EVEROLIMUS STADA 10 mg tabletti

Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)

Osta se nyt

Pakkausseloste Pakkausseloste (PIL)

31-05-2019

Valmisteyhteenveto Valmisteyhteenveto (SPC)

04-07-2019

Aktiivinen ainesosa:
Everolimuusi
Saatavilla:
STADA Arzneimittel AG STADA Arzneimittel AG
ATC-koodi:
L01EG02
INN (Kansainvälinen yleisnimi):
Everolimus
Annos:
10 mg
Lääkemuoto:
tabletti
Prescription tyyppi:
Resepti
Terapeuttinen alue:
everolimuusi
Tuoteyhteenveto:
Määräämisehto: Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Valtuutuksen tilan:
Myyntilupa myönnetty
Myyntiluvan numero:
34797
Valtuutus päivämäärä:
2018-06-15

Lue koko asiakirja

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Everolimus STADA 2,5 mg tabletti

Everolimus STADA 5 mg tabletti

Everolimus STADA 10 mg tabletti

everolimuusi

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa

muille, vaikka heillä olisikin

samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen. Tämä koskee

myös sellaisia mahdollisia

haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa.

Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Everolimus Stada on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Everolimus Stadaa

Miten Everolimus Stadaa otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Everolimus Stadan säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Everolimus Stada on ja mihin sitä käytetään

Everolimus Stada on syöpälääke, jonka vaikuttava aine on everolimuusi. Everolimuusi vähentää

kasvaimen verensaantia ja hidastaa siten kasvainsolujen kasvua ja leviämistä.

Everolimus Stada -valmistetta käytetään aikuispotilaiden

hoitoon seuraavissa tilanteissa:

edenneiden haimasta lähtöisin olevien neuroendokriinisten kasvaimien hoitoon. Valmistetta

annetaan tilanteissa, joissa kasvaimia ei voida leikata eivätkä ne tuota liiallisia määriä tiettyjä

hormoneja eivätkä muita samankaltaisia luontaisia aineita.

Everolimuusia, jota Everolimus Stada sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta

tai muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Everolimus Stadaa

Everolimus Stada -hoitoa voi määrätä vain lääkäri, jolla on kokemusta syövän hoitamisesta. Noudata

kaikkia lääkärin antamia ohjeita huolellisesti.

Ne saattavat erota tässä selosteessa annettavista

yleisohjeista. Käänny lääkärin puoleen, jos sinulla on kysyttävää Everolimus Stada -valmisteesta tai

siitä, miksi sinulle on määrätty tätä lääkettä.

Älä ota Everolimus Stadaa

jos olet allerginen everolimuusille, sen kaltaisille aineille kuten sirolimuusille

temsirolimuusille tai tämän lääkkeen jollekin

muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

Jos epäilet olevasi allerginen, kysy neuvoa lääkäriltä.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin otat Everolimus Stadaa:

jos sinulla on maksavaivoja tai jokin sairastamasi sairaus on saattanut vaikuttaa maksaasi. Siinä

tapauksessa lääkärin on ehkä muutettava Everolimus Stada -annostasi.

jos sinulla on diabetes (korkea verensokeriarvo). Everolimus Stada saattaa nostaa veren

sokeriarvoja ja pahentaa diabetes mellitusta. Tämä voi johtaa insuliinin ja/tai oraalisen

diabeteslääkkeen hoitotarpeeseen. Kerro lääkärille, jos huomaat ylimääräistä janon tunnetta tai

lisääntynyttä virtsaamistarvetta.

jos sinun on otettava rokote Everolimus Stada -hoidon aikana.

jos kolesteroliarvosi ovat korkeat. Everolimus Stada saattaa suurentaa kolesteroliarvoja ja/tai

muita veren rasva-arvoja.

jos sinulle on äskettäin tehty suuri leikkaus tai leikkaushaavasi eivät ole vielä parantuneet.

Everolimus Stada saattaa suurentaa haavan paranemiseen liittyvien ongelmien riskiä.

jos sinulla on tulehdus. Voi olla, että tulehduksesi pitää hoitaa ennen Everolimus Stada -hoidon

aloittamista.

jos olet sairastanut aikaisemmin hepatiitti B:tä, koska se saattaa uudelleen aktivoitua Everolimus

Stada -hoidon aikana (ks. kohta 4 ”Mahdolliset haittavaikutukset”).

Everolimus Stada saattaa myös:

heikentää immuunipuolustusta. Siksi saatat olla alttiimpi infektioille,

kun saat Everolimus Stada -

hoitoa.

vaikuttaa munuaistesi toimintaan. Siksi lääkäri tulee valvomaan munuaistesi toimintaa

Everolimus Stada -hoidon aikana.

aiheuttaa hengenahdistusta, yskää ja kuumetta.

Kerro lääkärille, jos saat yllämainittuja oireita.

Hoidon aikana tehdään säännöllisesti verikokeita. Niiden avulla seurataan eri veriarvoja (valkosolu-,

punasolu- ja verihiutalearvoja). Näin voidaan selvittää, vaikuttaako Everolimus Stada haitallisesti

kyseisiin soluihin. Verikokeiden avulla seurataan myös munuaisten ja maksan toimintaa (kreatiniini-

ja transaminaasiarvoja) ja verensokeriarvoja sekä kolesteroliarvoja. Everolimus Stada voi vaikuttaa

myös niihin.

Lapset ja nuoret

Everolimus Stada -valmistetta ei saa antaa lapsille eikä nuorille (alle 18-vuotiaille).

Muut lääkevalmisteet ja Everolimus Stada

Everolimus Stada voi vaikuttaa muiden lääkkeiden toimintaan. Jos käytät muita lääkkeitä Everolimus

Stada -hoidon aikana, lääkärin on ehkä muutettava Everolimus Stada -annosta tai muiden lääkkeidesi

annostusta.

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai

saatat käyttää muita lääkkeitä.

Seuraavat aineet saattavat suurentaa Everolimus Stada -hoidon haittavaikutusriskiä:

ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli tai flukonatsoli ja muut sieni-infektioiden

hoitoon

käytettävät lääkkeet

klaritromysiini,

telitromysiini tai erytromysiini (bakteeri-infektioiden hoitoon käytettäviä

antibiootteja)

ritonaviiri ja muut HIV-/AIDS-lääkkeet

verapamiili tai diltiatseemi (sydän- ja verenpainelääkkeitä)

dronedaroni, jota käytetään sydämen sykkeen sääntelyyn

siklosporiini,

jota käytetään elinsiirron jälkeen hylkimisen estolääkkeenä

imatinibi, jota käytetään estämään epänormaalien solujen kasvua

angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät (kuten ramipriili),

joita käytetään

kohonneen verenpaineen tai muiden sydän- ja verisuonitautien hoitoon.

Seuraavat aineet saattavat heikentää Everolimus Stada tehoa:

rifampisiini

(tuberkuloosilääke)

efavirentsi tai nevirapiini (HIV-/AIDS-lääkkeitä)

mäkikuisma (Hypericum perforatum, mm. masennuksen hoitoon käytettävä rohdosvalmiste)

deksametasoni, joka on monien eri sairaustilojen, mukaan lukien tulehdukselliset ja

immuunijärjestelmään liittyvät häiriöt, hoitoon käytettävä kortikosteroidi

fenytoiini, karbamatsepiini tai fenobarbitaali ja muut epilepsialääkkeet, joita käytetään

kohtausten tai kouristusten pysäyttämiseen.

Näitä lääkkeitä tulee välttää Everolimus Stada -hoidon aikana. Jos käytät jotakin näistä, lääkäri saattaa

vaihtaa tilalle jonkin toisen lääkkeen tai muuttaa Everolimus Stada -annosta.

Everolimus Stada ruuan ja juoman kanssa

Ota Everolimus Stada aina samaan aikaan vuorokaudesta, johdonmukaisesti joko ruuan kanssa tai

tyhjään mahaan. Vältä greippiä ja greippimehua Everolimus Stada -hoidon aikana.

Raskaus, imetys ja hedelmällisyys

Raskaus

Everolimus Stada saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle, joten lääkkeen käyttöä ei suositella raskauden

aikana. Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista,

kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä. Lääkäri keskustelee kanssasi siitä,

kannattaako sinun käyttää tätä lääkettä raskauden aikana.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee käyttää erittäin luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana. Jos,

näistä toimenpiteistä huolimatta, epäilet tulleesi raskaaksi, kysy lääkäriltä neuvoa ennen Everolimus

Stada -hoidon jatkamista.

Imetys

Everolimus Stada saattaa aiheuttaa haittaa imetettävälle lapselle. Älä imetä hoidon aikana tai 2 viikon

kuluessa viimeisestä Everolimus Stada -annoksesta. Kerro lääkärille, jos imetät.

Naisten hedelmällisyys

Kuukautisten poisjäämistä (amenorreaa) on havaittu joillakin

everolimuusia saaneilla naispuolisilla

potilailla.

Everolimus Stada voi vaikuttaa naisten hedelmällisyyteen. Keskustele lääkärin kanssa, jos toivot

saavasi lapsia.

Miesten hedelmällisyys

Everolimus Stada saattaa vaikuttaa miesten hedelmällisyyteen. Kerro lääkärillesi, jos haluat saada

lapsia.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Jos tunnet olosi epätavallisen väsyneeksi (uupumus on hyvin yleinen haittavaikutus), ole erityisen

varovainen ajaessasi ja käyttäessäsi koneita.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia

tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen

vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste

opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

Everolimus Stada sisältää laktoosia

Everolimus Stada sisältää laktoosia. Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri-intoleranssi,

keskustele lääkärisi kanssa ennen tämän lääkevalmisteen ottamista.

3.

Miten Everolimus Stadaa otetaan

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. Tarkista

ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma.

Suositeltu annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Lääkäri neuvoo, montako Everolimus Stada -

tablettia sinun tulee ottaa.

Jos sinulla on maksavaivoja, lääkäri voi määrätä aluksi pienemmän Everolimus Stada -annoksen (2,5,

5 tai 7,5 mg vuorokaudessa).

Jos sinulla esiintyy tiettyjä haittavaikutuksia Everolimus Stada -hoidon aikana (ks. kohta 4), lääkäri

saattaa vähentää annostasi tai lopettaa hoitosi, joko tilapäisesti tai kokonaan.

Ota Everolimus Stada kerran vuorokaudessa suunnilleen samaan aikaan joka päivä, johdonmukaisesti

joko ruuan kera tai tyhjään mahaan.

Niele tabletti (tabletit) kokonaisina vesilasillisen kera. Tabletteja ei saa pureskella eikä murskata.

Jos otat enemmän Everolimus Stadaa kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota

aina yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 0800 147 111) riskien

arvioimiseksi ja lisäohjeiden saamiseksi. Kiireellinen lääkärinhoito voi olla tarpeen.

Ota tablettipakkaus ja tämä pakkausseloste mukaasi, jotta lääkäri tietää, mistä lääkkeestä on kyse.

Jos unohdat ottaa Everolimus Stadaa

Jos unohdat ottaa annoksen, ota seuraava annos tavanomaiseen aikaan. Älä ota kaksinkertaista

annosta korvataksesi unohtamasi tabletin.

Jos lopetat Everolimus Stadan oton

Älä lopeta Everolimus Stada -valmisteen käyttöä, ellei lääkäri kehota sinua tekemään niin.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä

saa.

LOPETA Everolimus Stada -valmisteen ottaminen ja ota välittömästi yhteys lääkäriin, jos saat

joitakin seuraavista allergisen reaktion merkeistä:

hengitys- tai nielemisvaikeuksia

kasvojen, huulten, kielen tai kurkun turpoamista

ihon vaikeaa kutinaa, johon liittyy punoittavaa ihottumaa tai paukamia.

Everolimus Stadan vakaviin haittavaikutuksiin kuuluu:

Hyvin yleiset (voi esiintyä useammalla kuin 1 käyttäjällä 10:stä)

Kohonnut ruumiinlämpö,

vilun väristykset (merkkejä infektiosta)

Kuume, yskä, hengitysvaikeus, hengityksen vinkuminen,

(merkkejä keuhkotulehduksesta, eli

pneumoniitista).

Yleiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10:stä)

Liiallinen

janon tunne, virtsan määrän kasvu, painonlaskuun liittyvä ruokahalun kasvu, väsymys

(merkkejä diabeteksesta)

Verenvuoto, esimerkiksi suolistossa

Huomattavasti vähentynyt virtsanmäärä (merkki munuaisten vajaatoiminnasta).

