäjiä kuin pemetreksedi itse.

Polyglutamaatio on kasvainsoluissa ja vähemmässä määrin normaalissa kudoksessa tapahtuva ajasta ja

pitoisuudesta riippuva prosessi. Polyglutamoituneilla metaboliiteilla on pidempi solunsisäinen

puoliintumisaika, mikä johtaa pidempään vaikutusaikaan pahanlaatuisissa soluissa.

Euroopan lääkevirasto on hyväksytyissä käyttöaiheissa myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa

tutkimustulokset pemetreksedin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa (katso

kohta 4.2).

Kliininen teho

Mesoteliooma:

Satunnaistettu, sokkoutettu vaiheen 3 monikeskustutkimus (EMPHACIS) pemetreksedin ja sisplatiinin

yhdistelmästä verrattuna pelkkään sisplatiiniin potilailla, joilla oli pahanlaatuinen keuhkopussin

mesoteliooma ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa, osoitti, että pemetreksedin ja

sisplatiinin yhdistelmää saaneilla potilailla elossaolon mediaani oli kliinisesti merkittävästi 2,8 kuukautta

pidempi kuin pelkkää sisplatiinia saaneilla potilailla.

Tutkimuksen aikana potilaiden hoitoon lisättiin pieniannoksinen foolihappo ja B12-vitamiinilisä

toksisuuden vähentämiseksi. Tämän tutkimuksen pääasiallinen analyysi tehtiin koko sillä

potilaspopulaatiolla, joka satunnaistettiin tutkimuslääkeryhmään (satunnaistettiin ja hoidettiin).

Alaryhmäanalyysi tehtiin potilailla, jotka saivat foolihappoa ja B12-vitamiinilisää (täydet annokset) koko

tutkimuslääkityksen ajan. Yhteenveto näistä tehoanalyyseistä on esitetty seuraavassa taulukossa:

Pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmän teho vs. sisplatiinin teho pahanlaatuisessa

keuhkopussin mesotelioomassa

Satunnaistetut ja hoidetut

potilaat

Täyden vitamiinilisän

saaneet potilaat

Tehoparametri

Pemetreksedi/

sisplatiini

(n = 226)

Sisplatiini

(n = 222)

Pemetreksedi

/

sisplatiini

(n = 168)

Sisplatiini

(n = 163)

Kokonaiselossaoloajan

mediaani (kk)

12,1

13,3

10,0

(95 % CI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log Rank p-arvo*

0,20

0,051

Kasvaimen etenemiseen

kuluneen ajan mediaani (kk)

(95 % CI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank p-arvo*

0,001

0,008

Hoidon epäonnistumiseen

kulunut aika (kk)

(95 % CI)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank p-arvo*

0,001

0,001

Kokonaisvasteprosentti**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % CI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 – 26,6)

Fisherin eksakti p-arvo*

< 0,001

< 0,001

Lyhenne CI = luottamusväli

* p-arvo tarkoittaa vertailua hoitoryhmien välillä.

**Pemetreksedi-/sisplatiiniryhmään satunnaistetut ja hoidetut (n = 225) sekä täyden vitamiinilisän saaneet

(n = 167).

Keuhkosyövän oireasteikolla (Lung Cancer Symptom Scale) osoitettiin tilastollisesti merkitsevää

paranemista pahanlaatuiseen keuhkopussin mesotelioomaan liittyvien kliinisesti relevanttien oireiden

(kipu ja hengenahdistus) suhteen pemetreksedi-/sisplatiiniryhmässä (212 potilasta) verrattuna pelkkää

sisplatiinia saaneiden ryhmään (218 potilasta). Myös keuhkojen toimintakokeissa havaittiin tilastollisesti

merkitseviä eroja. Hoitoryhmien välille saatiin ero, kun keuhkojen toiminta parani pemetreksedi-

/sisplatiiniryhmässä ja heikkeni kontrolliryhmässä hoidon aikana.

Pelkällä pemetreksedillä hoidetuista potilaista, joilla on pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma, on

rajallisesti tietoa. Pelkkää pemetreksediä annoksella 500 mg/m

tutkittiin 64 potilaalla, joilla oli

pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa.

