Ivozall

B. PAKKAUSSELOSTE

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Ivozall 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

klofarabiini

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat tämän lääkkeen käyttämisen, sillä se

sisältää sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä pidä antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia

haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan

Mitä Ivozall on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Ivozall-valmistetta

Miten Ivozall-valmistetta käytetään

Mahdolliset haittavaikutukset

Ivozall-valmisteen säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Ivozall on ja mihin sitä käytetään

Ivozall sisältää vaikuttavaa ainetta klofarabiinia. Klofarabiini kuuluu syöpälääkkeiden ryhmään. Se

vaikuttaa estämällä epänormaalien valkosolujen kasvua ja tappaa ne lopulta. Se vaikuttaa parhaiten

soluihin, jotka lisääntyvät nopeasti, kuten syöpäsolut.

Ivozall-valmistetta annetaan akuuttia lymfoblastista leukemiaa (ALL) sairastaville lapsille,

murrosikäisille ja nuorille aikuisille, jotka ovat enintään 21-vuotiaita, kun aikaisemmat hoidot eivät ole

tehonneet tai ovat lakanneet tehoamasta. Akuutin lymfoblastisen leukemian aiheuttaa eräiden

valkosolutyyppien epänormaali kasvu.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Ivozall-valmistetta

Älä käytä Ivozall-valmistetta

jos olet allerginen klofarabiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu

kohdassa 6)

jos imetät (lue jäljempänä oleva kohta Raskaus ja imettäminen)

jos sinulla on vaikeita munuais- tai maksahäiriöitä.

Kerro lääkärille, jos jokin edellä mainittu kohta koskee sinua. Jos olet Ivozall-valmisteella

hoidettavan lapsen äiti tai isä, kerro lääkärille, jos jokin edellä mainittu kohta koskee lastasi.

Varoitukset ja varotoimet

Kerro lääkärille, jos jokin seuraavista kohdista koskee sinua. Ivozall ei ehkä sovi sinulle:

jos sinulla on aikaisemmin tätä lääkettä käyttäessäsi ollut vakava reaktio

jos sinulla on munuaissairaus tai on ollut

jos sinulla on maksasairaus tai on ollut

jos sinulla on sydänsairaus tai on ollut.

Kerro lääkärille tai hoitajallesi välittömästi, jos sinulla ilmenee jokin seuraavista häiriöistä, koska

tällöin voi olla välttämätöntä lopettaa hoitosi:

jos sinulla on kuumetta tai lämpötilan nousua – koska klofarabiini vähentää luuytimessä

valmistuvien verisolujen tuotantoa, voit olla tavallista alttiimpi infektioille

jos sinulla on hengitysvaikeuksia, hengität tiheään tai hengästyt helposti

jos tunnet pulssisi kiihtyneen

jos sinulla on huimausta (pyörrytystä) tai pyörtyilet – tämä saattaa johtua alhaisesta

verenpaineesta

jos voit pahoin tai sinulla on ripulia (löysät ulosteet)

jos virtsasi on epätavallisen tummaa – juo paljon vettä välttääksesi nestevajauksen

jos sinulla on rakkulaista ihottumaa tai suun haavaumia

jos ruokahalusi vähenee, sinulla on pahoinvointia (tunnet olevasi sairas), oksennat, sinulla on

ripuli, tummaa virtsaa ja vaaleaa ulostetta, vatsakipua, keltaisuutta (ihon ja silmien keltaisuus)

tai olet yleisesti huonovointinen, koska nämä voivat olla oireita maksatulehduksesta (hepatiitti)

tai maksavauriosta (maksan vajaatoiminta)

jos virtsaneritys on vähäistä tai loppuu, tai jos sinulla on uneliaisuutta, pahoinvointia,

oksentelua, hengästyneisyyttä, ruokahaluttomuutta ja/tai heikkoutta (nämä voivat olla äkillisen

munuaisten vajaatoiminnan/munuaisten vajaatoiminnan merkkejä).

Jos olet Ivozall-valmisteella hoidettavan lapsen äiti tai isä, kerro lääkärille, jos jokin edellä

mainittu kohta koskee lastasi.

Ivozall-hoidon aikana lääkärisi tekee säännöllisesti verikokeita ja muita kokeita seurataksesi

terveydentilaasi. Vaikutustapansa takia tämä lääke vaikuttaa vereesi ja muihin elimiin.

Kerro lääkärille ehkäisystäsi. Nuorten miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon

aikana ja sen jälkeen. Katso jäljempänä olevaa kohtaa Raskaus ja imettäminen. Ivozall saattaa

vahingoittaa miesten ja naisten sukuelimiä. Pyydä lääkäriäsi selittämään, miten sukuelimiäsi ja

hedelmällisyyttäsi voidaan suojata hoidon aikana ja jälkeen.

Muut lääkevalmisteet ja Ivozall

Kerro lääkärille, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt:

sydänlääkkeitä (esim. amiodaroni, valsartaani)

verenpainelääkkeitä (esim. kaptopriili, propranololi)

maksan toimintaan vaikuttavia lääkkeitä (esim. parasetamoli, diklofenaakki) tai munuaisten

toimintaan vaikuttavia lääkkeitä (esim. ibuprofeeni, amfoterisiini B)

muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt.

Raskaus ja imetys

Klofarabiinia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeen.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Käytä tehokasta ehkäisyä klofarabiinihoidon aikana.

Klofarabiini voi vahingoittaa sikiötä, jos raskaana oleva nainen käyttää sitä. Jos olet raskaana tai tulet

raskaaksi klofarabiinihoidon aikana, ota välittömästi yhteys lääkäriin.

Miehen on myös käytettävä tehokasta ehkäisyä, kun häntä tai hänen partneriaan hoidetaan

klofarabiinilla.

Jos imetät, sinun on lopetettava imetys ennen hoidon aloittamista etkä saa imettää klofarabiinihoidon

aikana etkä 3 kuukauteen klofarabiinihoidon päättymisen jälkeen.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Älä aja autoa tai käytä työkaluja tai koneita, jos tunnet huimausta, pyörrytystä tai pyörtyilet.

Ivozall sisältää natriumia

Yksi injektiopullo sisältää 70,77 mg natriumia (ruoka-/pöytäsuolan tärkein ainesosa). Tämä vastaa

3,53 %:a aikuisten suositellusta natriumin päivittäisestä enimmäissaannista. Tämä on otettava

huomioon, jos ruokavaliossasi on natriumrajoitus.

3.

Miten Ivozall-valmistetta käytetään

Ivozall-hoidon on sinulle määrännyt lääkäri, joka on erikoistunut leukemian hoitoon.

Lääkärisi määrää sinulle sopivan annoksen riippuen pituudestasi, painostasi ja terveydentilastasi.

