Avandia

Euroopa Liit - eesti - EMA (European Medicines Agency)

Infovoldik Infovoldik (PIL)

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused (SPC)

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande (PAR)

08-06-2016

Toimeaine:
rosiglitasoon
Saadav alates:
SmithKline Beecham Plc
ATC kood:
A10BG02
INN (Rahvusvaheline Nimetus):
rosiglitazone
Terapeutiline rühm:
Ravimid, mida kasutatakse diabeedi,
Terapeutiline ala:
Suhkurtõbi, tüüp 2
Näidustused:
Rosiglitazone on näidustatud ravi 2. tüüpi suhkurtõve:kui monotherapy-patsientidel (eelkõige ülekaalulistel patsientidel) ebapiisavalt kontrollitud toitumise ja treeningu kohta, kellele metformiin ei sobi, sest vastunäidustused või intoleranceas dual suukaudne ravi kombinatsioonis-metformiin, patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), millel piisavalt glycaemic kontrolli hoolimata maksimaalne talutav annus monotherapy koos metformiin-sulphonylurea, ainult patsientidel, kes näitavad, sallimatuse, et metformiin või kellele metformiin on vastunäidustatud, ebapiisav glycaemic kontrolli hoolimata monotherapy koos sulphonylureaas kolmekordse suukaudse ravi kombinatsioonis-metformiin ja sulphonylurea, patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), millel piisavalt glycaemic kontrolli hoolimata dual suukaudne ravi (vt lõik 4.
Toote kokkuvõte:
Revision: 23
Volitamisolek:
Endassetõmbunud
Müügiloa number:
EMEA/H/C/000268
Loa andmise kuupäev:
2000-07-11
EMEA kood:
EMEA/H/C/000268

Dokumendid teistes keeltes

Infovoldik Infovoldik - bulgaaria

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - bulgaaria

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - bulgaaria

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - hispaania

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - hispaania

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - hispaania

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - tšehhi

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - tšehhi

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - tšehhi

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - taani

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - taani

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - taani

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - saksa

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - saksa

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - saksa

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - kreeka

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - kreeka

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - kreeka

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - inglise

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - inglise

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - inglise

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - prantsuse

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - prantsuse

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - prantsuse

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - itaalia

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - itaalia

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - itaalia

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - läti

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - läti

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - läti

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - leedu

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - leedu

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - leedu

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - ungari

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - ungari

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - ungari

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - malta

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - malta

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - malta

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - hollandi

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - hollandi

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - hollandi

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - poola

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - poola

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - poola

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - portugali

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - portugali

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - portugali

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - rumeenia

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - rumeenia

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - rumeenia

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - slovaki

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - slovaki

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - slovaki

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - sloveeni

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - sloveeni

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - sloveeni

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - soome

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - soome

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - soome

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - rootsi

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - rootsi

08-06-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - rootsi

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - norra

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - norra

08-06-2016

Infovoldik Infovoldik - islandi

08-06-2016

Toote omadused Toote omadused - islandi

08-06-2016

Lugege kogu dokumenti

B. PAKENDI INFOLEHT

Ravimil on müügiluba lõppenud

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

AVANDIA 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

AVANDIA 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

AVANDIA 8 mg õhukese polümeerikattega tabletid

rosiglitasoon

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.

-

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda

kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või

apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:

1.

Mis ravim on Avandia ja milleks seda kasutatakse

2.

Mida on vaja teada enne Avandia võtmist

3.

Kuidas Avandia’t võtta

4.

Võimalikud kõrvaltoimed

5

Kuidas Avandia’t säilitada

6.

Lisainfo

1.

MIS RAVIM ON AVANDIA JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Avandia’t kasutatakse II tüüpi suhkurtõve raviks.

II tüüpi suhkurtõvega inimeste organismis kas ei

toodeta piisavalt insuliini (hormoon, mis kontrollib veresuhkru taset) või puudub nende organismis

toodetaval insuliinil piisav toime. Avandia aitab langetada veresuhkru taset normiväärtusteni, aidates

organismis toodetavat insuliini paremini ära kasutada.

Avandia’t võib kasutada üksinda või koos teiste diabeediravimitega (nagu metformiin või

sulfonüüluurea).

2.

MIDA ON VAJA TEADA ENNE AVANDIA

KASUTAMIST

Et hoida veresuhkrut kontrolli all, on tähtis järgida arstilt saadud nõuandeid toitumise ja eluviiside

osas ning võtta Avandia’t.

Ärge võtke Avandia’t:

kui te olete allergiline

ülitundlik

) rosiglitasooni või Avandia mõne koostisosa suhtes

loetletud lõigus 6

kui teil on olnud südamelihase infarkt või raskekujuline stenokardia,

mis vajas haiglaravi

kui teil esineb südamepuudulikkus

või see on esinenud kunagi varem

kui te põete maksahaigust

kui teil on diagnoositud diabeetilist ketoatsidoosi

(diabeedi tüsistus, millega kaasneb kiire

kaalulangus, iiveldus või oksendamine)

Kui te arvate, et midagi eespool loetletust kehtib teie kohta,

pidage nõu oma arstiga. Ärge

Avandia’t võtke.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Avandia

Avandia’t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel inimestel

, sest ravimi efektiivsus lastel on

teadmata.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kui teil on diagnoositud stenokardiat

(rindkerevalu) või perifeersete arterite haigust (jalgade

halvenenud verevarustus):

Pidage nõu oma arstiga,

sest Avandia ei pruugi olla teile sobiv ravim.

Seisundid, millele tuleb tähelepanu pöörata

Avandia ja teiste diabeediravimite toimel võivad mõned olemasolevad haigusseisundid halveneda või

tekkida tõsised kõrvaltoimed. Avandia võtmise ajal peate te tähelepanu pöörama teatud sümptomitele,

et vähendada mis tahes probleemide tekkeohtu. Vt

„Seisundid, millele tuleb tähelepanu pöörata”

lõigus 4.

Uuesti võib tekkida ovulatsioon

Naistel, kes ei ole munasarjade haiguse (nt

polütsüstiliste munasarjade sündroomi

) tõttu

viljastumisvõimelised, võib Avandia-ravi alustamise järgselt uuesti tekkida ovulatsioon. Kui see

kehtib teie kohta, kasutage sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid, et hoiduda planeerimata

rasedusest

(vt „Rasedus ja imetamine” allpool lõigus 2)

Võtmine koos teiste ravimitega

Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid

ravimeid või kui te alustate uute ravimite võtmist. Siia kuuluvad ka taimsed preparaadid ja ilma

retseptita ostetud ravimid.

Teatud ravimid mõjutavad eriti suure tõenäosusega veresuhkru taset:

gemfibrosiil (kasutatakse

kolesteroolisisalduse langetamiseks

rifampitsiin (kasutatakse

tuberkuloosi

ja teiste infektsioonide raviks)

Kui te võtate mõnda loetletud ravimitest, rääkige sellest arstile või apteekrile.

Teil

kontrollitakse veresuhkru taset ning Avandia annus võib vajada muutmist.

Rasedus ja imetamine

Avandia’t ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Kui te olete rase või võite olla rase, teavitage

sellest oma arsti.

Ärge toitke last rinnaga

Avandia võtmise ajal. Ravimi koostisained võivad erituda rinnapiima

ning kahjustada teie last.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

See ravim ei tohiks mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

Avandia sisaldab laktoosi

Avandia tabletid sisaldavad väikeses koguses laktoosi.

Seda ravimit ei tohi võtta

patsiendid, kes ei

talu laktoosi või kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasidefitsiit või

glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

3.

KUIDAS AVANDIA’T VÕTTA

Võtke Avandia’t alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Ärge võtke soovitatust suuremat annust.

Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

Tavaline algannus

on 4 mg päevas. Selle võib võtta ühe 4 mg tabletina üks kord päevas või ühe 2 mg

tabletina kaks korda päevas.

bes 8 nädala pärast võib arst teie annust suurendada. Maksimaalne annus on 8 mg Avandia’t

päevas.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kuidas ravimit võtta

Neelake tabletid koos vähese veega.

Avandia’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Võtke tabletid sisse iga päev umbes samal kellaajal ning järgige arstilt saadud toitumisnõuandeid.

Kui te võtate Avandia’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate kogemata liiga palju tablette, võtke nõu küsimiseks ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Avandia’t võtta

Ärge võtke lisatablette, kui annus ununeb võtmata. Võtke lihtsalt järgmine annus tavalisel ajal.

Ärge lõpetage Avandia võtmist

Võtke Avandia’t senikaua, kui arst soovitab. Kui te lõpetate Avandia võtmise, kaob kontroll

veresuhkru üle ning teie seisund võib halveneda. Kui te soovite ravimi võtmist lõpetada, rääkige

sellest oma arstiga.

4.

VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Avandia põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Seisundid, millele tuleb tähelepanu pöörata

Allergilised reaktsioonid:

Need tekivad Avandia’t võtvatel inimestel väga harva. Nähud on

järgmised:

ümbritsevast nahapinnast kõrgem ja sügelev lööve (

nõgestõbi

turse, mõnikord näo ja suu turse (

angioödeem

), mis põhjustab hingamisraskust

minestus.

Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest,

võtke otsekohe ühendust arstiga. Lõpetage Avandia

võtmine.

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus:

Avandia võib põhjustada vedelikupeetust, millega kaasneb

tursete teke ja kehakaalu suurenemine. Vedelikupeetus võib viia olemasolevate südameprobleemide

halvenemise või südamepuudulikkuse tekkeni. Seda esineb suurema tõenäosusega juhul, kui te

kasutate ka teisi diabeediravimeid (nt insuliini), kui teil on probleeme neerudega või kui te olete üle 65

aasta vanune.

Kontrollige regulaarselt oma kehakaalu; kui see kiiresti suureneb, rääkige sellest

oma arstile.

Südamepuudulikkuse sümptomid on järgmised:

õhupuudus, öine ärkamine õhupuuduse tõttu

kergesti väsimine pärast vähest kehalist koormust, näiteks kõndimist

kehakaalu kiire suurenemine

pahkluude piirkonna või labajalgade turse.

Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest (kas esmakordselt või süveneb),

rääkige sellest arstile

niipea kui võimalik.

Madal veresuhkur

hüpoglükeemia

): Kui te võtate Avandia’t koos teiste diabeediravimitega, tekib

suurema tõenäosusega veresuhkru taseme langus allapoole normiväärtusi. Madala veresuhkru

varajased nähud on järgmised:

värisemine, higistamine, nõrkus

närvilisus, südamepekslemine

nälg.

Kui veresuhkru tase veelgi langeb, tekivad segasus ja teadvuskadu.

Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest,

rääkige sellest arstile niipea kui võimalik.

Teie

ravimite annus võib vajada vähendamist.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Maksaprobleemid:

Enne Avandia võtmise alustamist võetakse teilt vereproov maksatalitluse

kontrollimiseks. Seda võidakse korrata teatud ajavahemike järel. Maksaprobleemide nähud võivad olla

järgmised:

iiveldus ja oksendamine

kõhuvalu

isutus

tume uriin.

Kui teil tekivad need sümptomid,

rääkige sellest arstile niipea kui võimalik.

Silmaprobleemid:

Suhkurtõvega inimestel võib tekkida silmapõhja turse (

maakula turse

), mis võib

põhjustada ähmast nägemist. Avandia’t ja sarnaseid ravimeid võtvatel inimestel on harva tekkinud

esmased haigusjuhud või haigusnähtude süvenemine.

Kui te olete mures nägemise pärast,

arutage seda oma arstiga.

Luumurrud:

Suhkurtõvega inimestel võivad tekkida luumurrud. Nende tekkimise võimalus on

suurem inimestel, eriti naistel, kes on Avandia’t võtnud üle aasta. Kõige sagedamini tekivad kämbla-,

õlavarreluu- ja jalaluumurrud.

Sageli esinevad kõrvaltoimed

Need võivad tekkida

kuni ühel inimesel 10-st

rindkerevalu (

stenokardia

luumurrud

punaste vereliblede arvu langus (

aneemia

vere kolesteroolisisalduse vähene suurenemine, vererasvade sisalduse suurenemine

kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine

kõhukinnisus

vedelikupeetusest tingitud tursed.

Harva esinevad kõrvaltoimed

Need võivad tekkida

kuni ühel inimesel 1000-st

vedeliku kogunemine kopsudes (

kopsuturse

), mis põhjustab hingeldust

südamepuudulikkus

silmapõhja turse (

maakula turse

maksatalitluse häired (

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Väga harva esinevad kõrvaltoimed

Need võivad tekkida

kuni ühel inimesel 10000-st

allergilised reaktsioonid

vedelikupeetusest tingitud kiire ja ülemäärane kehakaalu suurenemine.

Kui teil tekivad kõrvaltoimed

Kui ükskõik milline loetletud kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või häirivaks või kui te märkate

mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud,

palun rääkige sellest oma arstile

või apteekrile

5.

KUIDAS AVANDIA’T SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage Avandia’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma

apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta

keskkonda.

6.

LISAINFO

Mida Avandia sisaldab

Toimeaine on rosiglitasoon. Avandia tabletid on saadaval erinevates tugevustes. Iga tablett sisaldab

2 mg, 4 mg või 8 mg rosiglitasooni.

Abiained on naatriumglükollaattärklis (tüüp A), hüpromelloos, hüpromelloos 6cP, mikrokristalne

tselluloos, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, titaandioksiid (E171), makrogool 3000,

glütserooltriatsetaat ja punane raudoksiid (E172). 4 mg tablett sisaldab ka puhastatud talki ja kollast

raudoksiidi (E172).

Kuidas Avandia välja näeb ja pakendi sisu

Avandia 2 mg

on roosad tabletid, mille ühele küljele on märgitud “GSK” ja teisele “2”. Tabletid on

blisterpakendites, mis sisaldavad 56, 112, 168 või 180 kaetud tabletti, või ühispakendis, mis sisaldab

56 tabletti.

Avandia 4 mg

on oranžid tabletid, mille ühele küljele on märgitud “GSK” ja teisele “4”. Tabletid on

blisterpakendites, mis sisaldavad 7, 28, 56, 84, 90 või 112 kaetud tabletti, või ühispakendis, mis

sisaldab 56 tabletti.

Avandia 8 mg

on punakaspruunid tabletid, mille ühele küljele on märgitud “GSK” ja teisele “8”.

Tabletid on blisterpakendites, mis sisaldavad 7, 28, 84, 90 või 112 kaetud tabletti.

Kõik pakendi suurused või tableti tugevused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS,

Ühendkuningriik.

Tootja:

Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Prantsusmaa

või

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Hispaania.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ravimil on müügiluba lõppenud

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Infoleht on viimati kooskõlastatud

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel

http://www.ema.europa.eu/

Ravimil on müügiluba lõppenud

Lugege kogu dokumenti

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Ravimil on müügiluba lõppenud

1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVANDIA 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 2 mg rosiglitasooni (rosiglitasoonmaleaadina).

Abiaine

Sisaldab laktoosi (ligikaudu 108 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele poole on pressitud “GSK” ja teisele poole “2”.

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Rosiglitasoon on näidustatud II tüüpi diabeedi raviks:

monoteraapiana

patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel dieedi ja füüsilise koormusega ei ole

saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist ning kellele metformiin ei sobi

vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

suukaudse kaksikravina

kombinatsioonis

metformiiniga patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel metformiini monoteraapia

maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

sulfonüüluurea derivaadiga ainult patsientidel, kes ei talu metformiini või kellele metformiin on

vastunäidustatud ning kellel sulfonüüluurea monoteraapiaga ei ole saavutatud veresuhkru

sisalduse piisavat vähenemist.

suukaudse kolmikravina

kombinatsioonis

metformiini ja sulfonüüluurea derivaadiga patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel

suukaudse kaksikraviga ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist (vt lõik 4.4).

4.2

Annustamine ja manustamisviis

Rosiglitasoonravi tavaline algannus on 4 mg ööpäevas. Seda annust võib kaheksa nädala möödudes

suurendada 8 mg-ni ööpäevas, kui on vajalik veresuhkru sisalduse edasine langus. Patsientidel, kes

saavad rosiglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadiga, peab olema ettevaatlik

rosiglitasooni annuse suurendamisel 8 mg-ni ööpäevas ning sellele peab eelnema vedelikupeetusega

seotud kõrvaltoimete tekkeriski kliiniline hindamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Rosiglitasooni võib manustada üks või kaks korda ööpäevas.

Rosiglitasooni võib manustada söögiaegadest sõltumatult.