Kokonaisvasteprosentti oli 14,1 %.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, toisen linjan hoito:

Satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa pemetreksediä verrattiin

doketakseliin aiemman kemoterapiahoidon jälkeen potilailla, joilla oli paikallisesti levinnyt tai

metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Tutkimuksessa todettiin, että pemetreksediä

saaneiden potilaiden (hoitoaikomuspopulaatio, Intent To Treat, ITT n = 283) elossaoloajan mediaani oli

8,3 kuukautta, kun doketakselia saaneilla potilailla (ITT n = 288) se oli 7,9 kuukautta. Pemetreksedi ei

kuulunut aikaisempaan kemoterapiahoitoon. Kun selvitettiin ei-pienisoluisen keuhkosyövän histologian

merkitystä hoidon tehoon ja kokonaiselossaoloaikaan, havaittiin, että pemetreksedi oli parempi kuin

doketakseli potilaille, jotka sairastivat sellaista ei pienisoluista keuhkosyöpää, joka oli histologialtaan

pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen (n = 399; 9,3 versus 8,0 kuukautta, korjattu riskisuhde =

0,78; 95 %:n luottamusväli = 0,61–1,00, p = 0,047). Doketakseli tehosi paremmin potilaille, joilla on

levyepiteelikarsinooma (n = 172, 6,2 versus 7,4 kuukautta, korjattu riskisuhde = 1,56; 95 % luottamusväli

= 1,08–2,26, p = 0,018). Histologisten alaryhmien välillä ei todettu relevantteja eroja pemetreksedin

turvallisuusprofiilin suhteen.

Rajalliset kliiniset tiedot erillisistä, kontrolloiduista, satunnaistetuista vaiheen 3 kliinisistä tutkimuksista

viittaavat siihen, että tulokset, jotka kuvaavat pemetreksedin tehoa (OS, PFS) ovat samanlaiset

riippumatta siitä, onko potilas saanut aikaisemmin hoitoa doketakselilla (n = 41) vai ei (n = 540).

Pemetreksedin teho vs. doketakselin teho ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä –

ITT-populaatio

Pemetreksedi

Dosetakseli

Elossaoloaika (kk)

(n = 283)

(n = 288)

Mediaani (m)

95 % CI mediaanille

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

0,99

95 % CI HR:lle

(0,82 - 1,20)

Ei-huonommuuden p-

arvo (HR)

0,226

Progressiovapaa elinaika

(PFS) (kk)

(n = 283)

(n = 288)

Mediaani

HR (95 % CI)

0,97 (0,82 - 1,16)

Hoidon epäonnistumiseen

kulunut aika (TTTF – kk)

(n = 283)

(n = 288)

Mediaani

HR (95 % CI)

0,84 (0,71 - 0,997)

Vaste (n: vastearvioitu)

(n = 264)

(n = 274)

Vasteprosentti (%)

(95 % CI)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

Stabiili tauti (%)

45,8

46,4

Lyhenteet: CI = luottamusväli; HR = riskisuhde; ITT = hoitoaikomus; n = populaation koko.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ensilinjan hoito:

Satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa verrattiin yhdistelmää pemetreksedi +

sisplatiini (AC) yhdistelmään gemsitabiini + sisplatiini (GC) potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin

saaneet kemoterapiaa ja joilla oli paikallisesti levinnyt tai metastaattinen (asteen IIIB tai IV) ei-

pienisoluinen keuhkosyöpä. Tutkimus osoitti, että pemetreksedi + sisplatiini (intention to treat [ITT] -

populaation koko = 862) täytti tutkimuksen ensisijaiselle päätetapahtumalle asetetut odotukset ja että

tämä yhdistelmä oli kliinisesti yhtä tehokas kuin gemsitabiini + sisplatiini (ITT-populaation koko = 863)

mitattuna kokonaiselossaolomuuttujalla (korjattu riskisuhde 0,94; 95 %:n luottamusväli 0,84–1,05).

Kaikkien tutkimuksen potilaiden ECOG-suorituskykyluokka oli 0 tai 1.

