IMATINIB AVANSOR 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)

Osta se nyt

Pakkausseloste Pakkausseloste (PIL)

23-04-2019

Valmisteyhteenveto Valmisteyhteenveto (SPC)

26-07-2019

Aktiivinen ainesosa:
Imatinibi mesylas
Saatavilla:
Avansor Pharma Oy
ATC-koodi:
L01XE01
INN (Kansainvälinen yleisnimi):
Imatinibi mesylas
Annos:
100 mg
Lääkemuoto:
tabletti, kalvopäällysteinen
Prescription tyyppi:
Resepti
Terapeuttinen alue:
imatinibi
Tuoteyhteenveto:
Määräämisehto: Hoito tulee aloittaa tilanteesta riippuen hematologista syöpäsairautta tai pahanlaatuista sarkoomaa sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.
Valtuutuksen tilan:
Myyntilupa myönnetty
Myyntiluvan numero:
33888
Valtuutus päivämäärä:
2016-06-27

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Imatinib Avansor 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Imatinib Avansor 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

imatinibi

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta

koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla

kaikista mahdollisesti saamistasi haittavaikutuksista. Ks. kohdan 4

lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää sinulle

tärkeitä tietoja.

- Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

- Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen.

- Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille,

vaikka heillä olisikin

samanlaiset oireet kuin sinulla.

- Jos havaitset haittavaikutuksia käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan

tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan

1. Mitä Imatinib Avansor on ja mihin sitä käytetään

2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Imatinib Avansoria

3. Miten Imatinib Avansoria käytetään

4. Mahdolliset haittavaikutukset

5. Imatinib Avansorin säilyttäminen

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1. Mitä Imatinib Avansor on ja mihin sitä käytetään

Imatinib Avansor sisältää vaikuttavana aineena imatinibia ja sen vaikutus perustuu poikkeavien solujen kasvun

estoon alla luetelluissa sairauksissa, joihin kuuluu tietyntyyppisiä syöpäsairauksia.

Imatinib Avansor-valmisteella hoidetaan seuraavia aikuisilla ja lapsilla esiintyviä sairauksia:

Krooninen myelooinen leukemia (KML). Leukemia on veren valkosolujen syöpä. Normaalisti valkosolut

auttavat elimistöä torjumaan infektioita. Krooninen myelooinen leukemia on leukemian muoto, jossa tietyt

poikkeavat valkosolut (myelosyytit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti.

Aikuisilla

Imatinib Avansor-valmistetta käytetään kroonisen myelooisen leukemian myöhäisvaiheessa, jota

kutsutaan blastikriisiksi. Lapsilla ja nuorilla tätä lääkettä sen sijaan käytetään sairauden kaikissa vaiheissa.

Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfaattinen leukemia (Ph+ ALL). Leukemia on veren

valkosolujen syöpä. Normaalisti valkosolut auttavat elimistöä torjumaan infektioita. Akuutti lymfaattinen

leukemia on leukemian muoto, jossa tietyt poikkeavat valkosolut (lymfoblastit) alkavat kasvaa

hallitsemattomasti. Imatinib Avansor estää näiden solujen kasvua.

Imatinib Avansor-valmistetta käytetään myös seuraavan sairauden hoitoon aikuisilla:

Myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen sairaus (MDS/MPD). Nämä ovat

verisairauksia, joissa jotkut verisolut alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Imatinib Avansor estää näiden

solujen kasvua tautien tietyissä alatyypeissä.

Hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) ja/tai krooninen eosinofiilinen leukemia (CEL). Nämä ovat

veritauteja, joissa tietyt verisolut (eosinofiilit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Imatinib Avansor estää

näiden solujen kasvua tautien tietyissä alatyypeissä.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP on ihonalaiskudoksen syöpä, jossa tietyntyyppiset solut

alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Imatinib Avansor estää näiden solujen kasvua.

Jäljempänä tässä selosteessa käytetään lyhenteitä näistä sairauksista.

Imatinibia, jota Imatinib Avansor sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä pakkausselosteessa

mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta tai muulta terveydenhuollon

ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

Jos sinulla on kysymyksiä siitä, miten Imatinib Avansor toimii tai miksi sinulle on määrätty tätä lääkettä, käänny

lääkärisi puoleen.

2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Imatinib Avansoria

Ainoastaan verisyöpien tai kiinteiden kasvainten lääkehoitoon perehtynyt lääkäri voi määrätä sinulle Imatinib

Avansor-valmistetta.

Noudata tarkasti kaikkia lääkäriltäsi saamiasi ohjeita vaikka ne eroaisivat tässä pakkausselosteessa annetuista

yleisistä ohjeista.

Älä käytä Imatinib Avansoria

jos olet allerginen imatinibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

Jos tämä koskee sinua, kerro lääkärillesi äläkä ota Imatinib Avansor-tabletteja.

Jos epäilet olevasi allerginen, mutta et ole varma asiasta, kysy neuvoa lääkäriltäsi.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen kuin otat Imatinib Avansor-

valmistetta:

jos sinulla on tai on joskus ollut häiriöitä maksan, munuaisten tai sydämen toiminnassa.

jos saat levotyroksiinilääkitystä, koska kilpirauhasesi on poistettu.

jos sinulla on joskus ollut tai sinulla saattaa olla hepatiitti B-infektio. Imatinib Avansor voi aktivoida

hepatiitti B:n uudelleen, mikä voi johtaa joissakin tapauksissa kuolemaan. Lääkäri tutkii potilaan huolellisesti

tämän infektion oireiden varalta ennen hoidon aloittamista.

jos sinulla esiintyy mustelmanmuodostusta, verenvuotoa, kuumetta, väsymystä ja sekavuutta Imatinib

Avansor-hoidon aikana, ota yhteys lääkäriin. Tämä saattaa olla merkki verisuonivauriosta, jota kutsutaan

tromboottiseksi mikroangiopatiaksi.

Mikäli jokin edellä mainituista seikoista koskee sinua, kerro asiasta lääkärillesi ennen Imatinib Avansorin

käyttämistä.

Saatat

tulla

entistä

herkemmäksi

auringonvalolle

Imatinib

Avansor-hoidon

aikana.

tärkeää

peittää

ihoalueet jotka altistuvat auringonvalolle ja käyttää aurinkosuojaa, jossa on korkea suojakerroin (SPF). Nämä

varotoimet koskevat myös lapsia.

Jos painosi nousee hyvin nopeasti Imatinib Avansor-hoidon aikana, kerro asiasta heti lääkärillesi. Imatinib

Avansor voi aiheuttaa nesteen kertymistä elimistöön (vaikeaa turvotusta).

Lääkärisi seuraa Imatinib Avansorin käytön aikana säännöllisesti, tehoaako lääkitys. Sinulta otetaan verikokeita

ja sinut punnitaan säännöllisesti.

Lapset ja nuoret

Imatinib Avansoria käytetään myös hoitona lapsille, joilla on krooninen myelooinen leukemia. Tietoja käytöstä

kroonista myelooista leukemiaa sairastaville alle 2-vuotiaille lapsille ei ole. Tietoja käytöstä Philadelphia-

kromosomipositiivista akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastaville lapsille on vähän, ja tietoja käytöstä

myelodysplastista oireyhtymää tai myeloproliferatiivista sairautta, dermatofibrosarcoma protuberansia,

hypereosinofiilista oireyhtymää ja/tai kroonista eosinofiilista leukemiaa sairastaville lapsille on hyvin rajallisesti.

Joidenkin Imatinib Avansoria saavien lasten tai nuorten kasvu voi olla normaalia hitaampaa. Lääkäri seuraa

kasvua normaalikäynneillä.

Muut lääkevalmisteet ja Imatinib Avansor

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää

muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt (kuten parasetamoli), mukaan lukien

rohdosvalmisteet (kuten mäkikuismavalmisteet). Jotkut lääkkeet voivat yhtä aikaa käytettynä häiritä Imatinib

Avansorin vaikutusta. Ne voivat lisätä tai vähentää Imatinib Avansorin vaikutusta joko johtaen haittavaikutusten

lisääntymiseen tai Imatinib Avansorin vaikutuksen vähenemiseen. Imatinib Avansor voi vaikuttaa samoin

joihinkin

muihin lääkkeisiin.

Kerro lääkärille, jos käytät veritulppien muodostumista ehkäisevää lääkitystä.

Raskaus, imetys ja hedelmällisyys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy lääkäriltä

neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Imatinib Avansoria ei suositella raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä, sillä se saattaa

vahingoittaa lasta. Lääkärisi keskustelee kanssasi Imatinib Avansorin raskaudenaikaiseen käyttöön liittyvistä

mahdollisista riskeistä.

Naisia, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, neuvotaan käyttämään tehokasta raskaudenehkäisyä hoidon

aikana.

Älä imetä Imatinib Avansor-hoidon aikana.

Potilaiden, jotka ovat huolissaan Imatinib Avansor-hoidon vaikutuksesta hedelmällisyyteen, tulee keskustella

lääkärin kanssa.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Voit kokea tämän lääkkeen käytön aikana huimausta, uneliaisuutta tai näön hämärtymistä. Jos saat näitä oireita,

älä aja autoa tai käytä mitään työvälineitä tai koneita ennen kuin tunnet olosi taas hyväksi.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia tehtäviä. On

omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen vaikutuksia ja

haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste opastukseksesi. Keskustele lääkärin

tai apteekkihenkilökunnan

kanssa, jos olet epävarma.

3. Miten Imatinib Avansoria käytetään

Lääkärisi on määrännyt sinulle Imatinib Avansor-valmistetta, koska sinulla on vakava sairaus. Imatinib Avansor

voi auttaa sinua parantumaan tästä sairaudesta.

Käytä tätä lääkettä kuitenkin juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. On

tärkeää, että teet näin niin pitkään kuin lääkärisi tai apteekkihenkilökunta neuvoo. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai

apteekista, jos olet epävarma.

Älä lopeta Imatinib Avansor-tablettien käyttöä, ellei lääkärisi neuvo sinua lopettamaan. Jos et pysty ottamaan

lääkettä lääkärin ohjeiden mukaisesti tai jos et enää koe tarvitsevasi sitä, ota välittömästi yhteys lääkäriisi.

Imatinib Avansorin-annostus

Käyttö aikuisille

Lääkärisi kertoo sinulle tarkalleen, kuinka monta Imatinib Avansor-tablettia sinun tulee ottaa.

Jos saat hoitoa krooniseen myelooiseen leukemiaan blastikriisissä:

Tavallinen aloitusannos on 600 mg:

100 mg tabletti: 600 mg eli 6 tablettia kerran vuorokaudessa

100 + 400 mg tabletti: 600 mg eli yksi 400 mg tabletti sekä kaksi100 mg:n tablettia kerran vuorokaudessa

KML:n hoidossa lääkärisi saattaa määrätä suuremman tai pienemmän annoksen hoitovasteen perusteella.

100 mg tabletti: jos päivittäinen annoksesi on 800 mg (8 tablettia), sinun tulee ottaa 4 tablettia aamulla ja 4

tablettia illalla.

400 mg tabletti: jos päivittäinen annoksesi on 800 mg (2 tablettia), sinun tulee ottaa 1 tabletti aamulla ja 1 tabletti

illalla.

Jos saat hoitoa Philadelphia-kromosomipositiiviseen akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (Ph+ ALL):

100 mg tabletti: aloitusannos on 600 mg eli 6 tablettia kerran vuorokaudessa.

100 mg + 400 mg tabletti: aloitusannos on 600 mg eli yksi 400 mg tabletti sekä kaksi 100 mg:n tablettia kerran

vuorokaudessa

Jos saat hoitoa myelodysplastiseen oireyhtymään tai myeloproliferatiiviseen sairauteen (MDS/MPD):

100 mg tabletti: aloitusannos on 400 mg eli 4 tablettia kerran vuorokaudessa.

400 mg tabletti: aloitusannos on 400 mg eli 1 tabletti kerran vuorokaudessa.

Jos saat hoitoa hypereosinofiiliseen oireyhtymään/krooniseen eosinofiiliseen leukemiaan:

100 mg tabletti: aloitusannos on 100 mg eli yksi tabletti kerran vuorokaudessa. Lääkärisi voi suurentaa

annoksen hoitovasteen perusteella tasolle 400 mg eli 4 tablettia kerran vuorokaudessa.

100 mg + 400 mg tabletti: aloitusannos on 100 mg eli yksi tabletti kerran vuorokaudessa. Lääkärisi voi

suurentaa annoksen hoitovasteen perusteella tasolle 400 mg eli 1 tabletti kerran vuorokaudessa.

Jos saat hoitoa dermatofibrosarcoma protuberansiin (DFSP):

100 mg tabletti: annos on 800 mg vuorokaudessa (8 tablettia) eli 4 tablettia aamulla ja 4 tablettia illalla.

400 mg tabletti: annos on 800 mg vuorokaudessa (2 tablettia) eli 1 tabletti aamulla ja 1 tabletti illalla.

Käyttö lapsille ja nuorille

Lääkäri kertoo sinulle kuinka monta Imatinib Avansor-tablettia lapsellesi tulee antaa. Imatinib Avansor-

valmisteen annos määräytyy lapsen yleistilan, painon ja pituuden mukaan. Lapselle annettava päivittäinen

kokonaisannos ei saa olla suurempi kuin 800 mg. Lääke voidaan antaa lapsellesi joko kerran päivässä tai

vaihtoehtoisesti päiväannos voidaan jakaa kahteen annostelukertaan (puolet aamulla ja puolet illalla).

Milloin ja miten Imatinib Avansoria käytetään

- Ota Imatinib Avansor-tabletit ruokailun yhteydessä. Tämä estää vatsavaivoja Imatinib Avansorin käytön

aikana.

- Niele tabletit ison vesilasillisen kera.

Jos et pysty nielemään tabletteja, voit liuottaa ne lasilliseen hiilihapotonta vettä tai omenamehua:

- Käytä noin 50 ml nestettä yhtä 100 mg:n tablettia kohti

- Käytä noin 200 ml nestettä yhtä 400 mg:n tablettia kohti

Sekoita nestettä lusikalla, kunnes tabletit ovat liuenneet kokonaan. Juo koko lasillinen heti, kun tabletit ovat

liuenneet. Lasin pohjalle voi jäädä tablettijäämiä.

Miten pitkään Imatinib Avansoria käytetään

Jatka Imatinib Avansorin käyttöä joka päivä niin pitkään kuin lääkärisi neuvoo.

Jos otat enemmän Imatinib Avansor-tabletteja kuin sinun pitäisi

Ota heti yhteys lääkäriisi, jos olet vahingossa ottanut liian monta tablettia. Saatat tarvita lääkärin hoitoa. Ota

lääkepakkaus mukaasi lääkäriin.

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota aina yhteyttä

lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 09 471 977) riskien arvioimiseksi ja lisäohjeiden

saamiseksi.

Jos unohdat ottaa Imatinib Avansor-tabletteja

Jos unohdat ottaa yhden annoksen, ota se heti kun muistat. Jos on kuitenkin jo melkein aika ottaa seuraava

annos, jätä unohtunut annos väliin.

Sen jälkeen jatka normaalin aikataulun mukaisesti.

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan

puoleen.

4. Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Ne ovat

tavallisesti lieviä tai kohtalaisia.

Osa haittavaikutuksista voi olla vakavia. Mikäli saat jonkin seuraavista haittavaikutuksista, kerro heti

asiasta lääkärillesi:

Hyvin yleisiä (saattaa esiintyä useammalla kuin1 käyttäjällä 10:stä) tai yleisiä (saattaa esiintyä enintään 1

käyttäjällä 10:stä):

- Nopea painon nousu. Imatinib Avansor-hoito voi aiheuttaa nesteen kertymistä elimistöön (vaikea turvotus).

- Infektion oireet, kuten kuume, pahat vilunväristykset, kurkkukipu tai suun haavaumat. Imatinib Avansor voi

vähentää veren valkosolujen määrää, joten voit saada infektioita herkemmin.

- Yllättävä verenvuoto tai mustelmat (jotka eivät johdu loukkaantumisesta).

Melko harvinaisia (saattaa esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100:sta) tai harvinaisia (saattaa esiintyä enintään 1

käyttäjällä 1 000:sta):

- Rintakipu, sydämen rytmihäiriöt (merkkejä sydänongelmista).

- Yskä, hengitysvaikeudet tai kipu hengittämisen yhteydessä (merkkejä keuhko-ongelmista).

- Pyörrytyksen tunne, huimaus tai pyörtyminen (alhaisen verenpaineen merkkejä).

- Huonovointisuus (pahoinvointi),

johon liittyy ruokahaluttomuus, tumma virtsa tai ihon tai silmien keltaisuus

(merkkejä maksaongelmista).

- Ihottuma, ihon punoitus, johon liittyy rakkuloita huulilla,

silmien alueella, iholla tai suussa, ihon

kuoriutuminen,

kuume, kohollaan olevat punaiset tai sinipunaiset läiskät iholla, kutina, polte, rakkulainen

ihottuma (merkkejä iho-ongelmista).

- Vaikea vatsakipu, verta oksennuksessa, ulosteessa tai virtsassa tai mustat ulosteet (ruoansulatuskanavan

häiriöiden merkkejä).

- Huomattavasti vähentynyt virtsaneritys, janon tunne (merkkejä munuaisongelmista).

- Huonovointisuus (pahoinvointi),

johon liittyy ripulia ja oksentelua, vatsakipu tai kuume (suolisto-ongelmien

merkkejä).

- Vaikea päänsärky, raajojen tai kasvojen heikkous tai halvaantuminen, puhumisvaikeudet, äkillinen tajunnan

menetys (hermoston häiriöiden, kuten kallonsisäisen/aivojen verenvuodon tai turvotuksen merkkejä).

- Kalpeus, väsymyksen tunne ja hengästyminen ja tummavirtsaisuus (alhaisen veren punasolumäärän merkkejä).

- Silmäkipu tai näön huonontuminen,

silmien verenvuotoa.

- Kipu lantiolla tai kävelyvaikeudet.

- Sormien ja varpaiden kylmyys tai tunnottomuus (Raynaudin oireyhtymän merkkejä).

- Äkillinen ihon turvotus ja punoitus (selluliitiksi kutsutun ihotulehduksen merkkejä).

- Kuulon heikkeneminen.

- Lihasheikkous ja lihaskrampit, joihin liittyy sydämen epäsäännöllinen rytmi (merkki veressäsi olevan kaliumin

määrän muutoksesta).

- Mustelmat.

- Vatsakipu, johon liittyy huonovointisuus (pahoinvointi).

- Lihaskouristuksia, joihin liittyy kuume, punaruskea virtsa, kipua tai heikkoutta lihaksissasi (lihasongelmien

merkkejä).

