DASATINIB KRKA 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)

Osta se nyt

Pakkausseloste Pakkausseloste (PIL)

30-11--0001

Valmisteyhteenveto Valmisteyhteenveto (SPC)

27-08-2019

Aktiivinen ainesosa:
Dasatinibum
Saatavilla:
KRKA, d.d., Novo mesto
ATC-koodi:
L01XE06
INN (Kansainvälinen yleisnimi):
Dasatinibum
Annos:
20 mg
Lääkemuoto:
tabletti, kalvopäällysteinen
Prescription tyyppi:
Resepti
Terapeuttinen alue:
dasatinibi
Tuoteyhteenveto:
Määräämisehto: Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.
Valtuutuksen tilan:
Myyntilupa myönnetty
Myyntiluvan numero:
36459
Valtuutus päivämäärä:
2019-10-17

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Dasatinib Krka 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 70 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 80 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 140 mg kalvopäällysteiset tabletit

dasatinibi

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se

sisältää sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä koskee

myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks.

kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Dasatinib Krka on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Dasatinib Krkaa

Miten Dasatinib Krkaa otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Dasatinib Krkan säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Dasatinib Krka on ja mihin sitä käytetään

Dasatinib Krkan vaikuttava aine on dasatinibi.

Lääkettä käytetään Philadelphia-kromosomipositiivisen (Ph+) akuutin lymfaattisen leukemian (ALL)

hoitoon aikuisille, kun aikaisempi hoito ei ole tuottanut tulosta sekä nuorille ja vähintään 1-vuotiaille

lapsille. Leukemia on valkoisten verisolujen syöpä. Valkosolut auttavat yleensä kehoa taistelemaan

infektioita vastaan. Akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavilla henkilöillä lymfosyytti-nimiset

valkosolut jakaantuvat liian tiheästi ja elävät liian kauan. Dasatinib Krka estää näiden leukemiasolujen

kasvua.

Jos sinulla on kysymyksiä siitä, miten Dasatinib Krka vaikuttaa tai miksi sinulle on määrätty tätä

lääkettä, keskustele lääkärisi kanssa.

Dasatinibia, jota Dasatinib Krka sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta tai

muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Dasatinib Krkaa

Älä ota Dasatinib Krkaa

jos olet allerginen dasatinibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).

Jos saatat olla allerginen, kysy lääkäriltäsi neuvoa.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin otat Dasatinib Krkaa.

jos käytät lääkkeitä, jotka ohentavat verta tai estävät verihyytymien muodostusta (ks. ”Muut

lääkevalmisteet ja Dasatinib Krka”)

jos sinulla on tai on ollut maksa- tai sydänsairaus

jos saat hengitysvaikeuksia, kipua rintakehässä tai yskää Dasatinib Krka -hoidon aikana: tämä voi

olla merkki nesteen kertymisestä keuhkoihin tai keuhkopussiin (mikä voi olla yleisempää 65-

vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla) tai johtua keuhkoverisuonten muutoksista

jos sinulla on joskus ollut tai sinulla saattaa olla hepatiitti B -infektio. Dasatinib Krka voi aktivoida

hepatiitti B:n uudelleen, mikä voi johtaa joissakin tapauksissa kuolemaan. Lääkäri tutkii potilaan

huolellisesti tämän infektion oireiden varalta ennen hoidon aloittamista

jos sinulla esiintyy mustelmia, verenvuotoa, kuumetta, väsymystä ja sekavuutta Dasatinib Krka

-hoidon aikana, ota yhteys lääkäriin. Tämä voi olla merkki verisuonten vaurioitumisesta, joka

tunnetaan nimellä tromboottinen mikroangiopatia (TMA).

Lääkärisi tarkkailee tilaasi säännöllisesti tarkastaakseen, onko Dasatinib Krkalla sinuun haluttu vaikutus.

Sinulta otetaan myös säännöllisesti verikokeita Dasatinib Krka -hoidon aikana.

Lapset ja nuoret

Älä anna tätä lääkevalmistetta alle vuoden ikäisille lapsille. Kokemukset Dasatinib Krkan käytöstä tässä

ikäryhmässä ovat rajalliset. Dasatinib Krkaa saavien lasten luiden kasvua ja luuston kehitystä seurataan

tarkoin.

Muut lääkevalmisteet ja Dasatinib Krka

Kerro lääkärille, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat ottaa muita lääkkeitä.

Dasatinib Krka hajoaa elimistössä pääasiassa maksan vaikutuksesta. Tietyillä lääkevalmisteilla voi olla

vaikutusta Dasatinib Krkan tehoon samanaikaisesti käytettynä.

Näitä lääkkeitä ei saa käyttää samanaikaisesti Dasatinib Krkan kanssa:

ketokonatsoli, itrakonatsoli – sienilääkkeitä

erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini – antibiootteja

ritonaviiri – viruslääke

fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali – epilepsialääkkeitä

rifampisiini – tuberkuloosilääke

famotidiini, omepratsoli – vatsahappojen eritystä vähentäviä lääkkeitä

mäkikuisma – ilman reseptiä saatava (perinteinen) kasvirohdosvalmiste, jota käytetään

masennuksen tai muiden tilojen hoitoon (tunnetaan myös nimellä Hypericum perforatum)

Älä ota vatsahappoja neutraloivia lääkkeitä (antasideja, kuten alumiinihydroksidia tai

magnesiumhydroksidia) 2 tuntiin ennen Dasatinib Krkan ottamista tai 2 tuntiin Dasatinib Krkan

ottamisen jälkeen.

Kerro lääkärille, jos parhaillaan käytät verta ohentavia tai verihyytymien muodostusta ehkäiseviä

lääkkeitä.

Dasatinib Krka ruuan ja juoman kanssa

Älä käytä Dasatinib Krka -hoidon aikana greippiä hedelmänä tai mehuna.

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana tai epäilet olevasi raskaana, kerro lääkärillesi välittömästi. Dasatinib Krkaa ei saa

käyttää raskauden aikana, ellei se ole selkeästi välttämätöntä. Lääkärisi keskustelee kanssasi Dasatinib

Krkan raskaudenaikaiseen käyttöön liittyvistä mahdollisista riskeistä.

Sekä miehiä että naisia neuvotaan käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.

Jos imetät, kerro lääkärillesi. Sinun on lopetettava imetys Dasatinib Krkan käytön ajaksi.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Ole erityisen varovainen ajaessasi tai käyttäessäsi koneita, jos sinulla ilmenee haittavaikutuksena

huimausta tai näön sumentumista.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia tehtäviä.

On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen vaikutuksia ja

haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste opastukseksesi. Keskustele

lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

Dasatinib Krka sisältää laktoosia ja natriumia

Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri-intoleranssi, keskustele lääkärisi kanssa ennen

tämän lääkevalmisteen ottamista.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan

”natriumiton”.

3.

Miten Dasatinib Krkaa otetaan

Dasatinib Krkaa voi määrätä ainoastaan lääkäri, jolla on kokemusta leukemian hoidosta. Ota tätä

lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet

epävarma. Dasatinib Krka on tarkoitettu aikuisille ja vähintään vuoden ikäisille lapsille.

Suositeltu aloitusannos aikuispotilaille, joilla on Ph+ ALL, on 140 mg kerran vuorokaudessa.

Lasten, joilla on Ph+ ALL, annos määräytyy kehonpainon perusteella. Dasatinibia sisältävää lääkettä

otetaan kerran vuorokaudessa suun kautta joko dasatinibitabletteina tai dasatinibioraalisuspensiona.

Dasatinibitabletteja ei suositella potilaille, jotka painavat alle 10 kg. Alle 10 kg painaville potilaille ja

potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja, on käytettävä oraalisuspensiota. Annos voi muuttua, kun

vaihdetaan lääkemuodosta (esim. tabletit ja jauhe oraalisuspensiota varten) toiseen. Älä vaihda

lääkemuotoa. Lääkäri määrittelee sopivan lääkemuodon ja annoksen painosi, mahdollisten

haittavaikutusten ja hoitovasteen perusteella. Lasten Dasatinib Krka -aloitusannos lasketaan

kehonpainon perusteella seuraavasti:

Kehonpaino (kg)

a

Vuorokausiannos (mg)

10 – alle 20 kg

40 mg

20 – alle 30 kg

60 mg

30 – alle 45 kg

70 mg

vähintään 45 kg

100 mg

Tablettia ei suositella potilaille, jotka painavat alle 10 kg. Näille potilaille on käytettävä jauhetta oraalisuspensiota

varten

Alle 1-vuotiaille ei ole Dasatinib Krka -annossuositusta.

Riippuen siitä, kuinka hoito vaikuttaa sinuun, lääkärisi saattaa ehdottaa suurempaa tai pienempää

annosta tai jopa hoidon keskeyttämistä vähäksi aikaa. Jos annosta pienennetään tai suurennetaan, voit

joutua ottamaan eri vahvuisten tablettien yhdistelmiä.

Kuinka ottaa Dasatinib Krkaa

Ota tabletit joka päivä samaan aikaan. Niele tabletit kokonaisina. Älä murskaa, jaa tai pureskele niitä.

Älä ota hajotettuja tabletteja. Et voi tietää, saatko oikean annoksen lääkettä, jos tabletit murskataan,

jaetaan, pureskellaan tai hajotetaan. Dasatinib Krka -tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman

ateriaa.

Erityisohjeita Dasatinib Krka -valmisteen käsittelyyn

Dasatinib Krka -tablettien rikkoutuminen on epätodennäköistä. Jos tabletit kuitenkin rikkoutuvat, muiden

kuin lääkettä käyttävien potilaiden tulisi käyttää suojakäsineitä Dasatinib Krka -tabletteja käsitellessään.

Kuinka kauan sinun tulee käyttää Dasatinib Krka -valmistetta

Ota Dasatinib Krkaa joka päivä, kunnes lääkärisi kertoo, että voit lopettaa hoidon. Varmista, että käytät

Dasatinib Krkaa niin kauan kuin se on määrätty sinulle käytettäväksi.

Jos otat enemmän Dasatinib Krkaa kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota aina

yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 0800 147 111 Suomessa, 112

Ruotsissa) riskien arvioimiseksi ja lisäohjeiden saamiseksi. Saatat tarvita lääkärin hoitoa.

Jos unohdat ottaa Dasatinib Krkaa

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletin. Ota seuraavana vuorossa oleva

annos normaaliin tapaan sille tarkoitettuna ajankohtana.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Nämä kaikki voivat olla merkkejä vakavista haittavaikutuksista:

jos sinulla on kipua rintakehässä, hengitysvaikeuksia, yskää tai pyörtyilet

jos sinulla esiintyy yllättävää verenvuotoa tai mustelmia ilman tapaturmaa

jos oksennuksessasi, ulosteissasi tai virtsassasi on verta tai jos ulosteesi ovat mustia

jos sinulla ilmenee infektion merkkejä, kuten kuumetta tai voimakkaita vilunväristyksiä

jos sinulla on kuumetta, kipeä suu tai kurkku, ihon ja/tai limakalvojen pinnan rakkuloitumista tai

kuoriutumista

Ota heti yhteys lääkäriin, jos huomaat jonkin edellä mainituista oireista.

Hyvin yleiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä useammalla kuin 1 henkilöllä 10:stä)

Infektiot (sekä bakteeri-, virus- että sienitulehdukset)

Sydän ja keuhkot: hengästyneisyys

Ruoansulatusvaivat: ripuli, pahanolon tunne tai paha olo (pahoinvointi, oksentelu)

Iho, hiukset, silmät, yleisoireet: ihottuma; kuume; kasvojen, käsien ja jalkojen turvotus; päänsärky;

väsymyksen tai heikkouden tunne; verenvuoto

Kipu: lihaskipu (hoidon aikana tai sen lopettamisen jälkeen), mahakipu (vatsan alueen kipu)

Tutkimuksissa saattaa ilmetä: verihiutaleiden määrän vähäisyyttä, valkoisten verisolujen määrän

vähäisyyttä (neutropenia), anemiaa, nestettä keuhkojen ympärillä

Yleiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä enintään 1 henkilöllä 10:stä)

Infektiot: keuhkokuume, herpesvirusinfektio (mukaan luettuna sytomegalovirus CMV),

ylähengitysteiden infektio, vakava veri- tai kudosinfektio (mukaan lukien melko harvinaiset

tapaukset, jotka voivat johtaa kuolemaan)

Sydän ja keuhkot: sydämentykytys, epäsäännölliset sydämenlyönnit, ahtauttava sydämen

vajaatoiminta, sydänlihaksen heikkous, korkea verenpaine, keuhkoverenpaineen kohoaminen,

yskä

Ruoansulatusongelmat: ruokahalun häiriöt, makuhäiriöt, laajentunut tai pullistunut maha (vatsa),

paksusuolen tulehdus, ummetus, närästys, suun haavauma, painonnousu, painonlasku, gastriitti

Iho, hiukset, silmät, yleisoireet: ihon pistely, kutina, kuiva iho, akne, ihotulehdus, itsepintainen

häiritsevä ääni korvassa, hiustenlähtö, liikahikoilu, näköhäiriöt (näön sumentuminen ja näkökyvyn

heikkeneminen), silmien kuivuus, verenpurkaumat, masennus, unettomuus, punastelu, huimaus,

ruhjeet (mustelmat), ruokahaluttomuus, uneliaisuus, yleinen turvotus

Kipu: nivelkipu, lihasheikkous, kipu rintakehässä, käsien ja jalkojen alueen kipu, vilunväristykset,

lihas- ja niveljäykkyys, lihaskramppi

Tutkimuksissa saattaa ilmetä: nestettä sydämen ympärillä, nestettä keuhkoissa, rytmihäiriöitä,

kuumeista neutropeniaa, ruoansulatuskanavan verenvuotoa, veren suuri virtsahappopitoisuus

Melko harvinaiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä enintään 1 henkilöllä 100:sta)

Sydän ja keuhkot: sydänkohtaus (voi johtaa kuolemaan), sydänpussin (sydäntä ympäröivä

sidekudospussi) tulehdus; rytmihäiriöt; sydämen riittämättömästä hapensaannista johtuva

rintakipu (angina pectoris); liian matala verenpaine; ilmateiden ahtautuminen, joka voi aiheuttaa

hengitysvaikeuksia, astma, keuhkovaltimoiden (verisuonten) verenpaineen kohoaminen

Ruoansulatusongelmat: haimatulehdus, mahahaava, ruokatorvitulehdus, mahan (vatsan) turvotus,

peräaukkokanavan ihorepeämä, nielemisvaikeus, sappirakkotulehdus, sappitietukos, ruokatorven

refluksitauti (jossa mahahappoa ja muuta mahansisältöä nousee takaisin ruokatorveen)

Iho, hiukset, silmät, yleisoireet: allerginen reaktio, mukaan lukien aristavat, punoittavat ihokyhmyt

(erythema nodosum); ahdistuneisuus; sekavuus; mielialanvaihtelut; sukupuolihalun

heikkeneminen; pyörtyminen; vapina; punoittava tai kivulias silmätulehdus; ihotauti, jossa esiintyy

tyypillisesti aristavia, punoittavia, tarkkarajaisia läiskiä ja johon liittyy äkillinen kuume ja

valkosolumäärän suureneminen (neutrofiilinen dermatoosi); kuulonmenetys; valoyliherkkyys;

näön heikentyminen; kyynelvuodon lisääntyminen; pigmenttihäiriö; ihonalaisen rasvakerroksen

tulehdus; ihohaavauma; ihon rakkulointi; kynsihäiriö; hiushäiriö; käsi-jalkaoireyhtymä; munuaisten

vajaatoiminta; tiheä virtsaamistarve; rintojen suureneminen miehillä; kuukautishäiriö; yleinen

heikkous ja huonovointisuus; kilpirauhasen toiminnan heikkeneminen; tasapainon menetys

kävellessä; luukuolio (luuston verensaannin väheneminen voi aiheuttaa luukatoa ja luukuolion);

niveltulehdus; ihoturvotus missä tahansa vartalolla

Kipu: laskimotulehdus, joka voi aiheuttaa punoitusta, aristusta ja turvotusta, jännetulehdus

Aivot: muistinmenetys

Tutkimuksissa saattaa ilmetä: epänormaalit verikoetulokset ja munuaistoiminnan mahdollinen

heikkeneminen, joka johtuu tuhoutuvan kasvaimen kuona-aineista (tuumorilyysioireyhtymä);

veren pieni albumiinipitoisuus; veren pieni lymfosyyttipitoisuus (valkosolutyyppi); veren suuri

kolesterolipitoisuus; imusolmukkeiden turvotus; aivoverenvuoto; epäsäännöllinen sydämen

sähköinen toiminta; sydänlihaksen suurentuneisuus; maksatulehdus; valkuaisvirtsaisuus;

kreatiinikinaasin (pääasiassa sydämessä, aivoissa ja luustolihaksissa esiintyvä entsyymi)

pitoisuuden suureneminen; troponiinin (pääasiassa sydämessä ja luustolihaksissa esiintyvä

entsyymi) pitoisuuden suureneminen; glutamyylitransferaasin (pääasiassa maksassa esiintyvä

entsyymi) pitoisuuden suureneminen

Harvinaiset haittavaikutukset (saattaa esiintyä enintään 1 henkilöllä 1000:sta)

Sydän ja keuhkot: oikean sydänkammion laajeneminen, sydänlihastulehdus, erilaiset

sydänlihaksen verenkiertohäiriöstä johtuvat tilat (sepelvaltimotautikohtaukset), sydämenpysähdys

(sydämen verensaannin loppuminen), (sydämen) sepelvaltimotauti, sydämen ja keuhkojen

pintakudoksen tulehdus, veritulpat, keuhkoveritulpat

Ruoansulatusongelmat: elintärkeiden ravintoaineiden (kuten valkuaisaineen) kato

ruoansulatuskanavasta, suolentukkeuma, peräaukon fisteli (epänormaali aukko peräaukon ja sitä

ympäröivän ihon välillä), munuaistoiminnan heikkeneminen, diabetes

Iho, hiukset, silmät, yleisoireet: kouristuskohtaus; näköhermotulehdus, joka voi aiheuttaa

täydellisen tai osittaisen näönmenetyksen; sinikirjava iho (sinikalpeus); kilpirauhasen liikatoiminta;

kilpirauhastulehdus; ataksia (sairaus, johon liittyy lihasten yhteistoimintahäiriö), kävelyvaikeus,

keskenmeno, ihoverisuonten tulehdus, ihon sidekudostuminen

Aivot: aivohalvaus, ohimenevän verenkiertohäiriökohtauksen aiheuttama hermoston

toimintahäiriö, kasvohermon halvaus, dementia

Immuunijärjestelmä: vaikea allerginen reaktio

Luusto, lihakset ja sidekudos: luutumisen hidastuminen luiden pyöreissä päissä (epifyysit); kasvun

hidastuminen tai viivästyminen

Muut raportoidut haittavaikutukset, joiden yleisyys on tuntematon (koska saatavissa oleva

tieto

ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Keuhkotulehdus

Henkeä uhkaava mahalaukun tai suoliston verenvuoto

Hepatiitti B -infektion uudelleen aktivoituminen, kun potilaalla on ollut aiemmin hepatiitti B

(maksatulehdus)

Kuumeen nostava reaktio, iholla olevat rakkulat ja limakalvojen haavaumat

Munuaissairaus, jonka oireita ovat esimerkiksi turvotus ja poikkeavat laboratoriotestien tulokset,

kuten virtsan proteiinipitoisuus tai veren matala proteiinipitoisuus

Verisuonten vaurioituminen, joka tunnetaan nimellä tromboottinen mikroangiopatia (TMA) ja

johon liittyy esimerkiksi punasolujen määrän vähenemistä, verihiutaleiden määrän vähenemistä ja

veritulppien muodostumista

Lääkärisi tarkkailee joidenkin näiden haittavaikutusten ilmaantumista hoitosi aikana.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös

sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa

haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa

saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

Suomi:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ruotsi:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Dasatinib Krkan säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä läpipainopakkauksessa tai kartonkikotelossa mainitun viimeisen

käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Dasatinib Krka sisältää

Vaikuttava aine on dasatinibi. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg, 50 mg, 70 mg,

80 mg, 100 mg tai 140 mg dasatinibia.

Muut aineet ovat:

Tabletin ydin: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium,

hydroksipropyyliselluloosa, magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste: laktoosimonohydraatti, hypromelloosi, titaanidioksidi (E 171), triasetiini (ks.

kohta 2, ”Dasatinib Krka sisältää laktoosia ja natriumia”).

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Dasatinib Krka 20 mg: kalvopäällysteiset tabletit ovat väriltään valkoisia tai luonnonvalkoisia,

kaksoiskuperia, pyöreitä tabletteja, joiden halkaisija on noin 5,6 mm. Tablettien toiselle puolelle on

painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”20”.

Dasatinib Krka 50 mg: kalvopäällysteiset tabletit ovat väriltään valkoisia tai luonnonvalkoisia,

kaksoiskuperia, soikeita tabletteja, joiden pituus on noin 11,0 mm ja leveys noin 6,0 mm. Tablettien

toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”50”.

Dasatinib Krka 70 mg: kalvopäällysteiset tabletit ovat väriltään valkoisia tai luonnonvalkoisia,

kaksoiskuperia, pyöreitä tabletteja, joiden halkaisija on noin 9,1 mm. Tablettien toiselle puolelle on

painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”70”.

Dasatinib Krka 80 mg: kalvopäällysteiset tabletit ovat väriltään valkoisia tai luonnonvalkoisia,

kaksoiskuperia, kolmionmuotoisia tabletteja, joiden pituus on noin 10,4 mm ja leveys noin 10,6 mm.

Tablettien toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”80”.

Dasatinib Krka 100 mg: kalvopäällysteiset tabletit ovat väriltään valkoisia tai luonnonvalkoisia,

kaksoiskuperia, soikeita tabletteja, joiden pituus on noin 15,1 mm ja leveys noin 7,1 mm. Tablettien

toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”100”.

Dasatinib Krka 140 mg: kalvopäällysteiset tabletit ovat väriltään valkoisia tai luonnonvalkoisia,

kaksoiskuperia, pyöreitä tabletteja, joiden halkaisija on noin 11,7 mm. Tablettien toiselle puolelle on

painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”140”.

Kaikki Dasatinib Krkan vahvuudet ovat saatavilla koteloissa, joissa on

30 tai 60 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Valmistaja

Synthon Hispania S.L., Castelló 1, Polígono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona),

Espanja

Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Hollanti

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

KRKA-FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatia

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi

27.8.2019

Bipacksedel: Information till användaren

Dasatinib Krka 20 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 50 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 70 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 80 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 100 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 140 mg filmdragerade tabletter

dasatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande :

Vad Dasatinib Krka är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Dasatinib Krka

Hur du tar Dasatinib Krka

Eventuella biverkningar

Hur Dasatinib Krka ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Dasatinib Krka är och vad det används för

Dasatinib Krka innehåller den aktiva substansen dasatinib.