Tehoa arvioitiin primaarisen muuttujan suhteen ITT-populaatiossa. Keskeisten tehokkuutta mittaavien

päätetapahtumien herkkyysanalyysi käsitti lisäksi tutkimussuunnitelman mukaisesti tutkimukseen

soveltuvat (Protocol Qualified, PQ) potilaat. Kun tehokkuusanalyysiin otettiin tämä PQ-populaatio,

olivat tulokset yhtäpitävät ITT-populaatiota koskevien tulosten kanssa, ja ne tukevat käsitystä, että AC-

hoidon ja GC-hoidon välillä ei ole tehoeroa (non-inferiority).

Progressiovapaa elinaika (progression free survival, PFS) ja kokonaisvaste (overall response rate)

olivat samansuuruiset molemmisssa hoitoryhmissä: PFS:n mediaani oli 4,8 kuukautta ryhmässä

pemetreksedi + sisplatiini ja 5,1 kuukautta ryhmässä gemsitabiini + sisplatiini (korjattu riskisuhde 1,04;

95 %:n luottamusväli 0,94–1,15), ja kokonaisvaste oli 30,6 % (95 %:n luottamusväli 27,3–33,0)

hoitoryhmässä pemetreksedi + sisplatiini ja 28,2 % (95 %:n luottamusväli 25,0–31,4) hoitoryhmässä

gemsitabiini + sisplatiini. PFS-tulos sai osittaista vahvistusta riippumattomasta tuloksen arvioinnista

(jossa 400 potilasta 1 725:sta valittiin sattumanvaraisesti tätä arviointia varten).

Analysoitaessa ei-pienisoluisen keuhkosyövän histologisen rakenteen merkitystä

kokonaiselossaoloaikaan, havaittiin kliinisesti merkityksellisiä elossaoloaikaeroja, katso seuraava

taulukko.

Teho: Pemetreksedi + sisplatiini versus gemsitabiini + sisplatiini

ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona – ITT-populaatio ja histologiset alaryhmät

ITT-populaatio

ja histologiset

alaryhmät

Mediaaninen elossaoloaika kuukausina (95

%:n luottamusväli, CI)

Korjattu

riskisuh-

de (HR)

(95 % CI)

Parem-

muus,

p-arvo

Pemetreksedi +

sisplatiini

Gemsitabiini +

sisplatiini

ITT-populaatio

(n = 1

725)

10,3

(9,8–11,2)

n = 862

10,3

(9,6–10,9)

n = 863

0,94

(0,84–1,05)

0,259

Adenokarsinooma

847)

12,6

(10,7–13,6)

n = 436

10,9

(10,2–11,9)

n = 411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Suurisoluinen

153)

10,4

(8,6–14,1)

n = 76

(5,5–9,0)

n = 77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

252)

(6,8–10,2)

n = 106

(8,1–10,6)

n = 146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Levyepiteelisolu

473)

(8,4–10,2)

n = 244

10,8

(9,5–12,1)

n = 229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Lyhenteet: CI = luottamusväli (confidence interval); ITT = intent-to-treat, hoitoaikomus; N =

populaation

kokonaiskoko.

Tilastollinen merkitsevyys hoitojen samanarvoisuudesta (noninferiority), sillä riskisuhteen

luottamusväli on

kokonaisuudessaan alle arvon 1,17645, joka on noninferiorityä osoittava raja-arvo

(p < 0,001).

Kaplan-Meierin kuvaajat: Kokonaiselossaolo, histologia-alaryhmittäin

Erilaisilla histologisilla alaryhmillä ei todettu olevan kliinistä merkitystä verrattaessa pemetreksedi-

+sisplatiinihoitoa saavien potilaiden turvallisuuteen liittyviä tuloksia.

Pemetreksedi- + sisplatiinihoitoa saaneet potilaat tarvitsivat vähemmän verensiirtoja (16,4 % versus

28,9 %, p < 0,001), punasolusiirtoja (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001), trombosyyttisiirtoja (1,8 %

versus 4,5 %, p=0,002), erytropoietiinia / darbopoietiinia (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-

CSF/GM-CSF-valmisteita (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) ja rautavalmisteita (4,3 % versus 7,0 %,

p=0,021) kuin gemsitabiinia ja sisplatiinia saaneet.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ylläpitohoito:

JMEN

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen 3 lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa

(JMEN) verrattiin pemetreksediylläpitohoidon (n = 441) tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen nähden

