Xarelto

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Xarelto 20 mg
  • Dosis:
  • 20,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Xarelto  20 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12110b01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Xarelto

20 mg

DCI

(Rivaroxaban)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

20,0 mg

Presentación:

Estuche por 1 ó 2 blísteres de PP/AL

con 14 comprimidos recubiertos cada uno.

Estuche por 1 ó 2 blísteres de PVC/PVDC/AL

con 14 comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

Bayer Pharma AG, Alemania.

Fabricante, país:

Bayer Pharma AG, Alemania.

Número de Registro Sanitario:

M-12-110-B01

Fecha de Inscripción:

23 de julio de 2012.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Rivaroxaban micronizado

20,0 mg

Lactosa monohidratada

22,9 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular

no valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca

congestiva,

hipertensión,

edad

≥ 75 años,

diabetes

mellitus,

ictus

ataque

isquémico

transitorio previos.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y

prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos. Iinformación

sobre pacientes con EP hemodinámicamente inestables.)

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor.

Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas

con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral,

espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de

varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías

vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante, p. ej. heparina no

fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.),

derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran

etexilato, apixaban, etc.) excepto bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a o desde

rivaroxabán o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter

venoso o arterial central abierto.

Hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia,

incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C.

Embarazo y lactancia.

Precauciones:

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica

del paciente, en línea con la práctica de anticoagulación

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Riesgo de hemorragia

igual

otros

anticoagulantes,

pacientes

toman

Xarelto

deben

observados cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda utilizar con

precaución

condiciones

conlleven

riesgo

incrementado

hemorragia.

administración de Xarelto debe interrumpirse si se produce una hemorragia grave.

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas

(p.ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes que

recibían rivaroxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello,

además

seguimiento

clínico

adecuado,

determinaciones

hemoglobina

hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere

apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo

de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y

síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento.

Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial

requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere una monitorización rutinaria de la

exposición, la determinación de los niveles de rivaroxabán mediante un ensayo anti-factor

cuantitativo

calibrado

puede

útil

situaciones

excepcionales,

conocimiento de la exposición a rivaroxabán puede ayudar en la toma de decisiones

clínicas, como por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las

concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían aumentar de forma significativa (en

promedio, 1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto debe

utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min.

No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Xarelto debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y que reciben de

forma concomitante otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de

rivaroxabán.

Interacción con otros medicamentos

recomienda

utilizar

Xarelto

pacientes

reciben

tratamiento

sistémico

concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y

posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos

son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp y por lo tanto pueden aumentar las

concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un nivel clínicamente relevante (en

promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia.

Debe

tenerse

precaución

pacientes

reciben

tratamiento

concomitante

medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos

(AINEs), ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria. Puede considerarse

tratamiento

profiláctico

adecuado

aquellos

pacientes

riesgo

enfermedad gastrointestinal ulcerosa.

Otros factores de riesgo hemorrágico

Al igual que con otros agentes antitrombóticos, rivaroxabán no está recomendado en

pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

Trastornos de la coagulación, congénitos o adquiridos

Hipertensión arterial grave no controlada

Otra enfermedad gastrointestinal sin úlcera activa que pueda producirá complicaciones

hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o reflujo

gastroesofágico)

Retinopatía vascular

Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

Pacientes con prótesis valvulares

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Xarelto en pacientes con prótesis valvulares

cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto 20 mg (15 mg en los pacientes

con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona una anticoagulación adecuada en

esta población. No se recomienda el tratamiento con Xarelto en estos pacientes.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o

embolectomía pulmonar

Xarelto no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en

pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan

ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la

seguridad y eficacia de Xarelto en estas situaciones clínicas.

Anestesia espinal/epidural o punción

lumbar

Cuando se aplica anestesia neuraxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una

punción lumbar

epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención

de complicaciones

tromboembólicas

tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o

espinal, que puede causar parálisis a largo plazo

permanente. El riesgo de estos

eventos puede estar aumentado por el empleo postoperatorio de

catéteres

epidurales

permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la

hemostasia.

riesgo

también

puede

aumentar

punción

epidural

espinal

traumática o repetida.

debe controlar con frecuencia la presencia de signos y síntomas

de deterioro neurológico (p.

ej.,

adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores,

disfunción intestinal o vesical). Si se

observa

compromiso neurológico, será necesario un

diagnóstico y tratamiento urgente. Antes de la

intervención

neuraxial, el médico debe

valorar

beneficio

potencial

frente

riesgo

pacientes

tratamiento

anticoagulante o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

No se

dispone de

experiencia clínica sobre el uso de rivaroxabán

15 mg en estas

situaciones.

Para reducir

el riesgo

potencial

de sangrado

asociado

el uso concomitante

rivaroxabán y

anestesia

neuraxial (epidural/espinal) o punción espinal se debe considerar

el perfil farmacocinético de

rivaroxabán.

La colocación o extracción de un catéter epidural

o punción lumbar se realiza mejor cuando se estima

el efecto anticoagulante de

rivaroxabán es bajo. Sin embargo, se desconoce el momento exacto en el que

alcanza

un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada

paciente.

En base a las características farmacocinéticas generales, para la extracción de un catéter

epidural,

debe

transcurrir al menos dos veces el tiempo de vida media desde la última

administración de rivaroxabán,

ejemplo, 18 horas como mínimo en pacientes jóvenes y

26 horas en pacientes de edad avanzada. Una vez retirado el catéter, deben transcurrir al

menos 6 horas para poder administrar la siguiente

dosis

rivaroxabán.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán se deberá retrasar

horas.

Recomendaciones

posológicas

antes

después

procedimientos

invasivos

intervenciones quirúrgicas

necesario

realizar

procedimiento

invasivo

intervención

quirúrgica,

interrumpirá la administración de Xarelto por lo menos 24 horas antes de la intervención, si

es posible y basándose en el criterio clínico del médico.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia

frente a la urgencia de la intervención.

Debe

reiniciarse

más

pronto

posible

administración

Xarelto

después

procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita

y se haya establecido una hemostasia adecuada una vez confirmado por el médico que trata

al paciente.