Ennen kuin saat Ivozall-valmistetta, se laimennetaan natriumkloridiliuoksessa (suolaa ja vettä). Kerro

lääkärille, jos sinulla on natriumrajoitus ruokavaliossasi, koska tämä voi vaikuttaa lääkkeen antoon.

Lääkärisi antaa sinulle Ivozall-valmistetta kerran joka päivä 5 päivän ajan. Se annetaan

infuusiona pitkällä ohuella letkulla, joka menee laskimoon (tiputuksella) tai pieneen ihon alle

asennettuun laskimoporttiin (port-a-cath -katetriin), jos sinulla (tai lapsellasi) on sellainen. Infuusio

annetaan 2 tunnin kuluessa. Jos sinä (tai lapsesi) painat alle 20 kg, infuusioaika voi olla pitempi.

Lääkärisi tarkkailee terveydentilaasi ja voi muuttaa annostasi hoitovasteesi mukaan. Juo paljon vettä

välttääksesi nestevajauksen.

Jos käytät enemmän Ivozall-valmistetta kuin sinun pitäisi

Jos luulet saaneesi lääkettä liikaa, kerro tästä lääkärille välittömästi.

Jos unohdat käyttää Ivozall-valmistetta

Lääkärisi kertoo sinulle, milloin sinulle annetaan lääkettä. Jos sinusta tuntuu, että sinulta on jäänyt

yksi annos saamatta, kerro tästä lääkärille välittömästi.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Hyvin yleiset (voi ilmetä useammalla kuin 1 henkilöllä 10:stä):

ahdistus, päänsärky, kuume, väsymys

pahoinvointi ja oksentelu, ripuli (löysät ulosteet)

ihon punoitus, kutina ja ihotulehdus, limakalvotulehdus suussa ja muilla alueilla

sinulla voi olla tavallista enemmän infektioita, koska Ivozall voi vähentää tiettyjen solutyyppien

määrää

ihottuma, joka saattaa olla kutiava, punainen, kivulias tai hilseilevä kämmenissä ja jalkapohjissa,

tai pieniä punaisia tai purppuranvärisiä pisteitä ihon alla.

Yleiset (voi ilmetä enintään 1 henkilöllä 10:sta):

veri-infektiot, keuhkotulehdus, vyöruusu, implantti-infektiot, suuinfektiot kuten sammas ja

kylmänkyhmyt

veren kemialliset muutokset, valkosoluarvojen muutokset

allergiset reaktiot

janon tunne ja virtsan tummuminen tai väheneminen, ruokahalun väheneminen tai puute,

laihtuminen

kiihtymys, ärsyyntyneisyys, levottomuus

raajojen tunnottomuus tai heikkous, ihon tunnottomuus, uneliaisuus, heitehuimaus, vapina

kuulo-ongelmat

nesteen kertyminen sydämen ympärille, pulssin kiihtyminen

alhainen verenpaine, pahasta mustelmasta johtuva kyhmy

hiussuonivuoto, hengityksen kiihtyminen, verenvuoto nenästä, hengitysvaikeudet,

hengästyneisyys, yskä

veriyskökset, mahakipu, peräsuolikipu

verenvuoto pään sisällä, vatsassa, suolistossa tai keuhkoissa, suussa tai ikenissä, suuhaavat,

suun limakalvotulehdus

ihon ja silmien keltaisuus (ikterus) tai muut maksahäiriöt

mustelmat, hiuskato, ihon värimuutokset, epänormaali hikoilu, kuiva iho ja muut ihohäiriöt

rintakehän seinämän tai luiden kipu, niska- tai selkäkipu, raaja-, lihas- tai nivelkipu

verivirtsaisuus

elinten vajaatoiminta, kipu, lisääntynyt lihasjännitys, nesteen kerääntyminen ja turvotus

elimistössä kuten käsissä ja jaloissa, mielialamuutokset, kuuma, kylmä tai epänormaali olo

klofarabiini voi vaikuttaa joidenkin aineiden pitoisuuksiin veressä. Lääkärisi tekee säännöllisesti

verikokeita seurataksesi terveydentilaasi

maksavaurio (maksan vajaatoiminta)

virtsaneritys vähäistä tai ei lainkaan virtsaneritystä, uneliaisuus, pahoinvointi, oksentelu,

hengästyneisyys, ruokahaluttomuus ja/tai heikkous (äkillisen munuaisten vajaatoiminnan tai

munuaisten vajaatoiminnan mahdollisia merkkejä).

Melko harvinaiset (voi ilmetä enintään 1 henkilöllä 100:sta)

maksatulehdus (hepatiitti).

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia

haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista

myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla

haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

5.

Ivozall-valmisteen säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä injektiopullon etiketissä ja pakkauksessa mainitun viimeisen

käyttöpäivämäärän, EXP, jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Ei saa jäätyä.

Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden käytön aikana on osoitettu olevan seitsemän päivää

huonelämpötilassa ja jääkaapissa (2 °C–8 °C), kun valmisteen pitoisuus on 0,15–0,83 mg/ml

natriumkloridilla 9 mg/ml (0,9 %) laimentamisen jälkeen.

Mikrobiologisista syistä valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi,

käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa

säilyttää yli 24 tuntia 2–8 °C, ellei sitä ole laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa

olosuhteissa.

Lääkkeitä ei pidä heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Ivozall sisältää

Vaikuttava aine on klofarabiini. Yksi ml sisältää 1 mg klofarabiinia. Yksi 20 ml:n injektiopullo

sisältää 20 mg klofarabiinia.

Muut aineet ovat natriumkloridi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Ks. kohta 2, ”Ivozall sisältää

natriumia”.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Ivozall on infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Se on kirkas, väritön liuos, joka valmistellaan ja

laimennetaan ennen käyttöä. Lääke toimitetaan 20 ml lasi-injektiopulloissa. Injektiopulloissa on 20 mg

klofarabiinia, ja se on pakattu laatikkoon. Yhdessä laatikossa on yksi injektiopullo.

Myyntiluvan haltija

ORPHELIA Pharma

85 boulevard Saint-Michel

75005 PARIS

Ranska

Valmistaja

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Straße 5

82515 Wolfratshausen

Saksa

Créapharm Clinical Supplies

ZA Air Space

Avenue du Magudas

33185 Le Haillan

Ranska

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:

België/Belgique/Belgien

ORPHELIA Pharma

Tél/Tel: + 33 1 42 77 08 18

Lietuva

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

България

ORPHELIA Pharma

Teл.: + 33 1 42 77 08 18

Luxembourg/Luxemburg

ORPHELIA Pharma

Tél/Tel: + 33 1 42 77 08 18

Česká republika

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Magyarország

ORPHELIA Pharma

Tel.: + 33 1 42 77 08 18

Danmark

ORPHELIA Pharma

Tlf: + 33 1 42 77 08 18

Malta

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Deutschland

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Nederland

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Eesti

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Norge

ORPHELIA Pharma

Tlf: + 33 1 42 77 08 18

Ελλάδα

ORPHELIA Pharma

Τηλ: + 33 1 42 77 08 18

Österreich

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

España

BCNFarma distribución y almacenaje de

medicamentos, S.L.