(n = 222). Kummassakin tutkimushaarassa annettiin parasta mahdollista tukihoitoa. Tutkittavilla oli

paikallisesti edennyt (levinneisyysaste IIIB) tai metastaattinen (levinneisyysaste IV) ei-pienisoluinen

keuhkosyöpä (NSCLC), joka ei ollut edennyt neljän ensilinjan hoitosyklin jälkeen, johon kuului sisplatiini

tai karboplatiini yhdistettynä joko gemsitabiiniin, paklitakseliin tai doketakseliin. Pemtreksedi ei ollut

mukana ensilinjan yhdistelmähoidoissa. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden

suorituskykyluokka oli 0 tai 1 ECOG-luokituksessa. Potilaat saivat ylläpitohoitoa sairauden etenemisen

toteamiseen asti. Tehoa ja turvallisuutta mitattiin ensilinjan hoidon päättymisen jälkeen tehdystä

satunnaistamisesta alkaen. Potilaat saivat 5 sykliä (mediaani) pemetreksediylläpitohoitoa ja 3,5 sykliä

lumelääkettä. Kaikkiaan 213 potilasta (48,3 %) sai ≥ 6 pemetreksedisykliä ja 103 potilasta (23,4 %) sai

≥ 10 pemetreksedisykliä.

Tutkimukselle asetettu päätetapahtuma saavutettiin ja tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevää

parannusta progressiovapaaseen elossaoloaikaan (PFS) pemetreksedihaarassa lumelääkkeeseen

verrattuna (n = 581, riippumattoman tahon arviointi, mediaani hoitoaika pemetreksedihaarassa 4

kuukautta ja lumelääkehaarassa 2 kuukautta) (riskisuhde 0,60; 95 % CI: 0,49–0,73; p < 0,00001).

Potilaista otettujen kuvantamistutkimusten riippumattoman tahon arviointi vahvisti tutkijoiden arvion

progressiovapaasta elossaoloajasta. Mediaani elossaoloaika koko populaatiossa (n = 663) oli 13,4

kuukautta pemetreksedihaarassa ja 10,6 kuukautta lumelääkehaarassa, riskisuhde 0,79 (95 % CI: 0,65–

0,95; p < 0,01192).

Yhtenevästi muiden pemetrekseditutkimusten kanssa JMEN-tutkimuksessa havaittiin tehoeroa

histologian mukaan. Niillä NSCLC-potilailla, joilla oli histologialtaan pääosin muunlainen kuin

levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (n = 430, riippumattoman tahon arviointi) PFS:n

mediaani oli pemetreksedihaarassa 4,4 kuukautta ja lumelääkehaarassa 1,8 kuukautta, riskisuhde 0,47,

95 % CI: 0,37–0,60, p = 0,00001.Niillä NSCLC-potilailla, joilla oli histologialtaan pääosin muunlainen

kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (n = 481) mediaani elossaoloaika oli

pemetreksedihaarassa 15,5 kuukautta ja lumelääkehaarassa 10,3 kuukautta (riskisuhde 0,70; 95 % CI:

0,56–0,88; p = 0,002). Kun mukaan otetaan ensilinjan hoito niillä NSCLC-potilailla, joilla oli

histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä,

mediaanielossaoloaika oli pemetreksedihaarassa 18,6 kuukautta ja lumelääkehaarassa 13,6 kuukautta

(riskisuhde 0,71; 95 % CI: 0,56–0,88; p = 0,002).

Histologialtaan pääosin levyepiteeliperäistä syöpää sairastavilla potilailla progressiovapaassa elinajassa

(PFS) ja kokonaiselossaoloajassa (OS) saadut tulokset eivät viittaa pemetreksedin paremmuuteen

lumelääkkeeseen nähden.

Pemetreksedin turvallisuusprofiilissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja histologisissa

alaryhmissä.

JMEN: Kaplan-Meierin kuvaajat: Progressiovapaa elossaoloaika (PFS) ja

kokonaiselossaoloaika (OS), pemetreksedi vs. lumelääke potilailla, joilla oli histologialtaan

pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

PARAMOUNT

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen 3 lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa

(PARAMOUNT) verrattiin pemetreksedin (n = 359) tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen (n = 180)

jatketussa ylläpitohoitotutkimuksessa. Potilailla oli paikallisesti edennyt (aste IIIB) tai levinnyt (aste IV)

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka oli histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen.

Näiden potilaiden tauti ei ollut edennyt ensimmäisen linjan hoidon (pemetreksedi + sisplatiini) 4 syklin

jälkeen. Pemetreksediä + sisplatiinia ensimmäisen linjan hoitona sai 939 potilasta, joista 539

satunnaistettiin saamaan joko pemetreksedia tai lumelääkettä jatkettuna ylläpitohoitona.

Satunnaistetuista potilaista 44,9 %:lla todettiin täysi tai osittainen hoitovaste pemetreksedin + sisplatiinin

ensilinjan hoidolle ja 51,9 %:lla oli stabiili tauti. Jatkettuun ylläpitohoitoon satunnaistetuilla potilailla tuli

olla ECOG-suorituskyky 0 tai 1. Mediaaniaika pemetreksedin + sisplatiinin ensilinjan hoidosta

ylläpitohoidon aloitukseen oli 2,96 kuukautta molemmissa tutkimushaaroissa. Satunnaistetut potilaat

saivat jatkettua ylläpitohoitoa taudin etenemiseen saakka. Teho ja turvallisuus mitattiin ensilinjan hoidon

jälkeen tehdystä satunnaistamisesta. Potilaat saivat jatkettua ylläpitohoitoa sekä pemetreksedi- että

lumelääkeryhmässä 4 syklin ajan (mediaani). Kaikkiaan 169 potilasta (47,1 %) sai ≥ 6 sykliä jatkettua

ylläpitohoitoa pemetreksedillä, eli yhteensä vähintään 10 pemetreksedisykliä.

Tutkimus saavutti päätetapahtuman tavoitteen ja osoitti pemetreksedihaarassa tilastollisesti merkitsevän

pidennyksen progressiovapaaseen elinaikaan verrattuna lumelääkkeeseen (riippumattoman tahon

arvioimat potilaat n = 472; mediaaniajat: pemetreksedi 3,9 ja lumelääke 2,6 kuukautta) (riskisuhde 0,64;

95 % CI = 0,51 - 0,81; p = 0,0002). Riippumattoman tahon potilaskuvien mittaaminen vahvisti tutkijoiden

tekemän arvioinnin progressiovapaasta elinajasta. Satunnaistetuilla potilailla pemetreksedin + sisplatiinin

ensilinjan hoidon alusta mitattuna, tutkijoiden arvioima progressiovapaan elinajan mediaani oli

pemetreksedihaarassa 6,9 kuukautta ja lumelääkkeellä 5,6 kuukautta (riskisuhde 0,59; 95 % CI = 0,47–

0,74).

Pemetreksedin + sisplatiinin ensilinjan hoidon (4 sykliä) jälkeen, pemetreksediylläpitohoitohaarassa

elossaoloaika oli tilastollisesti pidempi kuin lumelääkkeellä (mediaani 13,9 kk vs.11,0 kk, riskisuhde 0,78,

95 % CI = 0,64–0,96, p = 0,0195). Tämän lopullisen elossaoloaika-analyysin tekohetkellä 28,7 %

pemetreksedihaaran potilaista oli elossa tai ei ollut tavoitettavissa. Vastaava luku lumelääkehaarassa oli

21,7 %. Pemetreksedin suhteellinen hoitovaikutus oli samanlainen eri alaryhmien välillä (mukaan lukien

taudin levinneisyysaste, ensilinjan hoitovaste, ECOG-suorituskyky, tupakointitilanne, sukupuoli, histologia

ja ikä). Hoitovaikutus oli samanlainen kuin havaittiin korjaamatonta kokonaiselossaoloaikaa ja

progressiovapaata elossaoloaikaa tarkastelevissa tilastollisissa analyyseissa. Pemetreksedihaaran

potilaista yhden vuoden jälkeen oli elossa 58 % (lumelääkeryhmästä 45 %) ja kahden vuoden jälkeen

32 % (lumelääkeryhmästä 21 %). Pemetreksedin + sisplatiinin ensilinjan hoidon alusta laskettuna

mediaani elossaoloaika pemetreksedihaarassa oli 16,9 kuukautta ja lumelääkehaarassa 14 kuukautta

(riskisuhde 0,78; 95 % CI = 0,64–0,96). Tutkimuksen jälkeistä lääkitystä sai 64,3 %

pemetreksedihaaran potilaista ja 71,7 % lumelääkehaaran potilaista.

