Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)
Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle
Pemetrexed Teva 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Pemetrexed Teva 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Pemetrexed Teva 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
pemetreksedi
Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin sinulle aloitetaan tämä lääkehoito, sillä se
sisältää sinulle tärkeitä tietoja.
Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.
Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä koskee
myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks.
kohta 4.
Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:
Mitä Pemetrexed Teva on ja mihin sitä käytetään
Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin sinulle annetaan Pemetrexed Teva -lääkettä
Miten Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään
Mahdolliset haittavaikutukset
Pemetrexed Teva -lääkkeen säilyttäminen
Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa
1.
Mitä Pemetrexed Teva on ja mihin sitä käytetään
Pemetrexed Teva kuuluu syöpälääkkeiden ryhmään.
Pemetrexed Teva on tarkoitettu pahanlaatuisen keuhkopussin kasvaimen, ns. mesoteliooman, hoitoon
yhdessä toisen syöpälääkkeen (sisplatiinin) kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin
saaneet
kemoterapiahoitoa.
Pemetrexed Teva -lääkettä voidaan myös antaa yhdessä sisplatiinin kanssa pitkälle edennyttä
keuhkosyöpää sairastavien potilaiden alkuhoitona.
Pemetrexed Tevaa voidaan määrätä pitkälle edenneeseen keuhkosyöpään tilanteissa, joissa on saatu
hoitovaste
tai joissa sairaudentila on pysynyt pääosin muuttumattomana ensilinjan kemoterapian
jälkeen.
Pemetrexed Teva on tarkoitettu myös pitkälle edennyttä keuhkosyöpää sairastaville potilaille, joiden
sairaus on edennyt muun ensilinjan kemoterapian jälkeen.
2.
Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin sinulle annetaan Pemetrexed Teva -lääkettä
ÄLÄ käytä Pemetrexed Teva -valmistetta, jos
olet allerginen pemetreksedille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).
imetät. Imetys ON keskeytettävä Pemetrexed Teva -hoidon ajaksi (ks. kohta Raskaus, imetys ja
hedelmällisyys)
olet äskettäin saanut keltakuumerokotteen tai tulet saamaan tämän rokotteen aivan lähiaikoina.
Varoitukset ja varotoimet
Keskustele lääkärin tai sairaalan apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin saat Pemetrexed
Teva -lääkettä.
Jos sinulla on tai on ollut munuaisongelmia, keskustele lääkärin tai sairaalan apteekkihenkilökunnan
kanssa, sillä tällöin Pemetrexed Teva ei ehkä sovi sinulle.
Hoitohenkilökunta tulee ottamaan sinulta verinäytteitä ennen jokaista infuusiota sen arvioimiseksi,
toimivatko munuaisesi ja maksasi riittävän hyvin ja onko sinulla riittävästi verisoluja, jotta voit saada
Pemetrexed Teva -annoksen. Lääkäri voi päättää muuttaa annostasi tai siirtää seuraavaa antokertaa
myöhäisemmäksi, jos yleinen terveydentilasi tai huonot veriarvot sen vaativat. Jos saat myös sisplatiinia,
lääkäri varmistaa, että nestetasapainosi on riittävän hyvä ja että saat asianmukaista hoitoa ennen
sisplatiinin antoa ja sen jälkeen oksentelun ehkäisemiseksi.
Kerro lääkärille, jos olet saanut tai olet piakkoin saamassa sädehoitoa, koska tällöin Pemetrexed Teva -
hoidon yhteydessä voi ilmetä sädehoitoreaktio joko pian hoidon jälkeen tai viiveellä.
Kerro lääkärille, jos sinut on äskettäin rokotettu, sillä rokotus voi mahdollisesti johtaa haitallisiin
vaikutuksiin Pemetrexed Teva -hoidon yhteydessä.
Mainitse lääkärille, jos sinulla on tai ollut jokin sydänsairaus.
Jos keuhkojesi ympärille on kertynyt nestettä, lääkäri saattaa päättää poistaa nesteen ennen
Pemetrexed Teva -valmisteen antoa.
Lapset ja nuoret
Pemetrexed Teva -valmisteelle ei ole olemassa asianmukaista käyttöaihetta lapsipotilaiden hoidossa.
Muut lääkevalmisteet ja Pemetrexed Teva
Kerro lääkärille, jos käytät tulehduskipulääkkeitä (esim. turvotukseen) kuten steroideihin kuulumattomia
tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet), mukaan lukien itsehoitolääkkeet (esim. ibuprofeeni).
Erityyppisten NSAID-lääkkeiden vaikutuksen kesto vaihtelee. Lääkäri kertoo sinulle, mitä lääkkeitä voit
käyttää ja milloin. Tämän hän arvioi sen perusteella, milloin on seuraava suunniteltu Pemetrexed Tevan
antopäivä ja/tai miten munuaisesi toimivat. Jos olet epävarma siitä, kuuluuko jokin käyttämistäsi
lääkkeistä NSAID-lääkkeisiin, kysy lääkäriltä tai apteekista.
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat
ottaa muita lääkkeitä.
Raskaus, imetys ja hedelmällisyys
Raskaus
Jos olet raskaana tai suunnittelet lapsen hankkimista, kerro tästä lääkärille. Pemetrexed Teva -
valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Lääkäri tulee keskustelemaan kanssasi Pemetrexed
Teva -hoidon mahdollisista riskeistä raskauden aikana. Naisten ON käytettävä tehokasta ehkäisyä
Pemetrexed Teva -hoidon aikana.
Imetys
Kerro lääkärille, jos imetät.
Imetys ON keskeytettävä Pemetrexed Teva -hoidon ajaksi.
Hedelmällisyys
Miehiä neuvotaan olemaan siittämättä lasta hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä Pemetrexed Teva -
hoidon lopettamisesta ja näin ollen käyttämään tehokasta ehkäisyä tuona ajanjaksona. Jos haluaisit
siittää lapsen Pemetrexed Teva -hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta, kysy
neuvoa lääkäriltä tai apteekista. Halutessasi kysy neuvoa siittiöiden tallettamista spermapankkiin ennen
hoidon aloittamista.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Pemetrexed Teva voi aiheuttaa väsymystä. Ole siis varovainen, jos ajat autoa tai käytät koneita, sillä
tämä lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia
tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen
vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste
opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.
Pemetrexed Teva sisältää natriumia
Pemetrexed Teva 100 mg sisältää alle 1 mmol natriumia (noin 11 g) yhdessä injektiopullossa,
Pemetrexed Teva 500 mg sisältää noin 2,3 mmol natriumia (noin 54 mg) yhdessä injektiopullossa ja
Pemetrexed Teva 1000 mg sisältää noin 4,7 mmol natriumia (noin 109 mg) yhdessä injektiopullossa.
Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.
3.
Miten Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään
Pemetrexed Teva -annos on 500 mg/m
(kehon pinta-ala). Sinulta mitataan pituus ja paino kehon pinta-
alan määrittämiseksi. Lääkäri käyttää kehon pinta-alaa sopivan annoksen määrittämiseksi. Annosta
voidaan muuttaa tai seuraavaa infuusiohoitokertaa lykätä veriarvojesi ja yleisen terveydentilasi
perusteella. Sairaala-apteekin henkilökunta, sairaanhoitaja tai lääkäri sekoittaa Pemetrexed Teva -
kuiva-aineen 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen ennen kuin valmiste annetaan sinulle.
Tulet aina saamaan Pemetrexed Teva -valmisteen infuusiona (tippana) laskimoon. Infuusio kestää noin
10 minuuttia.
Kun Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään samanaikaisesti sisplatiinin kanssa:
Lääkäri tai sairaala-apteekin henkilökunta määrittää tarvitsemasi annoksen pituutesi ja painosi
perusteella. Myös sisplatiini annetaan infuusiona laskimoon. Tämä lääke annetaan noin 30 minuuttia
Pemetrexed Teva -infuusion jälkeen. Sisplatiini-infuusion anto kestää noin 2 tuntia.
Saat infuusiosi yleensä 3 viikon välein.
Muut lääkkeet:
Kortikosteroidit: Lääkäri määrää sinulle steroiditabletteja (vastaten 4 mg deksametasonia kahdesti
päivässä), joita sinun tulee ottaa Pemetrexed Teva -hoitoa edeltävänä päivänä, hoitopäivänä ja hoidon
jälkeisenä päivänä. Tämän lääkkeen tarkoituksena on vähentää syöpälääkityksen aikana mahdollisesti
esiintyvien ihoreaktioiden esiintymistiheyttä ja vaikeusastetta.
Vitamiinilisät: Lääkäri määrää sinulle suun kautta otettavaa foolihappoa (vitamiini) tai
monivitamiinivalmistetta, joka sisältää foolihappoa (350 - 1 000 mikrogrammaa). Tätä valmistetta sinun
tulee ottaa kerran päivässä Pemetrexed Teva -hoidon aikana. Sinun tulee ottaa vähintään 5 annosta
ensimmäistä Pemetrexed Teva -annosta edeltävien 7 päivän aikana. Foolihapon ottamista on jatkettava
21 päivän ajan viimeisen Pemetrexed Teva -annoksen jälkeen. Tulet myös saamaan B12-
vitamiinipistoksen (1 000 mikrogrammaa) Pemetrexed Teva -valmisteen antoa edeltävällä viikolla ja
tämän jälkeen noin 9 viikon välein (vastaa kolmea Pemetrexed Teva -hoitosykliä). B12-vitamiinia ja
foolihappoa annetaan sinulle syöpähoidon yhteydessä mahdollisesti esiintyvien toksisten vaikutusten
vähentämiseksi.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
4.
Mahdolliset haittavaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Ota välittömästi yhteys lääkäriin, jos havaitset jonkin seuraavista:
Kuume tai infektio (yleinen): jos ruumiinlämpösi on 38 ºC tai enemmän, tai jos sinulla esiintyy
hikoilua tai muita infektion merkkejä (koska valkosoluarvosi voivat olla normaalia pienemmät,
mikä on hyvin yleistä). Infektio (sepsis, yleisinfektio) voi olla vakava, jopa kuolemaan johtava.
Jos sinulla esiintyy rintakipua (yleistä) tai sydämentykytystä (melko harvinaista).
Jos sinulla esiintyy kipua, punoitusta, turvotusta tai haavaumia suussa (hyvin yleistä).
Allergiset reaktiot: jos sinulla esiintyy ihottumaa (hyvin yleistä) / kirvelyä, kihelmöintiä (yleistä) tai
kuumetta (yleistä). Ihoreaktiot voivat harvoissa tapauksissa olla vakavia ja kuolemaan johtavia.
Ota yhteyttä lääkäriin, jos sinulla ilmenee vaikeaa ihottumaa tai kutinaa tai ihoosi ilmestyy
rakkuloita (Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi).
Jos sinua väsyttää, pyörryttää, hengästyttää tai jos olet kalpea (koska hemoglobiiniarvosi voi olla
normaalia matalampi, mikä on hyvin yleistä).
Jos sinulla esiintyy verenvuotoa ikenistä, nenästä tai suusta tai mitä tahansa verenvuotoa, joka ei
tyrehdy, tai jos virtsasi on punaista tai punertavaa, tai jos sinulle kehittyy odottamattomia
mustelmia (koska verihiutalearvosi (trombosyytit) voivat olla normaalia pienempi, mikä on hyvin
yleistä).
Jos sinulla ilmenee äkillistä hengästymistä, kovaa rintakipua tai veriyskää (melko harvinaista) (voi
olla oire keuhkoveritulpasta).
Seuraavat haittavaikutukset ovat mahdollisia Pemetrexed Teva -hoidon yhteydessä:
Hyvin yleiset (useammalla kuin 1 lääkkeen käyttäjällä 10:stä):
alhaiset valkosoluarvot
matala hemoglobiini (anemia)
alhaiset trombosyyttiarvot
ripuli
oksentelu
kipu, punoitus, turvotus tai haavaumat suussa
pahoinvointi
ruokahaluttomuus
uupumus (väsymys)
ihottuma
hiusten lähtö
ummetus
tuntoaistin heikkeneminen
epänormaalit veriarvot munuaiskokeissa.
Yleiset (enintään 1 lääkkeen käyttäjällä 10:stä):
allergiset reaktiot: ihottuma/kirvely tai kihelmöinti
infektiot, myös sepsis (yleisinfektio)
kuume
nestehukka
munuaisten vajaatoiminta
ihoärsytys ja kutina
rintakipu
lihasheikkous
sidekalvotulehdus (tulehdus silmässä)
vatsanväänteet
vatsakivut
makuaistin muutokset
epänormaalit veriarvot maksakokeissa
vetistävät silmät.
Melko harvinaiset (enintään 1 lääkkeen käyttäjällä 100:sta):
äkillinen munuaisten vajaatoiminta
nopea pulssi
ruokatorven limakalvon tulehdus potilailla, jotka ovat saaneet Pemetrexed Tevaa yhdessä
sädehoidon kanssa
koliitti (paksusuolen limakalvon tulehdus, johon voi liittyä verenvuotoa suoliston tai peräsuolen
alueelta)
interstitiaalinen pneumoniitti (keuhkorakkuloiden pesäkemäinen arpeutuminen)
turvotus (jonka aiheuttaa liiallinen neste kudoksissa)
joillakin potilailla sydänkohtaus, aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö Pemetrexed
Teva -hoidon aikana; yleensä jonkin toisen syöpähoidon samanaikaisen käytön yhteydessä
pansytopenia – alhaiset valkoisten ja punaisten verisolujen sekä verihiutaleiden määrät
sädepneumoniittia (sädehoitoon liittyvä keuhkokuume, jossa keuhkorakkulat arpeutuvat) voi ilmetä
potilailla, jotka ovat saaneet myös sädehoitoa joko ennen Pemetrexed Teva -hoitoa, sen aikana tai
sen jälkeen
kipuja, alhaista lämpötilaa ja ihon värimuutoksia raajoissa on raportoitu
keuhkoveritulppa.
