ZINTREPID

Información principal

  • Denominación comercial:
  • ZINTREPID 10 mg -40 mg TABLETAS
  • Dosis:
  • 10 mg-40 mg
  • formulario farmacéutico:
  • TABLETA
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático
  • Fabricado por:
  • MSD INTERNATIONAL GMBH

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • ZINTREPID 10 mg -40 mg TABLETAS
    Venezuela
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • Instituto Nacional de Higiene - República Bolivariana de Venezuela
  • Estado de Autorización:
  • VIGENTE
  • Número de autorización:
  • E.F.33.922
  • Fecha de autorización:
  • 22-09-2004
  • última actualización:
  • 03-09-2018

Ficha Técnica

1. NOMBRE DEL PRINCIPIO ACTIVO

EZETIMIBA – SIMVASTATINA

2. VIA DE ADMINISTRACION

VIA ORAL

3. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación

con otros fármacos modificadores de los lípidos.

Código ATC: C10BA02

3.1. Farmacodinamia

Ezetimiba-Simvastatina

hipolipemiante

inhibe

selectivamente

absorción intestinal del colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la

síntesis endógena del colesterol.

Mecanismo de acción:

El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis

endógena. Ezetimiba y Simvastatina, son dos compuestos hipolipemiantes con

mecanismos de acción complementarios. Esta combinación reduce las cifras

elevadas

colesterol

total

(C-total),

C-LDL,

apolipoproteína

(Apo

triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no

HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL)

a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.

Ezetimiba es activo por vía oral, inhibe la absorción intestinal del colesterol y

tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del

colesterol (p. ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados

del ácido fíbrico y estanoles vegetales). El objetivo molecular de ezetimiba es el

transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de

la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la

absorción del colesterol, dando lugar a una disminución del transporte de

colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en

el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción

complementaria del colesterol.

Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se

hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa β-hidroxiácido que tiene

potente

actividad

para

inhibir

HMG-CoA

reductasa

hidroxi

metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA

a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del

colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y

elevadas del C-LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja

densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor

de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina

puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de las VLDL

(C-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una

disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La

apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con

simvastatina.

Además,

simvastatina

aumenta

moderadamente

C-HDL

reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes

entre C-total y C-HDL, y de C-LDL y C-HDL se reducen.

3.2. Farmacocinética

Ezetimiba:

Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y es

conjugado intensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo

(ezetimiba-glucurónido).

concentraciones

plasmáticas

medias

máximas

(Cmáx) se produjeron en el plazo de 1 a 2 horas en el caso de ezetimiba-

glucurónido y de 4 a 12 horas en el de ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta

de ezetimiba no puede determinarse ya que el compuesto es prácticamente

insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección.

Simvastatina:

Se encontró que la disponibilidad del β-hidroxiácido activo en la circulación

sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la

dosis, coherente con una amplia extracción hepática de primer paso. Los

principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son el

β-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

Respecto al estado de ayunas, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos

totales

vieron

afectados

cuando

simvastatina

administró

inmediatamente antes de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba

Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88 a 92% a las

proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Simvastatina

Tanto simvastatina como el β-hidroxiácido se unen a proteínas plasmáticas

humanas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina demostró que no

se producía acumulación del fármaco después de dosis múltiples. En todos los

estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración plasmática máxima de

inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horas después de la dosis.

Biotransformación:

Ezetimiba

Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado

mediante conjugación glucurónida (una reacción de fase II) con posterior

excreción

biliar.

todas

especies

evaluadas

observado

metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y ezetimiba-

glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados

en el plasma, los cuales constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al

90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como

ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con evidencia de un

importante reciclado enterohepático. La vida media de ezetimiba y ezetimiba-

glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Simvastatina

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al

correspondiente β-hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; la velocidad de la hidrólisis

en el plasma humano es muy lenta.

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una amplia extracción

hepática de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo

sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa,

posterior

extracción

equivalentes

fármaco

bilis.

consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo a la circulación sistémica es

baja. Después de una inyección intravenosa del metabolito β-hidroxiácido, su

semivida es de 1,9 horas.

Eliminación:

Ezetimiba

Tras la administración oral de ezetimiba marcado con C14 (20 mg) a humanos,

ezetimiba total supuso aproximadamente un 93% de la radiactividad total en el

plasma. Aproximadamente un 78% y un 11% de la radiactividad administrada se

recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de

recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de

radiactividad en el plasma.