Pacientes de edad avanzada

La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Información acerca de los excipientes

Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia

lactasa

Lapp

malabsorción

glucosa

galactosa

deben

tomar

este

medicamento.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de rivaroxabán en once ensayos clínicos de fase III, que

incluyeron 32.625 pacientes expuestos a rivaroxabán (ver la tabla 1).

Tabla 1:

Número

de

pacientes

estudiados,

dosis

máxima

diaria

y

duración

del

tratamiento en los estudios de fase III.

Indicación

Número

de

pacientes

*

Dosis

máxima

diaria

Duración

máxima

del

tratamiento

Prevención

tromboembolismo

venoso

(TEV)

pacientes

adultos

sometidos

cirugía

electiva

reemplazo de cadera o rodilla

6.097

10 mg

39 días

Prevención

tromboembolismo

venoso en pacientes encamados

3.997

10 mg

39 días

Tratamiento de TVP, EP y prevención

4.556

Días 1

21 meses

Indicación

Número

de

pacientes

*

Dosis

máxima

diaria

Duración

máxima

del

tratamiento

de las recurrencias de TVP y EP

30 mg

Día 22

adelante: 20 mg

Prevención del ictus y de la embolia

sistémica en pacientes con fibrilación

auricular no valvular

7.750

20 mg

41 meses

Prevención

acontecimientos

aterotrombóticos

pacientes

después de padecer un SCA

10.225

5 mg

10 mg

respectivamente,

co-administrada

con AAS o bien

más

clopidogrel

ticlopidina

31 meses

*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron

rivaroxabán

fueron

hemorragias

(Ver

'Descripción

reacciones

adversas

seleccionadas" más adelante. Las hemorragias notificadas con mayor frecuencia (≥ 4%)

fueron epistaxis (5,9%) y la hemorragia del tracto gastrointestinal (4,2%).

En total, se notificó la aparición de acontecimientos adversos en aproximadamente un 67%

de los pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán. Aproximadamente el

22% de los pacientes sufrieron acontecimientos adversos que se consideran relacionados

con el tratamiento, según la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con

Xarelto 10 mg sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla y en pacientes

hospitalizados encamados, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un

6,8% y 12,6% de los pacientes, respectivamente, y se produjo anemia en aproximadamente

un 5,9% y 2,1% de los pacientes, respectivamente. En los pacientes tratados con Xarelto

15 mg dos veces al día y después Xarelto 20 mg una vez al día para el tratamiento de la

TVP o EP, o con Xarelto 20 mg una vez al día para la prevención de la recurrencia de la

TVP y de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 27,8% de

los pacientes, y anemia en aproximadamente un 2,2% de los pacientes. En los pacientes

tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de

cualquier tipo o gravedad, con una tasa de 28 eventos por cada 100 paciente-años, y

anemia con una tasa de 2,5 eventos por cada 100 paciente-años. En los pacientes tratados

para la prevención de muerte cardiovascular e infarto de miocardio después de un síndrome

coronario agudo (SCA), se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad con una tasa de

22 eventos por cada 100 paciente-años. La anemia se notificó con una tasa de 1,4 eventos

por cada 100 paciente-años.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto se resumen en la

tabla 2, según la clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las

frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10,000)

No conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles)

Tabla 2: Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas

en los estudios de fase III

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

(incl.

respectivos

parámetros

laboratorio)

Trombocitemia

(incl.

aumento

del recuento de plaquetas)

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción

alérgica,

dermatitis

alérgica

Trastornos del sistema nervioso

Mareos, cefalea,

Hemorragia

cerebral

intracraneal, síncope

Trastornos oculares

Hemorragia

ocular

(incl.

hemorragia

conjuntival)

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Trastornos vasculares

Hipotensión,

hematoma

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis, hemoptisis

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

No conocida

Sangrado

gingival,

hemorragia

tracto

gastrointestinal

(incl.

hemorragia

rectal),

dolor gastrointestinal y

abdominal,

dispepsia,

náuseas,

estreñimiento

diarrea, vómitos

Sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares

Alteración de la función hepática

Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito

(incl.

casos

raros

prurito

generalizado),

exantema,

equimosis,

hemorragia cutánea y

subcutánea

Urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor

extremidades

Hemartrosis

Hemorragia

muscular

Síndrome

compartimental

secundario a una

hemorragia

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia del tracto

urogenital

(incl.

hematuria

menorragia

insuficiencia

renal

(incl.

aumento

creatinina

sangre,

aumento de la urea en

sangre)

Insuficiencia renal

/insuficiencia renal

aguda secundaria

a una hemorragia

suficiente

para

causar

hipoperfusión

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fiebre

edema

periférico, disminución

general de la fuerza y

la energía (incl. fatiga

y astenia)

Sensación

malestar

(incl.

malestar general)

Edema

localizado

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

No conocida

Aumento

transaminasas

Aumento de la bilirrubina,

aumento de la fosfatasa alcalina

sanguínea

aumento de la LDH

aumento de la lipasa

aumento de la amilasa

aumento de la GGT

Aumento

bilirrubina

conjugada

(con

aumento

concomitante de

la ALT).

Lesiones

traumáticas,

intoxicaciones

y

complicaciones

de

procedimientos terapéuticos

Hemorragia

después

intervención

(incl.

anemia

postoperatoria

hemorragia

herida),

contusión,

secreción de la herida

Pseudoaneuris

ma vascular

A: observado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adulto

sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy

frecuente en mujeres < 55 años.

C: observado como poco frecuente en la prevención de eventos aterotrombóticos en

pacientes que han sufrido un SCA (tras una intervención coronaria percutánea)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un

incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que

puede dar lugar a una anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido

un posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la

hemorragia, la anemia o ambas (ver Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos

se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p.ej. epistaxis, gingival,

gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían rivaroxabán a largo

plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un

adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían

ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por

ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento

concomitante con medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia).

sangrado

menstrual

puede

aumentarse

prolongarse.

complicaciones

hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción

inexplicada, disnea o “shock” de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de

la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina

de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el

síndrome compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto deberá

tenerse en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente

anticoagulado.

