IMATINIB KRKA D.D. 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)

Osta se nyt

Pakkausseloste Pakkausseloste (PIL)

27-05-2019

Valmisteyhteenveto Valmisteyhteenveto (SPC)

27-05-2019

Aktiivinen ainesosa:
Imatinibi mesylas
Saatavilla:
KRKA, d.d., Novo mesto
ATC-koodi:
L01EA01
INN (Kansainvälinen yleisnimi):
Imatinibi mesylas
Annos:
100 mg
Lääkemuoto:
tabletti, kalvopäällysteinen
Prescription tyyppi:
Resepti
Terapeuttinen alue:
imatinibi
Tuoteyhteenveto:
Määräämisehto: Hoito tulee aloittaa tilanteesta riippuen hematologista syöpäsairautta tai pahanlaatuista sarkoomaa sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.
Valtuutuksen tilan:
Myyntilupa myönnetty
Myyntiluvan numero:
32906
Valtuutus päivämäärä:
2016-05-24

Lue koko asiakirja

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle

Imatinib Krka d.d. 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

imatinibi

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se

sisältää sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan

puoleen. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Imatinib Krka d.d. on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Imatinib Krka d.d. -valmistetta

Miten Imatinib Krka d.d. -valmistetta otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Imatinib Krka d.d. -valmisteen säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Imatinib Krka d.d. on ja mihin sitä käytetään

Imatinib Krka d.d. sisältää vaikuttavana aineena imatinibia ja sen vaikutus perustuu poikkeavien solujen

kasvun estoon alla luetelluissa sairauksissa, joihin kuuluu tietyntyyppisiä syöpäsairauksia.

Imatinib Krka d.d. -valmisteella hoidetaan seuraavia aikuisilla ja lapsilla esiintyviä

sairauksia:

Krooninen myelooinen leukemia. Leukemia on veren valkosolujen syöpä. Normaalisti

valkosolut auttavat elimistöä torjumaan infektioita. Krooninen myelooinen leukemia on leukemian

muoto, jossa tietyt poikkeavat valkosolut (myelosyytit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti.

Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfaattinen leukemia (Ph+ ALL).

Leukemia on veren valkosolujen syöpä. Normaalisti valkosolut auttavat elimistöä torjumaan

infektioita. Akuutti lymfaattinen leukemia on leukemian muoto, jossa tietyt poikkeavat valkosolut

(lymfoblastit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Imatinib Krka d.d. estää näiden solujen kasvua.

Imatinib Krka d.d. -valmistetta käytetään myös seuraavan sairauden hoitoon aikuisilla:

Myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen sairaus (MDS/MPD). Nämä

ovat verisairauksia, joissa jotkut verisolut alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Imatinib Krka d.d.

estää näiden solujen kasvua tautien tietyissä alatyypeissä.

Hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) ja/tai krooninen eosinofiilinen leukemia (CEL).

Nämä ovat veritauteja, joissa tietyt verisolut (eosinofiilit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti.

Imatinib Krka d.d. estää näiden solujen kasvua tautien tietyissä alatyypeissä.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP on ihonalaiskudoksen syöpä, jossa

tietyntyyppiset solut alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Imatinibi estää näiden solujen kasvua.

Jäljempänä tässä selosteessa käytetään lyhenteitä näistä sairauksista.

Imatinibia, jota Imatinib Krka d.d. sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta tai

muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

Jos sinulla on kysymyksiä siitä, miten Imatinib Krka d.d. toimii tai miksi sinulle on määrätty tätä

lääkettä, käänny lääkärisi puoleen.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Imatinib Krka d.d. -valmistetta

Ainoastaan verisyöpien tai kiinteiden kasvainten lääkehoitoon perehtynyt lääkäri voi määrätä sinulle

Imatinib Krka d.d. -valmistetta.

Noudata tarkasti kaikkia lääkäriltäsi saamiasi ohjeita vaikka ne eroaisivat tässä pakkausselosteessa

annetuista yleisistä ohjeista.

Älä käytä Imatinib Krka d.d. -valmistetta

jos olet allerginen imatinibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

Jos tämä koskee sinua, kerro lääkärillesi äläkä ota Imatinib Krka d.d. -valmistetta.

Jos epäilet olevasi allerginen, mutta et ole varma asiasta, kysy neuvoa lääkäriltäsi.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin otat Imatinib Krka d.d. -valmistetta:

jos sinulla on tai on joskus ollut häiriöitä maksan, munuaisten tai sydämen toiminnassa.

jos saat levotyroksiinilääkitystä, koska kilpirauhasesi on poistettu.

jos sinulla on joskus ollut tai sinulla saattaa olla hepatiitti B -infektio. Imatinib Krka d.d. voi

aktivoida hepatiitti B:n uudelleen, mikä voi johtaa joissakin tapauksissa kuolemaan. Lääkäri tutkii

potilaan huolellisesti tämän infektion oireiden varalta ennen hoidon aloittamista.

jos sinulla esiintyy mustelmanmuodostusta, verenvuotoa, kuumetta, väsymystä ja sekavuutta

Imatinib Krka d.d. -hoidon aikana, ota yhteys lääkäriin. Tämä saattaa olla merkki

verisuonivauriosta, jota kutsutaan tromboottiseksi mikroangiopatiaksi.

Mikäli jokin edellämainituista seikoista koskee sinua, kerro asiasta lääkärillesi ennen Imatinib

Krka d.d. -valmisteen käyttämistä.

Saatat tulla entistä herkemmäksi auringonvalolle Imatinib Krka d.d. -hoidon aikana. On tärkeää peittää

ihoalueet jotka altistuvat auringonvalolle ja käyttää aurinkosuojaa, jossa on korkea suojakerroin (SPF).

Nämä varotoimet koskevat myös lapsia.

Jos painosi nousee hyvin nopeasti Imatinib Krka d.d. -hoidon aikana, kerro asiasta heti

lääkärillesi. Imatinib Krka d.d. voi aiheuttaa nesteen kertymistä elimistöön (vaikeaa turvotusta).

Lääkärisi seuraa Imatinib Krka d.d. -valmisteen käytön aikana säännöllisesti, tehoaako lääkitys. Sinulta

otetaan verikokeita ja sinut punnitaan säännöllisesti.

Lapset ja nuoret

Imatinib Krka d.d. -valmistetta käytetään myös hoitona lapsille, joilla on krooninen myelooinen

leukemia. Tietoja käytöstä kroonista myelooista leukemiaa sairastaville alle 2-vuotiaille lapsille ei ole.

Tietoja käytöstä Philadelphia-kromosomipositiivista akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastaville lapsille

on vähän, ja tietoja käytöstä myelodysplastista oireyhtymää tai myeloproliferatiivista sairautta,

dermatofibrosarcoma protuberansia, hypereosinofiilista oireyhtymää ja/tai kroonista eosinofiilista

leukemiaa sairastaville lapsille on hyvin rajallisesti.

Joidenkin Imatinib Krka d.d. -valmistetta saavien lasten tai nuorten kasvu voi olla normaalia hitaampaa.

Lääkäri seuraa kasvua normaalikäynneillä.

Muut lääkevalmisteet ja Imatinib Krka d.d.

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat

käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt (kuten parasetamoli), mukaan

lukien rohdosvalmisteet (kuten mäkikuismavalmisteet). Jotkut lääkkeet voivat yhtä aikaa käytettynä

häiritä Imatinib Krka d.d. -valmisteen vaikutusta. Ne voivat lisätä tai vähentää Imatinib Krka d.d.

-valmisteen vaikutusta joko johtaen haittavaikutusten lisääntymiseen tai Imatinib Krka d.d. -valmisteen

vaikutuksen vähenemiseen. Imatinib Krka d.d. voi vaikuttaa samoin joihinkin muihin lääkkeisiin.

Kerro lääkärille, jos käytät veritulppien muodostumista ehkäisevää lääkitystä.

Raskaus, imetys ja hedelmällisyys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy

lääkäriltä neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Imatinib Krka d.d. -valmistetta ei suositella raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä,

sillä se saattaa vahingoittaa lasta. Lääkärisi keskustelee kanssasi Imatinib Krka d.d. -valmisteen

raskaudenaikaiseen käyttöön liittyvistä mahdollisista riskeistä.

Naisia, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, neuvotaan käyttämään tehokasta raskaudenehkäisyä

hoidon aikana.

Älä imetä Imatinib Krka d.d. -hoidon aikana.

Potilaiden, jotka ovat huolissaan Imatinib Krka d.d. -hoidon vaikutuksesta hedelmällisyyteen,

tulee keskustella lääkärin kanssa.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Voit kokea tämän lääkkeen käytön aikana huimausta, uneliaisuutta tai näön hämärtymistä. Jos saat näitä

oireita, älä aja autoa tai käytä mitään työvälineitä tai koneita ennen kuin tunnet olosi taas hyväksi.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia tehtäviä.

On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen vaikutuksia ja

haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste opastukseksesi. Keskustele

lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

Imatinib Krka d.d. sisältää laktoosia

Jos sinulla on jokin sokeri-intoleranssi, keskustele lääkärisi kanssa ennen tämän lääkevalmisteen

ottamista.

3.

Miten Imatinib Krka d.d. -valmistetta käytetään

Lääkärisi on määrännyt sinulle Imatinib Krka d.d. -valmistetta, koska sinulla on vakava sairaus.

Imatinib Krka d.d. voi auttaa sinua parantumaan tästä sairaudesta.

Käytä tätä lääkettä kuitenkin juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on

neuvonut. On tärkeää, että teet näin niin pitkään kuin lääkärisi tai apteekkihenkilökunta neuvoo.

Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma.

Älä lopeta Imatinib Krka d.d. -valmisteen käyttöä, ellei lääkärisi neuvo sinua lopettamaan. Jos et pysty

ottamaan lääkettä lääkärin ohjeiden mukaisesti tai jos et enää koe tarvitsevasi sitä, ota välittömästi

yhteys lääkäriisi.

Imatinib Krka d.d. -annostus

Käyttö aikuisille

Lääkärisi kertoo sinulle tarkalleen, kuinka monta Imatinib Krka d.d. -tablettia sinun tulee ottaa.

Jos saat hoitoa krooniseen myelooiseen leukemiaan:

Voinnistasi riippuen tavanomainen aloitusannos on joko 400 mg tai 600 mg:

400 mg eli 4 tablettia kerran vuorokaudessa,

600 mg eli 6 tablettia kerran vuorokaudessa.

KML:n hoidossa lääkärisi saattaa määrätä suuremman tai pienemmän annoksen hoitovasteen

perusteella. Jos päivittäinen annoksesi on 800 mg (8 tablettia), sinun tulee ottaa 4 tablettia aamulla ja 4

tablettia illalla.

Jos saat hoitoa Philadelphia-kromosomipositiiviseen akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan

(Ph+ ALL):

Aloitusannos on 600 mg eli 6 tablettia kerran vuorokaudessa.

Jos saat hoitoa myelodysplastiseen oireyhtymään tai myeloproliferatiiviseen sairauteen

(MDS/MPD):

Aloitusannos on 400 mg eli 4 tablettia kerran vuorokaudessa.

Jos saat hoitoa hypereosinofiiliseen oireyhtymään/krooniseen eosinofiiliseen leukemiaan:

Aloitusannos on 100 mg eli yksi tabletti kerran vuorokaudessa.

Lääkärisi voi suurentaa annoksen hoitovasteen perusteella tasolle 400 mg eli 4 tablettia kerran

vuorokaudessa.

Jos saat hoitoa dermatofibrosarcoma protuberansiin (DFSP):

Annos on 800 mg vuorokaudessa (8 tablettia) eli 4 tablettia aamulla ja 4 tablettia illalla.

Käyttö lapsille ja nuorille

Lääkäri kertoo sinulle kuinka monta tablettia Imatinib Krka d.d. -valmistetta lapsellesi tulee antaa.

Imatinib Krka d.d. -valmisteen annos määräytyy lapsen yleistilan, painon ja pituuden mukaan. Lapselle

annettava päivittäinen kokonaisannos ei saa olla kroonisen myelooisen leukemian hoidossa suurempi

kuin 800 mg, eikä Ph-positiivisen akuutin lymfaattisen leukemian hoidossa suurempi kuin 600 mg. Lääke

voidaan antaa lapsellesi joko kerran päivässä tai vaihtoehtoisesti päiväannos voidaan jakaa kahteen

annostelukertaan (puolet aamulla ja puolet illalla).

Milloin ja miten Imatinib Krka d.d. -valmistetta käytetään

Ota Imatinib Krka d.d. ruokailun yhteydessä. Tämä auttaa sinua välttymään

vatsaongelmilta Imatinib Krka d.d. -valmisteen käytön aikana.

Nielaise tabletit kokonaisina ison vesilasillisen kera.

Jos et pysty nielemään tabletteja kokonaisina, voit sekoittaa ne veteen tai omenamehuun:

Käytä nestettä noin 50 ml yhtä 100 mg:n tablettia kohti.

Sekoita lusikalla kunnes tabletit ovat liuenneet täydellisesti.

Kun tabletti on liuennut, juo välittömästi koko lasin sisältö. Lasiin saattaa jäädä jäämiä liuenneista

tableteista.

Miten pitkään Imatinib Krka d.d. -valmistetta käytetään

Jatka Imatinib Krka d.d. -valmisteen käyttöä joka päivä niin pitkään kuin lääkärisi neuvoo.

Jos otat enemmän Imatinib Krka d.d. -valmistetta kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota aina

yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 0800 147 111 Suomessa, puh. 112

Ruotsissa) riskien arvioimiseksi ja lisäohjeiden saamiseksi. Ota lääkepakkaus mukaasi lääkäriin.

Jos unohdat ottaa Imatinib Krka d.d. -valmistetta

Jos unohdat ottaa yhden annoksen, ota se heti kun muistat. Jos on kuitenkin jo melkein aika ottaa

seuraava annos, jätä unohtunut annos väliin.

Sen jälkeen jatka normaalin aikataulun mukaisesti.

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai

sairaanhoitajan puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Ne ovat tavallisesti lieviä tai kohtalaisia.

Osa haittavaikutuksista voi olla vakavia. Mikäli saat jonkin seuraavista haittavaikutuksista,

kerro heti asiasta lääkärillesi:

Hyvin yleisiä (yli käyttäjällä 10:stä) tai yleisiä (enintään 1 käyttäjällä 10:stä):

Nopea painon nousu. Imatinib Krka d.d. -hoito voi aiheuttaa nesteen kertymistä elimistöön

(vaikea turvotus).

Infektion oireet, kuten kuume, pahat vilunväristykset, kurkkukipu tai suun haavaumat. Imatinib

Krka d.d. voi vähentää veren valkosolujen määrää, joten voit saada infektioita herkemmin.

Yllättävä verenvuoto tai mustelmat (jotka eivät johdu loukkaantumisesta).

Melko harvinaisia (enintään 1 käyttäjällä 100:sta) tai harvinaisia (enintään 1 käyttäjällä 1 000:sta):

Rintakipu, sydämen rytmihäiriöt (merkkejä sydänongelmista).

Yskä, hengitysvaikeudet tai kipu hengittämisen yhteydessä (merkkejä keuhko-ongelmista).

Pyörrytyksen tunne, huimaus tai pyörtyminen (alhaisen verenpaineen merkkejä).

Huonovointisuus (pahoinvointi), johon liittyy ruokahaluttomuus, tumma virtsa tai ihon tai silmien

keltaisuus (merkkejä maksaongelmista).

Ihottuma, ihon punoitus, johon liittyy rakkuloita huulilla, silmien alueella, iholla tai suussa, ihon

kuoriutuminen, kuume, kohollaan olevat punaiset tai sinipunaiset läiskät iholla, kutina, polte,

rakkulainen ihottuma (merkkejä iho-ongelmista).

Vaikea vatsakipu, verta oksennuksessa, ulosteessa tai virtsassa tai mustat ulosteet

(ruoansulatuskanavan häiriöiden merkkejä).

Huomattavasti vähentynyt virtsaneritys, janon tunne (merkkejä munuaisongelmista).

Huonovointisuus (pahoinvointi), johon liittyy ripulia ja oksentelua, vatsakipu tai kuume (suolisto-

ongelmien merkkejä).

Vaikea päänsärky, raajojen tai kasvojen heikkous tai halvaantuminen, puhumisvaikeudet, äkillinen

tajunnan menetys (hermoston häiriöiden, kuten kallonsisäisen/aivojen verenvuodon tai

turvotuksen merkkejä).

Kalpeus, väsymyksen tunne ja hengästyminen ja tummavirtsaisuus (alhaisen veren

punasolumäärän merkkejä).

Silmäkipu tai näön huonontuminen, silmien verenvuotoa.

Kipu lantiolla tai kävelyvaikeudet.

Sormien ja varpaiden kylmyys tai tunnottomuus (Raynaudin oireyhtymän merkkejä).

Äkillinen ihon turvotus ja punoitus (selluliitiksi kutsutun ihotulehduksen merkkejä).

Kuulon heikkeneminen.

Lihasheikkous ja lihaskrampit, joihin liittyy sydämen epäsäännöllinen rytmi (merkki veressäsi

olevan kaliumin määrän muutoksesta).

Mustelmat.

Vatsakipu, johon liittyy huonovointisuus (pahoinvointi).

Lihaskouristuksia, joihin liittyy kuume, punaruskea virtsa, kipua tai heikkoutta lihaksissasi

(lihasongelmien merkkejä).

Lantion kipu, johon liittyy joskus pahoinvointia ja oksentelua, odottamatonta verenvuotoa

emättimestä, verenpaineen alenemisesta johtuva huimauksen tunne tai pyörtyminen (merkkejä

munasarjojen tai kohdun ongelmista).

Pahoinvointi, hengästyneisyys, epäsäännöllinen sydämen rytmi, sameavirtsaisuus, väsymys ja/tai

nivelvaivat, joihin liittyy poikkeavia laboratoriokoetuloksia (esim. veren korkeat kalium-,

virtsahappo- ja kalsiumpitoisuudet ja matalat fosfaattipitoisuudet).

Veritulpat pienissä verisuonissa (ns. tromboottinen mikroangiopatia).

Tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

Samanaikainen laaja-alainen vaikea ihottuma, huonovointisuus, kuume, tiettyjen veren

valkosolujen runsaus tai ihon tai silmien keltaisuus (ikteruksen merkkejä), joihin liittyy

hengästyneisyys, kipu tai epämiellyttävä tunne rinnassa, voimakkaasti vähentynyt virtsaneritys ja

janon tunne ym. (merkkejä hoitoon liittyvästä allergisesta reaktiosta).

Krooninen munuaisten vajaatoiminta.

Hepatiitti B -infektion uudelleen aktivoituminen, kun potilaalla on ollut aiemmin hepatiitti B

(maksatulehdus).

Jos saat jonkin yllämainituista oireista, kerro siitä heti lääkärillesi.

Muita haittavaikutuksia ovat:

Hyvin yleisiä (yli 1 käyttäjällä 10:stä):

Päänsärky tai väsymyksen tunne.

Huonovointisuus (pahoinvointi), oksentelu, ripuli tai ruuansulatushäiriöt.

Ihottuma.

Lihaskouristukset tai kipu nivelissä, lihaksissa tai luustossa Imatinib Krka d.d. -hoidon aikana tai

sen lopettamisen jälkeen.

Turvotus (esimerkiksi turvonneet silmäluomet ja nilkat).

Painon nousu.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin näistä sivuvaikutuksista vaikeana.

Yleisiä (enintään 1 käyttäjällä 10:stä):

Ruokahaluttomuus, painon lasku tai makuaistin häiriöt.

Huimauksen tai heikotuksen tunne.