Simvastatina

Tras una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, un 13% de la

radiactividad se excretó en la orina y un 60% en las heces en el plazo de 96

horas. La cantidad recuperada en las heces representa los equivalentes de

fármaco absorbidos excretados en la bilis así como también el fármaco no

absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito β-hidroxiácido, un

promedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina en forma de

inhibidores.

3.3. Información pre-clínica sobre seguridad

En perros a los que se les administró conjuntamente ezetimiba y estatinas, se

observaron algunos efectos hepáticos a exposiciones bajas (< 1 vez el AUC

humano). Se observaron importantes aumentos en las enzimas hepáticas (ALT,

AST) en ausencia de necrosis del tejido. También se observaron hallazgos

histopatológicos del hígado como hiperplasia del conducto biliar, acumulación de

pigmentos, infiltración de células mononucleares y hepatocitos pequeños. Estos

cambios no progresaron con una duración prolongada de dosis de hasta 14

meses. Después de la interrupción de la dosis, se observó una recuperación

general de los hallazgos del hígado. Estos hallazgos fueron coherentes con los

descritos con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o atribuidos a los niveles

muy bajos de colesterol alcanzados en los perros afectados.

hembras

conejo

gestantes

observó

número

reducido

deformidades esqueléticas (vértebras caudales fundidas, número reducido de

vértebras caudales).

En una serie de valoraciones in vivo e in vitro, ezetimiba, administrada sola o

conjuntamente con simvastatina, no mostró potencial genotóxico.

Ezetimiba atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejas gestantes a las que

se administraron dosis repetidas de 1000 mg/kg/día.

Simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre la

fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

4. INDICACIONES

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica.

5. POSOLOGIA

5.1. Dosis

Adultos: 10 mg de Ezetimiba - 10 mg de Simvastatina al día.

5.2. Dosis máxima: hasta 10 mg de Ezetimiba - 80 mg de Simvastatina al día.

5.3. Dosis en pacientes especiales

Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal leve (índice de filtración glomerular

estimado ≥60 ml/min/1,73 m2) no será necesario modificar la dosis. En

pacientes con insuficiencia renal crónica e índice de filtración glomerular

estimado <60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada de es 10/20 mg una vez

al día por la noche.

Insuficiencia hepática:

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba

total aumentó en aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia

hepática leve (puntuación Child Pugh 5 o 6), en comparación con los sujetos

sanos.

preciso

realizar

ajuste

dosis

pacientes

insuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos de un aumento

de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o

grave (puntuación Child Pugh >9), no se recomienda el uso de ezetimiba en

estos pacientes.

Ancianos:

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron unas 2 veces más

altas en los ancianos (>65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La

reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre pacientes

ancianos y jóvenes tratados con ezetimiba.

Género:

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores

(aproximadamente 20%) en mujeres que en varones. La reducción del C-LDL

y el perfil de seguridad son comparables entre varones y mujeres tratadas con

ezetimiba.

5.4. Modo de empleo o forma de administración

El intervalo de dosis de ezetimiba–simvastatina, oscila de 10-10 mg/día a 10-

80 mg/día tomados por la noche. La dosis de 10-80 mg sólo se recomienda a

pacientes

hipercolesterolemia

grave

elevado

riesgo

complicaciones cardiovasculares, que no han conseguido los objetivos de

tratamiento con dosis menores y cuando los beneficios clínicos esperados

superan a los riesgos potenciales. Al iniciar el tratamiento o si se requiere un

ajuste de dosis, deberá tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a

lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía

coronaria

respuesta

tratamiento

reductor

colesterol

esté

recibiendo en ese momento.

La dosis de ezetimiba-simvastatina debe individualizarse en base a la eficacia

conocida

diversas

dosis

respuesta

tratamiento

hipocolesterolemiante que esté recibiendo en ese momento el paciente. Los

ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no

menos de 4 semanas. Ezetimiba-simvastatina se puede administrar con o sin

alimentos. El comprimido no debe dividirse.

6. REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han clasificado por su frecuencia en:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1000, <1/100)

Raras (>1/10.000, <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (notificadas durante uso post-comercialización y en datos

de laboratorio)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Frecuencia no conocida: Trombocitopenia, anemia.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: Dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, nauseas, vómitos, sequedad

de la boca, enfermedad por reflujo esofágico,

Frecuencia no conocida: Estreñimiento, pancreatitis, gastritis.

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no conocida: Hepatitis, ictericia, enfermedad hepática que puede ser letal,

colecistitis y colelitiasis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuencia no conocida: Disminución del apetito

Trastornos cardiovasculares

Frecuencia no conocida: sofocos, hipertensión

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuente: Mareo, cefalea, insomnio, parestesias

Frecuencia no conocida: Neuropatía periférica, pérdida de la memoria, confusión,

depresión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuencia no conocida: Tos, disnea, enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: mialgias

Poco

frecuentes:

Artralgia,

espasmos

musculares,

debilidad

muscular,

molestias

musculoesqueléticas, dolor de cuello, dolor en las extremidades, lumbalgia.

Frecuencia no conocida: Rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda, tendinopatia

con o sin rotura.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Prurito, erupción, urticaria

Frecuencia no conocida: Alopecia, eritema multiforme

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida: Reacción de hipersensibilidad, anafilaxia, angioedema.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Astenia, cansancio, malestar, edema periférico, dolor en el pecho.

Frecuencia no conocida: Dolor, disfunción eréctil.

Exploraciones complementarias

Frecuentes: Elevación de ALT y/o AST; aumento de la CK.

Poco frecuentes: aumento de la bilirrubina; aumento del ácido úrico; aumento de la

gamma-glutamiltransferasa; proteinuria, disminución de peso

Frecuencia no conocida: Aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la HbA1c, aumento de

la glucosa sérica en ayuna.

7. INTERACCIONES

7.1. Con medicamentos, alimentos y bebidas

Interacciones farmacodinámicas

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración

concomitante de simvastatina con fibratos. También se produce una interacción

farmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un aumento de las

concentraciones plasmáticas de simvastatina. Se han asociado casos raros de

miopatía/rabdomiólisis

simvastatina

coadministrada

dosis

niacina

modificadoras de los lípidos (≥ 1 g/día).

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, provocando

colelitiasis.

Interacciones

farmacológicas

asociadas

con

el

aumento

del

riesgo

de

miopatía/rabdomiolisis

Ezetimiba:

Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de

absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta

disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área

bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido)

en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que

se consigue al añadir ezetimiba – simvastatina al tratamiento con colestiramina

puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción.

Ciclosporina: en la coadministración de ezetimiba- simvastatina en pacientes con

trasplante renal con aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min, se produce aumento

entre 3 y 4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en

comparación con una población control sana.

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las

concentraciones

ezetimiba

total

aproximadamente

veces,

respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideraron clínicamente

significativos, está contraindicada la coadministración de ezetimiba – simvastatina

con gemfibrozilo y no se recomienda el uso con otros fibratos.

Simvastatina:

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del

citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al aumentar la

concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma

durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen a itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,

inhibidores

proteasa

nelfinavir),

boceprevir,

telaprevir

nefazodona. La administración concomitante de itraconazol aumentó más de 10

veces la exposición al ácido de simvastatina (el metabolito activo beta-hidroxiácido).

Telitromicina aumentó 11 veces la exposición al ácido de simvastatina.

Debe

evitarse

combinación

ezetimiba

simvastatina

itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej.

nelfinavir),

boceprevir,

telaprevir,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina

nefazodona, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. Si el tratamiento con

inhibidores

potentes

CYP3A4

(medicamentos

aumentan

aproximadamente 5 veces o más) es inevitable, la administración de ezetimiba –

simvastatina debe suspenderse mientras dure el tratamiento (y se debe considerar

el uso de una estatina alternativa). Cuando se combina ezetimiba – simvastatina con

otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como fluconazol, verapamilo o

diltiazem, se debe vigilar estrictamente al paciente.

Fluconazol:

notificado

raros

casos

rabdomiólisis

asociada

administración concomitante de simvastatina y fluconazol.

Ciclosporina: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración

concomitante

ciclosporina

ezetimiba

simvastatina;

tanto,

está

contraindicado el uso con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el

mecanismo, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores

de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina ácida se debe

probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración

concomitante de danazol con ezetimiba – simvastatina; por tanto, está combinación

está contraindicado.