C/Eduard Maristany, 430-432

08918 Badalona

Barcelona - España

Tel: + 34 932 684 208

Polska

ORPHELIA Pharma

Tel.: + 33 1 42 77 08 18

France

ORPHELIA Pharma

Tél: + 33 1 42 77 08 18

Portugal

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Hrvatska

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Ireland

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

România

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Slovenija

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Ísland

ORPHELIA Pharma

Sími: + 33 1 42 77 08 18

Slovenská republika

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Italia

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Suomi/Finland

ORPHELIA Pharma

Puh/Tel: + 33 1 42 77 08 18

Κύπρος

ORPHELIA Pharma

Τηλ: + 33 1 42 77 08 18

Sverige

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Latvija

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

United Kingdom (Northern Ireland)

ORPHELIA Pharma

Tel: + 33 1 42 77 08 18

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi

Ivozall sisältää samaa vaikuttavaa ainetta ja vaikuttaa samalla tavalla kuin EU:ssa jo hyväksytty

viitelääkevalmiste. Ivozall-valmisten viitelääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin

perustein. Se tarkoittaa, että viitelääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellisiä tietoja

sairauden harvinaisuuden vuoksi. Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot

viitelääkevalmisteesta, ja viitelääkevalmisteen päivitykset siltä osin kuin on tarpeen sisällytetään myös

Ivozall-valmisteen tietoihin, kuten tähän pakkausselosteeseen.

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu. Siellä on myös linkkejä muille harvinaisten sairauksien ja

harvinaislääkkeiden www-sivuille.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain terveydenhuollon ammattilaisille:

Erityiset varotoimet annolle

Ivozall 1 mg/ml -infuusiokonsentraatti liuosta varten on laimennettava ennen antamista. Se on

suodatettava steriilin 0,2 mikrometrin ruiskusuodattimen (hydrofiilisen PVDF-ruiskusuodattimen

käyttöä suositellaan) läpi ja sitten laimennettava i.v.-infuusioon tarkoitetulla natriumkloridilla 9 mg/ml

(0,9 %), jolloin saadaan seuraavassa taulukossa annetut kokonaistilavuudet. Lopullinen

laimennostilavuus voi kuitenkin vaihdella potilaan tilan ja lääkärin harkinnan mukaan. (Jos

0,2 mikrometrin ruiskusuodatin ei sovi käytettäväksi, konsentraatti on esisuodatettava 5 mikrometrin

suodattimella, laimennettava ja sitten annettava 0,22 mikrometrin in-line-suodattimen läpi.)

Laimennusehdotus suositellun 52 mg/m

2

/vrk klofarabiiniannoksen perusteella

Kehon pinta-ala (m

2

)

Konsentraatti (ml)*

Kokonaislaimennos

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

1,45–2,40

75,4–124,8

150 ml

2,41–2,50

125,3–130,0

200 ml

*Yksi ml konsentraattia sisältää 1 mg klofarabiinia. Yksi 20 ml injektiopullo sisältää 20 mg

klofarabiinia. Siksi, jos potilaan kehon pinta-ala on ≤ 0,38 m

, tarvitaan yhden injektiopullon

osittainen sisältö suositeltavaa vuorokausiannosta varten. Jos potilaan kehon pinta-ala taas on

> 0,38 m

, tarvitaan 1-7 injektiopullon sisältö suositeltavaa vuorokausiannosta varten.

Laimennetun konsentraatin on oltava kirkas, väritön liuos. Tarkista ennen lääkkeen antoa, ettei

liuoksessa ole hiukkasia eikä se ole värjääntynyt.

Laimennetun konsentraatin kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on seitsemän päivää

huonelämpötilassa ja jääkaapissa (2 °C–8 °C), kun valmisteen pitoisuus on 0,15–0,83 mg/ml

natriumkloridilla 9 mg/ml (0,9 %) laimentamisen jälkeen.

Mikrobiologisista syistä se olisi käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi,

käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eikä lääkettä

normaalisti pidä säilyttää yli 24 tuntia 2–8 °C, ellei sitä ole laimennettu kontrolloiduissa ja

validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Ei saa jäätyä.

Säilytys alhaisissa lämpötiloissa (alle 15 °C) voi aiheuttaa hiukkasten muodostumista. Nämä

liukenevat uudelleen, kun injektiopullon annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi ja sitä pyöritellään

varovasti, kunnes kaikki näkyvät hiukkaset ovat liuenneet.

Käsittelyohjeet

Valmistetta on käsiteltävä syöpälääkkeiden käsittelyä koskevien ohjeiden mukaisesti. Sytotoksisia

lääkkeitä on käsiteltävä varoen.

Klofarabiinia-valmistetta käsiteltäessä on suositeltavaa käyttää kertakäyttökäsineitä ja -

suojavaatetusta. Jos valmistetta joutuu silmiin, iholle tai limakalvolle, huuhtele se välittömästi pois

runsaalla määrällä vettä.

Raskaana olevat naiset eivät saa käsitellä Ivozall-valmistetta.

Hävittäminen

Ivozall on kertakäyttöinen. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten

mukaisesti.

LIITE I

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ivozall 1 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi ml konsentraattia sisältää 1 mg klofarabiinia.

Yksi 20 ml injektiopullo sisältää 20 mg klofarabiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi 20 ml injektiopullo sisältää 70,77 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kirkas, melkein väritön liuos, jonka pH on 4,5–7,5 ja osmolariteetti 270–310 mOsm/l ja jossa ei ole

näkyviä hiukkasia.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Akuutin lymfoplastisen leukemian (ALL) hoito lapsipotilailla, joiden sairaus on relapsoitunut tai

hoitoresistentti vähintään kahden aikaisemman hoitojakson jälkeen ja kun millään hoitomuodolla ei

odoteta päästävän kestävään pysyvään vasteeseen. Valmisteen turvallisuutta ja tehoa on tutkittu

potilailla, jotka olivat ≤ 21-vuotiaita alkudiagnoosin aikaan (ks. kohta 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt akuuttia leukemiaa sairastavien

potilaiden hoitoon.

Annostus

Aikuispopulaatio (myös iäkkäät potilaat)

Klofarabiinin käytön turvallisuudesta ja tehokkuudesta aikuisilla potilailla ei ole riittävästi tietoa

(ks. kohta 5.2).