Nukkumisvaikeudet (unettomuus)

Silmän rähmiminen, johon liittyy kutinaa, punoitusta ja turvotusta (sidekalvon tulehdus),

kyynelerityksen lisääntyminen tai näön hämärtyminen.

Nenäverenvuoto.

Vatsan kipu tai turvotus, ilmavaivat, närästys tai ummetus.

Kutina.

Epätavallinen hiustenlähtö tai hiusten oheneminen.

Käsien tai jalkojen puutuminen.

Suun haavaumat.

Nivelkipu, johon liittyy turvotusta.

Suun, ihon tai silmän kuivuus.

Ihon tuntoherkkyyden heikkeneminen tai voimistuminen.

Kuumat aallot, vilunväreet tai yöllinen hikoilu.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin edellämainituista haittavaikutuksista vaikeana.

Tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

Kämmenten ja jalkapohjien punoitus ja/tai turvotus, johon voi liittyä kihelmöintiä ja polttavaa

kipua.

Kivuliaat ja/tai rakkulaiset ihovauriot.

Kasvun hidastuminen lapsilla ja nuorilla.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin edellämainituista haittavaikutuksista vaikeana.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle.

Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa.

Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista

voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

Suomessa:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ruotsissa:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Imatinib Krka d.d. -valmisteen säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä läpipainopakkauksessa ja pahvikotelossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän

jälkeen (EXP). Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Imatinib Krka d.d. sisältää

Vaikuttava aine on imatinibi.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää imatinibimesilaattia määrän, joka vastaa 100 mg imatinibia.

Muut aineet (apuaineet) ovat laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, hydroksipropyyliselluloosa,

mikrokiteinen selluloosa (E460), krospovidoni, vedetön kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti

(E470b) tablettiytimessä ja poly(vinyylialkoholi), titaanidioksidi (E171), makrogoli, talkki, punainen

rautaoksidi (E172) ja keltainen rautaoksidi (E172) kalvopäällysteessä. Ks. kohta 2 ”Imatinib Krka d.d.

sisältää laktoosia.”

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Oranssinruskea, pyöreä (halkaisija 11 mm), hieman kaksoiskupera viistoreunainen kalvopäällysteinen

tabletti, jossa on toisella puolella jakouurre. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

Imatinib Krka d.d. on saatavana pahvikoteloissa, joissa on 20, 30, 60, 90, 120 tai 180 kalvopäällysteistä

tablettia läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

Myyntiluvan haltija:

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Myyntiluvanhaltijan paikallinen edustaja Suomessa

KRKA Finland Oy, Bertel Jungin aukio 5, 02600 Espoo, Suomi

Myyntiluvanhaltijan paikallinen edustaja Ruotsissa

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Tukholma, Ruotsi

Valmistaja:

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Saksa

KRKA – FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatia

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi

27.5.2019

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Krka d.d. 100 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande :

Vad Imatinib Krka d.d. är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Krka d.d.

Hur du tar Imatinib Krka d.d.

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Krka d.d. ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Krka d.d. är och vad det används för

Imatinib Krka d.d. är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa typer av cancer.

Imatinib Krka d.d. är en behandling för vuxna och barn för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML). Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler)

börjar tillväxa utom kontroll.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL). Leukemi

är en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att

bekämpa infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala,

omogna vita blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Krka

d.d. hämmar tillväxten av dessa celler.

Imatinib Krka d.d. är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD). Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Krka d.d. hämmar

tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL). Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Krka d.d. hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Krka d.d. hämmar tillväxten av dessa

celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur detta läkemedel verkar eller varför detta läkemedel

har skrivits ut till dig.

Imatinib som finns i Imatinib Krka d.d. kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Krka d.d.

Imatinib Krka d.d. kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna informationen i

denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Krka d.d.:

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

Om detta gäller dig, ta inte Imatinib Krka d.d. utan meddela din läkare .

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Krka d.d.:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Krka

d.d. kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

om du får blåmärken, blödningar, feber, blir mycket trött och förvirrad när du tar Imatinib Krka

d.d., kontakta din läkare. Detta kan vara tecken på en skada på blodkärlen som kallas trombotisk

mikroangiopati (TMA).

Om något av detta stämmer in på dig, tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Krka d.d.

Du kan bli mer känslig för solen medan du tar Imatinib Krka d.d.. Det är viktigt att täcka utsatta delar

av huden och använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF). Dessa försiktighetsåtgärder

gäller även barn.

Vid behandling med Imatinib Krka d.d. meddela din läkare omedelbart om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Krka d.d. kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Krka d.d. kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Krka d.d. är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn med

KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Krka d.d. kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera tillväxten.

Andra läkemedel och Imatinib Krka d.d.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på Imatinib Krka d.d.s effekt när de tas tillsammans.

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Krka d.d. och antingen leda till mer biverkningar eller till

att göra Imatinib Krka d.d. mindre effektivt. Imatinib Krka d.d. kan göra samma sak mot vissa andra

läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel.

Imatinib Krka d.d. rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt då det kan

skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Krka d.d.

under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder

under behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Krka d.d.

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Krka d.d. rekommenderas att

rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Imatinib Krka d.d. innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Imatinib Krka d.d.

Din läkare har ordinerat Imatinib Krka d.d. för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Krka d.d.

kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonalen säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Krka d.d. om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Krka d.d. ska man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Krka d.d. du ska ta.

Om du behandlas för KML:

Beroende på ditt tillstånd är den vanliga startdosen antingen 400 mg eller 600 mg:

400 mg som tas som 4 tabletter en gång om dagen,

600 mg som tas som 6 tabletter en gång om dagen.

För KML kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på behandlingen.

Om din dagliga dos är 800 mg (8 tabletter) ska du ta 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på kvällen.

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

Startdosen är 600 mg som tas som 6 tabletter en gång dagligen.

Om du behandlas för MDS/MPD:

Startdosen är 400 mg som tas som 4 tabletter en gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

Startdosen är 100 mg som tas som en tablett en gång dagligen.

Din läkare kan bestämma sig för att öka dosen till 400 mg, som tas som 4 tabletter en gång dagligen,

beroende på hur du svarar på behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

Dosen är 800 mg per dygn (8 tabletter) som tas som 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Krka d.d. som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Krka d.d. som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den

totala dosen till barn ska inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL. Behandlingen

kan antingen ges till ditt barn som en engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två

olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur ska man ta Imatinib Krka d.d.

Ta Imatinib Krka d.d. i samband med en måltid. Det hjälper till att skydda mot magproblem

när du tar Imatinib Krka d.d.

Svälj tabletterna hela med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna, kan du slamma upp dem i ett glas icke kolsyrat vatten eller

äppeljuice:

Ta cirka 50 ml för varje 100 mg-tablett.

Rör om med en sked tills tabletterna har lösts upp sig fullständigt.

När tabletten har lösts upp drick omedelbart upp hela innehållet i glaset. Rester av de upplösta

tabletterna kan finnas kvar i glaset.

Hur länge ska man ta Imatinib Krka d.d.

Fortsätt att ta Imatinib Krka d.d. varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Krka d.d.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta omedelbart läkare, sjukhus, apotekspersonal eller Giftinformationscentralen (tel. 0800 147 111

i Finland, tel. 112 i Sverige) för bedömning av risken samt rådgivning. Du kan behöva medicinsk vård.

Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du har glömt att ta Imatinib Krka d.d.

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får något av

följande:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare) eller vanliga (kan förekomma hos

upp till 1 av 10 användare):

Snabb viktökning. Imatinib Krka d.d. kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib Krka

d.d. kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare) eller sällsynta (kan förekomma

hos upp till 1 av 1 000 användare):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda

röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på

hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas cellulit).

Nedsatt hörsel.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer,

samt låga fosfornivåer i blodet).

Blodproppar i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Har rapporterats (förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad allergisk

reaktion).

Kronisk njursvikt.

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med

Imatinib Krka d.d. eller efter du har slutat ta Imatinib Krka d.d.

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats (förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Smärtsamma förändringar i huden med eller utan blåsor.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Finland:

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistet

PB 55

00034 FIMEA

Sverige:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Imatinib Krka d.d. ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blistret och kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinib.

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg imatinib (som mesilat).

Övriga innehållsämnen (hjälpämnen) är laktosmonohydrat, majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa,

mikrokristallin cellulosa (E460), krospovidon, kolloidal vattenfri kiseldioxid och magnesiumstearat

(E470b) i tablettkärnan, samt poly(vinylalkohol), titandioxid (E171), makrogol, talk, röd järnoxid (E172)

och gul järnoxid (E172) i filmdrageringen. Se avsnitt 2 ”Imatinib Krka d.d. innehåller laktos”

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

De filmdragerade tabletterna är orangebruna, runda (diameter 11 mm), aningen bikonvexa med

avfasade kanter och brytskåra på ena sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Imatinib Krka d.d. tillhandahålls i blisterförpackningar med 20, 30, 60, 90, 120 eller 180 filmdragerade

tabletter (tabletter) i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lokal företrädare i Finland

KRKA Finland Oy, Bertel Jungs plats 5, 02600 Esbo, Finland

Lokal företrädare i Sverige

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

Tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

KRKA – FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatien

Denna bipacksedel ändrades senast: 27.5.2019

Lue koko asiakirja

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Imatinib Krka d.d. 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Imatinib Krka d.d. 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää imatinibimesilaattia määrän, joka vastaa 100 mg imatinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 114 mg laktoosia.

400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää imatinibimesilaattia määrän, joka vastaa 400 mg imatinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 456 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

3.

LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

100 mg: Oranssinruskea, pyöreä (halkaisija 11 mm), hieman kaksoiskupera viistoreunainen

kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella jakouurre. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

400 mg: Oranssinruskea, soikea (mitat: 22 mm x 9 mm), kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Imatinib Krka d.d. on tarkoitettu

Philadelphia-kromosomi (bcr-abl)-positiivisen (Ph+) kroonisen myelooisen leukemian (KML)

hoitoon aikuis- ja lapsipotilaille, joiden sairaus on vasta diagnosoitu mutta joille luuytimensiirtoa ei

katsota ensisijaiseksi hoitomuodoksi.

Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian hoitoon aikuis- ja

lapsipotilaille alfa-interferonihoidon epäonnistuttua kroonisessa vaiheessa tai taudin ollessa

blastikriisivaiheessa tai akseleraatiovaiheessa.

kemoterapian osana aikuis- ja lapsipotilaille, joilla on vasta diagnosoitu Philadelphia-

kromosomipositiivinen akuutti lymfaattinen leukemia (Ph+ ALL).

monoterapiana aikuispotilaille, joilla on uusiutunut tai vaikeahoitoinen Ph+ ALL.

aikuispotilaille, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen sairaus

(MDS/MPD), johon liittyy verihiutalekasvutekijäreseptorigeenien (PDGFR)

uudelleenjärjestäytymistä.

aikuispotilaille, joilla on pitkälle edennyt hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) ja/tai krooninen

eosinofiilinen leukemia (CEL), johon liittyy FIP1L1-PDGFR:n uudelleenjärjestäytymistä

Imatinib Krka d.d. -valmisteen vaikutusta luuytimensiirron lopputulokseen ei ole selvitetty.

Imatinib Krka d.d. on tarkoitettu

aikuisten dermatofibrosarcoma protuberans- (DFSP-) potilaiden hoitoon, kun kasvainta ei voida

leikata ja aikuisille potilaille, joilla on uusiutunut ja/tai metastasoitunut DFSP, jota ei voi leikata.

Näyttö imatinibin tehosta aikuis- ja lapsipotilaiden KML:ssa perustuu hematologisten ja sytogeneettisten

vasteiden määrään ja havaittuun aikaan ilman merkkejä taudin etenemisestä, Ph+ ALL:issa ja

MDS/MPD:ssä hematologiseen ja sytogeneettiseen vasteeseen, HES:ssä/CEL:ssä hematologisten

vasteiden määrään ja DFSP:ssä objektiivisten vasteiden määrään. Imatinibin käytöstä on hyvin vähän

kokemusta potilailla, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä / myeloproliferatiivinen sairaus ja siihen

liittyvää PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä (ks. kohta 5.1). Juuri diagnosoitua kroonisessa

vaiheessa olevaa KML:aa lukuun ottamatta kontrolloituja tutkimuksia, jotka osoittaisivat kliinistä tehoa

tai eloonjäämisetua näissä taudeissa, ei ole tehty.

4.2

Annostus ja antotapa

Annostus

Hoito tulee aloittaa tilanteesta riippuen hematologista syöpäsairautta tai pahanlaatuista sarkoomaa

sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

400 mg:n ja sitä suurempia annoksia varten (katso annossuositus alla) on saatavana 400 mg:n tabletti (ei

jakouurteellinen).

Muita kuin 400 mg:n ja 800 mg:n annoksia varten (katso annossuositus alla) on saatavana 100 mg:n

jakouurteellinen tabletti.

Määrätty annos tulee antaa suun kautta aterian yhteydessä ja ison vesilasillisen kera

ruuansulatuskanavan ärsytyksen riskin minimoimiseksi. Annokset 400 mg ja 600 mg pitää antaa kerran

vuorokaudessa. Sen sijaan 800 mg annos pitää antaa kahdesti vuorokaudessa 400 mg annoksena

aamulla ja illalla.

Jos potilas ei pysty nielemään kalvopäällysteistä tablettia kokonaisena, voidaan tabletti sekoittaa

lasilliseen hiilihapotonta vettä tai omenamehua. Vaadittava määrä tabletteja laitetaan sopivaan määrään

nestettä (noin 50 ml yhtä 100 mg:n tablettia kohti ja noin 200 ml yhtä 400 mg:n tablettia kohti), ja

sekoitetaan lusikalla. Suspensio annetaan välittömästi tabletin/tablettien täydellisen hajoamisen jälkeen.

Annostus aikuisille kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML)

Kroonisessa vaiheessa oleville aikuisille KML-potilaille suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 400

mg/vrk. KML on kroonisessa vaiheessa, kun kaikki seuraavat edellytykset täyttyvät: veressä ja

luuytimessä blasteja < 15 %, perifeerisessä veressä basofiilejä < 20 %, verihiutaleita > 100 x 10

Akseleraatiovaiheessa oleville aikuispotilaille suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 600 mg/vrk. KML

on akseleraatiovaiheessa, mikäli jokin seuraavista edellytyksistä täyttyy: veressä tai luuytimessä on

blasteja ≥ 15 % mutta < 30 %, veressä tai luuytimessä on ≥ 30 % blasteja ja promyelosyyttejä yhteensä

(olettaen että blasteja < 30 %), perifeerisessä veressä on basofiilejä ≥ 20 %, verihiutaleita on (ei

hoidosta johtuen) < 100 x 10

Blastikriisissä oleville aikuispotilaille suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 600 mg/vrk. Blastikriisissä

veressä tai luuytimessä on ≥ 30 % blasteja tai potilaalla on luuytimen ulkopuolinen sairaus pois lukien

hepatosplenomegalia.

Hoidon kesto: Hoidon keskeyttämisen vaikutusta, sen jälkeen kun täydellinen sytogeneettinen vaste on

saavutettu, ei ole tutkittu.

Annoksen suurentamista 400 mg:sta 600 mg:aan tai 800 mg:aan taudin kroonisessa vaiheessa tai

600 mg:sta suurimpaan annokseen 800 mg (400 mg annosteltuna kahdesti vuorokaudessa)

akseleraatiovaiheessa tai blastikriisissä oleville potilaille voidaan harkita seuraavissa tapauksissa

edellyttäen, ettei vaikeita haittavaikutuksia ja vaikeaa leukemiaan liittymätöntä neutropeniaa tai

trombosytopeniaa ole esiintynyt: jos tauti etenee (ajankohdasta riippumatta); jos vähintään 3 kuukauden

hoito ei ole tuottanut tyydyttävää hematologista vastetta; jos 12 kuukauden hoito ei ole tuottanut

sytogeneettistä vastetta tai jos aiemmin saavutettu hematologinen ja/tai sytogeneettinen vaste häviää.

Potilaita on seurattava huolellisesti, kun annosta nostetaan, koska korkeammilla annoksilla voi esiintyä

enemmän haittavaikutuksia..

Annostus lapsille kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML)

Annoksen määrittämisen lapsille ja nuorille tulee perustua kehon pinta-alaan (mg/m

). Kroonisen

vaiheen KML:a ja pitkälle edennyttä KML:a sairastaville lapsille ja nuorille suositellaan annosta

340 mg/m

vuorokaudessa (kokonaisannos ei saa olla yli 800 mg). Lääke voidaan antaa kerran

vuorokaudessa tai vaihtoehtoisesti vuorokausiannos voidaan jakaa kahteen annostelukertaan – yksi

annos aamulla ja yksi illalla. Tämänhetkinen annossuositus perustuu kokemukseen pienellä joukolla

lapsipotilaita (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Alle 2-vuotiaiden lasten hoidosta ei ole kokemusta.

Annoksen suurentamista 340 mg/m

:stä vuorokaudessa 570 mg/m

:een vuorokaudessa (kokonaisannos

ei saa olla yli 800 mg) lapsille ja nuorille voidaan harkita seuraavissa tapauksissa edellyttäen, ettei

vaikeita haittavaikutuksia ja vaikeaa leukemiaan liittymätöntä neutropeniaa tai trombosytopeniaa ole

esiintynyt: jos tauti etenee (ajankohdasta riippumatta); jos vähintään 3 kuukauden hoito ei ole tuottanut

tyydyttävää hematologista vastetta; jos 12 kuukauden hoito ei ole tuottanut sytogeneettistä vastetta tai

jos aiemmin saavutettu hematologinen ja/tai sytogeneettinen vaste häviää. Potilaita on seurattava

huolellisesti, kun annosta nostetaan, koska korkeammilla annoksilla voi esiintyä enemmän

haittavaikutuksia.

Annostus aikuisille Philadelphia-kromosomipositiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Ph+

ALL)

Aikuispotilaille, joilla on Ph+ ALL, suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 600 mg/vrk. Hoidon kaikkien

vaiheiden tulee tapahtua kyseisen sairauden hoitoon perehtyneiden hematologian asiantuntijoiden

valvonnassa.

Hoitojen ajoitus: Nykytietojen perusteella imatinibin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen, kun sitä

käytetään annoksella 600 mg/vrk yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa kemoterapian

induktiovaiheessa, konsolidaatiovaiheessa ja ylläpitovaiheessa (ks. kohta 5.1) aikuispotilailla, joilla on

äskettäin todettu Ph+ ALL. Imatinibihoidon kesto voi vaihdella valitun hoito-ohjelman mukaan, mutta

pitempiaikainen altistus imatinibille on yleensä tuottanut parempia tuloksia.

Imatinibimonoterapia annoksella 600 mg/vrk on tehokas ja turvallinen hoito aikuispotilaille, joilla on

uusiutunut tai vaikeahoitoinen Ph+ ALL, ja hoitoa voidaan jatkaa, kunnes tauti etenee.

Annostus lapsille Philadelphia-kromosomipositiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Ph+

ALL)

Lasten annostus perustuu kehon pinta-alaan (mg/m

). Ph+ ALL -lapsipotilaille suositeltu annos on

340 mg/m

/vrk (600 mg kokonaisannos ei saa ylittyä).

Annostus myelodysplastisessa oireyhtymässä tai myeloproliferatiivisissa sairauksissa (MDS/MPD)

Aikuispotilaille, joilla on MDS/MPD, suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 400 mg/vrk.

Hoidon kesto: Toistaiseksi ainoassa tätä aihetta selvittäneessä kliinisessä tutkimuksessa imatinibihoitoa

jatkettiin taudin etenemiseen asti (ks. kohta 5.1). Hoidon keston keskiarvo oli analyysihetkellä

47 kuukautta (24 päivää – 60 kuukautta).