- Lantion kipu, johon liittyy joskus pahoinvointia

ja oksentelua, odottamatonta verenvuotoa emättimestä,

verenpaineen alenemisesta johtuva huimauksen tunne tai pyörtyminen (merkkejä munasarjojen tai kohdun

ongelmista).

- Pahoinvointi, hengästyneisyys, epäsäännöllinen sydämen rytmi, sameavirtsaisuus, väsymys ja/tai nivelvaivat,

joihin liittyy poikkeavia laboratoriokoetuloksia (esim. veren korkeat kalium-, virtsahappo- ja

kalsiumpitoisuudet ja matalat fosfaattipitoisuudet).

- Veritulpat pienissä verisuonissa (ns. tromboottinen mikroangiopatia).

Haittavaikutukset, joiden yleisyys on tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä yleisyyden arviointiin):

- Samanaikainen laaja-alainen vaikea ihottuma, pahoinvointi, kuume, tiettyjen veren valkosolujen runsaus tai

ihon tai silmien keltaisuus (ikteruksen merkkejä), joihin liittyy hengästyneisyyttä, kipua tai epämiellyttävää

tunnetta rinnassa, voimakkaasti vähentynyttä virtsaneritystä ja janon tunnetta ym. (merkkejä hoitoon liittyvästä

allergisesta reaktiosta).

- Krooninen munuaisten vajaatoiminta.

Hepatiitti B-infektion uudelleen aktivoituminen,

kun potilaalla on ollut aiemmin hepatiitti B (maksatulehdus).

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin näistä sivuvaikutuksista.

Muita haittavaikutuksia ovat:

Hyvin yleisiä (saattaa esiintyä useammalla kuin 1 käyttäjällä 10:stä):

- Päänsärky tai väsymyksen tunne.

- Huonovointisuus (pahoinvointi),

oksentelu, ripuli tai ruuansulatushäiriöt.

- Ihottuma.

- Lihaskouristukset tai kipu nivelissä, lihaksissa tai luustossa imatinibi-hoidon aikana tai sen lopettamisen

jälkeen.

- Turvotus (esimerkiksi turvonneet silmäluomet ja nilkat).

- Painon nousu.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin näistä sivuvaikutuksista vaikeana.

Yleisiä (saattaa esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10:stä):

- Ruokahaluttomuus, painon lasku tai makuaistin häiriöt.

- Huimauksen tai heikotuksen tunne.

- Nukkumisvaikeudet (unettomuus).

- Silmän rähmiminen, johon liittyy kutinaa, punoitusta ja turvotusta (sidekalvon tulehdus), kyynelerityksen

lisääntyminen tai näön hämärtyminen.

- Nenäverenvuoto.

- Vatsan kipu tai turvotus, ilmavaivat, närästys tai ummetus.

- Kutina.

- Epätavallinen hiustenlähtö tai hiusten oheneminen.

- Käsien tai jalkojen puutuminen.

- Suun haavaumat.

- Nivelkipu, johon liittyy turvotusta.

- Suun, ihon tai silmän kuivuus.

- Ihon tuntoherkkyyden heikkeneminen tai voimistuminen.

- Kuumat aallot, vilunväreet tai yöllinen hikoilu.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin edellä mainituista haittavaikutuksista vaikeana.

Tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

- Kämmenten ja jalkapohjien punoitus ja/tai turvotus, johon voi liittyä kihelmöintiä ja polttavaa kipua.

- Kivuliaat ja/tai rakkulaiset ihovauriot.

- Kasvun hidastuminen lapsilla ja nuorilla.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on jokin edellä mainituista haittavaikutuksista vaikeana.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, sairaanhoitajalle tai apteekkihenkilökunnalle.

Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa.

Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit

auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

5. Imatinib Avansorin säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän ”EXP” jälkeen. Ensimmäiset kaksi

numeroa tarkoittavat kuukautta ja viimeiset neljä numeroa tarkoittavat vuotta. Viimeinen käyttöpäivämäärä

tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden

hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Imatinib Avansor tabletit sisältää

100 mg tabletti: Vaikuttava aine on imatinibi. Yksi Imatinib Avansor-tabletti sisältää imatinibimesilaattia

määrän, joka vastaa 100 mg imatinibia.

400 mg tabletti: Vaikuttava aine on imatinibi. Yksi Imatinib Avansor-tabletti sisältää imatinibimesilaattia

määrän, joka vastaa 400 mg imatinibia.

Muut aineet ovat:

Tabletin ydin: piidioksidi,

kolloidinen,

vedetön; selluloosa, mikrokiteinen (E460); krospovidoni;

hypromelloosi

(E464) ja magnesiumstearaatti (E572).

Tabletin päällyste: polyvinyylialkoholi

(E1203); makrogoli 3350 (E1521); talkki (E553b); rautaoksidi keltainen

(E172); rautaoksidi punainen (E172) ja titaanidioksidi

(E171).

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko

100 mg tabletti: Imatinib Avansor 100 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat ruskeita, pyöreitä (9 mm) ja

kaksoiskuperia ja niiden toisella puolella on jakoura ja toisella puolella on merkintä”I9AB 100”.

400 mg tabletti: Imatinib Avansor 400 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat ruskeita, soikeita (10x18 mm),

kaksoiskuperia ja niiden toisella puolella on merkintä ”I9AB 400”.

100 mg: 20, 30, 60, 90, 100, 120 ja 180 tablettia läpipainopakkauksissa sekä 20x1, 30x1, 60x1 90x1, 100x1,

120x1 ja 180x1 yksittäispakattua tablettia.

400mg: 10, 20, 30, 60 ja 90 tablettia läpipainopakkauksissa sekä 10x1, 20x1, 30x1, 60x1 ja 90x1

yksittäispakattua tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija

Avansor Pharma Oy

Tekniikantie 14

02150 Espoo

Valmistaja

Synthon Hispania S.L.

C/Castelló, 1

Poligono Las Salinas

Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Espanja

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi

23.4.2019

Bipacksedel: Information till användaren

Imatinib Avansor 100 mg filmdragerade tabletter

Imatinib Avansor 400 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera

ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se

avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som

är viktig för dig.

- Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

- Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

- Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar

sjukdomstecken som liknar dina.

- Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

1. Vad Imatinib Avansor är och vad det används för

2. Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Avansor

3. Hur du tar Imatinib Avansor

4. Eventuella biverkningar

5. Hur Imatinib Avansor ska förvaras

6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1. Vad Imatinib Avansor är och vad det används för

Imatinib Avansor är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet verkar

genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar vissa typer av

cancer.

Imatinib Avansor är en behandling för vuxna och barn för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML). Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna. Dessa vita

blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk leukemi är en form av

leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler) börjar tillväxa utom kontroll.

Hos vuxna patienter används Imatinib Avansor för att behandla ett sent stadium av Kronisk Myeloisk

Leukemi som kallas ”blastkris”. Hos barn och ungdomar kan läkemedlet användas för att behandla alla

stadier av sjukdomen.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL). Leukemi är en cancer i de

vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa infektion. Akut

lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala, omogna vita blodkroppar (så kallade

lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Avansor hämmar tillväxten av dessa celler.

Imatinib Avansor är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD). Dessa utgör en grupp av blodsjukdomar

vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Avansor hämmar tillväxten av dessa celler

hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL). Dessa är blodsjukdomar i

vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Avansor hämmar

tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). DFSP är en cancer i vävnaden under huden i vilken vissa celler

börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Avansor hämmar tillväxten av dessa celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa sjukdomar.

Imatinib som finns i Imatinib Avansor kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte nämns

i denna produktinformation.

Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om du har ytterligare frågor och

följ alltid deras instruktion.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur detta läkemedel verkar eller varför detta läkemedel har skrivits

ut till dig.

2. Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Avansor

Imatinib Avansor kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att behandla olika

typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna informationen i denna

bipacksedel.

Ta inte Imatinib Avansor

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om detta gäller dig, ta inte Imatinib Avansor utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Imatinib Avansor:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Avansor kan

orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter kommer att kontrolleras

noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan behandlingen påbörjas.

om du får blåmärken, blödningar, feber, blir mycket trött och förvirrad när du tarImatinib Avansor, kontakta

din läkare. Detta kan vara tecken på en skada på blodkärlen som kallas trombotisk mikroangiopati (TMA)

Om något av detta stämmer in på dig, tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Avansor.

Du kan bli mer känslig för solen medan du tar Imatinib Avansor. Det är viktigt att täcka utsatta delar av huden

och använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF). Dessa försiktighetsåtgärder gäller även barn.

Vid behandling med Imatinib Avansor meddela din läkare omedelbart om du snabbt ökar i vikt. Imatinib

Avansor kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Avansor kommer din läkare regelbundet att kontrollera om läkemedlet fungerar. Du kommer

också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Avansor är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn med KML

under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket begränsad erfarenhet från

barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Avansor kan växa långsammare än normalt. Läkaren kommer

regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Avansor

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även

receptfria sådana (t. ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t. ex. johannesört). Vissa läkemedel

kan ha inverkan på effekten av Imatinib Avansor när de tas tillsammans. De kan öka eller minska effekten hos

Imatinib Avansor och antingen leda till mer biverkningar eller till att göra Imatinib Avansor mindre effektivt.

Imatinib Avansor kan göra samma sak mot vissa andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare innan

du använder detta läkemedel.

Imatinib Avansor rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt då det kan skada ditt

barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Avansor under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda effektiv preventivmetod under

behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Avansor.

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Avansor rekommenderas att rådgöra med sin

läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då inte bil

och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är användning

av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar

finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

3. Hur du tar Imatinib Avansor

Din läkare har ordinerat Imatinib Avansor för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Avansor kan hjälpa

dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att du gör det

så länge din läkare eller apotekspersonalen säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om

du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Avansor om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta läkemedlet enligt

din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Avansor skall man ta

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Avansor du skall ta.

Om du behandlas för KML i blastkris:

Vanlig startdos är 600 mg:

100 mg tablett: 600 mg som tas som 6 tabletter en gång om dagen,

100 mg + 400 mg tablett: 600 mg som tas som en 400 mg tablett och två 100 mg tabletter en gång om dagen.

För KML kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på behandlingen.

100 mg tablett: om din dagliga dos är 800 mg (8 tabletter) skall du ta 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på

kvällen.

400 mg tablett: om din dagliga dos är 800 mg (2 tabletter) skall du ta 2 tabletter på morgonen och 2 tabletter på

kvällen.

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

100 mg tablett: startdosen är 600 mg som tas som 6 tabletter en gång dagligen.

400 mg tablett: startdosen är 600 mg som tas som 1 tablett på 400 mg och 2 tabletter på 100 mg en gång om

dagen.

Om du behandlas för MDS/MPD:

100 mg tablett: startdosen är 400 mg som tas som 4 tabletter en gång dagligen.

400 mg tablett: startdosen är 400 mg som tas som 1 tablett en gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

100 mg tablett: startdosen är 100 mg som tas som en tablett en gång dagligen. Din läkare kan bestämma sig för

att öka dosen till 400 mg som tas som 4 tabletter en gång dagligen, beroende på hur du svarar på behandlingen.

100 + 400 mg tablett: startdosen är 100 mg som tas som en tablett en gång dagligen. Din läkare kan bestämma

sig för att öka dosen till 400 mg som tas som 1 tablett en gång dagligen, beroende på hur du svarar på

behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

100 mg tablett: dosen är 800 mg per dygn (8 tabletter) som tas som 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på

kvällen.

400 mg tablett: dosen är 800 mg per dygn (2 tabletter) som tas som 1 tablett på morgonen och 1 tablett på

kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Avansor som ska ges till ditt barn. Mängden Imatinib

Avansor som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den totala dosen till barn skall inte

överstiga 800 mg. Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en engångsdos eller alternativt kan den

dagliga dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Avansor

- Ta Imatinib Avansor i samband med en måltid. Detta förebygger magbesvär under behandlingen med

Imatinib Avansor.

- Svälj tabletterna med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna kan du lösa upp dem i ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice:

Ta ungefär 50 ml vätska till en 100 mg tablett

Ta ungefär 200 ml vätska till en 400 mg tablett.

Blanda vätskan med en sked tills tabletterna har lösts upp helt.

Drick hela glaset genast när tabletterna har lösts upp. Spår av tabletterna kan finnas kvar på glasets botten.

Hur länge skall man ta Imatinib Avansor

Fortsätt att ta Imatinib Avansor varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Avansor

Kontakta din läkare omedelbart om du av misstag tagit för många tabletter. Du kan behöva medicinsk vård. Ta

med dig läkemedelsförpackningen.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta läkare,

sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 09 471 977 ) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Imatinib Avansor

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos om det snart är

dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4. Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem. De är

vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av följande:

Mycket vanliga (kan drabba fler än 1 av 10 personer) eller vanliga (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

- Snabb viktökning. Imatinib Avansor kan göra så att din kropp binder vatten (svår vätskeretention).

- Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib Avansor kan leda till

minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få infektioner.

- Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga (kan drabba upp till 1 av 100 personer) eller sällsynta (kan drabba upp till 1 av 1 000 personer):

- Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

- Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

- Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

- Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på leverproblem).

- Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda röda eller lila

hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på hudproblem).

- Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på magtarmsjukdom).

- Kraftig urinminskning,

törst (tecken på njurproblem).

- Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

- Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig medvetslöshet (tecken

på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

- Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

- Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

- Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

- Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

- Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas celluliter).

- Hörsvårigheter.

- Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i mängden

kalium i ditt blod).

- Tendens att få blåmärken.

- Magsmärta, med illamående.

- Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på muskelproblem).

- Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning,

yrsel eller svimning på

grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

- Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär associerat med

onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer, samt låga fosfornivåer i blodet).

- Blodproppar i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Biverkningar utan någon känd frekvens (frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data):

- Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita blodkroppar eller gul

hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag, kraftigt minskad urinproduktion

känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad allergisk reaktion).

- Kronisk njursvikt

- Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga (kan drabba fler än 1 av 10 personer):

- Huvudvärk eller trötthet.

- Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

- Hudutslag.

- Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med imatinib eller efter du har slutat

ta imatinib.

- Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

- Viktuppgång.

Meddela din läkare om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

- Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

- Yrsel eller svaghet.

- Sömnproblem (insomnia).

- Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation),

vätskande ögon eller dimsyn.

- Näsblödning.

- Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

- Klåda.

- Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

- Domningar i händer och fötter.

- Sår i munnen.

- Ledsmärta med svullnad.

- Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

- Minskad eller ökad känslighet i huden.

- Heta blodvallningar,

frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats (förekommer hos okänt antal användare):

- Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande känsla eller

brännande smärta.

- Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, sjuksköterska eller apotekspersonal. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt

(se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels

säkerhet.

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

FI-00034 Fimea

5. Hur Imatinib Avansor ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum ”EXP” som anges på kartongen. De två första siffrorna anger månad och de fyra

sista siffrorna anger år. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvara inte över 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

100 mg tablett: Den aktiva substansen är imatinib. Varje Imatinib Avansor tablett innehåller imatinibmesylat

motsvarande 100 mg imatinib.

400 mg tablett: Den aktiva substansen är imatinib. Varje Imatinib Avansor tablett innehåller imatinibmesylat

motsvarande 400 mg imatinib.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärnan: kiseldioxid,

kolloidal, vattenfri; cellulosa, mikrokristallin

(E460); krospovidon; hypromellos

(E464) och magnesiumstearat (E572).

Filmdragerinen: polyvinylalkohol

(E1203); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); gul järnoxid (E172); röd

järnoxid (E172) och titandioxid (E171).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

100 mg tablett: Imatinib Avansor 100 mg filmdragerade tabletter är bruna, runda (9 mm), bikonvexa med en

brytskåra på den ena sidan och märkta med ”I9AB 100” på den andra sidan.

400 mg tablett: Imatinib Avansor 400 mg filmdragerade tabletter är bruna, avlånga (10x18 mm), bikonvexa och

märkta på den ena sidan med ”I9AB 400”.

100 mg: 20, 30, 60, 90, 100, 120 och 180 tabletter i genomtrycksförpackningar samt 20x1, 30x1, 60x1 90x1,

100x1, 120x1 och 180x1 tabletter i endosförpackningar.

400mg: 10, 20, 30, 60 och 90 tabletter i genomtrycksförpackningar samt 10x1, 20x1, 30x1, 60x1 ja 90x1

tabletter i endosförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Avansor Parma Oy

Teknikvägen 14

02150 Esbo

Tillverkare

Synthon Hispania S.L.

C/Castelló, 1

Poligono Las Salinas

Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Spanien

Denna bipacksedel ändrades senast

23.4.2019

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Imatinib Avansor 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Imatinib Avansor 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää imatinibimesilaattia

määrän, joka vastaa 100 mg imatinibia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää imatinibimesilaattia

määrän, joka vastaa 400 mg imatinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

100 mg tabletti: ruskea, pyöreä (9 mm), kaksoiskupera tabletti, jonka toisella puolella on jakoura ja toisella

puolella merkintä ”I9AB 100”.

400 mg tabletti: ruskea, soikea (10 x 18 mm), kaksoiskupera tabletti, jonka toisella puolella on merkintä

”I9AB 400”.

100mg

Tabletin voi jakaa yhtä suuriksi annoksiksi.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Imatinib Avansor on tarkoitettu

Philadelphia-kromosomi

(bcr-abl)-positiivisen (Ph+) kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon

lapsipotilaille, joiden sairaus on vasta diagnosoitu mutta joille luuytimensiirtoa ei katsota ensisijaiseksi

hoitomuodoksi.

- Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian hoitoon lapsipotilaille

alfainterferonihoidon epäonnistuttua kroonisessa vaiheessa tai taudin ollessa blastikriisivaiheessa tai

akseleraatiovaiheessa.

- Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian hoitoon aikuispotilaille taudin ollessa

blastikriisivaiheessa.

- kemoterapian osana aikuis- ja lapsipotilaille, joilla on vasta diagnosoitu Philadelphia-kromosomipositiivinen

akuutti lymfaattinen leukemia (Ph+ ALL).

- monoterapiana aikuispotilaille,

joilla on uusiutunut tai vaikeahoitoinen Ph+ ALL.

- aikuispotilaille,

joilla on myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen

sairaus (MDS/MPD),

johon liittyy verihiutalekasvutekijäreseptorigeenien (PDGFR) uudelleenjärjestäytymistä.

- aikuispotilaille,

joilla on pitkälle edennyt hypereosinofiilinen

oireyhtymä (HES) ja/tai krooninen

eosinofiilinen leukemia (CEL), johon liittyy FIP1L1-PDGFR:n uudelleenjärjestäytymistä.

- aikuisten dermatofibrosarcoma protuberans- (DFSP-) potilaiden hoitoon, kun kasvainta ei voida leikata ja

aikuisille potilaille,

joilla on uusiutunut ja/tai metastasoitunut DFSP, jota ei voi leikata.