Melko harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100:sta)

Kuume, ihottuma, nivelkipu ja –tulehdus, väsymys, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, keltaisuus,

kipu vatsan yläoikealla puolella, vaaleat ulosteet, tummavirtsaisuus (voivat olla merkkejä B-

hepatiitin uudelleen aktivoitumisesta)

Hengästyneisyys, hengitysvaikeudet makuuasennossa, jalkojen ja jalkaterien turvotus (merkkejä

sydämen vajaatoiminnasta)

Toisen jalan, yleensä pohkeen, turpoaminen ja/tai kipu, ihon punoitus tai lämpö tässä kohdassa

(merkkejä jalan verisuonen (laskimon) tukkeutumisesta, joka johtuu veren hyytymisestä)

Äkilliset hengitysvaikeudet, rintakipu ja veriyskökset (mahdollisia merkkejä keuhkoemboliasta

eli tilasta, joka on seurausta yhden tai useamman keuhkoverisuonen tukkeutumisesta)

Merkittävästi vähentynyt virtsan määrä, jalkojen turvotus, sekavuus ja selkäkipu (merkkejä

äkillisestä munuaisten vajaatoiminnasta)

Ihottuma, kutina, nokkosrokko, hengitys- ja nielemisvaikeudet, huimaus (merkkejä vakavasta

allergisesta reaktiosta, eli yliherkkyydestä).

Harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1 000:sta)

Hengästyneisyys tai nopeutunut hengitys (merkkejä akuutista hengitysvajausoireyhtymästä).

Jos sinulla esiintyy jokin näistä haittavaikutuksista, kerro välittömästi lääkärillesi, sillä näillä

voi olla henkeä uhkaavia seurauksia.

Muut mahdolliset Everolimus Stadan haittavaikutukset ovat:

Hyvin yleiset (voi esiintyä useammalla kuin 1 käyttäjällä 10:stä)

Korkea verensokeri (hyperglykemia)

Ruokahaluttomuus

Makuhäiriöt (dysgeusia)

Päänsärky

Nenäverenvuoto (epistaksis)

Yskä

Suun haavaumat

Vatsavaivat mukaan lukien huonovointisuus tai ripuli

Ihottuma

Kutina

Heikkouden tai väsymyksen tunne

Väsymys, hengästyneisyys, heitehuimaus, kalpea iho, punasolujen vähyys veressä (anemia)

Käsivarsien, käsien, jalkojen, nilkkojen tai muiden ruumiin osien turvotus (merkkejä ödeemasta)

Painon lasku

Kohonneet veren lipidi-

eli rasva-arvot (hyperkolesterolemia).

Yleiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10:stä)

Spontaanit verenvuodot ja mustelmien saaminen (merkkejä vähäisestä verihiutalemäärästä eli

trombosytopeniasta)

Hengästyneisyys (dyspnea)

Jano, vähäinen virtsan määrä, tumma virtsa, kuiva, punoittava iho, ärtyneisyys (merkkejä

nestehukasta)

Univaikeudet (unettomuus)

Päänsärky, heitehuimaus (merkkejä korkeasta verenpaineesta eli hypertensiosta)

Kuume, infektiosta johtuva kurkkukipu tai haavaumat suussa (merkkejä valkosolujen vähyydestä

veressä, leukopenia, lymfopenia ja/tai neutropenia)

Kuume

Tulehdus suun sisällä, vatsassa, suolistossa

Suun kuivuus

Närästys (dyspepsia)

Pahoinvointi (oksentelu)

Nielemisvaikeudet (dysphalgia)

Vatsakipu

Akne

Ihottuma ja kipu kämmenissä ja jalkapohjissa (käsi-jalkaoireyhtymä)

Ihon punoitus (eryteema)

Nivelkipu

Suukipu

Kuukautishäiriöt, kuten epäsäännölliset kuukautiset

Kohonneet veren lipidi-

eli rasva-arvot (hyperlipidemia,

kohonneet triglyseridit)

Matala kaliumpitoisuus

veressä (hypokalemia)

Matala fosfaattipitoisuus veressä (hypofosfatemia)

Matala kalsiumpitoisuus

veressä (hypokalsemia)

Ihon kuivuus, ihon hilseily,

ihovaurio

Kynsivauriot, kynsien murtuminen

Vähäinen hiusten lähtö

Normaalista poikkeavat tulokset maksan toimintakokeista (alaniinin ja

aspartaattiaminotransferaasin määrän kohoaminen)

Normaalista poikkeavat tulokset munuaisten toimintakokeista (kreatiniinin

määrän kohoaminen)

Silmien vuotaminen, kutiaminen, punoitus ja turvotus

Proteiinia virtsassa.

Melko harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100:sta)

Heikkouden tunne, spontaanit verenvuodot ja mustelmien saaminen sekä toistuvat infektiot,

joihin liittyy oireita kuten kuume, vilunväreet, kurkkukipu tai haavaumat suussa (merkkejä

vähäisestä verisolujen määrästä eli pansytopeniasta)

Makuaistin katoaminen (ageusia)

Veren yskiminen (hemoptyysi)

Kuukautishäiriöt, kuten kuukautisten poisjääminen (amenorrea)

Virtsaaminen normaalia useammin päivän aikana

Rintakipu

Normaalista poikkeava haavojen parantuminen

Kuumat aallot

Silmien punoitus (silmän sidekalvotulehdus).

Harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1 000:sta)

Väsymys, hengästyneisyys, heitehuimaus, kalpea iho (merkkejä veren vähäisestä

punasolumäärästä, joka mahdollisesti johtuu puhdas punasoluaplasia-tyyppisestä anemiasta)

Kasvojen turpoaminen silmien ja suun ympäriltä, suun sisäosista ja/tai kurkusta sekä kielestä,

hengitys- ja nielemisvaikeudet (angioödeema), nämä voivat olla merkkejä allergisesta reaktiosta.

Jos nämä haittavaikutukset muuttuvat vaikeiksi, kerro lääkärille ja/tai apteekin

henkilökunnalle. Useimmat haittavaikutukset ovat lieviä tai keskivaikeita ja yleensä häviävät,

kun hoito keskeytetään muutamaksi päiväksi.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös

sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa

haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa

saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus

ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

5.

Everolimus Stadan säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa ja läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän

jälkeen (EXP). Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä

alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Avaa läpipainolevy vasta juuri ennen tablettien ottamista.

Älä käytä tätä lääkettä, jos pakkaus on vahingoittunut tai avattu.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Everolimus Stada sisältää

Vaikuttava aine on everolimuusi.

Yksi Everolimus Stada 2,5 mg tabletti sisältää 2,5 mg everolimuusia.

Yksi Everolimus Stada 5 mg tabletti sisältää 5 mg everolimuusia.

Yksi Everolimus Stada 10 mg tabletti sisältää 10 mg everolimuusia.

Muut aineet ovat butyylihydroksitolueeni

(E321), hypromelloosi tyyppi 2910 (E464), laktoosi,

krospovidoni tyyppi A (E1202), magnesiumstearaatti

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Everolimus Stada 2,5 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia,

ovaalinmuotoisia,

litteitä

tabletteja, toiselle puolelle on painettu ‘EVR' ja toiselle puolelle ‘2.5’, likimääräinen pituus 10 mm ja

leveys noin 4 mm.

Everolimus Stada 5 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia,

ovaalinmuotoisia,

litteitä

tabletteja, toiselle puolelle on painettu ‘EVR' ja toiselle puolelle ‘5’, likimääräinen pituus 12 mm ja

leveys 5 mm.

Everolimus Stada 10 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia,

ovaalinmuotoisia, litteitä

tabletteja, toiselle puolelle on painettu ‘EVR’ ja toiselle puolelle ‘NAT’, likimääräinen pituus 15 mm

ja leveys 6 mm.

Everolimus Stada 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg on saatavissa pakkauksissa, joissa on 10, 30 tai 90 tablettia

tai 10x1 30x1 tai 90x1 tablettia (yksittäispakattu).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Saksa

Muut valmistajat

STADApharm GmbH

Feodor-Lynen-Strasse 35

30625 Hannover

Saksa

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2

1190 Wien

Itävalta

Genepharma S.A.

18th Km Marathonos Avenue

153 51 Pallini Attiki

Kreikka

Pharmadox Healthcare Ltd.

1KW20A Kordin Industrial Park

PLA 3000 Paola

Malta

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia, BBG3000,

Malta

Myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja

STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike

PL 1310

00101 Helsinki

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 31.5.2019

Bipacksedel: Information till användaren

Everolimus STADA 2,5 mg tabletter

Everolimus STADA 5 mg tabletter

Everolimus STADA 10 mg tabletter

everolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Everolimus Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Stada

Hur du tar Everolimus Stada

Eventuella biverkningar

Hur Everolimus Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Everolimus Stada är och vad det används för

Everolimus Stada är ett cancerläkemedel, som innehåller den aktiva substansen everolimus.

Everolimus minskar blodtillförseln

till tumören och fördröjer tillväxten och spridandet av

cancerceller.

Everolimus Stada används för att behandla vuxna med:

avancerade tumörer som kallas neuroendokrina tumörer och som kommer från bukspottkörtel.

Det ges om tumörerna inte går att operera och om de inte överproducerar specifika hormoner

eller andra besläktade naturliga ämnen.

Everolimus som finns i Everolimus Stada kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Stada

Everolimus Stada ordineras endast av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Följ läkarens

instruktioner noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i denna

bipacksedel. Om du har några frågor om Everolimus Stada eller varför du har fått det förskrivet, fråga

din läkare.

Ta inte Everolimus Stada:

om du är allergisk mot everolimus eller besläktade substanser, som t.ex. sirolimus eller

temsirolimus, eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Everolimus Stada:

om du har problem med levern eller om du någonsin har haft någon sjukdom som kan ha

påverkat din lever. I så fall kan läkaren behöva ordinera en annan dos av Everolimus Stada

om du har diabetes (högt blodsockervärde). Everolimus Stada kan öka blodsockernivåerna och

försämra diabetes mellitus. Detta kan resultera i behov av insulin och/eller oralt

diabetesläkemedel. Informera din läkare om du upplever någon onormal törst eller att du behöver

kissa oftare

om du behöver vaccinera dig under tiden som du får behandling med Everolimus Stada

om du har högt kolesterolvärde. Everolimus Stada kan höja kolesterolvärdet och/eller andra

blodfetter

om du nyligen har genomgått en större operation, eller om du fortfarande har ett oläkt sår efter

operation. Everolimus Stada kan öka risken för problem med sårläkning

om du har en infektion. Det kan vara nödvändigt att behandla infektionen innan du påbörjar

behandlingen med Everolimus Stada

om du tidigare haft hepatit B, eftersom infektionen kan uppträda igen vid behandling med

Everolimus Stada (se avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”).

Everolimus Stada kan också:

försvaga ditt immunsystem. Det finns därför risk för att du får en infektion under tiden du tar

Everolimus Stada

påverka njurfunktionen. Därför kommer läkaren kontrollera din njurfunktion medan du tar

Everolimus Stada

orsaka andfåddhet, hosta och feber.

Informera din läkare ifall att du upplever dessa symtom.

Blodprover kommer att tas på dig regelbundet under behandlingen. Med hjälp av dessa kan man

kontrollera antalet blodkroppar i din kropp (vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar) och

se om Everolimus Stada har någon oönskad effekt på dessa celler. Blodprover tas också för att

kontrollera din njurfunktion (kreatininvärdet), leverfunktion (transaminasvärdet) och dina blodsocker-

och kolesterolvärden. Detta på grund av att även dessa kan påverkas av Everolimus Stada.

Barn och ungdomar

Everolimus Stada skal inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Andra läkemedel och Everolimus Stada

Everolimus Stada kan påverka sättet som vissa andra läkemedel verkar på. Om du tar andra läkemedel

på samma gång som Everolimus Stada kan läkaren behöva ändra dosen av Everolimus Stada eller av

de andra läkemedlen.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Följande kan öka risken för biverkningar med Everolimus Stada:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol eller flukonazol och andra läkemedel som används för att

behandla svampinfektioner

klaritromycin, telitromycin eller erytromycin – antibiotika som används för att behandla

bakterieinfektioner

ritonavir, och andra läkemedel som används för att behandla hiv infektion/AIDS

verapamil eller diltiazem, används för att behandla hjärtåkommor eller högt blodtryck

dronedaron, ett läkemedel som reglerar hjärtrytmen

ciklosporin, ett läkemedel som används för att hindra kroppen från att avstöta transplanterade

organ

imatinib, ett läkemedel som hämmar tillväxten av tumörceller

ACE-hämmare (t.ex. ramipril), som används mot högt blodtryck och andra hjärt-kärlsjukdomar.

Följande kan minska effektiviteten av Everolimus Stada:

rifampicin – används för att behandla tuberkulos (TBC)

efavirenz eller nevirapin, används för att behandla hiv infektion/AIDS

johannesört (Hypericum perforatum), ett örtmedel som används för att behandla depression och

andra tillstånd

dexametason, en kortikosteroid som används för att behandla flera slags tillstånd, däribland

inflammationer och immunsjukdomar

fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital och andra antiepileptika – används för att stoppa

kramper eller anfall.

Dessa läkemedel skall undvikas under behandling med Everolimus Stada. Om du tar något av dessa

läkemedel kan läkaren eventuellt ställa om dig på ett annat läkemedel eller kan ändra dosen av

Everolimus Stada.

Everolimus Stada med mat och dryck

Ta Everolimus Stada vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen med eller utan mat och

dryck. Undvik grapefrukt och grapefruktjuice under tiden som du behandlas med Everolimus Stada.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Everolimus Stada kan ha skadlig effekt på foster och rekommenderas inte under graviditet.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Läkaren kommer att diskutera huruvida du bör ta

detta läkemedel under graviditeten.