Eakad patsiendid (vt lõik 4.4 Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.4 Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus)

Kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske

neerupuudulikkusega (kreatiniinikliirens < 30 ml/min) patsientide kohta on andmed vähesed, mistõttu

nendel patsientidel peab rosiglitasooni kasutama ettevaatusega.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Maksapuudulikkuse korral ei tohi rosiglitasooni kasutada.

Lapsed ja noorukid

Puuduvad andmed rosiglitasooni kasutamise kohta alla 10-aastastel patsientidel. Vähe on andmeid

rosiglitasooni kasutamise kohta monoteraapiana 10...17-aastastel lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Olemasolevad andmed ei toeta ravimi efektiivsust lastel, mistõttu selle kasutamine ei ole soovitatav.

4.3

Vastunäidustused

Rosiglitasoon on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

ülitundlikkus rosiglitasooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

südamepuudulikkus või selle esinemine anamneesis (NYHA I–IV klass);

äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia, NSTEMI ja STEMI) (vt lõik 4.4);

maksapuudulikkus;

diabeetiline ketoatsidoos või diabeetiline prekooma.

4.4

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Tiasolidiindioonid võivad põhjustada vedelikupeetust, mille tagajärjel võivad süveneda või avalduda

kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid. Rosiglitasoon võib põhjustada annusest sõltuvat

vedelikupeetust. Vedelikupeetuse võimalikku rolli kehakaalu suurenemises tuleb hinnata

individuaalselt, kuna vedelikupeetus on väga harvadel juhtudel põhjustanud kiiret ja liigset kehakaalu

tõusu. Kõiki patsiente (eriti neid, kes saavad samaaegset ravi insuliini või sulfonüüluurea derivaadiga,

kellel on risk südamepuudulikkuse tekkeks või vähenenud südamereserv) tuleb jälgida

vedelikupeetusega seotud kõrvaltoimete, sealhulgas kehakaalu tõusu ja südamepuudulikkuse suhtes.

Kui rosiglitasooni kasutatakse kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga, on soovitatav patsiendi

sagedasem jälgimine. Südamefunktsiooni häirete tekkimisel tuleb rosiglitasoon ära jätta.

Südamepuudulikkust on sagedamini täheldatud ka patsientidel, kellel on anamneesis

südamepuudulikkus; turseid ja südamepuudulikkust on sagedamini kirjeldatud ka eakatel patsientidel

ja kerge või keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral. Ettevaatlik peab olema üle 75-aastaste

patsientide ravimisel, kuna selle vanuserühma ravikogemus on vähene. Kuna mittesteroidsete

põletikuvastaste preparaatide ja rosiglitasooni kasutamist seostatakse vedelikupeetusega, võib nende

koosmanustamisel suureneda tursete tekke oht.

Kombinatsioon insuliiniga

Südamepuudulikkuse esinemissageduse suurenemist on täheldatud kliinilistes uuringutes

rosiglitasooni kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliini ja rosiglitasooni seostatakse

mõlemat vedelikupeetuse tekkega, võib samaaegsel manustamisel suureneda tursete ja südame

isheemiatõve tekkerisk. Insuliini tohib rosiglitasoonravile lisada ainult erandjuhtudel ning hoolika

järelevalve all.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Müokardi isheemia

42 lühiajalise kliinilise uuringu ühendandmete retrospektiivne analüüs viitab sellele, et

rosiglitasoonravi võib seostada müokardi isheemia juhtude suurenenud riskiga. Siiski on olemasolevad

andmed tervikuna südame isheemia riski osas ebaselged (vt lõik 4.8). Südame isheemiatõve ja/või

perifeersete arterite haigusega patsientide kohta on kliinilistest uuringutest saadud vähe andmeid.

Seetõttu ei soovitata nendel patsientidel, eriti müokardi isheemia nähtudega haigetel,

ettevaatusabinõuna rosiglitasooni kasutada.

Äge koronaarsündroom (ÄKS)

Rosiglitasooni kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole ägeda koronaarsündroomiga patsiente uuritud.

Arvestades südamepuudulikkuse võimalikku teket nendel patsientidel, ei tohi ägeda

koronaarsündroomiga patsientidel rosiglitasoonravi alustada ning selle kasutamine tuleb ägeda faasi

ajal katkestada (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kontroll

Rosiglitasooni müügiletuleku järgselt on harvadel juhtudel kirjeldatud hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid (vt lõik 4.8). Rosiglitasooni kasutamiskogemus on vähene patsientidel, kellel on

suurenenud maksaensüümide aktiivsus (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist). Seetõttu

tuleb maksaensüümide aktiivsust kontrollida kõikidel patsientidel enne rosiglitasoonravi alustamist ja

seejärel perioodiliselt vastavalt arsti otsusele. Ravi rosiglitasooniga ei tohi alustada patsientidel, kellel

on maksaensüümide aktiivsus suurenenud (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist) või

esinevad muud maksahaiguse tunnused. Kui ALAT tase tõuseb rosiglitasoonravi ajal > 3x kõrgemale

normivahemiku ülempiirist, tuleb seda võimalikult peatselt uuesti kontrollida. Kui ALAT tase püsib

kõrge (> 3x normivahemiku ülempiirist), tuleb ravi ära jätta. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni

häirele viitavad sümptomid (ebaselge põhjusega iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus

ja/või tume uriin), tuleb kontrollida maksaensüümide aktiivsust. Ravi jätkamise üle otsustamisel

lähtub arst laboratoorsete analüüside tulemustest. Kui täheldatakse ikterust, tuleb ravi lõpetada.

Silma kahjustused

Müügiloa saamise järgselt on tiasolidiindioonide (sh rosiglitasooni) kasutamisel teatatud diabeetilise

maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest, millega kaasneb nägemisteravuse langus.

Paljudel neist patsientidest esinesid samaaegselt perifeersed tursed. Ei ole selge, kas rosiglitasooni ja

maakula turse vahel esineb otsene seos või mitte, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peavad olema

teadlikud maakula turse tekkevõimalusest, kui patsiendid kirjeldavad nägemisteravuse muutusi, ning

kaaluda tuleb suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Kehakaalu suurenemine

Rosiglitasooni kliinilistes uuringutes täheldati annusega seotud kehakaalu suurenemist, mis oli suurem

koos insuliiniga kasutamisel. Seetõttu on vajalik kehakaalu hoolikas jälgimine eeldusel, et selle

suurenemine võib olla tingitud vedelikupeetusest, mis võib olla seotud südamepuudulikkusega.

Aneemia

Rosiglitasoonravi võib põhjustada annusega seotud hemoglobiinitaseme langust. Patsientidel, kellel on

enne ravi alustamist madal hemoglobiinitase, on rosiglitasoonravi ajal suurenenud risk aneemia

tekkeks.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad rosiglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadi või insuliiniga, võib

olla oht annusega seotud hüpoglükeemia tekkeks. Vajalikuks võib osutuda patsiendi sagedasem

jälgimine ja samaaegselt kasutatava ravimi annuse vähendamine.

Suukaudne kolmikravi

Rosiglitasooni kasutamine suukaudse kolmikravina kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluurea

derivaadiga võib olla seotud suurenenud riskiga vedelikupeetuse ja südamepuudulikkuse ning samuti

hüpoglükeemia tekkeks (vt lõik 4.8). Soovitatav on patsiendi sagedasem jälgimine ja vajadusel

sulfonüüluurea annuse kohandamine. Enne otsust alustada suukaudset kolmikravi peab kaaluma

patsiendi üleviimist insuliinravile.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Luu kahjustused

Pikaajalised uuringud on näidanud luumurdude esinemissageduse suurenemist patsientidel, eriti

naispatsientidel, kes said rosiglitasooni (vt lõik 4.8). Suurem osa murdudest esines ülajäsemetel ja

alajäsemete distaalsetes osades. Sellist esinemissageduse suurenemist täheldati naistel pärast esimest

raviaastat ja see jäi püsima pika-ajalise ravi käigus. Luumurruriskiga tuleb arvestada patsientide (eriti

naispatsientide) puhul, kes saavad ravi rosiglitasooniga.

Muud

Kliinilistes uuringutes on rosiglitasoonravi saanud premenopausaalsed naised. Kuigi prekliinilistes

uuringutes on tekkinud hormonaalseid häireid (vt lõik 5.3), ei ole menstruaaltsükli häiretega seotud

märkimisväärseid kõrvaltoimeid täheldatud. Insuliinitundlikkuse paranemise tulemusena võib uuesti

tekkida ovulatsioon, mis on puudunud insuliiniresistentsuse tõttu. Patsiendid peavad olema teadlikud

rasestumise ohust ning kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.6).

Rosiglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniinikliirens

< 30 ml/min).

Rosiglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada koos CYP2C8 inhibiitorite (nt gemfibrosiili) või

indutseerijatega (nt rifampitsiiniga). Hoolega peab jälgima veresuhkru taset. Kaaluda tuleb

rosiglitasooni annuse korrigeerimist soovitatud annusevahemiku piirides või diabeedi ravi muutmist

(vt lõik 4.5).

AVANDIA tabletid sisaldavad laktoosi ning seetõttu ei tohi neid manustada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp’i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro

uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Rosiglitasooni manustamine koos gemfibrosiiliga (CYP2C8 inhibiitor) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni kahekordse suurenemiseni. Kuna suureneda võib annusega seotud

kõrvaltoimete tekke oht, võib osutuda vajalikuks rosiglitasooni annuse vähendamine. Kaaluda tuleb

veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni manustamine koos rifampitsiiniga (CYP2C8 indutseerija) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni 66% vähenemiseni. Ei saa välistada ka teiste indutseerijate (nt fenütoiini,

karbamasepiini, fenobarbitaali, naistepuna) toimet rosiglitasooni ekspositsioonile. Rosiglitasooni

annus võib vajada suurendamist. Kaaluda tuleb veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 substraatide või inhibiitoritega ei ole oodata.

Samaaegne manustamine koos suukaudsete diabeediravimite metformiini, glibenklamiidi ja

akarboosiga ei põhjustanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid rosiglitasooniga.

Mõõdukas alkoholi tarvitamine ei mõjuta veresuhkru kontrolli.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid digoksiini, CYP2C9 substraadi varfariini ega CYP3A4 substraatide

nifedipiini, etinüülöstradiooli või noretindrooniga ei ole täheldatud.

Ravimil on müügiluba lõppenud

4.6

Rasedus ja imetamine

Rosiglitasoon läbib inimese platsentat ja on määratav loote kudedes. Rosiglitasooni kasutamise kohta

rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rosiglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Rosiglitasooni on leitud katseloomade piimas. Ei ole teada, kas rinnaga toitmisel jõuab ravim lapseni.

Seetõttu ei tohi rosiglitasooni kasutada ka rinnaga toitmise ajal.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

AVANDIA ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8

Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute andmed

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud iga raviskeemi puhul

esinenud kõrvaltoimed. Annusega seotud kõrvaltoimete puhul kajastab esinemissageduse kategooria

rosiglitasooni suurimat annust. Esinemissageduse kategooriad ei kajasta muid tegureid, sh erinevat

uuringu kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi ravieelseid tunnuseid. Kliiniliste

uuringute põhjal määratud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad ei pruugi peegeldada

igapäevases kliinilises praktikas täheldatavat kõrvaltoimete esinemissagedust. Esinemissagedused on

määratletud järgmiselt: väga sage

1/10, sage

1/100, < 1/10; ning aeg-ajalt

1/1000, < 1/100.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid täheldati enam kui 5000 patsiendi kaasatusega kliiniliste uuringute

ülevaates, kus patsiente raviti rosiglitasooniga. Iga organsüsteemi klassi rosiglitasooni monoteraapia

puhul täheldatud kõrvaltoimed on toodud tabelis tõsiduse vähenemise järjekorras. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime

Kõrvaltoime esinemissagedus raviskeemi järgi

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Vere ja lümfisüsteemi häired

aneemia

Sage

Sage

Sage

Sage

leukopeenia

Sage

trombotsütopeenia

Sage

granulotsütopeenia

Sage

Ainevahetus- ja toitumishäired

hüperkolesteroleemia

Sage

Sage

Sage

Sage

hüpertriglütserideemia

Sage

Sage

hüperlipideemia

Sage

Sage

Sage

Sage

kehakaalu

suurenemine

Sage

Sage

Sage

Sage

söögiisu suurenemine

Sage

Sage

hüpoglükeemia

Sage

Väga sage

Väga sage

Närvisüsteemi häired

pearinglus*

Sage

Sage

peavalu*

Sage

Südame häired

südamepuudulikkus

Sage

Sage

Sage

südame isheemia

Sage

Sage

Sage

Sage

Seedetrakti häired

kõhukinnisus

Sage

Sage

Sage

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

luumurrud

Sage

Sage

Sage

lihasvalu*

Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

tursed

Sage

Sage

Väga sage

Väga sage

RSG – Rosiglitasooni monoteraapia; RSG + MET – Rosiglitasoon koos metformiiniga; RSG + SU –

Rosiglitasoon koos sulfonüüluureaga; RSG + MET + SU – Rosiglitasoon koos metformiini ja

sulfonüüluureaga

*Kliiniliste uuringute platseebogrupist saadud andmete põhjal on nende kõrvaltoimete

esinemissageduse kategooria ‚sage’.

Hüperkolesteroleemiat kirjeldati kuni 5,3% rosiglitasooni (monoteraapia, suukaudse kaksik- või

kolmikravina) saanud patsientidest. Pikaajalistes uuringutes seostati üldkolesterooli sisalduse

suurenemist nii LDLc kui HDLc taseme tõusuga, kuid üldkolesterooli:HDLc suhe ei muutunud või

paranes. Üldiselt oli see suurenemine kerge või mõõdukas ning ei vajanud enamasti ravi katkestamist.

Südamepuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud rosiglitasooni lisamisel

sulfonüüluurea derivaati sisaldavatele raviskeemidele (kaksik- või kolmikravina) ning see oli suurem

rosiglitasooni 8 mg kui 4 mg annuse puhul (ööpäevane koguannus). Suures topeltpimeuuringus oli

suukaudse kolmikravi kasutamisel südamepuudulikkuse esinemissagedus 1,4% võrreldes 0,4%-ga

Ravimil on müügiluba lõppenud

metformiini pluss sulfonüüluurea kaksikravi puhul. Südamepuudulikkuse esinemissagedus

kombineeritud ravi puhul insuliiniga (rosiglitasooni lisamisel insuliinravile) oli 2,4% võrreldes

1,1%-ga ainult insuliini puhul. Lisaks näitas platseebokontrolliga üheaastane uuring, kus osalesid

kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA I-II klass), südamepuudulikkuse süvenemist

või võimalikku süvenemist 6,4% rosiglitasooniga ravitud ja 3,5% platseebot saanud patsientidest.

42 lühiajalise kliinilise uuringu kombineeritud andmete retrospektiivse analüüsi põhjal oli südame

isheemiaga tüüpiliselt seotud tüsistuste üldine esinemissagedus suurem rosiglitasooni sisaldavate

raviskeemide puhul: 2,00%

versus

1,53% kombineeritud aktiivsete ja platseebo võrdluspreparaatide

puhul [riskisuhe (HR) 1,30 (95% usaldusintervall (CI) 1,004...1,69)]. See risk suurenes rosiglitasooni

lisamisel insuliinravile ning patsientidel, kes said nitraate teadaoleva südame isheemiatõve raviks.

Selle retrospektiivse analüüsi ajakohastamisel täiendavalt 10 uuringuga, mis vastasid kaasamise

kriteeriumitele, kuid ei olnud algse analüüsi tegemise ajal saadaval, ei esinenud rosiglitasooni

sisaldavates ravirežiimides statistiliselt olulist erinevust tüüpiliste südame isheemiaga seotud juhtude

üldise esinemissageduse osas, 2,21% võrreldes kombineeritud aktiivsete võrdlusravimite ja

platseeboga, 2,08% [HR 1,098 (95% CI 0,809...1,354)]. Kardiovaskulaarse lõpptulemuse

prospektiivses uuringus (keskmine jälgimisaeg 5,5 aastat) oli kardiovaskulaarsete juhtude või

hospitaliseerimiste esmane tulemusnäitaja rosiglitasooni ja aktiivse võrdlusravimi grupis sarnane [HR

0,99 (95% CI 0,85...1,16)].

Kaks teist pikaajalist prospektiivset randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut (9620 patsienti,

uuringu kestvus >3 aastat), mis võrdlesid rosiglitasooni mõnede teiste heakskiidetud suukaudsete

diabeedivastaste ravimite või platseeboga, ei ole potentsiaalset kardiaalse isheemia riski kinnitanud

ega välistanud. Tervikuna ei ole olemasolevad andmed kardiaalse isheemia riski kohta lõplikud.

Pikaajalised uuringud näitavad rosiglitasooni kasutavatel patsientidel, eriti naispatsientidel,

luumurdude suurenenud esinemissagedust. Monoteraapia uuringus oli naistel luumurdude

esinemissagedus rosiglitasooniga 9,3% (2,7 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) võrreldes

metformiiniga – 5,1% (1,5 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) või glibenklamiidiga – 3,5% (1,3

patsienti 100 patsiendiaasta kohta). Teises pika-ajalises uuringus oli luumurdude esinemissagedus

suurem rosiglitasooni kombineeritud grupis võrreldes aktiivse kontrollgrupiga [8,3% vs 5,3%, riskide

suhe 1,57 (95% CI 1,26...1,97)]. Luumurdude risk oli naistel kõrgem sarnaselt kontrollgrupile [11,5%

vs 6,3%, riskide suhe 1,82 (95% CI 1,37...2,41)], kui meestel sarnaselt kontrollgrupile [5,3% vs 4,3%,

riskide suhe 1,23 (95% CI 0,85...1,77)]. Selgitamaks, kas meestel on luumurdude risk suurenenud

pärast pikema-ajalist jälgimisperioodi, on vajalikud täiendavad andmed. Enamus luumurdudest ilmnes

ülajäsemetel ja alajäsemete distaalsetes osades (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni kliinilistes topeltpimeuuringutes oli ALAT aktiivsuse suurenemise (> 3x

normivahemiku ülempiirist) esinemissagedus võrdne platseeboga (0,2%) ning väiksem kui

metformiini/sulfonüüluurea preparaatide puhul (0,5%). Kõikide maksa ja sapiteedega seotud

kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõigis ravigruppides < 1,5% ja sarnane platseeboga.

Müügiloa saamise järgsed andmed

Lisaks kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetele on tabelis 2 toodud kõrvaltoimeid täheldatud

rosiglitasooni müügiloa saamise järgselt. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: harv

> 1/10000, < 1/1000 ja väga harv < 1/10000, sealhulgas üksikjuhud.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tabel 2. Müügiloa saamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

kiire ja liigne kehakaalu suurenemine

Väga harv

Immuunsüsteemi häired

(vt Naha ja nahaaluskoe kahjustused)

anafülaktiline reaktsioon

Väga harv

Silma kahjustused

maakula turse

Harv

Südame häired

kongestiivne südamepuudulikkus/kopsuturse

Harv

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häire, mille tunnuseks on peamiselt

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

(vt Immuunsüsteemi häired)

angioödeem

Väga harv

nahareaktsioonid (nt urtikaaria, sügelus, lööve)

Väga harv

Harva on kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ja hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid.

4.9

Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed vähesed. Vabatahtlikel läbi viidud kliinilistes uuringutes

on rosiglitasooni manustatud kuni 20 mg ühekordses suukaudses annuses, mis oli hästi talutav.

Üleannustamise korral soovitatakse rakendada sobivat toetavat ravi, mille määrab patsiendi kliiniline

seisund. Rosiglitasoon seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole hemodialüüsitav.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: suukaudsed vere glükoosisisaldust vähendavad ained, tiasolidiindioonid,

ATC-kood: A10 BG 02

Rosiglitasoon on selektiivne nukleaarse PPAR

(peroksüsomaalne proliferaator-aktiveeritud retseptor

gamma) retseptori agonist ning kuulub diabeedivastaste ravimite tiasolidiindioonide rühma. Ta

langetab veresuhkru taset, vähendades insuliinresistentsust rasvkoes, skeletilihases ja maksas.

Prekliinilised andmed

Rosiglitasooni antihüperglükeemilist toimet on demonstreeritud mitmes II tüüpi diabeedi loomkatses.

Lisaks säilitas rosiglitasoon

-rakkude funktsiooni, mida näitas pankrease saarekeste massi ja

insuliinisisalduse suurenemine, ning hoidis ära väljendunud hüperglükeemia tekke. Rottidel ja hiirtel

ei stimuleerinud rosiglitasoon insuliini sekretsiooni ega kutsunud esile hüpoglükeemiat. Põhimetaboliit

(para-hüdroksü-sulfaat), millel on suur afiinsus inimese PPAR

suhtes, avaldas suhteliselt tugevat

toimet glükoosi tolerantsuse testile ülekaalulistel hiirtel. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole veel

täielikult selge.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kliiniliste uuringute andmed

Rosiglitasooni veresuhkru taset langetav toime avaldub järk-järgult, peaaegu maksimaalne tühja kõhu

veresuhkrusisalduse langus ilmneb umbes 8 ravinädala möödudes. Veresuhkru kontrolli paranemine

on seotud nii tühja kõhu kui einejärgse veresuhkru sisalduse vähenemisega.

Rosiglitasooni kasutamine oli seotud kehakaalu suurenemisega. See oli peamiselt tingitud nahaaluse

rasvkoe suurenemisest, samas vähenes vistseraalse ja intrahepaatilise rasva mass.

Kooskõlas toimemehhanismiga vähenes rosiglitasooni toimel insuliiniresistentsus ja paranes pankrease

-rakkude funktsioon. Paranenud veresuhkru kontroll oli seotud ka vabade rasvhapete olulise

vähenemisega. Erinevate, kuid teineteist täiendavate toimemehhanismide tulemusena oli suukaudsel

kaksikravil (rosiglitasoon + sulfonüüluurea või metformiin) aditiivne toime veresuhkru kontrollile II

tüüpi diabeediga patsientidel.

Maksimaalse 3-aastase kestusega uuringutes, kus rosiglitasooni manustati üks või kaks korda päevas,

kutsus see esile veresuhkru kontrolli (tühja kõhu veresuhkru tase ja HbA1c) püsiva paranemise. Enam

väljendunud veresuhkru taset langetavat toimet täheldati ülekaalulistel patsientidel. Kuna

rosiglitasooniga ei ole vastavat uuringut läbi viidud, ei ole ka demonstreeritud paranenud veresuhkru

kontrolli pikaajalisi kasulikke toimeid.

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud 24-nädalase kestusega kliinilises uuringus (rosiglitasoon kuni

8 mg ööpäevas või metformiin kuni 2000 mg ööpäevas) osales 197 II tüüpi diabeediga last (vanuses

10…17 aastat). HbA1c statistiliselt oluline paranemine algväärtusest saavutati ainult metformiini

grupis. Rosiglitasoon ei olnud sama efektiivne kui metformiin. Pärast rosiglitasoonravi ei täheldatud

lastel uusi ohutusprobleeme võrreldes II tüüpi diabeediga täiskasvanutega. Puuduvad pikaajalised

efektiivsuse ja ohutuse andmed laste kohta.

ADOPT (

A Diabetes Outcome Progression Trial

) oli mitmekeskuseline, topeltpime, kontrollitud

uuring, kus 4...6 aastat kestnud (keskmine kestus 4 aastat) ravi käigus võrreldi rosiglitasooni annustes

4...8 mg ööpäevas metformiini (500...2000 mg ööpäevas) ja glibenklamiidiga (2,5...15 mg ööpäevas)

4351 varem ravi mittesaanud isikul, kellel oli hiljuti (≤3 aasta jooksul) diagnoositud II tüüpi diabeeti.

Ravi rosiglitasooniga vähendas uuringu (kuni 72 ravikuu) jooksul olulisel määral monoteraapia

ebaõnnestumise (FPG >10,0 mmol/l) riski: 63% võrreldes glibenklamiidi (riskisuhe [HR] 0,37;

usaldusvahemik [CI] 0,30...0,45) ja 32% võrreldes metformiiniga (HR 0,68, CI 0,55...0,85). See

tähendab ravi ebaõnnestumise kumulatiivset esinemissagedust 10,3% rosiglitasooni, 14,8%

metformiini ja 23,3% glibenklamiidi puhul. Kokku katkestas ravi muudel põhjustel kui monoteraapia

ebaõnnestumine vastavalt 43%, 47% ja 42% rosiglitasooni, glibenklamiidi ja metformiini saanud

isikutest. Nende leidude mõju haiguse progresseerumisele või mikro- või makrovaskulaarsetele

tüsistustele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.8). Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas

iga ravimi teadaoleva kõrvaltoimete profiiliga, kaasa arvatud jätkuv kaalutõus rosiglitasooni puhul.

Lisaks täheldati rosiglitasooni saanud naistel luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõigud 4.4

ja 4.8).

RECORD uuring (

Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) oli suur (4447 isikut), avatud, prospektiivne, kontrollitud uuring (keskmine jälgimisperiood

5,5 aastat), kus metformiini või sulfonüüluureaga ebarahuldavalt ravitud 2. tüüpi diabeediga patsiendid

randomiseeriti saama lisaks kas rosiglitasooni või metformiini või sulfonüüluureat. Diabeedi keskmine

kestusaeg nendel patsientidel oli umbes 7 aastat. Määratud esmane tulemusnäitaja oli

kardiovaskulaarne hospitaliseerimine (mis sisaldas hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu) või

kardiovaskulaarne surm. Keskmised annused randomiseeritud ravi lõpetamisel on näidatud järgmises

tabelis.

Randomiseeritud ravi

Keskmine (SD) annus randomiseeritud ravi

lõpetamisel

Ravimil on müügiluba lõppenud

Rosiglitasoon (kas SU või metformiin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonüüluurea (eelnevalt metformiin)

Glimepiriid*

3,6 (1,8) mg

Metformiin (eelnevalt sulfonüüluurea)

1995,5 (682,6) mg

* Suhtelisel sarnased efektiivsed annused (nt umbes pool maksimaalsest annusest) teistele

sulfonüüluureatele (glibenklamiid ja gliklasiid)

† Patsiendid, kes said määratud ravi vastavalt randomiseerimisele kombinatsioonis korrektse eelneva

raviga ja hinnatavate andmetega.

Rosiglitasooni (321/2220) ja aktiivse kontrolli (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85...1,16) vahel ei

täheldatud mingeid erinevusi määratud esmaste tulemusnäitajate juhtude arvus, mis vastas eelnevalt

sätestatud mitte-halvemuse kriteeriumile 1,20 (mitte-halvemuse näitaja p= 0,02). Peamiste teiseste

tulemusnäitajate osas olid HR ja CI järgmised: kõikidest põhjustest tingitud suremus (HR 0,86, CI

0,68...1,08), tõsised südame kõrvaltoimed (

MACE

ajor Adverse Cardiac Events

kardiovaskulaarne surm, äge müokardiinfarkt, insult) (HR 0,93, CI 0,74...1,15), kardiovaskulaarne

surm (HR 0,84, CI 0,59...1,18), äge müokardiinfarkt (HR 1,14, CI 0,80...1,63) ja insult (HR 0,72, CI

0,49...1,06). Ala-uuringus ei olnud lisatud rosiglitasooniga kaksikravi 18ndal kuul HbA1c

vähendamisel halvem sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsioonist. Randomiseeritud topelt-

kombinatsioonravi tulemuste lõpp-analüüsis 5ndal aastal täheldati patsientidel, kelle ravis lisati

metformiinile rosiglitasoon, HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,14% algväärtusest, võrreldes

0,17% suurenemisega patsientidel, kes said sulfonüüluureale lisaks metformiini (p<0,0001

ravitulemuste erinevus). HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,24% täheldati patsientidel, kes

said rosiglitasooni lisatuna sulfonüüluureale võrreldes HbA1c vähenemisega 0,10% patsisentidel, kes

said metformiini lisatuna sulfonüüluureale, (p<0,0083 ravi erinevus). Rosiglitasooni sisaldavas

ravirühmas oli võrreldes aktiivse kontrollrühmaga märkimisväärselt tõusnud südamepuudulikkuse

(letaalse ja mitte-letaalse) (HR 2,10, CI 1,35...3,27) ja luumurdude (Risk Ratio 1,57, CI 1,26...1,97)

esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kardiovaskulaarse jälgimisperioodi jooksul katkestas ravi 564

patsienti, mis teeb 12,3% rosiglitasooni rühma patsientidest ja 13% kontrollrühma patsientidest;

moodustades 7,2% patsiendi-aastatest kaotatud kardiovaskulaarsete juhtude jälgimisperioodis ja 2,0%

patsiendi-aastatest kaotatud kõikidest põhjustest tingitud suremuse jälgimisperioodis.

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rosiglitasooni absoluutne biosaadavus pärast nii 4 mg kui 8 mg suukaudse annuse manustamist on

ligikaudu 99%. Rosiglitasooni maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub umbes 1 tund pärast

manustamist. Terapeutilises annusevahemikus on plasmakontsentratsioonid proportsionaalsed

annusega.

Rosiglitasooni manustamisel koos toiduga ei muutunud kontsentratsioonikõvera alune pindala (

AUC

samas täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähest langust (umbes 20...28%) ja selle

saavutamise aja pikenemist (u 1,75 t) võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. Need muutused

ei olnud kliiniliselt olulised ning seetõttu ei pea rosiglitasooni manustama kindlal kellaajal

söögiaegadest sõltuvalt. Rosiglitasooni imendumist ei mõjuta mao pH-taseme tõus.

Jaotumine

Rosiglitasooni jaotusruumala tervetel vabatahtlikel on umbes 14 liitrit. Seonduvus plasmavalkudega

on kõrge (u 99,8%) ning seda ei mõjuta kontsentratsioon ega vanus. Põhimetaboliidi

(para-hüdroksü-sulfaat) seonduvus plasmavalkudega on väga kõrge (> 99,99%).

Metabolism

Rosiglitasooni metabolism on ulatuslik, ravimit muutumatul kujul ei eritu. Põhilised metabolismiteed

on N-demetüülimine ja hüdroksüülimine, millele järgneb konjugatsioon sulfaadi ja glükuroonhappega.

Põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) rolli rosiglitasooni üldises antidiabeetilises toimes inimesel ei

ole veel täielikult välja selgitatud ning ei saa välistada, et metaboliit võib toimele kaasa aidata. See ei

too aga kaasa ohutusprobleeme, mis puutub patsientide siht- ja erigruppidesse, kuna

Ravimil on müügiluba lõppenud

maksapuudulikkus on vastunäidustus ja III faasi kliinilistes uuringutes osales arvestatav hulk eakaid

ning kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsiente.

In vitro

uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Kuna rosiglitasoon ei pärsi

in vitro

oluliselt CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A või 4A, on vähe

tõenäoline oluliste metabolismipõhiste koostoimete teke nende P450 ensüümide poolt

metaboliseeritavate substraatidega. Rosiglitasooni puhul täheldati mõõdukat CYP2C8 (IC

M) ja

vähest CYP2C9 (IC

M) pärssimist

in vitro

(vt lõik 4.5).

In vivo

koostoimeuuring varfariiniga

näitas, et rosiglitasoonil puuduvad koostoimed CYP2C9 substraatidega

in vivo

Eritumine

Rosiglitasooni totaalne plasmakliirens on umbes 3 l/h ning terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg

u 3...4 tundi. Pärast üks või kaks korda päevas manustamist ei ole täheldatud ravimi kuhjumist

organismis. Rosiglitasoon eritub põhiliselt (ligi 2/3) uriiniga, väljaheitega eritub umbes 25% annusest.

Ravimit muutumatul kujul ei eritu. Radioaktiivse aine terminaalne poolväärtusaeg oli umbes 130

tundi, mis näitab metaboliitide väga aeglast eliminatsiooni. Metaboliitide kuhjumine plasmas võib

tekkida pärast korduvat manustamist, eriti põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) puhul, mille

sisaldus võib suureneda 8 korda.

Patsientide erigrupid

Sugu: Patsientide ühendatud farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud rosiglitasooni

farmakokineetika märkimisväärseid erinevusi meeste ja naiste vahel.

Eakad patsiendid: Patsientide ühendatud farmakokineetilises analüüsis ei leitud vanuse olulist mõju

rosiglitasooni farmakokineetikale.

Lapsed ja noorukid: Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 96 lapspatsienti vanuses

10...18 aastat ja kehakaaluga 35...178 kg, näitas sarnast keskmist oraalset kliirensit (CL/F) lastel ja

täiskasvanutel. Individuaalne CL/F jäi lastel samasse vahemikku täiskasvanute individuaalsete

andmetega. CL/F ei tundunud sõltuvat vanusest, kuid suurenes lastel koos kehakaalu suurenemisega.

Maksapuudulikkus:

Keskmise raskusega (Child-Pugh B) maksapuudulikkusega tsirrootilistel

patsientidel olid valkudega seondumata ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja

AUC

2...3

korda kõrgemad kui tervetel. Patsientidevahelised erinevused olid suured (7-kordne erinevus

seondumata ravimi

AUC

osas).

Neerupuudulikkus: Neerupuudulikkusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi saavatel

patsientidel ei ole rosiglitasooni farmakokineetika muutused kliiniliselt olulised.

5.3

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid, millel võib olla kliiniline tähtsus: plasmamahu

suurenemine, millega kaasnes erütrotsüütide arvu langus ja südame kaalu suurenemine. Täheldati ka

maksa kaalu, plasma ALAT aktiivsuse (ainult koertel) ja rasvkoe suurenemist. Sarnaseid toimeid on

leitud ka teiste tiasolidiindioonide puhul.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes seostati rosiglitasooni tiinetele rottidele manustamist loote

surma ja arengupeetusega. Lisaks pärssis rosiglitasoon östradiooli ja progesterooni sünteesi

munasarjades ja alandas nende hormoonide sisaldust plasmas, mis avaldas mõju

libiidole/menstruaaltsüklile ja viljakusele (vt lõik 4.4).

Perekondliku adenomatoosse polüpoosi loomkatses suurendas rosiglitasoon farmakoloogiliselt

aktiivsest annusest 200 korda suuremas annuses tuumori ulatust jämesooles. Selle leiu tähtsus ei ole

teada. Samas soodustas rosiglitasoon mutageensete muutuste diferentseerumist ja taandumist inimese

jämesoolevähi rakkudes

in vitro

. Lisaks ei olnud rosiglitasoon genotoksiline paljudes

in vivo

in vitro

Ravimil on müügiluba lõppenud

genotoksilisuse uuringutes ning ei põhjustanud kahe näriliste liigiga teostatud eluaegsetes uuringutes

jämesoole kasvajate tekkimist.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Naatriumtärklisglükollaat (tüüp A)

hüpromelloos

mikrokristalne tselluloos

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat.

Tableti kate

(Opadry pink OY-L-24802

):

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid E171

Makrogool 3000

Laktoosmonohüdraat

Glütserooltriatsetaat

Punane raudoksiid E172.

6.2

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

56, 112, 168 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistmatutes blisterpakendites

(PVC/alumiinium) või 56 õhukese polümeerikattega tabletti ühispakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ühendkuningriik.

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

Ravimil on müügiluba lõppenud

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 11. juuli 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. juuli 2005

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel

http://www.ema.europa.eu/

Ravimil on müügiluba lõppenud

1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVANDIA 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 4 mg rosiglitasooni (rosiglitasoonmaleaadina).

Abiaine

Sisaldab laktoosi (ligikaudu 105 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Oranžid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele poole on pressitud „GSK“ ja teisele poole „4“.

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Rosiglitasoon on näidustatud II tüüpi diabeedi raviks:

monoteraapiana

patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel dieedi ja füüsilise koormusega ei ole

saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist ning kellele metformiin ei sobi

vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

suukaudse kaksikravina

kombinatsioonis

metformiiniga patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel metformiini monoteraapia

maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

sulfonüüluurea derivaadiga ainult patsientidel, kes ei talu metformiini või kellele metformiin on

vastunäidustatud ning kellel sulfonüüluurea monoteraapiaga ei ole saavutatud veresuhkru

sisalduse piisavat vähenemist.

suukaudse kolmikravina

kombinatsioonis

metformiini ja sulfonüüluurea derivaadiga patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel

suukaudse kaksikraviga ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist (vt lõik 4.4).

4.2

Annustamine ja manustamisviis

Rosiglitasoonravi tavaline algannus on 4 mg ööpäevas. Seda annust võib kaheksa nädala möödudes

suurendada 8 mg-ni ööpäevas, kui on vajalik veresuhkru sisalduse edasine langus. Patsientidel, kes

saavad rosiglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadiga, peab olema ettevaatlik

rosiglitasooni annuse suurendamisel 8 mg-ni ööpäevas ning sellele peab eelnema vedelikupeetusega

seotud kõrvaltoimete tekkeriski kliiniline hindamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Rosiglitasooni võib manustada üks või kaks korda ööpäevas.

Rosiglitasooni võib manustada söögiaegadest sõltumatult.

Eakad patsiendid (vt lõik 4.4 Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.4 Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus)

Kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske

neerupuudulikkusega (kreatiniinikliirens < 30 ml/min) patsientide kohta on andmed vähesed, mistõttu

nendel patsientidel peab rosiglitasooni kasutama ettevaatusega.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Maksapuudulikkuse korral ei tohi rosiglitasooni kasutada.

Lapsed ja noorukid

Puuduvad andmed rosiglitasooni kasutamise kohta alla 10-aastastel patsientidel. Vähe on andmeid

rosiglitasooni kasutamise kohta monoteraapiana 10...17-aastastel lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Olemasolevad andmed ei toeta ravimi efektiivsust lastel, mistõttu selle kasutamine ei ole soovitatav.

4.3

Vastunäidustused

Rosiglitasoon on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

ülitundlikkus rosiglitasooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

südamepuudulikkus või selle esinemine anamneesis (NYHA I–IV klass);

äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia, NSTEMI ja STEMI) (vt lõik 4.4);

maksapuudulikkus;

diabeetiline ketoatsidoos või diabeetiline prekooma.

4.4

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Tiasolidiindioonid võivad põhjustada vedelikupeetust, mille tagajärjel võivad süveneda või avalduda

kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid. Rosiglitasoon võib põhjustada annusest sõltuvat

vedelikupeetust. Vedelikupeetuse võimalikku rolli kehakaalu suurenemises tuleb hinnata

individuaalselt, kuna vedelikupeetus on väga harvadel juhtudel põhjustanud kiiret ja liigset kehakaalu

tõusu. Kõiki patsiente (eriti neid, kes saavad samaaegset ravi insuliini või sulfonüüluurea derivaadiga,

kellel on risk südamepuudulikkuse tekkeks või vähenenud südamereserv) tuleb jälgida

vedelikupeetusega seotud kõrvaltoimete, sealhulgas kehakaalu tõusu ja südamepuudulikkuse suhtes.

Kui rosiglitasooni kasutatakse kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga, on soovitatav patsiendi

sagedasem jälgimine. Südamefunktsiooni häirete tekkimisel tuleb rosiglitasoon ära jätta.

Südamepuudulikkust on sagedamini täheldatud ka patsientidel, kellel on anamneesis

südamepuudulikkus; turseid ja südamepuudulikkust on sagedamini kirjeldatud ka eakatel patsientidel

ja kerge või keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral. Ettevaatlik peab olema üle 75-aastaste

patsientide ravimisel, kuna selle vanuserühma ravikogemus on vähene. Kuna mittesteroidsete

põletikuvastaste preparaatide ja rosiglitasooni kasutamist seostatakse vedelikupeetusega, võib nende

koosmanustamisel suureneda tursete tekke oht.

Kombinatsioon insuliiniga

Südamepuudulikkuse esinemissageduse suurenemist on täheldatud kliinilistes uuringutes

rosiglitasooni kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliini ja rosiglitasooni seostatakse

mõlemat vedelikupeetuse tekkega, võib samaaegsel manustamisel suureneda tursete ja südame

isheemiatõve tekkerisk. Insuliini tohib rosiglitasoonravile lisada ainult erandjuhtudel ning hoolika

järelevalve all.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Müokardi isheemia

42 lühiajalise kliinilise uuringu ühendandmete retrospektiivne analüüs viitab sellele, et

rosiglitasoonravi võib seostada müokardi isheemia juhtude suurenenud riskiga. on olemasolevad

andmed. Siiski on olemasolevad andmed tervikuna südame isheemia riski osas ebaselged (vt lõik 4.8).

Südame isheemiatõve ja/või perifeersete arterite haigusega patsientide kohta on kliinilistest

uuringutest saadud vähe andmeid. Seetõttu ei soovitata nendel patsientidel, eriti müokardi isheemia

nähtudega haigetel, ettevaatusabinõuna rosiglitasooni kasutada.

Äge koronaarsündroom (ÄKS)

Rosiglitasooni kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole ägeda koronaarsündroomiga patsiente uuritud.

Arvestades südamepuudulikkuse võimalikku teket nendel patsientidel, ei tohi ägeda

koronaarsündroomiga patsientidel rosiglitasoonravi alustada ning selle kasutamine tuleb ägeda faasi

ajal katkestada (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kontroll

Rosiglitasooni müügiletuleku järgselt on harvadel juhtudel kirjeldatud hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid (vt lõik 4.8). Rosiglitasooni kasutamiskogemus on vähene patsientidel, kellel on

suurenenud maksaensüümide aktiivsus (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist). Seetõttu

tuleb maksaensüümide aktiivsust kontrollida kõikidel patsientidel enne rosiglitasoonravi alustamist ja

seejärel perioodiliselt vastavalt arsti otsusele. Ravi rosiglitasooniga ei tohi alustada patsientidel, kellel

on maksaensüümide aktiivsus suurenenud (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist) või

esinevad muud maksahaiguse tunnused. Kui ALAT tase tõuseb rosiglitasoonravi ajal > 3x kõrgemale

normivahemiku ülempiirist, tuleb seda võimalikult peatselt uuesti kontrollida. Kui ALAT tase püsib

kõrge (> 3x normivahemiku ülempiirist), tuleb ravi ära jätta. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni

häirele viitavad sümptomid (ebaselge põhjusega iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus

ja/või tume uriin), tuleb kontrollida maksaensüümide aktiivsust. Ravi jätkamise üle otsustamisel

lähtub arst laboratoorsete analüüside tulemustest. Kui täheldatakse ikterust, tuleb ravi lõpetada.

Silma kahjustused

Müügiloa saamise järgselt on tiasolidiindioonide (sh rosiglitasooni) kasutamisel teatatud diabeetilise

maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest, millega kaasneb nägemisteravuse langus.

Paljudel neist patsientidest esinesid samaaegselt perifeersed tursed. Ei ole selge, kas rosiglitasooni ja

maakula turse vahel esineb otsene seos või mitte, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peavad olema

teadlikud maakula turse tekkevõimalusest, kui patsiendid kirjeldavad nägemisteravuse muutusi, ning

kaaluda tuleb suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Kehakaalu suurenemine

Rosiglitasooni kliinilistes uuringutes täheldati annusega seotud kehakaalu suurenemist, mis oli suurem

koos insuliiniga kasutamisel. Seetõttu on vajalik kehakaalu hoolikas jälgimine eeldusel, et selle

suurenemine võib olla tingitud vedelikupeetusest, mis võib olla seotud südamepuudulikkusega.

Aneemia

Rosiglitasoonravi võib põhjustada annusega seotud hemoglobiinitaseme langust. Patsientidel, kellel on

enne ravi alustamist madal hemoglobiinitase, on rosiglitasoonravi ajal suurenenud risk aneemia

tekkeks.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad rosiglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadi või insuliiniga, võib

olla oht annusega seotud hüpoglükeemia tekkeks. Vajalikuks võib osutuda patsiendi sagedasem

jälgimine ja samaaegselt kasutatava ravimi annuse vähendamine.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Suukaudne kolmikravi

Rosiglitasooni kasutamine suukaudse kolmikravina kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluurea

derivaadiga võib olla seotud suurenenud riskiga vedelikupeetuse ja südamepuudulikkuse ning samuti

hüpoglükeemia tekkeks (vt lõik 4.8). Soovitatav on patsiendi sagedasem jälgimine ja vajadusel

sulfonüüluurea annuse kohandamine. Enne otsust alustada suukaudset kolmikravi peab kaaluma

patsiendi üleviimist insuliinravile.

Luu kahjustused

Pikaajalised uuringud on näidanud luumurdude esinemissageduse suurenemist patsientidel, eriti

naispatsientidel, kes said rosiglitasooni (vt lõik 4.8). Suurem osa murdudest esines ülajäsemetel ja

alajäsemete distaalsetes osades. Sellist esinemissageduse suurenemist täheldati naistel pärast esimest

raviaastat ja see jäi püsima pika-ajalise ravi käigus. Luumurruriskiga tuleb arvestada patsientide (eriti

naispatsientide) puhul, kes saavad ravi rosiglitasooniga.

Muud

Kliinilistes uuringutes on rosiglitasoonravi saanud premenopausaalsed naised. Kuigi prekliinilistes

uuringutes on tekkinud hormonaalseid häireid (vt lõik 5.3), ei ole menstruaaltsükli häiretega seotud

märkimisväärseid kõrvaltoimeid täheldatud. Insuliinitundlikkuse paranemise tulemusena võib uuesti

tekkida ovulatsioon, mis on puudunud insuliiniresistentsuse tõttu. Patsiendid peavad olema teadlikud

rasestumise ohust ning kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.6).

Rosiglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniinikliirens

< 30 ml/min).

Rosiglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada koos CYP2C8 inhibiitorite (nt gemfibrosiili) või

indutseerijatega (nt rifampitsiiniga). Hoolega peab jälgima veresuhkru taset. Kaaluda tuleb

rosiglitasooni annuse korrigeerimist soovitatud annusevahemiku piirides või diabeedi ravi muutmist

(vt lõik 4.5).

AVANDIA tabletid sisaldavad laktoosi ning seetõttu ei tohi neid manustada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp’i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro

uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Rosiglitasooni manustamine koos gemfibrosiiliga (CYP2C8 inhibiitor) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni kahekordse suurenemiseni. Kuna suureneda võib annusega seotud

kõrvaltoimete tekke oht, võib osutuda vajalikuks rosiglitasooni annuse vähendamine. Kaaluda tuleb

veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni manustamine koos rifampitsiiniga (CYP2C8 indutseerija) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni 66% vähenemiseni. Ei saa välistada ka teiste indutseerijate (nt fenütoiini,

karbamasepiini, fenobarbitaali, naistepuna) toimet rosiglitasooni ekspositsioonile. Rosiglitasooni

annus võib vajada suurendamist. Kaaluda tuleb veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 substraatide või inhibiitoritega ei ole oodata.

Samaaegne manustamine koos suukaudsete diabeediravimite metformiini, glibenklamiidi ja

akarboosiga ei põhjustanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid rosiglitasooniga.

Mõõdukas alkoholi tarvitamine ei mõjuta veresuhkru kontrolli.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid digoksiini, CYP2C9 substraadi varfariini ega CYP3A4 substraatide

nifedipiini, etinüülöstradiooli või noretindrooniga ei ole täheldatud.

Ravimil on müügiluba lõppenud

4.6

Rasedus ja imetamine

Rosiglitasoon läbib inimese platsentat ja on määratav loote kudedes. Rosiglitasooni kasutamise kohta

rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rosiglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Rosiglitasooni on leitud katseloomade piimas. Ei ole teada, kas rinnaga toitmisel jõuab ravim lapseni.

Seetõttu ei tohi rosiglitasooni kasutada ka rinnaga toitmise ajal.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

AVANDIA ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8

Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute andmed

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud iga raviskeemi puhul

esinenud kõrvaltoimed. Annusega seotud kõrvaltoimete puhul kajastab esinemissageduse kategooria

rosiglitasooni suurimat annust. Esinemissageduse kategooriad ei kajasta muid tegureid, sh erinevat

uuringu kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi ravieelseid tunnuseid. Kliiniliste

uuringute põhjal määratud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad ei pruugi peegeldada

igapäevases kliinilises praktikas täheldatavat kõrvaltoimete esinemissagedust. Esinemissagedused on

määratletud järgmiselt: väga sage

1/10, sage

1/100, < 1/10; ning aeg-ajalt

1/1000, < 1/100.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid täheldati enam kui 5000 patsiendi kaasatusega kliiniliste uuringute

ülevaates, kus patsiente raviti rosiglitasooniga. Iga organsüsteemi klassi rosiglitasooni monoteraapia

puhul täheldatud kõrvaltoimed on toodud tabelis tõsiduse vähenemise järjekorras. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime

Kõrvaltoime esinemissagedus raviskeemi järgi

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Vere ja lümfisüsteemi häired

aneemia

Sage

Sage

Sage

Sage

leukopeenia

Sage

trombotsütopeenia

Sage

granulotsütopeenia

Sage

Ainevahetus- ja toitumishäired

hüperkolesteroleemia

Sage

Sage

Sage

Sage

hüpertriglütserideemia

Sage

Sage

hüperlipideemia

Sage

Sage

Sage

Sage

kehakaalu

suurenemine

Sage

Sage

Sage

Sage

söögiisu suurenemine

Sage

Sage

hüpoglükeemia

Sage

Väga sage

Väga sage

Närvisüsteemi häired

pearinglus*

Sage

Sage

peavalu*

Sage

Südame häired

südamepuudulikkus

Sage

Sage

Sage

südame isheemia

Sage

Sage

Sage

Sage

Seedetrakti häired

kõhukinnisus

Sage

Sage

Sage

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

luumurrud

Sage

Sage

Sage

lihasvalu*

Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

tursed

Sage

Sage

Väga sage

Väga sage

RSG – Rosiglitasooni monoteraapia; RSG + MET – Rosiglitasoon koos metformiiniga; RSG + SU –

Rosiglitasoon koos sulfonüüluureaga; RSG + MET + SU – Rosiglitasoon koos metformiini ja

sulfonüüluureaga

*Kliiniliste uuringute platseebogrupist saadud andmete põhjal on nende kõrvaltoimete

esinemissageduse kategooria ‚sage’.

Hüperkolesteroleemiat kirjeldati kuni 5,3% rosiglitasooni (monoteraapia, suukaudse kaksik- või

kolmikravina) saanud patsientidest. Pikaajalistes uuringutes seostati üldkolesterooli sisalduse

suurenemist nii LDLc kui HDLc taseme tõusuga, kuid üldkolesterooli:HDLc suhe ei muutunud või

paranes. Üldiselt oli see suurenemine kerge või mõõdukas ning ei vajanud enamasti ravi katkestamist.

Südamepuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud rosiglitasooni lisamisel

sulfonüüluurea derivaati sisaldavatele raviskeemidele (kaksik- või kolmikravina) ning see oli suurem

rosiglitasooni 8 mg kui 4 mg annuse puhul (ööpäevane koguannus). Suures topeltpimeuuringus oli

suukaudse kolmikravi kasutamisel südamepuudulikkuse esinemissagedus 1,4% võrreldes 0,4%-ga

Ravimil on müügiluba lõppenud

metformiini pluss sulfonüüluurea kaksikravi puhul. Südamepuudulikkuse esinemissagedus

kombineeritud ravi puhul insuliiniga (rosiglitasooni lisamisel insuliinravile) oli 2,4% võrreldes

1,1%-ga ainult insuliini puhul. Lisaks näitas platseebokontrolliga üheaastane uuring, kus osalesid

kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA I-II klass), südamepuudulikkuse süvenemist

või võimalikku süvenemist 6,4% rosiglitasooniga ravitud ja 3,5% platseebot saanud patsientidest.

42 lühiajalise kliinilise uuringu kombineeritud andmete retrospektiivse analüüsi põhjal oli südame

isheemiaga tüüpiliselt seotud tüsistuste üldine esinemissagedus suurem rosiglitasooni sisaldavate

raviskeemide puhul: 2,00%

versus

1,53% kombineeritud aktiivsete ja platseebo võrdluspreparaatide

puhul [riskisuhe 1,30 (95% usaldusintervall 1,004...1,69)]. See risk suurenes rosiglitasooni lisamisel

insuliinravile ning patsientidel, kes said nitraate teadaoleva südame isheemiatõve raviks. Selle

retrospektiivse analüüsi ajakohastamisel täiendavalt 10 uuringuga, mis vastasid kaasamise

kriteeriumitele, kuid ei olnud algse analüüsi tegemise ajal saadaval, ei esinenud rosiglitasooni

sisaldavates ravirežiimides statistiliselt olulist erinevust tüüpiliste südame isheemiaga seotud juhtude

üldise esinemissageduse osas, 2,21% võrreldes kombineeritud aktiivsete võrdlusravimite ja

platseeboga, 2,08% [HR 1,098 (95% CI 0,809...1,354)]. Kardiovaskulaarse lõpptulemuse

prospektiivses uuringus (keskmine jälgimisaeg 5,5 aastat) oli kardiovaskulaarsete juhtude või

hospitaliseerimiste esmane tulemusnäitaja rosiglitasooni ja aktiivse võrdlusravimi grupis sarnane [HR

0,99 (95% CI 0,85...1,16)].

Kaks teist suurt pikaajalist prospektiivset randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut (patsienti,

uuringu kestvus >3 aastat), mis võrdlesid rosiglitasooni mõnede teiste heakskiidetud suukaudsete

diabeedivastaste ravimite või platseeboga, ei ole potentsiaalset kardiaalse isheemia riski kinnitanud

ega välistanud. Tervikuna ei ole olemasolevad andmed kardiaalse isheemia riski kohta lõplikud.

Pikaajalised uuringud näitavad rosiglitasooni kasutavatel patsientidel, eriti naispatsientidel,

luumurdude suurenenud esinemissagedust. Monoteraapia uuringus oli naistel luumurdude

esinemissagedus rosiglitasooniga 9,3% (2,7 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) võrreldes

metformiiniga – 5,1% (1,5 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) või glibenklamiidiga – 3,5% (1,3

patsienti 100 patsiendiaasta kohta). Teises pikaajalises uuringus oli luumurdude esinemissagedus

suurem rosiglitasooni kombineeritud grupis võrreldes aktiivse kontrollgrupiga [8,3% vs 5,3%, riskide

suhe 1,57 (95% CI 1,26...1,97)]. Luumurdude risk oli naistel kõrgem sarnaselt kontrollgrupile [11,5%

vs 6,3%, riskide suhe 1,82 (95% CI 1,37...2,41)], kui meestel sarnaselt kontrollgrupile [5,3% vs 4,3%,

riskide suhe 1,23 (95% CI 0,85...1,77)]. Selgitamaks, kas meestel on luumurdude risk suurenenud

pärast pikema-ajalist jälgimisperioodi, on vajalikud täiendavad andmed. Enamus luumurdudest ilmnes

ülajäsemetel ja alajäsemete distaalsetes osades (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni kliinilistes topeltpimeuuringutes oli ALAT aktiivsuse suurenemise (> 3x

normivahemiku ülempiirist) esinemissagedus võrdne platseeboga (0,2%) ning väiksem kui

metformiini/sulfonüüluurea preparaatide puhul (0,5%). Kõikide maksa ja sapiteedega seotud

kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõigis ravigruppides < 1,5% ja sarnane platseeboga.

Müügiloa saamise järgsed andmed

Lisaks kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetele on tabelis 2 toodud kõrvaltoimeid täheldatud

rosiglitasooni müügiloa saamise järgselt. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: harv

> 1/10000, < 1/1000 ja väga harv < 1/10000, sealhulgas üksikjuhud.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tabel 2. Müügiloa saamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

kiire ja liigne kehakaalu suurenemine

Väga harv

Immuunsüsteemi häired

(vt Naha ja nahaaluskoe kahjustused)

anafülaktiline reaktsioon

Väga harv

Silma kahjustused

maakula turse

Harv

Südame häired

kongestiivne südamepuudulikkus/kopsuturse

Harv

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häire, mille tunnuseks on peamiselt

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

(vt Immuunsüsteemi häired)

angioödeem

Väga harv

nahareaktsioonid (nt urtikaaria, sügelus, lööve)

Väga harv

Harva on kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ja hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid.

4.9

Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed vähesed. Vabatahtlikel läbi viidud kliinilistes uuringutes

on rosiglitasooni manustatud kuni 20 mg ühekordses suukaudses annuses, mis oli hästi talutav.

Üleannustamise korral soovitatakse rakendada sobivat toetavat ravi, mille määrab patsiendi kliiniline

seisund. Rosiglitasoon seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole hemodialüüsitav.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: suukaudsed vere glükoosisisaldust vähendavad ained, tiasolidiindioonid,

ATC-kood: A10 BG 02

Rosiglitasoon on selektiivne nukleaarse PPAR

(peroksüsomaalne prolideraator-aktiveeritud retseptor

gamma) retseptori agonist ning kuulub diabeedivastaste ravimite tiasolidiindioonide rühma. Ta

langetab veresuhkru taset, vähendades insuliinresistentsust rasvkoes, skeletilihases ja maksas.

Prekliinilised andmed

Rosiglitasooni antihüperglükeemilist toimet on demonstreeritud mitmes II tüüpi diabeedi loomkatses.

Lisaks säilitas rosiglitasoon

-rakkude funktsiooni, mida näitas pankrease saarekeste massi ja

insuliinisisalduse suurenemine, ning hoidis ära väljendunud hüperglükeemia tekke. Rottidel ja hiirtel

ei stimuleerinud rosiglitasoon insuliini sekretsiooni ega kutsunud esile hüpoglükeemiat. Põhimetaboliit

(para-hüdroksü-sulfaat), millel on suur afiinsus inimese PPAR

suhtes, avaldas suhteliselt tugevat

toimet glükoosi tolerantsuse testiles ülekaalulistel hiirtel. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole veel

täielikult selge.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kliiniliste uuringute andmed

Rosiglitasooni veresuhkru taset langetav toime avaldub järk-järgult, peaaegu maksimaalne tühja kõhu

veresuhkrusisalduse langus ilmneb umbes 8 ravinädala möödudes. Veresuhkru kontrolli paranemine

on seotud nii tühja kõhu kui einejärgse veresuhkru sisalduse vähenemisega.

Rosiglitasooni kasutamine oli seotud kehakaalu suurenemisega. See oli peamiselt tingitud nahaaluse

rasvkoe suurenemisest, samas vähenes vistseraalse ja intrahepaatilise rasva mass.

Kooskõlas toimemehhanismiga vähenes rosiglitasooni toimel insuliiniresistentsus ja paranes pankrease

-rakkude funktsioon. Paranenud veresuhkru kontroll oli seotud ka vabade rasvhapete olulise

vähenemisega. Erinevate, kuid teineteist täiendavate toimemehhanismide tulemusena oli suukaudsel

kaksikravil (rosiglitasoon + sulfonüüluurea või metformiin) aditiivne toime veresuhkru kontrollile II

tüüpi diabeediga patsientidel.

Maksimaalse 3-aastase kestusega uuringutes, kus rosiglitasooni manustati üks või kaks korda päevas,

kutsus see esile veresuhkru kontrolli (tühja kõhu veresuhkru tase ja HbA1c) püsiva paranemise. Enam

väljendunud veresuhkru taset langetavat toimet täheldati ülekaalulistel patsientidel. Kuna

rosiglitasooniga ei ole vastavat uuringut läbi viidud, ei ole ka demonstreeritud paranenud veresuhkru

kontrolli pikaajalisi kasulikke toimeid.

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud 24-nädalase kestusega kliinilises uuringus (rosiglitasoon kuni

8 mg ööpäevas või metformiin kuni 2000 mg ööpäevas) osales 197 II tüüpi diabeediga last (vanuses

10…17 aastat). HbA1c statistiliselt oluline paranemine algväärtusest saavutati ainult metformiini

grupis. Rosiglitasoon ei olnud sama efektiivne kui metformiin. Pärast rosiglitasoonravi ei täheldatud

lastel uusi ohutusprobleeme võrreldes II tüüpi diabeediga täiskasvanutega. Puuduvad pikaajalised

efektiivsuse ja ohutuse andmed laste kohta.

ADOPT (

A Diabetes Outcome Progression Trial

) oli mitmekeskuseline, topeltpime, kontrollitud

uuring, kus 4...6 aastat kestnud (keskmine kestus 4 aastat) ravi käigus võrreldi rosiglitasooni annustes

4...8 mg ööpäevas metformiini (500...2000 mg ööpäevas) ja glibenklamiidiga (2,5...15 mg ööpäevas)

4351 varem ravi mittesaanud isikul, kellel oli hiljuti (≤3 aasta jooksul) diagnoositud II tüüpi diabeeti.

Ravi rosiglitasooniga vähendas uuringu (kuni 72 ravikuu) jooksul olulisel määral monoteraapia

ebaõnnestumise (FPG >10,0 mmol/l) riski: 63% võrreldes glibenklamiidi (riskisuhe [HR] 0,37;

usaldusvahemik [CI] 0,30...0,45) ja 32% võrreldes metformiiniga (HR 0,68, CI 0,55...0,85). See

tähendab ravi ebaõnnestumise kumulatiivset esinemissagedust 10,3% rosiglitasooni, 14,8%

metformiini ja 23,3% glibenklamiidi puhul. Kokku katkestas ravi muudel põhjustel kui monoteraapia

ebaõnnestumine vastavalt 43%, 47% ja 42% rosiglitasooni, glibenklamiidi ja metformiini saanud

isikutest. Nende leidude mõju haiguse progresseerumisele või mikro- või makrovaskulaarsetele

tüsistustele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.8). Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas

iga ravimi teadaoleva kõrvaltoimete profiiliga, kaasa arvatud jätkuv kaalutõus rosiglitasooni puhul.

Lisaks täheldati rosiglitasooni saanud naistel luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõigud 4.4

ja 4.8).

RECORD uuring (

Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) oli suur (4447 isikut), avatud, prospektiivne, kontrollitud uuring (keskmine jälgimisperiood

5,5 aastat), kus metformiini või sulfonüüluureaga ebarahuldavalt ravitud 2. tüüpi diabeediga patsiendid

randomiseeriti saama lisaks kas rosiglitasooni või metformiini või sulfonüüluureat. Diabeedi keskmine

kestusaeg nendel patsientidel oli umbes 7 aastat. Määratud esmane tulemusnäitaja oli

kardiovaskulaarne hospitaliseerimine (mis sisaldas hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu) või

kardiovaskulaarne surm. Keskmised annused randomiseeritud ravi lõpetamisel on näidatud järgmises

tabelis.

Randomiseeritud ravi

Keskmine (SD) annus randomiseeritud ravi

lõpetamisel

Rosiglitasoon (kas SU või metformiin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonüüluurea (eelnevalt metformiin)

Glimepiriid*

3,6 (1,8) mg

Ravimil on müügiluba lõppenud

Metformiin (eelnevalt sulfonüüluurea)

1995,5 (682,6) mg

* Suhtelisel sarnased efektiivsed annused (nt umbes pool maksimaalsest annusest) teistele

sulfonüüluureatele (glibenklamiid ja gliklasiid)

† Patsiendid, kes said määratud ravi vastavalt randomiseerimisele kombinatsioonis korrektse eelneva

raviga ja hinnatavate andmetega.

Rosiglitasooni (321/2220) ja aktiivse kontrolli (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85...1,16) vahel ei

täheldatud mingeid erinevusi määratud esmaste tulemusnäitajate juhtude arvus, mis vastas eelnevalt

sätestatud mitte-halvemuse kriteeriumile 1,20 (mitte-halvemuse näitaja p= 0.02). Peamiste teiseste

tulemusnäitajate osas olid HR ja CI järgmised: kõikidest põhjustest tingitud suremus (HR 0,86, CI

0,68...1,08), tõsised südame kõrvaltoimed (

MACE

ajor Adverse Cardiac Events

kardiovaskulaarne surm, äge müokardiinfarkt, insult) (HR 0,93, CI 0,74...1,15), kardiovaskulaarne

surm (HR 0,84, CI 0,59...1,18), äge müokardiinfarkt (HR 1,14, CI 0,80...1,63) ja insult (HR 0,72, CI

0,49...1,06). Ala-uuringus ei olnud lisatud rosiglitasooniga kaksikravi 18ndal kuul HbA1c

vähendamisel halvem sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsioonist. Randomiseeritud topelt-

kombinatsioonravi tulemuste lõpp-analüüsis 5ndal aastal täheldati patsientidel, kelle ravis lisati

metformiinile rosiglitasoon, HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,14% algväärtusest, võrreldes

0,17% suurenemisega patsientidel, kes said sulfonüüluureale lisaks metformiini (p<0,0001

ravitulemuste erinevus). HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,24% täheldati patsientidel, kes

said rosiglitasooni lisatuna sulfonüüluureale võrreldes HbA1c vähenemisega 0,10% patsisentidel, kes

said metformiini lisatuna sulfonüüluureale, (p<0,0083 ravi erinevus). Rosiglitasooni sisaldavas

ravirühmas oli võrreldes aktiivse kontrollrühmaga märkimisväärselt tõusnud südamepuudulikkuse

(letaalse ja mitte-letaalse) (HR 2,10, CI 1,35...3,27) ja luumurdude (Risk Ratio 1,57, CI 1,26...1,97)

esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kardiovaskulaarse jälgimisperioodi jooksul katkestas ravi 564

patsienti, mis teeb 12,3% rosiglitasooni rühma patsientidest ja 13% kontrollrühma patsientidest;

moodustades 7,2% patsiendi-aastatest kaotatud kardiovaskulaarsete juhtude jälgimisperioodis ja 2,0%

patsiendi-aastatest kaotatud kõikidest põhjustest tingitud suremuse jälgimisperioodis.

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rosiglitasooni absoluutne biosaadavus pärast nii 4 mg kui 8 mg suukaudse annuse manustamist on

ligikaudu 99%. Rosiglitasooni maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub umbes 1 tund pärast

manustamist. Terapeutilises annusevahemikus on plasmakontsentratsioonid proportsionaalsed

annusega.