Pediatrinen populaatio

Lapset ja nuoret (≥ 1-vuotiaat)

Suositusannos monoterapiassa on 52 mg/m

/ihon pinta-alaa, ja se annetaan laskimoinfuusiona 2 tunnin

aikana 5 peräkkäisenä päivänä. Ihon pinta-ala on laskettava potilaan pituuden ja painon perusteella

ennen kunkin hoitojakson alkua. Hoitojaksot toistetaan 2–6 viikon välein (laskettuna edellisen jakson

aloituspäivästä) normaalin hematopoieesin toivuttua (ts. neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC)

≥ 0,75 × 10

/l) ja elintoimintojen palauduttua alkuarvoihin. Annoksen pienentäminen 25 %:lla voi olla

tarpeen potilailla, joilla ilmenee merkittäviä haittavaikutuksia (ks. jäljempänä). Yli 3 hoitojaksoa

saaneista potilaista on vain vähän tietoa (ks. kohta 4.4).

Useimmat klofarabiinihoitoon reagoivat potilaat reagoivat 1 tai 2 hoitokerran jälkeen (ks. kohta 5.1).

Tämän takia hoitavan lääkärin on arvioitava hoidon jatkamisen edut ja haitat potilailla, joilla ei ilmene

hematologista ja/tai kliinistä paranemista 2 hoitojakson jälkeen (ks. kohta 4.4).

Lapset, paino < 20 kg

> 2 tunnin infuusioaikaa voidaan harkita pelon ja ärsyyntyvyyden oireiden vähentämiseksi ja

kohtuuttoman suurien klofarabiinipitoisuuksien välttämiseksi (ks. kohta 5.2).

Lapset, < 1-vuotiaat

Klofarabiinin farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja tehosta imeväisikäisillä lapsilla ei ole

tutkimustietoa. Siksi (< 1-vuotiaiden) potilaiden hoidossa käytettävää turvallista ja tehokasta

annostussuositusta ei ole vielä voitu antaa.

Annoksen pienentäminen potilailla, joilla ilmenee vereen kohdistuvia haittavaikutuksia

Jos ANC ei palaudu 6 viikon kuluessa hoitojakson aloittamisesta, on otettava luuydinaspiraatti tai

biopsianäyte mahdollisen hoitoresistenssin toteamiseksi. Jos leukemian ei todeta olevan itsepintaista,

on suositeltavaa, että seuraavan jakson annosta pienennetään 25 %:lla edellisestä annoksesta, kun

ANC on palautunut arvoon ≥ 0,75 × 10

/l. Jos potilaan ANC on < 0,5 × 10

/l yli 4 viikkoa viimeisen

hoitojakson alusta, on suositeltavaa pienentää seuraavan jakson annosta 25 %:lla.

Annoksen pienentäminen potilailla, joilla ilmenee muita kuin vereen kohdistuvia haittavaikutuksia

Infektiot

Jos potilaalla ilmenee kliinisesti merkittävä infektio, klofarabiinia ei mahdollisesti pidä antaa, ennen

kuin infektio on kliinisesti hallinnassa. Tällöin hoito voidaan aloittaa uudelleen täydellä annoksella.

Jos ilmenee uudelleen kliinisesti tärkeä infektio, klofarabiinia ei pidä antaa, ennen kuin infektio on

kliinisesti hallinnassa, ja hoito voidaan aloittaa uudelleen 25 % pienemmällä annoksella.

Muut kuin infektiot

Jos potilaalla ilmenee yksi tai usea haittavaikutus (US National Cancer Institute (NCI) -laitoksen

yleiset toksisuuskriteerit - (CTC) 3. asteen haittavaikutukset lukuun ottamatta pahoinvointia ja

oksentelua), hoitoa on lykättävä, kunnes haittavaikutukset häviävät ja potilaan tila paranee

alkutilanteeseen tai tilanteeseen, jossa haittavaikutukset eivät enää ole vakavia ja klofarabiinihoidon

jatkamisen mahdolliset edut ovat tärkeämpiä kuin riskit. Tällöin on suositeltavaa pienentää

klofarabiinin annosta 25 %:lla.

Jos potilaalla ilmenee sama vaikea haittavaikutus toistamiseen, hoitoa on lykättävä, kunnes potilaan

tila paranee alkutilanteeseen tai tilanteeseen, jossa haittavaikutus ei enää ole vakava ja

klofarabiinihoidon jatkamisen mahdolliset edut ovat tärkeämpiä kuin riskit. On suositeltavaa pienentää

klofarabiinin annosta vielä 25 %:lla.

Jos potilaalla ilmenee sama vaikea haittavaikutus kolmannen kerran eikä se häviä 14 päivän kuluessa

(ks. edellä mainittuja poikkeuksia), tai hengenvaarallinen tai vammauttava toksisuus (US NCI CTC

4. asteen haittavaikutus), klofarabiinihoito on lopetettava (ks. kohta 4.4).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Saatavilla olevat niukat tutkimustiedot osoittavat, että klofarabiinia saattaa kertyä potilailla, joiden

kreatiniinipuhdistuma on pienentynyt (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Klofarabiinia ei saa antaa potilaille, joilla

on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.3), ja sitä on annettava varoen potilaille, joilla on

lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma 30–<60 ml/min),

annosta on pienennettävä 50 % (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoimintapotilaat

Lääkkeen antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille (seerumin bilirubiini > 1,5 x ULN (normaalin

yläraja) + ASAT ja ALAT > 5 x ULN) ei ole kokemusta. Maksa on herkkä lääkkeen

haittavaikutuksille. Klofarabiinia ei saa siksi antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta

(ks. kohta 4.3), ja sitä on annettava varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan

vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Ivozall annetaan laskimoon. Suositusannos annetaan laskimoinfuusiona, vaikka lääkettä onkin annettu

myös keskuslaskimokatetrilla kliinisissä tutkimuksissa.

Ivozall-valmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkkeisiin tai antaa samanaikaisesti niiden kanssa samalla

laskimoletkulla (ks. kohta 6.2). Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen suodattamisesta ja

laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Lääkkeen käyttö potilailla, joilla on vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Imettäminen (ks. kohta 4.6).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ivozall

on voimakas antineoplastinen lääke, joka saattaa aiheuttaa huomattavia hematologisia ja

muita kuin hematologisia haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8).

Klofarabiinia saavilla potilailla on seurattava huolellisesti seuraavia parametrejä:

Täydellinen verenkuva ja trombosyyttiarvot on määritettävä säännöllisesti, useammin potilailla,

joilla ilmenee sytopeniaa.