Kvinnor som skulle kunna bli gravida ska använda en mycket effektiv preventivmetod under

behandlingen. Om du trots dessa åtgärder tror att du kan ha blivit gravid, rådfråga läkaren innan du

tar något mer Everolimus Stada.

Amning

Everolimus Stada kan ha skadlig effekt på barn som ammas. Du skall inte amma under behandlingen

och upp till 2 veckor efter sista dosen av Everolimus Stada. Tala om för läkaren om du ammar.

Kvinnlig fertilitet

Utebliven menstruation (amenorré) har förekommit hos vissa kvinnor som använt Everolimus Stada.

Everolimus Stada kan påverka kvinnlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli gravid.

Manlig fertilitet

Everolimus Stada kan påverka manlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli pappa.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du känner dig ovanligt trött (trötthet är en mycket vanlig biverkan), var då särskilt försiktig när du

kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Everolimus Stada innehåller laktos

Everolimus Stada innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan

du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Everolimus Stada

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är 10 mg en gång dagligen. Läkaren talar om för dig hur många tabletter av

Everolimus Stada du ska ta.

Om du har leverproblem kan läkaren i början av behandlingen eventuellt ge dig en lägre dos av

Everolimus Stada (2,5, 5 eller 7,5 mg dagligen).

Om du upplever särskilda biverkningar när du tar Everolimus Stada (se avsnitt 4) kan läkaren

eventuellt sänka din dos eller avbryta behandlingen, antingen under en kort tid eller permanent.

Ta Everolimus Stada en gång dagligen, vid ungefär samma tidpunkt varje dag, konsekvent med eller

utan mat.

Svälj tabletterna hela med ett glas vatten. Tugga eller krossa inte tabletterna.

Om du har tagit för stor mängd av Everolimus Stada

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta genast läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 0800 147 111 i Finland, 112

i Sverige) för bedömning av risken samt rådgivning. Brådskande medicinsk behandling kan bli

nödvändig.

Ta med tablettförpackningen och denna bipacksedel, så att läkaren vet vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Everolimus Stada

Om du missar en dos, ta nästa dos som planerat. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd

tablett.

Om du slutar att ta Everolimus Stada

Sluta inte att ta Everolimus Stada, såvida inte läkaren säger till dig det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

SLUTA att ta Everolimus Stada och sök omedelbart medicinsk hjälp om du upplever något av

följande tecken på en allergisk reaktion:

svårigheter att andas eller svälja

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg (tecken på angioödem)

kraftig hudklåda med röda eller upphöjda utslag.

Allvarliga biverkningar av Everolimus Stada kan vara:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

feber, frossa (tecken på infektion)

feber, hosta, andningssvårigheter, väsande andning (tecken på lunginflammation,

pneumonit).

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

uttalad törst, stor urinproduktion,

ökad aptit med viktnedgång, trötthet (tecken på diabetes)

blödning,

t.ex. i tarmväggen

kraftigt minskad urinproduktion

(tecken på njursvikt).

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

feber, hudutslag, ledsmärta och inflammation samt trötthet, aptitlöshet, illamående, gulsot

(gulaktig hud), smärta i övre högra delen av buken, blek avföring, mörk urin (kan vara tecken på

reaktivering av hepatit B)

andfåddhet, andningssvårigheter i liggande ställning, svullna fötter eller ben (tecken på

hjärtsvikt)

svullnad och/eller smärta i ett av benen, oftast i vaden, rodnad eller varm hud i det drabbade

området (tecken på en blodpropp i ett blodkärl (ven) i benen)

plötslig andnöd, bröstsmärta eller blodig hosta (eventuellt tecken på lungemboli,

ett tillstånd som

uppstår när en eller flera artärer i lungorna är blockerade)

kraftigt minskad urinproduktion,

svullnad i benen, förvirring, smärta i ryggen (tecken på plötslig

njursvikt)

hudutslag, klåda, nässelfeber, svårighet att andas eller svälja, yrsel (tecken på allvarlig allergisk

reaktion eller så kallad överkänslighetsreaktion).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

andfåddhet eller snabb andning (tecken på akut andnödssyndrom).

Om du får någon av dessa biverkningar, tala med din läkare omedelbart eftersom de kan få

livshotande konsekvenser.

Andra eventuella biverkningar av Everolimus Stada kan vara:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

höga blodsockernivåer (hyperglykemi)

minskad aptit

smakförändring

huvudvärk

näsblod

hosta

munsår

orolig mage inklusive illamående eller diarré

hudutslag

klåda

svaghets- eller trötthetskänsla

trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, anemi)

svullna armar, händer, fötter, anklar eller annan kroppsdel (tecken på ödem)

viktminskning

förhöjda blodfetter (hyperkolesterolemi).

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

spontana blödningar eller blåmärken (tecken på låg nivå av blodplättar dvs. trombocytopeni)

andfåddhet (dyspné)

törst, låg urinproduktion, mörk urin, torr hud, rodnad, irritabilitet

(tecken på uttorkning)

sömnsvårigheter

huvudvärk, yrsel (tecken på högt blodtryck)

feber, halsont, munsår på grund av infektion (tecken på låg nivå av vita blodkroppar dvs.

leukopeni, lymfopeni och/eller neutropeni)

feber

inflammation inuti munnen, magen eller tarmen

muntorrhet

halsbränna (dyspepsi)

kräkning

sväljsvårigheter

buksmärta

akne

utslag och smärta i handflator eller på fotsulor (hand-fotsyndrom)

hudrodnad

ledvärk

smärta i munnen

menstruationsstörningar såsom oregelbunden menstruation

förhöjda blodlipider (hyperlipidemi,

hypertriglyceridemi)

låg kaliumnivå i blodet

låg fosfatnivå i blodet

låg kalciumnivå i blodet

torr hud, hudavlossning, hudskador

nagelbesvär, brutna naglar

lätt håravfall

onormala levervärden (förhöjt ASAT eller ALAT)

onormala njurvärden (förhöjt kreatinin)

rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad

protein i urinen.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

svaghet, spontana blödningar eller blåmärken och frekventa infektioner med symtom som feber,

frossa, halsont eller munsår (tecken på låg nivå av vissa blodceller, pancytopeni)

smakförlust

blodiga upphostningar

menstruationsstörningar såsom frånvaro av menstruation (amenorré)

frekvent urinering dagtid

bröstsmärta

onormal sårläkning

värmevallningar

röda ögon (konjunktivit).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, möjligen beroende

på en typ av anemi som kallas erytroblastopeni)

svullnad av ansiktet, runt ögonen, munnen och inuti munnen och/eller halsen och tungan samt

svårigheter att andas eller svälja (angioödem, vilket kan vara tecken på en allergisk reaktion).

Om dessa biverkningar blir svåra, kontakta läkare och/eller apotekspersonal. De flesta

biverkningarna är lindriga till måttliga och försvinner i allmänhet om behandlingen avbryts i

ett par dagar.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

i Finland:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

i Sverige:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Everolimus Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda temperaturanvisningar, förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Öppna blistret först när tabletterna ska tas.

Använd inte detta läkemedel om du ser att förpackningen är skadad eller förefaller ha öppnats

tidigare.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är everolimus.

Varje tablett Everolimus 2,5 mg innehåller 2,5 mg everolimus.

Varje tablett Everolimus 5 mg innehåller 5 mg everolimus.

Varje tablett Everolimus 10 mg innehåller 10 mg everolimus.

Övriga innehållsämnen är butylhydroxitoluen (E321), hypromellos typ 2910 (E464), laktos,

krospovidon type A (E1202), magnesiumstearat.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Everolimus Stada 2,5 mg tabletter är vita till benvita, ovala, platta tabletter präglade med "EVR" på

ena sidan och "2.5" på andra sidan, med ungefärlig längd 10 mm och bredd 4 mm.

Everolimus Stada 5 mg tabletter är vita till benvita, ovala, platta tabletter präglade med "EVR" på ena

sidan och "5" på andra sidan, med ungefärlig längd 12 mm och bredd 5 mm.

Everolimus Stada 10 mg tabletter är vita till benvita, ovala, plattformade tabletter präglade med

"EVR" på ena sidan och "NAT" på andra sidan, med ungefärlig längd 15 mm och bredd 6 mm.

Everolimus Stada finns i förpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter eller 10x1, 30x1 eller 90x1

tabletter (endosförpackning).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare

STADApharm GmbH

Feodor-Lynen-Strasse 35

30625 Hannover

Tyskland

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2

1190 Wien

Österrike

Genepharma S.A.

18th Km Marathonos Avenue

153 51 Pallini Attiki

Grekland

Pharmadox Healthcare Ltd.

1KW20A Kordin Industrial Park

PLA 3000 Paola

Malta

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia, BBG3000,

Malta

Lokal företrädare

i Finland:

STADA Nordic Aps, filial i Finland

PB 1310

00101 Helsingfors

i Sverige:

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast 31.5.2019

Lue koko asiakirja

1

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Everolimus STADA 2,5 mg tabletti

Everolimus STADA 5 mg tabletti

Everolimus STADA 10 mg tabletti

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

2,5 mg: Yksi tabletti sisältää 2,5 mg everolimuusia.

5 mg: Yksi tabletti sisältää 5 mg everolimuusia.

10 mg: Yksi tabletti sisältää 10 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

2,5 mg: Yksi tabletti sisältää 66 mg laktoosia.

5 mg: Yksi tabletti sisältää 131 mg laktoosia.

10 mg: Yksi tabletti sisältää 262 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Tabletti

2,5 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia, ovaalinmuotoisia,

litteitä tabletteja, toisella

puolella painettu ‘EVR' ja toisella puolella ‘2.5’, pituus noin 10 mm ja leveys 4 mm.

5 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia,

ovaalinmuotoisia,

litteitä tabletteja, toisella puolella

painettu ‘EVR' ja toisella puolella ‘5’, pituus noin 12 mm ja leveys 5 mm.

10 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia,

ovaalinmuotoisia,

litteitä tabletteja, toisella puolella

painettu ‘EVR’ ja toisella puolella ‘NAT’, pituus noin 15 mm ja leveys 6 mm.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Haiman neuroendokriiniset kasvaimet

Everolimus Stada on tarkoitettu leikkaukseen soveltumattomien tai etäpesäkkeisten, hyvin

erilaistuneiden tai kohtalaisesti erilaistuneiden haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoon

aikuisilla,

joilla on etenevä tauti.

4.2

Annostus ja antotapa

Everolimus Stada -hoidon aloittavalla ja hoitoa seuraavalla lääkärillä tulee olla kokemusta syövän

hoidon toteuttamisesta.

Annostus

Everolimus Stada -valmistetta on saatavissa 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tabletteina eri annoksia varten.

2

Suositusannos on 10 mg everolimuusia kerran vuorokaudessa. Hoitoa tulee jatkaa niin pitkään kuin

siitä havaitaan olevan kliinistä hyötyä tai ei-hyväksyttävän toksisuuden ilmenemiseen saakka.

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta vaan ottaa seuraava annos

tavanomaiseen tapaan lääkemääräyksen mukaan.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Vaikeiden ja/tai sietämättömien epäiltyjen haittavaikutusten hoito voi vaatia annoksen pienentämistä

ja/tai Everolimus Stada -hoidon tilapäistä keskeyttämistä. Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, jos

haittavaikutus on vaikeusasteeltaan luokkaa 1. Jos annosta pitää pienentää, suositeltu annos on

5 mg/vrk, eikä se saa olla alle 5 mg vuorokaudessa.

Taulukossa 1 on yhteenveto suositelluista annosmuutoksista tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä

(ks. myös kohta 4.4).

Taulukko 1

Everolimus Stada -annosmuutoksia koskevat suositukset

Haittatapahtuma

Vaikeusaste

1

Everolimus Stada -annoksen muutos

Ei-infektioosi

pneumoniitti

Vaikeusaste 2

Harkitse hoidon keskeyttämistä välikaisesti, kunnes oireet

lievittyvät vaikeusasteeseen ≤ 1.

Aloita hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Lopeta hoito, jos paranemista ei tapahdu neljän viikon

kuluessa.

Vaikeusaste 3

Keskeytä hoito väliaikaisesti, kunnes oireet lievittyvät

vaikeusasteeseen ≤ 1.

Harkitse hoidon aloittamista uudelleen annoksella 5 mg

vuorokaudessa. Jos 3. vaikeusasteen toksisuuksia ilmenee

uudelleen, harkitse hoidon lopettamista.

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Suutulehdus

Vaikeusaste 2

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 1.

Aloita hoito samalla annoksella uudelleen.

Jos suutulehdus uusiutuu vaikeusasteeltaan 2:na, keskeytä

anto, kunnes oireet paranevat vaikeusasteeseen ≤ 1. Aloita

hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 1.

Aloita hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Muut ei-

hematologiset

toksisuudet

(pois lukien

metaboliset

tapahtumat)

Vaikeusaste 2

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos toksisuus on

siedettävää.