Annostus hypereosinofiilisessä oireyhtymässä (HES)/kroonisessa eosinofiilisessä leukemiassa (CEL)

Aikuispotilaille, joilla on HES/CEL, suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 100 mg/vrk.

Annoksen suurentamista 100 mg:sta 400 mg:aan voidaan harkita, mikäli hoitovaste ei ole riittävä eikä

potilaalle ole kehittynyt haittavaikutuksia.

Hoitoa tulisi jatkaa niin kauan kuin potilas hyötyy siitä.

Annostus dermatofibrosarcoma protuberansissa (DFSP)

Aikuispotilaille, joilla on DFSP, suositeltu Imatinib Krka d.d. -annos on 800 mg/vrk.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Muut kuin hematologiset haittavaikutukset

Jos imatinibin käytön yhteydessä ilmenee muu kuin hematologinen haittavaikutus, hoito on

keskeytettävä, kunnes tilanne on normalisoitunut. Sen jälkeen hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun se on

tarkoituksenmukaista haittavaikutuksen vakavuuteen nähden.

Mikäli bilirubiini nousee > 3 x viitearvon normaalin ylärajan tai mikäli transaminaasit nousevat > 5 x yli

viitearvon normaalin ylärajan, imatinibihoito tulisi keskeyttää, kunnes bilirubiinitaso on laskenut < 1,5 x

viitearvon ylärajan ja transaminaasitasot laskeneet < 2,5 x viitearvon ylärajan. Imatinibihoitoa voidaan

tämän jälkeen jatkaa alennetuilla vuorokausiannoksilla. Aikuisilla annosta tulee pienentää 400 mg:sta

300 mg:aan tai 600 mg:sta 400 mg:aan tai 800 mg:sta 600 mg:aan vuorokaudessa, ja lapsilla 340 mg:sta

260 mg:aan per m

/vrk.

Hematologiset haittavaikutukset

Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä vaikean neutropenian ja trombosytopenian vuoksi

suositellaan oheisen taulukon mukaisesti.

Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian vuoksi:

HES/CEL (aloitusannos

100 mg)

ANC < 1,0 x 10

ja/tai

trombosyyttiarvo

< 50 x 10

1. Imatinibihoito lopetetaan, kunnes ANC

on ≥ 1,5 x 10

/l ja trombosyyttiarvo

≥ 75 x 10

2. Hoito aloitetaan uudelleen imatinibilla

aikaisemmalla annoksella (jota käytettiin

ennen vakavaa haittavaikutusta).

Kroonisen myelooisen

leukemian krooninen vaihe,

MDS/MPD (aloitusannos

400 mg)

HES/CEL

(annos 400 mg)

ANC < 1,0 x 10

ja/tai

trombosyyttiarvo

< 50 x 10

1. Imatinibihoito lopetetaan, kunnes ANC

on ≥ 1,5 x 10

/l ja trombosyyttiarvo

≥ 75 x 10

2. Hoito aloitetaan uudelleen imatinibilla

aikaisemmalla annoksella (jota käytettiin

ennen vakavaa haittavaikutusta).

3. Jos ANC palaa tasolle < 1,0 x 10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo tasolle < 50 x 10

toistetaan vaihe 1 ja aloitetaan

imatinibihoito uudelleen pienennetyllä

300 mg annoksella.

Lasten kroonisen myelooisen

leukemian krooninen vaihe

(annos 340 mg/m2)

ANC < 1,0 x 10

ja/tai

trombosyyttiarvo

< 50 x 10

1. Imatinibihoito lopetetaan, kunnes ANC

on ≥ 1,5 x 10

/l ja trombosyyttiarvo

≥ 75 x 10

2. Hoito aloitetaan uudelleen imatinibilla

aikaisemmalla annoksella (jota käytettiin

ennen vakavaa haittavaikutusta).

3. Jos ANC palaa tasolle < 1,0 x10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo tasolle < 50 x 10

toistetaan vaihe 1 ja aloitetaan

imatinibihoito uudelleen pienennetyllä

260 mg/m

annoksella.

Kroonisen myelooisen

leukemian akseleraatiovaihe ja

blastikriisi ja Ph+ ALL

(aloitusannos 600 mg)

ANC < 0,5 x 10

ja/tai

trombosyyttiarvo

< 10 x 10

1. Tarkistetaan, liittyykö sytopenia

leukemiaan (luuydinaspiraatti tai biopsia).

2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan,

imatinibiannos pienennetään 400 mg:aan.

3. Jos sytopenia jatkuu 2 viikon ajan, annos

pienennetään vielä 300 mg:aan.

4. Jos sytopenia jatkuu 4 viikon ajan eikä

vieläkään liity leukemiaan, imatinibihoito

lopetetaan kunnes ANC on ≥ 1 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo ≥ 20 x 10

/l, ja sen jälkeen

hoito aloitetaan uudelleen 300 mg:n

annoksella.

Lasten kroonisen myelooisen

leukemian akseleraatiovaihe ja

blastikriisi (aloitusannos

340 mg/m

ANC < 0,5 x 10

ja/tai

trombosyyttiarvo

< 10 x 10

1. Tarkistetaan, liittyykö sytopenia

leukemiaan (luuydinaspiraatti tai biopsia).

2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan,

imatinibiannos pienennetään

260 mg/m

:een.

3. Jos sytopenia jatkuu 2 viikon ajan, annos

pienennetään vielä 200 mg/m

:een.

4. Jos sytopenia jatkuu 4 viikon ajan eikä

vieläkään liity leukemiaan, imatinibihoito

lopetetaan kunnes ANC on ≥ 1 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo ≥ 20 x 10

/l, ja sen jälkeen

hoito aloitetaan uudelleen 200 mg/m

annoksella.

Dermatofibrosarcoma

protuberans

(annos 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

ja/tai

trombosyyttiarvo

< 50 x 10

1. Imatinibihoito lopetetaan kunnes ANC

on ≥ 1,5 x 10

/l ja trombosyyttiarvo

≥ 75 x 10

2. Imatinibihoito aloitetaan uudelleen

annoksella 600 mg.

3. Jos ANC palaa tasolle < 1,0 x 10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo tasolle < 50 x 10

toistetaan vaihe 1 ja aloitetaan

imatinibihoito uudelleen pienennetyllä

400 mg annoksella.

ANC = neutrofiilien absoluuttinen määrä

joka ilmenee vähintään 1 kuukautta kestäneen hoidon jälkeen

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat: Tietoja käytöstä KML:aa sairastaville alle 2-vuotiaille lapsille ja alle 1-vuotiaille

Philadelphia-kromosomipositiivista akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastaville lapsille ei ole (ks. kohta

5.1). Lapsista, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä / myeloproliferatiivinen tauti,

dermatofibrosarcoma protuberans ja hypereosinofiilinen oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia,

on hyvin vähän kokemusta.

Imatinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden, myelodysplastista

oireyhtymää / myeloproliferatiivista tautia, dermatofibrosarcoma protuberansia ja HES/CEL:iä

sairastavien lasten ja nuorten hoidossa ei ole osoitettu kliinisissä tutkimuksissa. Saatavissa olevan

julkaistun tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.1, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Maksan vajaatoiminta: Imatinibi metaboloituu pääosin maksan välityksellä. Potilaille, joilla on lievä,

kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta pitää antaa pienintä suositettua annosta 400 mg

vuorokaudessa. Annosta voidaan pienentää, jos se ei ole siedetty (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminnan luokittelu:

Maksan vajaatoiminta

Maksan toimintakokeen arvot

Lievä

kokonaisbilirubiini: = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (voi olla normaali tai < ULN, jos

kokonaisbilirubiini on > ULN)

Kohtalainen

kokonaisbilirubiini: > 1,5–3,0 ULN

ASAT: mikä tahansa arvo

Vaikea

kokonaisbilirubiini: > 3–10 ULN

ASAT: mikä tahansa arvo

ULN = normaaliarvon yläraja laitoksessa

ASAT = aspartaattiaminotransferaasi

Munuaisten vajaatoiminta: Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat dialyysihoitoa,

tulee antaa aloitusannoksena pienin suositeltu vuorokausiannos eli 400 mg. Näiden potilaiden kohdalla

suositellaan kuitenkin varovaisuutta. Annosta voidaan pienentää, jos potilas ei siedä sitä. Jos annos on

siedetty, sitä voidaan suurentaa, ellei teho ole riittävä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Iäkkäät henkilöt: Imatinibin farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu iäkkäillä henkilöillä. Kliinisissä

tutkimuksissa aikuisilla potilailla, joista yli 20 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia, ei havaittu iästä

merkittävästi riippuvia muutoksia farmakokinetiikassa. Erityinen annossuositus iäkkäille henkilöille ei ole

tarpeen.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yhteisvaikutuksia voi esiintyä annettaessa imatinibia yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Varovaisuutta

on noudatettava, kun imatinibin kanssa käytetään samanaikaisesti proteaasin estäjiä, atsoliryhmään

kuuluvia sienilääkkeitä, tiettyjä makrolidiantibiootteja (ks. kohta 4.5), CYP3A4-substraatteja, joilla on

pieni terapeuttinen leveys (esim. siklosporiini, pimotsidi, takrolimuusi, sirolimuusi, ergotamiini,

diergotamiini, fentanyyli, alfentaniili, terfenadiini, bortetsomibi, dosetakseli, kinidiini), tai varfariinia ja

muita kumariinijohdoksia (ks. kohta 4.5).

Imatinibin käyttö samanaikaisesti CYP3A4 indusoivien lääkkeiden (esim. deksametasonin, fenytoiinin,

karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum)) kanssa

saattaa vähentää merkitsevästi imatinibialtistusta, mahdollisesti lisäten hoidon epäonnistumisen riskiä.

Siksi voimakkaiden CYP3A4-indusoijien ja imatinibin yhteiskäyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.5).

Hypotyreoosi

Potilailla, joiden kilpirauhanen on poistettu ja jotka saavat levotyroksiinikorvaushoitoa, on ilmoitettu

kliinistä hypotyreoosia imatinibihoidon aikana (ks. kohta 4.5). Näiden potilaiden kohdalla tyreotropiini-

arvoja (TSH-arvoja) on seurattava huolellisesti.

Maksatoksisuus

Imatinibi metaboloituu pääosin maksassa ja vain 13 % erittyy munuaisten kautta. Potilailla, joilla on

maksan vajaatoiminta (lievä, kohtalainen tai vaikea), perifeeristä verenkuvaa ja maksaentsyymejä on

seurattava huolellisesti (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2). On huomioitava, että tämän valmisteen

käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastavilla potilailla saattaa olla maksan metastaaseja, mikä voi

johtaa maksan vajaatoimintaan.

Imatinibin käytön yhteydessä on raportoitu maksavauriotapauksia,mukaan lukien maksan vajaatoiminta

ja maksanekroosi. Kun imatinibi yhdistettiin suuriannoksisiin kemoterapiahoitoihin, havaittiin vakavien

maksavaikutusten lisääntymistä. Maksan toimintaa tulee seurata huolellisesti, jos imatinibi yhdistetään

kemoterapiahoitoihin, joiden tiedetään voivan aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Nesteretentio

Vaikeita nestekertymiä (pleuraeffuusio, ödeema, keuhkoödeema, askites, pinnallinen ödeema) on

ilmoitettu esiintyneen noin 2,5 %:lla imatinibia saaneista vasta diagnosoiduista KML-potilaista. Siksi

potilaiden säännöllistä punnitsemista suositellaan voimakkaasti. Odottamattoman nopean painonnousun

syy on selvitettävä tarkasti ja tarvittaessa on ryhdyttävä asianmukaisiin tuki- ja hoitotoimiin. Kliinisissä

tutkimuksissa näitä tapahtumia havaittiin useammin iäkkäillä henkilöillä ja potilailla joilla oli aiemmin ollut

sydänsairauksia. Siksi varovaisuutta on noudatettava potilaiden kohdalla, joilla on sydämen

toimintahäiriö.

Potilaat, joilla on sydänsairaus

Jos potilaalla on jokin sydänsairaus, sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä tai jos hänellä on aiemmin

ollut munuaisten vajaatoiminta, häntä tulee seurata huolellisesti. Kaikki potilaat, joille kehittyy sydämen

tai munuaisten vajaatoimintaan viittaavia merkkejä tai oireita, tulee arvioida ja hoitaa.

Potilailla, joilla on hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES), jossa esiintyy HES-solujen piilevää infiltraatiota

sydänlihakseen, on imatinibihoidon aloittamisen jälkeiseen HES-solujen degranulaatioon liittynyt

yksittäistapauksina kardiogeenista sokkia ja vasemman kammion toimintahäiriöitä. Tapaukset ovat olleet

ohimeneviä, kun potilaille on annettu systeemisiä steroideja, verenkiertoa on tuettu ja imatinibihoito on

väliaikaisesti keskeytetty. Imatinibihoidon yhteydessä on toisinaan ilmoitettu sydämeen kohdistuvia

haittatapahtumia, joten imatinibihoidon hyötyjä ja riskejä tulee punnita huolellisesti ennen hoidon

aloittamista, jos potilaalla on hypereosinofiilinen oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia.

Myelodysplastisen oireyhtymän ja myeloproliferatiivisten sairauksien ja PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytymisen yhteydessä voi esiintyä korkeita eosinofiiliarvoja. Potilaille, joilla on

hypereosinofiilinen oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia, ja potilaille, joilla on myelodysplastinen

oireyhtymä / myeloproliferatiivinen sairaus ja korkeat eosinofiiliarvot, tulee harkita kardiologin

tutkimusta, sydämen ultraäänitutkimusta ja seerumin troponiinin määritystä ennen imatinibihoidon

aloittamista. Jos tutkimustuloksissa on poikkeavuuksia, kardiologin on ehkä syytä seurata potilaan tilaa,

ja systeemisten steroidien antamista estohoitona (1–2 mg/kg) samanaikaisesti imatinibin kanssa

ensimmäisten 1–2 viikon ajan tulee harkita.

Ruuansulatuskanavan verenvuoto

Tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta koskevassa tutkimuksessa raportoitiin sekä

ruuansulatuskanavan verenvuotoa että verenvuotoja kasvaimien alueella (ks. kohta 4.8). Käytettävissä

olevan tiedon perusteella ei ole tunnistettu altistavia tekijöitä (kuten kasvaimen koko, sijainti tai häiriö

hyytymistekijöissä), jotka lisäisivät tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastavan

potilaan riskiä saada kummankaan tyyppinen verenvuoto. Koska lisääntynyt verisuonitus ja taipumus

verenvuotoon kuuluu tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumattomaan sairauteen, on verenvuodot

pyrittävä tavanomaisia tutkimus- ja hoitomenetelmiä käyttäen havaitsemaan ja hoitamaan kaikilla

potilailla.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä KML-, ALL- sekä muilla potilailla on raportoitu lisäksi

mahalaukun antraalista vaskulaarista ektasiaa, joka on ruuansulatuskanavan verenvuodon harvinainen

aiheuttaja (ks. kohta 4.8). Tarvittaessa voidaan harkita imatinibihoidon keskeyttämistä.

Tuumorilyysisyndrooma

Kliinisesti merkittävän nestehukan korjaaminen ja korkeiden virtsahappotasojen alentaminen on

suositeltavaa ennen imatinibihoidon aloittamista mahdollisen tuumorilyysisyndrooman (TLS)

ilmenemisen vuoksi (ks. kohta 4.8).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen,

kun potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan

vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan.

Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Imatinib Krka d.d. -hoidon aloittamista.

Maksasairauksien ja hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon

aloittamista, jos potilaan hepatiitti B -serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on

aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen hepatiitti B -testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B -viruksen

kantajia, jotka tarvitsevat Imatinib Krka d.d. -hoitoa, on seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B-

virusinfektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8).

Fototoksisuus

Suoraa auringonvaloa on vältettävä tai altistumisen on oltava mahdollisimman vähäistä, sillä

imatinibihoitoon liittyy fototoksisuusriski. Potilaita on ohjattava käyttämään suojautumiskeinoja kuten

suojaavaa vaatetusta ja aurinkosuojaa, jossa on korkea suojakerroin (SPF).

Tromboottinen mikroangiopatia

BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käyttöön on liittynyt tromboottista mikroangiopatiaa, myös

yksittäisiä tapauskertomuksia Imatinib Krka d.d. -hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.8). Jos Imatinib Krka

d.d. -hoitoa saavalla potilaalla havaitaan tromboottiseen mikroangiopatiaan liittyviä laboratorio- tai

kliinisiä löydöksiä, hoito on keskeytettävä ja tromboottisesta mikroangiopatiasta on tehtävä

perusteellinen arvio, johon sisältyy ADAMTS13-aktiivisuuden ja ADAMTS13-vasta-aineiden määritys.

Jos ADAMTS13-vastaaineet ovat koholla ja ADAMTS13-aktiivisuus on samanaikaisesti alentunut,

Imatinib Krka d.d. -hoitoa ei pidä aloittaa uudelleen.

Laboratoriokokeet

Täydellinen verenkuva on määritettävä säännöllisesti imatinibihoidon aikana. Kroonista myelooista

leukemiaa sairastavien potilaiden imatinibihoitoon on liittynyt neutropeniaa tai trombosytopeniaa. Näiden

sytopenioiden esiintyminen liittyy todennäköisesti kuitenkin hoidettavan taudin vaiheeseen, ja ne olivat

tavallisempia kroonisen myelooisen leukemian akseleraatiovaihetta tai blastikriisiä sairastavilla kuin

kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. Imatinibihoito voidaan keskeyttää tai annosta pienentää kohdan

4.2 suositusten mukaan.

Imatinibihoitoa saavien potilaiden maksan toimintaa (transaminaasit, bilirubiini, alkalinen fosfataasi) pitää

seurata säännöllisesti.

Potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, plasman imatinibialtistus vaikuttaa olevan suurempi

kuin potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että imatinibia

sitovan happaman alfa-1-glykoproteiinin (AGP) pitoisuus munuaisten vajaatoimintapotilaiden plasmassa

on kohonnut. Munuaisten vajaatoimintapotilaille tulee antaa pienin mahdollinen aloitusannos. Vaikeaa

munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on hoidettava varoen. Annosta voidaan pienentää, jos

siedettävyysongelmia ilmenee (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Pitkäkestoiseen imatinibihoitoon voi liittyä kliinisesti merkitsevää munuaisten toiminnan heikkenemistä.

Tämän vuoksi munuaisten toiminta tulee arvioida ennen imatinibihoidon aloitusta ja sitä tulee seurata

tarkasti hoidon aikana, kiinnittäen erityistä huomiota potilaisiin, joilla on munuaisten vajaatoiminnan

riskitekijöitä. Jos munuaisten vajaatoimintaa havaitaan, tulee aloittaa tarkoituksenmukainen hoito

tavanomaisten hoitokäytäntöjen mukaisesti.

Pediatriset potilaat

Kasvun hidastumista on ilmoitettu imatinibia saaneilla lapsilla ja nuorilla ennen murrosikää. Pediatrisilla

KML-potilailla tehdyssä havainnoivassa tutkimuksessa raportoitiin tilastollisesti merkitsevää (mutta

kliiniseltä merkitykseltään epävarmaa) pituuden keskiarvon keskihajontapisteiden laskua 12 ja 24

kuukauden hoidon jälkeen kahdessa pienessä alaryhmässä murrosiän vaiheesta ja sukupuolesta

riippumatta. Imatinibihoitoa saavien lasten kasvun tarkkaa seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.8).