Imatinibin vaikutusta luuytimensiirron lopputulokseen ei ole selvitetty.

Näyttö imatinibin

tehosta aikuis- ja lapsipotilaiden

KML:ssa perustuu hematologisten ja sytogeneettisten

vasteiden määrään ja havaittuun aikaan ilman merkkejä taudin etenemisestä, Ph+ ALL:issa ja MDS/MPD:ssä

hematologiseen ja sytogeneettiseen vasteeseen, HES:ssä/CEL:ssä hematologisten vasteiden määrään ja DFSP:ssä

objektiivisten

vasteiden määrään. Imatinibin käytöstä on hyvin vähän kokemusta potilailla,

joilla on

myelodysplastinen oireyhtymä/myeloproliferatiivinen sairaus ja siihen liittyvää PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytymistä (ks. kohta 5.1). Kontrolloituja

tutkimuksia, jotka osoittaisivat kliinistä tehoa tai

eloonjäämisetua näissä taudeissa, ei ole tehty.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa tilanteesta riippuen hematologista syöpäsairautta tai pahanlaatuista sarkoomaa sairastavien

potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

400 mg:n tai tätä suurempien annoksia varten (ks. annossuositukset alla) on olemassa 400 mg:n

kalvopäällysteiset tabletit (joissa ei ole jakouraa).

Muille kuin 400 mg: ja 800 mg:n annoksia varten (ks. annossuositukset alla) on olemassa 100 mg:n

jakouurteinen tabletti.

Määrätty annos tulee antaa suun kautta aterian yhteydessä ja ison vesilasillisen kera ruuansulatuskanavan

ärsytyksen riskin minimoimiseksi. Annokset 400 mg ja 600 mg pitää antaa kerran vuorokaudessa. Sen sijaan 800

mg annos pitää antaa kahdesti vuorokaudessa 400 mg annoksena aamulla ja illalla. Jos potilas (lapsi) ei pysty

nielaisemaan kapselia kokonaisena, voidaan sen sisältö sekoittaa lasilliseen hiilihapotonta

vettä tai omenamehua.

Jos potilas ei pysty nielemään kalvopäällysteistä tablettia kokonaisena, voidaan tabletti sekoittaa veteen tai

omenamehuun. Vaadittava määrä tabletteja laitetaan sopivaan määrään nestettä (noin 50 ml yhtä 100 mg:n

tablettia kohti ja noin 200 ml yhtä 400 mg:n tablettia kohti), ja sekoitetaan lusikalla. Suspensio annetaan

välittömästi tabletin/tablettien täydellisen hajoamisen jälkeen.

Annostus blastikriisissä oleville aikuisille kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML)

Blastikriisissä oleville aikuispotilaille

suositeltu imatinibi-annos on 600 mg/vrk. Blastikriisissä veressä tai

luuytimessä on ≥ 30 % blasteja tai potilaalla on luuytimen ulkopuolinen

sairaus pois lukien

hepatosplenomegalia.

Hoidon kesto: Kliinisissä tutkimuksissa imatinibihoitoa jatkettiin, kunnes tauti alkoi edetä. Hoidon

keskeyttämisen vaikutusta, sen jälkeen kun täydellinen sytogeneettinen vaste on saavutettu, ei ole tutkittu.

Annoksen suurentamista 600 mg:sta suurimpaan annokseen 800 mg (400 mg annosteltuna kahdesti

vuorokaudessa) blastikriisissä oleville potilaille voidaan harkita seuraavissa tapauksissa edellyttäen, ettei

vaikeita haittavaikutuksia ja vaikeaa leukemiaan liittymätöntä neutropeniaa tai trombosytopeniaa ole esiintynyt:

jos vähintään 3 kuukauden hoito ei ole tuottanut tyydyttävää hematologista vastetta; jos 12 kuukauden hoito ei

ole tuottanut sytogeneettistä vastetta tai jos aiemmin saavutettu hematologinen ja/tai sytogeneettinen vaste

häviää. Potilaita on seurattava huolellisesti, kun annosta nostetaan, koska korkeammilla annoksilla voi esiintyä

enemmän haittavaikutuksia.

Annostus lapsille kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML)

Annoksen määrittämisen lapsille tulee perustua kehon pinta-alaan (mg/m

). Kroonisen vaiheen KML:a ja

pitkälle edennyttä KML:a sairastaville lapsille suositellaan annosta 340 mg/m

vuorokaudessa (kokonaisannos ei

saa olla yli 800 mg). Lääke voidaan antaa kerran vuorokaudessa tai vaihtoehtoisesti vuorokausiannos voidaan

jakaa kahteen annostelukertaan – yksi annos aamulla ja yksi illalla. Tämänhetkinen annossuositus perustuu

kokemukseen pienellä joukolla lapsipotilaita (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Alle 2-vuotiaiden lasten hoidosta ei ole kokemusta.

Annoksen suurentamista 340 mg/m

:stä vuorokaudessa 570 mg/m

:een vuorokaudessa (kokonaisannos ei saa

olla yli 800 mg) lapsille voidaan harkita seuraavissa tapauksissa edellyttäen, ettei vaikeita haittavaikutuksia ja

vaikeaa leukemiaan liittymätöntä neutropeniaa tai trombosytopeniaa ole esiintynyt: jos tauti etenee

(ajankohdasta riippumatta); jos vähintään 3 kuukauden hoito ei ole tuottanut tyydyttävää hematologista vastetta;

jos 12 kuukauden hoito ei ole tuottanut sytogeneettistä vastetta tai jos aiemmin saavutettu hematologinen ja/tai

sytogeneettinen vaste häviää. Potilaita on seurattava huolellisesti,

kun annosta nostetaan, koska korkeammilla

annoksilla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia.

Annostus aikuisille

Philadelphia-kromosomipositiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Ph+ ALL)

Aikuispotilaille,

joilla on Ph+ ALL, suositeltu imatinibi-annos

on 600 mg/vrk. Hoidon kaikkien vaiheiden tulee

tapahtua kyseisen sairauden hoitoon perehtyneiden hematologian asiantuntijoiden

valvonnassa.

Hoitojen ajoitus: Nykytietojen perusteella imatinibin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen, kun sitä

käytetään annoksella 600 mg/vrk yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa kemoterapian induktiovaiheessa,

konsolidaatiovaiheessa ja ylläpitovaiheessa (ks. kohta 5.1) aikuispotilailla,

joilla on äskettäin todettu Ph+ALL.

Imatinibihoidon kesto voi vaihdella valitun hoito-ohjelman mukaan, mutta pitempiaikainen

altistus imatinibille

on yleensä tuottanut parempia tuloksia.

Imatinibi-monoterapia annoksella 600 mg/vrk on tehokas ja turvallinen hoito aikuispotilaille,

joilla on

uusiutunut tai vaikeahoitoinen Ph+ALL, ja hoitoa voidaan jatkaa, kunnes tauti etenee.

Annostus lapsille Philadelphia-kromosomipositiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Ph+ ALL)

Lasten annostus perustuu kehon pinta-alaan (mg/m

). Ph+ ALL -lapsipotilaille suositeltu annos on 340 mg/m

/vrk (600 mg kokonaisannos ei saa ylittyä).

Annostus myelodysplastisessa oireyhtymässä tai myeloproliferatiivisissa sairauksissa (MDS/MPD)

Aikuispotilaille,

joilla on MDS/MPD, suositeltu imatinibi-annos

on 400 mg/vrk.

Hoidon kesto: Toistaiseksi ainoassa tätä aihetta selvittäneessä kliinisessä tutkimuksessa imatinibihoitoa jatkettiin

taudin etenemiseen asti (ks. kohta 5.1). Hoidon keston keskiarvo oli analyysihetkellä 47 kuukautta (24 päivää –

60 kuukautta).

Annostus hypereosinofiilisessä oireyhtymässä (HES)/kroonisessa eosinofiilisessä leukemiassa (CEL)

Aikuispotilaille,

joilla on HES/CEL, suositeltu imatinibi-annos on 100 mg/vrk.

Annoksen suurentamista 100 mg:sta 400 mg:aan voidaan harkita, mikäli hoitovaste ei ole riittävä eikä potilaalle

ole kehittynyt haittavaikutuksia.

Hoitoa tulisi jatkaa niin kauan kuin potilas hyötyy siitä.

Annostus dermatofibrosarcoma protuberansissa (DFSP)

Aikuispotilaille,

joilla on DFSP, suositeltu imatinibi-annos on 800 mg/vrk.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Muut kuin hematologiset haittavaikutukset

Jos imatinibin

käytön yhteydessä ilmenee muu kuin hematologinen haittavaikutus, hoito on keskeytettävä,

kunnes tilanne on normalisoitunut. Sen jälkeen hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun se on tarkoituksenmukaista

haittavaikutuksen vakavuuteen nähden.

Mikäli bilirubiini

nousee > 3 x viitearvon normaalin ylärajan tai mikäli transaminaasit nousevat > 5 x yli

viitearvon normaalin ylärajan, imatinibi-hoito

tulisi keskeyttää, kunnes bilirubiinitaso on laskenut < 1,5 x

viitearvon ylärajan ja transaminaasitasot laskeneet < 2,5 x viitearvon ylärajan. Imatinibi-hoitoa voidaan tämän

jälkeen jatkaa alennetuilla vuorokausiannoksilla. Aikuisilla annosta tulee pienentää 400 mg:sta 300 mg:aan tai

600 mg:sta 400 mg:aan tai 800 mg:sta 600 mg:aan vuorokaudessa, ja lapsilla 340 mg:sta 260 mg:aan per m

/vrk.

Hematologiset haittavaikutukset

Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä vaikean neutropenian ja trombosytopenian vuoksi

suositellaan oheisen taulukon mukaisesti.

Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian vuoksi:

HES/CEL (aloitusannos 100 mg)

ANC < 1,0 x 10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo < 50 x 10

1. Imatinibi-hoito lopetetaan, kunnes

ANC on

1,5 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo

75 x 10

2. Hoito aloitetaan uudelleen imatinibi-

valmisteella aikaisemmalla annoksella

(jota käytettiin ennen vakavaa

haittavaikutusta).

MDS/MPD (aloitusannos 400 mg)

HES/CEL (annos 400 mg)

ANC < 1,0 x 10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo < 50 x 10

1. Imatinibi-hoito lopetetaan, kunnes

ANC on

1,5 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo

75 x 10

2. Hoito aloitetaan uudelleen imatinibi-

valmisteella aikaisemmalla annoksella

(jota käytettiin ennen vakavaa

haittavaikutusta).

3. Jos ANC palaa tasolle < 1,0 x 10

ja/tai trombosyyttiarvo tasolle < 50 x

/l, toistetaan vaihe 1 ja aloitetaan

imatinibi-hoito

uudelleen

pienennetyllä 300 mg annoksella.

Lasten kroonisen myelooisen

leukemian krooninen vaihe

(annos 340 mg/m

ANC < 1,0 x 10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo < 50 x 10

1. Imatinibi-hoito lopetetaan, kunnes

ANC on

1,5 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo

75 x 10

2. Hoito aloitetaan uudelleen imatinibi-

valmisteella aikaisemmalla annoksella

(jota käytettiin ennen vakavaa

haittavaikutusta).

3. Jos ANC palaa tasolle < 1,0 x 10

ja/tai trombosyyttiarvo tasolle < 50 x

/l, toistetaan vaihe 1 ja aloitetaan

imatinibi-hoito

uudelleen

pienennetyllä 260 mg/m

annoksella.

Kroonisen myelooisen leukemian

akseleraatiovaihe ja blastikriisi ja

Ph+ ALL (aloitusannos 600 mg)

ANC < 0,5 x 109 /l ja/tai

trombosyyttiarvo < 10 x 10

1. Tarkistetaan, liittyykö sytopenia

leukemiaan (luuydinaspiraatti tai

biopsia).

2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan,

imatinibi-annos

pienennetään

400 mg:an.

3. Jos sytopenia jatkuu 2 viikon ajan,

annos pienennetään vielä 300 mg:an.

4. Jos sytopenia jatkuu 4 viikon ajan

eikä vieläkään liity leukemiaan,

imatinibi-hoito

lopetetaan, kunnes

ANC on

1 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo

20 x 10

/l, ja sen

jälkeen hoito aloitetaan uudelleen

300 mg annoksella

Lasten kroonisen myelooisen

leukemian akseleraatiovaihe ja

blastikriisi

(aloitusannos 340 mg/m

ANC < 0,5 x 10

/l ja/tai

trombosyyttiarvo < 10 x 10

1. Tarkistetaan, liittyykö sytopenia

leukemiaan (luuydinaspiraatti tai

biopsia).

2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan,

imatinibi-annos

pienennetään 260

mg/m

:een.

3. Jos sytopenia jatkuu 2 viikon ajan,

annos pienennetään vielä 200 mg/m

:aan.

4. Jos sytopenia jatkuu 4 viikon ajan

eikä vieläkään liity leukemiaan,

imatinibi-hoito

lopetetaan, kunnes

ANC on

1 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo

20 x 10

/l, ja sen

jälkeen hoito aloitetaan uudelleen 200

mg/m

:an annoksella.

Dermatofibrosarcoma protuberans

(aloitusannos 800 mg)

ANC < 1,0 x 109 /l ja/tai

trombosyyttiarvo < 50 x 10

1. Imatinibi-hoito lopetetaan, kunnes

ANC on

1,5 x 10

/l ja

trombosyyttiarvo

75 x 10

2. Imatinibi-hoito aloitetaan uudelleen

annoksella 600 mg.

3. Jos ANC palaa tasolle < 1,0 x 10

ja/tai trombosyyttiarvo tasolle < 50 x

/l, toistetaan vaihe 1 ja aloitetaan

imatinibi-hoito

uudelleen

pienennetyllä 400 mg annoksella.

ANC = neutrofiilien absoluuttinen määrä

joka ilmenee vähintään 1 kuukautta kestäneen hoidon jälkeen

Erityisryhmät

Käyttö lapsille: Tietoja käytöstä KML:aa sairastaville alle 2-vuotiaille lapsille ja alle 1-vuotiaille Philadelphia-

kromosomipositiivista akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastaville lapsille ei ole (ks. kohta 5.1). Lapsista, joilla

on myelodysplastinen oireyhtymä/myeloproliferatiivinen

tauti, dermatofibrosarcoma protuberans ja

hypereosinofiilinen

oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia, on hyvin vähän kokemusta.

Imatinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden, myelodysplastista oireyhtymää/myeloproliferatiivista tautia,

dermatofibrosarcoma protuberansia ja HES/CEL:iä sairastavien lasten hoidossa ei ole osoitettu kliinisissä

tutkimuksissa. Saatavissa olevan julkaistun tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.1, ei voida antaa

suosituksia annostuksesta.

Maksan vajaatoiminta: Imatinibi metaboloituu pääosin maksan välityksellä. Potilaille, joilla on lievä,

kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta pitää antaa pienintä suositettua annosta 400 mg vuorokaudessa.

Annosta voidaan pienentää, jos se ei ole siedetty (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminnan luokittelu:

Maksan vajaatoiminta

Maksan toimintakokeen arvot

Lievä

kokonaisbilirubiini: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (voi olla normaali

tai < ULN, jos kokonaisbilirubiini

on > ULN)

Kohtalainen

kokonaisbilirubiini: > 1,5–3,0 ULN

ASAT: mikä tahansa arvo

Vaikea

kokonaisbilirubiini: > 3–10 ULN

ASAT: mikä tahansa arvo

ULN = normaaliarvon yläraja laitoksessa

ASAT = asparaattiaminotransferaasi

Munuaisten vajaatoiminta: Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat dialyysihoitoa,

tulee

antaa aloitusannoksena pienin suositeltu vuorokausiannos eli 400 mg. Näiden potilaiden kohdalla suositellaan

kuitenkin varovaisuutta. Annosta voidaan pienentää, jos potilas ei siedä sitä. Jos annos on siedetty, sitä voidaan

suurentaa, ellei teho ole riittävä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Iäkkäät henkilöt: Imatinibin farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu iäkkäillä henkilöillä. Kliinisissä

tutkimuksissa aikuisilla potilailla, joista yli 20 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia, ei havaittu iästä merkittävästi

riippuvia muutoksia farmakokinetiikassa. Erityinen annossuositus iäkkäille henkilöille ei ole tarpeen.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yhteisvaikutuksia voi esiintyä annettaessa imatinibia yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Varovaisuutta on

noudatettava, kun imatinibin

kanssa käytetään samanaikaisesti proteaasin estäjiä, atsoliryhmään kuuluvia

sienilääkkeitä, tiettyjä makrolidiantibiootteja (ks. kohta 4.5), CYP3A4- substraatteja, joilla on pieni terapeuttinen

leveys (esim. siklosporiini,

pimotsidi,

takrolimuusi, sirolimuusi, ergotamiini, diergotamiini,

fentanyyli,

alfentaniili,

terfenadiini, bortetsomibi, dosetakseli, kinidiini),

tai varfariinia ja muita kumariinijohdoksia (ks.

kohta 4.5).

Imatinibin käyttö samanaikaisesti CYP3A4 indusoivien lääkkeiden (esim. deksametasonin, fenytoiinin,

karbamatsepiinin, rifampisiinin,

fenobarbitaalin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum)) kanssa saattaa

vähentää merkitsevästi imatinibialtistusta, mahdollisesti lisäten hoidon epäonnistumisen riskiä. Siksi

voimakkaiden CYP3A4-indusoijien ja imatinibin

yhteiskäyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.5).

Hypotyreoosi

Potilailla, joiden kilpirauhanen on poistettu ja jotka saavat levotyroksiinikorvaushoitoa,

on ilmoitettu kliinistä

hypotyreoosia imatinibihoidon aikana (ks. kohta 4.5). Näiden potilaiden kohdalla tyreotropiiniarvoja

(TSH-

arvoja) on seurattava huolellisesti.

Maksatoksisuus

Imatinibi metaboloituu pääosin maksassa ja vain 13 % erittyy munuaisten kautta. Potilailla, joilla on maksan

vajaatoiminta (lievä, kohtalainen tai vaikea), perifeeristä verenkuvaa ja maksaentsyymejä on seurattava

huolellisesti

(ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2). On huomioitava, että GIST-potilailla saattaa olla maksan metastaaseja,

mikä voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

Imatinibin käytön yhteydessä on raportoitu maksavauriotapauksia mukaan lukien maksan vajaatoiminta ja

maksanekroosi. Kun imatinibi

yhdistettiin suuriannoksisiin

kemoterapiahoitoihin, havaittiin vakavien

maksavaikutusten lisääntymistä. Maksan toimintaa tulee seurata huolellisesti, jos imatinibi

yhdistetään

kemoterapiahoitoihin,

joiden tiedetään voivan aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä (ks. kohta 4.5 ja 4.8).