Munuaisten ja maksan toiminta ennen hoitoa, hoidon aikana ja hoidon jälkeen. Klofarabiinin anto

on lopetettava välittömästi, jos kreatiniini-, maksaentsyymi- ja/tai bilirubiiniarvot nousevat

huomattavasti.

Hengityksen tila, verenpaine, nestetasapaino ja potilaan paino koko klofarabiinihoidon ajan ja

välittömästi 5 päivää sen jälkeen.

Veri ja imukudos

Luuydinsupressiota on odotettavissa. Se on yleensä ohimenevää ja sen aste riippuu ilmeisesti

annoksesta. Klofarabiinilla hoidetuilla potilailla on havaittu vaikeaa luuytimen lamautumista, mukaan

lukien neutropeniaa, anemiaa ja trombosytopeniaa. Mahdollisesti kuolemaan johtavia verenvuotoja,

kuten aivojen, ruuansulatuskanavan ja keuhkojen verenvuotoja on raportoitu. Suurin osa näistä

tapauksista liittyi trombosytopeniaan (ks. kohta 4.8). Lisäksi useimmilla kliinisiin lääketutkimuksiin

osallistuneilla potilailla oli hematologisen järjestelmän toiminnanvajausta merkkinä

leukemiasairaudestaan. Potilaiden riski sairastua vaikeisiin opportunistisiin infektioihin, kuten

vakavaan sepsikseen, on suurentunut, ja tähän liittyy suurentunut kuoleman vaara. Tämä johtuu sekä

itse sairauden aiheuttamasta immuunivajavuudesta että klofarabiinin mahdollisesti aiheuttamasta

pitkään kestävästä neutropeniavaiheesta. Potilaita on seurattava infektioiden oireiden ja löydösten

varalta ja hoitoon on ryhdyttävä viivytyksettä.

Klofarabiinihoitoa saavilla potilailla on raportoitu enterokoliittia, mukaan lukien neutropeenista

koliittia, umpisuolitulehdusta ja C. difficilen aiheuttamaa koliittia. Koliittia on ilmaantunut eniten

30 vuorokauden aikana hoidon päättymisestä yhdistelmäkemoterapiaan liittyen. Enterokoliitti saattaa

johtaa nekroosiin, perforaatioon tai verenmyrkytyskomplikaatioihin ja siihen voi liittyä

kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8). Potilaita on tarkkailtava enterokoliitin merkkien ja oireiden varalta.

Iho ja ihonalainen kudos

Stevens

Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä, mukaan lukien kuolemaan

johtaneita tapauksia, on raportoitu (ks. kohta 4.8). Klofarabiinin anto on lopetettava, jos ilmenee

eksfoliatiivista tai suurirakkulaista ihottumaa tai jos epäillään Stevens

Johnsonin oireyhtymää tai

toksista epidermaalista nekrolyysiä.

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) ja immuunijärjestelmä

Klofarabiinin anto vähentää nopeasti ääreisveren leukemiasolujen määrää. Klofarabiinia saavia

potilaita on tutkittava ja seurattava siltä varalta, että heillä voi ilmetä tuumorilyysioireyhtymän ja

sytokiinin vapautumisen oireita (esim. takypneaa, takykardiaa, hypotensiota, keuhkoedeemaa), jotka

voisivat johtaa

yleiseen

tulehdusreaktioon (SIRS), hiussuonivuoto-oireyhtymään ja/tai

elintoimintahäiriöön (ks. kohta 4.8).

Jos hyperurikemiaa on odotettavissa (tuumorilyysisyndrooman vuoksi), on harkittava ehkäisevästi

allopurinolin antamista potilaalle.

Potilaiden tulee saada laskimonsisäistä nesteytystä koko 5 päivän klofarabiinihoitojakson ajan

tuumorilyysin ja muiden haittojen vähentämiseksi.

Steroidiprofylaksia (esim. 100 mg/m

hydrokortisonia päivinä 1–3) saattaa ehkäistä SIRS- tai

hiussuonivuoto-oireyhtymän oireita.

Klofarabiinin anto on lopetettava välittömästi, jos potilaalla ilmenee SIRS-oireyhtymän,

hiussuonivuoto-oireyhtymän tai vaikean elintoimintahäiriön varhaisoireita ja on ryhdyttävä tarvittaviin

elintoimintojen tukitoimenpiteisiin. Klofarabiinihoito on lopetettava myös, jos potilaalle ilmaantuu

hypotensio mistä tahansa syystä 5 hoitopäivän aikana. Klofarabiinihoidon jatkamista voidaan harkita,

tavallisesti pienemmällä annoksella, kun potilaan tila on vakaantunut ja elintoiminnot palautuneet

alkutilanteeseen.

Useimmat klofarabiinihoitoon reagoivat potilaat reagoivat 1 tai 2 hoitokerran jälkeen (ks. kohta 5.1).

Tämän takia hoitavan lääkärin on arvioitava hoidon jatkamisen edut ja haitat potilailla, joilla ei ilmene

hematologista ja/tai kliinistä paranemista 2 hoitojakson jälkeen.

Sydän

Sydäntautipotilaita sekä verenpaineeseen ja sydämen toimintaan tunnetusti vaikuttavia lääkkeitä

käyttäviä potilaita on seurattava huolellisesti klofarabiinihoidon aikana (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Munuaiset ja virtsatiet

Pediatristen munuaisten vajaatoimintapotilaiden (kliinisissä tutkimuksissa seerumin kreatiniini

≥ 2 x ULN - ikä huomioiden) hoidosta ei ole kliinistä tutkimuskokemusta. Klofarabiini erittyy

pääasiassa munuaisten kautta. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että klofarabiinia saattaa kertyä

potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on pienentynyt (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi klofarabiinia on

käytettävä varoen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2

annoksen säätäminen). Klofarabiinin turvallisuusprofiilia ei ole määritetty potilaille, joilla on vaikea

munuaisten vajaatoiminta, tai potilaille, jotka saavat keinomunuaishoitoa (ks. kohta 4.3). Etenkin

5 päivän klofarabiinijakson aikana ei pidä käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joihin liittyy

munuaistoksisuutta ja jotka erittyvät tubulaarisen sekreetion kautta, esim. tulehduskipulääkkeet

amfoterisiini B, metotreksaatti, aminoglykosidit, organoplatinayhdisteet, foskarneetti, pendamidiini,

siklosporiini, takrolimuusi, asikloviiri ja valgansikloviiri; ensisijaisesti on käytettävä lääkkeitä, joista

tiedetään, etteivät ne ole munuaistoksisia (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Munuaisten vajaatoimintaa tai

akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on havaittu infektioiden, sepsiksen ja tuumorilyysioireyhtymän

seurauksena (ks. kohta 4.8). Potilaita on seurattava munuaistoksisuuden varalta ja klofarabiinihoito on

lopetettava tarvittaessa.

Haittavaikutusten, etenkin infektioiden, luuydinlaman (neutropenia) ja maksatoksisuuden esiintyvyys

ja vaikeusaste kasvavat käytettäessä klofarabiinia yhdistelmänä. Tämän vuoksi potilaita on seurattava

huolella, kun klofarabiinia käytetään yhdistelmähoidossa.

Klofarabiinia saaville potilaille saattaa ilmetä oksentelua ja ripulia; siksi heille on annettava

asianmukaiset ohjeet nestehukan välttämiseksi. Potilaita on neuvottava hakeutumaan lääkäriin, jos

heille ilmaantuu seuraavia oireita: huimausta, pyörtymiskohtauksia tai virtsan määrän vähenemistä. On

syytä harkita ehkäisevien pahoinvointilääkkeiden käyttämistä.

Maksa ja sappi

Lääkkeen antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille (seerumin bilirubiini > 1,5 x ULN + AST ja

ALT > 5 x ULN) ei ole kokemusta. Maksa on herkkä lääkkeen haittavaikutuksille. Klofarabiinia on

siksi käytettävä varoen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2

ja 4.3). Maksan haittavaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä on aina vältettävä (ks.

kohdat 4.5 ja 4.8). Jos potilaalla ilmenee 4. asteen hematologisena toksisuutena neutropeniaa

(ANC < 0,5 x 10

/l), joka kestää ≥ 4 viikkoa, annosta tulee pienentää 25 %:lla seuraavassa

hoitojaksossa.

Jos potilaalla ilmenee vaikea ei-hematologinen haittavaikutus (US NCI CTC 3. asteen haittavaikutus)

kolmannen kerran, vaikea toksisuus, joka ei häviä 14 päivän kuluessa (lukuun ottamatta

pahoinvointia/oksentelua), tai hengenvaarallinen tai vammauttava tartunnanvaaraton ei-hematologinen

haittavaikutus (US NCI CTC 4. asteen haittavaikutus), klofarabiinihoito on lopetettava (ks. kohta 4.2).

Jos potilaalle on tehty aiemmin hematopoeettisten kantasolujen siirto (HSCT), hänellä saattaa olla

suurempi maksatoksisuusriski. Tämä viittaa klofarabiinihoidon (40 mg/m

) jälkeiseen maksan veno-

okklusiiviseen tautiin, kun klofarabiinia käytetään yhdessä etoposidin (100 mg/m

) ja syklofosfamidin

(440 mg/m

) kanssa. Markkinoille tulon jälkeen lapsi- ja aikuispotilailla on raportoitu vakavia

maksatoksisia kuolemaan johtaneita VOD-haittavaikutustapauksia, joiden katsottiin johtuneen

klofarabiinista. Hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia,

on raportoitu klofarabiinihoidon yhteydessä (ks. kohta 4.8).

Useimmat potilaista saivat esihoitona muita lääkkeitä, kuten busulfaania, melfalaania ja/tai

syklofosfamidia yhdistettynä koko kehon sädehoitoon. Faasi I/II -yhdistelmätutkimuksessa, jossa

klofarabiinia tutkitaan uusiutunutta tai hoitoresistenttiä leukemiaa sairastavilla lapsipotilailla, on

raportoitu vakavia maksatoksisia haittavaikutuksia.

Klofarabiinin käytön turvallisuudesta ja tehokkuudesta ei ole vielä riittävästi tietoa, jos sitä käytetään

yli 3 hoitojakson verran.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi Ivozall -injektiopullo sisältää 70,77 mg natriumia. Tämä vastaa 3,08 mmol (tai 70,77 mg)

natriumia, joka on 3,53 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista

aikuisille, mikä on otettava huomioon hoidettaessa potilaita, joiden ruokavaliossa on natriumrajoitus.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Lääkkeellä ei kuitenkaan tiedetä olevan kliinisesti tärkeitä

yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa tai vaikutusta laboratoriokokeiden arvoihin.

Sytokromi P450 (CYP) -entsyymijärjestelmä ei metaboloi havaittavasti klofarabiinia. Siksi sillä ei

todennäköisesti ole yhteisvaikutusta muiden vaikuttavien aineiden kanssa, jotka estävät tai indusoivat

sytokromi P450-entsyymejä. Lisäksi klofarabiini ei todennäköisesti estä yhtäkään ihmisen

5 tärkeimmästä CYP-isoformista (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) eikä indusoi kahta näistä isoformeista

(1A2 ja 3A4) 52 mg/m

/vrk -suuruisella laskimoinfuusiolla plasmassa saavutettavilla pitoisuuksilla.

Näin ollen se ei todennäköisesti vaikuta näiden entsyymien substraatteina tunnettujen vaikuttavien

aineiden metaboliaan.

Klofarabiini eliminoituu ensisijaisesti munuaisten kautta. Näin ollen etenkin 5 päivän

klofarabiinijakson aikana ei pidä käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joihin liittyy munuaistoksisuutta,

ja jotka erittyvät tubulaarisen sekreetion kautta, esim. tulehduskipulääkkeet, amfoterisiini B,

metotreksaatti, aminoglykosidit, organoplatinayhdisteet, foskarneetti, pendamidiini, siklosporiini,

takrolimuusi, asikloviiri ja valgansikloviiri (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa on herkkä lääkkeen haittatapahtumille. Näin ollen maksan haittatapahtumia aiheuttavien

lääkkeiden samanaikaista käyttöä on aina vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Potilaita, jotka käyttävät verenpaineeseen ja sydämen toimintaan tunnetusti vaikuttavia lääkkeitä, on

seurattava huolellisesti klofarabiinihoidon aikana (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä tehokasta

ehkäisyä hoidon aikana.

Raskaus

Klofarabiinin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja. Eläintutkimuksissa on todettu suvunjatkamiseen

kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten teratogeenisuutta (ks. kohta 5.3). Klofarabiini voi aiheuttaa

vakavia syntymävaurioita, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille. Siksi Ivozall-valmistetta ei pidä

käyttää raskauden aikana, etenkään ensimmäisen kolmanneksen aikana, ellei se ole selvästi tarpeellista

(ts. äidin saama hyöty on tärkeämpää kuin sikiöön kohdistuvat haitat). Jos potilas tulee raskaaksi

klofarabiinihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista haitoista.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö klofarabiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Klofarabiinin eritystä

maitoon ei ole tutkittu eläimillä. Koska vakavat haittavaikutukset ovat kuitenkin mahdollisia

imeväisillä, imettäminen on lopetettava ennen Ivozall-hoitoa sekä sen aikana tai jälkeen (ks.

kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Hiirillä, rotilla ja koirilla on todettu koiraan sukuelimiin kohdistuvia haittavaikutuksia. Naaraan

sukuelimiin kohdistuvia haittavaikutuksia on todettu hiirillä (ks. kohta 5.3). Koska klofarabiinin

vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja, potilaan kanssa on syytä tarvittaessa

keskustella perhesuunnittelusta.