Harvinaiset (enintään 1 lääkkeen käyttäjällä 1 000:sta):
iholla ilmenevät sädehoidon myöhäisreaktiot (ihottuma, joka muistuttaa vaikeaa auringon
polttamaa) ovat mahdollisia potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa päiviä tai jopa vuosia
aikaisemmin
rakkulainen ihottuma, myös Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaali nekrolyysi
immuunivälitteinen hemolyyttinen anemia (vasta-ainevälitteinen punaisten verisolujen
tuhoutuminen)
hepatiitti (maksatulehdus)
anafylaktinen sokki (vakava allerginen reaktio).
Esiintymistiheys tuntematon; saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin
lisääntynyt virtsan eritys
jano ja lisääntynyt veden kulutus
hypernatremia; veren natriumrunsaus
Sinulle saattaa kehittyä mikä tahansa edellä mainituista oireista ja/tai tiloista. Jos sinulle kehittyy jokin
näistä haittavaikutuksista, KERRO siitä lääkärille mahdollisimman pian.
Jos jokin haittavaikutus huolestuttaa sinua, keskustele siitä lääkärin kanssa.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä
haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea.
5.
Pemetrexed Teva -lääkkeen säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä kotelossa ja injektiopullossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (”EXP”)
jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Käyttövalmiiksi saatetut konsentraatit ja infuusioliuokset: Valmiste tulee käyttää välittömästi. Kun
valmistusohjeita
noudatetaan, käyttövalmis pemetreksediliuos ja infuusioliuos säilyvät kemiallisesti ja
fysikaalisesti stabiileina 24
tuntia jääkaapissa (2 - 8 °C).
Tämä lääkepakkaus on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Mahdollisesti käyttämättä jäänyt
liuos on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien
lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.
6.
Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa
Mitä Pemetrexed Teva sisältää
Vaikuttava aine on pemetreksedi.
Yksi Pemetrexed Teva 100 mg infuusiokuiva-ainepullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän,
joka vastaa 100 mg pemetreksediä.
Yksi Pemetrexed Teva 500 mg infuusiokuiva-ainepullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän,
joka vastaa 500 mg pemetreksediä.
Yksi Pemetrexed Teva 1000 mg infuusiokuiva-ainepullo sisältää pemetreksedidinatriumia
määrän, joka vastaa 1 000 mg pemetreksediä
Käyttökuntoon saatettu välikonsentraatti sisältää pemetreksediä 25 mg/ml. Terveydenhuollon
ammattilaisen on vielä laimennettava tätä konsentraattia ennen kuin se annetaan sinulle.
Muut aineet ovat mannitoli (E 421), natriumhydroksidi ja kloorivetyhappo (pH:n säätöön).
Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko
Pemetrexed Teva on injektiopullossa toimitettava infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. Kuiva-
aine on valkoinen, vaaleankeltainen tai vihertävänkeltainen kylmäkuivattu jauhe.
Jokainen Pemetrexed Teva -pakkaus sisältää yhden lasista valmistetun injektiopullon, jossa on
kumitulppa ja alumiinisuljin. Injektiopullo on päällystetty läpinäkyvällä suojakalvolla.
Myyntiluvan haltija ja valmistaja
Myyntiluvan haltija
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Alankomaat
Valmistajat
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Alankomaat
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
H-2100 Gödöllő
Unkari
Pliva Croatia Ltd.
Prilaz baruna Filipovica 25
10000 Zagreb
Kroatia
Lisätietoja tästä valmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:
ratiopharm Oy
PL 67
02631 Espoo
puh: 020 180 5900
Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 16.3.2018
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille:
Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet
Pemetreksedin käyttökuntoon saattaminen ja laimennus laskimoinfuusiota varten tulee tehdä
aseptisesti.
Laske tarvittava annos ja Pemetrexed Teva -injektiopullojen lukumäärä.
3.
Pemetrexed Teva 100 mg:
Yhden 100 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 4,2 ml 9 mg/ml:n
(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin
tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti). Injektiopulloissa on
hieman ylimääräistä pemetreksediä etiketissä olevan määrän antamisen helpottamiseksi.
Pemetrexed Teva 500 mg:
Yhden 500 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 20 ml 9 mg/ml:n (0,9 %)
vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin tuloksena on
25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).
Pemetrexed Teva 1000 mg:
Yhden 1000 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 40 ml 9 mg/ml:n
(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin
tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).
Tämän jälkeen pyöritetään injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut kokonaan.
Valmis liuos on kirkas ja sen väri vaihtelee värittömästä keltaiseen tai vihertävänkeltaiseen.
Käyttövalmiin liuoksen pH on 6,6 - 7,8. Tätä konsentraattiliuosta on laimennettava
edelleen.
Oikea tilavuus pemetreksedi-välikonsentraattia on laimennettava edelleen 100 ml:aan 9 mg/ml:n
(0,9 %) vahvuisella natriumkloridi-injektionesteellä (säilöntäaineeton). Valmis infuusioneste
annetaan 10 minuutin laskimoinfuusiona.
Edellä mainitulla tavalla valmistettu pemetreksedi-infuusioliuos on yhteensopiva polyolefiinilla
päällystettyjen antolaitteiden ja infuusiopussien kanssa. Pemetreksedi ei ole fysikaalisesti
yhteensopiva kalsiumia sisältävien laimentimien kanssa (mukaan lukien Ringerin laktaattiliuos ja
Ringerin liuos).
Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten
varalta ennen antoa. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia, sitä ei saa antaa.
Pemetreksediliuos on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämättömät valmisteet tai
niistä peräisin oleva jätemateriaali on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
Valmistusta ja antoa koskevat varotoimet:
Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten syöpälääkkeiden kohdalla, pemetreksedi-infuusioliuoksen
käsittelyssä ja käyttöönvalmistuksessa on noudatettava varovaisuutta. Käsineiden käyttöä suositellaan.
Jos pemetreksediliuosta joutuu iholle, pese iho heti perusteellisesti vedellä ja saippualla. Jos
pemetreksediliuosta joutuu limakalvoille, huuhdo ne huolellisesti vedellä. Pemetreksedi ei aiheuta
rakkuloita. Pemetreksedin ekstravasaatioon ei ole mitään spesifistä vasta-ainetta. Muutamia
pemetreksedin ekstravasaatiotapauksia on ilmoitettu, mutta tutkija ei pitänyt niitä vakavina. Kuten
muidenkin rakkuloita aiheuttamattomien aineiden kohdalla, ekstravasaatio tulee hoitaa paikallisen
standardikäytännön mukaisesti.
Bipacksedel: Information till användaren
Pemetrexed Teva 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Pemetrexed Teva 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Pemetrexed Teva 1000 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
pemetrexed
Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar få detta läkemedel. Den innehåller
information som är viktig för dig.
Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.
Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella
biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.
I denna bipacksedel finns information om följande :
Vad Pemetrexed Teva är och vad det används för
Vad du behöver veta innan du ges Pemetrexed Teva
Hur man använder Pemetrexed Teva
Eventuella biverkningar
Hur Pemetrexed Teva ska förvaras
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Pemetrexed Teva är och vad det används för
Pemetrexed Teva är ett läkemedel som används för behandling av cancer
Pemetrexed Teva ges tillsammans med cisplatin, ett annat läkemedel mot cancer, för behandling av
malignt
pleuramesoteliom (en form av lungsäckscancer) till patienter som inte tidigare har fått
kemoterapi mot cancer.
Pemetrexed Teva används även tillsammans med cisplatin vid den inledande behandlingen av
långt
framskriden lungcancer.
Pemetrexed Teva kan ordineras också om du har långt framskriden lungcancer och din sjukdom har
svarat på behandling eller om den är i stort sett oförändrad efter inledande kemoterapi.
Dessutom används Pemetrexed Teva till behandling av långt framskriden lungcancer vars
sjukdom har framskridit efter det att annan tidigare kemoterapi har använts.
2.
Vad du behöver veta innan du ges Pemetrexed Teva
Använd INTE Pemetrexed Teva om
du är allergisk mot pemetrexed eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt
du ammar. Eventuell amning MÅSTE avbrytas under en behandling med Pemetrexed Teva (se
avsnitt Graviditet, amning och fertilitet).
om du nyligen vaccinerats eller snart ska vaccinera dig mot gula febern.
Varningar och försiktighet
Tala med läkare eller sjukhusets apotekspersonal innan du ges Pemetrexed Teva.
Tala med din läkare eller sjukhusapotekets personal om du har eller har haft problem med njurarna,
eftersom du då kanske inte kan få Pemetrexed Teva.
Före varje infusion kommer blodprov att tas för att ta reda på om funktionen hos njurar och lever är
tillräcklig och för att kontrollera att mängden blodkroppar räcker till för att erhålla Pemetrexed Teva.
Din läkare kan välja att förändra dosen eller skjuta upp din nästa dos beroende på ditt allmäntillstånd
och ifall blodvärdena är alltför låga. Om du också får cisplatin, kommer din läkare att försäkra sig om
att du har fått tillräckligt mycket vätska och att du får lämplig behandling före och efter
cisplatinbehandlingen för att motverka kräkningar.
Om du har fått strålbehandling eller om sådan behandling planeras, ska du tala om det för din läkare,
eftersom kombinationen av strålbehandling och Pemetrexed Teva kan ge omedelbara eller fördröjda
strålreaktioner.
Om du nyligen vaccinerats bör du tala om det för din läkare, eftersom Pemetrexed Teva i anslutning
till vaccination eventuellt kan ge upphov till icke-önskvärda reaktioner.
Tala om för läkaren om du har, eller tidigare haft, någon hjärtsjukdom.
Om du har vätskeansamling kring lungorna kan läkaren bestämma att ta bort vätskan innan du ges
en infusion med Pemetrexed Teva.
Barn och ungdomar
Det finns inget relevant användningsområde för Pemetrexed Teva vid behandling av barn och
ungdomar.
Andra läkemedel och Pemetrexed Teva
Tala om för din läkare om du tar något läkemedel mot smärta eller inflammation (svullnad), som t.ex.
så kallade icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) - även receptfria sådana (som
ibuprofen). Det finns många olika typer av dessa läkemedel med varierande verkningstid. Med
kännedom om datum för den planerade infusionen av Pemetrexed Teva och/eller njurfunktionsstatus
kommer läkaren att ge dig råd angående vilka läkemedel du kan ta och när du kan ta dem. Om du är
osäker, fråga din läkare eller apotekspersonal om något av de läkemedel du använder är ett NSAID.
Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas använda andra
läkemedel.
Graviditet, amning och fertilitet
Graviditet
Om du är gravid eller önskar bli gravid inom en snar framtid ska du tala om det för din läkare.
Behandling med Pemetrexed Teva ska undvikas under graviditet. Din läkare kommer att diskutera de
eventuella risker som föreligger om Pemetrexed Teva ges under en pågående graviditet. Kvinnor SKA
använda någon effektiv preventivmetod under behandling med Pemetrexed Teva.
Amning
Tala om för din läkare om du ammar.
Eventuell amning MÅSTE avbrytas under behandling med Pemetrexed Teva.
Fertilitet
Män uppmanas att inte skaffa barn under behandlingen med, och i 6 månader efter avslutad behandling
med Pemetrexed Teva, och ska därför använda en någon effektiv preventivmetod under hela
behandlingsperioden och i 6 månaders tid efter avslutad behandling. Rådfråga läkare eller
apotekspersonal om du planerar att skaffa barn medan behandlingen pågår eller under de följande 6
månaderna efter behandlingens slut. Du kanske också vill fråga närmare råd angående konservering av
sperma före behandlingen inleds.
Körförmåga och användning av maskiner
Pemetrexed Teva kan orsaka trötthet. Var försiktig då du kör bil eller använder maskiner.
Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten
som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden
är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa
effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för
vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Pemetrexed Teva innhåller natrium
Pemetrexed Teva 100 mg innehåller mindre än 1 mmol natrium (ca 11 g) per injektionsflaska,
Pemetrexed Teva 500 mg innehåller ca 2,3 mmol natrium (ca 54 mg) per injektionsflaska och
Pemetrexed Teva 1000 mg innehåller ca 4,7 mmol natrium (ca 109 mg) per injektionsflaska.
Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.
3.
Hur man använder Pemetrexed Teva
Pemetrexed Teva ges i en dos på 500 mg per kvadratmeter kroppsyta. Din längd och vikt används för
att räkna ut kroppsytan. Läkaren använder sedan måttet på kroppsytan för att beräkna rätt dos för dig.
Denna dos kan justeras eller behandlingen kan uppskjutas till en senare tidpunkt på basen av dina
blodvärden och ditt allmäntillstånd. Apotekspersonalen på sjukhuset, en sjukskötare eller läkare blandar
Pemetrexed Teva-pulvret i steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) innan det ges till dig.
Pemetrexed Teva ges alltid som infusion i en ven. Infusionen pågår i cirka 10 minuter.
Om Pemetrexed Teva ges i kombination med cisplatin:
Läkaren eller sjukhusapotekets personal kommer att beräkna den dos som krävs med hjälp av din längd
och vikt. Cisplatin ges också som infusion i en ven, och det ges cirka 30 minuter efter Pemetrexed
Teva- infusionens slut. Infusionen av cisplatin pågår i cirka 2 timmar.
Vanligtvis får du infusionen en gång var tredje vecka.
Andra läkemedel:
Kortikosteroider: Din läkare kommer att förskriva steroidtabletter (motsvarande 4 mg dexametason
två gånger dagligen). Dessa tabletter ska du ta dagen före, på själva behandlingsdagen och dagen efter
behandlingen med Pemetrexed Teva. Tabletterna ges för att minska frekvens och svårighetsgrad på de
hudreaktioner som kan uppkomma under behandlingen mot cancer.
Vitamintillägg: Din läkare kommer att ordinera dig folsyra (vitamin) eller ett multivitaminpreparat som
innehåller folsyra (350-1000 mikrogram) som du ska ta en gång om dagen (via munnen) under
behandlingen med Pemetrexed Teva. Du ska ta minst 5 doser under de sju dagar som föregår den
första dosen av Pemetrexed Teva. Du ska fortsätta att ta folsyra i 21 dagar efter den sista Pemetrexed
Teva-dosen. Du kommer också att få en vitamin B12-injektion (1000 mikrogram) veckan före
Pemetrexed Teva-infusionen och sedan ungefär var 9:e vecka (motsvarande 3 behandlingskurer med
Pemetrexed Teva). Vitamin B12 och folsyra ges för att reducera de eventuella skadliga effekterna av
behandlingen mot cancer.
Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.
4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få
dem.
Kontakta omedelbart läkare om du observerar någon av följande biverkningar:
Feber eller infektion (vanlig): om din temperatur stiger till 38˚ C eller mer, du får svettningar eller
andra tecken på en infektion (eftersom du kanske kan ha lägre antal vita blodkroppar än normalt,
vilket är mycket vanligt). Infektionen (blodförgiftning) kan vara allvarlig och leda till döden.
Om du börjar känna bröstsmärtor (vanlig) eller har en snabb hjärtfrekvens (mindre vanlig).
Om du känner smärta, rodnad eller svullnad, eller får sår i munnen (mycket vanlig).
Allergisk reaktion: om du får hudutslag (mycket vanlig)/en brännande eller stickande känsla
(vanlig) eller feber (vanlig). Hudreaktioner kan vara allvarliga och leda till döden (sällsynt).
Kontakta din läkare om du får något svårt hudutslag, klåda eller blåsor (Stevens-Johnsons
syndrom eller toxisk epidermal nekrolys).
Om du blir trött, känner svindel, lätt blir andfådd eller om du ser blek ut (eftersom du kan ha ett
lägre hemoglobinvärde än normalt, vilket är mycket vanligt).
Om det blöder från tandköttet, näsan eller munnen eller du får någon blödning som inte vill
avstanna, din urin blir rödskiftande eller rosa, du får oväntade blåmärken (eftersom du kan ha
färre trombocyter än normalt, vilket är mycket vanligt).
Om du får plötslig andnöd, intensiva bröstsmärtor eller hosta med blodiga upphostningar (mindre
vanligt)(kan tyda på en propp i lungans blodkärl)
Biverkningar som kan förekomma med Pemetrexed Teva:
Mycket vanliga (hos fler än 1 användare av 10):
sänkt antal vita blodkroppar
lågt hemoglobinvärde (blodbrist)
sänkt antal blodplättar
diarré
kräkningar
smärta, rodnad, svullnad eller sår i munnen
illamående
aptitlöshet
utmattning (trötthet)
hudutslag
håravfall
förstoppning
känselbortfall
njurar: onormala blodvärden.
Vanliga (hos högst 1 användare av 10):
allergisk reaktion: hudutslag/brännande eller stickande känsla
infektion (inklusive blodförgiftning)
feber
uttorkning
njursvikt
hudirritation och klåda
bröstsmärtor
muskelsvaghet
konjunktivit (ögoninflammation)
krånglande mage
smärta i buken
smakförändringar
lever: onormala blodvärden
tårfyllda ögon.
Mindre vanliga (hos högst 1 användare av 100):
akut njursvikt
snabb hjärtfrekvens
inflammation i matstrupens slemhinna (esofagus), vilket har förekommit i samband med
kombination av Pemetrexed Teva och strålbehandling
kolit (inflammation i tjocktarmens vägg, som kan åtföljas av blödning från tarm eller ändtarm)
interstitiell pneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor)
ödem (vätskeansamling i någon kroppsvävnad, vilket orsakar svullnad).
några patienter har fått hjärtattack, stroke eller ”mini-stroke” under behandling med Pemetrexed
Teva, vanligtvis i kombination med annan behandling mot cancer.
pancytopeni, d.v.s. kombinerat lågt antal av vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar
strålningspneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor i samband med strålbehandling) kan
uppkomma hos patienter som fått strålbehandling antingen före, under eller efter behandlingen
med Pemetrexed Teva.
smärta och låg temperatur i armar eller ben med missfärgning har rapporterats
blodproppar i lungans blodkärl (lungemboli).
Sällsynta (hos högst 1 användare av 1 000):
hudutslag, som ser ut som en svår solskada, kan inträffa på hud som tidigare (flera dagar eller år
tillbaka) har utsatts för strålbehandling.
hudreaktioner med blåsbildning, inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal
nekrolys
immunmedierad hemolytisk anemi (förstörelse av röda blodkroppar orsakad av antikroppar)
hepatit (leverinflammation)
anafylaktisk shock (allvarlig allergisk reaktion).
Ingen känd frekvens; kan inte beräknas från tillgängliga data
ökad urinavgång
törst och ökat vattenintag
hypernatremi; ökad natriumhalt i blodet
Du kan få något av dessa symtom och/eller åkommor. Om du börja känna av någon av dessa
biverkningar SKA du kontakta din läkare så snart som möjligt.
Om du känner oro över någon biverkning bör du tala med din läkare.
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte
nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att
rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.
webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
FI-00034 Fimea.
5.
Hur Pemetrexed Teva ska förvaras
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Används före utgångsdatum som anges på kartongen och flasketiketten efter ”EXP”. Utgångsdatumet
är den sista dagen i angiven månad.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Upplöst läkemedelskoncentrat och infusionslösning: Läkemedlet ska användas omedelbart. Kemisk och
fysikalisk hållbarhet i 24 timmar i kylskåp (2 - 8 °C) har visats för den upplösta stamlösningen och
infusionslösningen av pemetrexed, om beredning skett enligt anvisningarna.
Detta läkemedel är endast för engångsbruk. Ej använd lösning ska kasseras enligt lokala föreskrifter.
Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man
kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
Innehållsdeklaration
Den aktiva substansen är pemetrexed.
En injektionsflaska med Pemetrexed Teva 100 mg pulver innehåller 100 mg pemetrexed (i form
av dinatriumpemetrexed).
En injektionsflaska med Pemetrexed Teva 500 mg pulver innehåller 500 mg pemetrexed (i form
av dinatriumpemetrexed).
En injektionsflaska med Pemetrexed Teva 1000 mg pulver innehåller 1 000 mg pemetrexed (i
form av dinatriumpemetrexed).
Efter upplösning innehåller koncentratet 25 mg/ml pemetrexed. Ytterligare spädning av vårdpersonal
krävs före injektion.
Övriga innehållsämnen är mannitol (E 421), natriumhydroxid och saltsyra (för justering av pH-
värdet).
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar
Pemetrexed Teva är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, som levereras i
injektionsflaskor. Läkemedlet är ett vitt till ljusgult eller gröngult, frystorkat pulver.
Varje förpackningen innehåller en injektionsflaska av glas, som är försedd med gummipropp och
aluminiumhätta. Injektionsflaskan är insvept i en skyddande, genomskinlig film.
Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare
Innehavare av godkännande för försäljning
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederländerna
Tillverkare
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederländerna
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
H-2100 Gödöllő
Ungern
Pliva Croatia Ltd.
Prilaz baruna Filipovica 25
10000 Zagreb
Kroatien
Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för
innehavaren av godkännandet för försäljning.
ratiopharm Oy
PB 67
02631 Esbo
Tel: 020 180 5900
Denna bipacksedel ändrades senast den 16.3.2018
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----
Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:
Anvisningar för användning och hantering samt destruktion
Använd aseptisk teknik under upplösning och spädning av pemetrexed för intravenös infusion.
Beräkna den dos och det antal Pemetrexed Teva-injektionsflaskor som krävs.
Pemetrexed Teva 100 mg:
Upplös pulvret i en injektionsflaska på 100 mg med 4,2 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9
%) utan konserveringsmedel. Detta ger en lösning med koncentrationen 25 mg/ml pemetrexed
(varje injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den
mängd som angetts på etiketten).
Pemetrexed Teva 500 mg:
Upplös pulvret i en injektionsflaska på 500 mg med 20 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9
%) utan konserveringsmedel. Detta ger en lösning med koncentrationen 25 mg/ml pemetrexed.
Pemetrexed Teva 1000 mg:
Upplös pulvret i en injektionsflaska på 1000 mg med 40 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml
(0,9 %) utan konserveringsmedel. Detta ger en lösning med koncentrationen 25 mg/ml
pemetrexed.
Sväng/snurra flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Den färdiga lösningen är klar
och varierar i färg från färglös till gul eller gröngul. Den upplösta lösningens pH ligger mellan 6,6
och 7,8. Ytterligare spädning krävs.
Den korrekta volymen upplöst pemetrexedlösning ska spädas ytterligare till 100 ml med steril
natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel och administreras som en
intravenös infusion under 10 minuter.
Infusionslösningar med pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med
administreringsset och infusionspåsar som är invändigt belagda med polyolefin. Pemetrexed är
inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inklusive infusionsvätskorna Ringer-
laktat och Ringers lösning.
Läkemedel som ges parenteralt ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och
missfärgning före administrering. Om partiklar observeras ska lösningen ej administreras.
Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras
enligt lokala föreskrifter.
Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:
Liksom vid hantering av andra potentiellt toxiska läkemedel mot cancer, ska försiktighet iakttas vid
hantering och beredning av infusionslösningar innehållande pemetrexed. Användning av handskar
rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i kontakt med huden, tvätta omedelbart grundligt av
området med tvål och vatten. Om pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor, spola grundligt
med vatten. Pemetrexed ger inte upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid
extravasation av pemetrexed. Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats, men de
bedömdes inte som allvarliga av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt den lokala praxis som
gäller för andra icke-blåsbildande medel.
VALMISTEYHTEENVETO
1.
LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Pemetrexed Teva 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos
Pemetrexed Teva 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos
Pemetrexed Teva 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos
2.
VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
100 mg
Yksi injektiopullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän, joka vastaa 100 mg pemetreksediä.
500 mg
Yksi injektiopullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän, joka vastaa 500 mg pemetreksediä.
1000 mg
Yksi injektiopullo sisältää pemetreksedidinatriumia määrän, joka vastaa 1000 mg pemetreksediä.
Käyttökuntoon saatetun liuoksen (välikonsentraatin)pitoisuus on 25 mg/ml pemetreksediä (ks. kohta
6.6).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
100 mg
Yksi injektiopullo sisältää alle 1 mmol natriumia (noin 11 mg).
500 mg
Yksi injektiopullo sisältää noin 2,3 mmol natriumia (noin 54 mg).
1000 mg
Yksi injektiopullo sisältää noin 4,7 mmol natriumia (noin 109 mg).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.
LÄÄKEMUOTO
Kuiva-aine välikonsentraatiksi, infuusionestettä varten, liuos.
Valkoinen tai vaaleankeltainen/vihertävän keltainen kylmäkuivattu jauhe.
4.
KLIINISET TIEDOT
4.1
Käyttöaiheet
Keuhkopussin pahanlaatuinen mesoteliooma
Pemetrexed Teva on tarkoitettu yhdessä sisplatiinin kanssa pahanlaatuisen keuhkopussin
mesoteliooman hoitoon potilaille, jotka eivät ole saaneet aiempaa kemoterapiahoitoa, ja kun
leikkaushoito ei ole mahdollinen.
Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
Pemetrexed Teva on tarkoitettu yhdessä sisplatiinin kanssa ensilinjan hoidoksi potilaille, joilla on
paikallisesti levinnyt tai metastaattinen, histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-
pienisoluinen keuhkosyöpä (ks. kohta 5.1).
Pemetrexed Teva on tarkoitettu monoterapiana ylläpitohoidoksi välittömästi platinapohjaisen
kemoterapian jälkeen potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen, histologialtaan pääosin
muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei ole edennyt ensilinjan
hoitosyklien jälkeen (ks. kohta 5.1).
Pemetrexed Teva on tarkoitettu monoterapiana toisen linjan hoidoksi potilaille, joilla on paikallisesti
levinnyt tai metastaattinen, histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen
keuhkosyöpä (ks. kohta 5.1).
4.2
Annostus ja antotapa
Annostus
Pemetrexed Teva -valmistetta saa antaa vain syövän kemoterapian antoon perehtyneen lääkärin
valvonnassa.
Pemetrexed Teva -valmisteen ja sisplatiinin yhdistelmähoito
Pemetrexed Teva -valmisteen suositusannos on 500 mg/m
10 minuutin laskimoinfuusiona jokaisen 21
vuorokautta kestävän hoitosyklin ensimmäisenä päivänä. Sisplatiinin suositusannos on 75 mg/m
kahden
tunnin infuusiona noin 30 minuuttia pemetreksedi-infuusion jälkeen jokaisen 21 vuorokautta kestävän
hoitosyklin ensimmäisenä päivänä. Potilaille pitää antaa riittävästi antiemeettejä ja asianmukaisesta
nesteytyksestä on huolehdittava ennen sisplatiinin antoa ja/tai sen jälkeen (ks. tarkat annosteluohjeet
sisplatiinin valmisteyhteenvedosta).
Pemetrexed Teva -monoterapia
Potilailla, jotka saavat hoitoa ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään aikaisemman kemoterapian jälkeen,
Pemetrexed Teva -valmisteen suositusannos on 500 mg/m
10 minuutin laskimoinfuusiona jokaisen 21
vuorokautta kestävän hoitosyklin ensimmäisenä päivänä.
Esilääkitys
Ihoreaktioiden esiintyvyyden ja vaikeusasteen vähentämiseksi potilaalle annetaan kortikosteroidia
pemetreksedin antoa edeltävänä päivänä, pemetreksedin antopäivänä ja pemetreksedin antoa
seuraavana päivänä. Kortikosteroidin tulee vastata 4 mg deksametasoniannosta suun kautta kahdesti
päivässä (ks. kohta 4.4).
Toksisuuden vähentämiseksi pemetreksediä saaville potilaille pitää antaa lisäksi vitamiineja (ks. kohta
4.4). Potilaiden pitää ottaa päivittäin suun kautta foolihappoa tai monivitamiinivalmistetta, joka sisältää
foolihappoa (350 - 1000 mikrog). Ensimmäistä pemetreksediannosta edeltävien seitsemän päivän aikana
potilaalle annetaan vähintään viisi foolihappoannosta, ja annostelun tulee jatkua koko hoidon ajan sekä
21 päivää viimeisen pemetreksediannoksen jälkeen. Potilaille pitää antaa myös B12- vitamiini-injektio
(1000 mikrog) lihakseen ensimmäistä pemetreksediannosta edeltävän viikon aikana ja tämän jälkeen
joka kolmannen syklin aikana. Myöhemmät B12-injektiot voidaan antaa samana päivänä kuin
pemetreksedi.