Detta läkemedel används för att behandla Philadelphiakromosompositiv (Ph+) akut lymfatisk leukemi

(ALL) hos vuxna som inte svarat på tidigare behandling, samt hos ungdomar och minst 1 år gamla

barn. Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna. De vita blodkropparna hjälper i vanliga fall

kroppen att bekämpa infektioner. ALL är en form av leukemi där de vita blodkroppar som kallas

lymfocyter bildas för fort och lever för länge. Dasatinib Krka hämmar tillväxten av dessa leukemiska

celler.

Fråga din läkare om du undrar hur Dasatinib Krka verkar eller varför detta läkemedel har skrivits ut till

dig.

Dasatinib som finns i Dasatinib Krka kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Dasatinib Krka

Ta inte Dasatinib Krka:

om du är allergisk mot dasatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga din läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Dasatinib Krka.

om du behandlas med läkemedel som är blodförtunnande eller förhindrar blodproppar (se

”Andra läkemedel och Dasatinib Krka”)

om du har en lever- eller hjärtsjukdom, eller om du haft en sådan

om du får andningssvårigheter, bröstsmärtor eller hosta när du tar Dasatinib Krka. Det kan

vara tecken på vätskeansamling i lungorna eller bröstkorgen (vilket kan inträffa oftare för

patienter som är 65 år eller äldre), eller bero på förändringar i blodkärlen som försörjer

lungorna

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Dasatinib

Krka kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

kontakta din läkare om du får blåmärken, blödning, feber, upplever trötthet och förvirring, när

du tar Dasatinib Krka. Detta kan vara tecken på skador på blodkärl, så kallad trombotisk

mikroangiopati (TMA).

Du kommer att kontrolleras regelbundet av din läkare för att avgöra om Dasatinib Krka har önskad

effekt. Du kommer också att regelbundet lämna blodprov när du tar Dasatinib Krka.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn yngre än 1 år. Erfarenheten av behandling med Dasatinib Krka i denna

åldersgrupp är begränsad. Tillväxt och utveckling av skelettbenen kommer att övervakas hos barn som

behandlas med Dasatinib Krka.

Andra läkemedel och Dasatinib Krka

Tala om för läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Dasatinib Krka bearbetas huvudsakligen i levern. Vissa läkemedel kan påverka effekten av Dasatinib

Krka när de används samtidigt.

Följande läkemedel ska inte användas samtidigt med Dasatinib Krka:

ketokonazol, itrakonazol - dessa är läkemedel mot svampsjukdomar

erytromycin, klaritromycin, telitromycin - dessa är antibiotika

ritonavir - detta är ett läkemedel mot virussjukdomar

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - dessa är för behandling av epilepsi

rifampicin - detta är för behandling av tuberkulos

famotidin, omeprazol - dessa är läkemedel som hämmar magsyraproduktion

Johannesört - (traditionella) växtbaserade läkemedel som används för behandling av lätt

nedstämdhet och lindrig oro (även känt som Hypericum perforatum)

Använd inte läkemedel som neutraliserar magsyra (antacida som t.ex. aluminiumhydroxid eller

magnesiumhydroxid) från 2 timmar före till 2 timmar efter intag av Dasatinib Krka.

Tala om för läkare om du tar läkemedel som är blodförtunnande eller förhindrar blodproppar.

Dasatinib Krka med mat och dryck

Ta inte Dasatinib Krka tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller tror att du kan vara gravid, tala omedelbart om det för din läkare. Dasatinib Krka

ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Din läkare kommer att diskutera

eventuella risker med att ta Dasatinib Krka under graviditet.

Både kvinnor och män kommer att rekommenderas att använda effektiv preventivmetod under

behandling med Dasatinib Krka.

Berätta för din läkare om du ammar. Amningen bör avbrytas om du behandlas med Dasatinib Krka.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du får biverkningar som yrsel och dimsyn, var särskilt försiktig vid bilkörning eller användning av

maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Dasatinib Krka innehåller laktos och natrium

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill

“natriumfritt”.

3.

Hur du tar Dasatinib Krka

Dasatinib Krka kommer bara att ordineras till dig av läkare med erfarenhet av behandling av leukemi.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker. Dasatinib Krka ordineras till vuxna och barn över 1 år.

Den rekommenderade startdosen för vuxna patienter med Ph+ ALL är 140 mg en gång dagligen.

Doseringen för barn med Ph+ ALL är baserad på kroppsvikt. Läkemedel innehållandes dasatinib tas

via munnen en gång per dag antingen som tabletter eller som pulver till oral suspension. Dasatinib

tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg. Pulver till oral suspension ska

användas till patienter som väger mindre än 10 kg och till patienter som inte kan svälja tabletter. En

dosändring kan behövas vid byte mellan formuleringarna (tabletter respektive pulver till oral

suspension), så byt inte från en formulering till en annan. Din läkare bestämmer rätt dos baserat på din

vikt, eventuella biverkningar och ditt svar på behandlingen. Startdosen av dasatinib för barn beräknas

utifrån kroppsvikt enligt nedan:

Kroppsvikt (kg)

a

Daglig dos (mg)

10 - under 20 kg

40 mg

20 - under 30 kg

60 mg

30 - under 45 kg

70 mg

45 kg och över

100 mg

Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral suspension ska

användas till dessa patienter.

Det finns ingen rekommenderad dos av Dasatinib Krka för barn yngre än 1 år.

Beroende på hur du svarar på behandlingen kan din läkare rekommendera en högre eller lägre dos.

Behandlingen kan även tillfälligt avbrytas. För högre eller lägre dosering kan det bli nödvändigt att

kombinera tabletter av olika styrka.

Hur du tar Dasatinib Krka

Ta tabletterna vid samma tidpunkt varje dag. Svälj tabletterna hela. Krossa, dela eller tugga dem inte.

Slamma inte upp tabletterna. Du kan inte vara säker på att du kommer att få rätt dos om du krossar,

delar, tuggar eller slammar upp tabletterna. Dasatinib Krka tabletter kan tas med eller utan mat.

Särskilda instruktioner vid hantering av Dasatinib Krka

Det är osannolikt att Dasatinib Krka-tabletterna går sönder. Om detta ändå skulle inträffa, ska andra

personer än patienten använda handskar vid hanteringen av Dasatinib Krka.

Hur länge man ska ta Dasatinib Krka

Ta Dasatinib Krka varje dag tills din läkare säger åt dig att sluta. Se till att du tar Dasatinib Krka så

länge som det ordinerats.

Om du har tagit för stor mängd av Dasatinib Krka

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta omedelbart läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112 i Sverige, 0800 147 111 i

Finland) för bedömning av risken samt rådgivning. Medicinsk vård kan vara nödvändig.

Om du har glömt att ta Dasatinib Krka

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Ta nästa dos som vanligt enligt ordinationen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Följande kan vara tecken på allvarliga biverkningar:

om du har bröstsmärta, svårigheter att andas, hosta, svimningsanfall

om du får oväntade blödningar eller blåmärken utan att ha skadat dig

om du märker blod i uppkastningar, avföring eller urin, eller om avföringen är svartfärgad

om du får tecken på infektion, t.ex. feber eller svår frossa

om du får feber, ont i munnen eller halsen, blåsor eller fjällning av hud och/eller slemhinnor

Kontakta omedelbart din läkare om du märker något av ovanstående.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Infektioner (inklusive infektioner orsakade av bakterier, virus och svampar)

Hjärta och lungor: andfåddhet

Problem med matsmältningen: diarré, illamående, kräkningar

Hud, hår, ögon, allmänna symptom: hudutslag, feber, svullnad i ansiktet, händer och fötter,

huvudvärk, trötthet eller svaghet, blödningar

Smärta: muskelvärk (under eller efter avslutad behandling), ont i magen (buken)

Tester kan visa: lågt antal blodplättar, lågt antal vita blodkroppar (neutropeni), blodbrist, vätska

runt lungorna

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Infektioner: lunginflammation, herpesvirusinfektion (inklusive cytomegalovirus – CMV), övre

luftvägsinfektion, allvarlig infektion i blod eller vävnader ( inklusive sällsynta fall med dödlig

utgång)

Hjärta och lungor: hjärtklappning, oregelbundna hjärtslag, hjärtsvikt, störd hjärtfunktion, högt

blodtryck, förhöjt blodtryck i lungorna, hosta

Problem med matsmältningen: aptitstörningar, smakstörningar, väderspänning eller utspänd buk,

inflammation i tjocktarmen, förstoppning, halsbränna, munsår, viktökning, viktminskning,

magsäcksinflammation

Hud, hår, ögon, allmänna symtom: stickningar i huden, klåda, torr hud, akne, inflammation i

huden, bestående oljud i öronen, håravfall, överdriven svettning, synproblem (inklusive dimsyn

och synförändring), ögontorrhet, blåmärken, depression, sömnlöshet, blodvallning, yrsel,

blåmärken, anorexi (aptitlöshet), sömnighet, generaliserat ödem

Smärta: ledvärk, muskelsvaghet, smärtor i bröstkorgen, värk runt händer och fötter, frossa,

stelhet i muskler och leder, muskelkramper

Tester kan visa: vätska runt hjärtat, vätska i lungorna, oregelbunden hjärtrytm, febril neutropeni,

blödning i magtarmkanalen, höga halter av urinsyra i blodet

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Hjärta och lungor: hjärtinfarkt (ibland med dödlig utgång), inflammation i hjärtsäcken,

oregelbundna hjärtslag, bröstsmärta på grund av minskad blodförsörjning av hjärtat (kärlkramp),

lågt blodtryck, sammandragning av luftvägarna vilket kan orsaka andningssvårigheter, astma,

ökat blodtryck i lungornas artärer (blodkärl)

Problem med matsmältningen: inflammation i bukspottkörteln, magsår, inflammation i

matstrupen, svullen mage (buk), sår i ändtarmens slemhinna, sväljsvårigheter, inflammation i

gallblåsan, blockering av gallgångarna, gastroesofageal reflux (ett tillstånd där syra och annat

maginnehåll kommer tillbaka upp i halsen)

Hud, hår, ögon, allmänna symptom: allergisk reaktion inklusive ömhet, knölig hudrodnad

(knölros), ängslan, förvirring, humörsvängningar, minskad sexualdrift, svimning, skakningar,

inflammation i ögat som kan ge rödhet och smärta, en hudsjukdom karakteriserad av ömmande,

röda, skarpt avgränsade och upphöjda hudfläckar med hastig uppkomst av feber och förhöjda

värden av vita blodkroppar (neutrofil dermatos), hörselnedsättning, ljuskänslighet,

synnedsättning, ökat tårflöde, förändrad hudfärg, inflammation i hudens fettvävnad, sår på

huden, blåsbildning på huden, nagelproblem, hårrubbningar, hand-fot-syndrom, njursvikt,

påverkad urineringsfrekvens, bröstförstoring hos män, menstruationsrubbningar, generell

svaghet och obehagskänsla, låg sköldkörtelfunktion, balansproblem vid gång, osteonekros (ett

tillstånd där skelettben dör och kollapsar på grund av försämrad blodförsörjning),

ledinflammation, hudsvullnad var som helst på kroppen

Smärta: inflammation i blodkärlen som kan orsaka rödhet, ömhet och svullnad, seninflammation

(tendit)

Hjärna: minnesförlust

Tester kan visa: onormala blodvärden och möjligtvis försämrad njurfunktion orsakad av

restprodukter av den sönderfallande tumören (tumörlyssyndrom), låga värden av albumin i

blodet, låga nivåer av lymfocyter (en typ av vita blodkroppar) i blodet, höga kolesterolvärden,

svullna lymfkörtlar, blödningar i hjärnan, oregelbundenhet i de elektriska impulserna till hjärtat,

förstorat hjärta, inflammation i levern, protein i urinen, förhöjda värden av kreatininfosfokinas

(ett enzym som huvudsakligen återfinns i hjärtat, hjärnan och skelettmuskulaturen), förhöjda

värden av troponin (ett enzym som huvudsakligen finns i hjärt- och skelettmusklerna), förhöjt

gamma-glutamyltransferas (ett enzym som huvudsakligen finns i levern)

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

Hjärta och lungor: förstorad högre hjärtkammare, hjärtmuskelinflammation, den sammanlagda

effekten av olika tillstånd som blockerar hjärtats blodtillförsel (akut hjärtsyndrom),

hjärtstillestånd (stopp av blodflödet från hjärtat), kranskärlssjukdom, inflammation i vävnaden

som täcker hjärtat och lungorna, blodproppar, blodproppar i lungorna

Problem med matsmältningen: minskat upptag av viktiga näringsämnen, såsom proteiner, från

magtarmkanalen, tarmvred, analfistel (en onormal öppning från anus till huden runt anus),

nedsatt njurfunktion, diabetes

Hud, hår, ögon, allmänna symptom: kramper, inflammation i synnerven vilket kan orsaka

fullständig eller partiellt synbortfall, blå-violetta fläckar på huden, onormalt hög

sköldkörtelfunktion, inflammation i sköldkörteln, ataxi (ett tillstånd förknippat med bristande

muskulär koordination), gångsvårigheter, missfall, inflammation i hudens blodkärl, hudfibros

Hjärna: stroke, tillfälliga händelser av störd funktion i nervsystemet orsakad av minskat

blodflöde, ansiktsförlamning, demens

Immunsystemet: allvarlig allergisk reaktion

Muskler, skelett och bindväv: fördröjd sammanlänkning av de benändar som bildar leder

(epifyser); långsammare eller fördröjd tillväxt

Övriga biverkningar som har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare)

Inflammatoriska förändringar i lungorna

Blödning i mage eller tarm som kan leda till döden

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en leverinfektion)

En reaktion med feber, blåsor på huden och sår på slemhinnorna

Njursjukdomar med symtom inkluderande ödem och onormala laboratorietestresultat såsom

protein i urinen och låg proteinhalt i blodet.

Skador på blodkärl, så kallad trombotisk mikroangiopati (TMA), innefattande minskat antal röda

blodkroppar, minskat antal blodplättar och blodproppsbildning.

Din läkare kommer att undersöka om du har några av dessa biverkningar under din behandling.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Finland:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Sverige:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Dasatinib Krka ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blistret samt kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är dasatinib. Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg, 50 mg, 70 mg,

80 mg, 100 mg eller 140 mg dasatinib.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: laktosmonohydrat; cellulosa; mikrokristallin; kroskarmellosnatrium;

hydroxipropylcellulosa; magnesiumstearat.

Filmdragering: laktosmonohydrat; hypromellosa; titandioxid (E171); triacetin. (se avsnitt 2

“Dasatinib Krka innehåller laktos och natrium”).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Dasatinib Krka 20 mg: Den filmdragerade tabletten är vit till gråvit, bikonvex, rund med en diameter på

ca 5,6 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “20” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 50 mg: Den filmdragerade tabletten är vit till gråvit, bikonvex, oval med ungefärlig längd

11,0 mm samt ungefärlig bredd 6,0 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “50” på den andra

sidan.

Dasatinib Krka 70 mg: Den filmdragerade tabletten är vit till gråvit, bikonvex, rund med en diameter på

ca 9,1 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “70” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 80 mg: Den filmdragerade tabletten är vit till gråvit, bikonvex, triangulär med ungefärlig

längd 10,4 mm samt ungefärlig bredd 10,6 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “80” på den

andra sidan.

Dasatinib Krka 100 mg: Den filmdragerade tabletten är vit till gråvit, bikonvex, oval med ungefärlig

längd 15,1 mm samt ungefärlig bredd 7,1 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “100” på den

andra sidan.

Dasatinib Krka 140 mg: Den filmdragerade tabletten är vit till gråvit, bikonvex, rund med en diameter

på ca 11,7 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “140” på den andra sidan.

Alla styrkor av Dasatinib Krka finns tillgängliga i kartonger innehållande:

30 eller 60 filmdragerade tabletter, i operforerade blister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Tillverkare

Synthon Hispania S.L., Castelló 1, Polígono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelone),

Spanien

Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Nederländerna

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

KRKA-FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatien

Denna bipacksedel ändrades senast

27.8.2019

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Dasatinib Krka 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 70 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 80 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Dasatinib Krka 140 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Dasatinib Krka 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg dasatinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 28 mg laktoosia (monohydraattina).

Dasatinib Krka 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg dasatinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 69 mg laktoosia (monohydraattina).

Dasatinib Krka 70 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 70 mg dasatinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 97 mg laktoosia (monohydraattina).

Dasatinib Krka 80 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 80 mg dasatinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 111 mg laktoosia (monohydraattina).

Dasatinib Krka 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg dasatinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 138 mg laktoosia (monohydraattina).

Dasatinib Krka 140 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 140 mg dasatinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 194 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

3.

LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Dasatinib Krka 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on

noin 5,6 mm. Tabletin toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”20”.

Dasatinib Krka 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on noin

11,0 mm ja leveys noin 6,0 mm. Tabletin toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”50”.

Dasatinib Krka 70 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on

noin 9,1 mm. Tabletin toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”70”.

Dasatinib Krka 80 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, kolmionmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka

pituus on noin 10,4 mm ja leveys noin 10,6 mm. Tabletin toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle

puolelle ”80”.

Dasatinib Krka 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on noin

15,1 mm ja leveys noin 7,1 mm. Tabletin toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”100”.

Dasatinib Krka 140 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on

noin 11,7 mm. Tabletin toiselle puolelle on painettu ”D7SB” ja toiselle puolelle ”140”.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Dasatinib Krka on tarkoitettu aikuisille potilaille:

Ph+ akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) hoitoon, kun aikaisempi hoito ei ole tuottanut tulosta

tai potilas ei ole sietänyt sitä.

Dasatinib Krka on tarkoitettu pediatrisille potilaille:

vastadiagnosoidun Ph+ ALL:n hoitoon yhdessä kemoterapian kanssa.

4.2

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu aloitusannos Ph+ ALL:n hoidossa on 140 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Lasten ja nuorten annos määräytyy kehonpainon perusteella (ks. taulukko 1). Dasatinibia otetaan

kerran vuorokaudessa suun kautta joko kalvopäällysteisinä dasatinibitabletteina tai dasatinibijauheena

oraalisuspensiota varten. Painossa tapahtuvien muutosten vuoksi annos on laskettava uudelleen

kolmen kuukauden välein tai tarvittaessa useammin. Tabletteja ei suositella potilaille, jotka painavat alle

10 kg. Näille potilaille on käytettävä jauhetta oraalisuspensiota varten. Annoksen suurentamista tai

pienentämistä suositellaan yksilöllisen hoitovasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan. Alle 1-vuotiaiden

lasten hoidosta Dasatinib Krkalla ei ole kokemusta.

Kalvopäällysteiset dasatinibitabletit ja dasatinibijauhe oraalisuspensiota varten eivät ole

bioekvivalentteja. Potilaat, jotka pystyvät nielemään tabletteja ja jotka haluavat vaihtaa

dasatinibioraalisuspensiosta dasatinibitabletteihin ja potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja ja

haluavat vaihtaa tableteista oraalisuspensioon, voivat vaihtaa lääkemuotoa edellyttäen, että

lääkemuodon annostussuosituksia noudatetaan.

Pediatrisille potilaille suositeltava vuorokausittainen Dasatinib Krka -tablettien aloitusannos on esitetty

taulukossa 1.

Taulukko 1:

Dasatinib Krka -tablettien annostus pediatrisille potilaille

Kehonpaino (kg)

a

Vuorokausiannos (mg)

10 – alle 20 kg

40 mg

20 – alle 30 kg

60 mg

30 – alle 45 kg

70 mg

vähintään 45 kg

100 mg

Tablettia ei suositella potilaille, jotka painavat alle 10 kg. Näille potilaille on käytettävä jauhetta

oraalisuspensiosta varten.

Hoidon kesto

Kliinisissä tutkimuksissa aikuisten dasatinibihoitoa jatkettiin taudin etenemiseen saakka tai siihen saakka,

kunnes potilas ei enää sietänyt sitä. Ei ole tutkittu, miten hoidon lopettaminen vaikuttaa pitkän aikavälin

hoitotulokseen sen jälkeen, kun on ensin saavutettu sytogeneettinen tai molekulaarinen vaste (mukaan

lukien täydellinen sytogeneettinen vaste [CCyR], merkittävä molekulaarinen vaste [MMR] ja

molekulaarisen vasteen 4,5 login alenema [MR4,5]).

Kliinisissä tutkimuksissa pediatrisille potilaille, joilla oli Ph+ ALL, annettiin dasatinibihoitoa jatkuvana

hoitona lisättynä peräkkäisiin kemoterapiahoito-ohjelman jaksoihin enintään kahden vuoden ajan. Niille

potilaille, jotka saavat myöhemmin kantasolujen siirron, dasatinibihoitoa voidaan antaa vielä vuoden ajan

kantasolujen siirron jälkeen.

Suositellun annostuksen mahdollistamiseksi Dasatinib Krka -valmistetta on saatavilla 20 mg:n, 50 mg:n,

70 mg:n, 80 mg:n, 100 mg:n ja 140 mg:n kalvopäällysteisinä tabletteina. Annoksen suurentamista tai

pienentämistä suositellaan hoitovasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan.

Annoksen suurentaminen

Kliinisissä, aikuisilla Ph+ ALL -potilailla tehdyissä tutkimuksissa annoksen suurentaminen 180 mg:aan

kerran vuorokaudessa sallittiin potilailla, jotka eivät saavuttaneet hematologista tai sytogeneettistä

vastetta suositeltua aloitusannostusta käytettäessä.

Annoksen suurentamista ei suositella pediatrisille Ph+ ALL -potilaille, sillä dasatinibihoitoa annetaan

näille potilaille yhdessä kemoterapian kanssa.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten takia

Myelosuppressio

Kliinisissä tutkimuksissa hoito keskeytettiin, annosta pienennettiin tai tutkimushoito lopetettiin

myelosuppression hoitamiseksi. Trombosyyttien ja punasolujen siirto suoritettiin tarvittaessa.

Hematopoieettista kasvutekijää on käytetty potilailla, joilla oli resistentti myelosuppressio.

Ohjeet annoksen muuttamiseen aikuisille on esitetty taulukossa 2. Ohjeet pediatrisille Ph+ ALL

-potilaille, joita hoidetaan yhdistelmähoidolla kemoterapian kanssa, ovat erillisessä kappaleessa taulukon

jälkeen.