Rosiglitasooni manustamisel koos toiduga ei muutunud kontsentratsioonikõvera alune pindala (

AUC

samas täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähest langust (umbes 20...28%) ja selle

saavutamise aja pikenemist (u 1,75 t) võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. Need muutused

ei olnud kliiniliselt olulised ning seetõttu ei pea rosiglitasooni manustama kindlal kellaajal

söögiaegadest sõltuvalt. Rosiglitasooni imendumist ei mõjuta mao pH-taseme tõus.

Jaotumine

Rosiglitasooni jaotusruumala tervetel vabatahtlikel on umbes 14 liitrit. Seonduvus plasmavalkudega

on kõrge (u 99,8%) ning seda ei mõjuta kontsentratsioon ega vanus. Põhimetaboliidi

(para-hüdroksü-sulfaat) seonduvus plasmavalkudega on väga kõrge (> 99,99%).

Metabolism

Rosiglitasooni metabolism on ulatuslik, ravimit muutumatul kujul ei eritu. Põhilised metabolismiteed

on N-demetüülimine ja hüdroksüülimine, millele järgneb konjugatsioon sulfaadi ja glükuroonhappega.

Põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) rolli rosiglitasooni üldises antidiabeetilises toimes inimesel ei

ole veel täielikult välja selgitatud ning ei saa välistada, et metaboliit võib toimele kaasa aidata. See ei

too aga kaasa ohutusprobleeme, mis puutub patsientide siht- ja erigruppidesse, kuna

maksapuudulikkus on vastunäidustus ja III faasi kliinilistes uuringutes osales arvestatav hulk eakaid

ning kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsiente.

Ravimil on müügiluba lõppenud

In vitro

uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Kuna rosiglitasoon ei pärsi

in vitro

oluliselt CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A või 4A, on vähe

tõenäoline oluliste metabolismipõhiste koostoimete teke nende P450 ensüümide poolt

metaboliseeritavate substraatidega. Rosiglitasooni puhul täheldati mõõdukat CYP2C8 (IC

M) ja

vähest CYP2C9 (IC

M) pärssimist

in vitro

(vt lõik 4.5).

In vivo

koostoimeuuring varfariiniga

näitas, et rosiglitasoonil puuduvad koostoimed CYP2C9 substraatidega

in vivo

Eritumine

Rosiglitasooni totaalne plasmakliirens on umbes 3 l/h ning terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg

u 3...4 tundi. Pärast üks või kaks korda päevas manustamist ei ole täheldatud ravimi kuhjumist

organismis. Rosiglitasoon eritub põhiliselt (ligi 2/3) uriiniga, väljaheitega eritub umbes 25% annusest.

Ravimit muutumatul kujul ei eritu. Radioaktiivse aine terminaalne poolväärtusaeg oli umbes 130

tundi, mis näitab metaboliitide väga aeglast eliminatsiooni. Metaboliitide kuhjumine plasmas võib

tekkida pärast korduvat manustamist, eriti põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) puhul, mille

sisaldus võib suureneda 8 korda.

Patsientide erigrupid

Sugu: Patsientide ühendatud farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud rosiglitasooni

farmakokineetika märkimisväärseid erinevusi meeste ja naiste vahel.

Eakad patsiendid: Patsientide ühendatud farmakokineetilises analüüsis ei leitud vanuse olulist mõju

rosiglitasooni farmakokineetikale.

Lapsed ja noorukid: Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 96 lapspatsienti vanuses

10...18 aastat ja kehakaaluga 35...178 kg, näitas sarnast keskmist oraalset kliirensit (CL/F) lastel ja

täiskasvanutel. Individuaalne CL/F jäi lastel samasse vahemikku täiskasvanute individuaalsete

andmetega. CL/F ei tundunud sõltuvat vanusest, kuid suurenes lastel koos kehakaalu suurenemisega.

Maksapuudulikkus:

Keskmise raskusega (Child-Pugh B) maksapuudulikkusega tsirrootilistel

patsientidel olid valkudega seondumata ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja

AUC

2...3

korda kõrgemad kui tervetel. Patsientidevahelised erinevused olid suured (7-kordne erinevus

seondumata ravimi

AUC

osas).

Neerupuudulikkus: Neerupuudulikkusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi saavatel

patsientidel ei ole rosiglitasooni farmakokineetika muutused kliiniliselt olulised.

5.3

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid, millel võib olla kliiniline tähtsus: plasmamahu

suurenemine, millega kaasnes erütrotsüütide arvu langus ja südame kaalu suurenemine. Täheldati ka

maksa kaalu, plasma ALAT aktiivsuse (ainult koertel) ja rasvkoe suurenemist. Sarnaseid toimeid on

leitud ka teiste tiasolidiindioonide puhul.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes seostati rosiglitasooni tiinetele rottidele manustamist loote

surma ja arengupeetusega. Lisaks pärssis rosiglitasoon östradiooli ja progesterooni sünteesi

munasarjades ja alandas nende hormoonide sisaldust plasmas, mis avaldas mõju

libiidole/menstruaaltsüklile ja viljakusele (vt lõik 4.4).

Perekondliku adenomatoosse polüpoosi loomkatses suurendas rosiglitasoon farmakoloogiliselt

aktiivsest annusest 200 korda suuremas annuses tuumori ulatust jämesooles. Selle leiu tähtsus ei ole

teada. Samas soodustas rosiglitasoon mutageensete muutuste diferentseerumist ja taandumist inimese

jämesoolevähi rakkudes

in vitro

. Lisaks ei olnud rosiglitasoon genotoksiline paljudes

in vivo

in vitro

genotoksilisuse uuringutes ning ei põhjustanud kahe näriliste liigiga teostatud eluaegsetes uuringutes

jämesoole kasvajate tekkimist.

Ravimil on müügiluba lõppenud

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Naatriumtärklisglükollaat (tüüp A)

hüpromelloos

mikrokristalne tselluloos

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat.

Tableti kate

(Opadry orange OY-L-23028)

:

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid E171

Makrogool 3000

Puhastatud talk

Laktoosmonohüdraat

Glütserooltriatsetaat

Punane raudoksiid E172

Kollane raudoksiid E172.

6.2

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatud blisterpakendid (PVC/alumiinium). 7, 28, 56, 84, 90 või 112 õhukese

polümeerikattega tabletti või 56 õhukese polümeerikattega tabletti ühispakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ühendkuningriik .

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/137/005-009, EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Ravimil on müügiluba lõppenud

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 11. juuli 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. juuli 2005

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel

http://www.ema.europa.eu/

Ravimil on müügiluba lõppenud

1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVANDIA 8 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 8 mg rosiglitasooni (rosiglitasoonmaleaadina).

Abiaine

Sisaldab laktoosi (ligikaudu 209 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Punakas-pruunid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele poole on pressitud „GSK“ ja teisele

poole „8“.

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Rosiglitasoon on näidustatud II tüüpi diabeedi raviks:

monoteraapiana

patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel dieedi ja füüsilise koormusega ei ole

saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist ning kellele metformiin ei sobi

vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

suukaudse kaksikravina

kombinatsioonis

metformiiniga patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel metformiini monoteraapia

maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

sulfonüüluurea derivaadiga ainult patsientidel, kes ei talu metformiini või kellele metformiin on

vastunäidustatud ning kellel sulfonüüluurea monoteraapiaga ei ole saavutatud veresuhkru

sisalduse piisavat vähenemist.

suukaudse kolmikravina

kombinatsioonis

metformiini ja sulfonüüluurea derivaadiga patsientidel (eriti ülekaalulistel patsientidel), kellel

suukaudse kaksikraviga ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist (vt lõik 4.4).

4.2

Annustamine ja manustamisviis

Rosiglitasoonravi tavaline algannus on 4 mg ööpäevas. Seda annust võib kaheksa nädala möödudes

suurendada 8 mg-ni ööpäevas, kui on vajalik veresuhkru sisalduse edasine langus. Patsientidel, kes

saavad rosiglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadiga, peab olema ettevaatlik

rosiglitasooni annuse suurendamisel 8 mg-ni ööpäevas ning sellele peab eelnema vedelikupeetusega

seotud kõrvaltoimete tekkeriski kliiniline hindamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Rosiglitasooni võib manustada üks või kaks korda ööpäevas.

Rosiglitasooni võib manustada söögiaegadest sõltumatult.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Eakad patsiendid (vt lõik 4.4 Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.4 Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus)

Kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske

neerupuudulikkusega (kreatiniinikliirens < 30 ml/min) patsientide kohta on andmed vähesed, mistõttu

nendel patsientidel peab rosiglitasooni kasutama ettevaatusega.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Maksapuudulikkuse korral ei tohi rosiglitasooni kasutada.

Lapsed ja noorukid

Puuduvad andmed rosiglitasooni kasutamise kohta alla 10-aastastel patsientidel. Vähe on andmeid

rosiglitasooni kasutamise kohta monoteraapiana 10...17-aastastel lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Olemasolevad andmed ei toeta ravimi efektiivsust lastel, mistõttu selle kasutamine ei ole soovitatav.

4.3

Vastunäidustused

Rosiglitasoon on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

ülitundlikkus rosiglitasooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

südamepuudulikkus või selle esinemine anamneesis (NYHA I–IV klass);

äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia, NSTEMI ja STEMI) (vt lõik 4.4);

maksapuudulikkus;

diabeetiline ketoatsidoos või diabeetiline prekooma.

4.4

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Tiasolidiindioonid võivad põhjustada vedelikupeetust, mille tagajärjel võivad süveneda või avalduda

kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid. Rosiglitasoon võib põhjustada annusest sõltuvat

vedelikupeetust. Vedelikupeetuse võimalikku rolli kehakaalu suurenemises tuleb hinnata

individuaalselt, kuna vedelikupeetus on väga harvadel juhtudel põhjustanud kiiret ja liigset kehakaalu

tõusu. Kõiki patsiente (eriti neid, kes saavad samaaegset ravi insuliini või sulfonüüluurea derivaadiga,

kellel on risk südamepuudulikkuse tekkeks või vähenenud südamereserv) tuleb jälgida

vedelikupeetusega seotud kõrvaltoimete, sealhulgas kehakaalu tõusu ja südamepuudulikkuse suhtes.

Kui rosiglitasooni kasutatakse kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga, on soovitatav patsiendi

sagedasem jälgimine. Südamefunktsiooni häirete tekkimisel tuleb rosiglitasoon ära jätta.

Südamepuudulikkust on sagedamini täheldatud ka patsientidel, kellel on anamneesis

südamepuudulikkus; turseid ja südamepuudulikkust on sagedamini kirjeldatud ka eakatel patsientidel

ja kerge või keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral. Ettevaatlik peab olema üle 75-aastaste

patsientide ravimisel, kuna selle vanuserühma ravikogemus on vähene. Kuna mittesteroidsete

põletikuvastaste preparaatide ja rosiglitasooni kasutamist seostatakse vedelikupeetusega, võib nende

koosmanustamisel suureneda tursete tekke oht.

Kombinatsioon insuliiniga

Südamepuudulikkuse esinemissageduse suurenemist on täheldatud kliinilistes uuringutes

rosiglitasooni kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliini ja rosiglitasooni seostatakse

mõlemat vedelikupeetuse tekkega, võib samaaegsel manustamisel suureneda tursete ja südame

isheemiatõve tekkerisk. Insuliini tohib rosiglitasoonravile lisada ainult erandjuhtudel ning hoolika

järelevalve all.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Müokardi isheemia

42 lühiajalise kliinilise uuringu ühendandmete retrospektiivne analüüs viitab sellele, et

rosiglitasoonravi võib seostada müokardi isheemia juhtude suurenenud riskiga. Siiski on olemasolevad

andmed tervikuna südame isheemia riski osas ebaselged (vt lõik 4.8). Südame isheemiatõve ja/või

perifeersete arterite haigusega patsientide kohta on kliinilistest uuringutest saadud vähe andmeid.

Seetõttu ei soovitata nendel patsientidel, eriti müokardi isheemia nähtudega haigetel,

ettevaatusabinõuna rosiglitasooni kasutada.

Äge koronaarsündroom (ÄKS)

Rosiglitasooni kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole ägeda koronaarsündroomiga patsiente uuritud.

Arvestades südamepuudulikkuse võimalikku teket nendel patsientidel, ei tohi ägeda

koronaarsündroomiga patsientidel rosiglitasoonravi alustada ning selle kasutamine tuleb ägeda faasi

ajal katkestada (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kontroll

Rosiglitasooni müügiletuleku järgselt on harvadel juhtudel kirjeldatud hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid (vt lõik 4.8). Rosiglitasooni kasutamiskogemus on vähene patsientidel, kellel on

suurenenud maksaensüümide aktiivsus (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist). Seetõttu

tuleb maksaensüümide aktiivsust kontrollida kõikidel patsientidel enne rosiglitasoonravi alustamist ja

seejärel perioodiliselt vastavalt arsti otsusele. Ravi rosiglitasooniga ei tohi alustada patsientidel, kellel

on maksaensüümide aktiivsus suurenenud (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist) või

esinevad muud maksahaiguse tunnused. Kui ALAT tase tõuseb rosiglitasoonravi ajal > 3x kõrgemale

normivahemiku ülempiirist, tuleb seda võimalikult peatselt uuesti kontrollida. Kui ALAT tase püsib

kõrge (> 3x normivahemiku ülempiirist), tuleb ravi ära jätta. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni

häirele viitavad sümptomid (ebaselge põhjusega iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus

ja/või tume uriin), tuleb kontrollida maksaensüümide aktiivsust. Ravi jätkamise üle otsustamisel

lähtub arst laboratoorsete analüüside tulemustest. Kui täheldatakse ikterust, tuleb ravi lõpetada.

Silma kahjustused

Müügiloa saamise järgselt on tiasolidiindioonide (sh rosiglitasooni) kasutamisel teatatud diabeetilise

maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest, millega kaasneb nägemisteravuse langus.

Paljudel neist patsientidest esinesid samaaegselt perifeersed tursed. Ei ole selge, kas rosiglitasooni ja

maakula turse vahel esineb otsene seos või mitte, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peavad olema

teadlikud maakula turse tekkevõimalusest, kui patsiendid kirjeldavad nägemisteravuse muutusi, ning

kaaluda tuleb suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Kehakaalu suurenemine

Rosiglitasooni kliinilistes uuringutes täheldati annusega seotud kehakaalu suurenemist, mis oli suurem

koos insuliiniga kasutamisel. Seetõttu on vajalik kehakaalu hoolikas jälgimine eeldusel, et selle

suurenemine võib olla tingitud vedelikupeetusest, mis võib olla seotud südamepuudulikkusega.

Aneemia

Rosiglitasoonravi võib põhjustada annusega seotud hemoglobiinitaseme langust. Patsientidel, kellel on

enne ravi alustamist madal hemoglobiinitase, on rosiglitasoonravi ajal suurenenud risk aneemia

tekkeks.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad rosiglitasooni kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadi või insuliiniga, võib

olla oht annusega seotud hüpoglükeemia tekkeks. Vajalikuks võib osutuda patsiendi sagedasem

jälgimine ja samaaegselt kasutatava ravimi annuse vähendamine.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Suukaudne kolmikravi

Rosiglitasooni kasutamine suukaudse kolmikravina kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluurea

derivaadiga võib olla seotud suurenenud riskiga vedelikupeetuse ja südamepuudulikkuse ning samuti

hüpoglükeemia tekkeks (vt lõik 4.8). Soovitatav on patsiendi sagedasem jälgimine ja vajadusel

sulfonüüluurea annuse kohandamine. Enne otsust alustada suukaudset kolmikravi peab kaaluma

patsiendi üleviimist insuliinravile.

Luu kahjustused

Pikaajalise uuringu on näidanud luumurdude esinemissageduse suurenemist patsientidel, eriti

naispatsientidel, kes said rosiglitasooni (vt lõik 4.8). Suurem osa murdudest esines ülajäsemetel ja

alajäsemete distaalsetes osades. Sellist esinemissageduse suurenemist täheldati naistel pärast esimest

raviaastat ja see jäi püsima pika-ajalise ravi käigus. Luumurruriskiga tuleb arvestada patsientide (eriti

naispatsientide) puhul, kes saavad ravi rosiglitasooniga.

Muud

Kliinilistes uuringutes on rosiglitasoonravi saanud premenopausaalsed naised. Kuigi prekliinilistes

uuringutes on tekkinud hormonaalsied häireid (vt lõik 5.3), ei ole menstruaaltsükli häiretega seotud

märkimisväärseid kõrvaltoimeid täheldatud. Insuliinitundlikkuse paranemise tulemusena võib uuesti

tekkida ovulatsioon, mis on puudunud insuliiniresistentsuse tõttu. Patsiendid peavad olema teadlikud

rasestumise ohust ning kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.6).

Rosiglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniinikliirens

< 30 ml/min).

Rosiglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada koos CYP2C8 inhibiitorite (nt gemfibrosiili) või

indutseerijatega (nt rifampitsiiniga). Hoolega peab jälgima veresuhkru taset. Kaaluda tuleb

rosiglitasooni annuse korrigeerimist soovitatud annusevahemiku piirides või diabeedi ravi muutmist

(vt lõik 4.5).

AVANDIA tabletid sisaldavad laktoosi ning seetõttu ei tohi neid manustada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp’i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro

uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Rosiglitasooni manustamine koos gemfibrosiiliga (CYP2C8 inhibiitor) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni kahekordse suurenemiseni. Kuna suureneda võib annusega seotud

kõrvaltoimete tekke oht, võib osutuda vajalikuks rosiglitasooni annuse vähendamine. Kaaluda tuleb

veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni manustamine koos rifampitsiiniga (CYP2C8 indutseerija) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni 66% vähenemiseni. Ei saa välistada ka teiste indutseerijate (nt fenütoiini,

karbamasepiini, fenobarbitaali, naistepuna) toimet rosiglitasooni ekspositsioonile. Rosiglitasooni

annus võib vajada suurendamist. Kaaluda tuleb veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 substraatide või inhibiitoritega ei ole oodata.

Samaaegne manustamine koos suukaudsete diabeediravimite metformiini, glibenklamiidi ja

akarboosiga ei põhjustanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid rosiglitasooniga.

Mõõdukas alkoholi tarvitamine ei mõjuta veresuhkru kontrolli.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid digoksiini, CYP2C9 substraadi varfariini ega CYP3A4 substraatide

nifedipiini, etinüülöstradiooli või noretindrooniga ei ole täheldatud.

Ravimil on müügiluba lõppenud

4.6

Rasedus ja imetamine

Rosiglitasoon läbib inimese platsentat ja on määratav loote kudedes. Rosiglitasooni kasutamise kohta

rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rosiglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Rosiglitasooni on leitud katseloomade piimas. Ei ole teada, kas rinnaga toitmisel jõuab ravim lapseni.

Seetõttu ei tohi rosiglitasooni kasutada ka rinnaga toitmise ajal.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

AVANDIA ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8

Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute andmed

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud iga raviskeemi puhul

esinenud kõrvaltoimed. Annusega seotud kõrvaltoimete puhul kajastab esinemissageduse kategooria

rosiglitasooni suurimat annust. Esinemissageduse kategooriad ei kajasta muid tegureid, sh erinevat

uuringu kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi ravieelseid tunnuseid. Kliiniliste

uuringute põhjal määratud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad ei pruugi peegeldada

igapäevases kliinilises praktikas täheldatavat kõrvaltoimete esinemissagedust. Esinemissagedused on

määratletud järgmiselt: väga sage

1/10, sage

1/100, < 1/10; ning aeg-ajalt

1/1000, < 1/100.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid täheldati enam kui 5000 patsiendi kaasatusega kliiniliste uuringute

ülevaates, kus patsiente raviti rosiglitasooniga ravitud patsienti hõlmavas ühendatud populatsioonis.

Iga organsüsteemi klassi rosiglitasooni monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimed on toodud tabelis

tõsiduse vähenemise järjekorras. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime

Kõrvaltoime esinemissagedus raviskeemi järgi

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Vere ja lümfisüsteemi häired

aneemia

Sage

Sage

Sage

Sage

leukopeenia

Sage

trombotsütopeenia

Sage

granulotsütopeenia

Sage

Ainevahetus- ja toitumishäired

hüperkolesteroleemia

Sage

Sage

Sage

Sage

hüpertriglütserideemia

Sage

Sage

hüperlipideemia

Sage

Sage

Sage

Sage

kehakaalu

suurenemine

Sage

Sage

Sage

Sage

söögiisu suurenemine

Sage

Sage

hüpoglükeemia

Sage

Väga sage

Väga sage

Närvisüsteemi häired

pearinglus*

Sage

Sage

peavalu*

Sage

Südame häired

südamepuudulikkus

Sage

Sage

Sage

südame isheemia

Sage

Sage

Sage

Sage

Seedetrakti häired

kõhukinnisus

Sage

Sage

Sage

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

luumurrud

Sage

Sage

Sage

lihasvalu*

Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

tursed

Sage

Sage

Väga sage

Väga sage

RSG – Rosiglitasooni monoteraapia; RSG + MET – Rosiglitasoon koos metformiiniga; RSG + SU –

Rosiglitasoon koos sulfonüüluureaga; RSG + MET + SU – Rosiglitasoon koos metformiini ja

sulfonüüluureaga

*Kliiniliste uuringute platseebogrupist saadud andmete põhjal on nende kõrvaltoimete

esinemissageduse kategooria ‚sage’.

Hüperkolesteroleemiat kirjeldati kuni 5,3% rosiglitasooni (monoteraapia, suukaudse kaksik- või

kolmikravina) saanud patsientidest. Pikaajalistes uuringutes seostati üldkolesterooli sisalduse

suurenemist nii LDLc kui HDLc taseme tõusuga, kuid üldkolesterooli:HDLc suhe ei muutunud või

paranes. Üldiselt oli see suurenemine kerge või mõõdukas ning ei vajanud enamasti ravi katkestamist.

Südamepuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud rosiglitasooni lisamisel

sulfonüüluurea derivaati sisaldavatele raviskeemidele (kaksik- või kolmikravina) ning see oli suurem

rosiglitasooni 8 mg kui 4 mg annuse puhul (ööpäevane koguannus). Suures topeltpimeuuringus oli

suukaudse kolmikravi kasutamisel südamepuudulikkuse esinemissagedus 1,4% võrreldes 0,4%-ga

Ravimil on müügiluba lõppenud

metformiini pluss sulfonüüluurea kaksikravi puhul. Südamepuudulikkuse esinemissagedus

kombineeritud ravi puhul insuliiniga (rosiglitasooni lisamisel insuliinravile) oli 2,4% võrreldes

1,1%-ga ainult insuliini puhul. Lisaks näitas platseebokontrolliga üheaastane uuring, kus osalesid

kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA I-II klass), südamepuudulikkuse süvenemist

või võimalikku süvenemist 6,4% rosiglitasooniga ravitud ja 3,5% platseebot saanud patsientidest.

42 lühiajalise kliinilise uuringu kombineeritud andmete retrospektiivse analüüsi põhjal oli südame

isheemiaga tüüpiliselt seotud tüsistuste üldine esinemissagedus suurem rosiglitasooni sisaldavate

raviskeemide puhul: 2,00%

versus

1,53% kombineeritud aktiivsete ja platseebo võrdluspreparaatide

puhul [riskisuhe (HR) 1,30 (95% usaldusintervall (CI) 1,004...1,69)]. Selle retrospektiivse analüüsi

ajakohastamisel täiendavalt 10 uuringuga, mis vastasid kaasamise kriteeriumitele, kuid ei olnud algse

analüüsi tegemise ajal saadaval, ei esinenud rosiglitasooni sisaldavates ravirežiimides statistiliselt

olulist erinevust tüüpiliste südame isheemiaga seotud juhtude üldise esinemissageduse osas, 2,21%

võrreldes kombineeritud aktiivsete võrdlusravimite ja platseeboga, 2,08% [HR 1,098 (95% CI

0,809...1,354)]. Kardiovaskulaarse lõpptulemuse prospektiivses uuringus (keskmine jälgimisaeg 5,5

aastat) oli kardiovaskulaarsete juhtude või hospitaliseerimiste esmane tulemusnäitaja rosiglitasooni ja

aktiivse võrdlusravimi grupis sarnane [HR 0,99 (95% CI 0,85...1,16)].

Kaks teistpikaajalist prospektiivset randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut (9620 patsienti,

uuringu kestvus >3 aastat), mis võrdlesid rosiglitasooni mõnede teiste heakskiidetud suukaudsete

diabeedivastaste ravimite või platseeboga, ei ole potentsiaalset kardiaalse isheemia riski kinnitanud

ega välistanud. Tervikuna ei ole olemasolevad andmed kardiaalse isheemia riski kohta lõplikud.

Pikaajalised uuringud näitavad rosiglitasooni kasutavatel patsientidel, eriti naispatsientidel,

luumurdude suurenenud esinemissagedust. Monoteraapia uuringus oli naistel luumurdude

esinemissagedus rosiglitasooniga 9,3% (2,7 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) võrreldes

metformiiniga – 5,1% (1,5 patsienti 100 patsiendi- aasta kohta) või glibenklamiidiga – 3,5% (1,3

patsienti 100 patsiendiaasta kohta). Teises pikaajalises uuringus oli luumurdude esinemissagedus

suurem rosiglitasooni kombineeritud grupis võrreldes aktiivse kontrollgrupiga [8,3% vs 5,3%, riskide

suhe 1,57 (95% CI 1,26...1,97)]. Luumurdude risk oli naistel kõrgem sarnaselt kontrollgrupile [11,5%

vs 6,3%, riskide suhe 1,82 (95% CI 1,37...2,41)], kui meestel sarnaselt kontrollgrupile [5,3% vs 4,3%,

riskide suhe 1,23 (95% CI 0,85...1,77)]. Selgitamaks, kas meestel on luumurdude risk suurenenud

pärast pikema-ajalist jälgimisperioodi, on vajalikud täiendavad andmed. Enamus luumurdudest ilmnes

ülajäsemetel ja alajäsemete distaalsetes osades (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni kliinilistes topeltpimeuuringutes oli ALAT aktiivsuse suurenemise (> 3x

normivahemiku ülempiirist) esinemissagedus võrdne platseeboga (0,2%) ning väiksem kui

metformiini/sulfonüüluurea preparaatide puhul (0,5%). Kõikide maksa ja sapiteedega seotud

kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõigis ravigruppides < 1,5% ja sarnane platseeboga.

Müügiloa saamise järgsed andmed

Lisaks kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetele on tabelis 2 toodud kõrvaltoimeid täheldatud

rosiglitasooni müügiloa saamise järgselt. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: harv

> 1/10000, < 1/1000 ja väga harv < 1/10000, sealhulgas üksikjuhud.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tabel 2. Müügiloa saamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

kiire ja liigne kehakaalu suurenemine

Väga harv

Immuunsüsteemi häired

(vt Naha ja nahaaluskoe kahjustused)

anafülaktiline reaktsioon

Väga harv

Silma kahjustused

maakula turse

Harv

Südame häired

kongestiivne südamepuudulikkus/kopsuturse

Harv

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häire, mille tunnuseks on peamiselt

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

(vt Immuunsüsteemi häired)

angioödeem

Väga harv

nahareaktsioonid (nt urtikaaria, sügelus, lööve)

Väga harv

Harva on kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ja hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid.

4.9

Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed vähesed. Vabatahtlikel läbi viidud kliinilistes uuringutes

on rosiglitasooni manustatud kuni 20 mg ühekordses suukaudses annuses, mis oli hästi talutav.

Üleannustamise korral soovitatakse rakendada sobivat toetavat ravi, mille määrab patsiendi kliiniline

seisund. Rosiglitasoon seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole hemodialüüsitav.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: suukaudsed vere glükoosisisaldust vähendavad ained, tiasolidiindioonid,

ATC-kood: A10 BG 02

Rosiglitasoon on selektiivne nukleaarse PPAR

(peroksüsomaalne prolideraator-aktiveeritud retseptor

gamma) retseptori agonist ning kuulub diabeedivastaste ravimite tiasolidiindioonide rühma. Ta

langetab veresuhkru taset, vähendades insuliinresistentsust rasvkoes, skeletilihases ja maksas.

Prekliinilised andmed

Rosiglitasooni antihüperglükeemilist toimet on demonstreeritud mitmes II tüüpi diabeedi loomkatses.

Lisaks säilitas rosiglitasoon

-rakkude funktsiooni, mida näitas pankrease saarekeste massi ja

insuliinisisalduse suurenemine, ning hoidis ära väljendunud hüperglükeemia tekke. Rottidel ja hiirtel

ei stimuleerinud rosiglitasoon insuliini sekretsiooni ega kutsunud esile hüpoglükeemiat. Põhimetaboliit

(para-hüdroksü-sulfaat), millel on suur afiinsus inimese PPAR

suhtes, avaldas suhteliselt tugevat

toimet glükoosi tolerantsuse testile ülekaalulistel hiirtel. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole veel

täielikult selge.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kliiniliste uuringute andmed

Rosiglitasooni veresuhkru taset langetav toime avaldub järk-järgult, peaaegu maksimaalne tühja kõhu

veresuhkrusisalduse langus ilmneb umbes 8 ravinädala möödudes. Veresuhkru kontrolli paranemine

on seotud nii tühja kõhu kui einejärgse veresuhkru sisalduse vähenemisega.

Rosiglitasooni kasutamine oli seotud kehakaalu suurenemisega. See oli peamiselt tingitud nahaaluse

rasvkoe suurenemisest, samas vähenes vistseraalse ja intrahepaatilise rasva mass.

Kooskõlas toimemehhanismiga vähenes rosiglitasooni toimel insuliiniresistentsus ja paranes pankrease

-rakkude funktsioon. Paranenud veresuhkru kontroll oli seotud ka vabade rasvhapete olulise

vähenemisega. Erinevate, kuid teineteist täiendavate toimemehhanismide tulemusena oli suukaudsel

kaksikravil (rosiglitasoon + sulfonüüluurea või metformiin) aditiivne toime veresuhkru kontrollile II

tüüpi diabeediga patsientidel.

Maksimaalse 3-aastase kestusega uuringutes, kus rosiglitasooni manustati üks või kaks korda päevas,

kutsus see esile veresuhkru kontrolli (tühja kõhu veresuhkru tase ja HbA1c) püsiva paranemise. Enam

väljendunud veresuhkru taset langetavat toimet täheldati ülekaalulistel patsientidel. Kuna

rosiglitasooniga ei ole vastavat uuringut läbi viidud, ei ole ka demonstreeritud paranenud veresuhkru

kontrolli pikaajalisi kasulikke toimeid.

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud 24-nädalase kestusega kliinilises uuringus (rosiglitasoon kuni

8 mg ööpäevas või metformiin kuni 2000 mg ööpäevas) osales 197 II tüüpi diabeediga last (vanuses

10…17 aastat). HbA1c statistiliselt oluline paranemine algväärtusest saavutati ainult metformiini

grupis. Rosiglitasoon ei olnud sama efektiivne kui metformiin. Pärast rosiglitasoonravi ei täheldatud

lastel uusi ohutusprobleeme võrreldes II tüüpi diabeediga täiskasvanutega. Puuduvad pikaajalised

efektiivsuse ja ohutuse andmed laste kohta.

ADOPT (

A Diabetes Outcome Progression Trial

) oli mitmekeskuseline, topeltpime, kontrollitud

uuring, kus 4...6 aastat kestnud (keskmine kestus 4 aastat) ravi käigus võrreldi rosiglitasooni annustes

4...8 mg ööpäevas metformiini (500...2000 mg ööpäevas) ja glibenklamiidiga (2,5...15 mg ööpäevas)

4351 varem ravi mittesaanud isikul, kellel oli hiljuti (≤3 aasta jooksul) diagnoositud II tüüpi diabeeti.

Ravi rosiglitasooniga vähendas uuringu (kuni 72 ravikuu) jooksul olulisel määral monoteraapia

ebaõnnestumise (FPG >10,0 mmol/l) riski: 63% võrreldes glibenklamiidi (riskisuhe [HR] 0,37;

usaldusvahemik [CI] 0,30...0,45) ja 32% võrreldes metformiiniga (HR 0,68, CI 0,55...0,85). See

tähendab ravi ebaõnnestumise kumulatiivset esinemissagedust 10,3% rosiglitasooni, 14,8%

metformiini ja 23,3% glibenklamiidi puhul. Kokku katkestas ravi muudel põhjustel kui monoteraapia

ebaõnnestumine vastavalt 43%, 47% ja 42% rosiglitasooni, glibenklamiidi ja metformiini saanud

isikutest. Nende leidude mõju haiguse progresseerumisele või mikro- või makrovaskulaarsetele

tüsistustele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.8). Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas

iga ravimi teadaoleva kõrvaltoimete profiiliga, kaasa arvatud jätkuv kaalutõus rosiglitasooni puhul.

Lisaks täheldati rosiglitasooni saanud naistel luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõigud 4.4

ja 4.8).

RECORD uuring (

Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) oli suur (4447 isikut), avatud, prospektiivne, kontrollitud uuring (keskmine jälgimisperiood

5,5 aastat), kus metformiini või sulfonüüluureaga ebarahuldavalt ravitud 2. tüüpi diabeediga patsiendid

randomiseeriti saama lisaks kas rosiglitasooni või metformiini või sulfonüüluureat. Diabeedi keskmine

kestusaeg nendel patsientidel oli umbes 7 aastat. Määratud esmane tulemusnäitaja oli

kardiovaskulaarne hospitaliseerimine (mis sisaldas hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu) või

kardiovaskulaarne surm. Keskmised annused randomiseeritud ravi lõpetamisel on näidatud järgmises

tabelis.

Randomiseeritud ravi

Keskmine (SD) annus randomiseeritud ravi

lõpetamisel

Rosiglitasoon (kas SU või metformiin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonüüluurea (eelnevalt metformiin)

Ravimil on müügiluba lõppenud

Glimepiriid*

3,6 (1,8) mg

Metformiin (eelnevalt sulfonüüluurea)

1995,5 (682,6) mg

* Suhtelisel sarnased efektiivsed annused (nt umbes pool maksimaalsest annusest) teistele

sulfonüüluureatele (glibenklamiid ja gliklasiid)

† Patsiendid, kes said määratud ravi vastavalt randomiseerimisele kombinatsioonis korrektse eelneva

raviga ja hinnatavate andmetega.

Rosiglitasooni (321/2220) ja aktiivse kontrolli (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85...1,16) vahel ei

täheldatud mingeid erinevusi määratud esmaste tulemusnäitajate juhtude arvus, mis vastas eelnevalt

sätestatud mitte-halvemuse kriteeriumile 1,20 (mitte-halvemuse näitaja p= 0,02). Peamiste teiseste

tulemusnäitajate osas olid HR ja CI järgmised: kõikidest põhjustest tingitud suremus (HR 0,86, CI

0,68...1,08), tõsised südame kõrvaltoimed (

MACE

ajor Adverse Cardiac Events

kardiovaskulaarne surm, äge müokardiinfarkt, insult) (HR 0,93, CI 0,74...1,15), kardiovaskulaarne

surm (HR 0,84, CI 0,59...1,18), äge müokardiinfarkt (HR 1,14, CI 0,80...1,63) ja insult (HR 0,72, CI

0,49...1,06). Ala-uuringus ei olnud lisatud rosiglitasooniga kaksikravi 18ndal kuul HbA1c

vähendamisel halvem sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsioonist. Randomiseeritud topelt-

kombinatsioonravi tulemuste lõpp-analüüsis 5ndal aastal täheldati patsientidel, kelle ravis lisati

metformiinile rosiglitasoon, HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,14% algväärtusest, võrreldes

0,17% suurenemisega patsientidel, kes said sulfonüüluureale lisaks metformiini (p<0,0001

ravitulemuste erinevus). HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,24% täheldati patsientidel, kes

said rosiglitasooni lisatuna sulfonüüluureale võrreldes HbA1c vähenemisega 0,10% patsisentidel, kes

said metformiini lisatuna sulfonüüluureale, (p<0,0083 ravi erinevus). Rosiglitasooni sisaldavas

ravirühmas oli võrreldes aktiivse kontrollrühmaga märkimisväärselt tõusnud südamepuudulikkuse

(letaalse ja mitte-letaalse) (HR 2,10, CI 1,35...3,27) ja luumurdude (Risk Ratio 1,57, CI 1,26...1,97)

esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kardiovaskulaarse jälgimisperioodi jooksul katkestas ravi 564

patsienti, mis teeb 12,3% rosiglitasooni rühma patsientidest ja 13% kontrollrühma patsientidest;

moodustades 7,2% patsiendi-aastatest kaotatud kardiovaskulaarsete juhtude jälgimisperioodis ja 2,0%

patsiendi-aastatest kaotatud kõikidest põhjustest tingitud suremuse jälgimisperioodis.

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rosiglitasooni absoluutne biosaadavus pärast nii 4 mg kui 8 mg suukaudse annuse manustamist on

ligikaudu 99%. Rosiglitasooni maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub umbes 1 tund pärast

manustamist. Terapeutilises annusevahemikus on plasmakontsentratsioonid proportsionaalsed

annusega.

Rosiglitasooni manustamisel koos toiduga ei muutunud kontsentratsioonikõvera alune pindala (

AUC

samas täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähest langust (umbes 20...28%) ja selle

saavutamise aja pikenemist (u 1,75 t) võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. Need muutused

ei olnud kliiniliselt olulised ning seetõttu ei pea rosiglitasooni manustama kindlal kellaajal

söögiaegadest sõltuvalt. Rosiglitasooni imendumist ei mõjuta mao pH-taseme tõus.

Jaotumine

Rosiglitasooni jaotusruumala tervetel vabatahtlikel on umbes 14 liitrit. Seonduvus plasmavalkudega

on kõrge (u 99,8%) ning seda ei mõjuta kontsentratsioon ega vanus. Põhimetaboliidi

(para-hüdroksü-sulfaat) seonduvus plasmavalkudega on väga kõrge (> 99,99%).

Metabolism

Rosiglitasooni metabolism on ulatuslik, ravimit muutumatul kujul ei eritu. Põhilised metabolismiteed

on N-demetüülimine ja hüdroksüülimine, millele järgneb konjugatsioon sulfaadi ja glükuroonhappega.

Põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) rolli rosiglitasooni üldises antidiabeetilises toimes inimesel ei

ole veel täielikult välja selgitatud ning ei saa välistada, et metaboliit võib toimele kaasa aidata. See ei

too aga kaasa ohutusprobleeme, mis puutub patsientide siht- ja erigruppidesse, kuna

maksapuudulikkus on vastunäidustus ja III faasi kliinilistes uuringutes osales arvestatav hulk eakaid

ning kerge ja keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsiente.

Ravimil on müügiluba lõppenud

In vitro

uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Kuna rosiglitasoon ei pärsi

in vitro

oluliselt CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A või 4A, on vähe

tõenäoline oluliste metabolismipõhiste koostoimete teke nende P450 ensüümide poolt

metaboliseeritavate substraatidega. Rosiglitasooni puhul täheldati mõõdukat CYP2C8 (IC

M) ja

vähest CYP2C9 (IC

M) pärssimist

in vitro

(vt lõik 4.5).

In vivo

koostoimeuuring varfariiniga

näitas, et rosiglitasoonil puuduvad koostoimed CYP2C9 substraatidega

in vivo

Eritumine

Rosiglitasooni totaalne plasmakliirens on umbes 3 l/h ning terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg

u 3...4 tundi. Pärast üks või kaks korda päevas manustamist ei ole täheldatud ravimi kuhjumist

organismis. Rosiglitasoon eritub põhiliselt (ligi 2/3) uriiniga, väljaheitega eritub umbes 25% annusest.

Ravimit muutumatul kujul ei eritu. Radioaktiivse aine terminaalne poolväärtusaeg oli umbes 130

tundi, mis näitab metaboliitide väga aeglast eliminatsiooni. Metaboliitide kuhjumine plasmas võib

tekkida pärast korduvat manustamist, eriti põhimetaboliidi (parahüdroksüsulfaat) puhul, mille sisaldus

võib suureneda 8 korda.

Patsientide erigrupid

Sugu: Patsientide ühendatud farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud rosiglitasooni

farmakokineetika märkimisväärseid erinevusi meeste ja naiste vahel.

Eakad patsiendid: Patsientide ühendatud farmakokineetilises analüüsis ei leitud vanuse olulist mõju

rosiglitasooni farmakokineetikale.

Lapsed ja noorukid: Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 96 lapspatsienti vanuses

10...18 aastat ja kehakaaluga 35...178 kg, näitas sarnast keskmist oraalset kliirensit (CL/F) lastel ja

täiskasvanutel. Individuaalne CL/F jäi lastel samasse vahemikku täiskasvanute individuaalsete

andmetega. CL/F ei tundunud sõltuvat vanusest, kuid suurenes lastel koos kehakaalu suurenemisega.

Maksapuudulikkus:

Keskmise raskusega (Child-Pugh B) maksapuudulikkusega tsirrootilistel

sipatsientidel olid valkudega seondumata ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja

AUC

2...3

korda kõrgemad kui tervetel. Patsientidevahelised erinevused olid suured (7-kordne erinevus

seondumata ravimi

AUC

osas).

Neerupuudulikkus: Neerupuudulikkusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi saavatel

patsientidel ei ole rosiglitasooni farmakokineetika muutused kliiniliselt olulised.

5.3

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid, millel võib olla kliiniline tähtsus: plasmamahu

suurenemine, millega kaasnes erütrotsüütide arvu langus ja südame kaalu suurenemine. Täheldati ka

maksa kaalu, plasma ALAT aktiivsuse (ainult koertel) ja rasvkoe suurenemist. Sarnaseid toimeid on

leitud ka teiste tiasolidiindioonide puhul.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes seostati rosiglitasooni tiinetele rottidele manustamist loote

surma ja arengupeetusega. Lisaks pärssis rosiglitasoon östradiooli ja progesterooni sünteesi

munasarjades ja alandas nende hormoonide sisaldust plasmas, mis avaldas mõju

libiidole/menstruaaltsüklile ja viljakusele (vt lõik 4.4).

Perekondliku adenomatoosse polüpoosi loomkatses suurendas rosiglitasoon farmakoloogiliselt

aktiivsest annusest 200 korda suuremas annuses tuumori paljunemist ulatust jämesooles. Selle leiu

tähtsus ei ole teada. Samas soodustas rosiglitasoon mutageensete muutuste diferentseerumist ja

taandumist inimese jämesoolevähi rakkudes

in vitro

. Lisaks ei olnud rosiglitasoon genotoksiline

paljudes

in vivo

in vitro

genotoksilisuse uuringutes ning ei põhjustanud kahe näriliste liigiga

teostatud eluaegsetes uuringutes jämesoole kasvajate tekkimist.

Ravimil on müügiluba lõppenud

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Naatriumtärklisglükollaat (tüüp A)

hüpromelloos

mikrokristalne tselluloos

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat.

Tableti kate (

Opadry pink OY-L-24803)

:

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid E171

Makrogool 3000

Laktoosmonohüdraat

Glütserooltriatsetaat

Punane raudoksiid E172.

6.2

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatud blisterpakendid (PVC/alumiinium). 7, 28, 84, 90 või 112 õhukese polümeerikattega

tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ühendkuningriik.

8.

MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 11. juuli 2000

Ravimil on müügiluba lõppenud

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. juuli 2005

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel

http://www.ema.europa.eu/

Ravimil on müügiluba lõppenud

Lugege kogu dokumenti

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/230001/2010

EMEA/H/C/268

Kokkuvõte üldsusele

Avandia

rosiglitasoon

Käesolev dokument on ravimi Avandia Euroopa avaliku hindamisaruande kokkuvõte. Selles selgitatakse,

kuidas inimravimite komitee hindas ravimit ja otsustas toetada müügiloa andmist; samuti esitatakse

komitee soovitused, kuidas ravimit kasutada.

Mis on Avandia?

Avandia on ravim, mis sisaldab toimeainena rosiglitasooni. Seda turustatakse tablettidena (roosad

2 mg, oranžid 4 mg, punakaspruunid 8 mg).

Milleks Avandiat kasutatakse?

Avandiat kasutatakse eelkõige ülekaaluliste täiskasvanud patsientide II tüüpi diabeedi (suhkurtõve)

raviks. Seda kasutatakse koos dieedi ja füüsilise koormusega.

Avandiat kasutatakse ainsa ravimina patsientidel, kellele ei sobi metformiin (samuti diabeediravim).

Avandiat võib kasutada ka koos metformiiniga patsientidel, kelle haigus ainult metformiini kasutamisel

rahuldavalt ravile ei allu, või koos sulfonüüluurearavimiga (samuti diabeediravim), kui metformiini ei

saa kasutada (ravi kahe preparaadiga).

Avandiat võib kasutada koos metformiini ja sulfonüüluureaga patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt

suukaudsele ravile kahe preparaadiga (ravi kolme preparaadiga).

on retseptiravim.

Kuidas Avandiat kasutatakse?

Avandia soovitatav algannus on 4 mg ööpäevas ühe 4 mg annusena või kahe 2 mg annusena. Kui vere

glükoosisisaldust tuleb tõhusamalt reguleerida, võib olla vaja kaheksa nädala pärast annust

Ravimil on müügiluba lõppenud

suurendada 8 mg-ni päevas, kuid neil patsientidel, kes võtavad lisaks sulfonüüluurearavimit, tuleb

seda teha vedelikupeetuse ohu tõttu ettevaatlikult. Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos veega.

Kuidas Avandia toimib?

II tüüpi diabeet on haigus, mille korral kõhunäärmes ei teki vere glükoosisisalduse reguleerimiseks

piisavalt insuliini või kui organism ei suuda insuliini efektiivselt kasutada. Avandia toimeaine

rosiglitasoon suurendab rakkude (rasva-, lihas- ja maksarakud) tundlikkust insuliini suhtes, mis

tähendab, et organism kasutab enda toodetavat insuliini paremini ära. Selle tulemusel väheneb vere

glõkoosisisaldus, aidates sel viisil reguleerida II tüüpi suhkurtõbe.

Kuidas Avandiat uuriti?

Avandiat ainsa ravimina võrreldi platseeboga (näiv ravim), metformiini ja glibenklamiidiga (teatud

sulfonüüluurearavim). Avandiat uuriti patsientidel, kes juba kasutasid metformiini, teatud

sulfonüüluurearavimit või mõlemaid koos. Uuringutes mõõdeti vere glükoosisisalduse tasakaalu näitava

aine, glükoseerunud hemoglobiini (HbA1c) sisaldust veres.

Milles seisneb uuringute põhjal Avandia kasulikkus?

Avandia ainsa ravimina oli glükoseerunud hemoglobiini (HbA1c) sisalduse vähendamisel veres

platseebost efektiivsem. Kasutamisel koos teiste diabeediravimitega vähenes HbA1c sisaldus veelgi,

mis näitas, et vereglükoosi sisaldus oli veelgi vähenenud.

Mis riskid

Avandiaga

kaasnevad

?

Avandia kõige sagedasemad kõrvalnähud (esinenud 1-10 patsiendil 100st) on aneemia (punaste

vereliblede vähesus), ja turse, samuti hüperkolesteroleemia (suur kolesteroolisisaldus veres),

hüpertriglütserideemia (triglütseriidide – teatud liiki rasva – suur sisaldus veres), hüperlipideemia

(lipiidide – teatud liiki rasva – suur sisaldus veres), kehakaalu tõus, isu suurenemine, südamelihase

isheemia (südamelihase hapnikuvaegus), kõhukinnisus, luumurrud, hüpoglükeemia (väike

suhkrusisaldus veres). Avandia kasutamisel teiste diabeediravimitega võivad esineda ka teised

kõrvalnähud. Arstid peavad jälgima patsiendi vedelikupeetust, kuna see võib tekitada

südamepuudulikkust (süda ei suuda pumbata organismi piisavalt verd). Avandia kohta teatatud

kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.

Avandiat ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla rosiglitasooni või selle ravimi mis tahes muu

koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Seda ei tohi kasutada patsiendid, kellel on

südamepuudulikkus, maksahäired, äge koronaarsündroom, nagu ebastabiilne rinnaangiin (muutliku

tugevusega valud rinnus), teatud liiki infarkt või suhkurtõve tüsistused (diabeetiline ketoatsidoos või

diabeetilise kooma eelseisund).

Avandia annuseid võib olla vaja korrigeerida, kui ravimit kasutatakse koos teatud teise ravimiga

(näiteks gemfibrosiili või rifampitsiiniga). Täielik loetelu on esitatud pakendi infolehel.

Miks Avandia heaks kiideti?

Inimravimite komitee otsustas, et Avandia kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja

soovitas anda ravimi müügiloa.

Avandia

EMA/230001/2010

Lk 2/3

Ravimil on müügiluba lõppenud

Avandia

EMA/230001/2010

Lk 3/3

Muu teave Avandia kohta

Euroopa Komisjon andis Avandia müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele

SmithKline Beecham Ltd. 11. juulil 2000. Kümme aastat hiljem pikendati müügiluba veel viieks aastaks.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Avandia kohta on siin

. Kui vajate Avandiaga toimuva ravi

kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa)

või pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 05-2010.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Sarnased tooted

Otsige selle tootega seotud teateid

Vaadake dokumentide ajalugu

Jagage seda teavet