Seuranta
Pemetreksediä saavilta potilailta tulee ennen jokaista annosta tarkistaa suuri verenkuva, mukaan lukien
valkosolujen erittelylaskenta ja trombosyytit. Veren kemia tulee määrittää ennen jokaista kemoterapia-
annosta maksan ja munuaisten toiminnan arvioimiseksi. Potilailla tulee olla seuraavat arvot ennen
jokaisen kemoterapiasyklin aloittamista:
Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 500 solua/mm
ja trombosyytit ≥ 100 000 solua/mm
Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min.
Kokonaisbilirubiiniarvo ≤ 1,5 x normaaliarvon ylärajan. Alkalinen fosfataasi (AFOS),
aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ≤ 3 x normaaliarvon
ylärajan. AFOS, ASAT ja ALAT ≤ 5 x normaaliarvon ylärajan ovat hyväksyttäviä arvoja, mikäli
maksassa on etäispesäkkeitä.
Annoksen muuttaminen
Myöhempien syklien alussa annoksen muuttaminen tulee tehdä edellisen hoitosyklin alimpien
veriarvojen (nadiri) tai ei-hematologisen maksimitoksisuuden perusteella. Hoitoa voidaan lykätä riittävän
toipumisajan varmistamiseksi. Toipumisen jälkeen potilaan annosta pienennetään taulukoissa 1, 2 ja 3
annettujen suositusten mukaisesti, jotka pätevät kun Pemetrexed Teva -valmistetta käytetään yksin tai
yhdessä sisplatiinin kanssa.
Taulukko 1 – Pemetrexed Teva -annoksen (yksin tai yhdistelmähoitona) ja
sisplatiiniannoksen muuttaminen – hematologinen toksisuus
Absoluuttinen neutrofiilimäärä, alin arvo
(ANC-nadiri) < 500 /mm
trombosyyttimäärän alin arvo
50 000/mm
75 % aiemmasta annoksesta (koskee sekä
Pemetrexed Tevaa että sisplatiinia)
Trombosyyttimäärän alin arvo
< 50 000/mm
riippumatta absoluuttisen
neutrofiilimäärän alimmasta arvosta
75 % aiemmasta annoksesta (koskee sekä
Pemetrexed Tevaa että sisplatiinia)
Trombosyyttimäärän alin arvo
< 50 000/mm
ja potilaalla verenvuoto
riippumatta absoluuttisen neutrofiilimäärän
alimmasta arvosta
50 % aiemmasta annoksesta (koskee sekä
Pemetrexed Tevaa että sisplatiinia)
Vastaa National Cancer Instituten yleisen toksisuuskriteeristön (Common Toxicity Criteria, CTC)
(versio 2.0; NCI 1998) CTC verenvuodon astetta ≥ 2.
Jos potilaalle kehittyy vähintään asteen 3 ei-hematologista toksisuutta (paitsi neurotoksisuus),
Pemetrexed Teva -hoito tulee keskeyttää kunnes arvot palaavat vähintään hoitoa edeltävälle
tasolle. Hoitoa
jatketaan taulukossa 2 annettujen suositusten mukaisesti.
Taulukko 2 – Pemetrexed Teva -annoksen (yksin tai yhdistelmähoitona)
ja sisplatiiniannoksen muuttaminen – ei-hematologinen toksisuus
a,b
Pemetrexed Teva -annos
(mg/m
2
)
Sisplatiiniannos
(mg/m
2
)
Mikä tahansa asteen 3 tai 4
toksisuus lukuun ottamatta
mukosiittia
75 % aiemmasta
annoksesta
75 % aiemmasta
annoksesta
Mikä tahansa ripuli (asteesta
riippumatta), joka vaatii
sairaalahoitoa tai asteen 3 tai
4 ripuli
75 % aiemmasta
annoksesta
75 % aiemmasta
annoksesta
Asteen 3 tai 4 mukosiitti
50 % aiemmasta
annoksesta
100 % aiemmasta
annoksesta
National Cancer Instituten yleiset toksisuuskriteerit (Common Toxicity Criteria, CTC) versio
2.0;
NCI 1998
Paitsi neurotoksisuus
Mikäli neurotoksisuutta esiintyy, Pemetrexed Teva -valmisteen ja sisplatiinin annosta muutetaan
taulukossa 3 annettujen suositusten mukaisesti. Hoito on lopetettava jos potilaalla esiintyy asteen 3
tai 4
neurotoksisuutta.
Taulukko 3
–
Pemetrexed Teva
-annoksen (yksin tai yhdistelmähoitona) ja
sisplatiiniannoksen muuttaminen – neurotoksisuus
Yleiset
toksisuuskriteerit
(CTC
a
-aste)
Pemetrexed Teva
-annos
(mg/m
2
)
Sisplatiiniannos
(mg/m
2
)
0–1
100 % aiemmasta
annoksesta
100 % aiemmasta
annoksesta
100 % aiemmasta
annoksesta
50 % aiemmasta annoksesta
National Cancer Instituten yleiset toksisuuskriteerit (Common Toxicity Criteria; CTC) versio 2.0;
NCI 1998
Pemetrexed Teva -hoito on lopetettava jos potilaalla esiintyy hematologista tai ei-hematologista asteen 3
tai 4 toksisuutta sen jälkeen, kun annosta on pienennetty kahdesti. Hoito lopetetaan välittömästi, jos
potilaalle kehittyy asteen 3 tai 4 neurotoksisuutta.
Vanhukset: Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä siitä, että 65-vuotiailla tai vanhemmilla
potilailla olisi suurempi haittavaikutusten riski kuin alle 65-vuotiailla potilailla. Annoksen muuttaminen ei
ole tarpeen lukuun ottamatta tilanteita, joissa annoksen laskeminen on tarpeen muista syistä.
Pediatriset potilaat: Pemetrexed Teva -lääkkeen käyttö lapsille pahanlaatuisen keuhkopussin
mesoteliooman ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon ei ole tarkoituksenmukaista.
Munuaisten vajaatoiminta: (standardi Cockcroftin ja Gaultin kaava tai Tc99m-DPTA
seerumipuhdistumamenetelmällä mitattu glomerulusten suodatusnopeus): pemetreksedi erittyy
pääasiassa muuttumattomassa muodossa munuaisten kautta. Kliinisissä tutkimuksissa annoksen
muuttaminen ei ollut tarpeen potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≥ 45 ml/min, lukuun ottamatta
tilanteita, joissa annoksen laskeminen on tarpeen muista syistä. Pemetreksedin käytöstä potilailla, joiden
kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min, ei ole riittävästi tietoa, joten pemetreksedin käyttöä ei suositella
näille potilaille (ks. kohta 4.4).
Maksan vajaatoiminta: ASAT-, ALAT- ja kokonaisbilirubiiniarvojen sekä pemetreksedin
farmakokinetiikan välillä ei ole havaittu yhteyttä. Potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta, kuten
bilirubiini > 1,5 x normaaliarvon ylärajan ja/tai aminotransferaasit > 3,0 x normaaliarvon ylärajan (ei
maksametastaaseja) tai > 5,0 x normaaliarvon ylärajan (maksametastaaseja), ei kuitenkaan ole erikseen
tutkittu.
Antotapa
Pemetrexed Teva -valmisteen käsittelyyn tai käyttöön liittyvät varotoimet, ks. kohta 6.6.
Pemetrexed Teva annetaan 10 minuutin laskimoinfuusiona jokaisen 21 vuorokautta kestävän hoitosyklin
ensimmäisenä päivänä. Pemetrexed Teva -valmisteen käsittely-, käyttöönvalmistus- ja laimennusohjeet
ks. kohta 6.6.
4.3
Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Imetys (ks. kohta 4.6).
Samanaikainen keltakuumerokotus (ks. kohta 4.5).
4.4
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Pemetreksedi voi estää luuytimen toimintaa, mikä ilmenee neutropeniana, trombosytopeniana ja
anemiana (tai pansytopeniana) (ks. kohta 4.8). Myelosuppressio on tavallisesti annosta rajoittava
toksisuus. Potilaita tulee seurata myelosuppression varalta hoidon aikana, eikä pemetreksediä saa antaa
ennen kuin absoluuttinen neutrofiiliarvo (ANC) palautuu tasolle ≥ 1 500 solua/mm
ja trombosyyttiarvo
tasolle ≥ 100 000 solua/mm
. Myöhempien syklien kohdalla annoksen pienentäminen tehdään edellisen
syklin absoluuttisen neutrofiilimäärän alimman arvon, trombosyyttiarvon ja ei-hematologisen
maksimitoksisuuden perusteella (ks. kohta 4.2).
Foolihappo- ja B12-vitamiiniesilääkityksen jälkeen ilmoitettiin vähemmän toksisuutta sekä asteen 3/4
hematologisen ja ei-hematologisen toksisuuden (kuten neutropenia, kuumeinen neutropenia ja asteen 3/4
neutropenia, johon liittyi infektio) vähenemistä. Siksi pemetreksedihoitoa saavia potilaita on ohjeistettava
ottamaan foolihappoa ja B12-vitamiinia profylaktisesti hoitoon liittyvän toksisuuden vähentämiseksi (ks.
kohta 4.2).
Ihoreaktioita on ilmoitettu potilailla, jotka eivät saaneet kortikosteroidia esilääkityksenä. Deksametasoni
(tai vastaava) esilääkityksenä voi pienentää ihoreaktioiden esiintyvyyttä ja vaikeusastetta (ks. kohta
4.2).
Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min, ei ole tutkittu riittävästi. Siksi pemetreksedin
käyttöä ei suositella potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min (ks. kohta 4.2).
Potilaiden, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 45 - 79 ml/min),
tulee välttää steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kuten ibuprofeenin ja
asetyylisalisyylihappon (> 1,3 g/vrk) ottamista 2 päivää ennen pemetreksedin antoa, pemetreksedin
antopäivänä ja 2 päivää pemetreksedin annon jälkeen (ks. kohta 4.5).
Potilaiden, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja joille voidaan aloittaa
pemetreksedihoito, tulee keskeyttää pitkän puoliintumisajan omaavien steroideihin kuulumattomien
tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ottaminen vähintään 5 päivää ennen pemetreksedin antoa,
pemetreksedin antopäivänä ja vähintään 2 päivää pemetreksedin annon jälkeen (ks. kohta 4.5).
Vakavia munuaisiin kohdistuvia haittatapahtumia mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta on
ilmoitettu liittyneen pemetreksedihoitoon sekä käytettäessä sitä ainoana lääkkeenä että yhdistettynä
muihin solunsalpaajiin. Monilla potilailla, joilla ilmeni näitä haittavaikutuksia, oli muita munuaishaitoille
altistavia vaaratekijöitä, kuten dehydraatio tai korkea verenpaine tai diabetes. Lisäksi valmisteen
myyntiintulon jälkeen on ilmoitettu renaalisesta diabetes insipiduksesta ja tubulusnekroosista, kun
pemetreksedia on annettu yksinään tai yhdistettynä muihin solunsalpaajiin. Useimmat haittavaikutuksista
hävisivät, kun pemetreksedihoito lopetettiin. Potilaita on seurattava säännöllisesti akuutin
tubulusnekroosin, munuaisten vajaatoiminnan ja renaalisen diabetes insipiduksen oireiden (esim.
hypernatremian) varalta.
Poikkeavan nesteen kertymisen (esim. pleuraeffuusio, askites) vaikutus pemetreksediin ei ole täysin
selvillä. Faasin 2 tutkimuksessa 31 potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain ja stabiili nestekertymä, ei ilmennyt
eroja pemetreksedin annoksen mukaan vakioiduissa plasmapitoisuuksissa tai puhdistumassa verrattuna
potilaisiin, joilla ei ollut nestekertymää. Näin ollen nestekertymän poistoa ennen pemetreksedin antoa
tulisi harkita, mutta se ei ehkä ole tarpeen.
Pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmähoidolla on gastrointestinaalista toksisuutta, ja vaikeaa
nestehukkaa on havaittu. Siksi potilaille tulee antaa riittävästi antiemeettejä ja asianmukaisesta
nesteytyksestä on huolehdittava ennen hoitoa ja/tai sen jälkeen.
Vakavia kardiovaskulaaritapahtumia, mukaan lukien sydäninfarkti ja aivoverisuonitapahtumia on
raportoitu melko harvoin pemetreksedillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, ja yleensä ne ovat
esiintyneet jonkin toisen sytotoksisen aineen samanaikaisen käytön aikana. Useimmilla potilailla, joilla
näitä tapahtumia havaittiin, oli ennestään kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (ks. kohta 4.8).
Immuunivasteen heikentyminen on syöpäpotilailla yleistä. Siksi elävien, heikennettyjen rokotteiden
samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).
Pemetreksedillä voi olla geneettisesti vahingollisia vaikutuksia. Sukukypsät miehet eivät saa siittää lasta
hoidon aikana eivätkä 6 kuukauteen sen jälkeen. Ehkäisyä tai sukupuoliyhdynnästä pidättäytymistä
suositellaan. Pemetreksedihoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä, joten miesten kannattaa
harkita sperman varastoimista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä pemetreksedihoidon aikana (ks.
kohta 4.6).
Sädepneumoniittia on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa joko ennen pemetreksedihoitoa,
sen aikana tai pemetreksedihoidon jälkeen. Näiden potilaiden suhteen tulee olla erityisen valppaana.
Lisäksi tulee olla varovainen, kun näille potilaille käytetään muita sädeherkistäjiä.
Sädehoidon myöhäisreaktioita (ihoreaktioita) on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa
viikkoja tai vuosia aikaisemmin.
100 mg
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (noin 11 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on
ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.
500 mg
Tämä lääkevalmiste sisältää noin 2,3 mmol natriumia (noin 54 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on
ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.
1000 mg
Tämä lääkevalmiste sisältää noin 4,7 mmol natriumia (noin 109 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on
ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.
4.5
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Pemetreksedi erittyy pääasiassa muuttumattomassa muodossa tubulusten kautta ja vähemmässä määrin
glomerulusten kautta. Samanaikainen nefrotoksisten lääkeaineiden käyttö (esim. aminoglykosidit, loop-
diureetit, platinayhdisteet, siklosporiini) voi hidastaa pemetreksedin puhdistumaa. Varovaisuutta on syytä
noudattaa, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Kreatiniinipuhdistumaa tulee tarpeen mukaan
seurata huolellisesti.