Nesteretentio

Vaikeita nestekertymiä (pleuraeffuusio, ödeema, keuhkoödeema, askites, pinnallinen ödeema) on ilmoitettu

esiintyneen noin 2,5 %:lla imatinibihoitoa saaneista vasta diagnosoiduista KML-potilaista. Siksi potilaiden

säännöllistä punnitsemista suositellaan voimakkaasti. Odottamattoman nopean painonnousun syy on selvitettävä

tarkasti ja tarvittaessa on ryhdyttävä asianmukaisiin tuki- ja hoitotoimiin.

Kliinisissä tutkimuksissa näitä

tapahtumia havaittiin useammin iäkkäillä henkilöillä

ja potilailla

joilla oli aiemmin ollut sydänsairauksia. Siksi

varovaisuutta on noudatettava potilaiden kohdalla, joilla on sydämen toimintahäiriö.

Potilaat, joilla on sydänsairaus

Jos potilaalla on jokin sydänsairaus, sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä tai jos hänellä on aiemmin ollut

munuaisten vajaatoiminta, häntä tulee seurata huolellisesti. Kaikki potilaat, joille kehittyy sydämen tai

munuaisten vajaatoimintaan viittaavia merkkejä tai oireita, tulee arvioida ja hoitaa.

Potilailla, joilla on hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES), jossa esiintyy HES-solujen piilevää infiltraatiota

sydänlihakseen, on imatinibihoidon

aloittamisen jälkeiseen HES-solujen degranulaatioon liittynyt

yksittäistapauksina kardiogeenista sokkia ja vasemman kammion toimintahäiriöitä. Tapaukset ovat olleet

ohimeneviä, kun potilaille on annettu systeemisiä steroideja, verenkiertoa on tuettu ja imatinibihoito

väliaikaisesti keskeytetty. Imatinibihoidon

yhteydessä on toisinaan ilmoitettu sydämeen kohdistuvia

haittatapahtumia, joten imatinibihoidon

hyötyjä ja riskejä tulee punnita huolellisesti

ennen hoidon aloittamista,

jos potilaalla on hypereosinofiilinen oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen

leukemia.

Myelodysplastisen oireyhtymän ja myeloproliferatiivisten sairauksien ja PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytymisen yhteydessä voi esiintyä korkeita eosinofiiliarvoja. Potilaille, joilla on

hypereosinofiilinen

oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia, ja potilaille,

joilla on myelodysplastinen

oireyhtymä/myeloproliferatiivinen

sairaus ja korkeat eosinofiiliarvot,

tulee harkita kardiologin tutkimusta,

sydämen ultraäänitutkimusta ja seerumin troponiinin määritystä ennen imatinibihoidon aloittamista. Jos

tutkimustuloksissa on poikkeavuuksia, kardiologin on ehkä syytä seurata potilaan tilaa, ja systeemisten

steroidien antamista estohoitona (1-2 mg/kg) samanaikaisesti imatinibin

kanssa ensimmäisten 1–2 viikon ajan

tulee harkita.

Ruuansulatuskanavan verenvuoto

GIST-tutkimuksessa, kun potilaiden kasvainta ei voida leikata ja/tai kun kasvain on metastasoitunut, raportoitiin

sekä ruuansulatuskanavan verenvuotoa että verenvuotoja kasvaimien alueella (ks. kohta 4.8). Käytettävissä

olevan tiedon perusteella ei ole tunnistettu altistavia tekijöitä (kuten kasvaimen koko, sijainti tai häiriö

hyytymistekijöissä), jotka lisäisivät GIST-potilaan riskiä saada kummankaan tyyppinen verenvuoto. Koska

lisääntynyt verisuonitus ja taipumus verenvuotoon kuuluu osana GIST-tautiin, on verenvuodot pyrittävä

tavanomaisia tutkimus- ja hoitomenetelmiä käyttäen havaitsemaan ja hoitamaan kaikilla potilailla.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä KML-, ALL- sekä muilla potilailla on raportoitu lisäksi mahalaukun

antraalista vaskulaarista ektasiaa, joka on ruuansulatuskanavan verenvuodon harvinainen aiheuttaja (ks. kohta

4.8). Tarvittaessa voidaan harkita imatinibi-hoidon

keskeyttämistä.

Tuumorilyysisyndrooma

Kliinisesti merkittävän nestehukan korjaaminen ja korkeiden virtsahappotasojen alentaminen on suositeltavaa

ennen imatinibi-hoidon

aloittamista mahdollisen tuumorilyysisyndrooman

(TLS) ilmenemisen vuoksi (ks. kohta

4.8).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen, kun

potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa

tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan.

Potilaat on testattava hepatiitti B-viruksen varalta ennen imatinibi-hoidon aloittamista. Maksasairauksien ja

hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon aloittamista, jos potilaan hepatiitti

B-serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen

hepatiitti B-testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B-viruksen kantajia, jotka tarvitsevat imatinibi-hoitoa,

seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B-virusinfektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia

hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8)

Fototoksisuus

Suoraa auringonvaloa on vältettävä tai altistumisen on oltava mahdollisimman vähäistä, sillä imatinibihoitoon

liittyy fototoksisuusriski. Potilaita on ohjattava käyttämään suojautumiskeinoja kuten suojaavaa vaatetusta ja

aurinkosuojaa, jossa on korkea suojakerroin (SPF).

Tromboottinen mikroangiopatia

BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käyttöön on liittynyt tromboottista mikroangiopatiaa, myös yksittäisiä

tapauskertomuksia imatinibi-hoidon

yhteydessä (ks. kohta 4.8). Jos imatinibi-hoitoa saavalla potilaalla havaitaan

tromboottiseen mikroangiopatiaan liittyviä laboratorio- tai kliinisiä löydöksiä, hoito on keskeytettävä ja

tromboottisesta mikroangiopatiasta on tehtävä perusteellinen arvio, johon sisältyy ADAMTS13-aktiivisuuden ja

ADAMTS13-vasta-aineiden määritys. Jos ADAMTS13-vastaaineet ovat koholla ja ADAMTS13-aktiivisuus on

samanaikaisesti alentunut, imatinibi-hoitoa ei pidä aloittaa uudelleen.

Laboratoriokokeet

Täydellinen verenkuva on määritettävä säännöllisesti imatinibi-hoidon

aikana. Kroonista myelooista leukemiaa

sairastavien potilaiden imatinibi-hoitoon

on liittynyt neutropeniaa tai trombosytopeniaa. Näiden sytopenioiden

esiintyminen liittyy todennäköisesti kuitenkin hoidettavan taudin vaiheeseen, ja ne olivat tavallisempia kroonisen

myelooisen leukemian akseleraatiovaihetta tai blastikriisiä sairastavilla kuin kroonista vaihetta sairastavilla

potilailla. Imatinibi-hoito

voidaan keskeyttää tai annosta pienentää kohdan 4.2 suositusten mukaan.

Imatinibi-hoitoa saavien potilaiden maksan toimintaa (transaminaasit, bilirubiini,

alkalinen fosfataasi) pitää

seurata säännöllisesti.

Potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, plasman imatinibialtistus

vaikuttaa olevan suurempi kuin

potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että imatinibia sitovan

happaman alfa-1-glykoproteiinin (AGP) pitoisuus munuaisten vajaatoimintapotilaiden plasmassa on kohonnut.

Munuaisten vajaatoimintapotilaille

tulee antaa pienin mahdollinen aloitusannos. Vaikeaa munuaisten

vajaatoimintaa sairastavia potilaita on hoidettava varoen. Annosta voidaan pienentää, jos siedettävyysongelmia

ilmenee (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Pitkäkestoiseen imatinibihoitoon voi liittyä kliinisesti

merkitsevää munuaisten toiminnan heikkenemistä. Tämän

vuoksi munuaisten toiminta tulee arvioida ennen imatinibihoidon

aloitusta ja sitä tulee seurata tarkasti hoidon

aikana, kiinnittäen erityistä huomiota potilaisiin,

joilla on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä. Jos

munuaisten vajaatoimintaa havaitaan, tulee aloittaa tarkoituksenmukainen hoito tavanomaisten hoitokäytäntöjen

mukaisesti.

Pediatriset potilaat

Kasvun hidastumista on ilmoitettu imatinibia

saaneilla lapsilla ja nuorilla ennen murrosikää. Pediatrisilla KML-

potilailla tehdyssä havainnoivassa tutkimuksessa raportoitiin tilastollisesti

merkitsevää (mutta kliiniseltä

merkitykseltään epävarmaa) pituuden keskiarvon keskihajontapisteiden laskua 12 ja 24 kuukauden hoidon

jälkeen kahdessa pienessä alaryhmässä murrosiän vaiheesta ja sukupuolesta riippumatta.

Imatinibihoitoa

saavien

lasten kasvun tarkkaa seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Vaikuttavat aineet, jotka voivat suurentaa imatinibin plasmapitoisuuksia:

Sytokromi P450 isoentsyymi CYP3A4:n toimintaa estävät lääkkeet (esim. proteaasin estäjät, kuten indinaviiri,

lopinaviiri/ritonaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri,

telapreviiri, nelfinaviiri,

bosepreviiri; atsoliryhmään kuuluvat

sienilääkkeet, mukaan lukien ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli; tietyt makrolidiryhmän

antibiootit,

kuten erytromysiini, klaritromysiini ja telitromysiini) saattavat heikentää imatinibin

metaboliaa ja

suurentaa imatinibipitoisuuksia. Imatinibialtistus voimistui merkitsevästi (imatinibin

-keskiarvo suureni 26

% ja AUC-keskiarvo 40 %) terveillä koehenkilöillä,

kun sitä annettiin samanaikaisesti ketokonatsolin (CYP3A4-

estäjä) kerta-annoksen kanssa. Varovaisuus on tarpeen annettaessa imatinibia samanaikaisesti CYP3A4-

estäjäryhmään kuuluvien lääkkeiden kanssa.

Vaikuttavat aineet, jotka voivat pienentää imatinibin plasmapitoisuuksia:

CYP3A4:n toimintaa indusoivat aineet (esim. deksametasoni, fenytoiini,

karbamatsepiini, rifampisiini,

fenobarbitaali, fosfenytoiini, primidoni

tai mäkikuisma (Hypericum perforatum)) saattavat vähentää

merkitsevästi imatinibialtistusta, mahdollisesti lisäten hoidon epäonnistumisen riskiä. Esihoito useilla

rifampisiiniannoksilla (600 mg), joita seurasi 400 mg:n kerta-annos imatinibia,

pienensi C

-arvoa vähintään 54

% ja AUC

(0-∞)

-arvoa vähintään 74 %:lla vastaaviin ilman rifampisiinihoitoa

saatuihin arvoihin verrattuna.

Samanlaisia tuloksia saatiin myös potilailla,

jotka saivat imatinibihoitoa pahanlaatuisten glioomien hoitoon ja

käyttivät samanaikaisesti entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä kuten karbamatsepiinia, okskarbatsepiinia ja

fenytoiinia. Imatinibin AUC-arvo plasmassa pieneni 73 % verrattuna potilaisiin,

jotka eivät käyttäneet

entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä. Imatinibin yhteiskäyttöä rifampisiinin

tai voimakkaiden CYP3A4-

indusoijien

kanssa tulee välttää.

Vaikuttavat aineet, joiden plasmapitoisuus voi muuttua imatinibin

vaikutuksesta

Imatinibi suurentaa simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) C

-keskiarvot kaksinkertaisiksi ja AUC-keskiarvot

3,5-kertaisiksi, mikä osoittaa imatinibin estävän CYP3A4:ää. Siksi suositellaan noudattamaan varovaisuutta

käytettäessä imatinibia samanaikaisesti kapean terapeuttisen leveyden omaavien CYP3A4-substraattien (esim.

syklosporiini,

pimotsidi,

takrolimuusi, sirolimuusi,

ergotamiini, diergotamiini,

fentanyyli, alfentaniili,

terfenadiini, bortetsomibi, dosetakseli ja kinidiini)

kanssa. Imatinibi saattaa suurentaa muiden CYP3A4:n

metaboloimien lääkkeiden plasmapitoisuuksia (esim. triatsolibentsodiatsepiinien, dihydropyridiini

kalsiumkanavan salpaajien, tiettyjen HMG-CoA reduktaasin estäjien, eli statiinien; jne.).

Koska imatinibin

käyttöön liittyy tunnetusti lisääntynyt riski verenvuodoille (esim. hemorragia),

antikoagulanttihoitoa tarvitseville potilaille pitää käyttää pienimolekyylipainoista tai tavanomaista hepariinia

kumariinijohdannaisten (esim. varfariinin) sijaan.

In vitro imatinibi estää sytokromi P450 isoentsyymi CYP2D6:n toimintaa pitoisuuksina, jotka ovat samanlaisia

kuin CYP3A4:n toimintaan vaikuttavat pitoisuudet. Imatinibi annoksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa esti

CYP2D6-välitteiseen metoprololin

metaboliaa, metoprololin

ja AUC-arvo kohosivat noin 23 % (90 %

luottamusväli [1,16-1,30]). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen kun imatinibia

annetaan samanaikaisesti

CYP2D6-substraattien kanssa. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava imatinibin

ja kapean terapeuttisen

leveyden omaavien CYP2D6-substraattien, kuten metoprololin yhteydessä. Metoprololia saavien potilaiden

seurantaa tulee harkita.

In vitro, imatinibi

estää parasetamolin O-glukuronidaatiota K

-arvolla 58,5 µmol/l. Tätä estoa ei ole havaittu in

vivo 400 mg imatinibi-

ja 1000 mg parasetamoliannoksen jälkeen. Suurempia imatinibi-

ja parasetamoliannoksia

ei ole tutkittu.

Siksi tulee noudattaa varovaisuutta, kun suuria annoksia imatinibia

ja parasetamolia annetaan samanaikaisesti.

Jos potilaan kilpirauhanen on poistettu ja häntä hoidetaan levotyroksiinilla, samanaikainen imatinibi-hoito

saattaa pienentää plasman levotyroksiinipitoisuuksia (ks. kohta 4.4). Varovaisuutta on siis syytä noudattaa.

Tämän yhteisvaikutuksen syntymekanismia ei kuitenkaan vielä tunneta.

Imatinibin käytöstä samanaikaisesti kemoterapian kanssa potilailla,

joilla on Ph+ ALL, on kliinistä kokemusta

(ks. kohta 5.1), mutta imatinibin ja kemoterapiahoitojen välisiä yhteisvaikutuksia ei tunneta täysin. Imatinibiin

liittyvät haittatapahtumat (maksatoksisuus, myelosuppressio tai muut) saattavat lisääntyä, ja on ilmoitettu, että

valmisteen samanaikaiseen käyttöön L-asparaginaasin kanssa saattaa liittyä maksatoksisuuden lisääntymistä (ks.

kohta 4.8). Tästä syystä imatinibin

käyttö yhdistelmähoidossa vaatii erityistä varovaisuutta.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.

Raskaus

On vain vähän tietoja imatinibin

käytöstä raskaana oleville naisille. Markkinoilletulon

jälkeen imatinibi-hoitoa

saaneilla naisilla on raportoitu keskenmenoja ja lapsilla synnynnäisiä epämuodostumia

Eläinkokeissa on

kuitenkin havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3), eikä mahdollista riskiä sikiölle tunneta. Imatinibia ei

pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä. Jos sitä käytetään raskauden aikana,

potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Imatinibin jakaantumisesta äidinmaitoon on rajallista tietoja. Kahden imettävien naisten tutkimuksessa paljastui,

että sekä imatinibi että sen aktiivi metaboliitti

voi jakaantua äidinmaitoon. Maidon plasmasuhde, jota tutkittiin

yhdellä potilalla, oli imatinibille määritettynä 0,5 ja sen metaboliitille määritettynä 0,9, joka viittaa metaboliitin

suurempaan jakaantumiseen maitoon. Ottaen huomioon imatinibin

ja sen metaboliitin

yhdistetty pitoisuus sekä

imeväisten suurin mahdollinen päivittäinen maitomäärä, kokonaisaltistus oletetaan olevan matala (~10 %

terapeuttisesta annoksesta). Koska vaikutukset matala-annoksiselle imatinibialtistukselle

imeväiselle ovat

tuntemattomia, imatinibiä käyttävien naisten ei tule kuitenkaan imettää.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa lääke ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

Imatinibi-lääkitystä saavilla potilailla ei ole suoritettu tutkimuksia, ja tutkimuksia lääkkeen mahdollisista

vaikutuksista hedelmällisyyteen ja gametogeneesiin ei ole tehty. Jos potilas on huolissaan Imatinibi-hoidon

vaikutuksesta hedelmällisyyteensä, hänen tulee keskustella asiasta lääkärin kanssa.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille pitää kertoa, että he saattavat kokea haittavaikutuksia kuten huimausta, näön hämärtymistä tai

uneliaisuutta imatinibihoidon

aikana. Sen vuoksi autolla ajettaessa ja koneita käytettäessä on noudatettava

varovaisuutta.

4.8 Haittavaikutukset

Potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpäsairaus, voi olla useita muita sairauksia, jotka vaikeuttavat

haittavaikutusten syysuhteiden arviointia erilaisten oireiden vuoksi, jotka liittyvät perussairauteen,

perussairauden etenemiseen ja monien lääkkeiden yhteiskäyttöön.

Kliinisissä KML-tutkimuksissa lääkkeen käytön lopettaminen lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten vuoksi

havaittiin 2,4 %:lla juuri diagnosoiduista potilaista, 4 %:lla taudin myöhäisen kroonisen vaiheen potilaista

interferonihoidon epäonnistuttua, 4 %:lla akseleraatiovaiheen potilaista interferonihoidon epäonnistuttua ja 5

%:lla blastikriisipotilaista interferonihoidon epäonnistuttua. GIST-tutkimuksessa lääkkeen käyttö lopetettiin

lääkkeeseen liittyvien haittavaikutusten vuoksi 4 %:lla potilaista.

Kahta poikkeusta lukuun ottamatta haittavaikutukset olivat samanlaisia kaikissa käyttöaiheissa. KMLpotilailla

havaittiin enemmän myelosuppressiota kuin GIST-potilailla, mikä johtuu todennäköisesti perustaudista. GIST-

tutkimuksessa, kun potilaiden kasvainta ei voida leikata ja/tai kun kasvain on metastasoitunut 7 potilaalla (5 %)

oli 3/4 asteen (CTC, Common Toxicity Criteria) verenvuoto: ruuansulatuskanavan verenvuoto (3 potilasta);

verenvuotoja kasvaimien alueella (3 potilasta) tai molemmat (1 potilas). Ruuansulatuskanavan verenvuodot

saattavat olla lähtöisin ruuansulatuskanavan alueella sijaitsevista kasvaimista (ks. kohta 4.4).