Imatinib Krka d.d. sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-

intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä

lääkettä.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Vaikuttavat aineet, jotka voivat suurentaa imatinibin plasmapitoisuuksia:

Sytokromi P450 isoentsyymi CYP3A4:n toimintaa estävät lääkkeet (esim. proteaasin estäjät, kuten

indinaviiri, lopinaviiri/ritonaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri; atsoliryhmään

kuuluvat sienilääkkeet, mukaan lukien ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli; tietyt

makrolidiryhmän antibiootit, kuten erytromysiini, klaritromysiini ja telitromysiini) saattavat heikentää

imatinibin metaboliaa ja suurentaa imatinibipitoisuuksia. Imatinibialtistus voimistui merkitsevästi

(imatinibin C

-keskiarvo suureni 26 % ja AUC-keskiarvo 40 %) terveillä koehenkilöillä, kun sitä

annettiin samanaikaisesti ketokonatsolin (CYP3A4-estäjä) kerta-annoksen kanssa. Varovaisuus on

tarpeen annettaessa imatinibia samanaikaisesti CYP3A4-estäjäryhmään kuuluvien lääkkeiden kanssa.

Vaikuttavat aineet, jotka voivat pienentää imatinibin plasmapitoisuuksia:

CYP3A4:n toimintaa indusoivat aineet (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini,

fenobarbitaali, fosfenytoiini, primidoni tai mäkikuisma (Hypericum perforatum)) saattavat vähentää

merkitsevästi imatinibialtistusta, mahdollisesti lisäten hoidon epäonnistumisen riskiä. Esihoito useilla

rifampisiiniannoksilla (600 mg), joita seurasi 400 mg:n kerta-annos imatinibia, pienensi C

-arvoa

vähintään 54 % ja AUC

(0-∞)

-arvoa vähintään 74 %:lla vastaaviin ilman rifampisiinihoitoa saatuihin

arvoihin verrattuna. Samanlaisia tuloksia saatiin myös potilailla, jotka saivat imatinibihoitoa

pahanlaatuisten glioomien hoitoon ja käyttivät samanaikaisesti entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä

kuten karbamatsepiinia, okskarbatsepiinia ja fenytoiinia. Imatinibin AUC-arvo plasmassa pieneni 73 %

verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä. Imatinibin

yhteiskäyttöä rifampisiinin tai voimakkaiden CYP3A4-indusoijien kanssa tulee välttää.

Vaikuttavat aineet, joiden plasmapitoisuus voi muuttua imatinibin vaikutuksesta

Imatinibi suurentaa simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) C

-keskiarvot kaksinkertaisiksi ja AUC-

keskiarvot 3,5-kertaisiksi, mikä osoittaa imatinibin estävän CYP3A4:ää. Siksi suositellaan noudattamaan

varovaisuutta käytettäessä imatinibia samanaikaisesti kapean terapeuttisen leveyden omaavien

CYP3A4-substraattien (esim. syklosporiini, pimotsidi, takrolimuusi, sirolimuusi, ergotamiini,

diergotamiini, fentanyyli, alfentaniili, terfenadiini, bortetsomibi, dosetakseli ja kinidiini) kanssa. Imatinibi

saattaa suurentaa muiden CYP3A4:n metaboloimien lääkkeiden plasmapitoisuuksia (esim.

triatsolibentsodiatsepiinien, dihydropyridiini kalsiumkanavan salpaajien, tiettyjen HMG-CoA reduktaasin

estäjien, eli statiinien; jne.).

Koska imatinibin käyttöön liittyy tunnetusti lisääntynyt riski verenvuodoille (esim. hemorragia),

antikoagulanttihoitoa tarvitseville potilaille pitää käyttää pienimolekyylipainoista tai tavanomaista

hepariinia kumariinijohdannaisten (esim. varfariinin) sijaan.

In vitro imatinibi estää sytokromi P450 isoentsyymi CYP2D6:n toimintaa pitoisuuksina, jotka ovat

samanlaisia kuin CYP3A4:n toimintaan vaikuttavat pitoisuudet. Imatinibi annoksella 400 mg kahdesti

vuorokaudessa esti CYP2D6-välitteiseen metoprololin metaboliaa, metoprololin C

ja AUC-arvo

kohosivat noin 23 % (90 % luottamusväli [1,16–1,30]). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen kun

imatinibia annetaan samanaikaisesti CYP2D6-substraattien kanssa. Varovaisuutta on kuitenkin

noudatettava imatinibin ja kapean terapeuttisen leveyden omaavien CYP2D6-substraattien, kuten

metoprololin yhteydessä. Metoprololia saavien potilaiden seurantaa tulee harkita.

In vitro, imatinibi estää parasetamolin O-glukuronidaatiota Ki-arvolla 58,5 μmol/l. Tätä estoa ei ole

havaittu in vivo 400 mg imatinibi- ja 1000 mg parasetamoliannoksen jälkeen. Suurempia imatinibi- ja

parasetamoliannoksia ei ole tutkittu.

Siksi tulee noudattaa varovaisuutta, kun suuria annoksia imatinibia ja parasetamolia annetaan

samanaikaisesti.

Jos potilaan kilpirauhanen on poistettu ja häntä hoidetaan levotyroksiinilla, samanaikainen imatinibihoito

saattaa pienentää plasman levotyroksiinipitoisuuksia (ks. kohta 4.4). Varovaisuutta on siis syytä

noudattaa. Tämän yhteisvaikutuksen syntymekanismia ei kuitenkaan vielä tunneta.

Imatinibin käytöstä samanaikaisesti kemoterapian kanssa potilailla, joilla on Ph+ ALL, on kliinistä

kokemusta (ks. kohta 5.1), mutta imatinibin ja kemoterapiahoitojen välisiä yhteisvaikutuksia ei tunneta

täysin. Imatinibiin liittyvät haittatapahtumat (maksatoksisuus, myelosuppressio tai muut) saattavat

lisääntyä, ja on ilmoitettu, että valmisteen samanaikaiseen käyttöön L-asparaginaasin kanssa saattaa

liittyä maksatoksisuuden lisääntymistä (ks. kohta 4.8). Tästä syystä imatinibin käyttö

yhdistelmähoidossa vaatii erityistä varovaisuutta.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.

Raskaus

On vain vähän tietoja imatinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Markkinoilletulon jälkeen

imitinibihoitoa saaneilla naisilla on raportoitu keskenmenoja ja lapsilla synnynnäisiä epämuodostumia.

Eläinkokeissa on kuitenkin havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3), eikä mahdollista riskiä sikiölle

tunneta. Imatinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä. Jos sitä

käytetään raskauden aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Imatinibin jakaantumisesta äidinmaitoon on rajallista tietoja. Kahden imettävän naisen tutkimuksessa

paljastui, että sekä imatinibi että sen aktiivi metaboliitti voi jakaantua äidinmaitoon. Maidon

plasmasuhde, jota tutkittiin yhdellä potilaalla, oli imatinibille määritettynä 0,5 ja sen metaboliitille

määritettynä 0,9, joka viittaa metaboliitin suurempaan jakaantumiseen maitoon. Ottaen huomioon

imatinibin ja sen metaboliitin yhdistetty pitoisuus sekä imeväisten suurin mahdollinen päivittäinen

maitomäärä, kokonaisaltistus oletetaan olevan matala (~10 % terapeuttisesta annoksesta). Koska

vaikutukset matala-annoksiselle imatinibi-altistukselle imeväiselle ovat tuntemattomia, imatinibia

käyttävien naisten ei tule kuitenkaan imettää.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa lääke ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta

5.3). Imatinibilääkitystä saavilla potilailla ei ole suoritettu tutkimuksia, ja tutkimuksia lääkkeen

mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ja gametogeneesiin ei ole tehty. Jos potilas on huolissaan

imatinibihoidon vaikutuksesta hedelmällisyyteensä, hänen tulee keskustella asiasta lääkärin kanssa.

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille pitää kertoa, että he saattavat kokea haittavaikutuksia kuten huimausta, näön hämärtymistä tai

uneliaisuutta imatinibihoidon aikana. Sen vuoksi autolla ajettaessa ja koneita käytettäessä on

noudatettava varovaisuutta.

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpäsairaus, voi olla useita muita sairauksia, jotka vaikeuttavat

haittavaikutusten syysuhteiden arviointia erilaisten oireiden vuoksi, jotka liittyvät perussairauteen,

perussairauden etenemiseen ja monien lääkkeiden yhteiskäyttöön.

Kliinisissä KML-tutkimuksissa lääkkeen käytön lopettaminen lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten

vuoksi havaittiin 2,4 %:lla juuri diagnosoiduista potilaista, 4 %:lla taudin myöhäisen kroonisen vaiheen

potilaista interferonihoidon epäonnistuttua, 4 %:lla akseleraatiovaiheen potilaista interferonihoidon

epäonnistuttua ja 5 %:lla blastikriisipotilaista interferonihoidon epäonnistuttua. Tämän valmisteen

käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta koskevassa tutkimuksessa lääkkeen käyttö lopetettiin

lääkkeeseen liittyvien haittavaikutusten vuoksi 4 %:lla potilaista.

Kahta poikkeusta lukuun ottamatta haittavaikutukset olivat samanlaisia kaikissa käyttöaiheissa. KML-

potilailla havaittiin enemmän myelosuppressiota kuin tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta

sairautta sairastavilla potilailla, mikä johtuu todennäköisesti perustaudista. Tämän valmisteen

käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta koskevassa tutkimuksessa 7 potilaalla (5 %) oli 3/4 asteen (CTC,

Yleinen Toxicity Criteria) verenvuoto: ruuansulatuskanavan verenvuoto (3 potilasta); verenvuotoja

kasvaimien alueella (3 potilasta) tai molemmat (1 potilas). Ruuansulatuskanavan verenvuodot saattavat

olla lähtöisin ruuansulatuskanavan alueella sijaitsevista kasvaimista (ks. kohta 4.4).

Ruuansulatuskanavan ja kasvaimen verenvuodot voivat olla vakavia ja joskus kuolemaan johtavia.

Yleisimpiä (≥ 10 %) lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia molemmissa potilasryhmissä olivat lievä

pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, väsymys, lihassärky, lihaskouristukset ja ihottuma. Pinnallinen

turvotus oli yleinen löydös kaikissa tutkimuksissa, ja sitä kuvattiin lähinnä periorbitaaliseksi turvotukseksi

ja alaraajaturvotukseksi. Turvotus oli kuitenkin vain harvoin vaikeaa, ja se voidaan hoitaa diureeteilla,

muilla tukitoimilla tai imatinibiannosta pienentämällä.

Kun imatinibi yhdistettiin suuriannoksiseen kemoterapiaan Ph+ ALL-potilailla, todettiin ohimenevää

maksatoksisuutta, joka ilmeni transaminaasiarvojen nousuna ja hyperbilirubinemiana. Ottaen huomioon

turvallisuustietokannan rajallisuuden, lapsilla tähän mennessä ilmoitetut haittatapahtumat vastaavat Ph+

ALL -aikuispotilaiden tunnettua turvallisuusprofiilia. Ph+ ALL -lapsipotilaita koskeva

turvallisuustietokanta on hyvin rajallinen, mutta uusia turvallisuusriskejä ei ole tunnistettu.

Sekalaisia haittavaikutuksia kuten pleuraeffuusio, askites, keuhkoödeema ja nopea painonnousu, johon

voi liittyä pinnallista turvotusta, voidaan kuvata kollektiivisesti ”nestekertymiksi”. Nämä voidaan yleensä

hoitaa keskeyttämällä imatinibihoito väliaikaisesti ja diureeteilla ja muilla asianmukaisilla tukitoimilla.

Jotkut näistä haittavaikutuksista saattavat kuitenkin olla vakavia tai hengenvaarallisia, ja useita

blastikriisipotilaita, joilla oli todettu pleuraeffuusio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja munuaisten

vajaatoiminta, on kuollut. Kliinisissä tutkimuksissa ei lapsipotilailla havaittu erityisiä turvallisuuteen

liittyviä löydöksiä.

Haittavaikutukset

Haittavaikutukset, joita on raportoitu useampia kuin yksittäinen tapaus, on lueteltu alla elinryhmittäin ja

esiintymistiheyden mukaan luokiteltuina. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen esiintymistiheyden mukaan

yleisimmistä alkaen.

Taulukossa 1 on lueteltu haittavaikutukset ja niiden esiintymistiheydet.

Taulukko 1

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Infektiot

Melko harvinainen:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngiitti, keuhkokuume

, sinuiitti, selluliitti,

ylähengitystieinfektiot, influenssa, virtsatieinfektiot, gastroenteriitti, sepsis

Harvinainen:

Sieni-infektio

Tuntematon:

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen*

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Harvinainen:

Tuumorilyysisyndrooma

Tuntematon:

Kasvaimen verenvuoto/kasvaimen nekroosi*

Immuunijärjestelmä

Tuntematon:

Anafylaktinen sokki*

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen:

Neutropenia, trombosytopenia, anemia

Yleinen:

Pansytopenia, kuumeinen neutropenia

Melko harvinainen:

Trombosytoosi, lymfopenia, luuydinsuppressio, eosinofilia, lymfadenopatia

Harvinainen:

Hemolyyttinen anemia, tromboottinen mikroanginopatia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen:

Ruokahaluttomuus

Melko harvinainen:

Hypokalemia, ruokahalun lisääntyminen, hypofosfatemia, ruokahalun

vähentyminen, dehydraatio, kihti, hyperurikemia, hyperkalsemia, hyperglykemia,

hyponatremia

Harvinainen:

Hyperkalemia, hypomagnesemia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen:

Unettomuus

Melko harvinainen:

Masennus, sukupuolivietin heikentyminen, ahdistuneisuus

Harvinainen:

Sekavuustila

Hermosto

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Yleinen:

Huimaus, tuntohäiriöt, makuaistin häiriöt, heikentynyt tunto

Melko harvinainen:

Migreeni, uneliaisuus, pyörtyminen, perifeerinen neuropatia, muistihäiriöt, iskias,

levottomien jalkojen oireyhtymä, vapina, aivoverenvuoto

Harvinainen:

Kohonnut aivopaine, kouristukset, näköhermotulehdus

Tuntematon:

Aivoturvotus*

Silmät

Yleinen:

Silmäluomien turvotus, lisääntynyt kyyneleritys, sidekalvon verenvuoto,

sidekalvotulehdus, silmien kuivuminen, näön hämärtyminen

Melko harvinainen:

Silmien ärsytys, silmäkipu, silmäkuopan turvotus, kovakalvon verenvuoto,

verkkokalvon verenvuoto, silmäluomitulehdus, makulaturvotus

Harvinainen:

Kaihi, glaukooma, papillan turvotus

Tuntematon:

Lasiaisen verenvuoto*

Kuulo ja tasapainoelin

Melko harvinainen:

Kiertohuimaus, tinnitus, kuulon heikkeneminen

Sydän

Melko harvinainen:

Sydämentykytys, takykardia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

keuhkoödeema

Harvinainen:

Sydämen rytmihäiriöt, eteisvärinä, sydänpysähdys, sydäninfarkti, angina pectoris,

perikardiumeffuusio

Tuntematon:

Perikardiitti*, sydäntamponaatio*

Verisuonisto

4

Yleinen:

Punastuminen, verenvuoto

Melko harvinainen:

Hypertensio, hematoomat, subduraalihematooma, ääreisosien kylmyys, hypotensio,

Raynaudin ilmiö

Tuntematon:

Tromboosi/embolia*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen:

Hengenahdistus, nenäverenvuoto, yskä

Melko harvinainen:

Pleuraeffuusio

, nielun ja kurkunpään kipu, nielutulehdus

Harvinainen:

Pleurakipu, keuhkofibroosi, keuhkohypertensio, keuhkoverenvuoto

Tuntematon:

Akuutti hengitysvajaus

*, interstitielli keuhkosairaus*

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Pahoinvointi, ripuli, oksentelu, dyspepsia, vatsakipu

Yleinen:

Ilmavaivat, vatsan pullotus, gastroesofageaalinen refluksi, ummetus, suun

kuivuminen, gastriitti

Melko harvinainen:

Suutulehdus, suun haavaumat, ruoansulatuskanavan verenvuoto

, röyhtäily,

veriripuli, ruokatorvitulehdus, askites, mahahaava, verioksennukset, huulitulehdus,

nielemishäiriö, haimatulehdus

Harvinainen:

Koliitti, ileus, tulehduksellinen suolistosairaus

Tuntematon:

Ileus/suolentukkeuma*, ruoansulatuskanavan perforaatio*, divertikuliitti*,

mahalaukun antraalinen vaskulaarinen ektasia (GAVE)*

Maksa ja sappi

Yleinen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, hepatiitti, ikterus

Harvinainen:

Maksan vajaatoiminta

, maksanekroosi

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Turvotus silmäkuopan ympärillä, ihotulehdus/ekseema/ihottuma

Yleinen:

Kutina, kasvojen turvotus, ihon kuivuminen, punoitus, hiustenlähtö, yöhikoilu,

valoherkkyysreaktiot

Melko harvinainen:

Märkärakkulainen ihottuma, ruhjeet, lisääntynyt hikoilu, nokkosihottuma,

mustelmat, tavallista suurempi alttius mustelmille, niukka karvaisuus, ihon

hypopigmentaatio, eksfoliatiivinen dermatiitti, kynsien murtuminen, follikuliitti,

petekiat, psoriaasi, purppura, ihon hyperpigmentaatio, rakkulaiset ihomuutokset

Harvinainen:

Akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatoosi (Sweetin oireyhtymä), kynsien

värimuutokset, angioödeema, vesirakkulainen ihottuma, erythema multiforme,

leukosytoklastinen vaskuliitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, akuutti yleistynyt

eksanteemainen pustuloosi ihottuma (AGEP)

Tuntematon:

Palmoplantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä*, likenoidinen keratoosi*,

punajäkälä*, toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, lääkeihottuma, johon liittyy

eosinofilia ja systeemisiä oireita (DRESS)*, pseudoporfyria*

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Lihasspasmit ja -krampit, luusto- ja lihaskipu (mm. lihaskipu

, nivelkipu, luukipu

Yleinen:

Nivelten turvotus

Melko harvinainen:

Nivelten ja lihasten jäykkyys

Harvinainen:

Lihasheikkous, niveltulehdus, rabdomyolyysi/myopatia

Tuntematon:

Avaskulaarinen nekroosi / lonkkanekroosi*, kasvun hidastuminen lapsilla*

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen:

Munuaiskipu, verivirtsaisuus, akuutti munuaisten vajaatoiminta, tavallista suurempi

virtsaamistiheys

Tuntematon:

Krooninen munuaisten vajaatoiminta

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko harvinainen:

Gynekomastia, erektiohäiriöt, runsaat kuukautiset, kuukautisten epäsäännöllisyys,

sukupuolitoimintojen häiriöt, nännien kipu, rintojen turpoaminen, kivespussin

turvotus

Harvinainen:

Hemorraaginen keltarauhanen/ munasarjakysta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Nesteen kertyminen elimistöön ja turvotus, väsymys

Yleinen:

Heikkous, kuume, yleistynyt voimakas turvotus (anasarca), vilunväreet, jäykkyys

Melko harvinainen:

Rintakipu, huonovointisuus

Tutkimukset

Hyvin yleinen:

Painon nousu

Yleinen:

Painon lasku

Melko harvinainen:

Kohonneet veren kreatiniiniarvot, kohonneet veren kreatiinifosfokinaasiarvot,

kohonneet veren laktaattidehydrogenaasiarvot, kohonneet veren alkalisen

fosfataasin arvot

Harvinainen:

Kohonneet veren amylaasiarvot

* Tämäntyyppisiä reaktioita on ilmoitettu lähinnä imatinibin markkinoille tulon jälkeen. Tiedot perustuvat

sekä spontaaneihin tapausraportteihin että vakaviin haittatapahtumiin, joita on todettu meneillään

olevissa tutkimuksissa, laajennetun saatavuuden tutkimuksissa, kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa

ja eksploratiivisissa tutkimuksissa toistaiseksi hyväksymättömillä käyttöaiheilla. Koska ilmoitetut reaktiot

on todettu populaatiossa, jonka kokoa ei tiedetä, niiden esiintymistiheyttä ja mahdollista syy-yhteyttä

imatinibialtistuksen kanssa ei välttämättä pystytä arvioimaan luotettavasti.

Keuhkokuumetta ilmoitettiin yleisimmin potilailla, joilla oli tämän valmisteen käyttöaiheisiin

kuulumaton sairaus tai akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa oleva KML.

Päänsärky oli yleisintä tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastavilla

potilailla.

Sydämeen kohdistuneita haittatapahtumia kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa todettiin

potilasvuosiin nähden yleisemmin potilailla, joilla oli akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa oleva

KML, kuin potilailla, joilla oli kroonisessa vaiheessa oleva KML.

Punastuminen oli yleisintä potilailla, joilla oli tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumaton sairaus,

kun taas verenvuodot (verenpurkaumat, verenvuoto) olivat yleisimpiä potilailla, joilla oli tämän

valmisteen käyttöaiheisiin kuulumaton sairaus tai akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa oleva

KML.

Pleuraeffuusiota ilmoitettiin yleisemmin potilailla, joilla oli tämän valmisteen käyttöaiheisiin

kuulumaton sairaus tai akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa oleva KML, kuin potilailla, joilla oli

kroonisessa vaiheessa oleva KML.

Vatsakipua ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa esiintyi yleisimmin tämän valmisteen

käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastavilla potilailla.

Joitakin kuolemaan johtaneita maksan vajaatoimintatapauksia ja maksanekroositapauksia on

ilmoitettu.

Imatinibin markkinoille tulon jälkeen on todettu luusto- ja lihaskipua imatinibihoidon aikana ja sen

päättymisen jälkeen.

Luusto- ja lihaskipua ja siihen liittyviä tapahtumia todettiin yleisemmin KML-potilailla kuin

potilailla, joilla oli tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumaton sairaus.

Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu potilailla, joilla on ollut pitkälle edennyt tauti,

vaikeita infektioita, vaikea neutropenia ja muita vakavia samanaikaisia kliinisiä tiloja.

Laboratoriokoearvojen poikkeavuudet:

Hematologia

KML-potilailla sytopeniat, etenkin neutropenia ja trombosytopenia, ovat olleet yhdenmukainen löydös

kaikissa tutkimuksissa, ja tiedot viittaavat siihen, että esiintymistiheys on suurempi suuria ≥ 750 mg:n

annoksia käytettäessä (I vaiheen tutkimus). Sytopenioiden esiintyminen riippui kuitenkin selvästi myös

taudin vaiheesta. Kolmannen ja neljännen asteen neutropenioiden (ANC < 1,0 x 10

/l) ja

trombosytopenioiden (trombosyyttiarvo < 50 x 10

/l) esiintymistiheys oli 4–6 kertaa suurempi

blastikriisissä ja akseleraatiovaiheessa olevilla potilailla (neutropenia 59–64 % ja trombosytopenia 44–

63 %) verrattuna kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa oleviin potilaisiin, joiden

sairaus oli vasta diagnosoitu (neutropenia 16,7 % ja trombosytopenia 8,9 %). Vasta diagnosoidussa

kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa 4. asteen neutropeniaa (ANC < 0,5 x 10

havaittiin 3,6 %:lla potilaista ja trombosytopeniaa (trombosyyttiarvo < 10 x 10

/l) < 1 %:lla potilaista.

Neutropeniajaksojen mediaanikesto oli yleensä 2–3 viikkoa ja trombosytopeniajaksojen yleensä

3−4 viikkoa. Nämä tapahtumat voidaan yleensä hoitaa joko pienentämällä imatinibiannosta tai

keskeyttämällä hoito, mutta ne voivat harvoissa tapauksissa johtaa hoidon pysyvään keskeyttämiseen.

KML:aa sairastavilla lapsipotilailla yleisimmin todettuja toksisia vaikutuksia olivat 3. ja 4. asteen

sytopeniat, kuten neutropenia, trombosytopenia ja anemia. Niitä esiintyy yleensä ensimmäisten

hoitokuukausien aikana.

Tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta koskevassa tutkimuksessa 3. asteen anemiaa

raportoitiin 5,4 %:lla ja 4. asteen anemiaa 0,7 %:lla potilaista. Tähän ovat, ainakin joillain potilaista,

voineet vaikuttaa ruuansulatuskanavan tai kasvaimensisäiset verenvuodot. Kolmannen asteen

neutropeniaa havaittiin 7,5 %:lla; 4. asteen neutropeniaa 2,7 %:lla ja 3. asteen trombosytopeniaa

0,7 %:lla potilaista. Yhdelläkään potilaalla ei havaittu 4. asteen trombosytopeniaa. Valkosolujen ja

neutrofiilien määrät laskivat pääasiassa hoidon ensimmäisten kuuden viikon aikana, minkä jälkeen arvot

pysyivät suhteellisen vakiona.

Biokemia

KML-potilailla havaittiin huomattavaa transaminaasi- (< 5 %) tai bilirubiiniarvojen (< 1 %) nousua ja se

saatiin yleensä hoidettua pienentämällä annosta tai keskeyttämällä hoito (näiden jaksojen mediaanikesto

oli noin yksi viikko). Hoito lopetettiin pysyvästi poikkeavien maksa-arvojen vuoksi alle 1 %:lla KML-

potilaista. Tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastavista potilaista 6,8 %:lla

havaittiin kolmannen tai neljännen asteen ALAT:in (alaniiniaminotransferaasin) pitoisuuden nousu ja

4,8 %:lla kolmannen tai neljännen asteen ASAT:in (aspartaattiaminotransferaasin) nousu. Bilirubiinin

nousua havaittiin alle 3 %:lla.

Sytolyyttistä ja kolestaattista maksatulehdusta ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa on havaittu, jotka

joissain tapauksissa ovat johtaneet kuolemaan, kuten yhdellä suuren parasetamoliannoksen saaneella

potilaalla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus:

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön

yhteydessä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka

johti maksansiirtoon tai kuolemaan (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus

ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

4.9

Yliannostus

Kokemusta suositellun terapeuttisen annostuksen ylittämisestä on vain rajoitetusti. Yksittäisiä

imatinibiyliannostustapauksia on raportoitu spontaanisti ja kirjallisuudessa. Yliannostustapauksissa

potilasta tulee seurata ja asianmukainen oireellinen hoito antaa. Useimmiten raportoitu tulos näissä

tapauksissa oli ”kohentunut” tai ”toipunut”. Tapauksia jotka on raportoitu muissa annosväleissä:

Aikuiset

1200–1600 mg (kestäen vaihtelevasti 1–10 päivän välillä): Pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ihottuma,

eryteema, edeema, turvotus, heikotus, lihasnykäyksiä, trombosytopenia, pansytopenia, vatsakipua,

päänsärkyä, vähentynyt ruokahalu.

1800–3200 mg (jopa 3200 mg päivässä 6 päivän ajan): Voimattomuus, myalgia, suurentunut kreatiniini

fosfokinaasi, suurentunut bilirubiini, ruuansulatuskanavan kipu.

6400 mg (kerta-annos): Yksi kirjallisuusraportti yhdestä potilaasta joka koki pahoinvointia, oksentelua,

vatsakipua, kuumetta, kasvojen turvotusta, alentunut neutrofiililuku, kohonneita transaminaasilukuja.

8–10 g (kerta-annos): Oksentelua ja ruuansulatuskanavan kipua on raportoitu.

Pediatriset potilaat

Yksi 3-vuotias poika, joka altistui 400 mg kerta-annokselle, koki oksentelua, ripulia sekä anoreksiaa, ja

toinen 3-vuotias poika, joka altistui 980 mg kerta-annokselle, koki veren valkosolumäärän alenemista

sekä ripulia.

Yliannostustapauksissa potilasta tulee tarkkailla ja antaa asiaankuuluvaa tukihoitoa.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE01.

Vaikutusmekanismi

Imatinibi on pienimolekyylinen tyrosiinikinaasin estäjä, joka estää voimakkaasti Bcr-Abl-tyrosiinikinaasin

toimintaa ja useita reseptorityrosiinikinaaseja (c-Kit-proto-onkogeenin koodaama kantasolutekijän [SCF]

Kit-reseptori, DDR1- ja DDR2-reseptorit, kasvutekijäreseptori CSF-1R ja

verihiutalekasvutekijäreseptorit alfa ja beeta [PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta]). Imatinibi voi myös estää

näiden reseptorikinaasien aktivaation välittämiä solutason tapahtumia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Imatinibi on proteiinityrosiinikinaasin estäjä, joka estää voimakkaasti Bcr-Abl-tyrosiinikinaasia in vitro-,

solu- ja in vivo -pitoisuuksina. Aine estää selektiivisesti proliferaatiota ja indusoi apoptoosia Bcr-Abl-

positiivisissa solulinjoissa sekä tuoreissa leukemiasoluissa, jotka ovat peräisin Philadelphia-kromosomin

suhteen positiivisilta kroonista myelooista leukemiaa sairastavilta potilailta sekä akuuttia lymfoblastista

leukemiaa sairastavilta potilailta.

Aineella on kasvaimia estävä vaikutus in vivo, kun sitä annetaan ainoana aineena eläinmalleissa, joissa

käytetään Bcr-Abl-positiivisia kasvainsoluja.

Imatinibi on myös verihiutalekasvutekijän (PDGF) reseptorityrosiinikinaasin, PDGF-R, ja

kantasolutekijän (SCF) reseptorityrosiinikinaasin, c-Kit, estäjä ja se estää PDGF- ja SCF-välitteisiä

solutapahtumia. PDGF:n konstitutiivisen tuotannon tai PDGF-reseptorin tai Abl-

proteiinityrosiinikinaasien konstitutiivisen aktivaation (jonka syynä on niiden yhdistyminen eri

proteiineihin) on arveltu osallistuvan MDS:n, MDP:n, HES:n/CEL:n ja DFSP:n patogeneesiin. Imatinibi

estää viestinkulkua ja proliferaatiota soluissa, joiden PDGFR- ja Abl-kinaasitoiminta on häiriintynyt.

Kliiniset tutkimukset kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML)

Näyttö imatinibin tehosta perustuu hematologisten ja sytogeneettisten vasteiden määrään ja aikaan

ilman taudin etenemistä. Juuri diagnosoitua kroonisessa vaiheessa olevaa KML:aa lukuun ottamatta

kontrolloituja tutkimuksia, jotka osoittaisivat kliinistä tehoa, kuten sairauteen kuuluvien oireiden

vähenemistä tai elonjäämisetua, ei ole.

Kolme suurta kansainvälistä avointa kontrolloimatonta II vaiheen tutkimusta tehtiin potilaille, jotka

sairastivat kroonisen myelooisen leukemian Philadelphia-kromosomipositiivista (Ph+) pitkälle edennyttä

vaihetta, blasti- tai akseleraatiovaihetta tai muita Ph+-leukemiatyyppejä tai kroonisen myelooisen

leukemian kroonista vaihetta, johon aiempi alfainterferonihoito ei ollut tehonnut. Potilaille, joilla on vasta

diagnosoitu Philadelphia-kromosomin suhteen positiivinen krooninen myelooinen leukemia, on tehty yksi

suuri, avoin, kansainvälinen, satunnaistettu III vaiheen monikeskustutkimus. Lisäksi pieni määrä lapsia

ja nuoria on hoidettu kahdessa I vaiheen tutkimuksessa ja yhdessä II vaiheen tutkimuksessa.

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa 38-40 % potilaista oli ≥ 60-vuotiaita ja 10-12 % ≥ 70-vuotiaita.

Krooninen vaihe, vasta diagnosoidut potilaat: III vaiheen tutkimuksessa aikuispotilailla verrattiin

pelkkää imatinibihoitoa yhdistelmähoitoon, jossa potilaat saivat alfa-interferonia ja sytarabiinia. Potilailla

oli mahdollisuus vaihtaa toiseen hoitoryhmään, jos heillä ei saavutettu lainkaan hoitovastetta (täydellisen

hematologisen vasteen puuttuminen kuuden kuukauden kohdalla, valkosolujen määrän kasvu,

huomattavan sytogeneettisen vasteen puuttuminen 24 kuukauden kohdalla), jos hoitovaste hävisi

(täydellisen hematologisen tai huomattavan sytogeneettisen vasteen häviäminen) tai jos he sietivät

hoidon huonosti. Imatinibiryhmässä potilaita hoidettiin 400 mg:n vuorokausiannoksella. Alfa-

interferoniryhmässä potilaat saivat alfa-interferonia subkutaanisesti tavoiteannoksen 5 MIU/m

/vrk,

sekä subkutaanisesti sytarabiinia 20 mg/m

/vrk 10 päivän ajan kuukaudessa.

Kaikkiaan 1 106 potilasta satunnaistettiin, 553 potilasta, molempiin hoitoryhmiin. Potilaiden ominaisuudet

lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset molemmissa hoitoryhmissä. Potilaiden iän mediaani oli 51

vuotta (vaihteluväli 18–70 vuotta) ja 21,9 % potilaista oli ≥ 60 vuotiaita. Potilaista 59 % oli miehiä ja 41

% naisia; 89,9 % valkoihoisia ja 4,7 % tummaihoisia. Seitsemän vuotta viimeisen potilaan rekrytoinnin

jälkeen ensisijaishoidon mediaanikesto imatinibiryhmässä oli 82 kk ja alfainterferoniryhmässä 8 kk.

Toissijaisen imatinibihoidon mediaanikesto oli 64 kk. Imatinibia ensisijaishoitona saaneiden potilaiden

saama keskimääräinen vuorokausiannos oli 406 ± 76 mg. Tutkimuksen ensisijainen

tehokkuuspäätemuuttuja oli havaittu aika ilman merkkejä taudin etenemisestä. Taudin etenemisellä

tarkoitettiin mitä tahansa seuraavista tapahtumista: taudin eteneminen akseleraatiovaiheeseen tai

blastikriisiin; kuolema; täydellisen hematologisen vasteen tai huomattavan sytogeneettisen vasteen

häviäminen; tai valkosolujen lukumäärän kasvu asianmukaisesta hoidosta huolimatta potilailla, joilla ei

ole saavutettu täydellistä hematologista vastetta. Pääasiallisia toissijaisia päätemuuttujia olivat

huomattava sytogeneettinen vaste, hematologinen vaste, molekulaarinen vaste (arvioitu minimaalinen

jäljellä oleva tauti), taudin etenemiseen akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisiin kulunut aika, sekä

eloonjääminen. Vastetta koskevat tiedot on esitetty Taulukossa 2.

Taulukko 2 Vasteet kliinisessä tutkimuksessa koskien vasta diagnosoitua kroonista

myelooista leukemiaa (84 kuukauden tiedot)

(Parhaat vasteet)

Imatinibi

n=553

Alfainterferoni +

sytarabiini

n=553

Hematologinen vaste

Täydellisten hematologisten vasteiden määrä n

534 (96,6 %)*

313 (56,6 %)*

[95 %:n luottamusväli]

[94,7 %; 97,9 %]

[52,4 %; 60,8 %]

Sytogeneettinen vaste

Huomattava vaste n (%)

490 (88,6 %)*

129 (23,3 %)*

[95 %:n luottamusväli]

[85,7 %, 91,1 %]

[19,9 %, 27,1 %]

Täydellinen sytogeneettinen vaste n (%)

456 (82,5 %)*

64 (11,6 %)*

Osittainen sytogeneettinen vaste n (%)

34 (6,1 %)

65 (11,8 %)

Molekulaarinen vaste**

Huomattava vaste 12 kuukauden kohdalla (%)

153/305=50,2 %

8/83=9,6 %

Huomattava vaste 24 kuukauden kohdalla (%)

73/104=70,2 %

3/12=25 %

Huomattava vaste 84 kuukauden kohdalla (%)

102/116=87,9 %

3/4=75 %

* p<0,001, Fisherin eksakti testi

** molekulaarinen vaste prosentteina perustuvat saatavilla oleviin näytteisiin

Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet varmistetaan

4 viikon jälkeen):

Valkosolumäärä < 10 x 10

/l, verihiutaleiden määrä < 450 x 10

/l, myelosyyttejä + metamyelosyyttejä <

5 % veressä, ei blasteja eikä promyelosyyttejä veressä, basofiileja < 20 %, ei luuytimenulkoista sairautta.

Sytogeneettisen vasteen kriteerit: täydellinen (0 % Ph+ -metafaaseja), osittainen (1–35 %),

vähäinen (36–65 %) tai minimaalinen (66–95 %). Huomattava vaste (0–35 %) kattaa sekä täydellisen

että osittaisen vasteen.

Huomattavan molekulaarisen vasteen kriteerit: perifeerisessä veressä ≥ 3 logaritmin väheneminen

Bcr-Abl transkriptien määrässä (mitattuna reaaliaikaisella kvantitatiivisella käänteiskopioijaentsyymi-

PCR-menetelmällä) standardoituun lähtötilanteeseen verrattuna.

Ensisijaishoidon aikaansaamat täydelliset hematologiset vasteet, huomattavat sytogeneettiset vasteet ja

täydelliset sytogeneettiset vasteet arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä, jossa hoitoon vastaamattomat

potilaat jätettiin pois laskuista viimeisenä tutkimuspäivänä. Tällä menetelmällä saadut arviot

ensisijaishoitona käytetyn imatinibin aikaansaamista kumulatiivisista vasteista paranivat 12 ja 84

hoitokuukauden välisenä aikana seuraavasti: täydelliset hematologiset vasteet 96,4 %:sta 98,4 %:iin ja

täydelliset sytogeneettiset vasteet 69,5 %:sta 87,2 %:iin.

Seitsemän vuoden seurannassa taudin etenemiseen liittyviä tapahtumia esiintyi 93:lla (16,8 %)

imatinibiryhmän potilaista: akseleraatiovaiheeseen/blastikriisivaiheeseen siirtyi 37 potilasta (6,7 %),

huomattava sytogeneettinen vaste menetettiin 31 potilaalla (5,6 %), täydellinen hematologinen vaste

menetettiin tai valkosolumäärä nousi 15 potilaalla (2,7 %), ja 10 potilasta (1,8 %) menehtyi jonkin muun

syyn kuin KML:n takia. Sitä vastoin interferonia ja sytarabiinia saaneiden potilaiden ryhmässä esiintyi

165 tapahtumaa (29,8 %), ja näistä tapahtumista 130 ilmaantui, kun alfainterferonia ja sytarabiinia

käytettiin ensisijaishoitona.

Alfainterferoniryhmään verrattuna imatinibiryhmässä oli 84 kuukauden jälkeen merkitsevästi enemmän

potilaita, joiden tauti ei ollut edennyt akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen (92,5 % vs. 85,1

%; p<0,001). Taudin vuotuiset etenemisprosentit akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen

pienenivät hoidon jatkuessa, ja neljäntenä ja viidentenä hoitovuotena vuotuinen etenemisprosentti oli alle

1 %. Arvioiden mukaan 84 kuukauden elossaolo ilman taudin etenemistä oli imatinibiryhmässä 81,2 %

ja verrokkiryhmässä 60,6 % (p<0,001). Taudin vuotuiset etenemisprosentit pienenivät imatinibiryhmässä

ajan mittaan taudin etenemistyypistä riippumatta.

Imatinibihoitoa saaneista potilaista menehtyi yhteensä 71 (12,8 %) ja alfainterferonia ja sytarabiinia

saaneista potilaista 85 (15,4 %). Arvioitu kokonaiselossaolo 84 kuukauden kohdalla oli imatinibihoitoon

satunnaistetussa ryhmässä 86,4 % (83, 90) ja alfainterferoni- ja sytarabiinihoitoon satunnaistetussa

ryhmässä 83,3 % (80, 87) (p=0,073, log rank -testi). Tähän lopputapahtumaan (tapahtumaan kulunut

aika) vaikuttaa voimakkaasti se, että niin monet alfainterferoni- ja sytarabiinihoitoon satunnaistetut

potilaat siirtyivät imatinibihoitoon. Imatinibihoidon vaikutusta elossaoloon vasta diagnosoidussa kroonisen

vaiheen KML:ssa on tutkittu tarkemmin yllä raportoitujen imatinibitietojen retrospektiivisessä

analyysissa, kun mukaan otettiin myös primaariset tiedot toisesta vaiheen III tutkimuksesta, jossa

interferonin ja sytarabiinin yhdistelmää (n=325) annettiin täysin samalla tavalla. Tässä

retrospektiivisessä analyysissa imatinibi todettiin interferonin ja sytarabiinin yhdistelmää paremmaksi

(p<0,001); 42 kuukauden kuluttua 47 (8,5 %) imatinibia saaneista potilaista ja 63 (19,4 %) interferonia ja

sytarabiinia saaneista potilaista oli menehtynyt.

Sytogeneettisen ja molekulaarisen vasteen voimakkuudella oli selkeä vaikutus imatinibia saaneiden

potilaiden pitkäaikaistuloksiin. Arvioiden mukaan täydellisen sytogeneettisen vasteen (osittaisen

sytogeneettisen vasteen) 12 kuukauden kohdalla saavuttaneista potilaista 96 %:lla (93 %:lla) tauti ei

ollut edennyt 84 kuukauden kohdalla akseleraatiovaiheeseen/blastikriisivaiheeseen. Potilaista, jotka eivät

olleet saavuttaneet huomattavaa sytogeneettistä vastetta 12 kuukauden kohdalla, vain 81 %:n tauti ei

ollut muuttunut 84 kuukauden kohdalla pitkälle edenneeksi KML:ksi (p<0,001 yhteensä, p=0,25

täydellinen vs. osittainen sytogeneettinen vaste). Jos potilaalla todettiin 12 kuukauden kohdalla

vähintään 3 logaritmin väheneminen Bcr-Abl-transkriptien määrässä, todennäköisyys, että hänen

tautinsa ei ollut edennyt akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen 84 kuukauden kohdalla, oli 99

%. Myös 18 kuukauden kohdalla tehty analyysi antoi samansuuntaista näyttöä.

Tässä tutkimuksessa oli sallittu annoksen suurentaminen 400 mg:sta vuorokaudessa 600 mg:aan ja sen

jälkeen 600 mg:sta 800 mg:aan vuorokaudessa. 42 kuukauden seurannan jälkeen 11 potilaalla

varmistettiin (4 viikon sisällä) sytogeneettisen vasteen häviäminen. Näistä 11 potilaasta 4:llä annosta

suurennettiin 800 mg:aan vuorokaudessa, joista kaksi sai sytogeneettisen vasteen takaisin (1 osittainen

ja 1 täydellinen, jolla myös havaittiin molekulaarinen vaste). Niillä 7 potilaalla, joilla annosta ei

suurennettu, ainoastaan yksi sai takaisin täydellisen sytogeneettisen vasteen. Eräiden haittavaikutusten

osuus oli suurempi niillä 40 potilailla, joilla annosta suurennettiin 800 mg:aan, verrattuna potilasjoukkoon

ennen annoksen suurentamista (n=551). Yleisempiä haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan

verenvuodot, sidekalvotulehdukset ja transaminaasi- ja bilirubiiniarvojen kohoaminen. Muita

haittavaikutuksia raportoitiin joko vähemmän tai yhtä yleisesti.

Krooninen vaihe, epäonnistunut interferonihoito: 532 aikuispotilasta hoidettiin 400 mg

aloitusannoksena. Potilaat jakautuivat kolmeen pääryhmään: hematologinen epäonnistuminen (29 %),

sytogeneettinen epäonnistuminen (35 %) tai interferoni-intoleranssi (36 %). Potilaat olivat saaneet

aiemmin interferonihoitoa, jonka mediaanikesto oli 14 kuukautta annoksilla

25 x 106 IU/viikko;

kaikkien sairaus oli myöhäisessä kroonisessa vaiheessa, ja taudin toteamisesta kulunut mediaaniaika oli

32 kuukautta. Tutkimuksen ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli huomattavan sytogeneettisen vasteen

osuus (täydellinen + osittainen vaste, 0–35 % Ph+-metafaaseja luuytimessä).

Tässä tutkimuksessa 65 % potilaista saavutti huomattavan sytogeneettisen vasteen, joka oli täydellinen

53 %:lla (varmistettu 43 %:lla) potilaista (Taulukko 3). Täydellinen hematologinen vaste saavutettiin 95

%:lla potilaista.

Akseleraatiovaihe: Tutkimukseen otettiin 235 akseleraatiovaiheen aikuispotilasta. Ensimmäisten 77

potilaan aloitusannos oli 400 mg; sittemmin tutkimussuunnitelmaa muutettiin suuremman annoksen

sallivaksi, ja loppujen 158 potilaan aloitusannos oli 600 mg.

Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli hematologisen vasteen osuus. Hematologinen vaste ilmoitettiin joko

täydellisenä hematologisena vasteena, leukemian olemassaoloa koskevan näytön puuttumisena (esim.

blastien poistuminen luuytimestä ja verestä siten, ettei täyttä ääreisveren toipumista kuitenkaan

saavutettu kuten täydellisessä vasteessa) tai paluuna kroonisen myelooisen leukemian krooniseen

vaiheeseen. Varmistettu hematologinen vaste saavutettiin 71,5 %:lla potilaista (Taulukko 3). Tärkeää on

se, että 27,7 % potilaista saavutti myös huomattavan sytogeneettisen vasteen, joka oli täydellinen 20,4

%:lla (varmistettu 16 %:lla) potilaista. 600 mg:n annosta saaneiden potilaiden osalta arvioidut tämän

hetkiset mediaani elossaoloajat olivat seuraavat: elossa ilman taudin etenemistä 22,9 % ja kaikkiaan 42,5

Myelooinen blastikriisi: Tutkimukseen otettiin 260 myelooista blastikriisiä sairastavaa potilasta. Heistä

95 (37 %) oli saanut aiemmin kemoterapiaa joko akseleraatiovaiheen tai blastikriisin hoitona (”aiemmin

hoidetut potilaat”), kun taas 165 (63 %) ei ollut saanut aiempaa hoitoa (”hoitamattomat potilaat”).

Ensimmäisten 37 potilaan aloitusannos oli 400 mg; sittemmin tutkimussuunnitelmaa muutettiin

suuremman annoksen sallivaksi, ja loppujen 223 potilaan aloitusannos oli 600 mg.

Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli hematologisen vasteen osuus. Hematologinen vaste ilmoitettiin joko

täydellisenä hematologisena vasteena, leukemian olemassaoloa koskevan näytön puuttumisena tai

paluuna kroonisen myelooisen leukemian krooniseen vaiheeseen käyttäen samoja kriteerejä kuin

akseleraatiovaihetta koskevissa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa hematologisen vasteen saavutti

31 % potilaista (36 % aiemmin hoitamattomista potilaista ja 22 % aiemmin hoidetuista potilaista)

(Taulukko 3). Lisäksi vaste oli yleisempi 600 mg:n annosta saaneilla potilailla (33 %) kuin 400 mg:n

annosta saaneilla potilailla (16 %, p=0,0220). Senhetkinen arvio potilaiden mediaanielossaolosta oli

aiemmin hoitamattomien potilaiden osalta 7,7 kuukautta ja hoidettujen potilaiden osalta 4,7 kuukautta.

Lymfaattinen blastikriisi: I vaiheen tutkimuksiin otettiin rajoitettu määrä potilaita (n=10).

Hematologisen vasteen osuus oli 70 % ja kesto 2–3 kuukautta.

Taulukko 3

Vasteet kliinisissä tutkimuksissa koskien kroonista myelooista leuke miaa

aikuisilla

Tutkimus 0110

37 kuukauden tiedot

Krooninen vaihe,

epäonnistunut

interferonihoito

(n=532)

Tutkimus 0109 40,5

kuukauden tiedot

Akseleraatiovaihe

(n=235)

Tutkimus 0102

38 kuukauden

tiedot

Myelooinen

blastikriisi

(n=260)

% potilaista (95 %:n luottamusväli)

Hematologinen vaste

Täydellinen

hematologinen vaste

(CHR)

Ei näyttöä leukemiasta

(NEL)

Paluu krooniseen

vaiheeseen (RTC)

95 % (92,3–96,3)

95 %

Ei sovellettavissa

Ei sovellettavissa

71 % (65,3–77,2)

42 %

12 %

17 %

31 % (25,2–36,8)

18 %

Huomattava sytogeneettinen

vaste

Täydellinen

(Varmistettu

) [95 %:n

luottamusväli]

Osittainen

65 % (61,2–69,5)

53 %

(43 %) [38,6–47,2]

12 %

28 % (22,0–33,9)

20 %

(16 %) [11,3–21,0]

15 % (11,2–20,4)

(2 %) [0,6–4,4]

Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet varmistetaan 4 viikon jälkeen):

Täydellinen hematologinen vaste (CHR):

Tutkimus 0110 [valkosolumäärä < 10 x 10

/l, trombosyyttiarvo < 450 x 10

/l, myelosyyttejä +

metamyelosyyttejä < 5 % veressä, ei blasteja eikä promyelosyyttejä veressä, basofiileja < 20 %, ei

luuytimenulkoista sairautta] ja tutkimuksissa 0102 ja 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10

/l, trombosyyttiarvo

≥ 100 x 10

/l, ei blasteja veressä, luuydinblasteja < 5 % eikä luuytimenulkoista sairautta]

Ei näyttöä leukemiasta (NEL):

Samat kriteerit kuin täydellisessä hematologisesssa vasteessa, mutta ANC ≥ 1 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo ≥ 20 x 10

/l (vain 0102 ja 0109).

Paluu krooniseen vaiheeseen (RTC):

luuydin- ja ääreisveriblasteja < 15 %, luuytimessä ja ääreisveressä blasteja + promyelosyyttejä < 30

%, ääreisveressä basofiilejä < 20 %, ei luuytimenulkoista sairautta lukuun ottamatta pernaa ja

maksaa (vain 0102 ja 0109).

Sytogeneettisen vasteen kriteerit:

Huomattavassa vasteessa yhdistyvät sekä täydellinen että osittainen vaste: Täydellinen (0 % Ph+-

metafaaseja), osittainen (1–35 %)

Täydellinen sytogeneettinen vaste, joka varmistettiin toisella luuytimen sytogeneettisellä

tutkimuksella aikaisintaan kuukauden päästä ensimmäisestä luuytimen tutkimuksesta.

Lapsipotilaat: I faasin suurenevin annoksin tehtyyn tutkimukseen osallistui yhteensä 26 alle 18-

vuotiasta lasta, joilla oli joko kroonisen vaiheen KML (n=11) tai blastikriisissä oleva KML tai

Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti leukemia (n=15). Tutkimukseen osallistuneita potilaita oli

ennen tutkimusta hoidettu tehokkaasti. 46 %:lle potilaista oli tehty luuydinsiirto ja 73 %:lle oli annettu

kemoterapiaa useilla eri lääkeaineilla. Potilaat saivat imatinibia 260 mg/m

/vrk (n=5), 340 mg/m

/vrk

(n=9), 440 mg/m

/vrk (n=7) ja 570 mg/m

/vrk (n=5). 9 kroonisen vaiheen KML:aa sairastavasta

potilaasta, joiden sytogeneettiset tiedot ovat käytettävissä, 4 potilasta (44 %) saavutti täydellisen

sytogeneettisen vasteen ja 3 potilasta (33 %) osittaisen sytogeneettisen vasteen. Huomattavan

sytogeneettisen vasteen saavutti siis 77 % potilaista.

II faasin avoimeen, yhdellä hoitoryhmällä toteutettavaan monikeskustutkimukseen osallistui yhteensä

51 lasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu ja hoitamaton kroonisen vaiheen KML. Potilaat saivat imatinibia

340 mg/m

/vrk, ja hoitoa annettiin keskeytyksettä ellei annosta rajoittavaa toksisuutta ilmennyt.

Imatinibihoito sai aikaan nopean hoitovasteen lapsilla, joiden KML oli äskettäin diagnosoitu, ja

täydellinen hematologinen vaste saavutettiin 78 %:lla potilaista 8 viikon hoidon jälkeen. Huomattavaan

täydelliseen hematologiseen vasteprosenttiin liittyi myös täydellisen sytogeneettisen vasteen

kehittyminen 65 %:lle potilaista, mikä vastaa aikuisilla saatuja tuloksia. Lisäksi osittainen

sytogeneettinen vaste todettiin 16 %:lla potilaista, ja huomattava sytogeneettinen vaste saavutettiin

81 %:lla potilaista. Suurimmalla osalla potilaista, joilla todettiin täydellinen sytogeneettinen vaste, se

kehittyi 3–10 kuukaudessa. Vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 5,6 kuukautta Kaplan-

Meierin estimaattiin perustuen.

Kliiniset tutkimukset Philadelphia-kromosomipositiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Ph+

ALL)

Vasta diagnosoitu Ph+ ALL: Kontrolloidussa tutkimuksessa (ADE10), jossa verrattiin imatinibihoitoa

ja kemoterapiainduktiota 55 vasta diagnosoidulla, 55-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla,

monoterapiana annetulla imatinibilla saavutettiin merkitsevästi useammin täydellinen hematologinen

vaste kuin kemoterapialla (imatinibi 96,3 %, kemoterapia 50 %; p=0,0001). Kun kemoterapiapotilaille,

joilla ei saavutettu vastetta tai saavutettiin vain heikko vaste, annettiin imatinibia pelastavana hoitona,

täydellinen hematologinen vaste saavutettiin 9 potilaalla 11:sta (81,8 %). Tämän kliinisen vaikutuksen

yhteydessä bcr-abl-transkriptien määrä väheni enemmän imatinibihoitoa saaneilla potilailla kuin

kemoterapiapotilailla 2 hoitoviikon jälkeen (p=0,02). Kaikki potilaat saivat imatinibia ja vakauttavaa

kemoterapiaa (ks. Taulukko 4) induktion jälkeen, ja 8 viikon kohdalla bcr-abl-transkriptien määrä oli

sama molemmissa hoitoryhmissä. Kuten tutkimusasetelman perusteella oletettiinkin, remission

pituudessa, tautivapaassa elossaoloajassa tai kokonaiseloonjäämisessä ei havaittu eroja. Potilailla, joilla

saavutettiin täydellinen molekulaarinen vaste ja minimaalinen jäännöstauti, saavutettiin kuitenkin

parempia tuloksia sekä remission kestossa (p=0,01) että tautivapaassa elossaoloajassa (p=0,02).

211 vasta diagnosoidun Ph+ ALL-potilaan populaatiossa tehdyissä neljässä kontrolloimattomassa

kliinisessä tutkimuksessa (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) saadut tulokset ovat yhdenmukaisia

edellä kuvattujen tulosten kanssa. Kun imatinibi yhdistettiin kemoterapiainduktioon (ks. Taulukko 4),

saavutettiin täydellinen hematologinen vaste 93 %:lla potilaista (147 potilaalla 158 arviointikelpoisesta

potilaasta) ja huomattava sytogeneettinen vaste 90 %:lla (19 potilaalla 21 arviointikelpoisesta potilaasta).

Täydellinen molekulaarinen vaste saavutettiin 48 %:lla (49 potilasta 102 arviointikelpoisesta potilaasta).

Tautivapaa elossaoloaika ja kokonaiseloonjääminen olivat johdonmukaisesti yli 1 vuoden ja parempia

kuin historiallisessa verrokkiryhmässä (tautivapaa elossaoloaika, p < 0,001; kokonaiseloonjääminen,

p < 0,0001) kahdessa tutkimuksessa (AJP01 ja AUS01).

Taulukko 4

Yhdistelmähoitona imatinibin kanssa käytetty kemoterapiahoito

Tutkimus ADE10

Esivaihe

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1–5; CP 200 mg/m

laskimoon, päivät

3, 4, 5; MTX 12 mg intratekaalisesti, päivä 1

Remission induktio

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 6–7, 13–16; VCR 1 mg laskimoon,

päivät 7, 14; IDA 8 mg/m

laskimoon (0,5 h), päivät 7, 8, 14, 15; CP

500 mg/m

laskimoon (1 h) päivä 1; Ara-C 60 mg/m

laskimoon, päivät

22–25, 29–32

Konsolidaatiohoidot

MTX 500 mg/m

laskimoon (24 h), päivät 1, 15; 6-MP 25 mg/m

suun

I, III, V

kautta, päivät 1–20

Konsolidaatiohoidot II,

Ara-C 75 mg/m

laskimoon (1 h), päivät 1–5; VM26 60 mg/m

laskimoon

(1 h), päivät 1–5

Tutkimus AAU02

Induktiohoito (de novo

Ph+ ALL)

Daunorubisiini 30 mg/m

laskimoon, päivät 1–3, 15–16; VCR 2 mg

kokonaisannos laskimoon, päivät 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m

laskimoon,

päivät 1, 8; prednisoni 60 mg/m

suun kautta, päivät 1–7, 15–21; IDA

9 mg/m

suun kautta, päivät 1–28; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivät 1,

8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22;

metyyliprednisoloni 40 mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22

Konsolidaatio (de

novo Ph+ ALL)

Ara-C 1,000 mg/m

/12 h laskimoon (3 h), päivät 1–4; mitoksantroni

10 mg/m

laskimoon, päivät 3–5; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivä 1;

metyyliprednisoloni 40 mg intratekaalisesti, päivä 1

Tutkimus ADE04

Esivaihe

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1–5; CP 200 mg/m

laskimoon, päivät

3–5; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivä 1

Induktiohoito I

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1–5; VCR 2 mg laskimoon, päivät 6,

13, 20; daunorubisiini 45 mg/m

laskimoon, päivät 6–7, 13–14

Induktiohoito II

CP 1 g/m

laskimoon (1 h), päivät 26, 46; Ara-C 75 mg/m

laskimoon (1

h), päivät 28–31, 35–38, 42–45; 6-MP 60 mg/m

suun kautta, päivät

26−46

Konsolidaatiohoito

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1–5; vindesiini 3 mg/m

laskimoon,

päivä 1; MTX 1,5 g/m

laskimoon (24 h), päivä 1; etoposidi

250 mg/m

laskimoon (1 h) päivät 4–5; Ara-C 2x 2 g/m

laskimoon (3 h,

12 h välein), päivä 5

Tutkimus AJP01

Induktiohoito

CP 1.2 g/m

laskimoon (3 h), päivä 1; daunorubisiini 60 mg/m

laskimoon

(1 h), päivät 1-3; vinkristiini 1,3 mg/m

laskimoon, päivät 1, 8, 15, 21;

prednisoloni 60 mg/m

/vrk suun kautta

Konsolidaatiohoito

Vuorottainen syöpälääkitys: suuriannoksinen kemoterapia, jossa MTX 1

laskimoon (24 h), päivä 1, ja Ara-C 2 g/m

laskimoon (12 h välein),

päivät 2–3, 4 hoitojaksoa

Ylläpitohoito

VCR 1,3 g/m

laskimoon, päivä 1; prednisoloni 60 mg/m

suun kautta,

päivät 1–5

Tutkimus AUS01

Induktio- ja

konsolidaatiohoito

Hyper-CVAD-lääkitys: CP 300 mg/m

laskimoon (3 h, 12 h välein),

päivät 1–3; vinkristiini 2 mg laskimoon, päivät 4, 11; doksorubisiini

50 mg/m

laskimoon (24 h), päivä 4; DEX 40 mg/vrk päivinä 1–4 ja

11−14, vuorottain seuraavan lääkityksen kanssa: MTX 1 g/m

laskimoon

(24 h), päivä 1, Ara-C 1 g/m

laskimoon (2 h, 12 h välein), päivät 2–3

(yhteensä 8 hoitojaksoa)

Ylläpitohoito

VCR 2 mg laskimoon kerran kuukaudessa 13 kk ajan; prednisoloni

200 mg suun kautta, 5 vrk/kk 13 kk ajan

Kaikkiin hoitoihin kuului steroidien anto keskushermostoprofylaksia varten.

Ara-C: sytosiiniarabinosidi; CP: syklofosfamidi; DEX: deksametasoni; MTX: metotreksaatti; 6-

MP: 6-merkaptopuriini; VM26: teniposidi; VCR: vinkristiini; IDA: idarubisiini

Pediatriset potilaat: I2301-tutkimuksessa avoimeen, sekventiaalisilla kohorteilla toteutettuun,

satunnaistamattomaan, vaiheen III monikeskustutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 93 lasta, nuorta

ja nuorta aikuista (ikä 1–22 v), joilla oli Ph+ ALL. Potilaat saivat imatinibin (340 mg/m

/vrk) ja

intensiivisen kemoterapian yhdistelmähoitoa induktiohoidon jälkeen. Imatinibihoitoa annettiin

jaksottaisesti kohorteissa 1–5. Imatinibihoidon kestoa pidennettiin ja aloittamista aikaistettiin

kohorteittain: kohortissa 1 imatinibihoito oli vähiten intensiivistä ja kohortissa 5 intensiivisintä (ts.

jatkuvan, päivittäisen imatinibihoidon kesto päivinä ensimmäisten kemoterapiahoitojaksojen aikana oli

pisin). Kohortin 5 potilailla (n=50) jatkuva, päivittäinen imatinibialtistus hoidon alkuvaiheessa yhdessä

kemoterapian kanssa paransi 4 v elossaoloa ilman tapahtumia (69,6 %) verrattuna historiallisiin

verrokkeihin (n=120), jotka saivat tavanomaista kemoterapiaa ilman imatinibihoitoa (31,6 %). Arvioitu

4 v kokonaiselossaolo kohortin 5 potilailla oli 83,6 % verrattuna historiallisiin verrokkeihin (44,8 %).

20 potilasta 50:stä (40 %) sai hematopoieettisen kantasolusiirron kohortissa 5.

Taulukko 5

Yhdistelmähoitona imatinibin kanssa käytetty kemoterapiahoito I2301-

tutkimuksessa

Konsolidaatiojakso 1

(3 viikkoa)

Etoposidi (100 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1–5

Ifosfamidi (1,8 g/m

/vrk, laskimoon): päivät 1–5

MESNA (360 mg/m

/annos 3 h välein, 8 annosta/vrk, laskimoon): päivät 1–5

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 6–15 tai kunnes ANC

(absoluuttinen neutrofiiliarvo) > 1 500 neutropenian jälkeen

Intratekaalinen metotreksaatti (mukautettu iän mukaan): VAIN päivä 1

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivä 8, 15

Konsolidaatiojakso 2

(3 viikkoa)

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivä 1

Foliinihappo (75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon tai

suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2 ja 3

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivä 1

Sytarabiini (3 g/m

/annos 12 h välein x 4, laskimoon): päivät 2 ja 3

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 4–13 tai kunnes ANC

> 1 500 neutropenian jälkeen

Uudelleeninduktiojakso 1

(3 viikkoa)

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 8, ja 15

Daunorubisiini (45 mg/m

/vrk boluksena, laskimoon): päivät 1 ja 2

Syklofosfamidi (250 mg/m

/annos 12 h välein, 4 annosta, laskimoon): päivät 3

ja 4

PEG-asparaginaasi (2 500 ky/m

, lihakseen): päivä 4

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 5–14 tai kunnes ANC

> 1 500 neutropenian jälkeen

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 15

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–7 ja 15–21

Tehostusjakso 1

(9 viikkoa)

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivät 1 ja 15

Foliinihappo (75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon tai

suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2, 3, 16 ja 17

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 22

Etoposidi (100 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Syklofosfamidi (300 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

MESNA (150 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 27–36 tai kunnes ANC

> 1 500 neutropenian jälkeen

Sytarabiini (3 g/m

, 12 h välein, laskimoon): päivät 43, 44

L-asparaginaasi (6 000 ky/m

, lihakseen): päivä 44

Uudelleeninduktiojakso 2

(3 viikkoa)

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 8 ja 15

Daunorubisiini (45 mg/m

/vrk boluksena, laskimoon): päivät 1 ja 2

Syklofosfamidi (250 mg/m

/annos 12 h välein, 4 annosta, laskimoon): päivät 3

ja 4

PEG-asparaginaasi (2500 ky/m

, lihakseen): päivä 4

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 5–14 tai kunnes ANC

> 1 500 neutropenian jälkeen

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 15

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–7 ja 15–21

Tehostusjakso 2

(9 viikkoa)

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivät 1 ja 15

Foliinihappo (75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon tai

suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2, 3, 16 ja 17

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 22

Etoposidi (100 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Syklofosfamidi (300 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

MESNA (150 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 27–36 tai kunnes ANC

> 1 500 neutropenian jälkeen

Sytarabiini (3 g/m

, 12 h välein, laskimoon): päivät 43, 44

L-asparaginaasi (6 000 ky/m

, lihakseen): päivä 44

Ylläpito

(8 viikon hoitojaksot)

Hoitojaksot 1–4

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivä 1

Foliinihappo (75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon tai

suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2 ja 3

Intratekaalinen kolmoishoito (mukautettu iän mukaan): päivät 1, 29

Vinkristiini (1,5 mg/m

, laskimoon): päivät 1, 29

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–5; 29–33

6-merkaptopuriini (75 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 8–28

Metotreksaatti (20 mg/m

/viikko, suun kautta): päivät 8, 15, 22

Etoposidi (100 mg/m

, laskimoon): päivät 29–33

Syklofosfamidi (300 mg/m

, laskimoon): päivät 29–33

MESNA laskimoon päivät 29–33

Granulosyyttikasvutekijä (5 μg/kg, ihon alle): päivät 34-43

Ylläpito

(8 viikon hoitojaksot)

Hoitojakso 5

Pään sädehoito (vain jakso 5)

12 Gy 8 fraktiossa kaikille potilaille, joiden tila toteamishetkellä CNS1 tai CNS2

18 Gy 10 fraktiossa potilaille, joiden tila toteamishetkellä CNS3

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 29

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–5; 29–33

6-merkaptopuriini (75 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 11–56 (6-

merkaptopuriini tauotetaan 6–10 päivän pään sädehoidon ajaksi alkaen

hoitojakson 5 päivästä 1. 6-merkpatopuriini aloitetaan ensimmäisenä päivänä

pään sädehoidon päättymisen jälkeen.)

Metotreksaatti (20 mg/m

/viikko, suun kautta): päivät 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Ylläpito

(8 viikon hoitojaksot)

Hoitojaksot 6–12

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 29

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–5; 29–33

6-MP (75 mg/m

/vrk, suun kautta päivät 1–56

Metotreksaatti (20 mg/m

/viikko, suun kautta): päivät 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

MESNA = 2-merkaptoetaanisulfonaattinatrium, iii = tai kunnes metotreksaattipitoisuus on < 0,1 μmol,

Gy = gray

AIT07-tutkimus oli avoin, satunnaistettu, vaiheen II/III monikeskustutkimus, johon osallistui

128 potilasta (1–< 18 v), jotka saivat imatinibin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa. Tutkimuksen

turvallisuustiedot näyttävät olevan yhdenmukaiset imatinibin turvallisuusprofiilin kanssa Ph+ ALL -

potilailla.

Uusiutunut/vaikeahoitoinen Ph+ ALL: Kun imatinibia annettiin monoterapiana potilaille, joilla oli

uusiutunut/vaikeahoitoinen Ph+ ALL, saavutettiin hematologinen vaste 30 %:lla (täydellinen vaste, 9 %)

ja huomattava sytogeneettinen vaste 23 %:lla. Kaikkiaan 53 potilasta 411:sta oli arviointikelpoisia.

353 potilaalta ei kerätty ensisijaisia vastetietoja (an expanded access program). Koko potilasjoukossa

(411 potilasta, joilla oli uusiutunut/vaikeahoitoinen Ph+ ALL), taudin etenemiseen kulunut mediaaniaika

vaihteli 2,6 kuukaudesta 3,1 kuukauteen, ja kokonaiselossaoloajan mediaani 401 arviointikelpoisella

potilaalla vaihteli 4,9 kuukaudesta 9 kuukauteen. Tiedot olivat samanlaiset, kun analyysi tehtiin uudelleen

ja mukaan otettiin vain 55-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat.

Kliiniset tutkimukset myelodysplastisessa oireyhtymässä / myeloproliferatiivisissa sairauksissa

(MDS/MPD)

Imatinibin käytöstä tässä käyttöaiheessa on hyvin vähän kokemusta, ja se perustuu hematologisten ja

sytogeneettisten vasteiden määrään. Kliinistä hyötyä tai elinajan pitenemistä ei ole osoitettu

yhdessäkään kliinisessä tutkimuksessa. Yhdessä avoimessa vaiheen II kliinisessä

monikeskustutkimuksessa (tutkimus B2225) imatinibia annettiin monentyyppisille potilaille, joilla oli

hengenvaarallisia sairauksia liittyneenä Abl-, Kit- tai PDGFR-proteiinityrosiinikinaaseihin. Tähän

tutkimukseen osallistui myös 7 potilasta, joilla oli myelodysplastinen oireyhtymä / myeloproliferatiivinen

tauti. He saivat imatinibia annoksena 400 mg/vrk. Kolme potilasta saavutti täydellisen hematologisen

vasteen ja yksi potilas osittaisen hematologisen vasteen. Alkuperäisen analyysin tekemisvaiheessa

neljällä potilaalla todettiin PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä, ja näistä potilaista kolme saavutti

hematologisen vasteen (2 täydellisen ja 1 osittaisen hematologisen vasteen). Nämä potilaat olivat 20–

72-vuotiaita.

Hoidon pitkäaikaisturvallisuus- ja tehotietojen keräämiseksi toteutettiin havainnoiva rekisteritutkimus

(tutkimus L2401). Siihen otettiin imatinibihoitoa saavia potilaita, joilla oli myeloproliferatiivisia kasvaimia

ja PDGFR-β-geenin uudelleenjärjestymä. Rekisteri sisälsi 23 potilasta, joiden

imatinibivuorokausiannoksen mediaani oli 264 mg (vaihteluväli 100–400 mg) ja hoidon mediaanikesto

7,2 v (vaihteluväli 0,1–12,7 v). Koska kyseessä oli havainnoiva rekisteri, oli hematologisia arviointeja

saatavilla 22, sytogeneettisiä arviointeja 9 ja molekulaarisia arviointeja 17 tutkimukseen otetuista

23 potilaasta. Jos konservatiivisesti oletetaan, että ne potilaat joilta tietoja ei ollut saatavilla eivät

saavuttaneet vastetta, niin 20 potilasta 23:sta (87 %) saavutti täydellisen hematologisen vasteen, 9

potilasta 23:sta (39,1 %) saavutti täydellisen sytogeneettisen vasteen ja 11 potilasta 23:sta (47 8 %)

saavutti molekulaarisen vasteen. Jos vasteprosentit lasketaan potilaista, joilta on tiedossa vähintään yksi

validi arviointitulos, täydellisen hematologisen vasteen saavutti 20 potilasta 22:sta (90,9 %), täydellisen

sytogeneettisen vasteen 9 potilasta 9:stä (100 %) ja molekulaarisen vasteen 11 potilasta 17:stä

(64,7 %).

Lisäksi 13 julkaisussa on annettu tietoa 24 potilaasta, joilla oli myelodysplastinen

oireyhtymä / myeloproliferatiivinen tauti. 21 potilasta sai imatinibia annoksena 400 mg/vrk, ja loput

kolme saivat pienempiä annoksia. Yhdellätoista potilaalla todettiin PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytymistä. Heistä 9 saavutti täydellisen hematologisen vasteen ja 1 osittaisen

hematologisen vasteen. Nämä potilaat olivat 2–79-vuotiaita. Eräässä julkaisussa annettiin äskettäin

uutta tietoa kuudesta näistä 11 potilaasta, ja tietojen mukaan kaikki kuusi ovat edelleen

sytogeneettisessä remissiossa (vaihteluväli 32–38 kuukautta). Samassa julkaisussa raportoitiin

pitkäaikaisseurantatietoja 12 potilaasta, joilla oli myelodysplastinen oireyhtymä / myeloproliferatiivinen

tauti ja PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä (5 potilasta B2225-tutkimuksesta). Näillä potilailla

imatinibihoidon mediaanikesto oli 47 kuukautta (vaihteluväli 24 vuorokautta – 60 kuukautta). Näistä

potilaista kuutta on nyt seurattu yli 4 vuoden ajan. Yksitoista potilasta saavutti nopeasti täydellisen

hematologisen vasteen. Kymmenellä potilaalla sytogeneettiset poikkeavuudet korjaantuivat täysin ja

RT-PCR-tutkimuksella määritettävät fuusiotranskriptit joko vähenivät tai hävisivät täysin.

Hematologisten vasteiden mediaanikesto on ollut 49 kuukautta (vaihteluväli 19–60 kuukautta) ja

sytogeneettisten vasteiden 47 kuukautta (vaihteluväli 16−59 kuukautta). Kokonaiselinaika on

65 kuukautta diagnoosista (vaihteluväli 25–234 kuukautta). Jos potilaalla ei ole todettu tätä geenin

translokaatiota, ei imatinibihoidon antamisesta ole hyötyä.

Pediatrisilla potilailla, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä / myeloproliferatiivinen sairaus, ei ole tehty

kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia. Viisi MDS/MPD-tapausta, joihin liittyi PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytymistä, on raportoitu neljässä eri julkaisussa. Nämä potilaat olivat iältään

3 kk − 4 vuotta ja imatinibia annettiin annoksin 50 mg/vrk tai 92,5–340 mg/m

/vrk. Kaikki potilaat

saavuttivat täydellisen hematologisen vasteen, sytogeneettisen vasteen ja/tai kliinisen vasteen.

Kliiniset tutkimukset koskien hypereosinofiilista oireyhtymää (HES)/kroonista eosinofiilistä leukemiaa

(CEL)

Yhdessä avoimessa vaiheen II kliinisessä monikeskustutkimuksessa (tutkimus B2225) imatinibia

annettiin monentyyppisille potilaille, joilla oli hengenvaarallisia sairauksia liittyneenä Abl-, Kit- tai

PDGFR-proteiinityrosiinikinaaseihin. Tässä tutkimuksessa 14 potilasta, joilla oli hypereosinofiilinen

oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia, sai imatinibia annoksena 100–1 000 mg/vrk. Lisäksi

35 julkaistussa tapauskertomuksessa ja tapaussarjassa on annettu tietoa 162 potilaasta, joilla oli

hypereosinofiilinen oireyhtymä / krooninen eosinofiilinen leukemia ja jotka saivat imatinibia annoksena

75–800 mg/vrk. Sytogeneettiset poikkeavuudet arvioitiin tässä 176 potilaan kokonaispopulaatiossa

117 potilaalta. Näistä 117 potilaasta 61 todettiin FIP1L1-PDGFRα-fuusiokinaasipositiivisiksi. Kolmessa

muussa julkaistussa raportissa on kuvattu vielä 4 hypereosinofiilista oireyhtymää sairastavaa potilasta,

jotka todettiin FIP1L1-PDGFRα-positiivisiksi. Kaikki 65 FIP1L1-PDGFRα-fuusiokinaasipositiivista

potilasta saavuttivat täydellisen hematologisen vasteen, joka säilyi kuukausien ajan (vaihteluväli 1+ –

44+ kuukautta raportointivaiheeseen mennessä). Erään tuoreen julkaisun tietojen mukaan näistä

65 potilaasta 21 saavutti myös täydellisen molekulaarisen remission. Seuranta-ajan mediaani oli

28 kuukautta (vaihteluväli 13–67 kuukautta). Nämä potilaat olivat 25–72-vuotiaita. Tutkijat ovat

raportoineet tapauskertomuksissa myös oireiston ja elinten toimintahäiriöiden paranemista. Paranemista

raportoitiin seuraavissa elinjärjestelmissä: sydän, hermosto, iho/ihonalaiskudokset,

hengityselimet/rintakehä/välikarsina, tuki- ja liikuntaelimistö/sidekudokset/verisuonet sekä

ruoansulatuskanava.

Kontrolloituja tutkimuksia hypereosinofiilista oireyhtymää tai kroonista eosinofiilista leukemiaa

sairastavilla pediatrisilla potilailla ei ole tehty. Kolme potilasta, joilla oli hypereosinofiilinen oireyhtymä ja

krooninen eosinofiilinen leukemia, joihin liittyi PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä, on raportoitu

kolmessa julkaisussa. Nämä potilaat olivat 2–16-vuotiaita ja imatinibia annettiin annoksin 300 mg/m

/vrk

tai 200–400 mg/vrk. Kaikki potilaat saavuttivat täydellisen hematologisen vasteen, täydellisen

sytogeneettisen vasteen ja/tai täydellisen molekulaarisen vasteen.

Kliiniset tutkimukset dermatofibrosarcoma protuberansin (DFSP) hoidossa

Vaiheen II avoimeen kliiniseen monikeskustutkimukseen (tutkimus B2225) osallistui 12 potilasta, joilla

oli dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) ja jotka saivat imatinibia annoksella 800 mg/vrk. DFSP-

potilaiden ikä oli 23–75 vuotta; sairaus oli metastaattinen ja uusiutunut paikallisesti alkuvaiheen

resektioleikkauksen jälkeen, eikä soveltunut uuteen resektioleikkaukseen tutkimukseenottoajankohtana.

Hoidon vaikutusta arvioitiin ensisijaisesti objektiivisten vasteprosenttien perusteella. Yhdeksällä

tutkimukseen otetuista 12 potilaasta saavutettiin vaste (1 täydellinen ja 8 osittaista vastetta). Kolme

osittaisen vasteen saavuttanutta potilasta parantui myöhemmin kokonaan leikkauksella. B2225-

tutkimuksessa hoidon keston mediaani oli 6,2 kk ja pisin hoitoaika 24,3 kk. Viidessä julkaistussa

tapausselostuksessa on kuvattu kuusi muuta imatinibihoitoa saanutta DFSP-potilaasta, joiden ikävaihtelu

oli 18 kuukaudesta 49 vuoteen. Kirjallisuudessa mainitut aikuispotilaat saivat joko 400 mg (4 potilasta)

tai 800 mg (1 potilas) imatinibia päivässä. Viidellä (5) potilaalla saavutettiin vaste (3 täydellistä ja 2

osittaista vastetta). Julkaistussa kirjallisuudessa hoidon keston mediaani vaihteli 4 viikosta yli

20 kuukauteen. Lähes kaikilla potilailla, joilla saavutettiin vaste imatinibihoitoon, oli translokaatio

t(17:22)[(q22:q13)] tai sen geenituotetta.

Dermatofibrosarcoma protuberansia sairastavilla pediatrisilla potilailla ei ole tehty kontrolloituja

tutkimuksia. Kolmessa julkaisussa on raportoitu viisi potilasta, joilla oli DFSP ja siihen liittyvä PDGFR-

geenin uudelleenjärjestäytyminen. Näiden potilaiden iät vaihtelivat vastasyntyneestä neljääntoista

vuoteen. Imatinibia annettiin annoksin 50 mg/vrk tai 400–520 mg/m

/vrk. Kaikki potilaat saavuttivat

osittaisen ja/tai täydellisen vasteen.