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn

Klofarabiinin vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ei ole tutkittu. Potilaalle on kuitenkin

kerrottava, että hänellä voi ilmetä heitehuimausta, pyörrytystä, pyörtymistä hoidon aikana, ja häntä on

neuvottava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä koneita näissä olosuhteissa.

4.8

Haittavaikutukset

Yhteenveto haittavaikutusprofiilista

Lähes kaikilla potilailla (98 %) ilmeni vähintään yksi haittavaikutus, jonka tutkimuslääkäri katsoi

johtuvan klofarabiinista. Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat pahoinvointi (61 % potilaista),

oksentelu (59 % potilaista), kuumeinen neutropenia (35 %), päänsärky (24 %), ihottuma (21 %), ripuli

(20 %), kutina (20 %), kuume (19 %), käsi-jalkaoireyhtymä (15 %), väsymys (14 %), ahdistus (12 %),

limakalvotulehdus (11 %) ja punoitus (11 %). 68 potilaalla (59 %) ilmeni vähintään yksi vakava

klofarabiiniin liittyvä haittavaikutus. Yksi potilas keskeytti hoidon 4. asteen hyperbilirubinemian takia,

kun hän oli saanut klofarabiinia 52 mg/m

/vrk. Hyperbilirubinemian katsottiin liittyneen

klofarabiiniin. Tutkimuslääkäri katsoi kolmen potilaan kuoleman liittyneen klofarabiinihoitoon: yksi

potilas kuoli hengitysvaikeuden, maksasoluvaurion ja hiussuonivuoto-oireyhtymän takia; yhdellä

potilaalla oli VRE-sepsis ja monen elimen vajaatoiminta; yksi potilas kuoli septisen sokin ja monen

elimen vajaatoiminnan takia.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Tässä esitetyt tiedot perustuvat kliinistä tutkimuksista saatuihin tietoihin. Tutkimuksiin osallistui

115 potilasta (> 1- ja < 21-vuotiasta), joilla oli joko ALL tai akuutti myeloidi leukemia (AML) ja jotka

saivat vähintään yhden annoksen klofarabiinia. He saivat suositusannoksen 52 mg/m

/vrk viisi kertaa.

Haittavaikutukset on lueteltu alla esitetyssä taulukossa elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan

(hyvin yleinen (

1/10); yleinen (

1/100, < 1/10), melko harvinainen (

1/1 000, < 1/100);

harvinainen (

1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000)). Valmisteen markkinoille tulon

jälkeen raportoidut haittavaikutukset sisältyvät myös taulukkoon; niiden esiintyvyysluokka on

"tuntematon" (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin

esiintyvyysryhmässä laskevassa vakavuusjärjestyksessä.

Pitkälle edennyttä ALL- tai AML-leukemiaa sairastavilla voi olla muita häiriöitä, joiden takia

haittavaikutusten syy-yhteyttä on vaikea määrittää, kun heillä on monenlaisia oireita perussairaudesta,

sen etenemisestä ja lukuisten lääkkeiden annosta johtuvia oireita.

Klofarabiinin aiheuttamiksi katsotut haittavaikutukset,

joiden ilmaantuvuus on ollut ≥ 1/1 000 (ts. > 1/115 potilaasta) kliinisissä tutkimuksissa

sekä markkinoille tulon jälkeiset haittatapahtumat

Infektiot

Yleinen: Septinen sokki*, sepsis, bakteremia,

pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, suun

kandidiaasi

Tuntematon: C. difficilen aiheuttama koliitti

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

(mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen: Tuumorilyysioireyhtymä*

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen: Kuumeinen neutropenia

Yleinen: Neutropenia

Immuunijärjestelmä

Yleinen: Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen: Ruokahaluttomuus, ruokahalun väheneminen,

kuivuma

Tuntematon: Hyponatremia

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen: Ahdistus

Yleinen: Kiihtymys, levottomuus, mielialan muutos

Hermosto

Hyvin yleinen: Päänsärky

Yleinen: Uneliaisuus, perifeerinen neuropatia, parestesia,

heitehuimaus, vapina

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen: Kuulon heikkeneminen

Sydän

Yleinen: Perikardiumin effuusio*, takykardia*

Verisuonisto

Hyvin yleinen: Punoitus*

Yleinen: Hypotensio*, hiussuonivuoto-oireyhtymä,

hematooma

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen: Hengitysvaikeus, epistaksis, hengenahdistus,

takypnea, yskä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: Oksentelu, pahoinvointi, ripuli

Yleinen: Suun verenvuoto, ienverenvuoto, verioksentelu,

vatsakipu, stomatiitti, ylävatsakipu, peräaukkokipu,

suuhaavat

Tuntematon: Haimatulehdus, seerumin amylaasi- ja

lipaasitason nousu, enterokoliitti, neutropeeninen koliitti,

umpisuolitulehdus

Maksa ja sappi

Yleinen: Hyperbilirubinemia, ikterus, veno-

okklusiivinen tauti, alaniini- (ALAT)* ja aspartaatti-

(ASAT)* -aminotransferaasien lisääntyminen, maksan

vajaatoiminta

Melko harvinainen: Hepatiitti

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

haitat

Hyvin yleinen: Väsymys, kuume, limakalvotulehdus

Yleinen: Usean elimen vajaatoiminta, tulehdusreaktio-

oireyhtymä*, kipu, vilunväristykset, ärtyneisyys,

edeema, perifeerinen edeema, kuuma olo, epänormaali

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen: Käsi-jalkaoireyhtymä, kutina

Yleinen: Makulopapulaarinen ihottuma, petekiat,

eryteema, kutiava ihottuma, ihon hilseily, yleistynyt

ihottuma, alopesia, ihon hyperpigmentaatio, yleistynyt

eryteema, punoittava ihottuma, kuiva iho, liikahikoilu

Tuntematon: Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen

epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen: Raajakipu, lihaskipu, luukipu, rintakehän

seinämän kipu, nivelkipu, niska- ja selkäkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen: Hematuria*, munuaisten vajaatoiminta, akuutti

munuaisten vajaatoiminta

Tutkimukset

Yleinen: Painonlasku

Vammat ja myrkytykset

Yleinen: Kontuusio

* = ks. alla

**Tähän taulukkoon on otettu mukaan kaikki vähintään kaksi kertaa (2 tai useampi tapahtuma

(1,7 %)) esiintyneet haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Veri ja imukudos

Klofarabiinilla hoidettujen potilaiden tavallisimmat hematologisten laboratorioarvojen poikkeavuudet

olivat anemia (83,3 %; 95/114); leukopenia (87,7 %; 100/114); lymfopenia (82,3 %; 93/113),

neutropenia (63,7 %; 72/113) sekä trombosytopenia (80,7 %; 92/114). Useimmat näistä tapahtumista

olivat luokkaa

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pitkittyneitä sytopenioita (trombosytopeniaa, anemiaa,

neutropeniaa ja leukopeniaa) ja luuytimen vajaatoimintaa. Trombosytopeniatapauksissa on havaittu

verenvuotoa. Verenvuotoja, kuten aivojen, ruuansulatuskanavan ja keuhkojen verenvuotoja on

raportoitu ja ne ovat voineet liittyä kuolemantapauksiin (ks. kohta 4.4).