Gemfibrozilo:

gemfibrozilo

aumenta

ácido

simvastatina

aproximadamente 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la

glucuronidación.

Está

contraindicada

administración

concomitante

gemfibrozilo.

Amiodarona: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administran

concomitantemente

amiodarona

simvastatina.

dosis

ezetimiba

simvastatina no debería exceder la dosis diaria de 10-20 mg en pacientes que

reciben de forma concomitante la medicación con amiodarona.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar

con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. La

coadministración

esta

combinación

puede

causar

aumento

concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos. Se desconoce el mecanismo

de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas). Ha habido

informes de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que estaban

recibiendo esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico es necesario, debe

suspenderse

tratamiento

ezetimiba

simvastatina

mientras

dure

tratamiento con ácido fusídico.

Agentes bloqueantes de los canales de calcio

Verapamilo:

riesgo

miopatía

rabdomiólisis

incrementa

administración concomitante de verapamilo y simvastatina 40 mg o 80 mg. La dosis

de ezetimiba – simvastatina no debe superar los 10-20 mg al día en pacientes que

reciben medicación concomitante con verapamilo.

Diltiazem: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa con la administración

concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg. La dosis de ezetimiba –

simvastatina no debe superar los 10-20 mg al día en pacientes que reciben

medicación concomitante con diltiazem.

Amlodipino: Pacientes en tratamiento con amlodipino y simvastatina tienen un

mayor riesgo de miopatía. La dosis de ezetimiba – simvastatina no debe superar los

10-20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amlodipino.

Inhibidores moderados de la CYP3A4

pacientes

toman

ezetimiba

simvastatina,

especialmente

dosis

elevadas, concomitantemente con otros medicamentos clasificados por tener un

efecto inhibitorio moderado sobre la CYP3A4, pueden tener un riesgo elevado de

miopatía.

Zumo de pomelo: el zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4, debe evitarse

el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con ezetimiba – simvastatina.

Colchicina: en pacientes con insuficiencia renal, ha habido informes de miopatía y

rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina. Si

toman esta combinación, se recomienda una estrecha vigilancia clínica de estos

pacientes.

Rifampicina: dado que rifampicina es un inductor potente de CYP3A4, los pacientes

sometidos a tratamiento de larga duración con rifampicina (p. ej. tratamiento de la

tuberculosis) pueden experimentar una pérdida de eficacia de simvastatina.

Efectos

de

ezetimiba

simvastatina

sobre

la

farmacocinética

de

otros

medicamentos.

Ezetimiba

En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas

metabolizadoras

fármacos

citocromo

P450.

observado

interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos

que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y

3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Anticoagulantes: Ha habido informes después de la comercialización de aumentos

del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba

con warfarina o fluindiona. Si ezetimiba – simvastatina se añade a warfarina, a otro

anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente.

Simvastatina

Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto,

espera

afecte

concentraciones

plasmáticas

sustancias

metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes

orales:

simvastatina

dosis

20-40

mg/día

potencia

modestamente

efecto

anticoagulantes

cumarínicos:

tiempo

protrombina, comunicado como el cociente internacional normalizado (INR), puede

aumentar desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con

voluntarios sanos y con pacientes. Se han comunicado muy pocos casos de aumento

del INR. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de

protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba –

simvastatina y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurar

que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez

documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, éste se debe

monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados

con anticoagulantes cumarínicos.

la dosis

de ezetimiba

simvastatina

cambiase o se suspendiera, se debe seguir el mismo procedimiento. El tratamiento

con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de

protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

8.1. Generales

Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, provoca

ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad

muscular con cifras de creatinkinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior

de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiólisis con

o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en muy raras ocasiones

se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de

actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados.

El riesgo de miopatía es mayor en pacientes que toman ezetimiba – simvastatina 10-

80 mg. Por tanto, la dosis de ezetimiba – simvastatina 10-80 mg sólo debe utilizarse

pacientes

hipercolesterolemia

grave

riesgo

elevado

complicaciones cardiovasculares que no han alcanzado sus objetivos de tratamiento

con dosis más bajas y cuando los beneficios clínicos esperados superan a los riesgos

potenciales. En pacientes que toman ezetimiba – simvastatina 10-80 mg para los

que se requiere un medicamento con el que interacciona, debe utilizarse dosis

menores o un tratamiento alternativo basado en estatinas con menor potencial de

interacciones farmacológicas.