Observaciones post-comercialización

Se ha notificado angioedema y edema alérgico tras la comercialización, en asociación

temporal con el uso de Xarelto. No ha podido estimarse la frecuencia de estas reacciones

adversas, notificadas durante la experiencia post-comercialización. En los ensayos de fase

III agrupados, estos eventos fueron poco frecuentes (≥ 1/1. 000 a <1/100).

Observaciones

post-comercialización

Tras

comercialización

notificado

siguientes

reacciones

adversas

asociación temporal

con el

uso de Xarelto. No se ha podido estimar la frecuencia de

estas reacciones

adversas.

Trastornos del sistema inmunológico: angioedema y edema alérgico (En los ensayos de

fase III

agrupados,

estos eventos fueron poco frecuentes (≥ 1/1.000 a

<1/100)).

Trastornos hepatobiliares: colestasis, hepatitis (incluyendo lesión hepatocelular). (En los

ensayos de

fase

III agrupados, estos eventos fueron raros (≥ 1/10.000 a <

1/1.000)).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia. (En los ensayos de fase III

agrupados,

estos eventos fueron poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <

1/100)).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

importante

notificar

sospechas

reacciones

adversas

medicamento

tras

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento.

invita

profesionales

sanitarios

notificar

sospechas

reacciones adversas.

Posología y método de administración:

Posología

Prevención del ictus y de la embolia sistémica

La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxabán una vez al día, que es también la dosis

máxima recomendada.

El tratamiento con Xarelto debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la

prevención del ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente Xarelto y seguir al día

siguiente con la dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el

mismo día para compensar una dosis olvidada.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de

la EP

La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o de la EP es de 15 mg

dos veces al día, durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para

el tratamiento continuado así como para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la

EP, según se indica en la tabla siguiente.

Pauta de tratamiento

Dosis máxima diaria

Días 1 a 21

15 mg dos veces al día

30 mg

Día 22 en adelante

20 mg una vez al día

20 mg

La duración del tratamiento debe individualizarse después de una evaluación minuciosa del

beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia. La duración corta del tratamiento

(como mínimo de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (p.ej. cirugía

reciente, traumatismo, inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en

factores de riesgo permanente o TVP idiopática, o de EP.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día

(días 1 a 21), éste deberá tomar inmediatamente Xarelto para garantizar una toma de 30 mg

de Xarelto al día. En este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día

siguiente se deberá seguir con la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día (día 22 en

adelante), deberá tomar inmediatamente Xarelto, y seguir al día siguiente con la pauta

recomendada de una vez al día. La dosis no deberá duplicarse en el mismo día para

compensar una dosis olvidada.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto

En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica,

deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el

valor del INR (International Normalized Ratio) sea ≤ 3,0.

En el caso de pacientes tratados por TVP, EP y en la prevención de sus recurrencias,

deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el

valor del INR sea ≤ 2,5.

Al cambiar el tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR (International Normalized

Ratio) del paciente estarán falsamente elevados después de la toma de Xarelto. El INR no

es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe

utilizarse.

Cambio de tratamiento con Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Xarelto a

AVK. Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier

transición a un anticoagulante alternativo. Debe señalarse que Xarelto puede contribuir a un

aumento del INR.

En los pacientes que cambien de Xarelto a AVK, estos tratamientos deben administrarse

simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de

cambio, se utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR.

Mientras los pacientes están bajo tratamiento con Xarelto y AVK el INR puede determinarse

a partir de las 24 horas que siguen a la dosis de Xarelto y siempre antes de la siguiente

dosis. Una vez interrumpido el tratamiento con Xarelto, el INR puede determinarse con

fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis..

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a

Xarelto

Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben interrumpir

tratamiento

anticoagulante por vía parenteral e iniciar el tratamiento con Xarelto de 0 a 2

horas antes de la

siguiente

administración programada del medicamento por vía parenteral

(p. ej., heparina de bajo peso

molecular). En

el caso de un anticoagulante parenteral

administrado por perfusión continua (p. ej., heparina

fraccionada intravenosa) Xarelto

deberá administrarse en el momento de la suspensión del

anticoagulante parenteral.

Cambio de tratamiento con Xarelto a anticoagulante parenteral

La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se

tomaría la siguiente dosis de Xarelto.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Los escasos datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de

creatinina de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán

aumentan significativamente. Por lo tanto, Xarelto se debe usar con precaución en estos

pacientes. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina

< 15 ml/min.

pacientes

insuficiencia

renal

moderada

(aclaramiento

creatinina

49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se recomiendan las

siguientes pautas posológicas:

Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Para el tratamiento de la TVP, y de la EP y la prevención de las recurrencias de la TVP y de

la EP se debe tratar a los pacientes con 15 mg dos veces al día durante las tres primeras

semanas. Después, la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. Deberá considerarse

una reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día si el riesgo de

sangrado valorado en el paciente supera el riesgo de recurrencia de TVP y de EP. La

recomendación para el uso de 15 mg se basa en el modelo farmacocinético que no se ha

estudiado en este contexto clínico.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de

creatinina de 50 a 80 ml/min).

Insuficiencia hepática

Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con

riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child

Pugh B y C.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Peso corporal

No se requiere ajuste de dosis.

Sexo

No se requiere ajuste de dosis.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años, ya que no

hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

Pacientes sometidos a

cardioversión

El tratamiento con Xarelto se puede iniciar o continuar en pacientes que requieran

cardioversión.

Para

una cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (ETE)

en pacientes no tratados

previamente

con anticoagulantes, el tratamiento con Xarelto

debe

iniciarse

menos

horas

antes

cardioversión

para

asegurar

anticoagulación adecuada

En todos los pacientes, se deberá confirmar antes de la cardioversión que el paciente ha

tomado

Xarelto

según lo

prescrito.

decisiones

sobre

inicio

duración

tratamiento,

tendrán

cuenta

recomendaciones de

guías establecidas para el tratamiento anticoagulante en pacientes

sometidos a

cardioversión.

Forma de administración

Vía

oral.

Los comprimidos deben administrarse con alimentos.

Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de

Xarelto

puede

triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana inmediatamente

antes

administrarse

vía

oral.

Inmediatamente

después

administración del comprimido triturado se debe administrar

el alimento.

El comprimido triturado también se puede administrar a través de sonda gástrica una vez

haya

confirmado la colocación correcta de la sonda. El comprimido triturado se

administrará diluido con

pequeña cantidad de agua a través de la sonda gástrica,

procediendo seguidamente a un lavado

adicional

de la sonda con agua. Inmediatamente

después de la administración del comprimido triturado se

debe

administrar el alimento

mediante sonda gástrica

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o

ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC

media de rivaroxabán, y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la C

media de

rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede

aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en

pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como

ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del

VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de

rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de

rivaroxabán en menor grado. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo,

considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo

un aumento de 1,5 veces del AUC media de rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces de la

. Este aumento no se considera clínicamente relevante. (Pacientes con insuficiencia

renal.

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp,

produjo un aumento de 1,3 veces del AUC y de la C

medias de rivaroxabán. Este

aumento no se considera clínicamente relevante.

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) produjo un

aumento de 1,8 veces el AUC media de rivaroxabán y de 1,6 veces en la C

, comparado

con sujetos con la función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la

eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el AUC media de rivaroxabán y 1,6 veces

en la C

comparado con sujetos con la función renal normal. El efecto de la eritromicina

es aditivo al de la insuficiencia renal.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4,

produjo un aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxabán y un aumento de 1,3 veces

de la C

media. Este aumento no se consideró clínicamente relevante. (Pacientes con

insuficiencia renal:

Dada

limitada

información

clínica

disponible

dronedarona,

debería

evitarse

administración concomitante con rivaroxabán.

Anticoagulantes

Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con

rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-

factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina

no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes

reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante.

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria

No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de

administración

concomitante

rivaroxabán

(15 mg)

500 mg

naproxeno.

obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

observó

ninguna

interacción

farmacocinética

farmacodinámica

clínicamente

significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido

acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg)

no mostró ninguna interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg); sin embargo, se

observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se

correlacionó

agregación

plaquetaria,

concentraciones

P-selectina

receptores GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs

(incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos

medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia.

Warfarina

Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la

vitamina K, a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0)

aumentaron

tiempo

protrombina/INR

(Neoplastin)

forma

importante

(pueden

observarse valores individuales del INR de hasta 12), mientras que los efectos sobre el

TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (PTE)

fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el periodo de

cambio de tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la

warfarina no afecta a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las

pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron

únicamente el efecto de rivaroxabán.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio

de tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la C

trough

de rivaroxabán (24 horas

después de su anterior administración), ya que rivaroxabán afecta mínimamente a esta

prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del

CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con

disminuciones

paralelas

efectos

farmacodinámicos.

concomitante

rivaroxabán

otros

inductores

potentes

CYP3A4

(por

ejemplo,

fenitoína,

carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también

puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Por tanto, la

administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 deberá evitarse a menos

que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de

trombosis.

Otros tratamientos concomitantes

observó

ninguna

interacción

farmacocinética

farmacodinámica

clínicamente

significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato

del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la

P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce

ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4.

Parámetros de laboratorio

Los parámetros de la coagulación (p. ej. TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma

esperada debido al mecanismo de acción de rivaroxabán.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios

realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de

que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria, Xarelto está contraindicado durante el

embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con

rivaroxabán.

Lactancia

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres en período de lactancia.

Los datos en animales indican que rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto,

Xarelto está contraindicado durante la lactancia. Deberá tomarse la decisión de si es

necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/suspender el tratamiento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos con rivaroxabán para evaluar los efectos sobre la

fertilidad en humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se

observó ningún efecto.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Xarelto puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han

descrito

reacciones

adversas

como

síncope

(frecuencia:

poco

frecuente)

mareos

(frecuencia: frecuente). Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben

conducir ni utilizar máquinas.

Sobredosis:

notificado

casos

raros

sobredosis

hasta

600 mg

complicaciones

hemorrágicas

otras

reacciones

adversas.

Debido

limitada

absorción

dosis

supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o más se espera un efecto techo sin un aumento

posterior de la exposición plasmática media.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de

rivaroxabán.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de

sobredosis por rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia

En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento

con rivaroxabán, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxabán o interrumpir

el tratamiento si se considera conveniente. Rivaroxabán tiene una semivida de eliminación

de entre 5 y 13 horas. Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y

localización

hemorragia.

caso

necesario,

podría

aplicarse

tratamiento

sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis

intensa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo

de fluidos y apoyo hemodinámico (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado,

dependiendo de la anemia o la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se pudiera controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la

administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el

concentrado de complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina

activado (CCPA) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una

experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben

rivaroxabán. La recomendación se basa también en datos no clínicos limitados. Deberá

plantearse la readministración de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de

la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragia

mayor debe considerarse consultar a un experto en coagulación.

espera

sulfato

protamina

vitamina K

afecten

actividad

anticoagulante de rivaroxabán. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico,

ácido aminocaproico) en pacientes tratados con rivaroxabán. No hay una justificación

científica

sobre

ventaja

experiencia

hemostáticos

sistémicos

(desmopresina,

aprotinina) en pacientes tratados con rivaroxabán. Debido a su elevada fijación a las

proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción

Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad

oral. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de

la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de

trombos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado

efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos

En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-

dependiente.

Rivaroxabán

modifica

tiempo

protrombina

(TP)

forma

dosis-

dependiente con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r

es igual a 0,98) si se emplea Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían

unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR sólo

se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún

otro anticoagulante.