Verisuonisto

64 potilaalla 115:stä (55,7 %) oli ainakin yksi verisuoniston haittavaikutus. 23 potilaalla 115:stä

ilmenneen verisuoniston haittavaikutuksen katsottiin liittyneen klofarabiiniin, ja yleisin haittavaikutus

oli ihon punoitus (13 tapausta; eivät vakavia) ja hypotensio (5 tapausta; joista kaikki vakavia; ks.

kohta 4.4). Useimmat näistä hypotensiotapauksista ilmenivät kuitenkin potilailla, joilla oli

samanaikaisesti vakavia infektioita.

Sydän

50 %:lla potilaista oli haittavaikutuksena ainakin yksi sydänhäiriö. 11 potilaalla 115:stä katsottiin

tapauksen liittyvän klofarabiiniin. Mikään tapauksista ei ollut vakava. Tavallisimmin ilmoitettu

sydänhäiriö oli takykardia (35 %) (ks. kohta 4.4); 6,1 %:lla (7/115) potilaista takykardian katsottiin

johtuvan klofarabiinista. Useimmat sydämen haittavaikutuksista esiintyivät ensimmäisen kahden

hoitojakson aikana.

Perikardiaalista effuusiota ja perikardiittia ilmeni haittavaikutuksena 9 %:lla (10/115) potilaista.

Kolmen näistä tapauksista katsottiin myöhemmin liittyneen klofarabiinihoitoon: perikardiaalinen

effuusio (2 tapausta; 1 vakava) ja perikardiitti (1 tapaus; ei vakava). Useimpien potilaiden (8/10)

perikardiaalista effuusiota ja perikardiittia pidettiin kaikukardiografialla tutkittuna oireettomana ja

niiden kliinistä merkitystä vähäisenä tai olemattomana. Perikardiaalinen effuusio oli kuitenkin

kliinisesti merkittävää 2 potilaalla, joilla oli hieman tähän liittyvää hemodynaamista vajaatoimintaa.

Infektiot

48 %:lla potilaista oli yksi tai useita aktiivisia infektioita ennen klofarabiinihoidon aloittamista.

Kaikkiaan 83 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi infektio klofarabiinihoidon jälkeen, sieni-, virus-

ja bakteeri-infektiot mukaan lukien (ks. kohta 4.4). 21 tapauksen (18,3 %) katsottiin liittyvän

klofarabiinihoitoon. Näistä haittavaikutuksista katetriperäisen infektion (1 tapaus), sepsiksen

(2 tapausta) ja septisen sokin (2 tapausta; 1 potilas kuoli (ks. edellä olevaa tekstiä)) katsottiin olevan

vakavia.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu bakteeri-, sieni- ja virusinfektioita, jotka voivat johtaa

kuolemaan. Nämä infektiot voivat johtaa septiseen sokkiin, hengityksen vajaatoimintaan, munuaisten

vajaatoimintaan ja/tai monielinhäiriöön.

Munuaiset ja virtsatiet

41 potilaalla 115:stä (35,7 %) oli haittavaikutuksena ainakin yksi munuais- ja virtsatiehäiriö. Yleisin

lapsipotilailla esiintynyt munuaistoksinen vaikutus oli suurentunut kreatiniinipitoisuus. Kahdeksalla

prosentilla potilaista ilmeni 3. tai 4. asteen kreatiniinipitoisuuden suurenemista. Munuaistoksisuutta

saattavat edistää munuaistoksiset lääkevalmisteet, tuumorilyysi ja tuumorilyysi, johon liittyy

hyperurikemia (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Hematuriaa havaittiin kaikkiaan 13 %:lla potilaista. 4 potilaalla

115:stä ilmenneen haittavaikutuksen katsottiin johtuneen klofarabiinista. Yksikään haittavaikutus ei

ollut vakava: hematuria (3 tapausta) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta (1 tapaus) (ks. kohdat

4.3 ja 4.4).

Maksa ja sappitiet

Maksa on herkkä klofarabiinin toksisuudelle, ja 25,2 %:lla potilaista ilmeni haittavaikutuksena

vähintään yksi maksa-sappihäiriö (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Kuuden haittavaikutuksen katsottiin

johtuneen klofarabiinista. Näistä haittavaikutuksista olivat vakavia akuutti kolekystiitti (1 tapaus),

kolelitiaasi (1 tapaus), maksasolujen vaurio (1 tapaus; potilas kuoli (ks. edellä)) ja hyperbilirubinemia

(1 tapaus; hoito lopetettiin (ks. edellä)). Kahden (1,7 %) lapsella esiintyneen veno-okklusiivisen

(VOD) tautitapauksen katsottiin johtuvan tutkimuslääkkeestä.

Markkinoille tulon jälkeen lapsi- ja aikuispotilailla on raportoitu kuolemaan johtaneita VOD-tapauksia

(ks. kohta 4.4).

Lisäksi klofarabiinia saaneilla 50 potilaalla 113:sta oli vähintään vakavasti (vähintään US NCI CTC

3. aste) suurentunut ALAT, 36:lla 100:sta suurentunut ASAT ja 15:llä 114:stä suurentunut

bilirubiiniarvo. ALAT- ja ASAT-arvot suurenivat tavallisesti 10 vuorokauden kuluessa klofarabiinin

annosta, ja ne palasivat

2. asteeseen 15 vuorokauden kuluessa. Saatavilla olevien seurantatietojen

mukaan suurin osa bilirubiiniarvon suurenemistapauksista palasi

2. asteeseen 10 vuorokauden

kuluessa.

Yleistynyt tulehdusreaktio (SIRS) tai hiussuonivuoto-oireyhtymä

SIRS-oireyhtymää, hiussuonivuoto-oireyhtymää (sytokiinioireyhtymän oireita, esim. takypnea,

takykardia, hypotensio, keuhkoedeema) on ilmoitettu haittavaikutuksena 5 %:lla (6/115) lapsipotilaista