5.2

Farmakokinetiikka

Imatinibin farmakokinetiikka

Imatinibin farmakokinetiikkaa on arvioitu 25–1 000 mg:n annoksilla. Plasman farmakokineettiset profiilit

analysoitiin ensimmäisenä päivänä sekä päivänä 7 tai 28, johon mennessä plasman pitoisuudet olivat

saavuttaneet vakaan tilan.

Imeytyminen

Imatinibin absoluuttinen biologinen keskimääräinen hyötyosuus on 98 %. Imatinibin plasman AUC-arvot

vaihtelevat paljon potilaiden välillä, kun lääkettä otetaan suun kautta. Kun imatinibi otetaan rasvaisen

aterian kera, imeytyminen heikkeni vain vähän (C

väheni 11 % ja t

piteni 1,5 h) ja AUC väheni

hieman (7,4 %), verrattuna paasto-olosuhteisiin. Aikaisemman ruuansulatuskanavan leikkauksen

vaikutusta lääkkeen imeytymiseen ei ole tutkittu.

Jakautuminen

Kliinisesti merkittävällä konsentraatiolla imatinibi sitoutui plasman proteiineihin 95 %:sesti in vitro

-tutkimuksen perusteella, lähinnä albumiiniin ja alfa-happo-glykoproteiiniin ja vähäisessä määrin

lipoproteiiniin.

Biotransformaatio

Tärkein ihmisen veressä todettavista metaboliiteista on N-demetyloitunut piperatsiinijohdos, jolla on

samanlainen in vitro teho kuin vaikuttavalla aineella. Tämän metaboliitin plasma-AUC-arvo on vain

16 % imatinibin AUC-arvosta. N-demetyloituneen metaboliitin sitoutuminen plasman proteiineihin on

samansuuruista kuin vaikuttavan aineen.

Imatinibi ja N-demetyloitunut metaboliitti vastasivat yhdessä noin 65 %:sta verenkierrossa havaitusta

radioaktiivisuudesta (AUC

(0-48h)

). Loppuosa verenkierrossa havaitusta radioaktiivisuudesta koostui

useista vähäisistä metaboliiteista.

In vitro -tutkimukset osoittivat, että CYP3A4 oli merkittävin ihmisen P450 entsyymi, joka katalysoi

imatinibin biotransformaatiota. Joukosta mahdollisia yhtä aikaa annettavia lääkkeitä (parasetamoli,

asikloviiri, allopurinoli, amfoterisiini, sytarabiini, erytromysiini, flukonatsoli, hydroksiurea, norfloksasiini,

V-penisilliini) ainoastaan erytromysiini (IC

50 μmol/l) ja flukonatsoli (IC

118 μmol/l) estivät

imatinibin metaboliaa niin, että sillä voi olla kliinistä merkitystä.

Imatinibin osoitettiin in vitro -tutkimuksissa olevan kilpaileva estäjä CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5

substraateille. K

-arvot ihmisen maksan mikrosomeissa olivat vastaavasti 27; 7,5 ja 7,9 μmol/l.

Imatinibin suurimmat plasmapitoisuudet potilailla ovat 2–4 μmol/l, mistä syystä CYP2D6 ja/tai

CYPA4/5 välityksellä tapahtuva, samaan aikaan annetun lääkkeen, metabolian estyminen on

mahdollista. Imatinibi ei vaikuttanut 5-fluorourasiilin biotransformaatioon mutta se esti paklitakselin

metaboliaa, johtuen CYP2C8 kilpailevasta estosta (K

= 34,7 μmol/l). Tämä K

-arvo on huomattavasti

suurempi kuin imatinibin odotetut plasmapitoisuudet potilailla, mistä johtuen yhteisvaikutuksia ei odoteta

annettaessa yhdessä imatinibia ja 5-fluorourasiilia tai paklitakselia.

Eliminaatio

Suun kautta annetun

C-merkityn imatinibiannoksen poistumisanalyysin perusteella noin 81 %

annoksesta poistui 7 päivän kuluessa ulosteisiin (68 % annoksesta) ja virtsaan (13 % annoksesta).

Muuttumattomana imatinibista poistui 25 % annoksesta (5 % virtsaan, 20 % ulosteisiin), ja loppuosa oli

metaboliitteja.

Plasmafarmakokinetiikka

Suun kautta terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annetun imatinibin puoliintumisaika (t

) oli noin 18 h,

minkä perusteella kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu on riittävä. Suun kautta annetun imatinibin

AUC-keskiarvo suureni lineaarisesti ja suhteessa annokseen suurennettaessa annoksia alueella 25–

1 000 mg. Imatinibin kinetiikka ei muuttunut toistuvassa annostelussa, ja kumuloituminen oli 1,5–2,5-

kertaista vakaassa tilassa, kun annos otettiin kerran vuorokaudessa.

Farmakokinetiikka tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastavilla potilailla

potilailla

Käytettäessä samaa annosta (400 mg vuorokaudessa), tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta

sairautta sairastavilla potilailla vakaan tilan altistus oli 1,5-kertaa suurempi kuin KML-potilailla havaittu.

Alustavan tämän valmisteen käyttöaiheisiin kuulumatonta sairautta sairastaville potilaille tehdyn

populaatiofarmakokinetiikka-analyysin mukaan kolme muuttujaa (albumiini, valkosolumäärä, bilirubiini)

vaikuttivat tilastollisesti merkitsevästi imatinibin farmakokinetiikkaan. Pienentynyt albumiinin määrä

vähensi puhdistumaa (CL/f); ja valkosolujen suurempi määrä vähensi CL/f:tä. Nämä riippuvuudet eivät

kuitenkaan ole niin voimakkaita, että annostusta täytyisi muuttaa. Tässä potilasryhmässä maksan

metastaasien esiintyminen voi mahdollisesti johtaa maksan vajaatoimintaan ja metabolian

heikkenemiseen.

Populaatiofarmakokinetiikka

Populaatiofarmakokinetiikkaa KML-potilailla koskevan analyysin perusteella ikä vaikutti vähäisessä

määrin jakautumistilavuuteen (suureni 12 %, yli 65-vuotiailla potilailla). Tätä muutosta ei pidetä

kliinisesti merkitsevänä. Painon vaikutus imatinibin puhdistumaan on sellainen, että 50 kg painavalla

potilaalla odotettavissa oleva keskipuhdistuma on 8,5 l/h, mutta 100 kg painavalla potilaalla puhdistuma

suurenee arvoon 11,8 l/h. Näitä muutoksia ei katsota riittäviksi, jotta annosta tulisi painon perusteella

muuttaa. Sukupuoli ei vaikuta imatinibin kinetiikkaan.

Farmakokinetiikka lapsilla ja nuorilla

Kuten aikuisilla potilailla, lapsipotilailla, sekä I vaiheen että II vaiheen tutkimuksissa, imatinibi imeytyi

nopeasti suun kautta annettaessa. Annokset 260 ja 340 mg/m

/vrk lapsilla ja nuorilla aiheuttivat

samankaltaisen altistuksen kuin annokset 400 ja 600 mg aikuisilla. AUC

(0-24)

-arvojen vertailu päivinä

yksi ja kahdeksan käytettäessä annosta 340 mg/m

/vrk paljasti lääkeaineen 1,7-kertaisen

kumuloitumisen toistuvan kerran vuorokaudessa -annostelun yhteydessä.

Hematologista sairautta (KML, Ph+ ALL tai muu imatinibilla hoidettava hematologinen sairaus)

sairastavilla pediatrisilla potilailla toteutetun poolatun populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella

imatinibin puhdistuma suurenee kehon pinta-alan suurentuessa. Kehon pinta-alan vaikutuksen suhteen

tehtyjen korjausten jälkeen muilla demografisilla tekijöillä kuten iällä, painolla ja painoindeksillä ei ollut

kliinisesti merkitseviä vaikutuksia imatinibialtistukseen. Analyysi vahvisti, että imatinibialtistus oli samaa

luokkaa pediatrisilla potilailla, jotka saivat 260 mg/m

kerran vuorokaudessa (enintään 400 mg kerran

vuorokaudessa) tai 340 mg/m

kerran vuorokaudessa (enintään 600 mg kerran vuorokaudessa), ja

aikuispotilailla, jotka saivat imatinibia 400 mg tai 600 mg kerran vuorokaudessa.

Elintoimintojen heikkeneminen

Imatinibi ja sen metaboliitit eivät erity merkittävässä määrin munuaisten kautta. Potilailla, joilla on lievä

tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, vaikuttaa olevan suurempi imatinibialtistus plasmassa kuin

potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali. Altistus suurenee noin 1,5–2-kertaiseksi, mikä vastaa

imatinibia voimakkaasti sitovan proteiinin, AGP:n, pitoisuuden suurenemista plasmassa 1,5-kertaiseksi.

Vapaan imatinibin puhdistuma on todennäköisesti samanlainen munuaisten vajaatoimintapotilailla ja

potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, sillä imatinibi eliminoituu vain vähäisessä määrin

munuaisten kautta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Vaikka farmakokineettisen analyysin tulokset osoittivat, että henkilöiden välillä on suurta vaihtelua,

keskimääräinen altistus imatinibille ei suurentunut potilailla, joilla oli eriasteinen maksan vajaatoiminta,

verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali maksan toiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Imatinibin prekliininen turvallisuusprofiili arvioitiin rotilla, koirilla, apinoilla ja kaneilla.

Toistuvan annostelun toksisuuskokeissa huomattiin lieviä tai kohtalaisia hematologisia muutoksia rotilla,

koirilla ja apinoilla. Rotilla ja koirilla niihin liittyi luuydinmuutoksia.

Rotilla ja koirilla maksa oli toksisuuden kohde-elin. Molemmilla eläinlajeilla havaittiin lievää tai

kohtalaista transaminaasiarvojen nousua ja lievää kolesteroli-, triglyseridi-, kokonaisproteiini- ja

albumiiniarvojen laskua. Rotan maksassa ei havaittu histopatologisia muutoksia. Kaksi viikkoa

hoidetuilla koirilla havaittiin vakavaa maksatoksisuutta, johon liittyi maksaentsyymiarvojen kohoamista,

hepatosellulaarista nekroosia, sappitiehyeiden nekroosia ja sappitiehyeiden hyperplasiaa.

Kaksi viikkoa hoidetuilla apinoilla havaittiin munuaistoksisuutta, johon liittyi pesäkemäistä

mineralisaatiota ja munuaistiehyeiden laajenemista ja tubulusnekroosia. Usealla apinalla havaittiin veren

ureatypen (BUN) ja kreatiniinin nousu. Rotilla 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa > 6 mg/kg

annoksilla havaittiin munuaisnystyn ja virtsarakon välimuotoisen epiteelin (transitional epithelium)

hyperplasiaa, johon ei liittynyt muutoksia seerumi- tai virtsa-arvoissa. Imatinibin pitkäaikaisessa

annostuksessa havaittiin opportunististen infektioiden määrän kasvu.

39 viikkoa kestäneessä apinakokeessa ei saatu määritettyä haittavaikutuksetonta tasoa (NOAEL)

pienimmällä 15 mg/kg annoksella, joka on noin kolmannes ihmiselle tarkoitetusta 800 mg

maksimiannoksesta perustuen kehon pinta-alaan. Hoito johti normaalisti oireettomana olevan

malariainfektion pahenemiseen näillä eläimillä.

Imatinibi ei ollut genotoksinen in vitro bakteereilla tehdyssä solutestissä (Ames-testi), in vitro

nisäkässolutestissä (hiiren lymfooma) eikä in vivo rotan mikrotumatestissä. Imatinibilla havaittiin

genotoksista vaikutusta in vitro nisäkässolutestissä (kiinalaisen hamsterin munasarja) klastogeenisuuden

(kromosomien poikkeavuus) esiintyessä metabolisen aktivaation yhteydessä. Kaksi valmistusprosessin

välituotetta, jotka esiintyvät myös lopullisessa valmisteessa, ovat mutageenejä Ames-testillä mitattuna.

Toinen näistä välituotteista antoi positiivisen tuloksen myös hiiren lymfoomatestissä.

Urosrotilla suoritetussa hedelmällisyystutkimuksessa 70 päivää ennen parittelua kestäneellä

annostuksella, annoksella 60 mg/kg (vastaten noin 800 mg/vrk maksimiannosta ihmiselle perustuen

kehon pinta-alaan) havaittiin kivesten ja lisäkivesten painon pienenemistä ja liikkuvan siemennesteen

osuuden vähenemistä. Annoksilla ≤ 20 mg/kg ei havaittu vastaavaa. Lievää tai kohtalaista

spermatogeneesin vähenemistä havaittiin myös koirilla annettaessa suun kautta ≥ 30 mg/kg annoksia.

Kun naarasrotille annettiin ennen parittelua 14 vuorokauden ajan imatinibia ja annostusta jatkettiin

6:nteen gestaatiopäivään asti, ei parittelussa eikä tiineiden naaraiden määrässä havaittu poikkeavuutta.

Annoksella 60 mg/kg, naarasrotilla implantaation jälkeinen alkionmenetys oli merkittävä ja elävien

sikiöiden määrä väheni. Annoksilla ≤ 20 mg/kg ei havaittu vastaavaa.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa selvitettiin lääkkeen oraalisen annostelun vaikutuksia pre- ja

postnataalikehitykseen, havaittiin punaista emätineritettä tiineyden 14. tai 15. päivänä 45 mg/kg/vrk

annosta saaneiden ryhmässä. Samalla annoksella kuolleena syntyneiden poikasten ja synnytyksen

jälkeisinä päivinä 0–4 kuolleiden poikasten määrä oli suurentunut. Käytettäessä samaa annosta

ensimmäisen polven jälkeläisten keskimääräinen ruumiinpaino oli alentunut syntymästä lopettamiseen

saakka. Preputiaalisen separaation vaatimukset saavuttavien poikueiden määrä oli hieman alentunut.

Lääke ei vaikuttanut ensimmäisen polven fertiliteettiin, kun taas annoksella 45 mg/kg/vrk havaittiin

resorptioiden määrän kasvua ja elinkykyisten sikiöiden määrän laskua. Ei havaittavia vaikutuksia

aiheuttava annos (NOEL) sekä naarasrotilla että ensimmäisen polven jälkeläisillä oli 15 mg/kg/vrk (noin

neljäsosa ihmisen maksimiannoksesta, 800 mg).

Rotilla imatinibi oli teratogeeninen, kun sitä annettiin organogeneesin aikana ≥ 100 mg/kg annoksilla,

vastaten noin 800 mg/vrk maksimiannosta ihmiselle perustuen kehon pinta-alaan. Teratogeenisiä

vaikutuksia olivat eksenkefalia tai enkefaloseele, puuttuvat/pienentyneet otsaluut ja puuttuvat

päälakiluut. Annoksilla ≤ 30 mg/kg ei havaittu vastaavaa.

Nuorilla rotilla (päivät 10–70 syntymän jälkeen) suoritetussa kehitystoksisuutta koskevassa

tutkimuksessa ei todettu uusia kohde-elimiä niiden tunnettujen kohde-elinten lisäksi, jotka on todettu

aikuisilla rotilla. Nuorilla eläimillä suoritetussa toksisuustutkimuksessa todettiin vaikutuksia eläinten

kasvuun sekä hidastunutta emättimen avautumista ja esinahan eriytymistä annoksilla, jotka tuottivat noin

0,3–2 kertaa suuremman altistuksen kuin mitä suurin suositeltu annos, 340 mg/m

, keskimäärin

aikaansaa pediatrisilla potilailla. Lisäksi kuolleisuutta todettiin nuorilla eläimillä (vieroitusvaiheen

aikoihin) noin 2 kertaa suuremmalla altistuksella kuin mitä suurin suositeltu annos, 340 mg/m

keskimäärin aikaansaa pediatrisilla potilailla.

Kaksi vuotta kestäneessä annoksilla 15, 30 ja 60 mg/kg/vrk suoritetussa karsinogeenisuustutkimuksessa

pitkäikäisyys lyheni tilastollisesti merkitsevästi uroksilla annoksella 60 mg/kg/vrk ja naarailla annoksilla

≥ 30 mg/kg/vrk. Kuolleiden eläinten histopatologisissa tutkimuksissa havaittiin pääasiallisina kuolinsyinä

tai lopettamisen syinä sydänlihassairaus (molemmat sukupuolet), krooninen etenevä munuaissairaus

(naaraat) ja esinahkarauhasten papillooma. Kasvainmuutosten kohde-elimet olivat munuaiset,

virtsarakko, virtsaputki, esinahka- ja häpykielirauhaset, ohutsuoli, lisäkilpirauhaset, lisämunuaiset ja

rauhasista vapaa osa mahalaukusta.

Esinahka- ja häpykielialueilla havaittiin papillooma/karsinooma annoksilla 30 mg/kg/vrk tai yli, mikä

vastaa ihmisellä noin 0,5- tai 0,3-kertaista altistusta (perustuen AUC:hen) 400 mg:n ja 800 mg:n

vuorokausiannoksella. Lapsilla tämä vastaa 0,4-kertaista altistusta (perustuen AUC:hen)

vuorokausiannoksella 340 mg/m

/vrk. Korkein altistumistaso, jolla haitallista vaikutusta ei voitu havaita

(NOEL), oli 15 mg/kg/vrk. Munuaisten adenooma/karsinooma, virtsarakon ja virtsaputken papilloomat,

ohutsuolen adenokarsinoomat, lisäkilpirauhasten adenoomat, hyvän- ja pahanlaatuiset lisämunuaisytimen

kasvaimet, mahalaukun rauhasista vapaan osan papilloomat/karsinoomat havaittiin annoksella

60 mg/kg/vrk, joka vastaa noin 1,7- tai 1-kertaista ihmisen päivittäistä altistumista (AUC:n perusteella)

annostasolla 400 mg/vrk tai 800 mg/vrk ja 1,2-kertaista päivittäistä altistumista lapsilla ja nuorilla

(AUC:n perusteella) annostasolla 340 mg/m

/vrk. Korkein altistumistaso, jolla haitallista vaikutusta ei

voitu havaita (NOEL), oli 30 mg/kg/vrk.

Rottien karsinogeenisuustutkimusten löydösten mekanismia ja merkitystä ihmiselle ei ole vielä selvitetty.

Aiemmissa prekliinisissä tutkimuksissa ei kartoitettu ei-neoplastisia vaurioita kardiovaskulaarisessa

järjestelmässä, haimassa, endokriinisissä elimissä eikä hampaissa. Tärkeimpiä muutoksia olivat

sydänlihaksen liikakasvu ja sydämen laajentuma, jotka johtivat sydämen vajaatoimintaoireisiin joillakin

eläimillä.

Vaikuttava aine, imatinibi, on ympäristöriski pohjaeläimistölle.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosimonohydraatti

Maissitärkkelys

Hydroksipropyyliselluloosa

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Krospovidoni

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste:

Poly(vinyylialkoholi)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Talkki

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Läpipainopakkaus (PVC/PE/PVDC-kalvo//alumiinifolio): 20, 30, 60, 90, 120 tai 180 kalvopäällysteistä

tablettia pahvikotelossa.

400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Läpipainopakkaus (PVC/PE/PVDC-kalvo//alumiinifolio): 10, 30, 60 tai 90 kalvopäällysteistä tablettia

pahvikotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Novo mesto,

Slovenia

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

100 mg: 32906

400 mg: 32907

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 24.5.2016

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

27.5.2019

Samankaltaiset tuotteet

Etsi tähän tuotteeseen liittyviä ilmoituksia

Näytä asiakirjojen historia

Jaa nämä tiedot