En pacientes que recibieron rivaroxabán para el tratamiento de la TVP y EP, y para la

prevención de sus recurrencias, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) de 2 a 4 horas

después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) variaron de 17

a 32 seg. en el caso de rivaroxabán 15 mg dos veces al día, y de 15 a 30 seg. En el caso de

rivaroxabán 20 mg una vez al día. En el momento de la concentración valle (8 - 16 h

después de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 para la dosis de 15 mg dos veces

al día variaron de 14 a 24 seg. y para la dosis de 20 mg una vez al día (18 - 30 h después de

la toma del comprimido) variaron de 13 a 20 seg.

pacientes

fibrilación

auricular

valvular

recibieron

rivaroxabán

para

prevención del ictus y de la embolia sistémica, en el momento del efecto máximo (1 a 4 h

después de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) variaron de 14

a 40 seg. en los pacientes tratados con 20 mg una vez al día, y de 10 a 50 seg. En los

pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con 15 mg una vez al día. En el

momento de la concentración valle (16 - 36 h de la toma del comprimido) los percentiles

5/95 para los pacientes tratados con la dosis de 20 mg una vez al día variaron de 12 a

26 seg. y para los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con la dosis de 20

mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg.

En un estudio de farmacología clínica en la reversión de la acción farmacodinámica de

rivaroxabán

adultos sanos (n = 22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg)

de dos tipos diferentes de

CCP,

un CCP de 3 factores (factores II, IX y X) y un CCP de 4

factores (factores II, VII, IX y X). El CCP de

factores redujo los valores medios del TP

(Neoplastina) en aproximadamente 1,0 segundos a los

30 minutos,

en comparación con

reducciones de, aproximadamente, 3,5 segundos observadas con el CCP

4 factores. En

cambio, el CCP de 3 factores tuvo un efecto global mayor y más rápido en la reversión

los cambios en la generación de trombina endógena que el CCP de 4 factores (ver sección

4.9).

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también se prolongó de

forma

dosis-dependiente;

embargo,

recomiendan

para

evaluar

efecto

farmacodinámico de rivaroxabán. En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los

parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán.; Sin embargo, si está

indicado clínicamente, se pueden medir los niveles de rivaroxabán mediante el ensayo anti-

factor Xa cuantitativo calibrado (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no

valvular

El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en la

prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no

valvular.

En el estudio pivotal doble ciego ROCKET AF se aleatorizaron 14.264 pacientes para recibir

Xarelto

20 mg

día

(Xarelto

15 mg

día

pacientes

aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o warfarina ajustada hasta un objetivo de INR

de 2,5 (rango terapéutico de 2,0 a 3,0). La mediana del tiempo en tratamiento fue de

19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses.

El 34,9% de los pacientes recibió tratamiento con ácido acetilsalicílico y el 11,4% con

antiarrítmicos de clase III, incluida la amiodarona.

Xarelto fue no inferior a warfarina para la variable principal de eficacia compuesta de ictus y

embolia sistémica fuera del sistema nervioso central. En la población por protocolo y durante

tratamiento

observó

ictus

embolia

sistémica

pacientes

tratados

rivaroxabán (1,71% anual) y en 241 pacientes tratados con warfarina (2,16% anual) (HR

0,79;

0,66–0,96;

P<0.001

para

inferioridad).

Entre

todos

pacientes

aleatorizados y analizados por intención de tratar, el número de pacientes que sufrieron un

ictus o embolia sistémica fue de 269 en el caso de rivaroxabán (2,12% anual) y de 306 en

los tratados con warfarina (2,42% per anual) (HR 0,88; 95% IC, 0,74–1,03; P<0,001 para no

inferioridad; P=0,117 para superioridad). Los resultados para las variables secundarias

analizadas en orden de importancia en el análisis de intención por tratar se muestran en la

tabla 3.

En los pacientes del grupo tratado con warfarina, los valores del INR estuvieron dentro del

rango terapéutico de entre 2,0 y 3,0 un promedio del 55% del tiempo (mediana, 58%; rango

intercuartil, 43 a 71). El efecto de rivaroxabán no difirió según el grado de control del TTR

(tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0-3,0) de los centros en los cuartiles con

igual tamaño (P=0,74 para la interacción). En el cuartil más alto con respecto al control de

los centros, el cociente de riesgos (hazard ratio) de rivaroxabán con respecto a warfarina fue

de 0,74 (95% IC, 0,49 a 1,12).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (episodios de hemorragia

mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento

(ver la tabla 4).

Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF.

Población del estudio

Análisis ITT de la eficacia en pacientes con fibrilación auricular no

valvular

Pauta de tratamiento

Xarelto 20 mg una vez

al día

(15 mg una vez al día

pacientes

insuficiencia

renal

moderada)

Tasa

acontecimientos

(100 paciente-años)

Warfarina

ajustada

hasta

objetivo de INR de 2,5

(rango terapéutico 2,0

a 3,0)

Tasa

acontecimientos

(100 paciente-años)

Cociente

riesgos (hazard

ratio) (IC 95%)

valor

p,

prueba

de

superioridad

Ictus

embolia

sistémica

afectación del SNC

(2,12)

(2,42)

0.88

(0.74

- 1.03)

0.117

Ictus,

embolia

sistémica

afectación

muerte vascular

(4.51)

(4.81)

0.94

(0.84

- 1.05)

0.265

Ictus,

embolia

sistémica

afectación

SNC,

muerte

vascular

infarto de miocardio

(5.24)

(5.65)

0.93

(0.83

- 1.03)

0.158

Ictus

(1.99)

(2.22)

0.90

(0.76

- 1.07)

0.221

Embolia

sistémica

afectación del SNC

(0.16)

(0.21)

0.74

(0.42

- 1.32)

0.308

Infarto de miocardio

(1.02)

(1.11)

0.91

(0.72

- 1.16)

0.464

Tabla 4: Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET AF.