Ruuansulatuskanavan ja kasvaimen verenvuodot voivat olla vakavia ja joskus kuolemaan johtavia. Yleisimpiä (≥

10 %) lääkkeisiin liittyviä

haittavaikutuksia molemmissa potilasryhmissä olivat lievä pahoinvointi,

oksentelu,

ripuli, vatsakipu, väsymys, lihassärky, lihaskouristukset ja ihottuma. Pinnallinen turvotus oli yleinen löydös

kaikissa tutkimuksissa, ja sitä kuvattiin lähinnä periorbitaaliseksi turvotukseksi ja alaraajaturvotukseksi.

Turvotus oli kuitenkin vain harvoin vaikeaa, ja se voidaan hoitaa diureeteilla, muilla tukitoimilla tai imatinibi-

annosta pienentämällä.

Kun imatinibi

yhdistettiin suuriannoksiseen kemoterapiaan Ph+ ALL-potilailla, todettiin ohimenevää

maksatoksisuutta, joka ilmeni transaminaasiarvojen nousuna ja hyperbilirubinemiana. Ottaen huomioon

turvallisuustietokannan

rajallisuuden, lapsilla tähän mennessä ilmoitetut haittatapahtumat vastaavat Ph+ ALL -

aikuispotilaiden tunnettua turvallisuusprofiilia. Ph+ ALL -lapsipotilaita koskeva turvallisuustietokanta on hyvin

rajallinen, mutta uusia turvallisuusriskejä ei ole tunnistettu.

Sekalaisia haittavaikutuksia kuten pleuraeffuusio, askites, keuhkoödeema ja nopea painonnousu, johon voi liittyä

pinnallista turvotusta, voidaan kuvata kollektiivisesti

”nestekertymiksi”. Nämä voidaan yleensä hoitaa

keskeyttämällä imatinibi-hoito väliaikaisesti ja diureeteilla ja muilla asianmukaisilla tukitoimilla. Jotkut näistä

haittavaikutuksista saattavat kuitenkin olla vakavia tai hengenvaarallisia, ja useita blastikriisipotilaita,

joilla oli

todettu pleuraeffuusio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja munuaisten vajaatoiminta, on kuollut.

Kliinisissä tutkimuksissa ei lapsipotilailla havaittu erityisiä turvallisuuteen liittyviä löydöksiä.

Haittavaikutukset

Haittavaikutukset, joita on raportoitu useampia kuin yksittäinen tapaus, on lueteltu alla elinryhmittäin

esiintymistiheyden

mukaan luokiteltuina. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10),

yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin

harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen esiintymistiheyden

mukaan

yleisimmistä alkaen.

Taulukossa 1 on lueteltu haittavaikutukset ja niiden esiintymistiheydet.

Taulukko 1 Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Infektiot

Melko harvinainen:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngiitti,

keuhkokuume

, sinuiitti,

selluliitti,

ylähengitystieinfektiot, influenssa,

virtsatieinfektiot, gastroenteriitti, sepsis

Harvinainen:

Sieni-infektio

Tuntematon:

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Harvinainen:

Tuumorilyysisyndrooma

Tuntematon:

Kasvaimen verenvuoto/kasvaimen nekroosi*

Immuunijärjestelmä

Tuntematon:

Anafylaktinen sokki*

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen:

Neutropenia, trombosytopenia, anemia

Yleinen:

Pansytopenia, kuumeinen neutropenia

Melko harvinainen:

Trombosytoosi, lymfopenia, luuydinsuppressio,

eosinofilia, lymfadenopatia

Harvinainen:

Hemolyyttinen anemia

tromboottinen

mikroangiopatia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen:

Ruokahaluttomuus

Melko harvinainen:

Hypokalemia, ruokahalun lisääntyminen,

hypofosfatemia, ruokahalun vähentyminen,

dehydraatio, kihti, hyperurikemia, hyperkalsemia,

hyperglykemia, hyponatremia

Harvinainen:

Hyperkalemia, hypomagnesemia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen:

Unettomuus

Melko harvinainen:

Masennus, sukupuolivietin

heikentyminen,

ahdistuneisuus

Harvinainen:

Sekavuustila

Hermosto

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Yleinen:

Huimaus, tuntohäiriöt, makuaistin häiriöt,

heikentynyt tunto

Melko harvinainen:

Migreeni, uneliaisuus, pyörtyminen, perifeerinen

neuropatia, muistihäiriöt,

iskias, levottomien

jalkojen oireyhtymä, vapina, aivoverenvuoto

Harvinainen:

Kohonnut aivopaine, kouristukset,

näköhermotulehdus

Tuntematon:

Aivoturvotus*

Silmät

Yleinen:

Silmäluomien

turvotus, lisääntynyt kyyneleritys,

sidekalvon verenvuoto, sidekalvotulehdus, silmien

kuivuminen, näön hämärtyminen

Melko harvinainen:

Silmien ärsytys, silmäkipu, silmäkuopan turvotus,

kovakalvon verenvuoto, verkkokalvon verenvuoto,

silmäluomitulehdus,

makulaturvotus

Tuntematon:

Lasiaisen verenvuoto*

Harvinainen:

Kaihi, glaukooma, papillan turvotus

Kuulo ja tasapainoelin

Melko harvinainen:

Heitehuimaus, tinnitus, kuulon heikkeneminen

Sydän

Melko harvinainen:

Sydämentykytys, takykardia, kongestiivinen

sydämen vajaatoiminta

, keuhkoödeema

Harvinainen:

Sydämen rytmihäiriöt,

eteisvärinä, sydänpysähdys,

sydäninfarkti, angina pectoris, perikardiumeffuusio

Tuntematon:

Perikardiitti*, sydäntamponaatio*

Verisuonisto

Yleinen:

Punastuminen, verenvuoto

Melko harvinainen:

Hypertensio, hematoomat, subduraalihematooma,

ääreisosien kylmyys, hypotensio, Raynaudin ilmiö

Tuntematon:

Tromboosi/embolia*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen:

Hengenahdistus, nenäverenvuoto, yskä

Melko harvinainen:

Pleuraeffuusio

, nielun ja kurkunpään kipu,

nielutulehdus

Harvinainen:

Pleurakipu, keuhkofibroosi, keuhkohypertensio,

keuhkoverenvuoto

Tuntematon:

Akuutti hengitysvajaus

*, interstitielli

keuhkosairaus*

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Pahoinvointi, ripuli, oksentelu, dyspepsia,

vatsakipu

Yleinen:

Ilmavaivat, vatsan pullotus, gastroesofageaalinen

refluksi, ummetus, suun kuivuminen, gastriitti

Melko harvinainen:

Suutulehdus, suun haavaumat,

ruoansulatuskanavan verenvuoto

, röyhtäily,

veriripuli,

ruokatorvitulehdus, askites, mahahaava,

verioksennukset, huulitulehdus,

nielemishäiriö,

haimatulehdus

Harvinainen:

Koliitti,

ileus, tulehduksellinen suolistosairaus

Tuntematon:

Ileus/suolentukkeuma*, ruoansulatuskanavan

perforaatio*, divertikuliitti*,

mahalaukun

antraalinen vaskulaarinen ektasia (GAVE)*

Maksa ja sappi

Yleinen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia,

hepatiitti, ikterus

Harvinainen:

Maksan vajaatoiminta

, maksanekroosi

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Turvotus silmäkuopan ympärillä,

ihotulehdus/ekseema/ihottuma

Yleinen:

Kutina, kasvojen turvotus, ihon kuivuminen,

punoitus, hiustenlähtö, yöhikoilu,

valoherkkyysreaktiot

Melko harvinainen:

Märkärakkulainen ihottuma, ruhjeet, lisääntynyt

hikoilu,

nokkosihottuma, mustelmat, tavallista

suurempi alttius mustelmille, niukka karvaisuus,

ihon hypopigmentaatio, eksfoliatiivinen

dermatiitti, kynsien murtuminen, follikuliitti,

petekiat, psoriaasi, purppura, ihon

hyperpigmentaatio, rakkulaiset ihomuutokset

Harvinainen:

Akuutti kuumeinen neutrofiilinen

dermatoosi

(Sweetin oireyhtymä), kynsien värimuutokset,

angioödeema, vesirakkulainen ihottuma, erythema

multiforme, leukosytoklastinen vaskuliitti,

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, akuutti yleistynyt

eksanteemainen pustuloosi ihottuma (AGEP)

Tuntematon:

Palmoplantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä*,

likenoidinen keratoosi*, punajäkälä*, toksinen

epidermaalinen nekrolyysi*, lääkeihottuma, johon

liittyy eosinofilia ja systeemisiä oireita (DRESS)*,

pseudoporfyria

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Lihasspasmit ja -krampit, luusto- ja lihaskipu (mm.

lihaskipu

, nivelkipu,

luukipu

Yleinen:

Nivelten turvotus

Melko harvinainen:

Nivelten ja lihasten jäykkyys

Harvinainen:

Lihasheikkous, niveltulehdus,

rabdomyolyysi/myopatia

Tuntematon:

Avaskulaarinen nekroosi / lonkkanekroosi*,

kasvun hidastuminen lapsilla*

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen:

Munuaiskipu, verivirtsaisuus, akuutti munuaisten

vajaatoiminta, tavallista suurempi virtsaamistiheys

Tuntematon:

Krooninen munuaisten vajaatoiminta

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko harvinainen:

Gynekomastia, erektiohäiriöt, runsaat kuukautiset,

kuukautisten epäsäännöllisyys,

sukupuolitoimintojen häiriöt, nännien kipu,

rintojen turpoaminen, kivespussin turvotus

Harvinainen:

Hemorraaginen keltarauhanen/ munasarjakysta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Nesteen kertyminen elimistöön ja turvotus,

väsymys

Yleinen:

Heikkous, kuume, yleistynyt voimakas turvotus

(anasarca), vilunväreet, jäykkyys

Melko harvinainen:

Rintakipu, huonovointisuus

Tutkimukset

Hyvin yleinen:

Painon nousu

Yleinen:

Painon lasku

Melko harvinainen:

Kohonneet veren kreatiniiniarvot,

kohonneet veren

kreatiinifosfokinaasiarvot,

kohonneet veren

laktaattidehydrogenaasiarvot, kohonneet veren

alkalisen fosfataasin arvot

Harvinainen:

Kohonneet veren amylaasiarvot

Tämäntyyppisiä reaktioita on ilmoitettu lähinnä imatinibin markkinoille tulon jälkeen. Tiedot perustuvat

sekä spontaaneihin tapausraportteihin että vakaviin haittatapahtumiin, joita on todettu meneillään

olevissa tutkimuksissa, laajennetun saatavuuden tutkimuksissa, kliinisissä farmakologisissa

tutkimuksissa ja eksploratiivisissa tutkimuksissa toistaiseksi hyväksymättömillä käyttöaiheilla. Koska

ilmoitetut reaktiot on todettu populaatiossa, jonka kokoa ei tiedetä, niiden esiintymistiheyttä ja

mahdollista syy-yhteyttä imatinibialtistuksen kanssa ei välttämättä pystytä arvioimaan luotettavasti.

Keuhkokuumetta ilmoitettiin

yleisimmin potilailla,

joilla oli GIST tai akseleraatio- tai

blastikriisivaiheessa oleva KML.

Päänsärky oli yleisintä GIST-potilailla.

Sydämeen kohdistuneita haittatapahtumia kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa todettiin

potilasvuosiin

nähden yleisemmin potilailla,

joilla oli akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa oleva KML,

kuin potilailla, joilla oli kroonisessa vaiheessa oleva KML.

Punastuminen oli yleisintä GIST-potilailla, kun taas verenvuodot (verenpurkaumat, verenvuoto) olivat

yleisimpiä potilailla, joilla oli GIST tai akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa oleva KML.

Pleuraeffuusiota ilmoitettiin

yleisemmin potilailla, joilla oli GIST tai akseleraatio- tai

blastikriisivaiheessa oleva KML, kuin potilailla, joilla oli kroonisessa vaiheessa oleva KML.

Vatsakipua ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa esiintyi yleisimmin GIST-potilailla.

Joitakin kuolemaan johtaneita maksan vajaatoimintatapauksia ja maksanekroositapauksia on ilmoitettu.

Imatinibin markkinoille tulon jälkeen on todettu luusto- ja lihaskipua imatinibihoidon

aikana tai sen

päättymisen jälkeen.

Luusto- ja lihaskipua ja siihen liittyviä tapahtumia todettiin yleisemmin KML-potilailla kuin GIST-

potilailla.

Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu potilailla, joilla on ollut pitkälle edennyt tauti, vaikeita

infektioita, vaikea neutropenia ja muita vakavia samanaikaisia kliinisiä tiloja.

Näitä reaktioita on ilmoitettu lähinnä imatinibin markkinoille tulon jälkeen. Tiedot perustuvat sekä spontaaneihin

tapausilmoituksiin

että vakaviin haittatapahtumiin, joita on todettu meneillään olevissa tutkimuksissa,

laajennetun saatavuuden tutkimuksissa, kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa ja eksploratiivisissa

tutkimuksissa, joissa tutkitaan toistaiseksi hyväksymättömiä käyttöaiheita. Koska näitä reaktioita on ilmoitettu

esiintyneen potilasjoukossa, jonka kokoa ei tiedetä, niiden yleisyyttä ja mahdollista syy-yhteyttä

imatinibialtistukseen ei välttämättä pystytä arvioimaan luotettavasti.

Laboratoriokoearvojen poikkeavuudet:

Hematologia

KML-potilailla sytopeniat, etenkin neutropenia ja trombosytopenia, ovat olleet yhdenmukainen löydös kaikissa

tutkimuksissa, ja tiedot viittaavat siihen, että esiintymistiheys on suurempi suuria

750 mg:n annoksia

käytettäessä (I vaiheen tutkimus). Sytopenioiden esiintyminen riippui kuitenkin selvästi myös taudin vaiheesta.

Kolmannen ja neljännen asteen neutropenioiden (ANC < 1,0 x 109 /l) ja trombosytopenioiden (trombosyyttiarvo

< 50 x 109 /l) esiintymistiheys oli 4–6 kertaa suurempi blastikriisissä ja akseleraatiovaiheessa olevilla potilailla

(neutropenia 59–64 % ja trombosytopenia 44–63 %) verrattuna kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa

vaiheessa oleviin potilaisiin, joiden sairaus oli vasta diagnosoitu (neutropenia 16,7 % ja trombosytopenia 8,9 %).

Vasta diagnosoidussa kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa 4. asteen neutropeniaa (ANC < 0,5

x 109 /l) havaittiin 3,6 %:lla potilaista ja trombosytopeniaa (trombosyyttiarvo < 10 x 109 /l) < 1 %:lla potilaista.

Neutropeniajaksojen mediaanikesto oli yleensä 2–3 viikkoa ja trombosytopeniajaksojen yleensä 3– 4 viikkoa.

Nämä tapahtumat voidaan yleensä hoitaa joko pienentämällä imatinibi-annosta tai keskeyttämällä hoito, mutta

ne voivat harvoissa tapauksissa johtaa hoidon pysyvään keskeyttämiseen. KML:aa sairastavilla lapsipotilailla

yleisimmin

todettuja toksisia vaikutuksia olivat 3. ja 4. asteen sytopeniat, kuten neutropenia, trombosytopenia ja

anemia. Niitä esiintyy yleensä ensimmäisten hoitokuukausien aikana.

GIST-tutkimuksessa, kun potilaiden kasvainta ei voida leikata ja/tai kun kasvain on metastasoitunut, 3. asteen

anemiaa raportoitiin 5,4 %:lla ja 4. asteen anemiaa 0,7 %:lla potilaista. Tähän ovat, ainakin joillain potilaista,

voineet vaikuttaa ruuansulatuskanavan tai kasvaimensisäiset verenvuodot. Kolmannen asteen neutropeniaa

havaittiin 7,5 %:lla; 4. asteen neutropeniaa 2,7 %:lla ja 3. asteen trombosytopeniaa 0,7 %:lla potilaista.

Yhdelläkään potilaalla ei havaittu 4. asteen trombosytopeniaa. Valkosolujen ja neutrofiilien määrät laskivat

pääasiassa hoidon ensimmäisten kuuden viikon aikana, minkä jälkeen arvot pysyivät suhteellisen vakiona.

Biokemia

KML-potilailla havaittiin huomattavaa transaminaasi- (< 5 %) tai bilirubiiniarvojen

(< 1 %) nousua ja se saatiin

yleensä hoidettua pienentämällä annosta tai keskeyttämällä hoito (näiden jaksojen mediaanikesto oli noin yksi

viikko). Hoito lopetettiin pysyvästi poikkeavien maksa-arvojen vuoksi alle 1 %:lla KML-potilaista. GIST-

potilaista (tutkimus B2222) 6,8 %:lla havaittiin kolmannen tai neljännen asteen ALAT:in

(alaniiniaminotransferaasin) pitoisuuden nousu ja 4,8 %:lla kolmannen tai neljännen asteen ASAT:in

(aspartaattiaminotransferaasin) nousu. Bilirubiinin

nousua havaittiin alle 3 %:lla.

Sytolyyttistä ja kolestaattista maksatulehdusta ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa on havaittu, jotka joissain

tapauksissa ovat johtaneet kuolemaan, kuten yhdellä suuren parasetamoliannoksen saaneella potilaalla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön yhteydessä.

Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon

tai kuolemaan (ks. kohta 4.4)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se

mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia

pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

4.9 Yliannostus

Kokemusta suositellun terapeuttisen annostuksen ylittämisestä on vain rajoitetusti. Yksittäisiä imatinibin

yliannostustapauksia on raportoitu spontaanisti ja kirjallisuudessa. Yliannostustapauksissa potilasta tulee seurata

ja asianmukainen oireellinen hoito antaa. Useimmiten raportoitu tulos näissä tapauksissa oli ”kohentunut” tai

”toipunut”. Tapauksia jotka on raportoitu muissa annosväleissä:

Aikuiset

1200-1600 mg (kestäen vaihtelevasti 1-10 päivän välillä):

Pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ihottuma, eryteema,

edeema, turvotus, heikotus, lihasnykäyksiä, trombosytopenia, pansytopenia, vatsakipua, päänsärkyä, vähentynyt

ruokahalu.

1800-3200 mg (jopa 3200 mg päivässä 6 päivän ajan): Voimattomuus, myalgia, suurentunut

kreatiniinifosfokinaasi, suurentunut bilirubiini, ruuansulatuskanavan kipu.

6400 mg (kerta-annos): Yksi kirjallisuusraportti

yhdestä potilaasta joka koki pahoinvointia,

oksentelua,

vatsakipua, kuumetta, kasvojen turvotusta, alentunut neutrofiililuku, kohonneita transaminaasilukuja.

8-10 g (kerta-annos): Oksentelua ja ruuansulatuskanavan kipua on raportoitu.

Pediatriset potilaat

Yksi 3-vuotias poika, joka altistui 400 mg kerta-annokselle, koki oksentelua, ripulia sekä anoreksiaa, ja toinen 3-

vuotias poika, joka altistui 980 mg kerta-annokselle, koki veren valkosolumäärän alenemista sekä ripulia.

Yliannostustapauksissa potilasta tulee tarkkailla ja antaa asiaankuuluvaa tukihoitoa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteiinityrosiinikinaasin

estäjä, ATC-koodi: L01XE01

Vaikutusmekanismi

Imatinibi on pienimolekyylinen

tyrosiinikinaasin

estäjä, joka estää voimakkaasti Bcr-Abl-tyrosiinikinaasin

toimintaa ja useita reseptorityrosiinikinaaseja (c-Kit-proto-onkogeenin koodaama kantasolutekijän [SCF] Kit-

reseptori, DDR1- ja DDR2-reseptorit, kasvutekijäreseptori CSF-1R ja verihiutalekasvutekijäreseptorit alfa ja

beeta [PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta]). Imatinibi voi myös estää näiden reseptorikinaasien aktivaation välittämiä

solutason tapahtumia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Imatinibi on proteiinityrosiinikinaasin

estäjä, joka estää voimakkaasti Bcr-Abl-tyrosiinikinaasia in vitro-, solu- ja

in vivo -pitoisuuksina. Aine estää selektiivisesti proliferaatiota ja indusoi apoptoosia Bcr-Abl-positiivisissa

solulinjoissa sekä tuoreissa leukemiasoluissa, jotka ovat peräisin Philadelphia-kromosomin suhteen positiivisilta

kroonista myelooista leukemiaa sairastavilta potilailta sekä akuuttia lymfoblastista leukemiaa sairastavilta

potilailta.

Aineella on kasvaimia estävä vaikutus in vivo, kun sitä annetaan ainoana aineena eläinmalleissa, joissa käytetään

Bcr-Abl-positiivisia kasvainsoluja.

Imatinibi on myös verihiutalekasvutekijän

(PDGF) reseptorityrosiinikinaasin, PDGF-R, estäjä ja se estää PDGF-

ja SCF-välitteisiä solutapahtumia. PDGF:n konstitutiivisen

tuotannon tai PDGF-reseptorin tai Abl-

proteiinityrosiinikinaasien

konstitutiivisen aktivaation (jonka syynä on niiden yhdistyminen eri proteiineihin)

arveltu osallistuvan MDS:n, MDP:n, HES:n/CEL:n ja DFSP:n patogeneesiin. Imatinibi estää viestinkulkua ja

proliferaatiota soluissa, joiden PDGFR- ja Abl-kinaasitoiminta on häiriintynyt.

Kliiniset tutkimukset kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML)

Näyttö imatinibin

tehosta perustuu hematologisten ja sytogeneettisten vasteiden määrään ja aikaan ilman taudin

etenemistä. Kontrolloituja tutkimuksia, jotka osoittaisivat kliinistä tehoa, kuten sairauteen kuuluvien oireiden

vähenemistä tai elonjäämisetua, ei ole.

Yksi suuri kansainvälinen avoin, kontrolloimaton,

II vaiheen tutkimus on tehty potilaille,

jotka sairastivat

kroonisen myelooisen leukemian Philadelphia-kromosomin

suhteen positiivista (Ph+), blastikriisivaiheessa

olevaa sairautta. Lisäksi lapsia on hoidettu kahdessa I vaiheen tutkimuksessa (potilailla oli joko CML tai akuutti

Ph+-leukemia) ja yhdessä II vaiheen tutkimuksessa.

Kliinisessä tutkimuksissa 38% potilaista oli

60-vuotiaita ja 12 %

70-vuotiaita.

Myelooinen blastikriisi: Tutkimukseen otettiin 260 myelooista blastikriisiä sairastavaa potilasta. Heistä 95 (37

%) oli saanut aiemmin kemoterapiaa joko akseleraatiovaiheen tai blastikriisin hoitona (”aiemmin hoidetut

potilaat”), kun taas 165 (63 %) ei ollut saanut aiempaa hoitoa (”hoitamattomat potilaat”). Ensimmäisten 37

potilaan aloitusannos oli 400 mg; sittemmin tutkimussuunnitelmaa muutettiin suuremman annoksen sallivaksi, ja

loppujen 223 potilaan aloitusannos oli 600 mg.

Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli hematologisen vasteen osuus. Hematologinen vaste ilmoitettiin joko

täydellisenä hematologisena vasteena, leukemian olemassaoloa koskevan näytön puuttumisena

tai paluuna

kroonisen myelooisen leukemian krooniseen vaiheeseen. Tässä tutkimuksessa hematologisen vasteen saavutti 31

% potilaista (36 % aiemmin hoitamattomista potilaista ja 22 % aiemmin hoidetuista potilaista). Lisäksi vaste oli

yleisempi 600 mg:n annosta saaneilla potilailla

(33 %) kuin 400 mg:n annosta saaneilla potilailla (16 %,

p=0,0220). Senhetkinen arvio potilaiden mediaanielossaolosta oli aiemmin hoitamattomien potilaiden osalta 7,7

kuukautta ja hoidettujen potilaiden osalta 4,7 kuukautta.

Lymfaattinen blastikriisi: I vaiheen tutkimuksiin otettiin rajoitettu määrä potilaita (n=10). Hematologisen vasteen

osuus oli 70 % ja kesto 2–3 kuukautta.

Taulukko 2 Vasteet kliinisissä tutkimuksissa koskien kroonista myelooista leukemiaa aikuisilla

Tutkimus 0102

38 kuukauden tiedot

Myelooinen blastikriisi

(n = 260)

% potilaista (95 %:n luottamusväli)

Hematologinen vaste

31 % (25,2–36,8)

Täydellinen hematologinen vaste (CHR)

Ei näyttöä leukemiasta (NEL)

Paluu krooniseen vaiheeseen (RTC)

18 %

Huomattava sytogeneettinen vaste

Täydellinen

(Varmistettu)

[95 %:n luottamusväli]

Osittainen

15 % (11,2–20,4)

(2 %) [0,6–4,4]

Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet varmistetaan ≥ 4 viikon jälkeen):

Täydellinen hematologinen vaste (CHR):

Tutkimuksessa 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109 /l, trombosyyttiarvo ≥ 100 x 109 /l, ei blasteja veressä,

luuydinblasteja < 5 % eikä luuytimenulkoista sairautta]

Ei näyttöä leukemiasta (NEL):

Samat kriteerit kuin täydellisessä hematologisessa vasteessa, mutta ANC ≥ 1 x 109 /l ja

trombosyyttiarvo ≥ 20 x 109 /l

Paluu krooniseen vaiheeseen (RTC):

luuydin- ja ääreisveriblasteja < 15 %, luuytimessä ja ääreisveressä blasteja + promyelosyyttejä <

30 %, ääreisveressä basofiilejä < 20 %, ei luuytimenulkoista sairautta lukuun ottamatta pernaa ja

maksaa.

2

Sytogeneettisen vasteen kriteerit:

Huomattavassa vasteessa yhdistyvät sekä täydellinen että osittainen vaste: Täydellinen (0 % Ph+-

metafaaseja), osittainen (1–35 %).

Täydellinen sytogeneettinen vaste, joka varmistettiin toisella luuytimen sytogeneettisellä

tutkimuksella aikaisintaan kuukauden päästä ensimmäisestä luuytimen tutkimuksesta.

Pediatriset potilaat:

I faasin suurenevin annoksin tehtyyn tutkimukseen osallistui yhteensä 26 alle 18-vuotiasta lasta, joilla oli joko

kroonisen vaiheen KML (n=11) tai blastikriisissä oleva KML tai Philadelphia-kromosomipositiivinen

akuutti

leukemia (n=15). Tutkimukseen osallistuneita potilaita oli ennen tutkimusta hoidettu tehokkaasti. 46 %:lle

potilaista oli tehty luuydinsiirto ja 73 %:lle oli annettu kemoterapiaa useilla eri lääkeaineilla. Potilaat saivat

imatinibia 260 mg/m

/vrk (n=5), 340 mg/m

/vrk (n=9), 440 mg/m

/vrk (n=7) ja 570 mg/m

/vrk (n=5). 9

kroonisen vaiheen KML:aa sairastavasta potilaasta, joiden sytogeneettiset tiedot ovat käytettävissä, 4 potilasta

(44 %) saavutti täydellisen sytogeneettisen vasteen ja 3 potilasta (33 %) osittaisen sytogeneettisen vasteen.

Huomattavan sytogeneettisen vasteen saavutti siis 77 % potilaista.

II faasin avoimeen, yhdellä hoitoryhmällä toteutettavaan monikeskustutkimukseen osallistui yhteensä 51 lasta,

joilla oli äskettäin diagnosoitu ja hoitamaton kroonisen vaiheen KML. Potilaat saivat imatinibia 340 mg/m

/vrk,

ja hoitoa annettiin keskeytyksettä ellei annosta rajoittavaa toksisuutta ilmennyt. Imatinibihoito

sai aikaan nopean

hoitovasteen lapsilla, joiden KML oli äskettäin diagnosoitu, ja täydellinen hematologinen vaste saavutettiin 78

%:lla potilaista 8 viikon hoidon jälkeen. Huomattavaan täydelliseen hematologiseen vasteprosenttiin liittyi myös

täydellisen sytogeneettisen vasteen kehittyminen 65 %:lle potilaista, mikä vastaa aikuisilla saatuja tuloksia.

Lisäksi osittainen sytogeneettinen vaste todettiin 16 %:lla potilaista, ja huomattava sytogeneettinen vaste

saavutettiin 81 %:lla potilaista. Suurimmalla osalla potilaista, joilla todettiin täydellinen sytogeneettinen vaste, se

kehittyi 3–10 kuukaudessa. Vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 5,6 kuukautta Kaplan Meierin

estimaattiin perustuen.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset imatinibin käytöstä

kaikkien pediatristen potilasryhmien Philadelphia-kromosomi

(bcr-abl)-positiivisen kroonisen myelooisen

leukemian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kliiniset tutkimukset Philadelphia-kromosomipositiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Ph+ ALL)

Vasta diagnosoitu Ph+ ALL: Kontrolloidussa tutkimuksessa (ADE10), jossa verrattiin imatinibihoitoa ja

kemoterapiainduktiota 55 vasta diagnosoidulla,

55-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla, monoterapiana

annetulla imatinibilla saavutettiin merkitsevästi useammin täydellinen hematologinen vaste kuin kemoterapialla

(imatinibi

96,3 %, kemoterapia 50 %; p=0,0001). Kun kemoterapiapotilaille,

joilla ei saavutettu vastetta tai

saavutettiin vain heikko vaste, annettiin imatinibia

pelastavana hoitona, täydellinen hematologinen vaste

saavutettiin 9 potilaalla 11:sta (81,8 %). Tämän kliinisen vaikutuksen yhteydessä bcr-abl-transkriptien määrä

väheni enemmän imatinibihoitoa saaneilla potilailla

kuin kemoterapiapotilailla 2 hoitoviikon

jälkeen (p=0,02).

Kaikki potilaat saivat imatinibia ja vakauttavaa kemoterapiaa (ks. Taulukko 3) induktion jälkeen, ja 8 viikon

kohdalla bcr-abl-transkriptien määrä oli sama molemmissa hoitoryhmissä. Kuten tutkimusasetelman perusteella

oletettiinkin, remission pituudessa, tautivapaassa elossaoloajassa tai kokonaiseloonjäämisessä ei havaittu eroja.

Potilailla, joilla saavutettiin täydellinen molekulaarinen vaste ja minimaalinen

jäännöstauti, saavutettiin

kuitenkin parempia tuloksia sekä remission kestossa (p=0,01) että tautivapaassa elossaoloajassa (p=0,02).

211 vasta diagnosoidun Ph+ ALL-potilaan populaatiossa tehdyissä neljässä kontrolloimattomassa kliinisessä

tutkimuksessa (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) saadut tulokset ovat yhdenmukaisia edellä kuvattujen

tulosten kanssa. Kun imatinibi yhdistettiin kemoterapiainduktioon

(ks. Taulukko 3), saavutettiin täydellinen

hematologinen vaste 93 %:lla potilaista (147 potilaalla 158 arviointikelpoisesta potilaasta) ja huomattava

sytogeneettinen vaste 90 %:lla (19 potilaalla 21 arviointikelpoisesta potilaasta). Täydellinen molekulaarinen

vaste saavutettiin 48 %:lla (49 potilasta 102 arviointikelpoisesta potilaasta). Tautivapaa elossaoloaika ja

kokonaiseloonjääminen olivat johdonmukaisesti yli 1 vuoden ja parempia kuin historiallisessa verrokkiryhmässä

(tautivapaa elossaoloaika, p < 0,001; kokonaiseloonjääminen,

p <0,0001) kahdessa tutkimuksessa (AJP01 ja

AUS01).

Taulukko 3 Yhdistelmähoitona imatinibin kanssa käytetty kemoterapiahoito

Tutkimus ADE10

Esivaihe

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1-5; CP 200 mg/m

laskimoon, päivät 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekaalisesti, päivä

Remission induktio

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 6-7, 13-16; VCR 1 mg laskimoon, päivät 7,

14; IDA 8 mg/m

laskimoon (0,5 h), päivät 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m

laskimoon

(1 h), päivä 1; Ara-C 60 mg/m

laskimoon, päivät 22-25, 29-32

Konsolidaatiohoidot

MTX 500 mg/m

laskimoon (24 h), päivät 1, 15; 6-MP 25 mg/m

suun kautta,

I, III, V

päivät 1-20

Konsolidaatiohoidot II, IV

Ara-C 75 mg/m

laskimoon (1 h), päivät 1-5; VM26 60 mg/m

laskimoon (1 h),

päivät 1-5

Tutkimus AAU02

Induktiohoito

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubisiini

30 mg/m

laskimoon, päivät 1-3, 15-16; VCR 2 mg

kokonaisannos laskimoon, päivät 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m

laskimoon, päivät

1, 8; Prednisoni 60 mg/m

suun kautta, päivät 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m

suun

kautta, päivät 1-28; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22; Ara-C 40

mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22; Metyyliprednisoloni

40 mg

intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22

Konsolidaatiohoito

(de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h laskimoon (3 h), päivät 1-4; Mitoksantroni 10 mg/m

laskimoon, päivät 3-5; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivä 1;

Metyyliprednisoloni 40 mg intratekaalisesti, päivä 1

Tutkimus ADE04

Esivaihe

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1-5; CP 200 mg/m

laskimoon, päivät 3-5;

MTX 15 mg intratekaalisesti, päivä 1

Induktiohoito

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1-5; VCR 2 mg laskimoon, päivät 6, 13, 20;

Daunorubisiini

45 mg/m

laskimoon, päivät 6-7, 13-14

Induktiohoito

CP 1 g/m

laskimoon (1 h), päivät 26, 46; Ara-C 75 mg/m

laskimoon (1 h),

päivät 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m

suun kautta, päivät 26-46

Konsolidaatiohoito

DEX 10 mg/m

suun kautta, päivät 1-5; Vindesiini 3 mg/m

laskimoon, päivä 1;

MTX 1,5 g/m

laskimoon (24 h), päivä 1; Etoposidi 250 mg/m

laskimoon (1 h),

päivät 4-5; Ara-C 2x 2 g/m

laskimoon (3 h, 12 h välein), päivä 5

Tutkimus AJP01

Induktiohoito

CP 1,2 g/m

laskimoon (3 h), päivä 1; Daunorubisiini 60 mg/m

laskimoon (1 h),

päivät 1-3; Vinkristiini

1,3 mg/m

laskimoon, päivät 1, 8, 15, 21; Prednisoloni 60

mg/m

/vrk suun kautta

Konsolidaatiohoito

Vuorottainen syöpälääkitys: suuriannoksinen kemoterapia, jossa MTX 1 g/m

laskimoon (24 h), päivä 1, ja Ara-C 2 g/m

laskimoon (12 h välein), päivät 2-3, 4

hoitojaksoa

Ylläpitohoito

VCR 1,3 g/m

laskimoon, päivä 1; Prednisoloni 60 mg/m

suun kautta, päivät 1-5

Tutkimus AUS01

Induktio- ja

konsolidaatiohoito

Hyper-CVAD-lääkitys: CP 300 mg/m

laskimoon (3 h, 12 h välein), päivät 1-3;

Vinkristiini 2 mg laskimoon, päivät 4, 11; Doksorubisiini

50 mg/m

laskimoon

(24 h), päivä 4; DEX 40 mg/vrk päivinä 1-4 ja 11-14, vuorottain seuraavan

lääkityksen kanssa: MTX 1 g/m

laskimoon (24 h), päivä 1, Ara-C 1 g/m

laskimoon (2 h, 12 h välein), päivät 2-3 (yhteensä 8 hoitojaksoa)

Ylläpitohoito

VCR 2 mg laskimoon kerran kuukaudessa 13 kk ajan; Prednisoloni 200 mg suun

kautta, 5 vrk/kk 13 kk ajan

Kaikkiin hoitoihin

kuului steroidien anto keskushermostoprofylaksia varten.

Ara-C: sytosiiniarabinosidi;

CP: syklofosfamidi; DEX: deksametasoni; MTX: metotreksaatti; 6- MP: 6-

merkaptopuriini; VM26: teniposidi; VCR: vinkristiini;

IDA: idarubisiini; i.v.: laskimoon

Pediatriset potilaat: I2301-tutkimuksessa avoimeen, sekventiaalisilla kohorteilla toteutettuun,

satunnaistamattomaan, vaiheen III monikeskustutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 93 lasta, nuorta ja nuorta

aikuista (ikä 1–22 v), joilla oli Ph+ ALL. Potilaat saivat imatinibin

(340 mg/m

/vrk) ja intensiivisen

kemoterapian yhdistelmähoitoa induktiohoidon

jälkeen. Imatinibihoitoa annettiin jaksottaisesti kohorteissa 1-5.

Imatinibihoidon kestoa pidennettiin ja aloittamista aikaistettiin kohorteittain: kohortissa 1 imatinibihoito oli

vähiten intensiivistä ja kohortissa 5 intensiivisintä (ts. jatkuvan, päivittäisen imatinibihoidon kesto päivinä

ensimmäisten kemoterapiahoitojaksojen

aikana oli pisin). Kohortin 5 potilailla (n=50) jatkuva, päivittäinen

imatinibialtistus hoidon alkuvaiheessa yhdessä kemoterapian kanssa paransi 4 v elossaoloa ilman tapahtumia

(69,6 %) verrattuna historiallisiin verrokkeihin (n=120), jotka saivat tavanomaista kemoterapiaa ilman

imatinibihoitoa (31,6 %). Arvioitu 4 v kokonaiselossaolo kohortin 5 potilailla oli 83,6 % verrattuna historiallisiin

verrokkeihin (44,8 %). 20 potilasta 50:stä (40 %) sai hematopoieettisen kantasolusiirron kohortissa 5.

Taulukko 4: Yhdistelmähoitona imatinibin kanssa käytetty kemoterapiahoito I2301- tutkimuksessa

Konsolidaatiojakso 1

(3 viikkoa)

Etoposidi (100 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1–5

Ifosfamidi (1,8 g/m

/vrk, laskimoon): päivät 1–5

MESNA (360 mg/m

/annos 3 h välein, 8 annosta/vrk, laskimoon): päivät 1– 5

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 6–15 tai kunnes ANC

(absoluuttinen neutrofiiliarvo) > 1 500 neutropenian jälkeen

Intratekaalinen metotreksaatti (mukautettu iän mukaan): VAIN päivä 1

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivä 8, 15

Konsolidaatiojakso 2

(3 viikkoa)

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivä 1

Foliinihappo

(75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon

tai suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2 ja 3

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivä 1

Sytarabiini (3 g/m

/annos 12 h välein x 4, laskimoon): päivät 2 ja 3

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 4–13 tai kunnes ANC > 1

500 neutropenian jälkeen

Uudelleeninduktiojakso

(3 viikkoa)

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 8 ja 15

Daunorubisiini

(45 mg/m

/vrk boluksena, laskimoon): päivät 1 ja 2

Syklofosfamidi (250 mg/m

/annos 12 h välein, 4 annosta, laskimoon): päivät 3

ja 4

PEG-asparaginaasi (2 500 ky/m

, lihakseen): päivä 4

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 5–14 tai kunnes ANC > 1

500 neutropenian jälkeen

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 15

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–7 ja 15–21

Tehostusjakso 1

(9 viikkoa)

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivät 1 ja 15

Foliinihappo

(75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon

tai suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2, 3, 16 ja 17

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 22

Etoposidi (100 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Syklofosfamidi (300 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

MESNA (150 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 27–36 tai kunnes ANC >

1 500 neutropenian jälkeen

Sytarabiini (3 g/m

, 12 h välein, laskimoon): päivät 43, 44

L-asparaginaasi (6 000 ky/m

, lihakseen): päivä 44

Uudelleeninduktiojakso

(3 viikkoa)

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 8 ja 15

Daunorubisiini

(45 mg/m

/vrk boluksena, laskimoon): päivät 1 ja 2

Syklofosfamidi (250 mg/m

/annos 12 h välein, 4 annosta, laskimoon): päivät 3

ja 4

PEG-asparaginaasi (2 500 ky/m

, lihakseen): päivä 4

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 5–14 tai kunnes ANC > 1

500 neutropenian jälkeen

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 15

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–7 ja 15–21

Tehostusjakso 2

(9 viikkoa)

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivät 1 ja 15

Foliinihappo

(75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon

tai suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2, 3, 16 ja 17

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivät 1 ja 22

Etoposidi (100 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Syklofosfamidi (300 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

MESNA (150 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 22–26

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 27–36 tai kunnes ANC >

1 500 neutropenian jälkeen

Sytarabiini (3 g/m

, 12 h välein, laskimoon): päivät 43, 44

L-asparaginaasi (6 000 ky/m

, lihakseen): päivä 44

Ylläpito (8 viikon hoitojaksot)

Hoitojaksot 1–4

Metotreksaatti (5 g/m

24 tunnin aikana, laskimoon): päivä 1

Foliinihappo

(75 mg/m

36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg/m

laskimoon

tai suun kautta 6 h välein, 6 annosta)iii: päivät 2 ja 3

Intratekaalinen kolmoishoito

(mukautettu iän mukaan): päivät 1, 29

Vinkristiini (1,5 mg/m

, laskimoon): päivät 1, 29

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–5; 29–33

6-merkaptopuriini (75 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 8–28

Metotreksaatti (20 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 8, 15, 22

Etoposidi (100 mg/m

, laskimoon): päivät 29–33

Syklofosfamidi (300 mg/m

, laskimoon): päivät 29–33

MESNA laskimoon, päivät 29–33

Granulosyyttikasvutekijä (5 µg/kg, ihon alle): päivät 34–43

Ylläpito (8 viikon hoitojaksot)

Hoitojakso 5

Pään sädehoito (vain jakso 5) 12 Gy 8 fraktiossa kaikille potilaille, joiden tila

toteamishetkellä CNS1 tai CNS2 18 Gy 10 fraktiossa potilaille,

joiden tila

toteamishetkellä CNS3

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 29

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–5; 29–33

6-merkaptopuriini (75 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 11–56 (6-

merkaptopuriini tauotetaan 6–10 päivän pään sädehoidon ajaksi alkaen

hoitojakson 5 päivästä 1. 6-merkaptopuriini aloitetaan ensimmäisenä päivänä

pään sädehoidon päättymisen jälkeen.)

Metotreksaatti (20 mg/m

/viikko, suun kautta): päivät 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Ylläpito (8 viikon hoitojaksot)

Hoitojaksot 6–12

Vinkristiini (1,5 mg/m

/vrk, laskimoon): päivät 1, 29

Deksametasoni (6 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–5; 29–33

6-merkaptopuriini (75 mg/m

/vrk, suun kautta): päivät 1–56

Metotreksaatti (20 mg/m

/viikko, suun kautta): päivät 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43,

MESNA = 2-merkaptoetaanisulfonaattinatrium,

iii = tai kunnes metotreksaattipitoisuus on < 0,1 µmol, Gy =

gray

AIT07-tutkimus oli avoin, satunnaistettu, vaiheen II/III monikeskustutkimus, johon osallistui 128 potilasta (1–<

18 v), jotka saivat imatinibin

ja kemoterapian yhdistelmähoitoa. Tutkimuksen turvallisuustiedot

näyttävät olevan

yhdenmukaiset imatinibin turvallisuusprofiilin

kanssa Ph+ ALL - potilailla.

Uusiutunut/vaikeahoitoinen Ph+ ALL: Kun imatinibia annettiin monoterapiana potilaille,

joilla oli

uusiutunut/vaikeahoitoinen Ph+ ALL, saavutettiin hematologinen vaste 30 %:lla (täydellinen vaste, 9 %) ja

huomattava sytogeneettinen vaste 23 %:lla. Kaikkiaan 53 potilasta 411:sta oli arviointikelpoisia. 353 potilaalta ei

kerätty ensisijaisia vastetietoja (an expanded access program). Koko potilasjoukossa (411 potilasta, joilla oli

uusiutunut/vaikeahoitoinen Ph+ ALL), taudin etenemiseen kulunut mediaaniaika vaihteli 2,6 kuukaudesta 3,1

kuukauteen, ja kokonaiselossaoloajan mediaani 401 arviointikelpoisella potilaalla vaihteli 4,9 kuukaudesta 9

kuukauteen. Tiedot olivat samanlaiset, kun analyysi tehtiin uudelleen ja mukaan otettiin vain 55-vuotiaat ja sitä

vanhemmat potilaat.

Kliiniset tutkimukset myelodysplastisessa oireyhtymässä / myeloproliferatiivisissa sairauksissa (MDS/MPD)

Imatinibin käytöstä tässä käyttöaiheessa on hyvin vähän kokemusta, ja se perustuu hematologisten ja

sytogeneettisten vasteiden määrään. Kliinistä hyötyä tai elinajan pitenemistä ei ole osoitettu yhdessäkään

kliinisessä tutkimuksessa. Yhdessä avoimessa vaiheen II kliinisessä monikeskustutkimuksessa (tutkimus B2225)

imatinibia annettiin monentyyppisille potilaille, joilla oli hengenvaarallisia sairauksia liittyneenä Abl-, Kit- tai

PDGFR-proteiinityrosiinikinaaseihin. Tähän tutkimukseen osallistui myös 7 potilasta, joilla oli

myelodysplastinen oireyhtymä/myeloproliferatiivinen tauti. He saivat imatinibia

annoksena 400 mg/vrk. Kolme

potilasta saavutti täydellisen hematologisen vasteen ja yksi potilas osittaisen hematologisen vasteen.

Alkuperäisen analyysin tekemisvaiheessa neljällä potilaalla todettiin PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä,

ja näistä potilaista kolme saavutti hematologisen vasteen (2 täydellisen ja 1 osittaisen hematologisen vasteen).

Nämä potilaat olivat 20-72-vuotiaita.

Hoidon pitkäaikaisturvallisuus- ja tehotietojen keräämiseksi toteutettiin havainnoiva rekisteritutkimus (tutkimus

L2401). Siihen otettiin imatinibi-hoitoa saavia potilaita, joilla oli myeloproliferatiivisia kasvaimia ja PDGFR-β-

geenin uudelleenjärjestymä. Rekisteri sisälsi 23 potilasta, joiden imatinibi-vuorokausiannoksen mediaani oli 264

mg (vaihteluväli 100–400 mg) ja hoidon mediaanikesto 7,2 v (vaihteluväli 0,1–12,7 v). Koska kyseessä oli

havainnoiva rekisteri, oli hematologisia arviointeja saatavilla 22, sytogeneettisiä arviointeja 9 ja molekulaarisia

arviointeja 17 tutkimukseen otetuista 23 potilaasta. Jos konservatiivisesti oletetaan, että ne potilaat joilta tietoja

ei ollut saatavilla eivät saavuttaneet vastetta, niin 20 potilasta 23:sta (87 %) saavutti täydellisen hematologisen

vasteen, 9 potilasta 23:sta (39,1 %) saavutti täydellisen sytogeneettisen vasteen ja 11 potilasta 23:sta (47,8 %)

saavutti molekulaarisen vasteen. Jos vasteprosentit lasketaan potilaista, joilta on tiedossa vähintään yksi validi

arviointitulos,

täydellisen hematologisen vasteen saavutti 20 potilasta 22:sta (90,9 %), täydellisen

sytogeneettisen vasteen 9 potilasta 9:stä (100 %) ja molekulaarisen vasteen 11 potilasta 17:stä (64,7 %).

Lisäksi 13 julkaisussa on annettu tietoa 24 potilaasta, joilla oli myelodysplastinen

oireyhtymä/myeloproliferatiivinen

tauti. 21 potilasta sai imatinibia annoksena 400 mg/vrk, ja loput kolme saivat

pienempiä annoksia. Yhdellätoista potilaalla todettiin PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä. Heistä 9

saavutti täydellisen hematologisen vasteen ja 1 osittaisen hematologisen vasteen. Nämä potilaat olivat 2-79-

vuotiaita. Eräässä julkaisussa annettiin äskettäin uutta tietoa kuudesta näistä 11 potilaasta, ja tietojen mukaan

kaikki kuusi ovat edelleen sytogeneettisessä remissiossa (vaihteluväli 32–38 kuukautta). Samassa julkaisussa

raportoitiin pitkäaikaisseurantatietoja 12 potilaasta, joilla oli myelodysplastinen

oireyhtymä/myeloproliferatiivinen

tauti ja PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä (5 potilasta B2225-

tutkimuksesta). Näillä potilailla imatinibihoidon

mediaanikesto oli 47 kuukautta (vaihteluväli 24 vuorokautta –

60 kuukautta). Näistä potilaista kuutta on nyt seurattu yli 4 vuoden ajan. Yksitoista potilasta saavutti nopeasti

täydellisen hematologisen vasteen. Kymmenellä potilaalla sytogeneettiset poikkeavuudet korjaantuivat täysin ja

RT-PCR-tutkimuksella määritettävät fuusiotranskriptit joko vähenivät tai hävisivät täysin. Hematologisten

vasteiden mediaanikesto on ollut 49 kuukautta (vaihteluväli 19-60 kuukautta) ja sytogeneettisten vasteiden 47

kuukautta (vaihteluväli 16-59 kuukautta). Kokonaiselinaika on 65 kuukautta diagnoosista (vaihteluväli 25-234

kuukautta). Jos potilaalla ei ole todettu tätä geenin translokaatiota, ei imatinibihoidon

antamisesta ole hyötyä.

Pediatrisilla potilailla, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/myeloproliferatiivinen

sairaus, ei ole tehty

kontrolloituja

kliinisiä

tutkimuksia. Viisi MDS/MPD-tapausta, joihin liittyi

PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytymistä, on raportoitu neljässä eri julkaisussa. Nämä potilaat olivat iältään 3 kk – 4 vuotta ja

imatinibia annettiin annoksin 50 mg/vrk tai 92,5-340 mg/m

/vrk. Kaikki potilaat saavuttivat täydellisen

hematologisen vasteen, sytogeneettisen vasteen ja/tai kliinisen

vasteen.

Kliiniset tutkimukset koskien hypereosinofiilista oireyhtymää (HES)/kroonista eosinofiilistä leukemiaa (CEL)

Yhdessä avoimessa vaiheen II kliinisessä monikeskustutkimuksessa (tutkimus B2225) imatinibia annettiin

monentyyppisille

potilaille,

joilla oli hengenvaarallisia sairauksia liittyneenä Abl-, Kit- tai PDGFR-

proteiinityrosiinikinaaseihin.

Tässä tutkimuksessa 14 potilasta, joilla oli hypereosinofiilinen

oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia, sai imatinibia annoksena 100-1 000 mg/vrk. Lisäksi 35

julkaistussa tapauskertomuksessa ja tapaussarjassa on annettu tietoa 162 potilaasta, joilla oli hypereosinofiilinen

oireyhtymä/krooninen eosinofiilinen leukemia ja jotka saivat imatinibia annoksena 75-800 mg/vrk.

Sytogeneettiset poikkeavuudet arvioitiin

tässä 176 potilaan kokonaispopulaatiossa 117 potilaalta. Näistä 117

potilaasta 61 todettiin FIP1L1-PDGFRα-fuusiokinaasipositiivisiksi. Kolmessa muussa julkaistussa raportissa on

kuvattu vielä 4 hypereosinofiilista oireyhtymää sairastavaa potilasta, jotka todettiin FIP1L1-PDGFRα-

positiivisiksi. Kaikki 65 FIP1L1-PDGFRα- fuusiokinaasipositiivista potilasta saavuttivat täydellisen

hematologisen vasteen, joka säilyi kuukausien ajan (vaihteluväli 1+ – 44+ kuukautta raportointivaiheeseen

mennessä). Erään tuoreen julkaisun tietojen mukaan näistä 65 potilaasta 21 saavutti myös täydellisen

molekulaarisen remission. Seuranta-ajan mediaani oli 28 kuukautta (vaihteluväli 13-67 kuukautta). Nämä

potilaat olivat 25-72- vuotiaita. Tutkijat ovat raportoineet tapauskertomuksissa myös oireiston ja elinten

toimintahäiriöiden paranemista. Paranemista raportoitiin seuraavissa elinjärjestelmissä: sydän, hermosto,

iho/ihonalaiskudokset,

hengityselimet/rintakehä/välikarsina,

tuki- ja liikuntaelimistö/sidekudokset/verisuonet

sekä ruoansulatuskanava.

Kontrolloituja tutkimuksia hypereosinofiilista oireyhtymää tai kroonista eosinofiilista leukemiaa sairastavilla

pediatrisilla potilailla ei ole tehty. Kolme potilasta, joilla oli hypereosinofiilinen

oireyhtymä ja krooninen

eosinofiilinen leukemia, joihin liittyi

PDGFR-geenin uudelleenjärjestäytymistä, on raportoitu kolmessa

julkaisussa. Nämä potilaat olivat 2-16-vuotiaita ja imatinibia annettiin annoksin 300 mg/m

/vrk tai 200-400

mg/vrk. Kaikki potilaat saavuttivat täydellisen hematologisen vasteen, täydellisen sytogeneettisen vasteen ja/tai

täydellisen molekulaarisen vasteen.

Kliiniset tutkimukset dermatofibrosarcoma protuberansin (DFSP) hoidossa

Vaiheen II avoimeen kliiniseen monikeskustutkimukseen (tutkimus B2225) osallistui 12 potilasta, joilla oli

dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) ja jotka saivat imatinibia annoksella 800 mg/vrk. DFSP-potilaiden ikä

oli 23-75 vuotta; sairaus oli metastaattinen ja uusiutunut paikallisesti

alkuvaiheen resektioleikkauksen jälkeen,

eikä soveltunut uuteen resektioleikkaukseen tutkimukseenottoajankohtana. Hoidon vaikutusta arvioitiin

ensisijaisesti objektiivisten vasteprosenttien perusteella. Yhdeksällä tutkimukseen otetuista 12 potilaasta

saavutettiin vaste (1 täydellinen ja 8 osittaista vastetta). Kolme osittaisen vasteen saavuttanutta potilasta parantui

myöhemmin kokonaan leikkauksella. B2225-tutkimuksessa hoidon keston mediaani oli 6,2 kk ja pisin hoitoaika

24,3 kk. Viidessä julkaistussa tapauskertomuksessa on kuvattu kuusi muuta imatinibihoitoa saanutta DFSP-

potilaasta, joiden ikävaihtelu oli 18 kuukaudesta 49 vuoteen. Kirjallisuudessa mainitut aikuispotilaat saivat joko

400 mg (4 potilasta) tai 800 mg (1 potilas) imatinibia päivässä. Viidellä (5) potilaalla saavutettiin vaste (3

täydellistä ja 2 osittaista vastetta). Julkaistussa kirjallisuudessa hoidon keston mediaani vaihteli 4 viikosta yli 20

kuukauteen. Lähes kaikilla potilailla,

joilla saavutettiin vaste imatinibihoitoon,

oli translokaatio

t(17:22)[(q22:q13)]

tai sen geenituotetta.

Dermatofibrosarcoma protuberansia sairastavilla pediatrisilla potilailla ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia.

Kolmessa julkaisussa on raportoitu viisi (5) potilasta, joilla oli DFSP ja siihen liittyvä PDGFR-geenin

uudelleenjärjestäytyminen. Näiden potilaiden iät vaihtelivat vastasyntyneestä neljääntoista vuoteen. Imatinibia

annettiin annoksin 50 mg/vrk tai 400-520 mg/m

/vrk. Kaikki potilaat saavuttivat osittaisen ja/tai täydellisen

vasteen.

5.2 Farmakokinetiikka

Imatinibin farmakokinetiikka

Imatinibin farmakokinetiikkaa on arvioitu 25–1 000 mg:n annoksilla. Plasman farmakokineettiset profiilit

analysoitiin ensimmäisenä päivänä sekä päivänä 7 tai 28, johon mennessä plasman pitoisuudet olivat

saavuttaneet vakaan tilan.

Imeytyminen

Imatinibin keskimääräinen absoluuttinen biologinen

hyötyosuus on 98 %. Imatinibin plasman AUC-arvot

vaihtelevat paljon potilaiden välillä, kun lääkettä otetaan suun kautta. Kun imatinibi

otetaan rasvaisen aterian

kera, imeytyminen heikkeni vain vähän (C

väheni 11 % ja t

piteni 1,5 h) ja AUC väheni hieman (7,4 %),

verrattuna paasto-olosuhteisiin. Aikaisemman ruuansulatuskanavan leikkauksen vaikutusta lääkkeen

imeytymiseen ei ole tutkittu.

Jakautuminen

Kliinisesti merkittävällä konsentraatiolla imatinibi

sitoutui plasman proteiineihin

95 %:sesti in vitro -

tutkimuksen perusteella, lähinnä albumiiniin ja alfa-happo-glykoproteiiniin ja vähäisessä määrin lipoproteiiniin.

Biotransformaatio

Tärkein ihmisen veressä todettavista metaboliiteista on N-demetyloitunut piperatsiinijohdos, jolla on

samanlainen in vitro teho kuin vaikuttavalla aineella. Tämän metaboliitin

plasma-AUC-arvo on vain 16 %

imatinibin

AUC-arvosta. N-demetyloituneen metaboliitin sitoutuminen plasman proteiineihin

on samansuuruista

kuin vaikuttavan aineen.

Imatinibi ja N-demetyloitunut metaboliitti vastasivat yhdessä noin 65 %:sta verenkierrossa havaitusta

radioaktiivisuudesta (AUC

(0-48h)

). Loppuosa verenkierrossa havaitusta radioaktiivisuudesta koostui useista

vähäisistä metaboliiteista.

In vitro tutkimukset osoittivat, että CYP3A4 oli merkittävin ihmisen P450 entsyymi, joka katalysoi imatinibin

biotransformaatiota. Joukosta mahdollisia yhtä aikaa annettavia lääkkeitä (parasetamoli, asikloviiri,

allopurinoli,

amfoterisiini, sytarabiini, erytromysiini, flukonatsoli, hydroksiurea, norfloksasiini, V-penisilliini) ainoastaan

erytromysiini (IC

50 µmol/l) ja flukonatsoli (IC

118 µmol/l) estivät imatinibin

metaboliaa niin, että sillä voi

olla kliinistä merkitystä.

Imatinibin osoitettiin in vitro tutkimuksissa olevan kilpaileva estäjä CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5

substraateille. K

-arvot ihmisen maksan mikrosomeissa olivat vastaavasti 27; 7,5 ja 7,9 µmol/l. Imatinibin

suurimmat plasmapitoisuudet potilailla ovat 2–4 µmol/l,

mistä syystä CYP2D6 ja/tai CYPA4/5 välityksellä

tapahtuva, samaan aikaan annetun lääkkeen, metabolian estyminen on mahdollista. Imatinibi ei vaikuttanut 5-

fluorourasiilin

biotransformaatioon mutta se esti paklitakselin metaboliaa, johtuen CYP2C8 kilpailevasta estosta

= 34,7 µmol/l). Tämä K

-arvo on huomattavasti suurempi kuin imatinibin

odotetut plasmapitoisuudet

potilailla, mistä johtuen yhteisvaikutuksia ei odoteta annettaessa yhdessä imatinibia ja 5-fluorourasiilia tai

paklitakselia.

Eliminaatio

Suun kautta annetun

C-merkityn imatinibiannoksen poistumisanalyysin perusteella noin 81 % annoksesta

poistui 7 päivän kuluessa ulosteisiin (68 % annoksesta) ja virtsaan (13 % annoksesta). Muuttumattomana

imatinibista poistui 25 % annoksesta (5 % virtsaan, 20 % ulosteisiin), ja loppuosa oli metaboliitteja.

Plasmafarmakokinetiikka

Suun kautta terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annetun imatinibin puoliintumisaika (t

) oli noin 18 h, minkä

perusteella kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu on riittävä. Suun kautta annetun imatinibin

AUC-

keskiarvo suureni lineaarisesti ja suhteessa annokseen suurennettaessa annoksia alueella 25–1 000 mg.

Imatinibin kinetiikka ei muuttunut toistuvassa annostelussa, ja kumuloituminen

oli 1,5–2,5-kertaista vakaassa

tilassa, kun annos otettiin kerran vuorokaudessa.

Populaatiofarmakokinetiikka

Populaatiofarmakokinetiikkaa KML-potilailla koskevan analyysin perusteella ikä vaikutti vähäisessä määrin

jakautumistilavuuteen (suureni 12 %, yli 65-vuotiailla potilailla). Tätä muutosta ei pidetä kliinisesti

merkitsevänä. Painon vaikutus imatinibin puhdistumaan on sellainen, että 50 kg painavalla potilaalla

odotettavissa oleva keskipuhdistuma on 8,5 l/h, mutta 100 kg painavalla potilaalla puhdistuma suurenee arvoon

11,8 l/h. Näitä muutoksia ei katsota riittäviksi, jotta annosta tulisi painon perusteella muuttaa. Sukupuoli ei

vaikuta imatinibin

kinetiikkaan.

Farmakokinetiikka lapsilla

Kuten aikuisilla potilailla, lapsipotilailla,

sekä I vaiheen että II vaiheen tutkimuksissa, imatinibi

imeytyi nopeasti

suun kautta annettaessa. Annokset 260 ja 340 mg/m

/vrk lapsilla aiheuttivat samankaltaisen altistuksen kuin

annokset 400 ja 600 mg aikuisilla. AUC

(0-24)

-arvojen vertailu päivinä yksi ja kahdeksan käytettäessä annosta 340

mg/m

/vrk paljasti lääkeaineen 1,7-kertaisen kumuloitumisen toistuvan kerran vuorokaudessa-annostelun

yhteydessä.

Hematologista sairautta (KML, Ph+ ALL tai muu imatinibilla hoidettava hematologinen sairaus) sairastavilla

pediatrisilla potilailla toteutetun poolatun populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella imatinibin

puhdistuma suurenee kehon pinta-alan suurentuessa. Kehon pinta-alan vaikutuksen suhteen tehtyjen korjausten

jälkeen muilla demografisilla tekijöillä kuten iällä, painolla ja painoindeksillä ei ollut kliinisesti merkitseviä

vaikutuksia imatinibialtistukseen. Analyysi vahvisti, että imatinibialtistus oli samaa luokkaa pediatrisilla

potilailla, jotka saivat 260 mg/m

kerran vuorokaudessa (enintään 400 mg kerran vuorokaudessa) tai 340 mg/m

kerran vuorokaudessa (enintään 600 mg kerran vuorokaudessa), ja aikuispotilailla,

jotka saivat imatinibia 400

mg tai 600 mg kerran vuorokaudessa.

Elintoimintojen

heikkeneminen

Imatinibi ja sen metaboliitit eivät erity merkittävässä määrin munuaisten kautta. Potilailla,

joilla on lievä tai

keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, vaikuttaa olevan suurempi imatinibialtistus plasmassa kuin potilailla,

joiden munuaistoiminta

on normaali. Altistus suurenee noin 1,5–2-kertaiseksi, mikä vastaa imatinibia

voimakkaasti sitovan proteiinin, AGP:n, pitoisuuden suurenemista plasmassa 1,5- kertaiseksi. Vapaan imatinibin

puhdistuma on todennäköisesti samanlainen munuaisten vajaatoimintapotilailla ja potilailla, joiden

munuaistoiminta on normaali, sillä imatinibi

eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta (ks. kohdat

4.2 ja 4.4).

Vaikka farmakokineettisen analyysin tulokset osoittivat, että henkilöiden välillä on suurta vaihtelua,

keskimääräinen altistus imatinibille ei suurentunut potilailla,

joilla oli eriasteinen maksan vajaatoiminta,

verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali maksan toiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Imatinibin prekliininen turvallisuusprofiili arvioitiin

rotilla, koirilla,

apinoilla ja kaneilla.

Toistuvan annostelun toksisuuskokeissa huomattiin lieviä tai kohtalaisia hematologisia muutoksia rotilla, koirilla

ja apinoilla. Rotilla ja koirilla niihin liittyi luuydinmuutoksia.

Rotilla ja koirilla maksa oli toksisuuden kohde-elin. Molemmilla eläinlajeilla havaittiin lievää tai kohtalaista

transaminaasiarvojen nousua ja lievää kolesteroli-, triglyseridi-, kokonaisproteiini-

ja albumiiniarvojen

laskua.

Rotan maksassa ei havaittu histopatologisia

muutoksia. Kaksi viikkoa hoidetuilla koirilla havaittiin vakavaa

maksatoksisuutta, johon liittyi maksaentsyymiarvojen kohoamista, hepatosellulaarista nekroosia, sappitiehyeiden

nekroosia ja sappitiehyeiden hyperplasiaa.

Kaksi viikkoa hoidetuilla apinoilla havaittiin munuaistoksisuutta, johon liittyi pesäkemäistä mineralisaatiota ja

munuaistiehyeiden laajenemista ja tubulusnekroosia. Usealla apinalla havaittiin veren ureatypen (BUN) ja

kreatiniinin nousu. Rotilla 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa > 6 mg/kg annoksilla havaittiin munuaisnystyn

ja virtsarakon välimuotoisen epiteelin (transitional epithelium) hyperplasiaa, johon ei liittynyt muutoksia

seerumi- tai virtsa-arvoissa. Imatinibin pitkäaikaisessa annostuksessa havaittiin opportunististen infektioiden

määrän kasvu.

39 viikkoa kestäneessä apinakokeessa ei saatu määritettyä haittavaikutuksetonta tasoa (NOAEL) pienimmällä 15

mg/kg annoksella, joka on noin kolmannes ihmiselle tarkoitetusta 800 mg maksimiannoksesta perustuen kehon

pinta-alaan. Hoito johti normaalisti oireettomana olevan malariainfektion pahenemiseen näillä eläimillä.

Imatinibi ei ollut genotoksinen in vitro bakteereilla tehdyssä solutestissä (Ames-testi), in vitro nisäkässolutestissä

(hiiren lymfooma) eikä in vivo rotan mikrotumatestissä. Imatinibilla havaittiin genotoksista vaikutusta in vitro

nisäkässolutestissä (kiinalaisen hamsterin munasarja) klastogeenisuuden (kromosomien poikkeavuus) esiintyessä

metabolisen aktivaation yhteydessä. Kaksi valmistusprosessin välituotetta, jotka esiintyvät myös lopullisessa

valmisteessa, ovat mutageenejä Ames-testillä mitattuna. Toinen näistä välituotteista antoi positiivisen tuloksen

myös hiiren lymfoomatestissä.

Urosrotilla suoritetussa hedelmällisyystutkimuksessa 70 päivää ennen parittelua kestäneellä annostuksella,

annoksella 60 mg/kg (vastaten noin 800 mg/vrk maksimiannosta ihmiselle perustuen kehon pinta-alaan)

havaittiin kivesten ja lisäkivesten painon pienenemistä ja liikkuvien

siittiöiden osuuden vähenemistä. Annoksilla

≤20 mg/kg ei havaittu vastaavaa. Lievää tai kohtalaista spermatogeneesin vähenemistä havaittiin myös koirilla

annettaessa suun kautta ≥ 30 mg/kg annoksia. Kun naarasrotille annettiin ennen parittelua 14 vuorokauden ajan

imatinibia ja annostusta jatkettiin 6:nteen gestaatiopäivään asti, ei parittelussa eikä tiineiden naaraiden määrässä

havaittu poikkeavuutta. Annoksella 60 mg/kg, naarasrotilla implantaation jälkeinen alkionmenetys oli merkittävä

ja elävien sikiöiden määrä väheni. Annoksilla ≤ 20 mg/kg ei havaittu vastaavaa.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa selvitettiin lääkkeen oraalisen annostelun vaikutuksia pre- ja

postnataalikehitykseen, havaittiin punaista emätineritettä tiineyden 14. tai 15. päivänä 45 mg/kg/vrk annosta

saaneiden ryhmässä. Samalla annoksella kuolleena syntyneiden poikasten ja synnytyksen jälkeisinä päivinä 0–4

kuolleiden poikasten määrä oli suurentunut. Käytettäessä samaa annosta ensimmäisen polven jälkeläisten

keskimääräinen ruumiinpaino oli alentunut syntymästä lopettamiseen saakka. Preputiaalisen separaation

vaatimukset saavuttavien poikueiden määrä oli hieman alentunut. Lääke ei vaikuttanut ensimmäisen polven

fertiliteettiin,

kun taas annoksella 45 mg/kg/vrk havaittiin resorptioiden määrän kasvua ja elinkykyisten sikiöiden

määrän laskua. Ei havaittavia vaikutuksia aiheuttava annos (NOEL) sekä naarasrotilla että ensimmäisen polven

jälkeläisillä oli 15 mg/kg/vrk (noin neljäsosa ihmisen maksimiannoksesta, 800 mg).

Rotilla imatinibi oli teratogeeninen, kun sitä annettiin organogeneesin aikana ≥100 mg/kg annoksilla, vastaten

noin 800 mg/vrk maksimiannosta ihmiselle perustuen kehon pinta-alaan. Teratogeenisiä vaikutuksia olivat

eksenkefalia tai enkefaloseele, puuttuvat/pienentyneet otsaluut ja puuttuvat päälakiluut. Annoksilla ≤30 mg/kg ei

havaittu vastaavaa.

Nuorilla rotilla (päivät 10 - 70 syntymän jälkeen) suoritetussa kehitystoksisuutta koskevassa tutkimuksessa ei

todettu uusia kohde-elimiä niiden tunnettujen kohde-elinten lisäksi, jotka on todettu aikuisilla

rotilla. Nuorilla

eläimillä suoritetussa toksisuustutkimuksessa todettiin vaikutuksia eläinten kasvuun sekä hidastunutta emättimen

avautumista ja esinahan eriytymistä annoksilla, jotka tuottivat noin 0,3 - 2 kertaa suuremman altistuksen kuin

mitä suurin suositeltu annos, 340 mg/m

, keskimäärin aikaansaa pediatrisilla potilailla. Lisäksi kuolleisuutta

todettiin nuorilla eläimillä (vieroitusvaiheen aikoihin) noin 2 kertaa suuremmalla altistuksella kuin mitä suurin

suositeltu annos, 340 mg/m

, keskimäärin aikaansaa pediatrisilla potilailla.

Kaksi vuotta kestäneessä annoksilla 15, 30 ja 60 mg/kg/vrk suoritetussa karsinogeenisuustutkimuksessa elinikä

lyheni tilastollisesti merkitsevästi uroksilla annoksella 60 mg/kg/vrk ja naarailla annoksilla ≥30 mg/kg/vrk.

Kuolleiden eläinten histopatologisissa tutkimuksissa havaittiin pääasiallisina kuolinsyinä tai lopettamisen syinä

sydänlihassairaus (molemmat sukupuolet), krooninen etenevä munuaissairaus (naaraat) ja esinahkarauhasten

papillooma. Kasvainmuutosten kohde-elimet olivat munuaiset, virtsarakko, virtsaputki, esinahka- ja

häpykielirauhaset, ohutsuoli, lisäkilpirauhaset, lisämunuaiset ja rauhasista vapaa osa mahalaukusta.

Esinahka- ja häpykielialueilla havaittiin papillooma/karsinooma annoksilla 30 mg/kg/vrk tai yli, mikä vastaa

ihmisellä noin 0,5 tai 0,3 kertaista altistusta (perustuen AUC:hen) 400 mg:n ja 800 mg:n vuorokausiannoksella.

Lapsilla tämä vastaa 0,4-kertaista altistusta (perustuen AUC:hen) vuorokausiannoksella 340 mg/m

/vrk.

Korkein altistumistaso, jolla haitallista vaikutusta ei voitu havaita (NOEL), oli 15 mg/kg/vrk. Munuaisten

adenooma/karsinooma, virtsarakon ja virtsaputken papilloomat,

ohutsuolen adenokarsinoomat, lisäkilpirauhasten

adenoomat, hyvän- ja pahanlaatuiset lisämunuaisytimen

kasvaimet, mahalaukun rauhasista vapaan osan

papilloomat/karsinoomat havaittiin annoksella 60 mg/kg/vrk, joka vastaa noin 1,7- tai 1-kertaista ihmisen

päivittäistä altistumista (AUC:n perusteella) annostasolla 400 mg/vrk tai 800 mg/vrk ja 1,2-kertaista päivittäistä

altistumista lapsilla (AUC:n perusteella) annostasolla 340 mg/m

/vrk. Korkein altistumistaso, jolla haitallista

vaikutusta ei voitu havaita (NOEL), oli 30 mg/kg/vrk.

Rottien karsinogeenisuustutkimusten löydösten mekanismia ja merkitystä ihmiselle ei ole vielä selvitetty.

Aiemmissa prekliinisissä tutkimuksissa ei kartoitettu ei-neoplastisia vaurioita kardiovaskulaarisessa

järjestelmässä, haimassa, endokriinisissä elimissä eikä hampaissa. Tärkeimpiä muutoksia olivat sydänlihaksen

liikakasvu ja sydämen laajentuma, jotka johtivat sydämen vajaatoimintaoireisiin

joillakin eläimillä.

Vaikuttava aine, imatinibi,

on ympäristöriski pohjaeläimistölle.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin

Piidioksidi,

kolloidinen,

vedetön

Selluloosa, mikrokiteinen (E460)

Krospovidoni

Hypromelloosi (E464)

Magnesiumstearaatti (E572)

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Makrogoli 3350 (E1521)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi

(E171)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

100 mg

PVC/Al-läpipainopakkaus

PVC/PE/PVDC/Al-läpipainopakkaus

20, 30, 60, 90, 100, 120 ja 180 tablettia sisältävät pakkaukset sekä 20x1, 30x1, 60x1 90x1, 100x1, 120x1 ja

180x1 yksittäispakattua tablettia.

400mg

PVC/PE/PVDC/Al-läpipainopakkaus

10, 20, 30, 60 ja 90 tablettia sisältävät pakkaukset sekä 10x1, 20x1, 30x1, 60x1 ja 90x1 yksittäispakattua

tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Avansor Pharma Oy

Tekniikantie 14

02150 Espoo

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

100 mg tabletti: 33888

400 mg tabletti: 33889

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

26.7.2019

Samankaltaiset tuotteet

Etsi tähän tuotteeseen liittyviä ilmoituksia

Näytä asiakirjojen historia

Jaa nämä tiedot