Taulukko 2:

Aikuisten annoksen muuttaminen neutropeniassa ja trombosytopeniassa

Aikuiset, joilla on Ph+ ALL

(aloitusannos 140 mg kerran

vuorokaudessa)

ANC < 0,5 x 10

ja/tai

verihiutaleita

< 10 x 10

Varmista, liittyykö sytopenia leukemiaan

(luuydinaspiraatio tai -biopsia).

Jos sytopenia ei liity leukemiaan, keskeytä hoito,

kunnes ANC ≥ 1,0 x 10

/l ja verihiutaleita

≥ 20 x 10

/l ja jatka alkuperäisellä

aloitusannoksella.

Jos sytopenia ilmenee uudelleen, toista kohta 1. ja

jatka hoitoa pienennetyllä annoksella 100 mg

kerran vuorokaudessa (toinen jakso) tai 80 mg

kerran vuorokaudessa (kolmas jakso).

Jos sytopenia liittyy leukemiaan, harkitse

annoksen suurentamista 180 mg:aan kerran

vuorokaudessa.

ANC: absoluuttinen neutrofiilien määrä

Annoksen muuttamista ei suositella pediatrisille potilaille, joilla on Ph+ ALL, jos hoitoon liittyy

hematologista 1.–4. asteen toksisuutta. Jos neutropenian ja/tai trombosytopenian takia seuraava

hoitojakso viivästyy yli 14 päivää, Dasatinib Krka -hoito on keskeytettävä, ja sitä jatketaan samalla

annoksella, kun seuraava hoitojakso aloitetaan. Jos neutropenia ja/tai trombosytopenia jatkuvat ja

seuraava hoitojakso viivästyy vielä ylimääräiset 7 päivää, luuydin on arvioitava, jotta voidaan arvioida

solukkuutta ja blastien prosenttiosuutta. Jos luuytimen solukkuus on < 10 %, Dasatinib Krka -hoito on

keskeytettävä, kunnes ANC > 500/mikrol (0,5 x 10

/l), jolloin hoitoa voidaan jatkaa täydellä annoksella.

Jos luuytimen solukkuus on > 10 %, Dasatinib Krka -hoidon jatkamista voidaan harkita.

Ei-hematologiset haittavaikutukset

Jos keskivaikeita 2. asteen ei-hematologisia haittavaikutuksia ilmenee dasatinibihoidon aikana, hoito

tulee keskeyttää, kunnes haittavaikutus on poistunut tai on palattu lähtötilanteeseen. Hoito tulee aloittaa

uudelleen samalla annoksella, jos haittavaikutus esiintyi ensimmäistä kertaa, ja pienennetyllä annoksella

haittavaikutuksen uusiutuessa. Jos dasatinibihoidon yhteydessä kehittyy vaikeita 3. tai 4. asteen ei-

hematologisia haittavaikutuksia, hoito täytyy keskeyttää, kunnes haittavaikutus on poistunut. Sen jälkeen

hoitoa voidaan jatkaa pienennetyllä annoksella ottaen huomioon, kuinka vaikea haittavaikutus alun perin

oli. Ph+ ALL:n hoidossa potilaille, joiden annos oli 140 mg kerran vuorokaudessa, suositellaan annoksen

pienentämistä 100 mg:aan kerran vuorokaudessa ja tarvittaessa annoksen pienentämistä edelleen

100 mg:sta kerran vuorokaudessa 50 mg:aan kerran vuorokaudessa. Pediatristen potilaiden, joilla on

Ph+ ALL ja joilla on ilmennyt ei-hematologisia haittavaikutuksia, annosta pienennetään tarvittaessa

yhdellä annostasolla noudattaen yllä kuvattuja hematologisia haittavaikutuksia koskevia annoksen

pienentämiseen liittyviä suosituksia.

Pleuraeffuusio

Jos pleuraeffuusio diagnosoidaan, dasatinibihoito on keskeytettävä, kunnes potilas on tutkittu, oireeton

tai on palattu lähtötilanteeseen. Jos pleuraeffuusio ei häviä noin viikon kuluessa, on harkittava diureetti-

tai kortikosteroidikuuria tai molempia samanaikaisesti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Ensimmäisellä kerralla

oireiden häviämisen jälkeen dasatinibihoidon uudelleen aloittamista samalla annoksella tulee harkita. Sitä

seuraavilla kerroilla (oireiden häviämisen jälkeen) dasatinibihoito tulee aloittaa uudelleen pienennetyllä

annoksella (seuraava annostaso). Vakavien (3. tai 4. asteen) haittavaikutusten korjaannuttua hoito

voidaan aloittaa uudelleen pienennetyllä annoksella ottaen huomioon, kuinka vaikea haittavaikutus alun

perin oli.

Annoksen pienentäminen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikaisen käytön takia

Voimakkaan CYP3A4:n estäjän ja greippimehun samanaikaista käyttöä Dasatinib Krka -valmisteen

kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5). Mahdollisuuksien mukaan on valittava jokin muu vaihtoehtoinen

samanaikainen lääkitys, joka ei estä entsyymin toimintaa tai estää sitä mahdollisimman vähän. Jos

Dasatinib Krka -valmistetta on annettava voimakkaan CYP3A4:n estäjän kanssa, annoksen

pienentämistä on harkittava seuraavasti:

40 mg:aan päivittäin potilaille, jotka ottavat Dasatinib Krka 140 mg -tabletin päivittäin

20 mg:aan päivittäin potilaille, jotka ottavat Dasatinib Krka 100 mg -tabletin päivittäin

20 mg:aan päivittäin potilaille, jotka ottavat Dasatinib Krka 70 mg -tabletin päivittäin.

Jos potilas käyttää Dasatinib Krka -annosta 60 mg tai 40 mg päivittäin, on harkittava Dasatinib Krka

-annoksen keskeyttämistä, kunnes hoito CYP3A4:n estäjällä lopetetaan, tai vaihtamista pienempään

annokseen käyttämällä lääkemuotoa jauhe oraalisuspensiota varten. CYP3A4:n estäjän lopettamisen

jälkeen on pidettävä noin 1 viikon lääkityskatko, kunnes Dasatinib Krka -hoitoa jatketaan.

Näiden pienennettyjen dasatinibiannosten odotetaan muuttavan käyrän alla olevaa pinta-alaa (AUC)

tasolle, joka on havaittavissa ilman CYP3A4:n estäjiä; kliinisiä tietoja ei ole kuitenkaan saatavilla näistä

annosmuutoksista niiden potilaiden osalta, jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Jos potilas ei

siedä dasatinibihoitoa annoksen pienentämisen jälkeen, on joko hoito voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä

lopetettava tai dasatinibihoito keskeytettävä, kunnes hoito CYP3A4:n estäjällä lopetetaan. CYP3A4:n

estäjän lopettamisen jälkeen on pidettävä noin 1 viikon lääkityskatko, kunnes dasatinibiannosta

nostetaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Kliinisesti merkittäviä ikään liittyviä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole havaittu tässä

potilasryhmässä. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa suositeltu

aloitusannos. Dasatinib Krka -valmistetta tulee kuitenkin käyttää varoen maksan vajaatoimintaa

sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisiä tutkimuksia dasatinibin käytöstä ei ole tehty potilailla, joiden munuaisten toiminta on

heikentynyt. Koska dasatinibin ja sen metaboliittien munuaispuhdistuma on < 4 %, ei

kokonaispuhdistuman odoteta pienenevän munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Antotapa

Dasatinib Krka annostellaan suun kautta.

Kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa murskata, jakaa tai pureskella, vaan ne tulee annostuksen

tasalaatuisuuden ylläpitämiseksi ja ihokosketuksen välttämiseksi niellä kokonaisina. Kalvopäällysteisiä

tabletteja ei saa hajottaa, sillä hajotettuja tabletteja ottavilla potilailla altistus on pienempi kuin niillä, jotka

nielevät tabletin kokonaisena. Dasatinibia on saatavilla myös oraalisuspensiona pediatrisille potilaille.

Dasatinib Krka voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan, ja tabletit tulee ottaa

johdonmukaisesti joko aamulla tai illalla. Dasatinib Krka -valmistetta ei saa ottaa greipin tai

greippimehun kanssa (ks. kohta 4.5).

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kliinisesti merkittävät interaktiot

Dasatinibi on sytokromi P450 (CYP) 3A4:n substraatti ja inhibiittori. Siksi yhteisvaikutukset toisten

samanaikaisesti annettavien, pääasiassa CYP3A4:n avulla metaboloituvien tai CYP3A4:n aktiivisuuteen

vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa ovat mahdollista (ks. kohta 4.5).

Dasatinibin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4-entsyymiä inhiboivien lääkevalmisteiden tai

aineiden kanssa (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri, telitromysiini,

greippimehu) saattaa lisätä dasatinibialtistusta. Sen vuoksi voimakkaan CYP3A4:n inhibiittorin antoa

dasatinibia saaville potilaille ei suositella (ks. kohta 4.5).

Dasatinibin samanaikainen käyttö CYP3A4-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden kanssa (esim.

deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, fenobarbitaali tai (perinteiset)

kasvirohdosvalmisteet, jotka sisältävät Hypericum perforatumia eli mäkikuismaa) saattaa vähentää

dasatinibialtistusta huomattavasti ja mahdollisesti lisätä hoidon epäonnistumisen riskiä. Sen vuoksi

dasatinibia saavia potilaita tulee hoitaa vaihtoehtoisilla, vähemmän CYP3A4-entsyymiä indusoivilla

lääkevalmisteilla (ks. kohta 4.5).

Samanaikainen dasatinibin ja CYP3A4:n substraatin käyttö saattaa lisätä altistusta CYP3A4:n

substraatille. Sen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa dasatinibia samanaikaisesti sellaisten

CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten astemitsoli, terfenadiini,

sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai ergotalkaloidit (ergotamiini, dihydroergotamiini) (ks. kohta 4.5).

Dasatinibin ja histamiini-2 (H

) -antagonistien (esim. famotidiini), protonipumpun estäjien (esim.

omepratsoli) tai alumiinihydroksidin/magnesiumhydroksidin samanaikainen käyttö saattaa vähentää

dasatinibialtistusta. Siksi H

-antagonisteja ja protonipumpun estäjiä ei suositella ja

alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi-valmisteet tulisi antaa vähintään 2 tuntia ennen dasatinibin

antamista tai 2 tuntia dasatinibin antamisen jälkeen (ks. kohta 4.5).

Erityisryhmät

Kerta-annoksella tehdyn farmakokineettisen tutkimuksen tulosten perusteella lievää, keskivaikeaa tai

vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa suositeltu aloitusannos (ks. kohta

5.2). Tässä kliinisessä tutkimuksessa olevien puutteiden vuoksi suositellaan varovaisuutta, kun

dasatinibia annetaan maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Tärkeät haittavaikutukset

Myelosuppressio

Dasatinibihoitoon voi liittyä anemiaa, neutropeniaa ja trombosytopeniaa. Aikuispotilaalla, jonka

Ph+ ALL:aa hoidetaan dasatinibimonoterapialla, täydellinen verenkuva (TVK) tulee ottaa viikoittain

kahden ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan.

Myelosuppressio on yleensä palautuva, ja tavallisesti se hoidetaan keskeyttämällä dasatinibihoito

väliaikaisesti tai vähentämällä annosta. Pediatrisilta potilailta, joiden Ph+ ALL:aa hoidetaan dasatanibilla

yhdessä kemoterapian kanssa, on otettava TVK ennen jokaisen kemoterapiajakson aloittamista ja

kliinisen tarpeen mukaan. Kemoterapian konsolidaatiojaksojen aikana TVK on otettava joka toinen

päivä veriarvojen palautumiseen asti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Verenvuoto

Useimpiin potilailla havaituista verenvuotoon liittyvistä haittavaikutuksista liittyi tyypillisesti 3. ja 4.

asteen trombosytopenia (ks. kohta 4.8). Lisäksi in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa tehty verihiutaleiden

määrittäminen viittaa siihen, että dasatinibihoidon vaikutus verihiutaleiden aktivaatioon on palautuva.

Varovaisuutta tulee noudattaa, jos potilaat käyttävät verihiutaleiden toimintaa estäviä lääkevalmisteita

tai antikoagulantteja.

Nesteretentio

Dasatinibin käyttöön liittyy nesteen kertymistä.

Potilaille, jotka saavat pleuraeffuusioon viittaavia oireita, kuten dyspneaa tai kuivaa yskää, tulee

suorittaa keuhkojen röntgenkuvaus. Asteen 3 tai 4 pleuraeffuusio saattaa vaatia pleurapunktiota ja

happihoitoa. Nesteretentioon liittyviä haittavaikutuksia hoidettiin tyypillisesti tukihoitotoimenpiteillä,

diureetti- ja lyhytkestoinen steroidihoito mukaan lukien (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Vähintään 65-vuotiailla

potilailla esiintyy nuorempia potilaita todennäköisemmin pleuraeffuusiota, dyspneaa, yskää,

perikardiaalista effuusiota ja kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, ja heitä tulee seurata tarkasti.

Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (pulmonaaliarteriahypertensio, PAH)

Dasatinibihoidon yhteydessä on ilmoitettu haittavaikutuksena keuhkovaltimoiden verenpainetautia

(prekapillaarista pulmonaaliarteriahypertensiota, joka on vahvistettu sydämen oikean puolen

katetrisaatiolla, ks. kohta 4.8). Ilmoitusten mukaan PAH on ilmennyt dasatinibihoidon aloittamisen

jälkeen, yli vuodenkin hoidon jälkeen.

Dasatinibihoito tulisi aloittaa vasta kun on selvitetty, ettei potilaalla ole sydämeen ja keuhkoihin liittyvän

sairauden merkkejä ja oireita. Sydämen kaikututkimus on tehtävä hoitoa aloitettaessa jokaiselle

potilaalle, jolla on sydänsairauden oireita, ja sen tekemistä on harkittava sellaiselle potilaalle, jolla on

sydän- tai keuhkosairauden riskitekijöitä. Jos potilaalla ilmenee dasatinibihoidon aloittamisen jälkeen

hengenahdistusta ja väsymystä, näiden oireiden tavalliset aiheuttajat (mm. pleuraeffuusio,

keuhkoedeema, anemia, keuhkoinfiltraatti) on poissuljettava. Tutkimusten ajaksi dasatinibihoito on joko

keskeytettävä tai dasatinibiannosta on pienennettävä ei-hematologisten haittavaikutusten hoidosta

annettujen suositusten mukaisesti (ks. kohta 4.2). Jos oireille ei löydy selitystä tai hoidon

keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen ei kohenna potilaan tilaa, PAH:n mahdollisuus on

tutkittava. PAH tulee diagnosoida tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos potilaalla vahvistetaan

PAH, dasatinibihoito on lopetettava pysyvästi.

Potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Kun dasatinibihoito on lopetettu,

hemodynaamisten ja kliinisten tutkimusten tulokset ovat joillakin dasatinibihoitoa saaneilla PAH-potilailla

parantuneet.

QT-ajan piteneminen

In vitro -kokeista saadut tiedot viittaavat siihen, että dasatinibi voi pidentää sydämen kammioiden

repolarisaatiota (QT-aika) (ks. kohta 5.3). Faasin II kliinisissä tutkimuksissa leukemiaa sairastavilla,

dasatinibilla hoidetuilla 865 potilailla keskimääräiset QTc-ajan muutokset lähtötasosta Friderician

menetelmällä (QTcF) olivat 4–6 millisekuntia; ylempi 95 %:n luottamusväli kaikille lähtötason

keskimääräisille muutoksille oli < 7 millisekuntia (ks. kohta 4.8).

Kliinisissä tutkimuksissa 2 182 potilaalla, joilla aikaisempi hoito imatinibi mukaan lukien ei tuottanut

tulosta tai potilaat eivät sietäneet sitä ja jotka saivat dasatinibia, 15 (1 %) QTc-ajan pidentymistapausta

raportoitiin haittavaikutukseksi. Kahdellakymmenelläyhdellä näistä potilaista (1 %) esiintyi

> 500 millisekunnin QTcF.

Dasatinibia tulee antaa varoen potilaille, joilla QTc on pidentynyt tai se saattaa pidentyä. Näihin

kuuluvat potilaat, joilla on hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa, potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-

aika sekä rytmihäiriölääkkeitä tai muita QT-ajan pidentymistä aiheuttavia lääkevalmisteita ja

kumulatiivista suuriannoksista antrasykliinihoitoa saavat potilaat. Hypokalemia tai hypomagnesemia

tulee korjata ennen dasatinibin antoa.

Sydämeen liittyvät haittavaikutukset

Dasatinibia tutkittiin satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 519 potilaalla, mukaan lukien potilaat,

joilla oli aikaisempi sydänsairaus. Dasatinibihoitoa saaneilla potilailla raportoitiin seuraavia sydämeen

liittyviä haittavaikutuksia: sydämen vajaatoiminta/sydämen toimintahäiriö, perikardiaalinen effuusio,

sydämen rytmihäiriöt, sydämentykytys, QT-ajan pidentyminen ja sydäninfarkti (myös kuolemaan

johtaneet tapaukset). Sydämeen liittyviä haittavaikutuksia esiintyi useammin potilailla, joilla oli

riskitekijöitä tai aikaisemmin esiintynyt sydänsairaus. Potilaita, joilla on riskitekijöitä (esim. hypertensio,

hyperlipidemia, diabetes) tai aikaisempi sydänsairaushistoria (esim. sepelvaltimon perkutaaninen

toimenpide, osoitettu sepelvaltimotauti), on huolellisesti seurattava sydämen toimintahäiriöön liittyvien

kliinisten merkkien tai oireiden, kuten rintakipu, hengenahdistus tai hikoilu, varalta.

Jos näitä kliinisiä merkkejä tai oireita kehittyy, lääkärin on keskeytettävä dasatinibin antaminen.

Oireiden häviämisen jälkeen on kliinisesti arvioitava dasatinibihoidon uudelleen aloitus. Dasatinibihoitoa

voidaan jatkaa alkuperäisellä annoksella lievien/keskivaikeiden haittavaikutusten (≤ 2. asteen) jälkeen ja

annostasolla pienennetyllä annoksella vakavien (≥ 3. asteen) haittavaikutusten jälkeen (ks. kohta 4.2).

Hoitoa jatkavia potilaita on seurattava säännöllisin väliajoin.

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joilla oli hoitamaton tai merkittävä

kardiovaskulaarisairaus.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)

BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käyttöön on liittynyt tromboottista mikroangiopatiaa (TMA), ja

yksittäisiä tapauksia on ilmoitettu myös dasatinibin käytön yhteydessä (ks. kohta 4.8). Jos dasatinibia

saavalla potilaalla havaitaan TMA:han liittyviä laboratoriolöydöksiä tai kliinisiä löydöksiä, dasatinibihoito

on keskeytettävä ja TMA:n mahdollisuus on arvioitava huolellisesti, mukaan lukien ADAMTS13-

aktiivisuus ja anti-ADAMTS13-vasta-ainemääritys. Jos anti-ADAMTS13-vasta-aineet ovat koholla ja

ADAMTS13-aktiivisuus on vähäistä, dasatinibihoitoa ei pidä aloittaa uudelleen.

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen,

kun potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan

vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan.

Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Dasatinib Krka -hoidon aloittamista.

Maksasairauksien ja hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon

aloittamista, jos potilaan hepatiitti B -serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on

aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen hepatiitti B -testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B -viruksen

kantajia, jotka tarvitsevat Dasatinib Krka -hoitoa, on seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B

-virusinfektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8).

Vaikutukset pediatristen potilaiden kasvuun ja kehitykseen

Pediatrisilla potilailla tehdyissä muuta käyttöaihetta koskevissa dasatinibitutkimuksissa vähintään kahden

vuoden hoidon jälkeen 6:lla (4,6 %) potilaalla ilmoitettiin hoidosta johtuvia luiden kasvuun ja kehitykseen

liittyviä haittavaikutuksia, joista yksi tapaus oli vaikeusasteeltaan vaikea (asteen 3 kasvuhäiriö). Näissä

kuudessa tapauksessa haittavaikutukset olivat epifyysin luutumisen hidastuminen, osteopenia,

kasvuhäiriö ja gynekomastia. Tuloksia on vaikeaa tulkita kroonisten sairauksien yhteydessä, ja ne

vaativat pitkäaikaista seurantaa.

Tutkimuksissa, joissa tutkittiin dasatinibia yhdessä kemoterapian kanssa ja joihin osallistui

vastadiagnosoituja pediatrisia Ph+ ALL -potilaita, 1:llä (0,6 %) potilaalla ilmoitettiin enintään kahden

vuoden hoidon jälkeen hoidosta johtuvia luiden kasvuun ja kehitykseen liittyviä haittavaikutuksia.

Kyseessä oli 1. asteen osteopenia.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen

galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä

käyttää tätä lääkettä.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli sen voidaan sanoa olevan

”natriumiton”.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkeaineet, jotka saattavat lisätä dasatinibin pitoisuuksia plasmassa

In vitro -tutkimukset osoittavat, että dasatinibi on CYP3A4:n substraatti. Dasatinibin ja voimakkaiden

CYP3A4-entsyymiä inhiboivien lääkevalmisteiden tai aineiden (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli,

erytromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri, telitromysiini, greippimehu) käyttö samanaikaisesti saattaa lisätä

dasatinibialtistusta. Siksi voimakkaan CYP3A4:n estäjän systeemistä antoa dasatinibia saaville potilaille

ei suositella (ks. kohta 4.2).

In vitro -tutkimusten perusteella dasatinibi sitoutuu noin 96-prosenttisesti plasman proteiineihin kliinisesti

merkityksellisinä pitoisuuksina. Dasatinibin yhteisvaikutuksia muiden proteiineihin sitoutuvien

lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu. Syrjäytymisen mahdollisuutta ja sen kliinistä merkitystä ei

tunneta.

Lääkeaineet, jotka saattavat pienentää dasatinibin pitoisuuksia plasmassa

Kun dasatinibia annettiin sen jälkeen, kun rifampisiinia, voimakasta CYP3A4-induktoria, oli annettu

600 mg iltaisin 8 päivän ajan, dasatinibin AUC pieneni 82 %. Muut CYP3A4-aktiivisuutta lisäävät

lääkevalmisteet (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai (perinteiset)

kasvirohdosvalmisteet, jotka sisältävät Hypericum perforatumia eli mäkikuismaa) saattavat lisätä

dasatinibin metaboliaa ja pienentää sen pitoisuutta plasmassa. Sen vuoksi voimakkaiden CYP3A4-

induktorien ja dasatinibin samanaikaista käyttöä ei suositella. Potilaiden, joille rifampisiini tai muu

CYP3A4-induktori on indisoitu, tulee käyttää vaihtoehtoisia, heikommin entsyymejä indusoivia

lääkevalmisteita. Deksametasonin, heikon CYP3A4:n induktorin, samanaikainen käyttö dasatinibin

kanssa sallitaan; dasatinibin AUC:n odotetaan pienenevän noin 25 % deksametasonin samanaikaisen

käytön takia, mikä ei todennäköisesti ole kliinisesti merkitsevää.