Jos toksisuus muuttuu sietämättömäksi, keskeytä anto

väliaikaisesti, kunnes oireet lievittyvät vaikeusasteeseen ≤ 1.

Aloita hoito samalla annoksella uudelleen.

Jos toksisuus uusiutuu vaikeusasteeltaan 2:na, keskeytä

hoito, kunnes oireet lievittyvät vaikeusasteeseen ≤ 1. Aloita

hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 1. Harkitse hoidon aloittamista uudelleen

annoksella 5 mg vuorokaudessa. Jos 3. vaikeusasteen

toksisuuksia ilmenee uudestaan, harkitse hoidon

lopettamista.

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Metaboliset

Vaikeusaste 2

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

3

tapahtumat (esim.

hyperglykemia,

dyslipidemia)

Vaikeusaste 3

Väliaikainen annon keskeytys.

Aloita hoito uudestaan annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Trombosytopenia

Vaikeusaste 2

(<75,

≥50x10

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 1 (≥ 75 x 10

/l). Aloita hoito samalla

annoksella uudelleen.

Vaikeusaste 3

& 4

(<50x10

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 1 (≥ 75 x 10

/l). Aloita hoito uudelleen

annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Neutropenia

Vaikeusaste 2

(≥1x10

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Vaikeusaste 3

(<1, ≥0.5x10

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 2 (≥ 1 x 10

/l). Aloita hoito samalla

annoksella uudelleen.

Vaikeusaste 4

(<0.5x10

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 2 (≥ 1 x 10

/l). Aloita hoito uudelleen

annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Kuumeinen

neutropenia

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

vaikeusasteeseen ≤ 2 (≥ 1,25 x 10

/l) ja potilaalla ei ole

kuumetta.

Aloita hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Vaikeusasteet perustuvat National Cancer Instituten (NCI:n) Common Terminology Criteria for

Adverse Events -luokitukseen (CTCAE) v3.0

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65 vuotta)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A) – suositeltava annos on 7,5 mg

vuorokaudessa.

Keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) – suositeltava annos on 5 mg

vuorokaudessa.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) – Everolimus Stada -valmisteen käyttöä

suositellaan vain, jos käytön odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin sen riskit. Tällöin

annos ei saa olla suurempi kuin 2,5 mg vuorokaudessa

Jos potilaan maksan vajaatoimintaluokitus

(Child–Pugh) muuttuu hoidon aikana, annosta on

muutettava (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Everolimuusin turvallisuutta ja tehoa 0-18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja

ei ole saatavilla.

Antotapa

Everolimus Stada otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa samaan aikaan joka päivä,

johdonmukaisesti joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2). Everolimus Stada -tabletit

tulee niellä kokonaisina vesilasillisen

kanssa. Niitä ei saa pureskella eikä murskata.

4.3

Vasta-aiheet

4

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille rapamysiinijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille

apuaineille.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ei-infektioperäinen pneumoniitti

Ei-infektioperäinen pneumoniitti on rapamysiinijohdosten

kuten everolimuusin luokkavaikutus. Ei-

infektioperäistä pneumoniittia (myös interstitiaalista keuhkosairautta) on ilmoitettu usein

everolimuusihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Jotkin tapaukset olivat vaikeita, ja harvinaisissa

tapauksissa tilanne on johtanut kuolemaan. Ei-infektioperäisen pneumoniitin

mahdollisuus tulee ottaa

huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä hengitystieoireita ja -löydöksiä kuten hypoksiaa,

pleuraeffuusiota, yskää tai hengenahdistusta ja jos infektion, kasvaimen ja muiden lääkehoitoon

liittymättömien syiden mahdollisuus on suljettu pois asianmukaisten tutkimusten avulla.

Opportunistiset infektiot kuten pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuume (PJP, PCP) tulee sulkea

pois ei-infektioperäisen pneumoniitin

erotusdiagnostiikassa (ks. ”Infektiot” alla). Potilaita tulee

kehottaa ilmoittamaan viipymättä kaikista uusista hengitystieoireista ja hengitystieoireiden

pahenemisesta.

Jos potilaalle kehittyy ei-infektioperäiseen pneumoniittiin

viittaavia radiologisia muutoksia, mutta

oireita on vähän tai ei lainkaan, hän voi jatkaa Everolimus Stada -hoitoa ilman annosmuutoksia. Jos

oireet ovat keskivaikeita (vaikeusaste 2) tai vaikeita (vaikeusaste 3) kortikosteroidien käyttö voi olla

aiheellista siihen saakka, kunnes kliiniset oireet ovat parantuneet.

Potilaat, jotka tarvitsevat kortikosteroideja ei-infektioperäiseen pneumoniitin

hoitoon, saattavat tarvita

pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumeen (PJP, PCP) estohoitoa.

Infektiot

Everolimuusilla on immunosuppressiivinen

vaikutus, ja se saattaa altistaa potilaan bakteeri-, sieni-,

virus- tai alkueläininfektioille,

myös opportunisti-infektioille (ks. kohta 4.8). Everolimuusihoitoa

käyttävillä potilailla on kuvattu paikallisia ja systeemisiä infektioita kuten keuhkokuumetta, muita

bakteeri-infektioita, invasiivisia sieni-infektioita kuten aspergilloosia, kandidiaasia tai pneumocystis

jiroveci (carinii)-keuhkokuumetta (PJP, PCP) ja virusinfektioita kuten hepatiitti B viruksen uudelleen

aktivoitumista. Jotkin näistä infektioista olivat vaikeita (esim. johtivat verenmyrkytykseen,

hengitysvajaukseen tai maksan vajaatoimintaan) ja johtivat joissakin tapauksissa kuolemaan.

Lääkäreiden ja potilaiden tulee olla tietoisia infektioriskin suurenemisesta Everolimus Stada -hoidon

aikana. Potilaalla entuudestaan olevat infektiot tulee hoitaa asianmukaisesti ja saada paranemaan

täysin ennen Everolimus Stada -hoidon aloittamista. Everolimus Stada -hoidon aikana tulee seurata

tilannetta mahdollisten infektio-oireiden ja -löydösten varalta: jos infektiodiagnoosi

tehdään, tulee

asianmukainen hoito aloittaa viipymättä ja harkita Everolimus Stada -hoidon keskeyttämistä tai

lopettamista.

Jos potilaalla todetaan invasiivinen systeeminen sieni-infektio, Everolimus Stada -hoito tulee lopettaa

heti ja pysyvästi ja potilaalle tulee antaa asianmukaista antimykoottista hoitoa.

Pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumetapauksia (PJP, PCP), jotkin kuolemaanjohtavia, on

raportoitu everolimuusia saavilla potilailla. PJP/PCP-tapauksiin voi liittyä yhdistelmäkäyttöä

kortikosteroidihoitoon

tai muuhun immunosuppressiiviseen hoitoon. PJP/PCP estohoitoa on

harkittava, kun yhdistelmähoitoja kortikosteroidien tai muiden immunosuppressanttien kanssa on

tarpeen käyttää.

Yliherkkyysreaktiot

Everolimuusin käytön yhteydessä on havaittu yliherkkyysreaktioita,

jotka ilmenevät seuraavina

oireina (mutta eivät rajoitu niihin): anafylaksia, hengenahdistus, punoitus, rintakipu tai angioödeema

5

(esim. hengitysteiden tai kielen turvotus, johon saattaa liittyä hengitystoiminnan

heikkenemistä) (ks.

kohta 4.3).

Samanaikainen angiotensiinikonvertaasin

estäjien (ACE:n estäjien) käyttö

Samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa (esim. ramipriilia) saavien potilaiden riski angioedeemalle (esim.

hengitysteiden tai kielen turvotukselle sekä siihen mahdollisesti liittyville hengitysvaikeuksille) voi

olla tavallista suurempi (ks. kohta 4.5).

Suutulehdus

Everolimuusihoitoa saavilla potilailla suutulehdus, mukaan lukien suun haavaumat ja suun

limakalvotulehdus,

on yleisimmin

raportoitu haittavaikutus (ks. kohta 4.8). Suutulehdus ilmenee

useimmiten ensimmäisten 8 viikon aikana hoidon aloittamisesta. Yksihaaraisessa tutkimuksessa

havaittiin, että alkoholiton kortikosteroidia sisältävä oraaliliuos saattaa vähentää suutulehduksen

esiintyvyyttä ja vaikeusastetta, kun sitä käytetään suuvetenä ensimmäisten 8 hoitoviikon

aikana (ks.

kohta 5.1). Suutulehduksen hoitoon voi siten kuulua paikallishoitojen, kuten alkoholittoman

kortikosteroidia sisältävän oraaliliuoksen,

profylaktinen ja/tai terapeuttinen käyttö. Alkoholia,

vetyperoksidia, jodia ja timjamijohdannaisia sisältävien suuhuuhteiden käyttöä tulee kuitenkin välttää,

sillä ne saattavat pahentaa tilannetta. Seurantaa sieni-infektioiden varalta sekä niiden hoitoa

suositellaan erityisesti potilailla,

joita hoidetaan kortikosteroidipohjaisilla lääkkeillä. Sienilääkkeitä ei

tule käyttää, ellei potilaalla ole todettu sieni-infektiota (ks. kohta 4.5).

Munuaisten vajaatoimintaan liittyvät tapahtumat

Everolimuusihoitoa saaneilla potilailla on todettu munuaisten vajaatoimintatapauksia (munuaisten

äkillinen vajaatoiminta mukaan lukien), joista jotkut olivat kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8).

Munuaistoimintaa on seurattava erityisesti, jos potilailla on muita riskitekijöitä,

jotka saattavat

vaikuttaa munuaisten toimintaan.

Laboratoriotutkimukset ja seuranta

Munuaistoiminta

Seerumin kreatiniiniarvojen

suurenemista, joka oli yleensä lievää, sekä proteinuriaa on ilmoitettu (ks.

kohta 4.8). On suositeltavaa seurata potilaan munuaistoimintaa mm. veren ureatypen, virtsan

proteiinin tai seerumin kreatiniinin mittauksin ennen Everolimus Stada -hoidon aloittamista ja

säännöllisin välein hoidon aikana.

Veren glukoosiarvot

Hyperglykemiaa on ilmoitettu (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa tutkia seerumin paastoglukoosiarvot

ennen Everolimus Stada -hoidon aloittamista ja säännöllisin välein sen jälkeen. Potilaita, jotka

käyttävät Everolimus Stada -valmisteen kanssa joitakin muita hyperglykemiaa mahdollisesti

aiheuttavia lääkevalmisteita, suositellaan seurattavan useammin. Ennen Everolimus Stada -hoidon

aloittamista verensokeri tulee saada optimaaliseen hoitotasapainoon, mikäli mahdollista.

Veren lipidiarvot

Dyslipidemiaa (mukaan lukien hyperkolesterolemiaa ja hypertriglyseridemiaa) on ilmoitettu. Veren

kolesteroli- ja triglyseridiarvojen

seurantaa suositellaan ennen Everolimus Stada -hoidon aloittamista

ja säännöllisin välein sen jälkeen, kuten myös asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Hematologiset määritykset

Hemoglobiini-,

lymfosyytti-, neutrofiili- ja trombosyyttiarvojen pienenemistä on ilmoitettu (ks. kohta

4.8). On suositeltavaa tutkia potilaan täydellinen verenkuva ennen Everolimus Stada -hoidon

aloittamista ja säännöllisin välein sen jälkeen.

Toiminnalliset neuroendokriiniset kasvaimet

Everolimuusin ja pitkävaikutteisen oktreotidin yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja

pitkävaikutteisen oktreotidin yhdistelmään satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa

monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli toiminnallisia neuroendokriinisiä kasvaimia.

6

Tutkimuksessa ei saavutettu ensisijaista tehopäätetapahtumaa (etenemisvapaa elossaolo) ja

välianalyysi oli kokonaiselossaolon (OS) suhteen numeerisesti parempi ryhmässä, joka sai

lumelääkkeen ja depotmuotoisen oktreotidin yhdistelmää. Täten everolimuusin turvallisuutta ja tehoa

ei ole todennettu potilailla,

joilla on toiminnallisia neuroendokriinisiä kasvaimia.

Yhteisvaikutukset

CYP3A4-entsyymitoimintaa ja/tai monien lääkkeiden ulosvirtauspumppuna

toimivan

P-glykoproteiinin (P-gp) toimintaa estävien tai indusoivien aineiden samanaikaista käyttöä tulee

välttää. Jos kohtalaisen voimakkaan CYP3A4- ja/tai P-gp-estäjän tai -induktorin samanaikainen

käyttö on välttämätöntä, voidaan harkita Everolimus Stada -annoksen muuttamista ennalta arvioidun

AUC-arvon perusteella (ks. kohta 4.5).

Voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö suurentaa plasman everolimuusipitoisuuksia

huomattavasti (ks. kohta 4.5). Nykyiset tiedot eivät riitä kyseistä tilannetta koskevien

annostussuositusten antamiseen. Näin ollen Everolimus Stada -valmisteen ja voimakkaiden estäjien

samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa.

Mahdollisien yhteisvaikutuksien takia varovaisuutta on noudatettava, kun Everolimus Stada -

valmistetta otetaan samanaikaisesti suun kautta annosteltavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on

kapea terapeuttinen indeksi. Jos Everolimus Stada -valmistetta otetaan samanaikaisesti suun kautta

annosteltavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. pimotsidi,

terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, kinidiini tai ergotalkaloidijohdannaiset),

potilasta tulee seurata suun

kautta otettavan CYP3A4-substraatin valmisteyhteenvedossa mainittujen haittavaikutusten varalta (ks.

kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Everolimuusialtistus oli suurentunut potilailla,

joilla oli lievä (Child–Pugh A), keskivaikea (Child-

Pugh B) tai vaikea (Child–Pugh C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Everolimus Stada -valmisteen käyttöä potilaille,

joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh

C) suositellaan vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen riskejä suuremmat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoimintapotilaiden osalta ei toistaiseksi ole saatavilla haittavaikutusten hallintaan

liittyviä annosmuutossuosituksia tukevia teho- ja turvallisuustietoja.

Rokotukset

Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää Everolimus Stada -hoidon aikana (ks. kohta 4.5).

Laktoosi

Everolimus Stada sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen

galaktoosi-

intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä

lääkettä.

Komplikaatiot haavojen paranemisessa

Haavojen huono paraneminen on rapamysiinijohdosten,

kuten everolimuusin, luokkavaikutus.

Everolimus Stada -valmisteen perioperatiivisessa käytössä tulee siis noudattaa varovaisuutta.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Everolimuusi on CYP3A4:n substraatti ja myös P-gp:n substraatti ja kohtalainen estäjä. CYP3A4-

ja/tai P-gp-toimintaan vaikuttavat valmisteet saattavat siis vaikuttaa everolimuusin imeytymiseen ja

eliminaatioon. Everolimuusi on kilpaileva CYP3A4-estäjä ja osittainen CYP2D6-estäjä in vitro.

Tunnettuja ja teoreettisia yhteisvaikutuksia CYP3A4- tai P-gp-estäjien ja induktorien kanssa on

lueteltu alla taulukossa 2.

7

CYP3A4- ja P-gp-estäjät, jotka suurentavat everolimuusipitoisuuksia

CYP3A4- tai P-gp-estäjät voivat suurentaa veren everolimuusipitoisuutta hidastamalla metaboliaa tai

everolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista.

CYP3A4- ja P-gp-induktorit, jotka pienentävät everolimuusipitoisuuksia

Aineita, jotka ovat CYP3A4- tai P-gp-induktoreita voivat pienentää veren everolimuusipitoisuutta

voimistamalla metaboliaa tai ulosvirtausta suoliston soluista.

Taulukko 2

Muiden lääkeaineiden vaikutus everolimuusiin

Lääkeaine

yhteisvaikutuskohtaisesti

Yhteisvaikutus –

everolimuusin AUC-/C

max

-

arvojen muutos

Geometrinen keskiarvo

(havaittu alue)

Suositukset yhteiskäytölle

Voimakkaat CYP3A4/P-gp-estäjät

Ketokonatsoli

AUC ↑15,3-kertaiseksi

(vaihteluväli 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1-kertaiseksi

(vaihteluväli 2,6-7,0)

Everolimus Stada -valmisteen

ja voimakkaiden CYP3A4- tai P-

gp-estäjien samanaikaista käyttöä

ei suositella.

Itrakonatsoli,

posakonatsoli,

vorikonatsoli

Ei tutkittu.

Everolimuusipitoisuuden suuri

nousu on odotettavissa.

Telitromysiini,

klaritromysiini

Nefatsodoni

Ritonaviiri, atatsanaviiri,

sakinaviiri, darunaviiri,

indinaviiri, nelfinaviiri

Kohtalaisen voimakkaat CYP3A4/P-gp-estäjät

Erytromysiini

AUC ↑4,4-kertaiseksi

(vaihteluväli 2,0-12,6)

Cmax ↑2,0-kertaiseksi

(vaihteluväli 0,9-3,5)

Jos kohtalaisen voimakkaiden

CYP3A4-estäjien tai P-gp-estäjien

käyttö samanaikaisesti Everolimus

Stada -valmisteen kanssa on

välttämätöntä, siinä tulee

noudattaa varovaisuutta. Jos

potilas tarvitsee samanaikaisesti

kohtalaisen voimakkaan CYP3A4-

estäjän tai P-gp estäjän, on

harkittava annoksen pienentämistä

5 mg:aan vuorokaudessa tai 2,5

mg:aan vuorokaudessa. Tästä

annosmuutoksesta ei kuitenkaan

ole kliinisiä

tietoja. Yksilöllisen

vaihtelun vuoksi suositellut

annosmuutokset eivät välttämättä

ole kaikille potilaille optimaalisia,

joten potilasta tulee seurata

tarkoin haittavaikutusten varalta.

Jos kohtalaisen voimakkaan

Imatinibi

AUC ↑ 3,7-kertaiseksi

Cmax ↑ 2,2-kertaiseksi

Verapamiili

AUC ↑3,5-kertaiseksi

(vaihteluväli 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-kertaiseksi

(vaihteluväli 1,3-3,8)

Suun kautta otettava

siklosporiini

AUC ↑2,7-kertaiseksi

(vaihteluväli 1,5-4,7)

Cmax ↑1,8-kertaiseksi

(vaihteluväli 1,3-2,6)

Flukonatsoli

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

odotettavissa.

Diltiatseemi

Dronedaroni

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

odotettavissa.

Amprenaviiri,

fosamprenaviiri

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

odotettavissa.

8

estäjän käyttö lopetetaan, on

harkittava vähintään 2-3 päivän

mittaista jaksoa (yleisimmin

käytettyjen kohtalaisten estäjien

keskimääräinen eliminaatioaika)

ennen kuin Everolimus Stada -

annos palautetaan samanaikaista

käyttöä edeltäneelle tasolle.

Greippimehu tai muut

elintarvikkeet, jotka

vaikuttavat CYP3A4/P-gp-

toimintaan

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

odotettavissa (teho vaihtelee

laajasti).

Yhteiskäyttöä tulee välttää.

Voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4/P-gp-induktorit

Rifampisiini

AUC ↓63 %

(vaihteluväli 0–80 %)

Cmax ↓58 %

(vaihteluväli 10–70 %)

Voimakkaiden CYP3A4- tai P-gp-

induktorien samanaikaista käyttöä

tulee välttää. Jos potilas tarvitsee

voimakasta CYP3A4-induktorin

samanaikaista käyttöä, on

harkittava 10 mg Everolimus

Stada -valmisteen päiväannoksen

nostamista 20 mg päiväannokseen

asti, nostaen 5 mg tai vähemmän

kerrallaan 4. ja 8. päivänä

induktorin käytön aloittamisen

jälkeen. Tämän Everolimus Stada

-annoksen pitäisi säätää AUC-

arvot induktorien käyttöä

edeltävälle tasolle. Tästä annoksen

säätämisestä ei kuitenkaan ole

mitään kliinistä näyttöä. Mikäli

induktorihoito

lopetetaan, on

harkittava vähintään 3-5 päivän

mittaista jaksoa (kohtuullinen aika

entsyymitoiminnan

normalisoitumiseen) ennen kuin

Everolimus Stada -annos

palautetaan samanaikaista käyttöä

edeltäneelle tasolle.

Deksametasoni

Ei tutkittu. Matalampi altistus

odotettavissa.

Karbamatsepiini,

fenobarbitaali, fenytoiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus

odotettavissa.

Efavirentsi, nevirapiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus

odotettavissa.

Mäkikuisma (Hypericum

perforatum)

Ei tutkittu. Huomattavasti

matalampi altistus

odotettavissa.

Mäkikuismaa sisältäviä

valmisteita ei pidä käyttää

everolimuusihoidon

aikana.

Aineet, joiden plasmapitoisuutta everolimuusi saattaa muuttaa

In vitro -tulosten perusteella 10 mg oraalisen annoksen jälkeiset systeemiset pitoisuudet ovat sitä

luokkaa, että P-gp:n, CYP3A4:n ja CYP2D6:n esto on epätodennäköinen. CYP3A4:n ja P-gp:n estoa

suolessa ei voida kuitenkaan poissulkea. Yhteisvaikutustutkimus

terveillä tutkimushenkilöillä osoitti,

että samanaikaisesti everolimuusin kanssa suun kautta otettu annos midatsolaamia, joka on herkkä

CYP3A-substraatin tunnistin, nosti midatsolaamin C

-pitoisuutta 25 % ja midatsolaamin AUC

(0-inf)

pitoisuutta 30 %. Tämä vaikutus johtuu todennäköisesti everolimuusin aiheuttamasta, suolistossa

olevan CYP3A4:n estosta, joten Everolimus Stada saattaa vaikuttaa samanaikaisesti suun kautta

annettavien CYP3A4-substraattien hyötyosuuteen. Kliinisesti merkittävä vaikutus systeemisesti

annettaville CYP3A4-substraateille ei ole odotettavissa (ks. kohta 4.4).

9

Everolimuusin ja pitkävaikutteisen oktreotidin samanaikainen käyttö suurensi oktreotidin C

-arvoa;

geometristen keskiarvojen suhde (everolimuusi/lumelääke) oli 1,47. Ei pystytty todentamaan, että

ilmiö vaikuttaisi kliinisesti merkitsevästi everolimuusin tehoon potilailla,

joilla on edenneitä

neuroendokriinisiä kasvaimia.

Samanaikainen angiotensiinikonvertaasin

estäjien (ACE:n estäjien) käyttö

Samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa (esim. ramipriilia) saavien potilaiden riski angioedeemalle voi

olla tavallista suurempi (ks. kohta 4.4).

Rokotukset

Rokotuksella aikaansaatava immuunivaste saattaa heikentyä, joten rokotusten teho voi olla

tavanomaista huonompi Everolimus Stada -hoidon aikana. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää

Everolimus Stada -hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Eläviä rokotteita ovat esimerkiksi nenään annettava

influenssarokote, tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkorokotteet,

peroraalinen poliorokote, BCG-

rokote (Bacillus Calmette-Guérin) sekä keltakuume-, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä [esim. oraalinen,

injisoitava tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ilman estrogeenia, progesteronipohjainen ehkäisy,

hysterektomia, munatorviklipsit,

täydellinen pidättyväisyys, estomenetelmät, kohdunsisäiset

ehkäisyvälineet (IUD) ja/tai naisen/miehen sterilisaatio] everolimuusihoidon

aikana ja 8 viikon ajan

hoidon lopettamisesta. Miespuolisia potilaita ei pidä kieltää yrittämästä isäksi tuloa.

Raskaus

Everolimuusin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu

lisääntymistoksisuutta mukaan lukien alkio- ja sikiötoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmisille

aiheutuvaa riskiä ei tunneta.

Everolimus Stada -valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana eikä naisilla, jotka voivat

saada lapsia mutta eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö everolimuusi ihmisen rintamaitoon. Rotalla everolimuusi ja/tai sen metaboliitit

erittyvät kuitenkin herkästi maitoon (ks. kohta 5.3). Näin ollen Everolimus Stada -valmistetta

käyttävien naisten ei pidä imettää hoidon aikana, eikä 2 viikon kuluessa viimeisestä otetusta

annoksesta.

Hedelmällisyys

Ei tiedetä, onko everolimuusilla nais- ja miespuolisille

potilaille hedelmättömyyttä aiheuttavia

ominaisuuksia, mutta naispuolisilla potilailla on havaittu amenorreaa (sekundaarista amenorreaa ja

muita kuukautisiin liittyviä

epäsäännöllisyyksiä) ja siihen liittyvää epätasapainoa luteinisoivan

hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) määrien suhteessa. Ei-kliinisten löydösten

perusteella Everolimus Stada saattaa heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3).

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Everolimus Stada -valmisteella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden

käyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa, että varovaisuutta on noudatettava ajaessa tai koneita

käytettäessä, jos Everolimus Stada -hoidon aikana esiintyy uupumusta.

4.8

Haittavaikutukset

10

Turvallisuusprofiilin

yhteenveto

Turvallisuusprofiili

perustuu yhdistettyihin tietoihin kymmenestä kliinisestä tutkimuksesta, joihin on

osallistunut 2 672 everolimuusilla hoidettua potilasta. Tutkimuksista viisi oli satunnaistettua,

kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua vaiheen III ja viisi avointa vaiheen I ja II tutkimusta.

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1/10) yhdistetyistä turvallisuustiedoista olivat

(vähenevässä järjestyksessä): suutulehdus, ihottuma, väsymys, ripuli, infektiot, pahoinvointi,

vähentynyt ruokahalu, anemia, makuhäiriö, pneumoniitti,

ääreisosien turvotus, hyperglykemia,

heikkouden tunne, kutina, painon lasku, hyperkolesterolemia, nenäverenvuoto, yskä ja päänsärky.