Población del estudio

Pacientes con fibrilación auricular no valvular

Pauta de tratamiento

Xarelto

20 mg una vez al día

(15 mg una vez al día

pacientes

insuficiencia

renal

moderada)

Tasa

acontecimientos

(100 paciente-años)

Warfarina

ajustada

hasta

objetivo de INR de 2,5

(rango terapéutico de

3,0)

Tasa

acontecimientos

(100 paciente-años)

Cociente

riesgos (hazard

ratio) (IC 95%)

valor de p

Hemorragia mayor y no

mayor

clínicamente

relevante

1.475

(14,91)

1.449

(14,52)

1,03

(0,96 - 1,11)

0,442

Hemorragia mayor

(3,60)

(3,45)

1,04

(0,90 - 1,20)

0,576

Muerte

causada

hemorragia*

(0,24)

(0,48)

0,50

(0,31 - 0,79)

0,003

Hemorragia

órgano

crítico*

(0,82)

(1,18)

0,69

(0,53 - 0,91)

0,007

Hemorragia

intracraneal*

(0,49)

(0,74)

0,67

(0,47 - 0,93)

0,019

Descenso

hemoglobina*

(2,77)

(2,26)

1,22

(1,03 - 1,44)

0,019

Transfusión de 2 o más

unidades

concentrado

hematíes o sangre total*

(1,65)

(1,32)

1,25

(1,01 - 1,55)

0,044

Hemorragia

mayor

clínicamente relevante

1.185

(11,80)

1.151

(11,37)

1,04

(0,96 - 1,13)

0,345

Mortalidad por cualquier

causa

(1.87)

(2.21)

0.85

(0.70

1.02)

0.073

Población de seguridad, durante el tratamiento

*Nominalmente significativo

Pacientes sometidos a

cardioversión

Se realizó

un estudio

exploratorio

aleatorizado,

prospectivo,

abierto,

multicéntrico

evaluación ciega

las variables (X-VERT) en 1.504 pacientes (con y sin tratamiento

anticoagulante

oral

previo)

fibrilación

auricular

valvular

programada

para

cardioversión, para comparar rivaroxabán vs.

Dosis

ajustadas de AVK (aleatorización 2: 1),

para la prevención de acontecimientos

cardiovasculares.

utilizaron dos estrategias:

cardioversión

guiada

días

pre-tratamiento)

cardioversión

convencional (mínimo tres semanas de pre-tratamiento). Se produjeron acontecimientos en

variable

principal de eficacia (compuesta por todos los ictus, ataque isquémico transitorio,

embolia sistémica

fuera

del SNC, infarto de miocardio y muerte cardiovascular)

en 5

pacientes (0,5%) en el grupo de rivaroxabán

= 978) y 5 pacientes (1,0%) en el grupo de

AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95%: 0,15 - 1,73;

población

ITT modificada). Se produjeron

acontecimientos en la variable principal de seguridad (hemorragia

mayor)

en 6 (0,6%) y 4

(0,8%) pacientes en el grupo de rivaroxabán (n = 988) y AVK (n = 499),

respectivamente

(RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; población de seguridad). Este estudio exploratorio mostró una

eficacia

seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con rivaroxabán y con

AVK en la

cardioversión.

Tratamiento de la TVP, de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP

El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en el

tratamiento inicial y continuado de la TVP aguda y de la EP y en la prevención de sus

recurrencias.

En tres estudios clínicos de fase III aleatorizados y controlados (Einstein DVT, Einstein EP y

Einstein Extension) se estudiaron más de 9.400 pacientes; adicionalmente, se realizó un

análisis agrupado predefinido de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. La duración

combinada total del tratamiento en todos los estudios fue de 21 meses.

estudio

Einstein

DVT,

estudiaron

3.449 pacientes

aguda

para

tratamiento de la TVP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP (se excluyeron

los pacientes que presentaban EP sintomática). La duración del tratamiento fue de 3, 6 ó

12 meses, dependiendo del criterio clínico del investigador.

Para el tratamiento inicial de la TVP aguda se administró rivaroxabán 15 mg dos veces al

día durante 3 semanas y a continuación, rivaroxabán 20 mg una vez al día.

En el estudio Einstein PE, se estudiaron 4.832 pacientes con EP aguda para el tratamiento

de la EP y para la prevención de las recurrencias de TVP y EP. La duración del tratamiento

fue de 3, 6 ó 12 meses, en función del juicio clínico del investigador.

Para el tratamiento inicial de EP aguda, se administró 15 mg de rivaroxabán dos veces al

día durante tres semanas. Esta pauta fue seguida por 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

En los dos estudios Einstein DVT y Einstein PE, el tratamiento comparador fue enoxaparina

administrada durante al menos cinco días, en combinación con un antagonista de la

vitamina K hasta que el TP/INR estuviera en rango terapéutico (

2,0). El tratamiento se

continuó con un antagonista de la vitamina K, con un ajuste de dosis para mantener los

valores de TP/INR dentro del rango terapéutico de 2,0 a 3,0.

En el estudio Einstein Extension para la prevención de la TVP recurrente o de la EP se

estudiaron 1.197 pacientes con TVP o EP. El tratamiento tuvo una duración adicional de 6 ó

12 meses en pacientes que previamente habían completado un periodo de 6 a 12 meses de

tratamiento por TEV, en función del criterio clínico del investigador. Se comparó Xarelto

20 mg una vez al día con placebo.

Todos los estudios de fase III usaron las mismas variables principales y secundarias

predefinidas de eficacia. La variable principal de eficacia fue el TEV sintomático y recurrente,

definido como la combinación de TVP recurrente o bien EP mortal o no mortal. La variable

secundaria de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no mortal y

mortalidad por todas las causas.

En el estudio Einstein DVT (ver tabla 5) rivaroxabán demostró ser no inferior a enoxaparina /

antagonista de la vitamina K (AVK) para la variable principal de eficacia (p < 0,0001 (prueba

de no inferioridad); cociente de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076

(prueba de superioridad). El beneficio clínico neto pre-especificado (variable principal de

eficacia más episodios hemorrágicos mayores) mostró un cociente de riesgos (hazard ratio)

de 0,67 ((IC 95%: 0,47 - 0,95), valor nominal de p = 0,027) en favor de rivaroxabán. Los

valores del INR estuvieron dentro del rango terapéutico un promedio del 60,3% del tiempo

para una duración media del tratamiento de 189 días, y del 55,4%, 60,1% y 62,8% del

tiempo en los grupos con una duración prevista del tratamiento de 3, 6, y 12 meses,

respectivamente. En el grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK, no se observó una

relación clara entre la media del TTR (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0 -

3,0) del centro en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p=0,932

para la interacción). En el tercil más alto según el control del centro, el cociente de riesgos

(hazard ratio) de rivaroxabán con respecto a warfarina fue de 0,69 (IC 95%: 0,35 - 1,35).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (hemorragia mayor o no mayor

clínicamente relevante), así como la variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor)

fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 5: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT

Población del estudio

3.449 pacientes

trombosis

venosa

profunda

sintomática

Pauta

tratamiento

duración

Xarelto

3, 6 ó 12 meses

N=1.731

Enoxaparina/AVK

3, 6 ó 12 meses

N=1.718

TEV sintomático recurrente*

(2,1%)

(3,0%)

EP sintomática recurrente

(1,2%)

(1,0%)

TVP sintomática recurrente

(0,8%)

(1,6%)

EP y TVP sintomáticas

(0,1%)

EP mortal/Muerte en la que no

puede descartarse EP

(0,2%)

(0,3%)

Hemorragia mayor o no mayor

clínicamente relevante

(8,1%)

(8,1%)

Eventos

hemorrágicos

mayores

(0,8%)

(1,2%)

Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxabán

20 mg una vez al día

Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK

p <0,0001 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de

2,0); cociente de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superioridad)

estudio

Einstein

(ver

Tabla

rivaroxabán

demostró

inferior

enoxaparina/AVK

para

variable

primaria

eficacia

0,0026

(prueba

inferioridad); cociente de riesgos (hazard ratio): 1,123 (0,749-1,684)). El beneficio clínico

neto pre-especificado (resultado de eficacia primaria más eventos de sangrado mayor) se

reportó con un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,849 ((IC del 95%: 0,633 a 1,139),

valor nominal de p = 0,275). Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico de

una media de 63% del tiempo para la duración media del tratamiento de 215 días, y el 57%,

62%, y 65% del tiempo en los grupos de duración prevista de tratamiento de 3, 6, y 12

meses, respectivamente. En el grupo de enoxaparina/AVK, no hubo una relación clara entre

el nivel de la media TRT del centro (Tiempo en objetivo de INR de 2,0 - 3,0) en los terciles

de igual tamaño y la incidencia de la recurrencia de TEV (p = 0,082 para la interacción). En

el tercil superior de acuerdo con el centro, el cociente de riesgos (hazard ratio) con

rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484).

tasas

incidencia

variable

principal

seguridad

(eventos

hemorrágicos

mayores o no mayores clínicamente relevantes) fueron ligeramente inferiores en el grupo de

tratamiento con rivaroxabán (10,3% (249/2412)) frente a las del grupo de tratamiento con

enoxaparina/AVK (11,4% (274 / 2405)). La incidencia de las variables secundarias de

seguridad (eventos de sangrado mayor) fue inferior en el grupo de rivaroxabán (1,1%

(26/2412)) comparado con la de enoxaparina/grupo AVK (2,2% (52/2405)), con un cociente

de riesgos (hazard ratio) 0,493 (95 % CI: 0,308 0,789).

Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE

Población del estudio

4.832 pacientes con EP sintomática aguda

Pauta

tratamiento

duración

Xarelto

3, 6 ó 12 meses

N=2.419

Enoxaparina/VKA

3, 6 ó 12 meses

N=2.413

TEV sintomático recurrente*

(2,1%)

(1,8%)

EP sintomática recurrente

(1,0%)

(0,8%)

TVP sintomática recurrente

(0,7%)

(0,7%)

EP y TVP sintomáticas

(<0,1%)

EP mortal/Muerte en la que no

puede descartarse EP

(0,5%)

(0,3%)

Hemorragia mayor o no mayor

clínicamente relevante

(10,3%)

(11,4%)

Eventos

hemorrágicos

mayores

(1,1%)

(2,2%)

Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxabán

20 mg una vez al día

Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK

p <0,0026 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de

2,0); cociente de riesgos (hazard ratio): 1,123 (0,749 – 1,684)

Se realizó un análisis agrupado pre-especificado de los resultados de los estudios Einstein

DVT y PE (ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del análisis agrupado de los estudios

de fase III Einstein DVT y Einstein PE

Población del estudio

8.281 pacientes con TVP sintomática aguda o EP

Pauta

tratamiento

duración

Xarelto

3, 6 ó 12 meses

N=4.150

Enoxaparin/VKA

3, 6 ó 12 meses

N=4.131

TEV sintomático recurrente*

(2,1%)

(2,3%)

EP sintomática recurrente

(1,0%)

(0,9%)

TVP sintomática recurrente

(0,8%)

(1,1%)

EP y TVP sintomáticas

(<0,1%)

(<0,1%)

EP mortal/Muerte en la que no

puede descartarse EP

(0,4%)

(0,3%)

Hemorragia mayor o no mayor

clínicamente relevante

(9,4%)

(10,0%)

Eventos

hemorrágicos

mayores

(1,0%)

(1,7%)

Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxabán

20 mg una vez al día

Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK

p <0,0001 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 1,75);

cociente de riesgos (hazard ratio): 0,886 (0,661 – 1,186)

El beneficio clínico neto pre-especificado (variable primaria de eficacia más eventos de

sangrado mayor) del análisis agrupado se reportó con un cociente de riesgos (hazard ratio)

de 0,771 ((IC95%: 0,614 - 0,967), valor nominal de p = 0,0244).

En el estudio Einstein Extension (ver tabla 8), rivaroxabán fue superior a placebo en cuanto

a las variables principal y secundaria de eficacia. En cuanto a la variable principal de

seguridad (hemorragia mayor) hubo una tasa de incidencia numéricamente superior no

significativa en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación

placebo.

variable

secundaria

seguridad

(hemorragia

mayor

mayor

clínicamente

relevante)

mostró

unas

tasas

más

altas

pacientes

tratados

rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con placebo.

Tabla 8: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Extension.