Muiden tubulusten kautta erittyvien aineiden (esim. probenesidi, penisilliini) samanaikainen käyttö voi
hidastaa pemetreksedin puhdistumaa. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos näitä lääkkeitä käytetään
samanaikaisesti pemetreksedin kanssa. Kreatiniinipuhdistumaa tulee tarpeen mukaan seurata
huolellisesti.
Potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min) isot annokset
steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä (NSAID, kuten ibuprofeeni > 1 600 mg/vrk) ja
asetyylisalisyylihappoa (≥ 1,3 g/vrk) voivat hidastaa pemetreksedin puhdistumaa ja siten lisätä
pemetreksedin haittatapahtumia. Näin ollen on syytä varovaisuuteen, jos pemetreksedin kanssa
käytetään samanaikaisesti suuria annoksia NSAID-lääkkeitä tai asetyylisalisyylihapoa potilailla, joilla on
normaali munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min).
Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 45 - 79 ml/min),
samanaikaisen suuriannoksisen NSAID-lääkkeen (kuten ibuprofeeni) tai asetyylisalisyylihapon käyttöä
on vältettävä 2 päivän ajan ennen pemetreksedin antoa, pemetreksedin antopäivänä ja 2 päivää
pemetreksedin annon jälkeen (ks. kohta 4.4).
Tietoja pitkähkön puoliintumisajan omaavien NSAID-lääkkeiden (kuten piroksikaamin ja rofekoksibin)
ja pemetreksedin yhteiskäytön mahdollisista vaikutuksista hoidettaessa lievää tai kohtalaista munuaisten
vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole. Siksi näiden lääkevalmisteiden käytössä on pidettävä tauko
ainakin 5 päivää ennen pemetreksedin antoa, pemetreksedin antopäivänä sekä 2 päivän ajan
pemetreksediannoksen jälkeen (ks. kohta 4.4). Jos NSAID-lääkkeiden ja pemetreksedin samanaikainen
käyttö on tarpeen, potilaita tulee seurata tarkoin toksisuuden, erityisesti myelosuppression ja
ruoansulatuskanavaan kohdistuvan toksisuuden varalta.
Pemetreksedin maksametabolia on rajallista. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehtyjen in vitro -
tutkimusten perusteella pemetreksedin ei odoteta estävän kliinisesti merkitsevästi CYP3A:n,
CYP2D6:n, CYP2C9:n, ja CYP1A2:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkeaineiden metabolista
puhdistumaa.
Kaikille sytotoksisille aineille yhteiset yhteisvaikutukset:
Syöpäpotilailla on suurentunut tromboosiriski, joten antikoagulanttihoitoa annetaan usein. Suuret
yksilökohtaiset vaihtelut koagulaatiostatuksessa taudin aikana ja oraalisten antikoagulanttien ja syövän
kemoterapian mahdolliset yhteisvaikutukset vaativat tiheämpää INR-arvon seurantaa, mikäli potilaalle
päätetään antaa peroraalista antikoagulanttihoitoa.
Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista: keltakuumerokote: fataalin yleistyneen rokotetaudin riski (ks.
kohta 4.3).
Samanaikaista käyttöä ei suositella: elävät heikennetyt rokotteet (paitsi keltakuumerokote, jonka
samanaikainen käyttö on vasta-aiheista): systeemisen, mahdollisesti fataalin taudin riski. Riski on
suurempi potilailla, joiden immuunipuolustus on jo heikentynyt perussairauden takia. Inaktivoitua
rokotetta tulee käyttää mahdollisuuksien mukaan (poliomyeliitti) (ks. kohta 4.4).
4.6
Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Miesten ja naisten ehkäisy
Hedelmällisessä iässä olevien naisten pitää käyttää tehokasta ehkäisyä pemetreksedihoidon aikana.
Pemetreksedillä voi olla geneettisesti vahingollisia vaikutuksia. Sukukypsät miehet eivät saa siittää lasta
hoidon aikana eivätkä 6 kuukauteen sen jälkeen. Ehkäisyä tai sukupuoliyhdynnästä pidättäytymistä
suositellaan.
Raskaus
Pemetreksedin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoa. Kuten muidenkin antimetaboliittien,
pemetreksedin raskaudenaikaisen käytön epäillään voivan aiheuttaa vakavia syntymävikoja.
Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Pemetreksediä ei tule käyttää
raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä, ja äidin tarpeita ja sikiölle koituvaa riskiä on
harkittava huolellisesti (ks. kohta 4.4).
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö pemetreksedi rintamaitoon ihmisellä, ja imeväiseen kohdistuvia haittavaikutuksia ei
voida sulkea pois. Imetys on lopetettava pemetreksedihoidon ajaksi (ks. kohta 4.3).
Hedelmällisyys
Pemetreksedihoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä, joten miesten kannattaa harkita sperman
varastoimista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista.
4.7
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Pemetreksedin on
kuitenkin ilmoitettu voivan aiheuttaa väsymystä. Potilaita on kehotettava välttämään ajamista ja
koneiden käyttöä, mikäli väsymystä ilmenee.
4.8
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Pemetreksedillä (sekä yksin käytettynä että yhdistelmähoidossa) yleisimmin ilmoitettuja
haittavaikutuksia ovat luuydinsupressio ja ruoansulatuskanavan haittavaikutukset. Luuydinsupressio
ilmenee anemiana, neutropeniana, leukopeniana ja trombosytopeniana. Ruoansulatuskanavan
haittavaikutuksia ovat ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ummetus, faryngiitti, mukosiitti ja
stomatiitti. Muita haittavaikutuksia ovat munuaistoksisuus, kohonneet aminotransferaasit, hiusten lähtö,
väsymys, dehydraatio, ihottuma, infektio/sepsis ja neuropatia. Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen
epidermaalinen nekrolyysi ovat harvinaisia.
Haittavaikutustaulukko
Alla olevassa taulukossa on esitetty niiden haittavaikutusten frekvenssit ja vaikeusasteet, joita
ilmoitettiin yli 5 %:lla 168 mesotelioomapotilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja
pemetreksediä sekä 163 mesotelioomapotilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan pelkkää sisplatiinia.
Molemmissa hoitoryhmissä näille potilaille, jotka eivät olleet saaneet aiemmin kemoterapiahoitoa,
annettiin täydet annokset foolihappoa ja B12-vitamiinia.
Haittavaikutukset
Haittavaikutusten yleisyysluokitus: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen
(≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) sekä
tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Haittavaikutukset on jokaisessa yleisyysryhmässä esitetty vakavuuden mukaan alenevassa
järjestyksessä.
Elinjärjestelmä
Yleisyys
Tapahtuma*
Pemetreksedi/
sisplatiini
Sisplatiini
n = 168
n = 163
Kaikki
toksi-
suusas
-teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus
(%)
Kaikki
toksi-
suusas-
teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus (%)
Veri ja imukudos
Hyvin
yleiset
Neutrofiili- /
granulosyyttiarvon
lasku
56,0
23,2
13,5
Leukosyyttiarvon
lasku
53,0
14,9
16,6
Hemoglobiinin lasku
26,2
10,4
Trombosyyttiarvon
lasku
23,2
Aineenvaihdunta
ja ravitsemus
Yleiset
Elimistön kuivuminen
Hermosto
Hyvin
yleiset
Sensorinen
neuropatia
10,1
Yleiset
Makuhäiriöt
0,0***
0,0***
Silmät
Yleiset
Konjunktiviitti
Ruoansulatus-
elimistö
Hyvin
yleiset
Ripuli
16,7
Oksentelu
56,5
10,7
49,7
Stomatiitti /
nielutulehdus
23,2
Pahoinvointi
82,1
11,9
76,7
Ruokahalutto-
muus
20,2
14,1
Ummetus
11,9
Yleiset
Dyspepsia
Iho ja ihonalainen
kudos
Hyvin
yleiset
Ihottuma
16,1
Alopesia
11,3
0,0***
0,0***
Munuaiset ja
virtsatiet
Hyvin
yleiset
Kreatiniinin nousu
10,7
Kreatiniini-
puhdistuman lasku**
16,1
17,8
Yleisoireet ja
antopaikassa
todettavat haitat
Hyvin
yleiset
Väsymys
47,6
10,1
42,3
* Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio
2.0 mukaan - lukuun ottamatta kreatiininipuhdistuman lasku -termiä.
** peräisin termistä ”munuaisiin/virtsaelimiin liittyvät muut haitat”
*** National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio
2.0; NCI 1998 mukaan
tulee makuhäiriöiden ja alopesian vakavuusaste raportoida ainoastaan arvolla 1
tai 2.
Tässä taulukossa käytettiin raja-arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi
ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin ja sisplatiiniin.
Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja ≤ 5 %:lla potilaista, jotka
satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: munuaisten vajaatoiminta, infektiot, kuume,
kuumeinen neutropenia, ASAT-arvon nous, ALAT- arvon nousu, GGT-arvon nousu, urtikaria ja
rintakivut.
Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin
saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: rytmihäiriöt ja motorinen neuropatia.
Seuraavassa taulukossa esitetään haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vaikeusaste niistä
haittatapahtumista, joita ilmoitettiin > 5 %:lla 265:stä potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan
pemetreksedimonoterapiaa yhdessä foolihapon ja B12-vitamiinilisän kanssa, sekä > 5 %:lla 276:sta
potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan dosetakselimonoterapiaa. Kaikilla potilailla oli paikallisesti
edennyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja he olivat saaneet kemoterapiaa ennen
tutkimukseen osallistumista.
Elinjärjestelmä
Yleisyys
Tapahtuma*
Pemetreksedi
Dosetakseli
n = 265
n = 276
Kaikki
toksi-
suusas
-teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus
(%)
Kaikki
toksi-
suusas-
teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus (%)
Veri ja imukudos
Hyvin
yleiset
Neutrofiili- /
granulosyyttiarvon
lasku
10,9
45,3
40,2
Leukosyyttiarvon
lasku
12,1
34,1
27,2
Hemoglobiinin lasku
19,2
34,1
27,2
Yleiset
Trombossyyttiarvon
lasku
Ruoansulatus-
elimistö
Hyvin
yleiset
Ripuli
12,8
24,3
Oksentelu
16,2
12,0
Stomatiitti/faryngiitti
14,7
17,4
Pahoinvointi
30,9
16,7
Ruokahaluttomuus
21,9
23,9
Yleiset
Ummetus
Maksa ja sappi
Yleiset
ALAT-arvon nousu
ASAT-arvon nousu
Iho ja ihonalainen
kudos
Hyvin
yleiset
Ihottuma/ihon hilseily
14,0
Yleiset
Kutina
Alopesia
0,4**
37,7
2,2**
Yleisoireet ja
antopaikassa
todettavat haitat
Hyvin
yleiset
Väsymys
34,0
35,9
Yleiset
Kuume
* Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio
2.0 mukaan
** National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio
2.0; NCI 1998 mukaan
tulee alopesian vakavuusaste raportoida ainoastaan arvolla 1
tai 2.
Tässä taulukossa käytettiin raja-arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi
ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin.
Kliinisesti relevantteja CTC-toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja ≤ 5 %:lla potilaista, jotka
satunnaistettiin saamaan pemetreksediä, olivat: infektio, johon ei liittynyt neutropeniaa, kuumeinen
neutropenia, allerginen reaktio/yliherkkyys, kreatiniinin nousu, motorinen neuropatia, sensorinen
neuropatia, erythema multiforme ja vatsakipu.
Kliinisesti relevantteja CTC-toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin
saamaan pemetreksediä, olivat supraventrikulaariset rytmihäiriöt.
Kliinisesti relevantit asteen 3 ja 4 laboratoriotoksisuudet olivat samankaltaisia kolmen pelkällä
pemetreksedillä tehdyn vaiheen 2 tutkimuksen (n = 164) integroiduissa tuloksissa ja yllä kuvatussa,
pelkällä pemetreksedillä tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa lukuun ottamatta neutropeniaa (12,8 % vs.
5,3 %) ja ALAT-nousua (15,2 % vs. 1,9 %). Nämä erot johtuivat todennäköisesti potilaspopulaatioiden
eroista, koska vaiheen 2 tutkimuksiin osallistui sekä rintasyöpäpotilaita, jotka eivät olleet aiemmin
saaneet kemoterapiahoitoa, että raskaasti aiemmin kemoterapialla hoidettuja rintasyöpäpotilaita, joilla oli
maksametastaaseja ja/tai epänormaalit lähtötasoarvot maksan toimintakokeissa.
Seuraavassa taulukossa esitetään ilmaantuvuus ja vakavuusaste niistä haittatapahtumista, joiden
arvellaan mahdollisesti liittyneen tutkimusvalmisteeseen ja joita on ilmoitettu > 5 %:lla 839 potilaan
joukosta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja
pemetreksediä sekä 830 potilaan joukosta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka satunnaistettiin
saamaan sisplatiinia ja gemsitabiinia. Kaikki potilaat saivat tutkimuslääkettä paikallisesti levinneen tai
metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Molemmissa hoitoryhmissä potilaat saivat lisäksi
riittävästi foolihappoa ja B12-vitamiinia.
Elinjärjestelmä
Yleisyys
Tapahtuma**
Pemetreksedi/
sisplatiini
Gemsitabiini/
sisplatiini
n = 839
n = 830
Kaikki
toksi-
suusas
-teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus
(%)
Kaikki
toksi-
suusas
-teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus
(%)
Veri ja imukudos
Hyvin
yleiset
Hemoglobiinin lasku
33,0*
5,6*
45,7*
9,9*
Neutrofiili- /
granulosyyttiarvon lasku
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
Leukosyyttiarvon lasku
17,8
4,8*
20,6
7,6*
Trombossyyttiarvon lasku
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
Hermosto
Yleiset
Sensorinen neuropatia
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*
Makuhäiriöt
0,0***
0,0***
Ruoansulatus-
elimistö
Hyvin
yleiset
Pahoinvointi
56,1
7,2*
53,4
3,9*
Oksentelu
39,7
35,5
Ruokahaluttomuus
26,6
2,4*
24,2
0,7*
Ummetus
21,0
19,5
Stomatiitti/faryngiitti
13,5
12,4
Ripuli ilman kolostomiaa
12,4
12,8
Yleiset
Dyspepsia/närästys
Iho ja ihonalainen
kudos
Hyvin
yleiset
Alopesia
11,9*
0***
21,4*
0,5***
Yleiset
Ihottuma/ihon hilseily
Munuaiset ja
virtsatiet
Hyvin
yleiset
Kreatiniinin nousu
10,1*
6,9*
Yleisoireet ja
antopaikassa
todettavat haitat
Hyvin
yleiset
Väsymys
42,7
44,9
*P-arvo < 0,05 kun verrataan yhdistelmää pemetreksedi/sisplatiini yhdistelmään gemsitabiini/sisplatiini, Fischerin eksakti
testi.
**Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten CTC:n mukaan (versio 2; NCI 1998).
***National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) versio 2.0; NCI 1998 mukaan
tulee makuhäiriöiden ja alopesian vakavuusaste raportoida ainoastaan arvolla 1 tai 2.
Tässä taulukossa käytettiin raja-arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi
ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin ja sisplatiiniin.
Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja ≤ 5 %:lla potilaista, jotka
satunnaistettiin saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: ASAT-arvon nousu, ALAT- arvon nousu,
infektiot, kuumeinen neutropenia, munuaisten vajaatoiminta, kuume, dehydraatio, konjunktiviitti ja
kreatiniinipuhdistuman lasku.
Kliinisesti relevantteja toksisuustapauksia, joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin
saamaan sisplatiinia ja pemetreksediä, olivat: GGT-arvon nousu, rintakivut, rytmihäiriöt ja motorinen
neuropatia.
Kliinisesti relevantit toksisuustapaukset jakautuivat samalla tavoin molempien sukupuolten välillä kuin
koko tutkimuspopulaatiossa, kun tarkasteltiin potilaita jotka olivat saaneet sekä pemetreksediä että
sisplatiinia.
Seuraavassa taulukossa esitetään haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vaikeusaste niistä
haittatapahtumista, joiden arveltiin mahdollisesti liittyvän tutkimusvalmisteeseen ja joita ilmoitettiin
> 5 %:lla potilaista kummassa tahansa ryhmässä, kun tutkimuksia varten 800 potilasta satunnaistettiin
saamaan pelkkää pemetreksediä ja 402 potilasta pelkkää lumelääkettä. Kyseiset tutkimukset olivat
JMEN (n = 663), joka koski pemetreksedimonoterapian käyttöä ylläpitohoitona, ja PARAMOUNT
(n = 539), joka oli pemetreksedin ylläpitohoitoa koskeva jatkotutkimus. Kaikilla potilailla oli
levinneisyysasteen IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin
platinapohjaista kemoterapiahoitoa. Molemmissa hoitoryhmissä potilaat saivat riittävät foolihappo- ja
B12-vitamiinilisät.
Elinjärjestelmä
Yleisyys*
Tapahtuma**
Pemetreksedi**
*
Lumelääke***
n = 800
n = 402
Kaikki
toksi-
suusas
-teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus
(%)
Kaikki
toksi-
suusas
-teet
(%)
Asteen
3 - 4
toksi-
suus
(%)
Veri ja imukudos
Hyvin
yleiset
Hemoglobiinin lasku
18,0
Yleiset
Leukosyyttiarvon lasku
Neutrofiiliarvon lasku
Hermosto
Yleiset
Sensorinen neuropatia
Ruoansulatus-
elimistö
Hyvin
yleiset
Pahoinvointi
17,3
Ruokahaluttomuus
12,8
Yleiset
Oksentelu
Mukosiitti/stomatiitti
Maksa ja sappi
Yleiset
ALAT-arvon nousu
ASAT-arvon nousu
Iho ja ihonalainen
kudos
Yleiset
Ihottuma/ihon hilseily
Yleisoireet ja
antopaikassa
todettavat haitat
Hyvin
yleiset
Väsymys
24,1
10,9
Yleiset
Kipu
Turvotus
Munuaiset
Yleiset
Munuaisten
toimintahäiriöt****
Lyhenteet: ALAT = alaniiniaminotransferaasi; ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; CTCAE = Common Termonology
Criteria for Adverse Event
* Haittavaikutusten yleisyyden määritelmät: Hyvin yleiset ≥ 10 %; Yleiset > 5 %, < 10 %. Tässä taulukossa käytettiin raja-
arvoa 5 %, kun mukaan otettiin kaikki tapahtumat, joilla saattoi ilmoittajan mielestä olla yhteys pemetreksediin ja
sisplatiiniin.
** Toksisuudet on määritelty National Cancer Instituten CTCAE-kriteerien mukaan (versio 3.0; NCI 2003). Yleisyydet on
arvioitu CTCAE:n versio 3.0 mukaan.
*** Taulukossa luetellut haittavaikutukset on koottu sekä JMEN- (pemetreksedin ylläpitohoito, n = 663) että
PARAMOUNT-tutkimuksista (pemetreksedin jatkettu ylläpitohoito n = 539).
****Munuaisten toimintahäiriöihin sisältyy: suurentunut seerumin/veren kreatiniiniarvo, pienentynyt glomerulussuodatus,
munuaisten vajaatoiminta ja virtsa-ja sukupuolielimiin liittyvät muut tapahtumat.
Kliinisesti merkityksellisiä toksisuustapauksia (mikä tahansa toksisuusaste), joita ilmoitettiin ≥ 1 %:lla ja
≤ 5 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin saamaan pemetreksediä, olivat: kuumeinen neutropenia,
infektiot, verihiutaleiden vähenemä, ripuli, ummetus, alopesia, pruritus/kutina, kuume (ilman
neutropeniaa), silmän pinnalliset sairaudet (myös sidekalvon tulehdus), lisääntynyt kyyneleritys,
heitehuimaus ja motorinen neuropatia.
Kliinisesti merkityksellisiä toksisuustapauksia (CTC), joita ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista, jotka
satunnaistettiin saamaan pemetreksediä, olivat: allergiset reaktiot/yliherkkyys, erythema multiforme,
supraventrikulaariset rytmihäiriöt ja keuhkoveritulppa.
Turvallisuus arvioitiin pemetreksedille satunnaistetuilta potilailta (n = 800). Haittavaikutusten
esiintyvyyttä arvioitiin ≤ 6 sykliä pemetreksediä ylläpitohoitona saaneilla potilailla (n = 519) ja verrattiin
niihin, jotka olivat saaneet > 6 sykliä pemetreksediä (n = 281). Kaikkien (kaikki toksisuusasteet)
haittavaikutusten esiintyvyys lisääntyi pitemmän altistuksen myötä. Mahdollisesti tutkimuslääkkeeseen
liittyvä, asteen 3/4 neutropenian merkitsevää lisääntymistä havaittiin pemetreksedin pitkäaikaiskäytössä
(≤ 6 sykliä: 3,3 %, > 6 sykliä: 6,4 %: p = 0,046). Pitkäaikaisessa altistuksessa ei kuitenkaan havaittu
tilastollista eroa muissa yksittäisissä asteen 3/4/5 haittavaikutuksissa.
Vakavia kardiovaskulaaritapahtumia ja serebrovaskulaaritapahtumia (mukaan lukien sydäninfarkti,
angina pectoris, aivoverisuonitapahtumat ja ohimenevät iskemiakohtaukset) on ilmoitettu melko
harvoin pemetreksedillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja silloin yleensä jonkin toisen sytotoksisen
aineen samanaikaisen käytön yhteydessä. Useimmilla potilailla, joilla näitä tapahtumia havaittiin, oli
ennestään kardiovaskulaarisia riskitekijöitä.
Pemetreksedin kliinisten tutkimusten aikana on raportoitu harvoja, mahdollisesti vakavia
hepatiittitapauksia.
Pansytopeniaa on ilmoitettu melko harvoin pemetreksedin kliinisten tutkimusten aikana.
Kliinisten tutkimusten aikana on pemetreksediä saaneilla potilailla melko harvoin ilmoitettu koliittia,
[myös suoliston ja peräsuolen verenvuotoa, joskus kuolemaan johtava; sekä suolen perforaatiota,
nekroosia ja umpisuolen tulehdustapauksia (tyfliitti)].
Kliinisten tutkimusten aikana on pemetreksediä saaneilla potilailla melko harvoin ilmoitettu
interstitiaalista pneumoniittia, johon liittyi hengitysvajausta ja joka joskus oli kuolemaan johtava.
Melko harvoin pemetreksediä saaneilla potilailla on ilmoitettu turvotusta.
Pemetreksedin kliinisten tutkimusten aikana on melko harvoin ilmoitettu esofagiittia/säteilyesofagiittia.
Pemetreksedin kliinisissä tutkimuksissa on yleisenä haittavaikutuksena ilmoitettu sepsistä, joka joskus on
ollut jopa kuolemaan johtava.
Kauppaantulon jälkeisessä seurannassa pemetreksediä saaneilla potilailla on ilmoitettu seuraavia
haittavaikutuksia:
Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on ilmoitettu melko harvoin joko pelkästään pemetreksedillä tai
yhdistettynä muihin solunsalpaajiin (ks. kohta 4.4). Lisäksi valmisteen myyntiintulon jälkeen on ilmoitettu
renaalisesta diabetes insipiduksesta ja tubulusnekroosista, joiden esiintymistiheys on tuntematon.
Sädepneumoniittia on ilmoitettu melko harvoin potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa joko ennen
pemetreksedihoitoa, sen aikana tai pemetreksedihoidon jälkeen (ks. kohta 4.4).
Sädehoidon myöhäisreaktioita (ihoreaktioita) on ilmoitettu harvoin aiemmin sädehoitoa saaneilla potilailla
(ks. kohta 4.4).
Perifeerisiä iskemiatapauksia on ilmoitettu melko harvoin ja ne ovat joissakin tapauksissa johtaneet
raajojen nekroosiin.
Ihon rakkuloitumista on ilmoitettu harvoin (mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen
epidermaalinen nekrolyysi), joka joissakin tapauksissa on ollut kuolemaan johtava.
Pemetreksediä saaneilla potilailla on harvoissa tapauksissa ilmoitettu immuunivälitteistä hemolyyttistä
anemiaa.
Anafylaktista sokkia on ilmoitettu harvoin.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä
haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea.
4.9
Yliannostus
Ilmoitettuja yliannostusoireita ovat neutropenia, anemia, trombosytopenia, mukosiitti, sensorinen
polyneuropatia ja ihottuma. Odotettavissa olevia yliannostuskomplikaatioita ovat luuydinsuppressio, joka
ilmenee neutropeniana, trombosytopeniana ja anemiana. Lisäksi voi esiintyä infektioita, joihin voi liittyä
kuumetta, ripulia ja/tai mukosiittia. Jos yliannostusta epäillään, potilaan veriarvoja pitää seurata ja antaa
tukihoitoa tarpeen mukaan. Kalsiumfolinaatin/foliinihapon käyttöä tulee harkita
pemetreksediyliannostuksen hoidossa.
5.
FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Foolihappoanalogit
ATC-koodi: L01BA04
Pemetrexed Teva (pemetreksedi) on monikohteinen antifolaattisyöpälääke, joka vaikuttaa häiritsemällä
solun replikaation kannalta välttämättömiä, folaatista riippuvia metabolisia prosesseja.
In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että pemetreksedi käyttäytyy monikohteisen antifolaatin tavoin
estämällä tymidylaattisyntaasia (TS), dihydrofolaattireduktaasia (DHFR) ja
glysinamidiribonukleotidiformyylitransferaasia (GARFT), jotka ovat välttämättömiä folaatista
riippuvaisia entsyymejä tymidiini- ja puriininukleotidien de novo biosynteesissä. Pemetreksedi kulkeutuu
soluihin sekä pelkistetyn folaatinkuljettajaproteiinin että solukalvon folaattia sitovan
proteiinikuljetusjärjestelmän välityksellä. Päästyään soluun pemetreksedi muuttuu
folyylipolyglutamaattisyntetaasientsyymin vaikutuksesta nopeasti ja tehokkaasti
polyglutamaattimuotoiseksi. Polyglutamaattimuodot pysyvät soluissa ja ovat vielä voimakkaampia TS:n
ja GARFT:n estäjiä kuin pemetreksedi itse.
Polyglutamaatio on kasvainsoluissa ja vähemmässä määrin normaalissa kudoksessa tapahtuva ajasta ja
pitoisuudesta riippuva prosessi. Polyglutamoituneilla metaboliiteilla on pidempi solunsisäinen
puoliintumisaika, mikä johtaa pidempään vaikutusaikaan pahanlaatuisissa soluissa.
Euroopan lääkevirasto on hyväksytyissä käyttöaiheissa myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa
tutkimustulokset pemetreksedin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa (katso
kohta 4.2).
Kliininen teho
Mesoteliooma:
Satunnaistettu, sokkoutettu vaiheen 3 monikeskustutkimus (EMPHACIS) pemetreksedin ja sisplatiinin
yhdistelmästä verrattuna pelkkään sisplatiiniin potilailla, joilla oli pahanlaatuinen keuhkopussin
mesoteliooma ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa, osoitti, että pemetreksedin ja
sisplatiinin yhdistelmää saaneilla potilailla elossaolon mediaani oli kliinisesti merkittävästi 2,8 kuukautta
pidempi kuin pelkkää sisplatiinia saaneilla potilailla.
Tutkimuksen aikana potilaiden hoitoon lisättiin pieniannoksinen foolihappo ja B12-vitamiinilisä
toksisuuden vähentämiseksi. Tämän tutkimuksen pääasiallinen analyysi tehtiin koko sillä
potilaspopulaatiolla, joka satunnaistettiin tutkimuslääkeryhmään (satunnaistettiin ja hoidettiin).
Alaryhmäanalyysi tehtiin potilailla, jotka saivat foolihappoa ja B12-vitamiinilisää (täydet annokset) koko
tutkimuslääkityksen ajan. Yhteenveto näistä tehoanalyyseistä on esitetty seuraavassa taulukossa:
Pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmän teho vs. sisplatiinin teho pahanlaatuisessa
keuhkopussin mesotelioomassa
Satunnaistetut ja hoidetut
potilaat
Täyden vitamiinilisän
saaneet potilaat
Tehoparametri
Pemetreksedi/
sisplatiini
(n = 226)
Sisplatiini
(n = 222)
Pemetreksedi
/
sisplatiini
(n = 168)
Sisplatiini
(n = 163)
Kokonaiselossaoloajan
mediaani (kk)
12,1
13,3
10,0
(95 % CI)
(10,0 - 14,4)
(7,8 - 10,7)
(11,4 - 14,9)
(8,4 - 11,9)
Log Rank p-arvo*
0,20
0,051
Kasvaimen etenemiseen
kuluneen ajan mediaani (kk)
(95 % CI)
(4,9 - 6,5)
(2,8 - 4,4)
(5,3 - 7,0)
(2,8 - 4,5)
Log Rank p-arvo*
0,001
0,008
Hoidon epäonnistumiseen
kulunut aika (kk)
(95 % CI)
(3,9 - 4,9)
(2,1 - 2,9)
(4,3 - 5,6)
(2,2 - 3,1)
Log Rank p-arvo*
0,001
0,001
Kokonaisvasteprosentti**
41,3 %
16,7 %
45,5 %
19,6 %
(95 % CI)
(34,8 - 48,1)
(12,0 - 22,2)
(37,8 - 53,4)
(13,8 – 26,6)
Fisherin eksakti p-arvo*
< 0,001
< 0,001
Lyhenne CI = luottamusväli
* p-arvo tarkoittaa vertailua hoitoryhmien välillä.
**Pemetreksedi-/sisplatiiniryhmään satunnaistetut ja hoidetut (n = 225) sekä täyden vitamiinilisän saaneet
(n = 167).
Keuhkosyövän oireasteikolla (Lung Cancer Symptom Scale) osoitettiin tilastollisesti merkitsevää
paranemista pahanlaatuiseen keuhkopussin mesotelioomaan liittyvien kliinisesti relevanttien oireiden
(kipu ja hengenahdistus) suhteen pemetreksedi-/sisplatiiniryhmässä (212 potilasta) verrattuna pelkkää
sisplatiinia saaneiden ryhmään (218 potilasta). Myös keuhkojen toimintakokeissa havaittiin tilastollisesti
merkitseviä eroja. Hoitoryhmien välille saatiin ero, kun keuhkojen toiminta parani pemetreksedi-
/sisplatiiniryhmässä ja heikkeni kontrolliryhmässä hoidon aikana.
Pelkällä pemetreksedillä hoidetuista potilaista, joilla on pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma, on
rajallisesti tietoa. Pelkkää pemetreksediä annoksella 500 mg/m
tutkittiin 64 potilaalla, joilla oli
pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa.
Kokonaisvasteprosentti oli 14,1 %.
Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, toisen linjan hoito:
Satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa pemetreksediä verrattiin
doketakseliin aiemman kemoterapiahoidon jälkeen potilailla, joilla oli paikallisesti levinnyt tai
metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Tutkimuksessa todettiin, että pemetreksediä
saaneiden potilaiden (hoitoaikomuspopulaatio, Intent To Treat, ITT n = 283) elossaoloajan mediaani oli
8,3 kuukautta, kun doketakselia saaneilla potilailla (ITT n = 288) se oli 7,9 kuukautta. Pemetreksedi ei
kuulunut aikaisempaan kemoterapiahoitoon. Kun selvitettiin ei-pienisoluisen keuhkosyövän histologian
merkitystä hoidon tehoon ja kokonaiselossaoloaikaan, havaittiin, että pemetreksedi oli parempi kuin
doketakseli potilaille, jotka sairastivat sellaista ei pienisoluista keuhkosyöpää, joka oli histologialtaan
pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen (n = 399; 9,3 versus 8,0 kuukautta, korjattu riskisuhde =
0,78; 95 %:n luottamusväli = 0,61–1,00, p = 0,047). Doketakseli tehosi paremmin potilaille, joilla on
levyepiteelikarsinooma (n = 172, 6,2 versus 7,4 kuukautta, korjattu riskisuhde = 1,56; 95 % luottamusväli
= 1,08–2,26, p = 0,018). Histologisten alaryhmien välillä ei todettu relevantteja eroja pemetreksedin
turvallisuusprofiilin suhteen.
Rajalliset kliiniset tiedot erillisistä, kontrolloiduista, satunnaistetuista vaiheen 3 kliinisistä tutkimuksista
viittaavat siihen, että tulokset, jotka kuvaavat pemetreksedin tehoa (OS, PFS) ovat samanlaiset
riippumatta siitä, onko potilas saanut aikaisemmin hoitoa doketakselilla (n = 41) vai ei (n = 540).
Pemetreksedin teho vs. doketakselin teho ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä –
ITT-populaatio
Pemetreksedi
Dosetakseli
Elossaoloaika (kk)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaani (m)
95 % CI mediaanille
(7,0 - 9,4)
(6,3 - 9,2)
0,99
95 % CI HR:lle
(0,82 - 1,20)
Ei-huonommuuden p-
arvo (HR)
0,226
Progressiovapaa elinaika
(PFS) (kk)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaani
HR (95 % CI)
0,97 (0,82 - 1,16)
Hoidon epäonnistumiseen
kulunut aika (TTTF – kk)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaani
HR (95 % CI)
0,84 (0,71 - 0,997)
Vaste (n: vastearvioitu)
(n = 264)
(n = 274)
Vasteprosentti (%)
(95 % CI)
9,1 (5,9 - 13,2)
8,8 (5,7 - 12,8)
Stabiili tauti (%)
45,8
46,4
Lyhenteet: CI = luottamusväli; HR = riskisuhde; ITT = hoitoaikomus; n = populaation koko.
Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ensilinjan hoito:
Satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa verrattiin yhdistelmää pemetreksedi +
sisplatiini (AC) yhdistelmään gemsitabiini + sisplatiini (GC) potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin
saaneet kemoterapiaa ja joilla oli paikallisesti levinnyt tai metastaattinen (asteen IIIB tai IV) ei-
pienisoluinen keuhkosyöpä. Tutkimus osoitti, että pemetreksedi + sisplatiini (intention to treat [ITT] -
populaation koko = 862) täytti tutkimuksen ensisijaiselle päätetapahtumalle asetetut odotukset ja että
tämä yhdistelmä oli kliinisesti yhtä tehokas kuin gemsitabiini + sisplatiini (ITT-populaation koko = 863)
mitattuna kokonaiselossaolomuuttujalla (korjattu riskisuhde 0,94; 95 %:n luottamusväli 0,84–1,05).
Kaikkien tutkimuksen potilaiden ECOG-suorituskykyluokka oli 0 tai 1.
Tehoa arvioitiin primaarisen muuttujan suhteen ITT-populaatiossa. Keskeisten tehokkuutta mittaavien
päätetapahtumien herkkyysanalyysi käsitti lisäksi tutkimussuunnitelman mukaisesti tutkimukseen
soveltuvat (Protocol Qualified, PQ) potilaat. Kun tehokkuusanalyysiin otettiin tämä PQ-populaatio,
olivat tulokset yhtäpitävät ITT-populaatiota koskevien tulosten kanssa, ja ne tukevat käsitystä, että AC-
hoidon ja GC-hoidon välillä ei ole tehoeroa (non-inferiority).
Progressiovapaa elinaika (progression free survival, PFS) ja kokonaisvaste (overall response rate)
olivat samansuuruiset molemmisssa hoitoryhmissä: PFS:n mediaani oli 4,8 kuukautta ryhmässä
pemetreksedi + sisplatiini ja 5,1 kuukautta ryhmässä gemsitabiini + sisplatiini (korjattu riskisuhde 1,04;
95 %:n luottamusväli 0,94–1,15), ja kokonaisvaste oli 30,6 % (95 %:n luottamusväli 27,3–33,0)
hoitoryhmässä pemetreksedi + sisplatiini ja 28,2 % (95 %:n luottamusväli 25,0–31,4) hoitoryhmässä
gemsitabiini + sisplatiini. PFS-tulos sai osittaista vahvistusta riippumattomasta tuloksen arvioinnista
(jossa 400 potilasta 1 725:sta valittiin sattumanvaraisesti tätä arviointia varten).
Analysoitaessa ei-pienisoluisen keuhkosyövän histologisen rakenteen merkitystä
kokonaiselossaoloaikaan, havaittiin kliinisesti merkityksellisiä elossaoloaikaeroja, katso seuraava
taulukko.
Teho: Pemetreksedi + sisplatiini versus gemsitabiini + sisplatiini
ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona – ITT-populaatio ja histologiset alaryhmät
ITT-populaatio
ja histologiset
alaryhmät
Mediaaninen elossaoloaika kuukausina (95
%:n luottamusväli, CI)
Korjattu
riskisuh-
de (HR)
(95 % CI)
Parem-
muus,
p-arvo
Pemetreksedi +
sisplatiini
Gemsitabiini +
sisplatiini
ITT-populaatio
(n = 1
725)
10,3
(9,8–11,2)
n = 862
10,3
(9,6–10,9)
n = 863
0,94
(0,84–1,05)
0,259
Adenokarsinooma
847)
12,6
(10,7–13,6)
n = 436
10,9
(10,2–11,9)
n = 411
0,84
(0,71–0,99)
0,033
Suurisoluinen
153)
10,4
(8,6–14,1)
n = 76
(5,5–9,0)
n = 77
0,67
(0,48–0,96)
0,027
252)
(6,8–10,2)
n = 106
(8,1–10,6)
n = 146
1,08
(0,81–1,45)
0,586
Levyepiteelisolu
473)
(8,4–10,2)
n = 244
10,8
(9,5–12,1)
n = 229
1,23
(1,00–1,51)
0,050
Lyhenteet: CI = luottamusväli (confidence interval); ITT = intent-to-treat, hoitoaikomus; N =
populaation
kokonaiskoko.
Tilastollinen merkitsevyys hoitojen samanarvoisuudesta (noninferiority), sillä riskisuhteen
luottamusväli on
kokonaisuudessaan alle arvon 1,17645, joka on noninferiorityä osoittava raja-arvo
(p < 0,001).
Kaplan-Meierin kuvaajat: Kokonaiselossaolo, histologia-alaryhmittäin
Erilaisilla histologisilla alaryhmillä ei todettu olevan kliinistä merkitystä verrattaessa pemetreksedi-
+sisplatiinihoitoa saavien potilaiden turvallisuuteen liittyviä tuloksia.
Pemetreksedi- + sisplatiinihoitoa saaneet potilaat tarvitsivat vähemmän verensiirtoja (16,4 % versus
28,9 %, p < 0,001), punasolusiirtoja (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001), trombosyyttisiirtoja (1,8 %
versus 4,5 %, p=0,002), erytropoietiinia / darbopoietiinia (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF-valmisteita (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) ja rautavalmisteita (4,3 % versus 7,0 %,
p=0,021) kuin gemsitabiinia ja sisplatiinia saaneet.
Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ylläpitohoito:
JMEN
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen 3 lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa
(JMEN) verrattiin pemetreksediylläpitohoidon (n = 441) tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen nähden
(n = 222). Kummassakin tutkimushaarassa annettiin parasta mahdollista tukihoitoa. Tutkittavilla oli
paikallisesti edennyt (levinneisyysaste IIIB) tai metastaattinen (levinneisyysaste IV) ei-pienisoluinen
keuhkosyöpä (NSCLC), joka ei ollut edennyt neljän ensilinjan hoitosyklin jälkeen, johon kuului sisplatiini
tai karboplatiini yhdistettynä joko gemsitabiiniin, paklitakseliin tai doketakseliin. Pemtreksedi ei ollut
mukana ensilinjan yhdistelmähoidoissa. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden
suorituskykyluokka oli 0 tai 1 ECOG-luokituksessa. Potilaat saivat ylläpitohoitoa sairauden etenemisen
toteamiseen asti. Tehoa ja turvallisuutta mitattiin ensilinjan hoidon päättymisen jälkeen tehdystä
satunnaistamisesta alkaen. Potilaat saivat 5 sykliä (mediaani) pemetreksediylläpitohoitoa ja 3,5 sykliä
lumelääkettä. Kaikkiaan 213 potilasta (48,3 %) sai ≥ 6 pemetreksedisykliä ja 103 potilasta (23,4 %) sai
≥ 10 pemetreksedisykliä.
Tutkimukselle asetettu päätetapahtuma saavutettiin ja tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevää
parannusta progressiovapaaseen elossaoloaikaan (PFS) pemetreksedihaarassa lumelääkkeeseen
verrattuna (n = 581, riippumattoman tahon arviointi, mediaani hoitoaika pemetreksedihaarassa 4
kuukautta ja lumelääkehaarassa 2 kuukautta) (riskisuhde 0,60; 95 % CI: 0,49–0,73; p < 0,00001).
Potilaista otettujen kuvantamistutkimusten riippumattoman tahon arviointi vahvisti tutkijoiden arvion
progressiovapaasta elossaoloajasta. Mediaani elossaoloaika koko populaatiossa (n = 663) oli 13,4
kuukautta pemetreksedihaarassa ja 10,6 kuukautta lumelääkehaarassa, riskisuhde 0,79 (95 % CI: 0,65–
0,95; p < 0,01192).
Yhtenevästi muiden pemetrekseditutkimusten kanssa JMEN-tutkimuksessa havaittiin tehoeroa
histologian mukaan. Niillä NSCLC-potilailla, joilla oli histologialtaan pääosin muunlainen kuin
levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (n = 430, riippumattoman tahon arviointi) PFS:n
mediaani oli pemetreksedihaarassa 4,4 kuukautta ja lumelääkehaarassa 1,8 kuukautta, riskisuhde 0,47,
95 % CI: 0,37–0,60, p = 0,00001.Niillä NSCLC-potilailla, joilla oli histologialtaan pääosin muunlainen
kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (n = 481) mediaani elossaoloaika oli
pemetreksedihaarassa 15,5 kuukautta ja lumelääkehaarassa 10,3 kuukautta (riskisuhde 0,70; 95 % CI:
0,56–0,88; p = 0,002). Kun mukaan otetaan ensilinjan hoito niillä NSCLC-potilailla, joilla oli
histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä,
mediaanielossaoloaika oli pemetreksedihaarassa 18,6 kuukautta ja lumelääkehaarassa 13,6 kuukautta
(riskisuhde 0,71; 95 % CI: 0,56–0,88; p = 0,002).
Histologialtaan pääosin levyepiteeliperäistä syöpää sairastavilla potilailla progressiovapaassa elinajassa
(PFS) ja kokonaiselossaoloajassa (OS) saadut tulokset eivät viittaa pemetreksedin paremmuuteen
lumelääkkeeseen nähden.
Pemetreksedin turvallisuusprofiilissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja histologisissa
alaryhmissä.
JMEN: Kaplan-Meierin kuvaajat: Progressiovapaa elossaoloaika (PFS) ja
kokonaiselossaoloaika (OS), pemetreksedi vs. lumelääke potilailla, joilla oli histologialtaan
pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
PARAMOUNT
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen 3 lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa
(PARAMOUNT) verrattiin pemetreksedin (n = 359) tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen (n = 180)
jatketussa ylläpitohoitotutkimuksessa. Potilailla oli paikallisesti edennyt (aste IIIB) tai levinnyt (aste IV)
ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka oli histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen.
Näiden potilaiden tauti ei ollut edennyt ensimmäisen linjan hoidon (pemetreksedi + sisplatiini) 4 syklin
jälkeen. Pemetreksediä + sisplatiinia ensimmäisen linjan hoitona sai 939 potilasta, joista 539
satunnaistettiin saamaan joko pemetreksedia tai lumelääkettä jatkettuna ylläpitohoitona.
Satunnaistetuista potilaista 44,9 %:lla todettiin täysi tai osittainen hoitovaste pemetreksedin + sisplatiinin
ensilinjan hoidolle ja 51,9 %:lla oli stabiili tauti. Jatkettuun ylläpitohoitoon satunnaistetuilla potilailla tuli
olla ECOG-suorituskyky 0 tai 1. Mediaaniaika pemetreksedin + sisplatiinin ensilinjan hoidosta
ylläpitohoidon aloitukseen oli 2,96 kuukautta molemmissa tutkimushaaroissa. Satunnaistetut potilaat
saivat jatkettua ylläpitohoitoa taudin etenemiseen saakka. Teho ja turvallisuus mitattiin ensilinjan hoidon
jälkeen tehdystä satunnaistamisesta. Potilaat saivat jatkettua ylläpitohoitoa sekä pemetreksedi- että
lumelääkeryhmässä 4 syklin ajan (mediaani). Kaikkiaan 169 potilasta (47,1 %) sai ≥ 6 sykliä jatkettua
ylläpitohoitoa pemetreksedillä, eli yhteensä vähintään 10 pemetreksedisykliä.
Tutkimus saavutti päätetapahtuman tavoitteen ja osoitti pemetreksedihaarassa tilastollisesti merkitsevän
pidennyksen progressiovapaaseen elinaikaan verrattuna lumelääkkeeseen (riippumattoman tahon
arvioimat potilaat n = 472; mediaaniajat: pemetreksedi 3,9 ja lumelääke 2,6 kuukautta) (riskisuhde 0,64;
95 % CI = 0,51 - 0,81; p = 0,0002). Riippumattoman tahon potilaskuvien mittaaminen vahvisti tutkijoiden
tekemän arvioinnin progressiovapaasta elinajasta. Satunnaistetuilla potilailla pemetreksedin + sisplatiinin
ensilinjan hoidon alusta mitattuna, tutkijoiden arvioima progressiovapaan elinajan mediaani oli
pemetreksedihaarassa 6,9 kuukautta ja lumelääkkeellä 5,6 kuukautta (riskisuhde 0,59; 95 % CI = 0,47–
0,74).
Pemetreksedin + sisplatiinin ensilinjan hoidon (4 sykliä) jälkeen, pemetreksediylläpitohoitohaarassa
elossaoloaika oli tilastollisesti pidempi kuin lumelääkkeellä (mediaani 13,9 kk vs.11,0 kk, riskisuhde 0,78,
95 % CI = 0,64–0,96, p = 0,0195). Tämän lopullisen elossaoloaika-analyysin tekohetkellä 28,7 %
pemetreksedihaaran potilaista oli elossa tai ei ollut tavoitettavissa. Vastaava luku lumelääkehaarassa oli
21,7 %. Pemetreksedin suhteellinen hoitovaikutus oli samanlainen eri alaryhmien välillä (mukaan lukien
taudin levinneisyysaste, ensilinjan hoitovaste, ECOG-suorituskyky, tupakointitilanne, sukupuoli, histologia
ja ikä). Hoitovaikutus oli samanlainen kuin havaittiin korjaamatonta kokonaiselossaoloaikaa ja
progressiovapaata elossaoloaikaa tarkastelevissa tilastollisissa analyyseissa. Pemetreksedihaaran
potilaista yhden vuoden jälkeen oli elossa 58 % (lumelääkeryhmästä 45 %) ja kahden vuoden jälkeen
32 % (lumelääkeryhmästä 21 %). Pemetreksedin + sisplatiinin ensilinjan hoidon alusta laskettuna
mediaani elossaoloaika pemetreksedihaarassa oli 16,9 kuukautta ja lumelääkehaarassa 14 kuukautta
(riskisuhde 0,78; 95 % CI = 0,64–0,96). Tutkimuksen jälkeistä lääkitystä sai 64,3 %
pemetreksedihaaran potilaista ja 71,7 % lumelääkehaaran potilaista.
PARAMOUNT: Kaplan-Meierin kuvaajat
Progressiovapaa elossaoloaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) pemetreksediä ja
lumelääkettä vertailevassa jatketussa ylläpitohoitotutkimuksessa potilailla, joilla oli
histologialtaan pääosin muunlainen kuin levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
(NSCLC) (laskettu randomisoinnista)
Pemetreksedin turvallisuusprofiili oli samanlainen JMEN- ja PARAMOUNT-tutkimuksissa.
5.2
Farmakokinetiikka
Pelkän pemetreksedin farmakokinetiikkaa on arvioitu 426 syöpäpotilaalla, joilla oli erilaisia kiinteitä
kasvaimia, annoksella 0,2–838 mg/m
kymmenen minuutin infuusiona. Pemetreksedin vakaan tilan
jakautumistilavuus on 9 l/m
. In vitro -tutkimusten mukaan pemetreksedi sitoutuu plasman proteiineihin
noin 81-prosenttisesti. Eriasteinen munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut sitoutumiseen merkittävästi.
Pemetreksedin maksametabolia on rajallista. Pemetreksedi erittyy pääasiassa virtsaan siten, että
annoksesta 70–90 % erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa 24 tunnin sisällä lääkkeen annosta.
In vitro -tutkimukset osittavat, että pemetreksedi erittyy aktiivisesti OAT3:n (organic anion transporter
3) kautta. Pemetreksedin systeeminen kokonaispuhdistuma on 91,8 ml/min ja eliminaation
puoliintumisaika plasmassa 3,5 tuntia potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali
(kreatiniinipuhdistuma 90 ml/min). Potilaiden välinen vaihtelu puhdistuman suhteen on kohtalaista, 19,3
%. Pemetreksedin systeeminen kokonaisaltistus (AUC) ja suurin pitoisuus plasmassa suurenevat
suhteessa annokseen. Pemetreksedin farmakokinetiikka on johdonmukainen useiden hoitosyklien ajan.
Samanaikainen sisplatiinin käyttö ei vaikuta pemetreksedin farmakokinetiikkaan. Suun kautta annettava
foolihappo ja lihakseen annettava B12-vitamiinilisä eivät vaikuta pemetreksedin farmakokinetiikkaan.
5.3
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Pemetreksedin anto tiineille hiirille aiheutti sikiöiden elinkelpoisuuden heikkenemistä, sikiöiden painon
pienenemistä, joidenkin luustorakenteiden luutumishäiriöitä ja suulakihalkiota.
Pemetreksedin anto uroshiirille aiheutti lisääntymistoksisuutta, joka ilmeni hedelmällisyyden
heikkenemisenä ja kivesatrofiana. Koirilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa pemetreksediä annettiin
laskimoon bolusinjektiona 9 kuukautta, havaittiin kiveslöydöksiä (siemenepiteelin degeneraatio/nekroosi).
Tämä viittaa siihen, että pemetreksedi voi heikentää urosten hedelmällisyyttä. Naaraiden
hedelmällisyyttä ei tutkittu.
Pemetreksedi ei ollut mutageeninen kiinanhamsterin munasoluilla tehdyssä kromosomiaberraatiotestissä
in vitro eikä Amesin testissä. Pemetreksedin on osoitettu olevan klastogeeninen in vivo -
mikrotumatestissä hiirellä.
Pemetreksedin karsinogeenisuudesta ei ole tehty tutkimuksia.
6.
FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1
Apuaineet
Mannitoli (E 421),
natriumhydroksidi,
kloorivetyhappo (pH:n säätöön).
6.2
Yhteensopimattomuudet
Pemetreksedi ei ole fysikaalisesti yhteensopiva kalsiumia sisältävien laimentimien kanssa (mukaan
lukien Ringerin laktaattiliuos ja Ringerin liuos). Muita yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty,
joten tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.
6.3
Kestoaika
Avaamaton injektiopullo
2 vuotta.
Käyttökuntoon saatettu liuos (välikonsentraatti) ja valmis infuusioliuos
Käyttökuntoon saatetun liuoksen ja valmiiden infuusioliuosten kemiallinen ja fysikaalinen käytön
aikainen säilyvyys on osoitettu 24 tunnin ajan 2 - 8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee
käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, ovat käytönaikainen säilytysaika ja
säilytysolosuhteet käyttäjän vastuulla, mutta ne eivät saisi ylittää 24 tuntia 2–8 °C:een lämpötilassa.
6.4
Säilytys
Avaamaton injektiopullo
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.
6.5
Pakkaustyyppi ja pakkauskoko
100 mg
Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 10 ml:n injektiopullo, jossa on klooributyylistä valmistettu tulppa,
alumiinisuljin sekä polypropyleenikansi. Jokainen pullo sisältää 100 mg pemetreksediä. Pulloissa on
läpinäkyvä suojakalvo ja jokainen pullo on pakattu pahvikoteloon.
500 mg
Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 50 ml:n injektiopullo, jossa on klooributyylistä valmistettu tulppa,
alumiinisinetti sekä polypropyleenikansi. Jokainen pullo sisältää 500 mg pemetreksediä. Pulloissa on
läpinäkyvä suojakalvo ja jokainen pullo on pakattu pahvikoteloon.
1000 mg
Tyypin I kirkkaasta lasista valmistettu 100 ml:n injektiopullo, jossa on klooributyylistä valmistettu tulppa,
alumiinisinetti sekä polypropyleenikansi. Jokainen pullo sisältää 1000 mg pemetreksediä. Pulloissa on
läpinäkyvä suojakalvo ja jokainen pullo on pakattu pahvikoteloon.
Pakkauskoko: 1 injektiopullo.
6.6
Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet
Pemetreksedin käyttökuntoon saattaminen ja laimennus laskimoinfuusiota varten tulee tehdä
aseptisesti.
Laske tarvittava annos ja Pemetrexed Teva -injektiopullojen lukumäärä.
100 mg
Yhden 100 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 4,2 ml 9 mg/ml:n
(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin
tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti). Injektiopulloissa on
hieman ylimääräistä pemetreksediä etiketissä olevan määrän antamisen helpottamiseksi.
500 mg
Yhden 500 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 20 ml 9 mg/ml:n (0,9 %)
vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin tuloksena on
25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).
1000 mg
Yhden 1000 mg:n injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 40 ml 9 mg/ml:n
(0,9 %) vahvuista natriumkloridi-injektionestettä (säilöntäaineetonta) kuiva-aineeseen, jolloin
tuloksena on 25 mg/ml pemetreksediä sisältävä liuos (välikonsentraatti).
Tämän jälkeen pyöritetään injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut kokonaan.
Valmis liuos on kirkas ja sen väri vaihtelee värittömästä keltaiseen tai vihertävänkeltaiseen.
Käyttövalmiin liuoksen pH on 6,6 - 7,8. Tätä konsentraattiliuosta on laimennettava
edelleen.
Oikea tilavuus pemetreksedi-välikonsentraattia on laimennettava edelleen 100 ml:aan 9 mg/ml:n
(0,9 %) vahvuisella natriumkloridi-injektionesteellä (säilöntäaineeton). Valmis infuusioneste
annetaan 10 minuutin laskimoinfuusiona.
Edellä mainitulla tavalla valmistettu pemetreksedi-infuusioliuos on yhteensopiva polyolefiinilla
päällystettyjen antolaitteiden ja infuusiopussien kanssa.
Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten
varalta ennen antoa. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia, sitä ei saa antaa.
Pemetreksediliuos on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämättömät valmisteet tai
niistä peräisin oleva jätemateriaali on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
Valmistusta ja antoa koskevat varotoimet: Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten
syöpälääkkeiden kohdalla, pemetreksedi-infuusioliuoksen käsittelyssä ja käyttöönvalmistuksessa on
noudatettava varovaisuutta. Käsineiden käyttöä suositellaan. Jos pemetreksediliuosta joutuu iholle, pese
iho heti perusteellisesti vedellä ja saippualla. Jos pemetreksediliuosta joutuu limakalvoille, huuhdo ne
huolellisesti vedellä. Pemetreksedi ei aiheuta rakkuloita. Pemetreksedin ekstravasaatioon ei ole mitään
spesifistä vasta-ainetta. Muutamia pemetreksedin ekstravasaatiotapauksia on ilmoitettu, mutta tutkija ei
pitänyt niitä vakavina. Kuten muidenkin rakkuloita aiheuttamattomien aineiden kohdalla, ekstravasaatio
tulee hoitaa paikallisen standardikäytännön mukaisesti.
7.
MYYNTILUVAN HALTIJA
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Alankomaat
8.
MYYNTILUVAN NUMERO
100 mg: 32739
500 mg: 32740
1000 mg: 32741
9.
MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 7. huhtikuuta 2016
10.
TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
16.3.2018