Yleisimpiä asteen 3-4 haittavaikutuksia (ilmaantuvuus ≥ 1/100 to < 1/10) olivat suutulehdus, anemia,

hyperglykemia, infektiot, väsymys, ripuli, pneumoniitti,

heikkouden tunne, trombosytopenia,

neutropenia, hengenahdistus, proteinuria, lymfopenia, verenvuoto, hypofosfatemia, ihottuma,

kohonnut verenpaine, keuhkokuume, alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) suureneminen,

aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) -arvojen suureneminen ja diabetes. Vaikeusasteet ovat CTCAE

versioiden 3.0 ja 4.03 mukaisia.

Taulukkomuotoinen

luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 3 on kuvattu yhdistettyjen turvallisuustietojen analyysiin mukaan otettujen ilmoitettujen

haittavaikutusten esiintymistiheydet. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-

elinjärjestelmäluokituksen

ja -yleisyysluokituksen mukaisesti. Yleisyysluokat on määritelty

seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100),

harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty

kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3

Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Hyvin yleiset

Infektiot

Veri ja imukudos

Hyvin yleiset

Anemia

Yleiset

Trombosytopenia, neutropenia, leukopenia,

lymfopenia

Melko

harvinaiset

Pansytopenia

Harvinaiset

Puhdas punasoluaplasia

Immuunijärjestelmä

Melko

harvinaiset

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleiset

Heikentynyt ruokahalu, hyperglykemia,

hyperkolesterolemia

Yleiset

Hypertriglyseridemia, hypofosfatemia,

diabetes, hyperlipidemia,

hypokalemia,

nestehukka, hypokalsemia

Psyykkiset häiriöt

Yleiset

Unettomuus

Hermosto

Hyvin yleiset

Makuhäiriö, päänsärky

Melko

harvinaiset

Makuaistin puute

Silmät

Yleiset

Silmäluomien

turvotus

Melko

harvinaiset

Konjunktiviitti

Sydän

Melko

harvinaiset

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Yleiset

Verenvuoto

, hypertensio

11

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Melko

harvinaiset

Kuumat aallot, syvä laskimotromboosi

Hengityselimet, rintakehä ja

välikarsina

Hyvin yleiset

Pneumoniitti

, nenäverenvuodot, yskä

Yleiset

Hengenahdistus

Melko

harvinaiset

Veriyskökset, keuhkoembolia

Harvinaiset

Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

Suutulehdus

, ripuli, pahoinvointi

Yleiset n

Oksentelu, suun kuivuminen,

vatsakipu,

limakalvotulehdus,

suukipu, dyspepsia,

dysfagia

Maksa ja sappi

Yleiset

ASAT-arvojen suureneminen, ALAT-

arvojen suureneminen

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset

Ihottuma, kutina

Yleiset

Ihon kuivuus, kynsimuutokset, lievä

hiustenlähtö, akne, punoitus, kynsien

murtuminen, palmoplantaarinen

erytrodysestesia, ihon kesiminen,

ihomuutokset

Harvinaiset

Angioödeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleiset

Nivelkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleiset

Proteinuria*, veren kreatiniiniarvojen

suureneminen, munuaisten vajaatoiminta*

Melko

harvinaiset

Lisääntynyt päiväsaikainen virtsaaminen,

akuutti munuaisten vajaatoiminta*

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleiset

Epäsäännölliset kuukautiset

Melko

harvinaiset

Amenorrea

Yleisoireet ja antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin yleiset

Väsymys, astenia, ääreisosien turvotus

Yleiset

Kuume

Melko

harvinaiset

Ei-sydänperäinen rintakipu, haavojen huono

paraneminen

Tutkimukset

Hyvin yleiset

Painon lasku

Ks. myös alakohta ”Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus”

Kattaa kaikki Infektiot-elinjärjestelmäluokan

reaktiot kuten (yleinen) keuhkokuume,

virtsatieinfektio; (melko harvinainen) keuhkoputkitulehdus,

vyöruusu, sepsis, paise ja yksittäiset

opportunisti-infektiotapaukset [esim. aspergilloosi,

kandidiaasi, pneumocystis jiroveci (carinii)-

keuhkokuume (PJP, PCP) ja B-hepatiitti (ks. myös kohta 4.4)] ja (harvinainen) virusmyokardiitti

Kattaa erilaiset eri alueiden verenvuototapahtumat, joita ei ole luetteloitu erikseen

Kattaa (yleiset) pneumoniitin, interstitiaalisen keuhkosairauden, keuhkoinfiltraatit

ja (harvinaiset)

alveolien verenvuodon, keuhkotoksisuuden ja alveoliitin

Kattaa (hyvin yleinen) suutulehduksen, (yleiset) haavaisen suutulehduksen, suun ja kielen

haavaumat sekä (melko harvinaiset) kielikipu

ja kielitulehdus

Yleisyysluokittelu perustuu 10-55 –vuotiaista naisista saatuihin yhdistettyihin tietoihin.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa raporteissa everolimuusi on

yhdistetty vakaviin tapauksiin, joissa hepatiitti B on aktivoitunut uudelleen, myös sellaisiin, joissa

seurauksena on ollut kuolema. Immunosuppression aikana infektion uudelleen aktivoituminen

odotettu tapahtuma.

12

Sekä kliinisissä tutkimuksissa että spontaaneissa haittatapahtumaraporteissa everolimuusi on

yhdistetty munuaisten vajaatoimintatapauksiin

(kuolemaan johtavia tapauksia mukaan lukien) ja

proteinuriaan. Munuaistoiminnan seuraamista on suositeltavaa (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa

everolimuusin käyttöön on liittynyt amenorreatapauksia (sekundaarista amenorreaa ja muita

kuukautisiin liittyviä

epäsäännöllisyyksiä).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa

everolimuusin käyttöön on liittynyt pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumetapauksia (PJP,

PCP), jotkin kuolemaanjohtavia (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa,

angioedeema on raportoitu sekä ACE-estäjien yhteiskäytössä että yksinään (ks. kohta 4.4).

Iäkkäät potilaat

Onkologian yhdistettyjen turvallisuustietojen

mukaan 37 % everolimuusilla hoidetuista potilaista oli

≥ 65-vuotiaita. Niiden potilaiden lukumäärä, jotka keskeyttivät lääkehoidon haittavaikutusten vuoksi,

oli suurempi potilailla,

jotka olivat ≥ 65-vuotiaita (20 % vs. 13 %). Yleisimmät hoidon

keskeytymiseen johtaneet haittavaikutukset olivat pneumoniitti

(myös interstitiaalinen

keuhkosairaus), suutulehdus, väsymys ja hengenahdistus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty

haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus

ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

4.9

Yliannostus

Ihmisillä ilmoitetut yliannostuskokemukset ovat hyvin rajallisia. Akuutti siedettävyys on ollut

hyväksyttävää enintään 70 mg kerta-annoksia annettaessa. Kaikissa yliannostustapauksissa tulee

ryhtyä yleisluontoisiin tukitoimiin.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, proteiinikinaasin

estäjät,

ATCkoodi: L01XE10

Vaikutusmekanismi

Everolimuusi on selektiivinen mTOR-estäjä (nisäkkään rapamysiinin kohde). mTOR on solun

toiminnan kannalta keskeinen seriini-treoniini-kinaasi,

jonka toiminnan tiedetään olevan yliaktiivista

monissa ihmisen syövissä. Everolimuusi sitoutuu solunsisäiseen FKBP-12-proteiiniin ja muodostaa

mTOR 1:n toimintaa estävän kompleksin (mTORC1:n). mTORC1-signalointireitin

estyminen

häiritsee translaatiota ja proteiinisynteesiä vähentämällä ribosomaalisen S6-proteiinikinaasin (S6K1)

ja eukaryoottien elongaatiotekijä 4E:tä sitovan proteiinin (4EBP-1) toimintaa. Molemmat proteiinit

13

säätelevät solusykliin, angiogeneesiin ja glykolyysiin osallistuvien proteiinien toimintaa. S6K1:n

arvellaan fosforyloivan estrogeenireseptorin toiminnallista vaikutuskohtaa 1, joka aiheuttaa ligandista

riippumattoman reseptorin aktivaation. Everolimuusi pienentää kasvaimen angiogeneesiä

(uudisverisuonitusta) tehostavan verisuoniendoteelin kasvutekijän (VEGF) pitoisuuksia. Everolimuusi

estää tehokkaasti kasvainsolujen, endoteelisolujen,

fibroblastien ja verisuonten sileiden lihassolujen

kasvua ja jakautumista, ja sen on osoitettu vähentävän kiinteissä kasvaimissa tapahtuvaa glykolyysiä

in vitro ja in vivo.

Kliininen teho ja turvallisuus

Edenneet haiman neuroendokriiniset kasvaimet

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa vaiheen III RADIANT-3-monikeskustutkimuksessa

(CRAD001C2324-tutkimus) verrattiin everolimuusin ja parhaan mahdollisen tukihoidon

yhdistelmää

lumelääkkeen ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmään potilailla,

joilla oli edenneitä haiman

neuroendokriinisiä kasvaimia. Everolimuusilla todettiin olevan tilastollisesti

merkitseviä kliinisiä

etuja lumelääkkeeseen verrattuna, sillä se pidensi etenemisvapaan elossaolon mediaanin 2,4-

kertaiseksi (11,04 kk vs 4,6 kk), (riskisuhde 0,35; 95 % lv 0,27-0,45; p < 0,0001) (ks. taulukko 5 ja

kuva 2).

RADIANT-3-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli hyvin erilaistuneita tai kohtalaisesti

erilaistuneita, edenneitä haiman neuroendokriinisiä

kasvaimia ja joiden tauti oli edennyt edeltävien 12

kk aikana. Somatostatiinianalogien käyttö sallittiin

osana parasta mahdollista tukihoitoa.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo, joka arvioitiin RECIST-

kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) perusteella. Jos taudin todettiin edenneen

dokumentoitujen radiologisten löydösten perusteella, tutkija saattoi purkaa potilaan sokkoutuksen.

Tällöin myös lumeryhmään satunnaistetut potilaat saivat mahdollisuuden saada everolimuusia

avoimesti.

Toissijaisia päätetapahtumia olivat turvallisuus, objektiivinen vasteprosentti, vasteen kesto ja

kokonaiselossaolo (OS).

Yhteensä 410 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko everolimuusia 10 mg/vrk (n = 207)

tai lumehoitoa (n = 203). Demografiset tiedot olivat molemmissa ryhmissä samaa luokkaa (mediaani-

ikä 58 v, 55 % miehiä, 78,5 % valkoihoisia). Molemmissa ryhmissä 58 % potilaista oli saanut

aiempaa systeemistä hoitoa. Sokkoutetun tutkimushoidon

mediaanikesto oli 37,8 viikkoa (vaihteluväli

1,1–129,9 viikkoa) everolimuusia saaneilla potilailla

ja 16,1 viikkoa (vaihteluväli 0,4–147,0 viikkoa)

lumelääkettä saaneilla potilailla.

Alun perin lumeryhmään satunnaistetuista potilaista 172 potilasta 203:sta (84,7 %) siirtyi taudin

etenemisen tai tutkimuskoodin

avaamisen jälkeen avoimeen everolimuusiin.

Kaikkien tutkimukseen

osallistuneiden potilaiden avoimen hoidon mediaanikesto oli 47,7 viikkoa. Mediaanikesto oli 67,1

viikkoa niillä 53 potilaalla, jotka alun alkaen oli satunnaistettu everolimuusiryhmään ja jotka jatkoivat

hoitoaan avoimen everolimuusin käytöllä, sekä 44,1 viikkoa niillä 172 potilaalla, jotka alun alkaen oli

satunnaistettu lumelääkeryhmään ja jotka siirtyivät käyttämään avointa everolimuusia.

Taulukko 4

RADIANT-3 – tehoa koskevat tulokset

Populaatio

Everolimuusi

n=207

Lume

n=203

Riskisuhde

(95 % lv)

p-arvo

Etenemisvapaan elinajan mediaani (kk) (95 % lv)

Tutkijan radiologinen arvio

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0,0001

Riippumaton radiologinen

13,67

5,68

0,38

<0,0001

14

arvio

(11,17, 18,79)

(5,39, 8,31)

(0,28, 0,51)

Kokonaiselossaolon mediaani (kk) (95 % lv)

Kokonaiselossaolon mediaani

44,02

(35,61, 51,75)

37,68

(29,14, 45,77)

0,94

(0,73, 1,20)

0,300

Kuva 1 RADIANT-3 – Etenemisvapaa elossaolo: Kaplan–Meier-käyrät (tutkijoiden

radiologisten arviointien perusteella)

Edelleen riskin omaavien potilaiden määrä

Everolimuusi

207 189

153 126

Lumelääke

203 117

15

Muut tutkimukset

Everolimuusihoitoa saavilla potilailla suutulehdus on yleisimmin

raportoitu haittavaikutus (ks. kohdat

4.4 ja 4.8). Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä, yksihaaraisessa tutkimuksessa

postmenopausaalisille,

edennyttä rintasyöpää sairastaville potilaille

(N=92) annettiin paikallishoitona

alkoholitonta deksametasoni-oraaliliuosta 0,5 mg/5 ml suuvetenä (4 kertaa päivässä ensimmäisten 8

hoitoviikon aikana) vähentämään suutulehduksen esiintyvyyttä ja vaikeusastetta. Samanaikaisesti

potilaille aloitettiin everolimuusihoito (10 mg/vrk) yhdessä eksemestaasin (25 mg/vrk) kanssa.