Población del estudio

1.197 pacientes continuaron el tratamiento y la prevención

del TEV recurrente

Pauta del tratamiento

Xarelto

6 ó 12 meses

N = 602

Placebo

6 ó 12 meses

N = 594

TEV recurrente y sintomático*

(1,3%)

(7,1%)

recurrente

sintomática

(0,3%)

(2,2%)

recurrente

sintomática

(0,8%)

(5,2%)

EP mortal / Muerte en la

puede

descartar

(0,2%)

(0,2%)

Hemorragia mayor

(0,7%)

(0,0%)

Hemorragia

mayor

clínicamente relevante

(5,4%)

(1,2%)

a) Rivaroxabán 20 mg una vez al día

* p < 0,0001 (superioridad), cociente de riesgos (hazard ratio): 0,185 (0,087 - 0,393)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados

de estudios con Xarelto en uno o más subgrupos de población pediátrica en el tratamiento

de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la

obligación de presentar los resultados de los estudios con Xarelto en todos los subgrupos de

población pediátrica en la prevención de eventos tromboembólicos. (ver sección 4.2 para

información sobre uso pediátrico).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (C

) de 2 a

4 horas después de tomar el comprimido.

La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada

(80%

100%)

caso

dosis

comprimido

2,5 mg

10 mg,

independientemente de las condiciones de ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos

con rivaroxabán (a la dosis de 2,5 mg y de 10 mg) no afecta al AUC ni a la C

Debido a la disminución de la absorción, se determinó una biodisponibilidad del 66% con el

comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos de Xarelto 20 mg

se tomaron junto con alimentos, se observaron aumentos del AUC media del 39% en

comparación con la toma de comprimidos en condiciones de ayuno, lo que indica una

absorción casi completa y una biodisponibilidad oral elevada. Xarelto 15 mg y 20 mg deben

tomarse con alimentos.

Rivaroxabán

presenta

farmacocinética

lineal

hasta

aproximadamente

15 mg

administrados una vez al día en ayunas. En condiciones de alimentación reciente, Xarelto en

comprimidos de 10 mg, 15 mg y 20 mg demostró proporcionalidad con la dosis. A dosis más

altas, rivaroxabán muestra una disolución limitada, con una reducción de la biodisponibilidad

y de la tasa de absorción al aumentar la dosis.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada; con una variabilidad

interindividual (CV%) entre el 30% y el 40%.

La absorción de rivaroxabán depende del sitio donde se libera en el tracto gastrointestinal.

Se ha notificado una disminución del 29% y del 56% en el AUC y la C

, en comparación

con el comprimido, cuando rivaroxabán en forma de granulado se liberó en el intestino

delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando rivaroxabán se libera en el

intestino

delgado

distal

colon

ascendente.

tanto,

debe

evitarse

administración de rivaroxabán de forma distal al estómago, ya que esto puede dar lugar a

una reducción de la absorción y la correspondiente exposición a rivaroxabán.

La biodisponibilidad (AUC y C

) fue comparable para rivaroxabán 20 mg, administrado por

vía oral como comprimido triturado y mezclado con puré de manzana o diluido con agua,

administrado

través

sonda

gástrica

seguido

comida

líquida,

comparación

comprimido

entero.

Dado

perfil

farmacocinético

predecible,

proporcional a la dosis de rivaroxabán, los resultados de biodisponibilidad de este estudio

son probablemente aplicables a dosis más bajas de rivaroxabán.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92 % al 95 % aproximadamente y la

albúmina

sérica

principal

componente

unión.

volumen

distribución

moderado, con un V

de 50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación

De la dosis administrada de rivaroxabán se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la

mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis

administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo no modificado en la

orina, principalmente mediante secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes

del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la

porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro,

rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp

(proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxabán en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano sin

presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento

sistémico de aproximadamente 10 l/h, rivaroxabán puede clasificarse como una sustancia de

bajo aclaramiento. Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg,

la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración

por vía oral, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la

eliminación de rivaroxabán del plasma se produce con una semivida de eliminación de 5 a

9 horas y en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminación de 11 a

13 horas.

Poblaciones especiales

Sexo

No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y

farmacodinámicas entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los

pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5

veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y

total. No es necesario un ajuste de la dosis.

Peso corporal

Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las

concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario un ajuste de

la dosis.

Origen étnico

No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de

raza blanca, afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las

propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Insuficiencia hepática

Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A),

sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxabán (aumento medio

del AUC de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En

los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh

B), el AUC media de rivaroxabán estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en

comparación con los voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes

también mostraron una disminución de la eliminación renal de rivaroxabán, similar a los

pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia

hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes

con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera

similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con

insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que produjo una

relación farmacocinética / farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.

Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con

riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados

como Child Pugh B y C.

Insuficiencia renal

Se observó un aumento de la exposición a rivaroxabán correlacionado con la disminución de

la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En

sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), moderada

(aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a

29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y

veces,

respectivamente.

aumentos

correspondientes

efectos

farmacodinámicos

fueron

más

pronunciados.

sujetos

insuficiencia

renal

leve,

moderada y grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de

1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la

prolongación del TP aumentó en factores de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay datos

en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea

dializable.

No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Xarelto debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15

a 29 ml/min.

Datos farmacocinéticos en pacientes

En los pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día para el tratamiento de la

TVP aguda, la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90%) a las 2 - 4

h y a las 24 h aproximadamente después de la dosis (lo que representa aproximadamente

las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo entre dosis) fue de 215 (22 – 535)

y de 32 (6 – 239) μg/l, respectivamente.

Relación farmacocinética / farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración

plasmática de rivaroxabán y varios criterios de valoración PD (inhibición del factor Xa,

tiempo de protrombina (TP, TTPa, Heptest)) después de la administración de un amplio

rango de dosis (de 5 a 30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de

rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describió de manera óptima por un modelo E

En el caso del TP, por lo general, el modelo de intersección lineal describió mejor los datos.

Dependiendo

diferentes

reactivos

usados

pendiente

varió

considerablemente. Con Neoplastin PT, el TP basal fue de aproximadamente 13 seg. y la

pendiente fue de alrededor de 3 a 4 seg/(100 µg/l). Los resultados de los análisis de la

relación PK/PD en las fases II y III fueron consistentes con los datos establecidos en los

sujetos sanos.

Población pediátrica

No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de mayo de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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Europe -DG Health and Food Safety