H2-reseptorinsalpaajat ja protonipumpun estäjät

Pitkäaikainen vatsahappojen erityksen estäminen H

-salpaajilla tai protonipumpun estäjillä (esim.

famotidiini ja omepratsoli) vähentää todennäköisesti dasatinibialtistusta. Kerta-annostutkimuksessa

terveillä koehenkilöillä famotidiinin anto 10 tuntia ennen dasatinibin kerta-annosta pienensi

dasatinibialtistusta 61 %. Tutkimuksessa, jossa 14 terveelle koehenkilölle annettiin dasatinibia 100 mg:n

kerta-annos 22 tuntia sen jälkeen, kun koehenkilöille oli saavutettu neljän päivän 40 mg:n

omepratsoliannoksen jälkeen vakaa tila, dasatinibin AUC-arvo pieneni 43 % ja C

-arvo 42 %.

Dasatinibihoitoa saaville potilaille tulisi harkita antasidien antoa H

-salpaajien ja protonipumpun estäjien

sijaan (ks. kohta 4.4).

Antasidit

Ei-kliiniset tiedot osoittavat, että dasatinibin liukoisuus riippuu pH:sta. Kun terveille koehenkilöille

annettiin samanaikaisesti alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi-antasideja ja kerta-annos dasatinibia,

pieneni AUC 55 % ja C

58 %. Kun antasidit annettiin 2 tuntia ennen dasatinibin kerta-annosta, ei

havaittu oleellisia dasatinibin pitoisuuden tai altistuksen muutoksia. Siten antasideja voidaan antaa

vähintään 2 tuntia ennen dasatinibia tai 2 tuntia dasatinibin jälkeen (ks. kohta 4.4).

Lääkeaineet, joiden pitoisuutta plasmassa dasatinibi saattaa muuttaa

Dasatinibin ja CYP3A4:n substraatin samanaikainen käyttö saattaa lisätä altistusta CYP3A4:n

substraatille. Terveillä koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa dasatinibin 100 mg:n kerta-annos suurensi

simvastatiinin, tunnetun CYP3A4:n substraatin, AUC-arvoa 20 % ja C

-arvoa 37 %. Vaikutus voi

olla suurempi toistuvien dasatinibiannosten jälkeen. Siksi CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapea

terapeuttinen alue (esim. astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai ergotalkaloidit

[ergotamiini, dihydroergotamiini]) tulee antaa varoen potilaille, jotka saavat dasatinibia (ks. kohta 4.4).

In vitro -tutkimusten perusteella interaktiot CYP2C8:n substraattien, kuten glitatsonien, kanssa ovat

mahdollisia.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty ainoastaan aikuisille.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Seksuaalisesti aktiivisten miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta

ehkäisyä hoidon aikana.

Raskaus

Ihmisissä havaittuihin vaikutuksiin perustuen dasatinibin epäillään aiheuttavan synnynnäisiä

epämuodostumia, mukaan lukien hermostoputken sulkeutumishäiriöitä ja sikiöön kohdistuvia

farmakologisia haittavaikutuksia, jos sitä käytetään raskauden aikana. Eläinkokeissa on havaittu

lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3).

Dasatinib Krka -valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen

tilanne edellytä hoitoa dasatinibilla. Jos Dasatinib Krka -valmistetta käytetään raskauden aikana,

potilaalle tulee kertoa mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Tiedot dasatinibin erittymisestä ihmisen tai eläimen maitoon ovat riittämättömät/rajalliset. Fysikaalis-

kemialliset ja saatavilla olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot dasatinibista viittaavat siihen,

että dasatinibi erittyy rintamaitoon eikä riskiä imeväiselle voida poissulkea.

Imetys on lopetettava Dasatinib Krka -hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa dasatinibihoidolla ei todettu vaikutusta uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta

5.3). Lääkäreiden ja muiden terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava soveltuvan ikäisille miehille

Dasatinib Krka -valmisteen mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ja siemennesteen tallettamisen

mahdollisuudesta.

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dasatinib Krka -valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille tulee

kertoa, että heillä saattaa ilmetä haittavaikutuksia, kuten huimausta tai näön sumenemista,

dasatinibihoidon aikana. Sen takia varovaisuutta suositellaan noudatettavaksi ajettaessa autoa tai

käytettäessä koneita.

4.8

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Alla esitetyt tiedot koskevat kaikkia dasatinibiannoksia yksilääkehoitoina, joita on testattu kliinisissä

tutkimuksissa 2 900 potilaalla. 2 712 aikuispotilaallahoidon keston mediaani oli 19,2 kuukautta

(vaihteluväli 0–93,2 kk).

Ph+ ALL -potilailla hoidon keston mediaani oli 6,2 kuukautta (vaihteluväli 0–93,2 kk).

Suurin osa dasatinibilla hoidetuista potilaista sai haittavaikutuksia jossain vaiheessa. Dasatinibia

saaneista yhteensä 2 712 aikuispotilaasta 520:lla (19 %) ilmeni hoidon lopettamiseen johtaneita

haittavaikutuksia.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavat haittavaikutukset, lukuun ottamatta laboratoriotestipoikkeavuuksia, raportoitiin dasatinibilla

yksilääkehoitona hoidetuilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen (taulukko 3).

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyydet on luokiteltu

seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100);

harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), tuntematon (koska saatavilla oleva markkinoille tulon jälkeinen tieto

ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan

alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3:

Yhteenvetotaulukko haittavaikutuksista

Infektiot

Hyvin yleinen

infektio (mukaan lukien bakteeri-, virus-, sieni- ja määrittämätön infektio)

Yleinen

pneumonia (myös bakteeri-, virus- ja sieniperäinen), ylähengitysteiden

infektio/tulehdus, herpesvirusinfektio (mukaan luettuna sytomegalovirus CMV),

enterokoliitti, sepsis (mukaan lukien melko harvinaiset kuolemaan johtaneet tapaukset)

Tuntematon

hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

myelosuppressio (myös anemia, neutropenia, trombosytopenia)

Yleinen

kuumeinen neutropenia

Melko

harvinainen

lymfadenopatia, lymfosytopenia

Harvinainen

puhdas punasoluaplasia

Immuunijärjestelmä

Melko

harvinainen

yliherkkyys (myös kyhmyruusu)

Harvinainen

anafylaktinen sokki

Umpieritys

Melko

harvinainen

kilpirauhasen vajaatoiminta

Harvinainen

kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhastulehdus

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

ruokahalun häiriöt

, hyperurikemia

Melko

harvinainen

tuumorilyysioireyhtymä, elimistön kuivuminen, hypoalbuminemia, hyperkolesterolemia

Harvinainen

diabetes mellitus

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

depressio, unettomuus

Melko

harvinainen

ahdistuneisuus, sekavuustila, mielialan ailahtelu, heikentynyt libido

Hermosto

Hyvin yleinen

päänsärky

Yleinen

neuropatia (mukaan lukien perifeerinen neuropatia), huimaus, makuhäiriö, uneliaisuus

Melko

harvinainen

keskushermoston verenvuoto*

, pyörtyminen, vapina, amnesia, tasapainohäiriö

Harvinainen

aivoverenkierron häiriöt, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), kouristuskohtaus,

näköhermon tulehdus, kasvohermon halvaus, dementia, ataksia

Silmät

Yleinen

näön häiriöt (mukaan lukien näköhäiriö, näön samentuminen ja näön tarkkuuden

alentuminen), kuivasilmäisyys

Melko

harvinainen

näön heikkeneminen, konjunktiviitti, valonarkuus, kyynelvuodon lisääntyminen

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen

tinnitus

Melko

harvinainen

kuulonmenetys, vertigo

Sydän

Yleinen

sydämen kongestiivinen vajaatoiminta / sydämen toimintahäiriö*

, perikardiaalinen

effuusio*, rytmihäiriöt (myös takykardia), palpitaatiot

Melko

harvinainen

sydäninfarkti (mukaan lukien kuolemaan johtaneet)*, pidentynyt QT-aika

elektrokardiogrammissa*, perikardiitti, kammioarytmia (myös kammiotakykardia), angina

pectoris, kardiomegalia, epänormaali T-aalto elektrokardiogrammissa, kohonnut

troponiiniarvo

Harvinainen

cor pulmonale, sydänlihastulehdus, akuutti sepelvaltimotautikohtaus, sydämenpysähdys,

PR-välin pidentyminen elektrokardiogrammissa, sepelvaltimotauti, pleuroperikardiitti

Tuntematon

eteisvärinä/eteislepatus

Verisuonisto

Hyvin yleinen

verenvuoto*

Yleinen

hypertensio, punastuminen

Melko

harvinainen

hypotensio, tromboflebiitti, tromboosi

Harvinainen

syvä laskimotukos, embolia, livedo reticularis (sinikalpeus)

Tuntematon

tromboottinen mikroangiopatia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

pleuraeffuusio*, hengenahdistus

Yleinen

keuhkoedeema*, pulmonaalinen hypertensio*, keuhkoinfiltraatio, pneumoniitti, yskä

Melko

harvinainen

keuhkovaltimoiden verenpainetauti, bronkospasmi, astma

Harvinainen

keuhkoembolia, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä

Tuntematon

interstitiaalinen keuhkosairaus

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

ripuli, oksentelu, pahoinvointi, mahakipu

Yleinen

maha-suolistoverenvuoto*, koliitti (myös neutropeeninen koliitti), gastriitti,

limakalvotulehdus (mukaan lukien mukosiitti / stomatiitti), dyspepsia, vatsan

pingottuminen, ummetus, suun pehmytkudossairaus

Melko

harvinainen

haimatulehdus (myös akuutti haimatulehdus), ylemmän maha-suolikanavan

haavauma, esofagiitti, askites*, peräaukon haavauma, dysfagia, gastroesofageaalinen

refluksitauti

Harvinainen

proteiinia menettävä gastroenteropatia, ileus, peräaukon fisteli

Tuntematon

kuolemaan johtava maha-suolikanavan verenvuoto*

Maksa ja sappi

Melko

harvinainen

hepatiitti, kolekystiitti, kolestaasi

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

ihottuma

Yleinen

hiustenlähtö, dermatiitti (myös ekseema), kutina, akne, kuiva iho, urtikaria,

liikahikoilu

Melko

harvinainen

neutrofiilinen dermatoosi, valoyliherkkyys, pigmenttihäiriö, pannikuliitti, ihohaavauma,

rakkulaihottumat, kynnen rakennehäiriöt, käsi-jalkaoireyhtymä (kämmenten ja

jalkapohjien erytrodysestesia), hiushäiriö

Harvinainen

leukosytoklastinen verisuonitulehdus, ihon sidekudostuminen

Tuntematon

Stevens–Johnsonin oireyhtymä

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

lihas- ja luustokipu

Yleinen

nivelkipu, myalgia, lihasheikkous, tuki- ja liikuntaelinten jäykkyys, lihasspasmi

Melko

harvinainen

rabdomyolyysi, luukuolio, lihastulehdus, jännetulehdus, niveltulehdus

Harvinainen

epifyysin luutumisen hidastuminen

, kasvuhäiriö

Munuaiset ja virtsatiet

Melko

harvinainen

munuaistoiminnan heikkeneminen (myös munuaisten vajaatoiminta), tiheä

virtsaamistarve, proteinuria

Tuntematon

nefroottinen oireyhtymä

Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat

Harvinainen

keskenmeno

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko

harvinainen

gynekomastia, kuukautishäiriö

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

perifeerinen edeema

, väsymys, kuume, kasvoedeema

Yleinen

voimattomuus, kipu, rintakipu, yleistynyt edeema*

, vilunväristykset

Melko

harvinainen

huonovointisuus, muu pinnallinen edeema

Harvinainen

kävelyhäiriö

Tutkimukset

Yleinen

painonlasku, painonnousu

Melko

harvinainen

kohonnut veren kreatiinikinaasiarvo, kohonnut glutamyylitransferaasiarvo

Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot

Yleinen

ruhjeet

Kattaa seuraavat: ruokahalun heikkeneminen, varhainen kylläisyydentunne, ruokahalun lisääntyminen.

Kattaa seuraavat: keskushermoston verenvuoto, aivojen verenpurkauma, aivoverenvuoto, kovakalvon ulkopuolinen

verenpurkauma, kallonsisäinen verenvuoto, hemorraginen aivohalvaus, lukinkalvonalainen verenvuoto, kovakalvonalainen

verenpurkauma ja kovakalvonalainen verenvuoto.

Kattaa seuraavat: aivojen natriureettisen peptidipitoisuuden suureneminen, sydämen kammion toimintahäiriö, sydämen

vasemman kammion toimintahäiriö, sydämen oikean kammion toimintahäiriö, sydämen vajaatoiminta, akuutti sydämen

vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, kongestiivinen

kardiomyopatia, diastolinen toimintahäiriö, ejektiofraktion pienentyminen ja ventrikulaarinen vajaatoiminta, sydämen

vasemman kammion vajaatoiminta, sydämen oikean kammion vajaatoiminta ja ventrikulaarinen hypokinesia.

Ei kata seuraavia: ruoansulatuskanavan verenvuoto ja keskushermoston verenvuoto; nämä haittavaikutukset on esitetty

kohdissa ruoansulatuselimistö ja hermosto.

Kattaa seuraavat: lääkeaineihottuma, punoitus, erythema multiforme, erytroosi, hilseilevä ihottuma, yleistynyt punoitus,

genitaalialueen ihottuma, kuumuuden laukaisema ihottuma, milia (luufinnit), miliaria (hikirakkulatauti), märkärakkulainen

psoriaasi, ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma,

makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma, pustuloosinen ihottuma, rakkulaihottuma,

ihoärsytys, toksinen ihottuma, rakkulainen nokkosihottuma ja verisuonitulehduksen aiheuttama ihottuma.

Markkinoille saattamisen jälkeen on raportoitu yksittäisiä Stevens-Johnsonin oireyhtymätapauksia. Ei voitu määritellä,

olivatko havaitut ihon ja limakalvon haittavaikutukset yhteydessä dasatinibiin vai muihin samanaikaisesti käytettyihin

lääkevalmisteisiin.

Lihas- ja luustokipua on ilmoitettu hoidon aikana tai sen lopettamisen jälkeen.

Pediatrisissa tutkimuksissa esiintymistiheydeksi on ilmoitettu yleinen.

Gravitaatioedeema, paikallistunut edeema, perifeerinen edeema.

Silmän sidekalvon edeema, silmien edeema, silmien turvotus, silmäluomien edeema, kasvojen edeema, huulten edeema,

makulaarinen edeema, suun edeema, orbitaalinen edeema, periorbitaalinen edeema, kasvojen turvotus.

Nesteylimäärä, nesteretentio, maha-suolikanavan edeema, yleistynyt edeema, perifeerinen turvotus, edeema,

sydäntaudista johtuva edeema, perinefriittinen effuusio, toimenpiteen jälkeinen edeema, viskeraalinen edeema.

Sukuelinten turvotus, leikkaushaavan edeema, sukuelinten edeema, siittimen edeema, siittimen turvotus, kivespussin

edeema, ihoturvotus, kivesten turvotus, vulvovaginaalinen turvotus.

Lisätietoja, ks. kohta ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Myelosuppressio

Dasatinib Krka -hoitoon liittyy anemiaa, neutropeniaa ja trombosytopeniaa.

Verenvuoto

Dasatinibia saavilla potilailla raportoitiin lääkkeen käyttöön liittyviä verenvuotoa koskevia

haittavaikutuksia, jotka vaihtelivat pienistä verenpurkaumista ja nenäverenvuodosta 3. ja 4. asteen

ruoansulatuskanavan ja keskushermoston verenvuotoihin (ks. kohta 4.4).

Nesteretentio

Termillä ”nesteretentio” voidaan yhteisesti kuvailla monenlaisia haittavaikutuksia kuten pleuraeffuusio,

askites, keuhkoedeema ja perikardiaalinen effuusio, johon voi liittyä pinnallista edeemaa. Yhdessä

tutkimuksessa todettiin seuraavia dasatinibiin liittyneitä nesteretentiota koskevia haittavaikutuksia, kun

seuranta oli kestänyt vähintään 60 kuukautta: pleuraeffuusio (28 %), pinnallinen edeema (14 %),

keuhkoverenpainetauti (5 %), yleistynyt edeema (4 %) ja perikardiaalinen effuusio (4 %). Potilaista

< 2 %:lla raportoitiin kongestiivinen sydämen vajaatoiminta / sydämen toimintahäiriö ja keuhkoedeema.

Dasatinibiin liittyneen pleuraeffuusion (kaikki vaikeusasteet) kumulatiivinen esiintymistiheys oli 10 %

12 kuukauden kohdalla, 14 % 24 kuukauden kohdalla, 19 % 36 kuukauden kohdalla, 24 %

48 kuukauden kohdalla ja 28 % 60 kuukauden kohdalla. Pleuraeffuusio oli uusiutuva yhteensä 46

dasatinibilla hoidetulla potilaalla. Potilaista 17:llä ilmeni 2 erillistä pleuraeffuusioon liittyvää

haittavaikutusta, 6:lla 3 haittavaikutusta, 18:lla 4–8 haittavaikutusta ja 5:lla > 8 haittavaikutusta.

Dasatinibiin liittynyt 1. tai 2. asteen pleuraeffuusio ilmeni ensimmäisen kerran 114 viikon (mediaani,

vaihteluväli 4–299 viikkoa) kuluttua. Dasatinibiin liittyneet pleuraeffuusiot olivat vaikeita (3. tai 4. aste)

alle 10 %:lla kaikista pleuraeffuusion saaneista potilaista. Dasatinibiin liittynyt ≥ 3. asteen pleuraeffuusio

ilmeni ensimmäisen kerran 175 viikon (mediaani, vaihteluväli 114–274 viikkoa) kuluttua. Dasatinibiin

liittyneen pleuraeffuusion (kaikki vaikeusasteet) keston mediaani oli 283 päivää (~ 40 viikkoa).

Pleuraeffuusio oli tavallisesti palautuva, ja se hoidettiin keskeyttämällä dasatinibihoito ja käyttämällä

diureetteja tai muita asianmukaisia tukihoitotoimia (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Dasatinibihoitoon liittynyt

pleuraeffuusio ilmeni 73 potilaalla, joista 45:n (62 %) hoito keskeytettiin ja 30:n (41 %) annosta

pienennettiin. Lisäksi 34:lle (47 %) potilaalle annettiin diureetteja, 23:lle (32 %) kortikosteroideja ja 20:lle

(27 %) sekä kortikosteroideja että diureetteja. Yhdeksälle (12 %) potilaalle tehtiin hoidollinen

pleurapunktio.

Dasatinibihoitoa saaneista 6 %:lla hoito keskeytettiin lääkkeeseen liittyneen pleuraeffuusion vuoksi.

Pleuraeffuusio ei heikentänyt potilaiden kykyä saavuttaa vaste. Pleuraeffuusion saaneista

dasatinibiryhmän potilaista 96 % saavutti täydellisen sytogeneettisen vasteen (cCCyR), 82 % saavutti

merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) ja 50 % molekulaarisen vasteen 4,5 login aleneman

(MR4,5) hoidon keskeytyksistä tai annosmuutoksista huolimatta.

Lisätietoja, ks. kohta 4.4.

Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (pulmonaaliarteriahypertensio, PAH)

Dasatinibialtistuksen yhteydessä on ilmoitettu haittavaikutuksena PAHia (prekapillaarista

pulmonaaliarteriahypertensiota, joka on vahvistettu sydämen oikean puolen katetrisaatiolla). Ilmoitusten

mukaan PAH on ilmennyt dasatinibihoidon aloittamisen jälkeen, yli vuodenkin hoidon jälkeen. Potilaat,

joilla on ilmoitettu PAH dasatinibihoidon aikana, ovat usein käyttäneet muita lääkevalmisteita

samanaikaisisesti tai heillä on ollut muita sairauksia pahanlaatuisen perussairautensa lisäksi. Kun

dasatinibihoito on lopetettu, hemodynaamisten ja kliinisten tutkimusten tulokset ovat joillakin PAH-

potilailla parantuneet.

QT-ajan pidentyminen

Viidessä faasin II kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla aikaisempi imatinibihoito ei tuottanut tulosta

tai potilaat eivät sietäneet sitä, oli mukana 865 potilasta, jotka saivat dasatinibia 70 mg kahdesti

vuorokaudessa. Toistetut EKG:t otettiin ennalta määrättyinä ajankohtina ennen hoitoa ja hoidon aikana.

EKG:t tulkittiin keskitetysti. QT-aika suhteutettiin sydämen sykkeeseen Friderician menetelmällä.

Päivänä 8 kaikkina annosten ottamisen jälkeisinä ajankohtina keskimääräiset muutokset lähtötason

QTcF-ajasta olivat 4-6 millisekuntia; (95 %:n luottamusvälin yläraja oli < 7 millisekuntia). 2 182

potilaalla, joilla aikaisempi imatinibihoito ei tuottanut tulosta tai potilaat eivät sietäneet sitä ja jotka saivat

dasatinibihoitoa, 15 (1 %) QTc-ajan pidentymistapausta raportoitiin haittavaikutuksena.

Kahdellakymmenelläyhdellä potilaalla (1 %) QTcF oli yli 500 millisekuntia (ks. kohta 4.4).

Sydämeen liittyvät haittavaikutukset

Potilaita, joilla on riskitekijöitä tai aikaisempi sydänsairaushistoria, on huolellisesti seurattava sydämen

toimintahäiriöön liittyvien kliinisten merkkien tai oireiden varalta sekä tarvittaessa hoidettava

asianmukaisesti (ks. kohta 4.4).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön

yhteydessä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka

johti maksansiirtoon tai kuolemaan (ks. kohta 4.4).

Annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa hoidon mediaanikesto oli 3 kuukautta

Ph+ ALL -potilailla. Taulukossa 4 on esitetty valikoidut haittavaikutukset, joita raportoitiin käytettäessä

suositeltua aloitusannosta 140 mg kerran vuorokaudessa. Tutkimuksessa arvioitiin myös hoitoa

annostuksella 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoito 140 mg:lla kerran vuorokaudessa oli yhtä tehokas

kuin 70 mg:lla kahdesti vuorokaudessa, mutta ensin mainitun hoito-ohjelman turvallisuusprofiili oli

edullisempi.

Taulukko 4:

Valikoidut haittavaikutukset, joita raportoitiin faasin III annoksen

optimointitutkimuksessa

a

140 mg kerran vuorokaudessa

n = 304

Kaikki asteet

Aste 3/4

Suositeltu termi

Prosenttia (%) potilaista

Ripuli

Nesteretentio

Pinnallinen edeema

Pleuraeffuusio

Yleistynyt edeema

Kongestiivinen sydämen

vajaatoiminta / sydämen

toimintahäiriö

Perikardiaalinen effuusio

Keuhkoedeema

Verenvuoto

Maha-suolikanavan

verenvuoto

28

33

23

3

7

< 1

8

Faasin III annoksen optimointitutkimuksen viimeisellä, 2 vuoden seurantakäynnillä saadut tulokset potilaista, jotka saivat

suositeltua aloitusannosta 140 mg kerran vuorokaudessa (n = 304).

Mukaan lukien kammion toimintahäiriö, sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia,

kongestiivinen kardiomyopatia, diastolinen toimintahäiriö, ejektiofraktion pieneneminen ja kammion vajaatoiminta.

Lisäksi kahdessa tutkimuksessa tutkittiin yhteensä 161:tä pediatrista Ph+ ALL -potilasta, jotka saivat

dasatinibihoitoa yhdessä kemoterapian kanssa. Pivotaalitutkimuksessa oli 106 pediatrista potilasta, jotka

saivat dasatinibihoitoa yhdessä kemoterapian kanssa jatkuvalla annosteluohjelmalla. Tukitutkimuksessa

oli 55 pediatrista potilasta, joista 35 sai dasatinibihoitoa yhdessä kemoterapian kanssa ei-jatkuvalla

annosteluohjelmalla (kaksi viikkoa hoitoa, minkä jälkeen 1–2 viikkoa ilman hoitoa) ja 20 sai

dasatinibihoitoa yhdessä kemoterapian kanssa jatkuvalla annosteluohjelmalla. Niiden 126 pediatrisen

Ph+ ALL -potilaan, joita hoidettiin dasatinibilla jatkuvalla annosteluohjelmalla, hoidon keston mediaani oli

23,6 kuukautta (vaihteluväli 1,4–33 kuukautta).

Jatkuvalla annosteluohjelmalla hoitoa saaneista 126:sta pediatrisesta Ph+ ALL -potilaasta 2:lla (1,6 %)

ilmeni hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia. Taulukossa 5 on esitetty haittavaikutukset, joita

raportoitiin näissä kahdessa tutkimuksessa ≥10 %:n esiintymistiheydellä niillä pediatrisilla potilailla, jotka

saivat hoitoa jatkuvalla annosteluohjelmalla. Huomattavaa on, että pleuraeffuusiota raportoitiin 7

potilaalla (5,6 %) tässä ryhmässä, eikä sitä siksi ole otettu mukaan taulukkoon.

Taulukko 5:

Haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥ 10 %:lla pediatrisista Ph+ ALL

-potilaista, jotka saivat dasatinibihoitoa yhdessä kemoterapian kanssa

jatkuvalla annosteluohjelmalla (N=126)

a

Prosenttia (%) potilaista

Haittavaikutus

Kaikki asteet

Aste 3/4

Kuumeinen neutropenia

27,0

26,2

Pahoinvointi

20,6

Oksentelu

20,6

Vatsakipu

14,3

Ripuli

12,7

Kuume

12,7

Päänsärky

11,1

Ruokahalun heikkeneminen

10,3

Väsymys

10,3

Pivotaalitutkimuksessa oli yhteensä 106 potilasta, joista 24 sai oraalisuspensiota vähintään kerran, ja 8 potilasta näistä

24:stä sai ainoastaan oraalisuspensiota.

Poikkeavuudet laboratoriotesteissä

Hematologia

Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, jotka saivat dasatinibihoitoa, raportoitiin seuraavia 3. ja 4. asteen

poikkeavuuksia laboratoriotesteissä, kun seuranta oli kestänyt vähintään 12 kuukautta: neutropenia,

trombosytopenia ja anemia.

Asteen 3 ja 4 myelosuppression saaneet potilaat toipuivat yleensä lyhyen annostelun keskeyttämisen

ja/tai annoksen pienentämisen jälkeen; pysyvästi hoito lopetettiin 5 %:lla potilaista. Suurin osa potilaista

jatkoi hoitoa ilman myelosuppression uudelleen ilmaantumista.

Biokemia

Yhdessä tutkimuksessa potilailla, jotka saivat dasatinibihoitoa, raportoitiin 3. tai 4. asteen

hypofosfatemiaa 4 %:lla potilaista ja ≤ 1 %:lla potilaista raportoitiin 3. tai 4. asteen transaminaasi-,

kreatiniini- tai bilirubiinipitoisuuksien nousua, kun seuranta oli kestänyt vähintään 12 kuukautta. Kun

seuranta oli kestänyt vähintään 60 kuukautta, 3. tai 4. asteen hypofosfatemian kumulatiivinen

esiintymistiheys oli 7 %, 3. tai 4. asteen kreatiniini- ja bilirubiinipitoisuuksien nousun 1 % ja 3. tai 4.

asteen transaminaasipitoisuuksien nousun 1 %. Dasatinibihoitoa ei keskeytetty näiden biokemiallisten

laboratorioparametrien vuoksi.

2 vuoden seuranta

Asteen 3 ja 4 transaminaasi- tai bilirubiinipitoisuuksien suurenemista raportoitiin 1–7 %:lla Ph+ ALL

-potilaista. Se hoidettiin yleensä annosta pienentämällä tai hoidon lopettamisella. Annoksen optimointia

koskeneessa faasin III tutkimuksessa Ph+ ALL:ssa asteen 3 tai 4 transaminaasi- tai bilirubiiniarvojen

nousua todettiin 1–5 %:lla potilaista kaikissa hoitoryhmissä.

Keskimäärin 5 %:lla dasatinibia saaneista potilaista, joilla oli normaali lähtöarvo, ilmeni asteen 3 tai 4

ohimenevää hypokalsemiaa jossain vaiheessa tutkimusta. Vähentyneeseen kalsiumin määrään ei

yleensä liittynyt kliinisiä oireita. Asteen 3 tai 4 hypokalsemia korjaantui yleensä suun kautta otettavalla

kalsiumin korvaushoidolla.

Asteen 3 tai 4 hypokalsemia, hypokalemia ja hypofosfatemia olivat yleisempiä Ph+ ALL -potilailla.

Pediatriset potilaat

Dasatinibin turvallisuusprofiili oli pediatrisilla Ph+ ALL -potilailla, jotka saivat dasatinibia yhdessä

kemoterapian kanssa, verrannollinen dasatinibin tunnettuun turvallisuusprofiiliin aikuisilla, ja vastasi

kemoterapian odotettuja haittavaikutuksia. Poikkeuksena oli pleuraeffuusion vähäisempi esiintyvyys

pediatrisilla potilailla aikuisiin verrattuna.

Pediatrisissa ALL-tutkimuksissa havaitut laboratorioarvojen poikkeavuuksien määrät olivat

verrannollisia aikuisilla havaittuihin laboratoriotutkimusten löydöksiin tilanteessa, jossa akuuttia

leukemiaa sairastava potilas saa kemoterapiaa.

Erityisryhmät

Vaikka dasatinibin turvallisuusprofiili iäkkäämmillä henkilöillä on samanlainen kuin nuoremmilla

henkilöillä, vähintään 65-vuotiailla ilmenee nuorempia todennäköisemmin yleisesti raportoituja

haittavaikutuksia, kuten väsymystä, pleuraeffuusiota, dyspneaa, yskää, maha-suolikanavan alaosan

verenvuotoja ja ruokahalun häiriöitä, sekä harvemmin raportoituja haittavaikutuksia, kuten vatsan

pingotusta, huimausta, perikardiaalista effuusiota, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja

painonlaskua. Siksi tällaisia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus

ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

4.9

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa saadut kokemukset dasatinibiyliannostuksesta rajoittuvat yksittäisiin tapauksiin.

Suurin yliannostus, 280 mg vuorokaudessa viikon ajan, raportoitiin kahdella potilaalla, ja molemmilla

havaittiin merkittävä trombosyyttimäärän pienentyminen. Dasatinibihoitoon voi liittyä 3. tai 4. asteen

myelosuppressiota (ks. kohta 4.4), ja siksi potilaiden tilaa on seurattava tarkoin myelosuppression

varalta, jos suositeltu annos ylitetään, ja heille on annettava asianmukaista tukihoitoa.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi:

L01XE06

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dasatinibi ehkäisee BCR-ABL-kinaasin ja SRC-kinaasiperheeseen kuuluvien kinaasien aktiivisuutta

sekä myös lukuisten muiden onkogeenisten kinaasien, mukaan lukien c-KIT, efriini (EPH)

-reseptorikinaasit ja PDGFβ-reseptori, aktiivisuutta. Dasatinibi on voimakas BCR-ABL-kinaasin

subnanomolaarinen estäjä 0,6–0,8 nM:n pitoisuuksina. Dasatinibi sitoutuu sekä inaktiivisessa että

aktiivisessa muodossa olevaan BCR-ABL-entsyymiin.

Vaikutusmekanismi

Dasatinibi tehoaa in vitro leukeemisiin solulinjoihin, jotka ovat imatinibille herkkiä tai resistenttejä. Ei-

kliiniset tutkimukset osoittavat, että dasatinibi voi tehota imatinibiresistenssiin, joka on seurausta BCR-

ABL:n yli-ilmentymästä, BCR-ABL-kinaasidomeenien mutaatioista, vaihtoehtoisten signaalireittien,

joihin liittyvät SRC-perheen kinaasit (LYN, HCK), aktivoitumisesta ja monilääkeresistenssiä

aiheuttavasta geeniyli-ilmentymästä. Dasatinibi estää SRC-perheen kinaaseja subnanomolaarisina

pitoisuuksina.

Kliininen teho ja turvallisuus

Faasin I tutkimuksessa havaittiin hematologinen ja sytogeneettinen vaste kaikilla Ph+ ALL -potilailla,

joita hoidettiin ja tutkittiin 27 kuukauden ajan. Ph+ ALL:n hoitoon saatu vaste säilyi.

Dasatinibin tehokkuus perustuu hematologiseen ja sytogeneettiseen vasteeseen.

Hoitovasteen kesto ja arvioitu eloonjäämisaste tuovat lisänäyttöä dasatinibin kliinisistä eduista.

Kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu yhteensä 2 712 potilasta, joista 23 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 5 % oli

≥ 75-vuotiaita.

Ph+ ALL

Avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus tehtiin muun muassa Ph+ ALL -potilailla, jotka olivat

resistenttejä tai intolerantteja aikaisemmalle imatinibihoidolle. 46 Ph+ ALL -potilasta sai dasatinibia

70 mg kahdesti vuorokaudessa (44 imatinibiresistenttiä ja 2 imatinibi-intoleranttia). Mediaaniaika

diagnoosista hoidon aloittamiseen oli 18 kuukautta. Dasatinibihoidon keston mediaani oli 3 kuukautta ja

7 %:a potilaista hoidettiin > 24 kuukautta. Merkittäviä molekulaarisia vasteita (kaikilla hoitoa saaneilla

25 potilaalla oli täydellinen sytogeneettinen vaste, CCyR) 24 kuukauden kohdalla oli 52 %. Lisää

tehotuloksia on raportoitu taulukossa 6. Huomattavaa on, että merkittävät hematologiset vasteet

(MaHR) saavutettiin nopeasti (suurin osa 55 päivän sisällä Ph+ ALL -potilailla).

Taulukko 6:

Hoitoteho dasatinibin faasi II yksihaaraisissa kliinisissä kokeissa

a

Ph+ ALL

(n = 46)

Hematologinen vaste

b

(% )

MaHR (95 % CI)

41 % (27–57)

CHR (95 % CI)

35 % (21–50)

NEL (95 % CI)

7 % (1–18)

MaHR–kesto (%; Kaplan–Meier–arvio)

1 vuosi

32 % (8–56)

2 vuotta

24 % (2–47)

Sytogeneettinen vaste

c

(% )

MCyR (95 % CI)

57 % (41–71)

CCyR (95 % CI)

54 % (39–69)

Eloonjääminen (% ; Kaplan–Meier–arvio)

Elossa olleiden osuus ilman taudin etenemistä

1 vuosi

21 % (9–34)

2 vuotta

12 % (2–23)

Elossa olleiden osuus

1 vuosi

35 % (20–51)

2 vuotta

31 % (16–47)

Tässä taulukossa esitetyt tiedot ovat tutkimuksista, joissa aloitusannoksena käytettiin 70 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Katso kohdasta 4.2 suositeltu aloitusannos.

Lihavoidut numerot ovat primäärin päätetapahtuman tulokset.

Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet vahvistettu 4 viikon jälkeen): merkittävä hematologinen vaste

(MaHR) = täydellinen hematologinen vaste (CHR) + ei merkkejä leukemiasta (NEL).

CHR (Ph+ ALL): valkosoluja ≤ normaalin yläraja, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mm

, verihiutaleiden

≥ 100 000/mm

, ei blasteja tai promyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, luuydinblasteja ≤ 5 %, < 5 % myelosyyttejä

+ metamyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, basofiileja ääreisverenkierrossa < 20 %, eikä ekstramedullaarista sairautta.

NEL: samat kriteerit kuin CHR:ssa paitsi absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 500/mm

ja < 1 000/mm

tai verihiutaleita

≥ 20 000/mm

ja ≤ 100 000/mm

Sytogeneettisen vasteen kriteerit: täydellinen (0 % Ph+-metafaaseja) tai osittainen (> 0–35 %). Merkittävässä

hematologisessa vasteessa, MCyR (0–35 %) yhdistyvät sekä täydellinen että osittainen vaste.

CI = luottamusväli; ULN = normaaliarvon yläraja (upper limit of normal range).

Dasatinibihoidon jälkeen luuytimensiirron saaneiden potilaiden lopullista hoitotulosta ei ole arvioitu.

Faasin III kliiniset tutkimukset, joissa oli mukana Ph+ ALL -potilaita, jotka olivat resistenttejä

tai intolerantteja imatinibille

Avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annetun dasatinibihoidon

tehoa kahdesti vuorokaudessa annetun dasatinibihoidon tehoon. Alla esitetyt tulokset perustuvat

vähintään 2 vuoden seuranta-aikaan dasatinibihoidon alkamisesta lukien.

Tutkimuksessa, jossa oli mukana Ph+ ALL:aa sairastavia potilaita, ensisijainen päätetapahtuma oli

merkittävä hematologinen vaste (MaHR). Yhteensä 611 potilasta jaettiin satunnaistetusti ryhmiin, jotka

saivat dasatinibihoitoa joko 140 mg kerran vuorokaudessa tai 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoidon

keston mediaani oli noin 6 kuukautta (vaihteluväli 0,03–31 kuukautta).

Ensisijaiseen tehoa mittaavaan päätetapahtumaan perustuva teho oli yhdenvertainen (non-inferiority)

kerran vuorokaudessa ja kahdesti vuorokaudessa hoitoa saaneissa ryhmissä (merkittävän

hematologisen vasteen ero 0,8 %, 95 %:n luottamusväli −7,1 – 8,7 %). Hoidon turvallisuus ja

siedettävyys osoitettiin kuitenkin paremmaksi annostuksella 140 mg:lla kerran vuorokaudessa.

Hoitovasteet esitellään taulukossa 7.

Taulukko 7:

Dasatinibihoidon teho annoksen optimointia koskeneessa faasin III

tutkimuksessa

a

Ph+ALL

(n = 40)

MaHR

b

(95 % CI)

38 %

(23–54)

(95 % CI)

33 %

(19–49)

(95 % CI)

(1–17)

MCyR

c

(95 % CI)

70 %

(54–83)

CCyR

(95 % CI)

50 %

(34–66)

Tulokset raportoitu suositellulla aloitusannoksella 140 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta 4.2).

Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet vahvistettu 4 viikon jälkeen): merkittävä hematologinen vaste

(MaHR) = täydellinen hematologinen vaste (CHR) + ei merkkejä leukemiasta (NEL).

CHR: valkosoluja ≤ normaalin yläraja (ULN), absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mm

, verihiutaleita

≥ 100 000/mm

, ei blasteja tai promyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, blasteja luuytimessä ≤ 5 %, < 5 % myelosyyttejä

+ metamyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, basofiileja ääreisverenkierrossa < 20 %, eikä ekstramedullaarista sairautta.

NEL: samat kriteerit kuin CHR:ssa paitsi absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 500/mm

ja < 1 000/mm

tai verihiutaleita

≥ 20 000/mm

ja ≤ 100 000/mm

Merkittävässä sytogeneettisessä vasteessa (MCyR) yhdistyvät sekä täydellinen (0 % Ph+-metafaaseja) että osittainen

(> 0–35 %) vaste.

CI = luottamusväli, ULN = normaaliarvon yläraja (upper limit normal range).

Ph+ ALL -potilailla, joiden hoitoannos oli 140 mg kerran vuorokaudessa, merkittävän hematologisen

vasteen (MaHR) mediaanikesto oli 5 kuukautta, mediaani etenemisvapaa elinaika 4 kuukautta ja

kokonaiselinajan (OS) mediaani 7 kuukautta.

Pediatriset potilaat

Pediatriset potilaat, joilla on ALL

Dasatinibihoidon tehoa yhdessä kemoterapian kanssa arvioitiin pivotaalitutkimuksessa, jossa tutkittiin yli

1-vuotiaita pediatrisia potilaita, joilla oli vastadiagnosoitu Ph+ ALL.

Tutkimus oli faasin II historiallisesti kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa tutkittiin dasatinibia

tavanomaisen kemoterapian lisänä 106 pediatrisella potilaalla, joilla oli vastadiagnosoitu Ph+ ALL.

Näistä 106 potilaasta 104:llä oli vahvistettu Ph+ ALL. Potilaat saivat dasatinibia päivittäisannoksella

60 mg/m

jatkuvalla annosteluohjelmalla enintään 24 kuukauden ajan yhdessä kemoterapian kanssa.

Kahdeksankymmentäkaksi potilasta sai ainoastaan dasatinibitabletteja, ja 24 potilasta sai dasatanibia

oraalisuspensiona vähintään kerran. Näistä 24:stä 8 sai ainoastaan oraalisuspensiota. Kemoterapiahoito-

ohjelma oli sama kuin AIEOP-BFM ALL 2000 -tutkimuksessa (tavanomainen kemoterapeuttinen

monen lääkeaineen kemoterapiaohjelma). Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli 3 vuoden

tapahtumavapaa elossaolo-osuus (EFS), joka oli 65,5 % (55,5, 73,7).

Minimaalisen jäännöstaudin (MRD) suhteen negatiivisten potilaiden osuus, joka arvioitiin Ig/TCR-

uudelleenjärjestymällä, oli 71,7 % kaikista hoidetuista potilaista konsolidaatiovaiheen päättymisen

jälkeen. Kun osuuden arvio perustui 85 potilaan arvioitavissa oleviin Ig/TCR-tuloksiin, negatiivisten

osuus oli 89,4 %. Minimaalisen jäännöstaudin suhteen negatiivisten osuudet olivat virtaussytometrialla

mitattuina induktiovaiheen lopussa 66,0 % ja konsolidaatiovaiheen lopussa 84 %.

5.2

Farmakokinetiikka

Dasatinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin 229 terveellä aikuisella koehenkilöllä sekä 84 potilaalla.

Imeytyminen

Dasatinibi imeytyy nopeasti potilailla oraalisen annon jälkeen ja huippupitoisuudet saavutetaan 0,5–

3 tunnissa. Oraalisen annon jälkeen keskimääräisen altistuksen lisääntyminen (AUC

) on suunnilleen

suhteessa annoslisäyksiin, kun annos on 25–120 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Dasatinibin

keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika potilailla on noin 5–6 tuntia.

Terveillä koehenkilöillä, joille annettiin 100 mg:n kerta-annos dasatinibia 30 minuuttia runsasrasvaisen

aterian jälkeen, dasatinibin keskimääräinen AUC suureni 14 %. Kun 30 minuuttia ennen dasatinibin

antoa annettiin vähärasvainen ateria, kasvoi dasatinibin keskimääräinen AUC 21 %. Havaitut ruoan

vaikutukset altistukseen eivät ole kliinisesti merkittäviä.

Jakautuminen

Potilailla dasatinibin näennäinen jakautumistilavuus on suuri (2 505 l), variaatiokerroin (CV % 93 %),

mikä viittaa siihen, että lääkevalmiste kulkeutuu hyvin suuressa määrin verisuonien ulkopuolelle. In

vitro -tutkimusten perusteella dasatinibi sitoutui noin 96-prosenttisesti plasman proteiineihin kliinisesti

merkittävinä pitoisuuksina.

Biotransformaatio

Dasatinibi metaboloituu merkittävästi ihmisillä useiden entsyymien vaikutuksesta. Terveillä

koehenkilöillä, joille annettiin 100 mg [

C]-merkittyä dasatinibia, muuttumaton dasatinibi edusti 29 %

plasman radioaktiivisuudesta. Pitoisuudet plasmassa ja mitattu in vitro -aktiivisuus osoittavat, että

dasatinibin metaboliiteilla ei todennäköisesti ole merkitystä lääkkeen farmakologiassa. CYP3A4 on

tärkein dasatinibia metaboloiva entsyymi.

Eliminaatio

Dasatinibin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 3–5 tuntia. Keskimääräinen ilmeinen

oraalinen puhdistuma on 363,8 l/h (CV % 81,3 %).

Eliminaatio tapahtuu pääasiassa ulosteeseen, enimmäkseen metaboliitteina. [

C]-merkityn dasatinibin

oraalisen kerta-annoksen jälkeen noin 89 % annoksesta eliminoitui 10 päivässä ja radioaktiivisuudesta

4 % päätyi virtsaan ja 85 % ulosteeseen. Virtsaan erittyneestä annoksesta 0,1 % ja ulosteeseen

erittyneestä annoksesta 19 % oli muuttumatonta dasatinibia ja loput metaboliitteja.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta dasatinibin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan tutkittiin kahdeksalla

lievää maksan vajaatoimintaa sairastavalla tutkittavalla, jotka saivat annoksen 50 mg, ja viidellä vaikeaa

maksan vajaatoimintaa sairastavalla tutkittavalla, jotka saivat annoksen 20 mg, ja näitä verrattiin

terveisiin verrokkeihin, jotka saivat annoksen 70 mg dasatinibia. Dasatinibin keskimääräinen C

-arvo

ja keskimääräinen AUC-arvo asetettiin 70 mg:n annoksen perusteella, ja arvot pienenivät 47 % ja 8 %,

tässä järjestyksessä, lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna tutkittaviin, joilla

maksan toiminta oli normaali. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla keskimääräinen

-arvo ja keskimääräinen AUC-arvo, jotka asetettiin 70 mg:n annoksen perusteella, pienenivät 43 %

ja 28 %, tässä järjestyksessä, verrattuna tutkittaviin, joilla maksan toiminta oli normaali (ks. kohdat 4.2

ja 4.4).

Dasatinibi ja sen metaboliitit erittyvät vähäisessä määrin munuaisten kautta.

Pediatriset potilaat

Dasatinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin 104 pediatrisella potilaalla, joilla oli leukemia tai kiinteitä

kasvaimia (72 sai tabletteja ja 32 jauhetta oraalisuspensiota varten).

Tablettimuodossa annetun dasatinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin 72 pediatrisella potilaalla, joilla oli

uusiutunut tai hoitoon huonosti reagoiva leukemia tai kiinteitä kasvaimia. Suun kautta otetut annokset

olivat 60–120 mg/m

kerran vuorokaudessa ja 50–110 mg/m

kahdesti vuorokaudessa. Kummankin

tutkimuksen tiedot yhdistettiin, ja ne osoittivat, että dasatinibi imeytyi nopeasti. Kaikilla annoksilla ja

kaikissa ikäryhmissä keskimääräinen T

oli 0,5–6 tuntia ja keskimääräinen puoliintumisaika 2–5 tuntia.

Dasatinibin farmakokinetiikka osoitti annosriippuvuutta, sillä pediatrisilla potilailla altistuksen havaittiin

kasvavan suhteessa annokseen. Dasatinibin farmakokinetiikassa ei ollut merkittävää eroa lasten ja

nuorten välillä. Dasatinibin annoksen suhteen normalisoidut C

:n, AUC (0-t):n ja AUC (inf):n

geometriset keskiarvot näyttivät olevan samankaltaiset lapsilla ja nuorilla eri annoksilla.

Populaatiofarmakokineettiseen malliin perustuva simulaatio ennusti, että kohdassa 4.2 kuvatulta

kehonpainon mukaan porrastetulta tabletin annossuositukselta odotetaan samaa altistusta kuin tablettina

annetulta 60 mg/m

:n annokselta. Nämä tiedot on otettava huomioon, jos potilas vaihtaa tabletista

oraalisuspensioon tai toisin päin.

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dasatinibin ei-kliinistä turvallisuusprofiilia arvioitiin in vitro- ja in vivo -tutkimussarjalla hiirillä, rotilla,

apinoilla ja kaneilla.

Tärkeimmät toksisuudet esiintyivät ruoansulatuskanavassa ja hematopoieettisessa tai lymfaattisessa

järjestelmässä. Gastrointestinaalitoksisuus oli annosta rajoittava tekijä rotilla ja apinoilla. Rotilla vähäisiin

tai pieniin punasoluparametrien laskuihin liittyi luuydinmuutoksia; samanlaisia muutoksia esiintyi apinoilla,

mutta niitä esiintyi harvemmin. Lymfaattisen järjestelmän toksisuuteen kuului rotilla imusolmukkeiden,

pernan ja kateenkorvan imukudostoiminnan heikkeneminen sekä lymfaattisen järjestelmän elinten

painon pieneneminen. Muutokset ruoansulatuskanavassa sekä hematopoieettisen ja lymfaattisen

järjestelmän muutokset palautuivat hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Munuaismuutokset apinoilla, joita hoidettiin enimmillään 9 kuukautta, rajoittuivat munuaisten normaalin

mineralisaation lisääntymiseen. Ihoverenvuotoa esiintyi akuuteissa oraalisissa kerta-annostutkimuksissa

apinoilla, mutta ei toistuvan annon tutkimuksissa apinoilla eikä rotilla. Rotilla dasatinibi ehkäisi

verihiutaleiden aggregaatiota in vitro ja pitkitti orvaskeden verenvuotoaikaa in vivo, mutta ei

aiheuttanut spontaania verenvuotoa.

Dasatinibin aktiivisuus in vitro hERG- ja Purkinjen säikeillä suoritetuissa tutkimuksissa viittasi siihen,

että sydänkammion repolarisaation piteneminen (QT-aika) on mahdollista. Kuitenkaan in vivo -kerta-

annostutkimuksissa tajuissaan olevilla, telemetrian avulla seuratuilla apinoilla ei esiintynyt QT-ajan tai

EKG:n muutoksia.

Dasatinibi ei ollut mutageeninen in vitro -bakteerisolututkimuksissa (Amesin testi) eikä genotoksinen in

vivo -mikronukleuskokeessa rotalla. Dasatinibi oli klastogeeninen in vitro kiinanhamsterin jakaantuvissa

munasoluissa (CHO).

Dasatinibi ei vaikuttanut urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen tavanomaisissa rotilla tehdyissä

hedelmällisyystutkimuksissa ja varhaisen vaiheen sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa, mutta

indusoi alkiokuolleisuutta annostasoilla, jotka vastasivat suurin piirtein kliinistä altistusta ihmisillä. Alkion-

ja sikiönkehitystä koskevissa tutkimuksissa dasatinibi samoin indusoi alkiokuolleisuutta, johon liittyi

rottapoikueen koon pienenemistä sekä sikiön luuston muutoksia rotilla ja kaneilla. Nämä muutokset

ilmenivät annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet toksisuutta emoille, mikä viittaa siihen, että dasatinibi on

selektiivinen organogeneesin aikana vaikuttava lisääntymistoksinen yhdiste.

Dasatinibi indusoi immunosuppressiota hiirillä. Vaikutus oli annoksesta riippuvainen ja saatiin hyvin

hallintaan dasatinibin annosta pienentämällä ja/tai annosaikataulua muuttamalla. Dasatinibilla oli

fototoksisia vaikutuksia in vitro -fototoksisuusanalyysissä (neutral red uptake) hiiren fibroblasteissa.

Dasatinibi ei ollut fototoksinen in vivo kun sitä annettiin kerta-annoksena suun kautta karvattomille

naarashiirille jopa 3-kertainen annos ihmisten altistukseen verrattuna suositellun terapeuttisen annoksen

(perustuu AUC:hen) jälkeen.

Rotille annettiin kaksivuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa 0,3, 1 ja 3 mg/kg/vrk dasatinibia suun

kautta. Suurimmalla annoksella saavutettiin plasmassa altistus (AUC), joka vastasi yleisesti ottaen

altistusta, joka ihmisellä saavutetaan suositellulla aloitusannoksella, 100–140 mg päivittäin. Kohdun ja

kohdunkaulan okasolusyöpien ja papilloomien ilmaantuvuus suuria annoksia saaneilla naarailla ja

eturauhasen adenoomien ilmaantuvuus pieniä annoksia saaneilla uroksilla suureni yhteen laskettuna

tilastollisesti merkitsevästi. Näiden rotan karsinogeenisuustutkimuksen löydösten merkitystä ihmiselle ei

tunneta.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Hydroksipropyyliselluloosa

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E 171)

Triasetiini

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

2 vuotta.

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Läpipainopakkaus (OPA/alumiini/PVC//alumiinifolio): 30 tai 60 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Kalvopäällysteiset tabletit koostuvat tablettiytimestä sekä sitä peittävästä kalvopäällysteestä, jonka

tarkoitus on ehkäistä terveydenhuoltohenkilöstön altistus vaikuttavalle aineelle. Jos tabletit murskautuvat

tai hajoavat vahingossa, lääkkeen hävittämisessä suositellaan käytettävän lateksi- tai nitriilikäsineitä

ihoaltistusriskin minimoimiseksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.

MYYNTILUVAN NUMEROT

20 mg: 36459

50 mg: 36460

70 mg: 36461

80 mg: 36462

100 mg: 36463

140 mg: 36464

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

27.8.2019

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Dasatinib Krka 20 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 50 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 70 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 80 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 100 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib Krka 140 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Dasatinib Krka 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 28 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Krka 50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 69 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Krka 70 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 70 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 97 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Krka 80 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 111 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Krka 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 138 mg laktos (som monohydrat).

Dasatinib Krka 140 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 140 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 194 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Dasatinib Krka 20 mg filmdragerade tabletter

Vit till gråvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med en diameter på ca 5,6 mm, med “D7SB”

ingraverat på ena sidan och “20” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 50 mg filmdragerade tabletter

Vit till gråvit, bikonvex, oval filmdragerad tablett med ungefärlig längd 11,0 mm samt ungefärlig bredd

6,0 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “50” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 70 mg filmdragerade tabletter

Vit till gråvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med en diameter på ca 9,1 mm, med “D7SB”

ingraverat på ena sidan och “70” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 80 mg filmdragerade tabletter

Vit till gråvit, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med ungefärlig längd 10,4 mm samt ungefärlig

bredd 10,6 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “80” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 100 mg filmdragerade tabletter

Vit till gråvit, bikonvex, oval filmdragerad tablett med ungefärlig längd 15,1 mm samt ungefärlig bredd

7,1 mm, med “D7SB” ingraverat på ena sidan och “100” på den andra sidan.

Dasatinib Krka 140 mg filmdragerade tabletter

Vit till gråvit, bikonvex, rund filmdragerad tablett med en diameter på ca 11,7 mm, med “D7SB”

ingraverat på ena sidan och “140” på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Dasatinib Krka är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Dasatinib Krka är indicerat för behandling av pediatriska patienter med:

nydiagnostiserad Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) i kombination med kemoterapi.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med

leukemi.

Dosering

Vuxna patienter

Den rekommenderade startdosen för Ph+ ALL är 140 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Doseringen för barn och ungdomar baseras på kroppsvikt (se tabell 1). Dasatinib tas oralt en gång

dagligen antingen som filmdragerade tabletter eller som pulver till oral suspension. Dosen bör räknas

om var tredje månad på grund av viktändring, eller oftare om nödvändigt. Tabletter rekommenderas

inte till patienter som väger mindre än 10 kg. Pulver till oral suspension ska användas till dessa

patienter. Dosökning eller dosminskning rekommenderas enligt patientens svar och tolerabilitet. Det

finns ingen erfarenhet av behandling med dasatinib hos barn under 1 år.

Dasatinib filmdragerade tabletter och dasatinib pulver till oral suspension är inte bioekvivalenta.

Patienter som kan svälja tabletter och som behöver byta från dasatinib pulver till oral suspension till

dasatinib tabletter, eller patienter som inte kan svälja tabletter och önskar byta till oral suspension, kan

göra det under förutsättning att rätt doseringsrekommendation följs.

Den rekommenderade dagliga startdosen av dasatinib för pediatriska patienter framgår av tabell 1.

Tabell 1: Dosering av Dasatinib Krka tabletter för pediatriska patienter

Kroppsvikt (kg)

a

Daglig dos (mg)

10 - < 20 kg

40 mg

20 - < 30 kg

60 mg

30 - < 45 kg

70 mg

≥ 45 kg

100 mg

Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral suspension ska användas till dessa

patienter.

Behandlingstid

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av vuxna till sjukdomsprogression eller till dess

den inte längre tolererades av patienten. Effekten av att stoppa behandlingen, för långsiktigt

sjukdomsutfall, efter det att ett cytogenetiskt eller molekylärt svar [inklusive fullständigt cytogenetiskt

svar (CCyR), betydande molekylärt svar (MMR) och MR4.5] uppnåtts har inte undersökts.

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av barn med Ph+ ALL kontinuerligt i maximalt

två år, i tillägg till behandlingsperioder med kemoterapi. För patienter som därefter genomgår

stamcellstransplantation, kan behandling med dasatinib fortsätta ytterligare ett år efter

transplantationen.

För att erhålla den rekommenderade dosen finns Dasatinib Krka tillgänglig som 20 mg, 50 mg, 70 mg,

80 mg, 100 mg och 140 mg filmdragerade tabletter. Dosökning eller dosminskning rekommenderas

enligt patientens respons och tolerabilitet.

Doshöjning

I kliniska studier på vuxna patienter med Ph+ ALL tilläts doshöjning till 180 mg en gång dagligen hos

patienter som inte uppnådde ett hematologiskt eller cytogenetiskt svar med den rekommenderade

startdosen.

Doshöjning rekommenderas inte för barn med Ph+ ALL eftersom dasatinib ges i kombination med

kemoterapi till dessa patienter.

Dosjustering vid biverkningar

Myelosuppression

I kliniska studier hanterades myelosuppression genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller att

behandlingen med studieläkemedlet avslutades. Transfusioner med trombocyter och röda blodkroppar

gjordes när det ansågs lämpligt. Behandling med hematopoetisk tillväxtfaktor har använts hos patienter

med kvarstående myelosuppression.

Riktlinjer för dosjustering för vuxna redovisas i tabell 2. Riktlinjer för dosjustering för pediatriska

patienter med Ph+ ALL, som behandlas med dasatinib i kombination med kemoterapi, redovisas i ett

separat stycke efter tabellen.

Tabell 2: Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni hos vuxna

Vuxna med Ph+ ALL

(startdos 140 mg en

gång dagligen)

ANC-värde < 0,5 x 10

och/eller

trombocyter < 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemin (benmärgsaspiration eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sätt ut behandlingen till dess ANC ≥ 1,0 x

/l och trombocyterna ≥ 20 x 10

/l och

återuppta behandlingen med den

ursprungliga startdosen.

Vid recidiv av cytopeni, upprepa steg 1

och fortsätt behandlingen med en minskad

dos på 100 mg en gång dagligen (andra

tillfället) eller 80 mg en gång dagligen

(tredje tillfället).

Om cytopenin är relaterad till leukemin,

överväg doshöjning till 180 mg en gång

dagligen.

ANC: absolute neutrophil count (absolut antal neutrofiler)

För pediatriska patienter med Ph+ ALL rekommenderas ingen dosjustering i händelse av hematologiska

toxiciteter av grad 1-4. Om neutropeni och/eller trombocytopeni medför att nästa behandlingsperiod

försenas med mer än 14 dagar, gör uppehåll i behandlingen med Dasatinib Krka och återuppta

behandlingen med samma dosering när nästa behandlingsperiod är igång. Om neutropenin och/eller

trombocytopenin kvarstår, och nästa behandlingsperiod försenas med ytterligare 7 dagar, gör en

benmärgsundersökning för att bedöma celluläritet och procentandel av blaster. Om benmärgens

celluläritet är < 10 %, sätt ut behandlingen med Dasatinib Krka till dess ANC > 500/μl (0,5 x 10

/l),

behandlingen kan sen återupptas med full dos. Om benmärgens celluläritet är > 10 %, överväg

återupptagande av behandling med Dasatinib Krka.

Icke-hematologiska biverkningar

Om en måttlig, grad 2, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib, ska behandlingen

avbrytas till dess biverkningen avklingat eller återgått till ursprungsvärdet. Behandlingen bör återupptas

med samma dos om detta är första gången biverkningen inträffar eller med reducerad dos om

biverkningen förekommit tidigare. Om en svår, grad 3 eller 4, icke-hematologisk biverkning utvecklas

med dasatinib måste behandlingen sättas ut till dess biverkningen avklingat. Därefter kan behandlingen,

om lämpligt, återupptas med en minskad dos beroende på biverkningens initiala svårighetsgrad. För

patienter med Ph+ ALL som fått 140 mg en gång dagligen rekommenderas dosminskning till 100 mg en

gång dagligen med ytterligare minskning från 100 mg en gång dagligen till 50 mg en gång dagligen vid

behov. För pediatriska patienter med Ph+ ALL med icke-hematologiska biverkningar, kan dosen vid

behov minskas en nivå enligt rekommendationerna för dosjustering vid hematologiska biverkningar som

anges ovan.

Pleurautgjutning

Om pleurautgjutning diagnostiserats, bör behandling med dasatinib avbrytas tills patienten undersökts

och är symtomfri eller har återgått till ursprungsstatus. Om tillståndet inte förbättras inom ungefär en

vecka, bör behandling med diuretika eller kortikosteroider eller båda samtidigt övervägas (se avsnitt 4.4

och 4.8). Efter normalisering efter första episoden, bör återintroduktion av dasatinib på samma dosnivå

övervägas. Efter normalisering efter påföljande episoder, bör dasatinib återintroduceras på en lägre

dosnivå. Efter normalisering efter en svår (grad 3 eller 4) episod, kan behandlingen, om lämpligt,

återupptas på en lägre dosnivå beroende på biverkningens initiala svårighetsgrad.

Dosreduktion vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare och grapefruktjuice med Dasatinib Krka bör

undvikas (se avsnitt 4.5). Om möjligt bör en alternativ samtidig medicinering med ingen eller minimal

enzymhämmande effekt väljas. Om Dasatinib Krka ska administreras med en potent CYP3A4-

hämmare, överväg dosminskning till:

40 mg dagligen för patienter som tar Dasatinib Krka 140 mg tabletter dagligen

20 mg dagligen för patienter som tar Dasatinib Krka 100 mg tabletter dagligen

20 mg dagligen för patienter som tar Dasatinib Krka 70 mg tabletter dagligen

För patienter som tar Dasatinib Krka 60 mg eller 40 mg dagligen, överväg dosuppehåll till dess

användning av CYP3A4-hämmaren är avslutad, eller byt till en lägre dos genom att använda

formuleringen pulver till oral suspension. Tillåt en washoutperiod på ungefär 1 vecka efter avslutad

användning av hämmaren, innan Dasatinib Krka sätts in igen.

Dessa reducerade doser av dasatinib väntas justera arean under kurvan (AUC) till det intervall som

observerades utan CYP3A4-hämmare. Kliniska data finns emellertid inte tillgängliga för dessa

dosjusteringar hos patienter som fått potenta CYP3A4-hämmare. Om dasatinib inte tolereras efter

dosreduktion ska antingen användningen av den potenta CYP3A4-hämmaren upphöra eller uppehåll i

behandling med dasatinib göras tills användningen av hämmaren har avbrutits. Tillåt en washoutperiod

på ungefär 1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinib-dosen ökas.

Särskilda populationer

Äldre

Inga kliniskt relevanta åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader har setts hos dessa patienter. Inga

specifika dosrekommendationer är nödvändiga till äldre.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion kan använda den rekommenderade

startdosen. Dasatinib Krka ska dock användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion

(se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har genomförts med dasatinib hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom

njurclearance av dasatinib och dess metaboliter är < 4% förväntas ingen minskning av totalclearance

hos patienter med njurinsufficiens.

Administreringssätt

Dasatinib Krka måste administreras oralt.

För att upprätthålla en konsekvent dosering och minimera risken för hudexponering får de

filmdragerade tabletterna inte krossas, brytas, eller tuggas, de måste sväljas hela. Filmdragerade

tabletter ska inte dispergeras eftersom exponeringen hos patienter som får en dispergerad tablett är

lägre än hos dem som sväljer en hel tablett. För pediatriska patienter finns dasatinib pulver till oral

suspension att tillgå.

Dasatinib Krka kan tas med eller utan föda och ska genomgående tas antingen på morgonen eller på

kvällen. Dasatinib Krka ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Kliniskt relevanta interaktioner

Dasatinib är substrat för och hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Det kan därför möjligen

interagera med andra samtidigt administrerade läkemedel som primärt metaboliseras av eller modulerar

aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och andra läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4

(t.ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin, grapefruktjuice) kan

öka exponeringen för dasatinib. Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare rekommenderas

därför inte till patienter som får dasatinib (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,

karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller (traditionella) växtbaserade läkemedel innehållande

Hypericum perforatum (även känd som Johannesört)) kan kraftigt minska exponeringen för dasatinib

och därigenom öka risken för terapisvikt. Till patienter som får dasatinib bör därför alternativa

samtidiga läkemedel med mindre potential för induktion av CYP3A4 väljas (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-

substratet. Försiktighet bör därför iakttas när dasatinib administreras samtidigt med CYP3A4-substrat

med smalt terapeutiskt intervall, som t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller

ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och en histamin-2(H

)-antagonist (t.ex. famotidin),

protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan minska

exponeringen för dasatinib. H

-antagonister och protonpumpshämmare rekommenderas därför inte och

medel innehållande aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid bör ges minst 2 timmar före eller 2 timmar

efter administrering av dasatinib (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Baserat på resultaten från en farmakokinetisk studie med enkeldos kan patienter med lätt, måttligt eller

svårt nedsatt leverfunktion använda den rekommenderade startdosen (se avsnitt 5.2). På grund av

studiens begränsningar rekommenderas försiktighet vid administrering av dasatinib till patienter med

nedsatt leverfunktion.

Viktiga biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. För vuxna

patienter med Ph+ ALL, som behandlas med dasatinib som monoterapi, ska fullständig blodbild tas en

gång i veckan de första 2 månaderna, därefter en gång i månaden eller när kliniskt indicerat.

Myelosuppression är i allmänhet reversibel och hanteras vanligtvis genom att tillfälligt avbryta

behandlingen med dasatinib eller minska dosen. För pediatriska patienter med Ph+ ALL, som behandlas

med dasatinib i kombination med kemoterapi, ska fullständig blodbild tas före behandlingsstart av varje

period med kemoterapi och när kliniskt indicerat. Under konsolideringsperioderna med kemoterapi ska

fullständig blodbild tas varannan dag tills återhämtning skett (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Blödning

De flesta observerade blödningsrelaterade biverkningar var förknippade med trombocytopeni av grad 3

eller 4 (se avsnitt 4.8). Dessutom indikerar trombocytanalyser in vitro och in vivo att påverkan på

trombocytaktiveringen är reversibel vid behandling med dasatinib.

Försiktighet bör iakttas om patienter måste ta läkemedel som hämmar trombocytfunktionen eller

antikoagulantia.

Vätskeretention

Dasatinib är förknippat med vätskeretention.

Patienter som utvecklar symtom som tyder på pleurautgjutning, som t.ex. dyspné eller torrhosta bör

utvärderas med lungröntgen. Pleurautgjutning av grad 3 eller 4 kan kräva thorakocentes och

syrgasbehandling. Vätskeretentionsbiverkningar hanterades på sedvanligt sätt med understödjande

vårdinsatser som inkluderade diuretika eller kortvariga steroidkurer (se avsnitt 4.2 och 4.8). Patienter

som är 65 år eller äldre får oftare biverkningar som pleurautgjutning, dyspné, hosta, perikardiell

utgjutning och hjärtsvikt än yngre patienter och ska därför monitoreras noggrant.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering) har

rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling (se avsnitt 4.8). PAH rapporterades i dessa fall

efter initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling.

Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före

initiering av dasatinib-behandling. Ekokardiografi ska göras när behandling inleds hos alla patienter som

har symtom på hjärtsjukdom och övervägas hos patienter med riskfaktorer för hjärt- eller lungsjukdom.

Patienter som utvecklar dyspné och trötthet efter initiering av behandling bör utvärderas för vanliga

etiologier inkluderande pleurautgjutning, lungödem, anemi eller lunginfiltration. Enligt

rekommendationerna för hur icke-hematologiska biverkningar ska hanteras (se avsnitt 4.2) bör dosen

reduceras eller behandlingen avbrytas under utvärderingen. Om ingen orsak hittas, eller om ingen

förbättring sker efter dosreduktion eller behandlingsavbrott, bör PAH övervägas. Diagnos ställs enligt

normal klinisk praxis. Om PAH konfirmeras ska dasatinib-behandlingen avslutas för gott.