Vaikeusasteen ≥ 2 suutulehduksen esiintyvyys oli viikon 8 kohdalla 2,4 % (n=2/85 arvioitavista

potilaista), joka on vähemmän kuin historiallisesti

on raportoitu. Vaikeusasteen 1 suutulehduksen

esiintyvyys oli 18,8 % (n=16/85), eikä vaikeusasteen 3 tai 4 suutulehduksia raportoitu.

Kokonaisuudessaan tutkimuksen turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen everolimuusin aikaisemmin

havaitun turvallisuustiedon

kanssa (ml. onkologiset ja tuberoosiskleroosiin

liittyvät indikaatiot).

Poikkeuksena oli suun kandidiaasi, jonka esiintyvyys oli hieman korkeampi ja jota raportoitiin 2,2 %

(n=2/92) potilaista.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset

everolimuusin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheessa haiman

neuroendokriiniset kasvaimet (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Potilailla, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, everolimuusin huippupitoisuuksien (C

saavuttamiseen kulunut mediaaniaika oli 1 tunti, kun 5 mg tai 10 mg everolimuusiannos otettiin

kerran vuorokaudessa joko tyhjään mahaan tai pienen rasvattoman välipalan yhteydessä. C

suhteessa annokseen 5-10 mg annoksia käytettäessä. Everolimuusi on P-gp:n substraatti ja estää

kohtalaisessa määrin P-gp-toimintaa.

Ruoan vaikutus

Terveillä henkilöillä runsasrasvaiset ateriat pienensivät 10 mg:n everolimuusiannoksilla saavutettua

systeemistä altistusta (AUC-arvoilla mitattuna) 22 %, ja huippupitoisuus plasmassa (C

) pieneni 54

%. Vähärasvainen ateria pienensi AUC-arvoa 32 % ja C

-arvoa 42 %. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että

ruoka ei vaikuttanut elimistöön imeytyneen lääkkeen pitoisuus-aikaprofiiliin.

Jakautuminen

Veren ja plasman everolimuusipitoisuuksien

suhde riippuu lääkkeen pitoisuuksista ja on 17-73 %, kun

pitoisuus on 5-5 000 ng/ml. Syöpäpotilailla,

jotka käyttävät 10 mg:n everolimuusiannoksia

vuorokaudessa, noin 20 % kokoveren everolimuusista on plasmassa. Sitoutuminen plasman

proteiineihin

on noin 74-prosenttista sekä terveillä henkilöillä

että potilailla,

joilla on keskivaikea

maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, näennäisen sentraalisen tilan

jakautumistilavuus

) oli 191 l ja näennäisen perifeerisen tilan jakautumistilavuus 517 l.

Biotransformaatio

Everolimuusi on CYP3A4:n ja P-gp:n substraatti. Kun lääke otetaan suun kautta, tärkein ihmisen

verenkierrossa havaittava komponentti on everolimuusi. Ihmisveressä on havaittu kuusi

everolimuusin päämetaboliittia, joista kolme on monohydroksyloituneita metaboliitteja, kaksi taas

rengasrakenteen hydrolyysin kautta muodostuvia metaboliitteja ja yksi everolimuusin

fosfatidyylikoliinikonjugaatti. Näitä metaboliitteja havaittiin myös eläimillä tehdyissä

toksisuustutkimuksissa,

ja niiden aktiviteetti vaikutti olevan noin 100 kertaa pienempi kuin kanta-

aineen. Näin ollen everolimuusin katsotaan aikaansaavan valtaosan farmakologisesta

kokonaisvaikutuksesta.

16

Eliminaatio

10 mg/vrk everolimuusiannosten oraalisen puhdistuman (Cl/F) keskiarvo oli 24,5 l/h potilailla, joilla

oli edenneitä kiinteitä kasvaimia. Everolimuusin eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin noin

30 tuntia.

Syöpäpotilailla

ei ole tehty spesifisiä eliminaatiotutkimuksia, mutta käytettävissä on elinsiirtopotilailla

tehdyistä tutkimuksista saatuja tietoja. Kun kerta-annos radioaktiivisesti leimattua everolimuusia

otettiin yhdessä siklosporiinin

kanssa, 80 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja 5 % virtsaan.

Kanta-ainetta ei havaittu sen paremmin virtsassa kuin ulosteessakaan.

Vakaan tilan farmakokinetiikka

Kun everolimuusia annettiin potilaille, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, vakaan tilan AUC

0-τ

suhteessa annokseen 5-10 mg vuorokausiannoksia käytettäessä. Vakaa tila saavutettiin kahdessa

viikossa. C

on suhteessa annokseen 5-10 mg annoksia käytettäessä. t

on 1-2 tuntia annoksen

jälkeen. Vakaassa tilassa AUC

0-τ

-arvon ja annosta edeltävien minimipitoisuuksien

välillä oli

merkitsevä korrelaatio.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Everolimuusin turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa arvioitiin kahdessa tutkimuksessa,

joissa 8 ja 34 tutkittavalle, joilla maksan toiminta oli heikentynyt, annettiin suun kautta kerta-annos

everolimuusi-tabletteja ja heitä verrattiin potilaisiin,

joiden maksan toiminta oli normaali.

Ensimmäisessä tutkimuksessa everolimuusin AUC-keskiarvo 8 potilaalla, joilla oli keskivaikea

maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), oli kaksinkertainen verrattuna 8 potilaaseen, joiden

maksan toiminta oli normaali.

Toiseen tutkimukseen osallistui 34 potilasta, joilla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa.

Normaaleihin henkilöihin

verrattuna altistus (AUC

0-inf

) suureni 1,6-kertaiseksi, kun maksan

vajaatoiminta oli lievää (Child–Pugh-luokka A), 3,3-kertaiseksi kun maksan vajaatoiminta oli

keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B) ja 3,6-kertaiseksi kun maksan vajaatoiminta oli vaikeaa (Child–

Pugh-luokka C).

Toistuvien annosten farmakokinetiikan simulaatiot tukevat Child–Pugh-luokitukseen perustuvien

annossuositusten käyttöä maksan vajaatoimintapotilailla.

Näiden kahden tutkimuksen tulosten perusteella annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on

maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Kun populaatiofarmakokinetiikan analyysissä tutkittiin 170 potilasta, joilla oli edenneitä kiinteitä

kasvaimia, kreatiniinipuhdistuman

(25-178 ml/min) ei havaittu vaikuttavan merkitsevässä määrin

everolimuusin oraaliseen puhdistumaan. Elinsiirron

jälkeinen munuaisten vajaatoiminta

(kreatiniinipuhdistuman

vaihteluväli 11-107 ml/min) ei vaikuttanut everolimuusin

farmakokinetiikkaan elinsiirtopotilailla.

Iäkkäät potilaat

Syöpäpotilailla

tehdyssä populaatiofarmakokinetikan

analyysissä ei havaittu, että ikä (27-85 v) olisi

vaikuttanut merkitsevässä määrin everolimuusin oraaliseen puhdistumaan.

Etninen tausta

Oraalinen puhdistuma (Cl/F) on samaa luokkaa japanilaisilla

ja valkoihoisilla syöpäpotilailla, joiden

maksan toiminta on samanlaista. Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella Cl/F on mustilla

elinsiirtopotilailla keskimäärin 20 % suurempi.

17

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Everolimuusin turvallisuusprofiilia arvioitiin

prekliinisesti hiirellä, rotalla, kääpiösialla, apinalla ja

kanilla. Tärkeimmät kohde-elimet olivat molempien sukupuolten sukuelimet (kivesten

siementiehyiden degeneraatio, siittiöiden määrän pieneneminen lisäkiveksissä ja kohdun atrofia)

useilla lajeilla, keuhkot (alveolien makrofagimäärän suureneminen) rotalla ja hiirellä, haima

(eksokriinisisten solujen degranulaatio ja vakuolisaatio apinoissa ja miniporsaissa vastaavasti, ja

saarekesolujen degeneroituminen apinoissa) ja silmät (mykiön etusauman sameus) ainoastaan rotalla.

Vähäisiä munuaismuutoksia havaittiin rotalla (ikään liittyvän lipofuskiinikertymän paheneminen

munuaistubulusten epiteelissä, hydronefroosin lisääntyminen) ja hiirellä (taustamuutosten

paheneminen). Apinalla ja kääpiösialla ei havaittu viitteitä munuaistoksisuudesta.

Everolimuusi vaikutti pahentavan spontaanisti eläinten perussairauksia (krooninen myokardiitti

rotalla, plasman ja sydämen coxsackievirusinfektiot apinalla, ruoansulatuskanavan kokkidi-infektiot

kääpiösialla, ihomuutokset hiirellä ja apinalla). Näitä löydöksiä havaittiin yleensä terapeuttisen

altistuksen luokkaa olevilla tai sitä suuremmilla systeemisillä altistustasoilla. Rotalla havaitut

löydökset todettiin kuitenkin terapeuttista altistusta pienempien pitoisuuksien yhteydessä, sillä aine

jakautuu voimakkaasti kudoksiin.

Rotalla tehdyssä urosten hedelmällisyyttä koskeneessa tutkimuksessa kivesten morfologiassa esiintyi

muutoksia vähintään 0,5 mg/kg pitoisuuksien yhteydessä, ja 5 mg/kg pitoisuuksien yhteydessä

havaittiin siittiöiden liikkuvuuden

ja määrän ja plasman testosteronipitoisuuksien pienenemistä. Nämä

pitoisuudet heikensivät urosten hedelmällisyyttä. Muutosten korjautuvuudesta saatiin näyttöä.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa valmiste ei vaikuttanut naaraiden hedelmällisyyteen.

Kun naarasrotille annettiin suun kautta ≥ 0,1 mg/kg everolimuusiannoksia (noin 4 % AUC

0-24h

-arvosta

potilailla, joiden vuorokausiannos on 10 mg), implantaatiota edeltävät alkiokuolemat kuitenkin

lisääntyivät.

Everolimuusi läpäisi istukan ja oli toksista sikiölle. Rotilla everolimuusi aiheutti alkio-/sikiö-

toksisuutta terapeuttista altistusta pienemmän systeemisen altistuksen yhteydessä. Seurauksina olivat

kuolleisuuden lisääntyminen ja sikiöiden painon pieneneminen. Luustomuutosten ja

epämuodostumien (esim. rintalastahalkioiden) esiintyvyys suureni 0,3 ja 0,9 mg/kg annoksilla.

Kanilla havaittiin selvää alkiotoksisuutta,

joka ilmeni myöhäisten resorptioiden yleistymisenä.

Geenitoksisuustutkimuksessa, joissa tarkasteltiin relevantteja geenitoksisuuden päätetapahtumia, ei

saatu näyttöä klastogeenisuudesta eikä mutageenisuudesta. Kun everolimuusia annettiin hiirelle ja

rotalle enintään 2 vuoden ajan, ei havaittu mitään onkogeenisiä vaikutuksia edes suurimmilla

annoksilla, jotka vastasivat 3,9 kertaa (hiiri) ja 0,2 kertaa (rotta) arvioitua kliinistä altistusta.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Butyylihydroksitolueeni (E321)

Hypromelloosi tyyppi 2910 (E464)

Laktoosi

Krospovidoni tyyppi A (E1202)

Magnesiumstearaatti

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

18

6.3

Kestoaika

2 vuotta

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

OPA/Al/PVC//Al -läpipainopakkaukset

2,5 mg, 5 mg ja 10 mg on saatavilla pakkauksissa, joissa on 10, 30 tai 90 tablettia tai 10x1, 30x1 tai

90x1 tablettia (yksittäispakattu).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Saksa

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

2,5 mg: 34795

5 mg: 34796

10 mg: 34797

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:15.6.2018

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

4.7.2019

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Everolimus STADA 2,5 mg tabletter

Everolimus STADA 5 mg tabletter

Everolimus STADA 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2,5 mg: Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

5 mg: Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

10 mg: Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

2,5 mg: Varje tablett innehåller 66 mg laktos.

5 mg: Varje tablett innehåller 131 mg laktos.

10 mg: Varje tablett innehåller 262 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

2,5 mg tabletter är vita till benvita, ovala, platta tabletter präglade med "EVR" på ena sidan och "2.5"

på andra sidan, med ungefärlig längd på 10 mm och bredd 4 mm.

5 mg tabletter är vita till benvita, ovala, platta tabletter präglade med "EVR" på ena sidan och "5" på

andra sidan, med ungefärlig längd 12 mm och bredd 5 mm.

10 mg tabletter är vita till benvita, ovala, plattformade tabletter präglade med "EVR" på ena sidan och

"NAT" på andra sidan, med ungefärlig längd 15 mm och bredd 6 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Everolimus Stada är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt

differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Everolimus Stada ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av

behandling med cancerläkemedel.

Dosering

Everolimus Stada finns som 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som

klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig

utsättning av Everolimus Stada vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast

ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och

denna dos får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar

(se även avsnitt 4.4).

Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Everolimus Stada

Biverkning

Svårighets

grad

1

Dosjustering av Everolimus Stada

Icke-infektiös

pneumonit

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom 4

veckor.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen förbättrats

till grad ≤1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

grad 4

Sätt ut behandlingen

Stomatit

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1. Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Övrig icke-

hematologisk

toxicititet (exklusive

metabola händelser)

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen i samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Metabola

händelser (t.ex.

hyperglykemi,

dyslipidemi)

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Trombocytopeni

grad 2

(<75,

≥50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

grad 3 & 4

(<50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

Biverkning

Svårighets

grad

1

Dosjustering av Everolimus Stada

dagligen.

Neutropeni

grad 2

(≥1x10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

(<1, ≥0.5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

grad 4

(<0.5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

Febril neutropeni

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1,25x10

/l) och ingen feber.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – everolimus rekommenderas enbart om den

önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas.

Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se

även avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för everolimus för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Everolimus Stada ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen

med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Everolimus Stada tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.

Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av

ickeinfektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom)

rapporteras ofta hos patienter som tar

everolimus (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång. Diagnosen

ickeinfektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i

andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning,

hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska

och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid

differentialdiagnostik

av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom

Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna

ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Everolimus Stada-behandlingen utan dosjustering. Om

symtomen är måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara

indicerat tills kliniska symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

mot Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter

som tar everolimus. Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller

leversvikt) och ibland fatala.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med

Everolimus Stada. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt

behandlade innan behandling med Everolimus Stada påbörjas. Var uppmärksam på symtom och

tecken på infektion under behandling med Everolimus Stada. Om diagnos på infektion ställs, sätt

omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med

Everolimus Stada.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Everolimus Stada

omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har

rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av

kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid

samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast

inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie tyder på att användning av en

alkoholfri oral kortikosteroidlösning,

administrerad som munskölj under de inledande 8

behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1).

Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk och/eller terapeutisk lokal behandling med en

alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol,

väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och

behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med

steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har

diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av njurfunktionen,

inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen

eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Stada, och

därefter med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum

rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Stada, och därefter med jämna

mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Everolimus Stada ges samtidigt med andra

läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås

innan behandling med Everolimus Stada sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av

kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Everolimus Stada och

därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas

också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med

Everolimus Stada, och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella carcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind,

multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer

jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien

uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för

total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har

inte säkerhet och effekt av everolimus hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat

fastställas.

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av måttliga CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare

inte kan undvikas, bör dosjusteringar av Everolimus Stada övervägas baserat på prognosticerad AUC

(se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med potenta CYP3A4 – hämmare resulterar i kraftigt ökade

plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för

att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte

samtidig behandling med Everolimus Stada och potenta hämmare.

Försiktighet ska iakttas när everolimus tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat

med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Everolimus Stada tas

tillsammans med något sådant läkemedel (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin

eller

derivat av ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och

svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Everolimus Stada rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-

Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets-och effektdata tillgängliga för att kunna ge

rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Everolimus Stada (se avsnitt

4.5).

Laktos

Everolimus Stada innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Everolimus Stada tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP. In vitro är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

Tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4/PgP-hämmare

Ketoconazol

AUC ↑15,3-gånger

(intervall 11,2–22,5)

↑4,1-gånger

(range 2,6–7,0)

Samtidig behandling med

Everolimus Stada och potenta

hämmare rekommenderas inte.

Itrakonazol,

posakonazol,

vorikonazol

Har inte studerats

Stora ökningar av everolimus

koncentrationen förväntas.

Telitromycin,

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Måttliga CYP3A4/PgP-hämmare

Erythromycin

AUC ↑4,4-gånger

(intervall 2,0–12,6)

↑2,0-gånger

(intervall 0,9–3,5)

Försiktighet bör iakttagas när

samtidig administration av måttliga

CYP3A4- eller PgP-hämmare inte

kan undvikas. Om patienter behöver

samtidig administrering av en

måttlig CYP3A4- eller

PgPhämmare, bör en dosreduktion

till 5 mg eller 2,5 mg dagligen

övervägas. Emellertid finns det inga

kliniska data med denna

dosjustering. På grund av variabilitet

mellan patienter är de

rekommenderade dosjusteringarna

eventuellt inte optimala för alla

individer. Därför rekommenderas

noggrann monitorering av

biverkningar. Om behandling med

den måttliga hämmaren avbryts,

överväg en washout-period på minst

2 till 3 dagar (genomsnittlig

elimineringstid

för de vanligaste

måttliga hämmarna) innan

everolimusdosen justeras till dosen

som användes innan

samadministrationen påbörjades.

Imatinib

AUC ↑ 3,7-gånger

↑ 2,2-gånger

Verapamil

AUC ↑3,5-gånger

(intervall 2,2–6,3)

↑2,3-gånger

(range1,3–3,8)

Ciclosporin oral

AUC ↑2,7-gånger

(intervall 1,5–4,7)

↑1,8-gånger

(intervall 1,3–2,6)

Flukonazol

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Diltiazem

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Amprenavir,

fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Grapefruit juice eller

annan mat som påverkar

CYP3A4/PgP

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas (stor

spridning av effekten).

Kombinationer ska undvikas.

Potenta och måttliga CYP3A4-inducerare

Rifampicin

AUC ↓63%

(intervall 0–80%)

↓58%

(intervall 10–70%)

Undvik samtidig användning av

potenta CYP3A4-inducerare. Om

patienter behöver samtidig

administrering av en potent

CYP3A4-inducerare, bör en

dosökning av Everolimus Stada från

10 mg dagligen upp till 20 mg

dagligen övervägas, med

användande av dosökningar på 5 mg

eller mindre, tillämpat på dag 4 och

dag 8 efter det att behandling med

inducerare påbörjats. Denna dos

predikteras anpassa AUC till

intervallet som har observerats utan

samtidig behandling med

inducerare. Emellertid finns inga

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

kliniska data med denna

dosanpassning. Om behandling med

induceraren avbryts, överväg en

washout-period på minst 3 till 5

dagar (rimlig tidsperiod för

enzyminduktionen

att upphöra)

innan Everolimus Stada dosen

justeras till dosen som användes

innan samadministrationen

påbörjades.

Johannesört

(Hypericum perforatum)

Har inte studerats. Stora

minskningar i exponering

förväntad.

Beredningar som innehåller

Johannesört ska inte användas under

behandling med everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av

PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på in vitro resultat). Emellertid kan hämning av

CYP3A4 och PgP i magen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig

administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde

till att C

för midazolam ökade med 25 % och AUC

(0-inf)

med 30 %. Effekten beror sannolikt på en

hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen

påverka biotillgängligheten

av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4-

substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C

av oktreotid med

ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för

effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt

4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre

effektiv under behandling med Everolimus Stada. Användning av levande vacciner bör undvikas

under behandling med Everolimus Stada (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin mot

influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus

Calmette Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t.ex. icke östrogeninnehållande

preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel,

hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig

sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.

Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus

och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte

amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré

(sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i

luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga

patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt

under behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Everolimus Stada kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner

om de upplever fatigue under behandlingen med Everolimus Stada.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från tio kliniska studier där 2 672 patienter

behandlades med everolimus. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda,

placebokontrollerade fas III-studier och fem var fas II-studier.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande

ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi,

smakförändringar, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång,

hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥1/100, <1/10) var stomatit,

anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni,

dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt

ALAT/ASAT och diabetes mellitus. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av

säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och

frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),

mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

a, *

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni,

lymfopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni

Sällsynta

Erytroblastopeni (PRCA)

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit, hyperglykemi,

Organsystem

Frekvens

Biverkning

hyperkolesterolemi

Vanliga

Hypertriglyceridem, hypofosfatemi, diabetes

mellitus, hyperlipidemia,

hypokalemi, dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera

nervsystemet

Mycket vanliga

Dysgeusi, huvudvärk

Mindre vanliga

Ageusi

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

Konjunktivit

Hjärtat

Mindre vanliga

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Blödning

, hypertoni

Mindre vanliga

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Mycket vanliga

Pneumonit

, näsblod, hosta

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

Andnödssyndrom (Acute Respiratory

Distress Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Stomatit

, diarré, illamående

Vanliga

Kräkning, muntorrhet, buksmärta,

slemhinneinflammation,

oral smärta,

dyspepsi, dysfagi

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne,

erytem, onykoklas (brutna naglar), hand-

fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi),

hudexfoliation,

hudförändringar

Sällsynta

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin,

njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke kardiell bröstsmärta, försämrad

sårläkning

Undersökningar

Mycket vanliga

Minskad vikt

Se även under avsitt Beskrivning av särskilda biverkningar.

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer” (mycket vanliga)

pneumoni, urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess samt enstaka

fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis, Pneumocystis jiroveci (carinii)-

pneumoni (PJP/PCP) och hepatit B (se även avsnitt 4.4)] samt (sällsynta) viral myokardit.

Omfattar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

Inkluderar (vanliga) pneumonit, interstitiell

lungsjukdom,

lunginfiltrat och (sällsynta) pulmonell

alveolär blödning, pulmonell

toxicitet samt alveolit.

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit (vanliga) aftös stomatit, mun–och tungsår och (mindre vanliga)

glossodyni, glossit.

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10–55 år från poolade data.

Beskrivning av särskilda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en

förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats,

både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus

≥65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos

patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var

pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom),

stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt

övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

4.9

Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70

mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla

fall av överdosering.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel,

proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE10

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande

serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos

människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som

hämmar aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1

interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6

ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein),

reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera

aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn.

Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker

tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av

tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig

minska glykolys hos solida tumörer in vitro och in vivo.

Klinisk effekt och säkerhet

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind,

fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med

avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av everolimus jämfört med placebo med

en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med 4,6

månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p <0,0001) (se tabell 4 och figur 1).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom

hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var

tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria

för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av

prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n=207) eller

placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5% kaukasier).

Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling.

Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1–129,9 veckor) för patienter

som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4–147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen

behandling med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning

i studien. Mediantiden för

öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som

randomiserats till everolimus respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till

placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Tabell 4 RADIANT-3 – Behandlingsresultat

Behandlingsgrupp

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Hazard ratio

(95% CI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning av

prövaren

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

<0,0001

Oberoende radiologisk

granskning

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

<0,0001

Median total överlevnad, OS (månader) (95 % KI)

Median total överlevnad

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 1 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Övriga studier

Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med everolimus (se

avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor

med avancerad bröstcancer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri

oral lösning, administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna),

från det att behandling påbörjades, med everolimus (10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att

minska incidensen och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad ≥2 var vid 8 veckor

2,4 % (n=2/85 utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten

av stomatit grad 1var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den

övergripande säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid

behandling inom onkologi och tuberös skleroskomplexet (TSC), med undantag för en något ökad

frekvens av oral candidiasis som rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för neuroendokrina tumörer med ursprung

från pankreas (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av

everolimus (C

) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus

vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. C

är dosproportionellt

mellan 5 mg och 10 mg.

Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus

10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, C

, med 54 %.

Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och C

med 42 %. Intag av föda hade dock ingen märkbar

effekt på koncentration/tid-profilen

efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5–5 000 ng/ml, är

17–73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter

som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen

är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium

var Vd 191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den

huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus

har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska

ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades

även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än

everolimus självt. Följaktligen

anses everolimus bidra till den största delen av den totala

farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt

oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida

tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden

för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från

studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av

radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i feces,

medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC

0-τ

vid steady state dosproportionell inom området 5–10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom 2

veckor. C

är dosproportionellt

mellan 5 mg och 10 mg och t

uppträder 1–2 timmar efter

doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC0-τ och dalkoncentrationen före doseringen

vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral

engångsdos av everolimus tabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion jämfört

med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad

exponering för everolimus (dvs AUC

0-inf

) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child-Pugh

A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört med

patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter

med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk

analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium

upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25–178 ml/minut) på CL/F hos

everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11–107

ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått

transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk

utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från

åldern (27–85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad

leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken

är CL/F i genomsnitt 20 % högre

hos svarta patienter som genomgått transplantation.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och

kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan

(tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra

målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln

(degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av

öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre

njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av

hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos

apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos

apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes

spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska

exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta,

vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver.

Spermiemotiliteten,

spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket

orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig

fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av

everolimus på ≥0.1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC

0-24h

hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till

honråttor i en ökning av pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus

embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig

som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid

0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning

av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades

embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen

eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential

hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade

kliniska exponeringen.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen

(E321)

Hypromellos typ 2910 (E464)

Laktos

Krospovidon type A (E1202)

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar, förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister av OPA/Al/PVC/Al.

Förpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter eller 10x1, 30x1 eller 90x1 tabletter (endosförpackning).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 34795

5 mg: 34796

10 mg: 34797

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15.6.2018

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4.7.2019

Samankaltaiset tuotteet

Etsi tähän tuotteeseen liittyviä ilmoituksia

Näytä asiakirjojen historia

Jaa nämä tiedot