PARAMOUNT: Kaplan-Meierin kuvaajat

Progressiovapaa elossaoloaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) pemetreksediä ja

lumelääkettä vertailevassa jatketussa ylläpitohoitotutkimuksessa potilailla, joilla oli

histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

(NSCLC) (laskettu randomisoinnista)

Pemetreksedin turvallisuusprofiili oli samanlainen JMEN- ja PARAMOUNT-tutkimuksissa.

5.2

Farmakokinetiikka

Pelkän pemetreksedin farmakokinetiikkaa on arvioitu 426 syöpäpotilaalla, joilla oli erilaisia kiinteitä

kasvaimia, annoksella 0,2–838 mg/m

kymmenen minuutin infuusiona. Pemetreksedin vakaan tilan

jakautumistilavuus on 9 l/m

. In vitro -tutkimusten mukaan pemetreksedi sitoutuu plasman proteiineihin

noin 81-prosenttisesti. Eriasteinen munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut sitoutumiseen merkittävästi.

Pemetreksedin maksametabolia on rajallista. Pemetreksedi erittyy pääasiassa virtsaan siten, että

annoksesta 70–90 % erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa 24 tunnin sisällä lääkkeen annosta.

In vitro -tutkimukset osittavat, että pemetreksedi erittyy aktiivisesti OAT3:n (organic anion transporter

3) kautta. Pemetreksedin systeeminen kokonaispuhdistuma on 91,8 ml/min ja eliminaation

puoliintumisaika plasmassa 3,5 tuntia potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali

(kreatiniinipuhdistuma 90 ml/min). Potilaiden välinen vaihtelu puhdistuman suhteen on kohtalaista, 19,3

%. Pemetreksedin systeeminen kokonaisaltistus (AUC) ja suurin pitoisuus plasmassa suurenevat

suhteessa annokseen. Pemetreksedin farmakokinetiikka on johdonmukainen useiden hoitosyklien ajan.

Samanaikainen sisplatiinin käyttö ei vaikuta pemetreksedin farmakokinetiikkaan. Suun kautta annettava

foolihappo ja lihakseen annettava B12-vitamiinilisä eivät vaikuta pemetreksedin farmakokinetiikkaan.

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Pemetreksedin anto tiineille hiirille aiheutti sikiöiden elinkelpoisuuden heikkenemistä, sikiöiden painon

pienenemistä, joidenkin luustorakenteiden luutumishäiriöitä ja suulakihalkiota.

Pemetreksedin anto uroshiirille aiheutti lisääntymistoksisuutta, joka ilmeni hedelmällisyyden

heikkenemisenä ja kivesatrofiana. Koirilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa pemetreksediä annettiin

laskimoon bolusinjektiona 9 kuukautta, havaittiin kiveslöydöksiä (siemenepiteelin degeneraatio/nekroosi).

Tämä viittaa siihen, että pemetreksedi voi heikentää urosten hedelmällisyyttä. Naaraiden

hedelmällisyyttä ei tutkittu.

Pemetreksedi ei ollut mutageeninen kiinanhamsterin munasoluilla tehdyssä kromosomiaberraatiotestissä

in vitro eikä Amesin testissä. Pemetreksedin on osoitettu olevan klastogeeninen in vivo -

mikrotumatestissä hiirellä.

Pemetreksedin karsinogeenisuudesta ei ole tehty tutkimuksia.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Mannitoli (E 421),

natriumhydroksidi,

kloorivetyhappo (pH:n säätöön).

6.2

Yhteensopimattomuudet

Pemetreksedi ei ole fysikaalisesti yhteensopiva kalsiumia sisältävien laimentimien kanssa (mukaan

lukien Ringerin laktaattiliuos ja Ringerin liuos). Muita yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty,

joten tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos (välikonsentraatti) ja valmis infuusioliuos

Käyttökuntoon saatetun liuoksen ja valmiiden infuusioliuosten kemiallinen ja fysikaalinen käytön

aikainen säilyvyys on osoitettu 24 tunnin ajan 2 - 8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee

käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, ovat käytönaikainen säilytysaika ja

säilytysolosuhteet käyttäjän vastuulla, mutta ne eivät saisi ylittää 24 tuntia 2–8 °C:een lämpötilassa.

6.4

Säilytys

Avaamaton injektiopullo

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

100 mg

Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 10 ml:n injektiopullo, jossa on klooributyylistä valmistettu tulppa,

alumiinisuljin sekä polypropyleenikansi. Jokainen pullo sisältää 100 mg pemetreksediä. Pulloissa on

läpinäkyvä suojakalvo ja jokainen pullo on pakattu pahvikoteloon.

500 mg

Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 50 ml:n injektiopullo, jossa on klooributyylistä valmistettu tulppa,

alumiinisinetti sekä polypropyleenikansi. Jokainen pullo sisältää 500 mg pemetreksediä. Pulloissa on

läpinäkyvä suojakalvo ja jokainen pullo on pakattu pahvikoteloon.

1000 mg

Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 100 ml:n injektiopullo, jossa on klooributyylistä valmistettu tulppa,

alumiinisinetti sekä polypropyleenikansi. Jokainen pullo sisältää 1000 mg pemetreksediä. Pulloissa on

läpinäkyvä suojakalvo ja jokainen pullo on pakattu pahvikoteloon.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Pemetreksedin käyttökuntoon saattaminen ja laimennus laskimoinfuusiota varten tulee tehdä

aseptisesti.

Laske tarvittava annos ja Pemetrexed Teva -injektiopullojen lukumäärä.

100 mg

Yhden 100 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 4,2 ml 9 mg/ml:n

(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin

tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti). Injektiopulloissa on

hieman ylimääräistä pemetreksediä etiketissä olevan määrän antamisen helpottamiseksi.

500 mg

Yhden 500 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 20 ml 9 mg/ml:n (0,9 %)

vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin tuloksena on

25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).

1000 mg

Yhden 1000 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 40 ml 9 mg/ml:n

(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin

tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).

Tämän jälkeen pyöritetään injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut kokonaan.

Valmis liuos on kirkas ja sen väri vaihtelee värittömästä keltaiseen tai vihertävänkeltaiseen.

Käyttövalmiin liuoksen pH on 6,6 - 7,8. Tätä konsentraattiliuosta on laimennettava

edelleen.

Oikea tilavuus pemetreksedi-välikonsentraattia on laimennettava edelleen 100 ml:aan 9 mg/ml:n

(0,9 %) vahvuisella natriumkloridi-injektionesteellä (säilöntäaineeton). Valmis infuusioneste

annetaan 10 minuutin laskimoinfuusiona.

Edellä mainitulla tavalla valmistettu pemetreksedi-infuusioliuos on yhteensopiva polyolefiinilla

päällystettyjen antolaitteiden ja infuusiopussien kanssa.

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten

varalta ennen antoa. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia, sitä ei saa antaa.

Pemetreksediliuos on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämättömät valmisteet tai

niistä peräisin oleva jätemateriaali on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Valmistusta ja antoa koskevat varotoimet: Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten

syöpälääkkeiden kohdalla, pemetreksedi-infuusioliuoksen käsittelyssä ja käyttöönvalmistuksessa on

noudatettava varovaisuutta. Käsineiden käyttöä suositellaan. Jos pemetreksediliuosta joutuu iholle, pese

iho heti perusteellisesti vedellä ja saippualla. Jos pemetreksediliuosta joutuu limakalvoille, huuhdo ne

huolellisesti vedellä. Pemetreksedi ei aiheuta rakkuloita. Pemetreksedin ekstravasaatioon ei ole mitään

spesifistä vasta-ainetta. Muutamia pemetreksedin ekstravasaatiotapauksia on ilmoitettu, mutta tutkija ei

pitänyt niitä vakavina. Kuten muidenkin rakkuloita aiheuttamattomien aineiden kohdalla, ekstravasaatio

tulee hoitaa paikallisen standardikäytännön mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Alankomaat

8.

MYYNTILUVAN NUMERO

100 mg: 32739

500 mg: 32740

1000 mg: 32741

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 7. huhtikuuta 2016

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

16.3.2018