Uppföljning bör ske enligt normal klinisk praxis. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar

har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

In vitro-data tyder på att dasatinib möjligen kan förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen

(QT-intervallet) (se avsnitt 5.3). Hos 865 patienter med leukemi som behandlats med dasatinib i kliniska

fas II-studier var de genomsnittliga förändringarna från utgångsvärdet för QTc-intervallet enligt

Fridericia metod (QTcF) 4 - 6 msek; de övre 95%-iga konfidensintervallerna för alla genomsnittliga

förändringar från utgångsvärdet var < 7 msek (se avsnitt 4.8).

Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som erhöll

dasatinib i kliniska studier rapporterades QTc-förlängning som en biverkning för 15 (1%) patienter. Hos

tjugoen av dessa patienter (1%) var QTcF > 500 msek.

Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall.

Till denna kategori hör patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi, patienter med kongenital QT-

förlängning, patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning och

patienter som behandlas med kumulativt höga doser av antracyklin. Hypokalemi eller hypomagnesemi

bör korrigeras innan dasatinib administreras.

Hjärtbiverkningar

I en randomiserad klinisk studie, som inkluderade patienter med tidigare hjärtsjukdom, studerades

dasatinib hos 519 patienter. Hos patienter som tagit dasatinib rapporterades hjärtbiverkningarna

hjärtsvikt/hjärtdysfunktion, perikardiell utgjutning, arrytmier, palpitationer, QT-intervallförlängning samt

myokardinfarkt (inklusive fatal). Hjärtbiverkningar var mer frekventa hos patienter med riskfaktorer

eller tidigare hjärtsjukdom. Patienter med riskfaktorer (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes) eller

tidigare hjärtsjukdom (t.ex. tidigare perkutan koronarintervention, dokumenterad kransartärsjukdom) bör

noggrant monitoreras med avseende på kliniska tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion så

som bröstsmärtor, andfåddhet och diafores.

Om dessa kliniska tecken eller symtom utvecklas, rekommenderas läkaren att avbryta administreringen

av dasatinib. Efter normalisering bör en funktionell bedömning utföras innan dasatinib-behandling

återupptas. Dasatinibbehandling kan återupptas på ursprunglig dosnivå vid milda/måttliga biverkningar

(≤ grad 2) och på en lägre dosnivå vid svåra biverkningar (≥ grad 3) (se avsnitt 4.2). Patienter som

fortsätter med behandling bör monitoreras periodiskt.

Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom var inte inkluderade i de kliniska

studierna.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

BCR-ABL-tyrosinkinashämmare har förknippats med trombotisk mikroangiopati (TMA), inklusive

individuella fallrapporter för dasatinib (se avsnitt 4.8). Om laboratorieanalyser eller kliniska

undersökningar påvisar TMA hos en patient som tar dasatinib, ska behandlingen med dasatinib avbrytas

och en grundlig utvärdering av TMA göras, inklusive ADAMTS13-aktivitet och anti-ADAMTS13-

antikroppsbestämning. Behandling med dasatinib ska inte återupptas om mängden anti-ADAMTS13-

antikroppar är förhöjd samtidigt som ADAMTS13-aktiviteten är låg.

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Dasatinib Krka påbörjas. Specialister på

leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter

som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som

testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med

Dasatinib Krka ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela

behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Effekter på tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter

Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades i

pediatriska studier för annan indikation för 6 patienter (4,6%) vilka behandlades med dasatinib i minst 2

år, en av dessa var av allvarlig intensitet (tillväxthämning av grad 3). Dessa 6 fall inkluderade fall av

fördröjd epifysförslutning, osteopeni, tillväxthämning och gynekomasti. Dessa resultat är svåra att tolka

i samband med kroniska sjukdomar och kräver långvarig uppföljning.

Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades för 1

patient (0,6%) i studier där pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL behandlades med

dasatinib i kombination med kemoterapi i maximalt 2 år. Det var ett fall av osteopeni av grad 1.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Varje filmdragerad tablett innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av dasatinib

In vitro-studier tyder på att dasatinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig användning av dasatinib och

läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin,

klaritromycin, ritonavir, telitromycin och grapefruktjuice) kan öka exponeringen för dasatinib. Systemisk

administrering av en potent CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till patienter som får

dasatinib (se avsnitt 4.2).

Vid kliniskt relevanta koncentrationer var bindningen av dasatinib till plasmaproteiner cirka 96%,

baserat på resultat från försök in vitro. Inga studier har gjorts för att utvärdera interaktioner mellan

dasatinib och andra proteinbundna läkemedel. Möjligheten till förskjutning och dess kliniska relevans är

okänd.

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av dasatinib

När dasatinib gavs efter 8 dagars daglig kvällsadministrering av 600 mg rifampicin, en potent CYP3A4-

inducerare, minskade dasatinibs AUC med 82%. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4- aktivitet

(t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och (traditionella) växtbaserade läkemedel

innehållande Hypericum perforatum (även känd som Johannesört)) kan också öka metabolismen och

minska koncentrationerna av dasatinib i plasma. Samtidig användning av potenta CYP3A4-inducerare

och dasatinib rekommenderas därför inte. För patienter hos vilka rifampicin eller andra CYP3A4-

inducerare är indicerade bör alternativa läkemedel med mindre potential för enzyminduktion användas.

Samtidig användning av dexametason, en svag CYP3A4-inducerare, och dasatinib är möjlig: AUC för

dasatinib förväntas minska med cirka 25% vid samtidig användning med dexametason, vilket inte anses

vara kliniskt relevant.

Histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare

Långvarig suppression av magsaftsutsöndring genom H

-antagonister eller protonpumpshämmare (t.ex.

famotidin och omeprazol) minskar sannolikt exponeringen för dasatinib. Administrering av famotidin 10

timmar före en enkeldos av dasatinib minskade exponeringen för dasatinib med 61% i en

enkeldosstudie med friska försökspersoner. I en studie med 14 friska frivilliga, där en 100 mg-dos av

dasatinib administrerades 22 timmar efter 4 dagars behandling med 40 mg omeprazol (steady state),

minskade AUC för dasatinib med 43% och C

med 42%. Användning av antacida bör därför

övervägas i stället för H

-antagonister eller protonpumpshämmare hos patienter som får dasatinib (se

avsnitt 4.4).

Antacida

Icke-kliniska data visar att dasatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig användning av

aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida och dasatinib minskade AUC för en enkeldos dasatinib

med 55% och C

med 58% hos friska försökspersoner. Inga relevanta förändringar i koncentration

av eller exponering för dasatinib kunde emellertid iakttas när antacida administrerades 2 timmar före en

enkeldos av dasatinib. Antacida bör sålunda administreras minst 2 timmar före eller 2 timmar efter

administrering av dasatinib (se avsnitt 4.4).

Aktiva substanser, vars plasmakoncentrationer kan förändras av dasatinib

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-

substratet. I en studie med friska försökspersoner ökade en enkeldos på 100 mg dasatinib AUC och

för simvastatin, ett känt CYP3A4-substrat, med 20 respektive 37%. Det kan inte uteslutas att

effekten blir större efter upprepade doser av dasatinib. Därför bör CYP3A4-substrat med ett känt

smalt terapeutiskt intervall (som t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller

ergotalkaloider [ergotamin, dihydroergotamin]) administreras med försiktighet till personer som får

dasatinib (se avsnitt 4.4).

In vitro-data tyder på en potentiell risk för interaktion med CYP2C8-substrat såsom glitazoner.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor

Både sexuellt aktiva män och fertila kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under

behandling.

Graviditet

Baserat på erfarenhet från människa misstänks dasatinib orsaka kongenitala missbildningar, såsom

skador på neuralröret, och skadliga farmakologiska effekter på fostret när det ges under graviditet.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Dasatinib Krka skall användas under graviditet endast då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling

med dasatinib. Om Dasatinib Krka används under graviditet måste patienten informeras om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Data om utsöndring av dasatinib i modersmjölk hos människa eller djur är otillräckliga/begränsade.

Fysikalisk-kemiska och tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data för dasatinib tyder på

utsöndring i modersmjölk och en risk för barn som ammas kan inte uteslutas.

Amning bör upphöra under behandling med Dasatinib Krka.

Fertilitet

I djurstudier påverkades inte fertiliteten hos han- och honråttor av behandling med dasatinib (se avsnitt

5.3). Läkare och andra vårdgivare bör rådgöra med manliga patienter i lämplig ålder om möjliga

effekter av Dasatinib Krka på fertilitet, och denna rådgivning kan innefatta övervägande av att spara

sperma.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Dasatinib Krka har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter

bör informeras om möjliga biverkningar, som t.ex. yrsel eller dimsyn under behandling med dasatinib.

Försiktighet bör därför rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

Data som redovisas nedan avspeglar exponeringen för dasatinib som monoterapi vid alla doser som

testats i kliniska studier med 2 900 patienter. För 2 712 vuxna patienter var behandlingens

medianduration 19,2 månader (intervall 0-93,2 månader).

Behandlingens medianduration för patienter med Ph+ ALL var 6,2 månader (intervall 0-93,2 månader).

Majoriteten av de patienter som behandlats med dasatinib upplevde biverkningar vid något tillfälle. I den

totala populationen av 2 712 dasatinib -behandlade vuxna patienter upplevde 520 (19%) biverkningar

som ledde till behandlingsavbrott.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, med undantag för laboratorieavvikelser, rapporterades hos patienter som

behandlades med dasatinib som monoterapi i kliniska studier samt efter att dasatinib introducerades på

marknaden (tabell 3). Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens.

Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1

000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas

från tillgänglig data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Tabulerad sammanfattning av biverkningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

infektion (inklusive bakteriell, viral, svamp och icke-specificerad)

Vanliga

lunginflammation (inklusive bakteriell, viral och svamporsakad),

infektion/inflammation i övre luftvägarna, herpesvirusinfektion (inklusive

cytomegalovirus – CMV), enterokolit, sepsis (inklusive mindre vanliga fall med

dödlig utgång)

Ingen känd

frekvens

hepatit B-reaktivering

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

myelosuppression (inklusive anemi, neutropeni och trombocytopeni)

Vanliga

febril neutropeni

Mindre vanliga

lymfadenopati, lymfopeni

Sällsynta

pure red cell aplasia

Immunsystemet

Mindre vanliga

överkänslighet (inklusive erythema nodosum)

Sällsynta

anafylaktisk chock

Endokrina systemet

Mindre vanliga

hypotyreos

Sällsynta

hypertyreos, tyreoidit

Metabolism och nutrition

Vanliga

aptitstörningar

, hyperurikemi

Mindre vanliga

tumörlyssyndrom, dehydrering, hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi

Sällsynta

diabetes mellitus

Psykiska störningar

Vanliga

depression, sömnlöshet

Mindre vanliga

ångest, förvirring, labil affekt, minskad libido

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga

neuropati (inklusive perifer neuropati), yrsel, smakförändring, somnolens

Mindre vanliga

CNS-blödning

, synkope, tremor, amnesi, balansrubbning

Sällsynta

cerebrovaskulär insult, transitorisk ischemisk attack, krampanfall, optikusneurit,

paralys av 7:e kranialnerven, demens, ataxi

Ögon

Vanliga

synrubbningar (inklusive synstörning, dimsyn och nedsatt synskärpa),

torrögdhet

Mindre vanliga

synnedsättning, konjunktivit, fotofobi, ökat tårflöde

Öron och balansorgan

Vanliga

tinnitus

Mindre vanliga

hörselnedsättning, vertigo

Hjärtat

Vanliga

hjärtsvikt/hjärtdysfunktion

, perikardiell utgjutning

, arytmi (inklusive

takykardi), hjärtklappning

Mindre vanliga

myokardinfarkt (ibland med dödlig utgång)

, EKG QT-förlängning

, perikardit,

ventrikulär arytmi (inklusive ventrikulär takykardi) angina pectoris,

kardiomegali, EKG onormal T-våg, förhöjt troponin

Sällsynta

lunghjärta, myokardit, akut koronarsyndrom, hjärtstillestånd, EKG PQ-

förlängning, kranskärlssjukdom, pleuroperikardit

Ingen känd

förmaksflimmer/förmaksfladder

frekvens

Blodkärl

Mycket vanliga

blödning

Vanliga

hypertoni, blodvallning

Mindre vanliga

hypotoni, tromboflebit, trombos

Sällsynta

djup ventrombos, emboli, livedo reticularis

Ingen känd

frekvens

trombotisk mikroangiopati

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

pleurautgjutning

, dyspné

Vanliga

lungödem

, pulmonell hypertoni

, lunginfiltration, pneumonit, hosta

Mindre vanliga

pulmonell arteriell hypertension (PAH), bronkialspasm, astma

Sällsynta

lungemboli, ARDS

Ingen känd

frekvens

interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, kräkningar, illamående, buksmärta

Vanliga

gastrointestinal blödning

, kolit (inklusive neutropen kolit), gastrit,

slemhinneinflammation (inklusive mukosit/stomatit), dyspepsi, utspänd buk,

förstoppning, mjukvävnadssjukdom i munnen

Mindre vanliga

pankreatit (inklusive akut pankreatit), sår i övre magtarmkanalen, esofagit,

ascites

, analfissur, dysfagi, gastroesofageal refluxsjukdom

Sällsynta

proteinförlorande gastroenteropati, ileus, analfistel

Ingen känd

frekvens

dödlig gastrointestinal blödning

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

hepatit, kolecystit, kolestas

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

hudutslag

Vanliga

alopeci, dermatit (inklusive eksem), pruritus, akne, torr hud, urticaria,

hyperhidros

Mindre vanliga

neutrofil dermatos, fotosensibiliseringsreaktion, pigmentrubbning, pannikulit,

hudsår, bullösa sjukdomar, nagelsjukdomar, palmo-plantar

erytrodysestesisyndrom, hårrubbningar

Sällsynta

leukocytoklastisk vaskulit, hudfibros

Ingen känd

frekvens

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

muskuloskeletal smärta

Vanliga

artralgi, myalgi, muskelsvaghet, muskuloskeletal stelhet, muskelkramp

Mindre vanliga

rabdomyolys, osteonekros, muskelinflammation, tendonit, artrit

Sällsynta

fördröjd epifysförslutning

, tillväxthämning

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt), täta urinträngningar, proteinuri

Ingen känd

frekvens

nefrotiskt syndrom

Graviditet, puerperium och perinatal

Sällsynta

abort

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

gynekomasti, menstruationsrubbningar

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga

perifert ödem

, trötthet, feber, ansiktsödem

Vanliga

asteni, smärta, bröstsmärta, generaliserat ödem

, frossbrytningar

Mindre vanliga

sjukdomskänsla, andra ytliga ödem

Sällsynta

gångstörning

Undersökningar

Vanliga

viktminskning, viktökning

Mindre vanliga

ökning av kreatinfosfokinas i blod, ökning av gamma-GT

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga

kontusion

Inkluderar minskad aptit, tidig mättnad och ökad aptit.

Inkluderar blödning i centrala nervsystemet, cerebralt hematom, cerebral blödning, extraduralt hematom, intrakraniell

blödning, hemorragisk stroke, subaraknoidal blödning, subduralt hematom och subdural blödning.

Inkluderar ökad utsöndring av natriuretisk peptid av typ B (BNP), ventrikulär dysfunktion,vänstersidig ventrikulär

dysfunktion, högersidig ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt,

kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt,

vänstersidig ventrikulär svikt, högersidig ventrikulär svikt och ventrikulär hyperkinesi.

Exkluderar gastrointestinal blödning och CNS-blödning: Dessa biverkningar är rapporterade under magtarmkanalens

organklass respektive centrala och perfiera nervsystemets organklass.

Inkluderar läkemedelsutslag, erytem, erythema multiforme, erytros, exfoliativa utslag, generaliserat erytem, genitala utslag,

värmeutslag, milia, miliaria, pustulös psoriasis, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generaliserade utslag,

makulära utslag, makulopapulära utslag, papulära utslag, kliande utslag, pustulära utslag, vesikulära utslag, hudexfoliering,

hudirritation, toxiska utslag, vesikulär urtikaria och vaskulitutslag.

Efter marknadsföringen har enskilda fall av Stevens-Johnsons syndrom rapporterats. Det kunde inte fastställas om dessa

mukokutana biverkningar var direkt relaterade till dasatinib eller samtidigt läkemedel.

Muskuloskeletal smärta har rapporterats under eller efter avslutad behandling.

Rapporterat som vanliga i pediatriska kliniska studier..

Gravitationsödem, lokalt ödem och perifert ödem.

Konjunktivalt ödem, ögonödem, ögonsvullnad, ögonlocksödem, ansiktsödem, läppödem, makulärt ödem, munödem,

orbitalt ödem, periorbitalt ödem och ansiktssvullnad.

Övervätskning, vätskeretention, gastrointestinalt ödem, generaliserat ödem, ödem, ödem på grund av hjärtsjukdom,

perinefritisk utgjutning, sekundärt ödem och visceral ödem.

Genital svullnad, ödem på incisionstället, genitalödem, penilt ödem, penil svullnad, skrotumödem, hudsvullnad,

testikelödem och vulvovaginal svullnad.

För ytterligare detaljer, se avsnitt ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni.

Blödning

Olika typer av läkemedelsrelaterade blödningsbiverkningar, från petekier och epistaxis till

gastrointestinal blödning och CNS-blödning av grad 3 eller 4, rapporterades hos patienter som tog

dasatinib (se avsnitt 4.4).

Vätskeretention

Diverse biverkningar, som t.ex. pleurautgjutning, ascites, lungödem och perikardiell utgjutning med eller

utan ytligt ödem kan kollektivt beskrivas som ”vätskeretention”. I en studie rapporterades dasatinib-

relaterade vätskeretentionsbiverkningar inklusive pleurautgjutning (28%), ytligt ödem (14%), pulmonell

hypertoni (5%), generaliserat ödem (4%) och perikardiell utgjutning (4%) efter minst 60 månaders

uppföljning. Kongestiv hjärtsvikt/hjärtdysfunktion och lungödem rapporterades hos < 2% av patienterna.

Den kumulativa frekvensen av dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) över tid var 10% vid 12

månader, 14% vid 24 månader, 19% vid 36 månader, 24% vid 48 månader och 28% vid 60 månader.

Sammanlagt 46 dasatinib-behandlade patienter hade återkommande pleurautgjutningar. Sjutton patienter

hade 2 separata biverkningar, 6 hade 3 biverkningar, 18 hade 4-8 biverkningar och 5 hade > 8

plurautgjutningar.

Mediantiden till den första dasatinib-relaterade pleurautgjutningen av grad 1 eller 2 var 114 veckor

(intervall: 4-299 veckor). Mindre än 10% av patienterna med pleurautgjutning hade svår (grad 3 eller 4)

dasatinib-relaterad pleurautgjutning. Mediantiden till den första dasatinib-relaterade pleurautgjutningen

av grad ≥ 3 var 175 veckor (intervall: 114-274 veckor). Mediandurationen för dasatinib-relaterad

pleurautgjutning (alla grader) var 283 dagar (~ 40 veckor). Pleurautgjutningarna var oftast reversibla

och kontrollerades genom att avbryta dasatinibbehandlingen samt använda diuretika eller andra lämpliga

understödjande vårdinsatser (se avsnitt 4.2 eller 4.4). Bland dasatinib-behandlade patienter med

läkemedelsrelaterad pleurautgjutning (n=73) gjorde 45 (62%) uppehåll i doseringen och 30 (41%) gick

ner i dosering. Dessutom behandlades 34 (47%) med diuretika, 23 (32%) med kortikosteroider och 20

(27%) med både kortikosteroider och diuretika. Nio patienter (12%) genomgick terapeutisk

thorakocentes. Sex procent av de dasatinib-behandlade patienterna avslutade behandlingen på grund av

läkemedelsrelaterad pleurautgjutning. Pleurautgjutning försämrade inte patientens förmåga att svara på

behandlingen. Bland de dasatinib-behandlade patienterna med pleurautgjutning uppnådde 96%

frekvensen av bekräftat fullständigt cytogenetiskt svar (confirmed Complete Cytogenetic Response =

cCCyR), 82% uppnådde frekvensen av betydande molekylärt svar (Major Molecular Response =

MMR) och 50% uppnådde MR4.5 trots doseringsuppehåll och dosjustering.

Se avsnitt 4.4 för ytterligare information.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering) har

rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling. PAH rapporterades i dessa fall efter initiering

av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling. Patienter som under dasatinib-

behandling rapporterades ha PAH hade oftast annan samtidig läkemedelsbehandling eller andra

komorbiditeter i tillägg till den underliggande maligniteten. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska

parametrar har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-

behandling.

QT-förlängning

I 5 kliniska fas II-studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling

togs upprepade EKG, vid definierade tidpunkter före och under behandling, på 865 patienter som

behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen. Proverna analyserades centralt. QT-intervallet

korrigerades för hjärtfrekvensen enligt Fridericia-metoden. Vid samtliga tidpunkter efter dosering på

dag 8 var förändringen i QTcF-intervall i medeltal 4-6 msek från utgångsvärdet, med 95% övre

konfidensintervall < 7 msek. Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-

behandling som fick dasatinib i kliniska studier, rapporterades QTc-förlängning som en biverkan hos

15(1%) patienter. Tjugoen patienter (1%) hade en QTcF > 500 msek (se avsnitt 4.4).

Hjärtbiverkningar

Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom bör monitoreras noggrant med avseende på

tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion och bör utredas och behandlas på lämpligt sätt (se

avsnitt 4.4).

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

I fas III dosoptimeringsstudien var median behandlingstid 3 månader för Ph+ ALL. Utvalda

biverkningar som rapporterades med den rekommenderade startdosen 140 mg en gång dagligen visas i

tabell 4. En behandlingsregim på 70 mg två gånger dagligen studerades också. Behandlingsregimen 140

mg en gång dagligen hade en effektprofil jämförbar med behandlingsregimen 70 mg två gånger

dagligen, men en mer gynnsam säkerhetsprofil.

Tabell 4: Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien

a

140 mg en gång dagligen

n = 304

Alla grader

Grad ¾

Rekommenderad

terminologi

Procent (%) patienter

Diarré

28

3

Vätskeretention

33

7

Ytligt ödem

< 1

Pleurautgjutning

Generaliserat ödem

Hjärtsvikt/Hjärtdysfunktion

Perikardiell utgjutning

Lungödem

Blödning

23

8

Gastrointestinal blödning

Resultat från fas III dosoptimeringsstudien rapporterat för populationen med rekommenderad startdos på 140 mg en gång

om dagen (n=304) vid 2 års final studieuppföljning.

Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati, diastolisk

dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.

Det finns även resultat från två studier med totalt 161 pediatriska patienter med Ph+ ALL där

dasatinib gavs i kombination med kemoterapi. I den pivotala studien fick 106 patienter dasatinib i

kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. I en stödjande studie omfattande 55

pediatriska patienter, fick 35 patienter dasatinib i kombination med kemoterapi i en ickekontinuerlig

doseringsregim (två veckors behandling följt av 1-2 veckor utan behandling), och 20 patienter fick

dasatinib i kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. Av de 126 pediatriska Ph+

ALL-patienter som behandlades med dasatinib i en kontinuerlig doseringsregim, var mediantiden för

behandling 23,6 månader (intervall 1,4-33 månader).

Av de 126 pediatriska Ph+ ALL-patienterna med kontinuerlig doseringsregim upplevde 2 (1,6%)

patienter biverkningar som ledde till behandlingsavbrott. Biverkningar rapporterade med frekvensen

≥10% i dessa två pediatriska studier för patienter med kontinuerlig doseringsregim framgår av tabell 5.

Observera att pleurautgjutning rapporterades för 7 patienter (5,6%) i denna grupp och den biverkningen

är därför inte med i tabellen.

Tabell 5: Biverkningar rapporterade för ≥ 10% av de pediatriska patienterna med Ph+ ALL

som behandlades med dasatinib med kontinuerlig doseringsregim i kombination med

kemoterapi (N=126)

a

Procent (%) patienter

Biverkning

Alla grader

Grad 3/4

Febril neutropeni

27,0

26,2

Illamående

20,6

Kräkningar

20,6

Buksmärta

14,3

Diarré

12,7

Feber

12,7

Huvudvärk

11,1

Minskad aptit

10,3

Trötthet

10,3

Av totalt 106 patienter i den pivotala studien, fick 24 patienter pulver till oral suspension åtminstone en gång och 8

patienter fick enbart pulver till oral suspension.

Laboratorietest-avvikelser

Hematologi

I kliniska studier rapporterades följande laboratorieavvikelser av grad 3 eller 4 hos patienter som

behandlats med dasatinib efter minst 12 månaders uppföljning: neutropeni, trombocytopeni och anemi.

Hos patienter med myelosuppression av grad 3 eller 4 skedde i allmänhet en återhämtning efter korta

dosavbrott och/eller dosminskningar. Hos 5% av patienterna seponerades behandlingen helt. De flesta

patienterna fortsatte behandlingen utan ytterligare tecken på myelosuppression

Biokemi

I en studie rapporterades hypofosfatemi av grad 3 eller 4 hos 4% av de dasatinib-behandlade

patienterna. Förhöjningar av transaminaser, kreatinin och bilirubin av grad 3 eller 4 rapporterades hos ≤

1% av patienterna efter minst 12 månaders uppföljning. Efter minst 60 månaders uppföljning var den

kumulativa frekvensen av hypofosfatemi av grad 3 eller 4, 7%, frekvensen av förhöjda kreatinin och

bilirubin-nivåer till grad 3 eller 4 var 1%, och frekvensen av förhöjda transaminas-nivåer till grad 3 eller

4 låg kvar på 1%. Inga avbrott i dasatinib-behandlingen skedde på grund av dessa biokemiska

laboratorieparametrar.

2 års uppföljning

Förhöjda transaminas- eller bilirubinvärden av grad 3 eller 4 rapporterades hos 1 till 7% av patienterna

med Ph+ ALL. Tillstånden hanterades vanligtvis med minskad dos eller behandlingsuppehåll. I fas III

dosoptimeringsstudien rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos 1- 5%

av patienterna med Ph+ ALL i alla behandlingsgrupper.

Cirka 5% av de dasatinib-behandlade patienter som hade normala utgångsnivåer upplevde övergående

hypokalcemi av grad 3 eller 4 vid något tillfälle under studiens gång. I regel fanns inget samband mellan

minskat kalcium och kliniska symtom. Patienter som utvecklade hypokalcemi av grad 3 eller 4

återhämtade sig ofta med perorala kalciumtillskott.

Grad 3 eller 4 hypokalcemi, hypokalemi och hypofosfatemi rapporterades med en ökad frekvens hos

patienter med Ph+ ALL.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för dasatinib administrerat i kombination med kemoterapi till pediatriska patienter med

Ph+ ALL var jämförbar med säkerhetsprofilen för dasatinib hos vuxna och de förväntade effekterna

av kemoterapi, med undantag av en lägre frekvens av pleurautgjutning hos pediatriska patienter jämfört

med vuxna.

I de pediatriska ALL-studierna, där patienterna även erhöll bakgrundsbehandling med kemoterapi, var

frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbara med den kända profilen för laboratorieparametrar hos

vuxna.

Särskilda populationer

Trots att säkerhetsprofilen av dasatinib hos äldre liknade den hos den yngre populationen, är patienter

som är 65 år eller äldre mer benägna att utveckla de vanligast rapporterade biverkningarna såsom

trötthet, pleurautgjutning, dyspné, hosta, nedre gastrointestinal blödning, aptitstörning, och de är mer

benägna att utveckla de mindre frekvent rapporterade biverkningarna såsom bukspänning, yrsel,

perikardiell utgjutning, hjärtsvikt, viktminskning och bör därför monitoreras noggrant (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets

och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

4.9

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med dasatinib i kliniska studier är begränsad till enstaka fallbeskrivningar.

Den högsta överdosen på 280 mg per dag i en vecka rapporterades för två patienter och båda

utvecklade en signifikant minskning av antalet trombocyter. Då dasatinib är förknippat med grad 3 eller

4 myelosuppression (se avsnitt 4.4), skall patienter som intar mer än den rekommenderade dosen

övervakas noggrant för eventuell myelosuppression och ges lämplig understödjande behandling.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod:

L01XE06

Farmakodynamik

Dasatinib hämmar aktiviteten av BCR-ABL-kinaset och gruppen av SRC-kinaser samt ett antal andra

onkogena kinaser, inklusive c-KIT, efrin (EPH) receptorkinaser och PDGFβ-receptor. Dasatinib är en

potent, subnanomolar hämmare av BCR-ABL-kinaset med potens i koncentrationen 0,6-0,8 nM. Den

binder till både inaktiva och aktiva konformationer av BCR-ABL-enzymet.

Verkningsmekanism

In vitro är dasatinib aktiv i leukemiska cellinjer som representerar varianter av imatinibkänslig och

imatinib-resistent sjukdom. Dessa icke-kliniska studier visar att dasatinib kan övervinna

imatinibresistens som orsakats av överuttryck av BCR-ABL, mutationer i BCR-ABL:s kinasdomän,

aktivering av alternativa signalbanor som involverar SRC-kinaserna (LYN, HCK) och överuttryck av

en multidrogresistansgen. Dasatinib hämmar dessutom SRC-kinaser vid subnanomolära

koncentrationer.

Klinisk effekt och säkerhet

I fas I-studien observerades hematologiska och cytogenetiska svar hos Ph+ ALL patienterna som fick

behandling och uppföljning i upp till 27 månader. Svaren vid Ph+ ALL var varaktiga.

Dasatinibs effekt grundar sig på de hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenserna.

Svarsdurationen och den beräknade överlevnadsfrekvensen ger ytterligare bevis för dasatinibs kliniska

effekt.

Totalt 2 712 patienter utvärderades i kliniska studier; 23% av dessa var ≥ 65 år och 5% var ≥ 75 år.

Ph+ ALL

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes hos patienter med bland annat Ph+ ALL, som var

resistenta eller intoleranta mot tidigare imatinib-behandling. 46 patienter med Ph+ ALL fick dasatinib 70

mg två gånger dagligen (44 resistenta och 2 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till

behandlingsstart var 18 månader. Mediandurationen för behandling med dasatinib var 3 månader då

hittills 7% av patienterna behandlats i > 24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (alla 25

behandlade patienter med CCyR) var 52% vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i tabell

6. Noterbart är att betydande hematologiska svar (Major Haematologic Response = MaHR) uppnåddes

snabbt. (De flesta svaren kom inom 55 dagar efter den första dasatinib-administreringen hos patienter

med Ph+ ALL).

Tabell 6: Effekt i enarmade fas II-studier med dasatinib

a

Ph+ ALL

(n= 46)

Hematologiskt svar

b

(%)

MaHR (95% KI)

41% (27-57)

CHR (95% KI)

35% (21-50)

NEL (95% KI)

7% (1-18)

Varaktighet av MaHR (%; Kaplan-Meierberäkningar

1 år

32% (8-56)

2 år

24% (2-47)

Cytogenetiskt svar

c

(%)

MCyR (95% KI)

57% (41-71)

CCyR (95% KI)

54% (39-69)

Överlevnad (%; Kaplan-Meier-beräkningar)

Progressionsfri

1 år

21% (9-34)

2 år

12% (2-23)

Total

1 år

35% (20-51)

2 år

31% (16-47)

Data i denna tabell är från studier med en startdos på 70 mg två gånger dagligen. Se avsnitt 4.2 för rekommenderad startdos.

Värden i fet stil är resultat av primära effektmått.

Hematologiska svarskriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar: (Major Haematologic

Response = MaHR) = Fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR) + inga tecken på

leukemi (No Evidence of Leukaemia = NEL), CHR (Ph+ ALL): Vita blodkroppar ≤ institutionellt ULN, ANC ≥ 1

000/mm

, trombocyter ≥ 100 000/mm

, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, benmärgsblaster ≤ 5%, < 5%

myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20% basofiler i perifert blod och inget extramedullärt engagemang.

NEL: samma kriteria som för CHR men ANC ≥ 500/mm

och < 1 000/mm

och/eller trombocyter ≥ 20 000/mm

och ≤

100 000/mm

Cytogenetiska svarskriterier: fullständigt (0% Ph+-metafaser) eller partiellt (> 0%-35%). Betydande cytogenetiskt svar

(Major Cytogenetic Response = MCyR) (0%-35%) innefattar både fullständiga och partiella svar.

KI = Konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet

Utfallet hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med dasatinib är inte fullständigt

utvärderat.

Fas III kliniska studier inkluderat patienter med Ph+ ALL som var resistenta eller intoleranta

mot imatinib

En öppen, randomiserad studie genomfördes för att undersöka effekten av dasatinib givet en gång

dagligen jämfört med dasatinib givet två gånger dagligen. Resultaten nedan baseras på minst 2 års

uppföljning efter behandlingsstart med dasatinib.

I studien med bland annat Ph+ ALL, var det primära effektmåttet MaHR. Totalt randomiserades 611

patienter till antingen dasatinib 140 mg en gång dagligen eller 70 mg två gånger dagligen. Behandlingens

medianduration var cirka 6 månader (intervall 0,03-31 månader).

Doseringen en gång dagligen gav en effekt som var jämförbar med (ej lägre än) doseringen två gånger

dagligen vad gäller det primära effektmåttet (skillnad i MaHR 0,8%; 95% konfidensintervall [-7,1% -

8,7%]); men behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen uppvisade bättre säkerhet och tolerabilitet.

Svarsfrekvenserna redovisas i tabell 7.

Tabell 7: Effekten av dasatinib i fas III dosoptimeringsstudien: Ph+ ALL (2-årsresultat)

a

Ph+ALL

(n= 40)

MaHR

b

(95% KI)

(23-54)

(95% KI)

(19-49)

(95% KI)

(1-17)

MCyR

c

(95% KI)

(54-83)

CCyR

(95% KI)

(34-66)

Resultat vid rekommenderad startdos 140 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Hematologiska svarkriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar (Major Haematologic

Response = MaHR) = fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR) + inga tecken på

leukemi (No Evidence of Leukemia = NEL). CHR: WBC ≤ det institutionella övre normala gränsvärdet, ANC ≥

1,000/mm

, trombocyter ≥ 100,000/mm

, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, laster i benmärg ≤ 5%, < 5%

myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20% basofiler i perifert blod och inget extrameddulärt engagemang.

NEL: samma kriterier som för CHR men ANC ≥ 500/mm

och < 1,000/mm

, eller trombocyter ≥ 20,000/mm

och ≤

100,000/mm

MCyR innefattar både fullständigt (0% Ph+ metaphases) och partiellt (> 0%-35%) svar.

KI = konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet.

Hos patienter med Ph+ ALL, som behandlades med 140 mg en gång dagligen, var mediandurationen

för MaHR 5 månader, median-PFS var 4 månader och median total överlevnad var 7 månader.

Pediatrisk population

Pediatriska patienter med ALL

Effekten av dasatinib i kombination med kemoterapi utvärderades i en pivotal studie med pediatriska

patienter äldre än 1 år med nydiagnostiserad Ph+ ALL.

I denna multicenter, historiskt kontrollerade, fas II-studie med dasatinib, i tillägg till standardbehandling

med kemoterapi, fick 106 pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL, av vilka 104 patienter

hade konfirmerad Ph+ ALL, en daglig dos av dasatinib på 60 mg/m

i en kontinuerlig doseringsregim,

kombinerat med kemoterapi, i upp till 24 månader. Åttiotvå patienter fick enbart dasatinib i tablettform,

24 patienter fick dasatinib pulver till oral suspension åtminstone en gång, och 8 patienter fick enbart

dasatinib pulver till oral suspension. Kemoterapibehandlingen var densamma som användes i studien

AIEOP-BFM ALL 2000 (kombinationer av standardprodukter). Det primära effektmåttet var 3 års

eventfri överlevnad (Event Free Survival=EFS) med resultatet 65,5% (55,5, 73,7).

Negativitetshastigheten av minimal residual disease (MRD), bedömd genom Ig/TCR

omlagring, var

vid slutet av konsolideringen 71,7% för behandlade patienter. När denna hastighet baserades på de 85

patienterna med utvärderbara Ig/TCR-bedömningar, uppskattades den till 89,4%.

Negativitetshastigheterna av MRD var vid slutet av induktion och konsolidering, mätt med

flödescytometri, 66,0% respektive 84,0%.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Dasatinibs farmakokinetik utvärderades hos 229 vuxna friska försökspersoner och hos 84 patienter.

Absorption

Dasatinib absorberas snabbt hos patienter efter peroral administrering, med maximal koncentration

efter 0,5-3 timmar. Efter peroral administrering är ökningen i medelexponering (AUC

) ungefärligt

proportionell mot dosökningen för doser mellan 25 mg och 120 mg två gånger dagligen. Den

genomsnittliga terminala halveringstiden för dasatinib är cirka 5-6 timmar hos patienter.

Data från friska frivilliga försökspersoner som fick en enkeldos på 100 mg dasatinib 30 minuter efter en

fettrik måltid visade på en 14%-ig ökning i dasatinibs genomsnittliga AUC. En måltid med lågt

fettinnehåll 30 minuter före intag av dasatinib resulterade i en ökning på 21% av dasatinibs

genomsnittliga AUC. De observerade effekterna av matintag avspeglar inte kliniskt relevanta

förändringar i exponering.

Distribution

Hos patienter har dasatinib en stor, skenbar distributionsvolym (2 505 l), variationskoefficient (C.V.

93%), vilket tyder på att läkemedlet har en omfattande distribution i det extravaskulära rummet. Vid

kliniskt relevanta koncentrationer av dasatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 96%, baserat på

resultat från försök in vitro.

Metabolism

Dasatinib metaboliseras i stor utsträckning hos människa; ett flertal enzymer är involverade i bildningen

av metaboliterna. Hos friska försökspersoner som fick 100 mg av [

C]-märkt dasatinib, svarade

oförändrad dasatinib för 29% av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma. Plasmakoncentrationen och

uppmätt in vitro-aktivitet indikerar att det är osannolikt att dasatinibs metaboliter skulle spela någon

betydande roll i produktens iakttagna farmakologiska profil. CYP3A4 är ett av de viktigaste enzymen

för metaboliseringen av dasatinib.

Eliminering

Den terminala halveringstiden för dasatinib är i medeltal 3-5 timmar. Oral clearance är i medeltal 263,8

l/timma (C.V.% 81,3%).

Utsöndringen sker huvudsakligen i faeces i form av metaboliter. Efter en peroral enkeldos av [

märkt dasatinib utsöndrades cirka 89% av dosen inom 10 dagar – 4% av radioaktiviteten återfanns i

urinen och 85% i faeces. Oförändrad dasatinib svarade för 0,1% av dosen i urinen och för 19% av

dosen i faeces; övrig del av dosen var i form av metaboliter.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på dasatinibs farmakokinetik efter en enkeldos utvärderades för åtta

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 50 mg och för fem patienter med

svårt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 20 mg jämfört med friska personer som erhållit en

dasatinibdos på 70 mg. Medelvärdet av C

och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen,

minskade med 47% respektive 8% för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med

personer med normal leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion minskade

medelvärdet av C

och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, med 43% respektive 28%

jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Dasatinib och dess metaboliter utsöndras minimalt via njurarna.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dasatinib har utvärderats hos 104 pediatriska patienter med leukemi eller solida

tumörer (72 som fick tablettformuleringen och 32 som fick pulver till oral suspension).

Farmakokinetiken för tablettformuleringen av dasatinib utvärderades för 72 pediatriska patienter med

relapserande eller refraktär leukemi eller solida tumörer vid orala doser från 60 till 120 mg/m

en gång

dagligen och 50-110 mg/m

två gånger dagligen. Data sammanslogs från två studier och visade att

dasatinib absorberades snabbt. Genomsnittligt T

observerades mellan 0,5 och 6 timmar och

genomsnittlig halveringstid varierade från 2 till 5 timmar över alla dosnivåer och åldersgrupper.

Farmakokinetiken för dasatinib uppvisade dosproportionalitet med en dosrelaterad ökning av

exponeringen hos pediatriska patienter. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan farmakokinetiken för

dasatinib mellan barn och ungdomar. Det geometriska medelvärdet för dosnormaliserad C

, AUC (0-

T) och AUC (INF) verkade vara liknande för barn och ungdomar vid olika dosnivåer. En simulering i

en populationsfarmakokinetisk modell förutsade att den rekommenderade doseringen per kg kroppsvikt

för tabletter, som anges i avsnitt 4.2, förväntas ge en liknande exponering som en tablettdos på 60

mg/m

. Dessa data bör övervägas om patienter ska byta från tabletter till pulver till oral suspension eller

vice versa.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dasatinibs icke-kliniska säkerhetsprofil utvärderades i en rad in vitro- och in vivo-studier med mus,

råtta, apa och kanin.

De huvudsakliga toxiska effekterna uppträdde i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska

systemet och lymfsystemet. Gastrointestinal toxicitet var dosbegränsande hos råtta och apa, då

tarmarna utgjorde ett konsekvent målorgan. Hos råtta åtföljdes minimala till små minskningar i

erytrocytparametrarna av benmärgsförändringar; och liknande förändringar inträffade med lägre

incidens hos apa. Lymfoid toxicitet hos råtta bestod av uttömning av lymfa från lymfkörtlarna, mjälten

och tymus samt minskad vikt hos lymforganen. Förändringarna i det gastrointestinala systemet, det

hematopoetiska systemet och lymfsystemet var reversibla efter behandlingsstopp.

Njurförändringar hos apor som behandlades i upp till 9 månader begränsades till en ökning av

njurmineralisering. Kutan blödning iakttogs vid en akut, oral enkeldosstudie hos apa men sågs varken

hos apa eller råtta i studier med upprepade doser. Hos råtta hämmade dasatinib

trombocytaggregationen in vitro och förlängde blödningstiden i ytterhuden in vivo, men framkallade

inte någon spontan blödning.

Dasatinibs aktivitet in vitro i hERG- och Purkinjetrådsanalyser tyder på en potential att förlänga den

kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet). I en enkeldosstudie in vivo hos fjärravlästa apor

som var vid medvetande fanns emellertid inga förändringar i QT-intervallet eller EKG-vågorna.

Dasatinib var inte mutagen i bakteriecellsanalyser in vitro (Ames test) och var inte genotoxisk i

enmikrokärntest in vivo på råtta. Dasatinib var klastogen in vitro på ovarieceller från kinesisk hamster

(CHO-celler) under delning.

Dasatinib påverkade inte den manliga eller kvinnliga fertiliteten i en konventionell studie på råtta av

fertilitet och tidig embryonal utveckling, men inducerade embryonal dödlighet vid doser ungefärligen

motsvarande de kliniskt använda på människa. I studier av embryofetal utveckling framkallade

dasatinib på samma sätt embryonal dödlighet med relaterade minskningar i kullarnas storlek hos råtta så

väl som skelettförändringar hos både rått- och kaninfoster. Dessa effekter uppträdde i doser som inte

framkallade toxicitet hos moderdjuret, vilket indikerar att dasatinib är ett selektivt reproduktionstoxiskt

ämne från implantationen till och med organogenesen.

Hos mus framkallade dasatinib dosrelaterad immunosuppression som effektivt kunde hanteras med

dosminskning och/eller en ändring i doseringsschemat. Dasatinib hade fototoxisk potential i en in vitro

fototoxicitetstest på musfibroblaster med upptag av neutralrött. Dasatinib ansågs vara icke-fototoxisk in

vivo efter en peroral enkeldos till hårlösa honmöss med upp till 3 gånger så höga exponeringar som hos

människa efter administrering av rekommenderad terapeutisk dos (baserat på AUC).

I en tvåårig carcinogenicitetsstudie på råtta administrerades orala doser av dasatinib på 0,3; 1 eller 3

mg/kg/dag. Den högsta dosen gav en plasmaexponeringsnivå (AUC) som i stort sett var

överensstämmande med den humana exponeringen vid det rekommenderade startdosintervallet 100-

140 mg/dagligen. Man erhöll en statistiskt signifikant ökning av den kombinerade incidensen av

skivepitelcancer och papillom i livmodern och livmoderhalsen för honråttor som fått höga doser, och

prostataadenom för hanråttor som fått låga doser. Det är inte känt vilken relevans resultaten från

carcinogenicitetsstudien på råttor har för människa.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Filmdragering

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Triacetin

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu-folie): 30 eller 60 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

De filmdragerade tabletterna består av en tablettkärna omgiven av en filmdragering för att förhindra att

vårdpersonal exponeras för den aktiva substansen. Användning av latex-eller nitrilhandskar

rekommenderas vid hantering av tabletter som oavsiktligt krossats eller gått sönder och därmed ska

destrueras på lämpligt sätt för att minimera risken för hudexponering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20 mg: 36459

50 mg: 36460

70 mg: 36461

80 mg: 36462

100 mg: 36463

140 mg: 36464

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

27.8.2019

Samankaltaiset tuotteet

Etsi tähän tuotteeseen liittyviä ilmoituksia

Näytä asiakirjojen historia

Jaa nämä tiedot