El tratamiento con ezetimiba – simvastatina deberá interrumpirse temporalmente

unos días antes de someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se

produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, mayores de 65 años, pacientes de

sexo femenino, hipertiroidismo no controlado, disfunción hepática secundaria a

rabdomiólisis,

hipotensión

arterial,

cirugía

mayor,

traumatismo,

trastornos

metabólicos endocrinos, electrolíticos e infecciones agudas y graves. Alcoholismo-

Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.

Este

producto

puede

ocasionar

aumento

transaminasas

creatininfosfoquinasa (CPK), por lo que es obligatoria su evaluación trimestral si usa

la dosis de 80 mg/día de Simvastatina.

puede

aumentar

significativamente

asocia

tratamiento

inmunosupresores.

pacientes

presentan

miopatías,

debe

evaluarse

posibilidad

rabdomiólisis y reconsiderarse la suspensión del tratamiento.

8.2. Embarazo

La aterosclerosis es un proceso crónico y generalmente la interrupción de los

fármacos hipolipemiantes durante el embarazo podría tener un leve impacto sobre

el riesgo a largo plazo asociado a hipercolesterolemia primaria.

Ezetimiba- simvastatina, está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de

datos clínicos sobre el uso del producto durante el embarazo. Los estudios en

animales a los que se les ha administrado el tratamiento combinado han demostrado

toxicidad en la reproducción. No se ha establecido la seguridad de simvastatina en

mujeres

embarazadas.

informado

raramente

anomalías

congénitas

después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin

embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos expuestos

durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA

reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue

comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue

estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las

anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la

descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA

reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población

general, la administración de simvastatina a embarazadas puede reducir los niveles

fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por esta razón,

Ezetimiba- simvastatina, no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, que

quieran quedarse embarazadas o que sospechen que están embarazadas. El

tratamiento con Ezetimiba- simvastatina, debe suspenderse durante el embarazo o

hasta que se haya comprobado que la mujer no está embarazada.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

8.3. Lactancia

Se ha demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si los

componentes activos de Ezetimiba- simvastatina se secretan en la leche materna.

En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica

suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.

10. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina o a alguno de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal aguda.

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

Pacientes pediátricos.

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las

transaminasas.

Administración

concomitante

inhibidores

potentes

CYP3A4

(medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más) (p. ej.,

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina,

telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej. nelfinavir), boceprevir,

telaprevir y nefazodona).

Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.

11. SOBREDOSIS

11.1. Signos y síntomas

La sobredosis de ezetimiba - simvastatina puede producir exacerbación de las

reacciones adversas. Se pueden presentar los síntomas siguientes: dolor muscular,

debilidad o calambres musculares, se deben determinar las concentraciones de CK,

las cuales pueden estar significativamente elevados con valores superiores a 5

veces los niveles séricos normales, igualmente ocurre con las transaminasas

séricas.

Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6

g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

11.2. Tratamiento

En caso de producirse sobredosis, lo primero será interrumpir el tratamiento con

ezetimiba – simvastatina, e instaurarse:

Si la ingesta por vía oral ha sido reciente (≤ 1 hora), se debe considerar el lavado

gástrico y el uso de carbón activo (50g).

Terapia de sostén,

Mantenimiento de una adecuada permeabilidad de las vías aéreas, oxigenación y

ventilación,

Tratamiento sintomático.

La monitorización y supervisión médica debe continuar hasta la recuperación del

paciente.

No existe un antídoto específico.

12. TEXTOS DE ETIQUETA Y EMPAQUE

VIA DE ADMINISTRACION: Oral.

INDICACIONES Y POSOLOGIA: A juicio del facultativo.

ADVERTENCIAS:

Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo vigilancia médica.

En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica

suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.

No se administre en pacientes menores de 18 años de edad.

No exceda la dosis prescrita.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Antes de administrar este medicamento, leer el prospecto interno.

CONTRAINDICACIONES:

Alergia a los componentes de la fórmula

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia

CON PRESCRIPCION FACULTATIVA

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



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22-8-2018

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5632 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety