Valixa

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Valixa
  • Dosis:
  • 450 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Valixa
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m04170j05
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Valixa®

(valganciclovir)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

450 mg

Presentación:

Estuche por un frasco de PEAD con

60 comprimidos recubiertos.

Titular del Registro Sanitario, país:

F. HOFFMANN – LA ROCHE S.A., BASILEA, SUIZA.

Fabricante, país:

1. PATHEON INC., MISSISSAUGA, CANADA.

Producto terminado.

2. F. HOFFMANN – LA ROCHE S.A., KAISERAUGST, SUIZA.

Empacador secundario.

Número de Registro Sanitario:

M-04-170-J05

Fecha de Inscripción:

24 de septiembre de 2004

Composición:

Cada comprimido recubierto

contiene:

Valganciclovir

(eq. a 496,30 mg de clorhidrato de

valganciclovir)

450,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Valixa

está

indicado

para

tratamiento

retinitis

citomegalovírica

(retinitis

citomegalovirus, CMV) en pacientes adultos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida

(sida).

Valixa

está

indicado

para

prevención

infección

citomegalovírica

(infección/enfermedad por CMV) en pacientes adultos con riesgo sometidos a trasplante de

órgano sólido (TOS).

Contraindicaciones:

Valixa

está

contraindicado

pacientes

alérgicos

valganciclovir,

ganciclovir

cualquiera de sus excipientes.

Precauciones:

Hipersensibilidad cruzada

Dada la semejanza de la estructura química de Valixa, aciclovir y penciclovir, puede

producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fármacos. Por lo tanto, se

debe actuar con cautela cuando se recete Valixa a pacientes con hipersensibilidad conocida

aciclovir

penciclovir

profármacos:

valaciclovir

famciclovir,

respectivamente).

Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fecundidad y anticoncepción

En la experimentación animal, el ganciclovir fue mutágeno, teratógeno, cancerígeno y que

altera

fertilidad.

consiguiente,

Valixa

debe

considerarse

como

potencialmente

teratógeno y cancerígeno para el ser humano. Antes de comenzar el tratamiento con

valganciclovir, se debe advertir a los pacientes de los riesgos para el feto e indicarles que

deben utilizar métodos anticonceptivos. Tomando como base estudios clínicos y no clínicos,

Valixa puede inhibir transitoria o permanentemente la espermatogénesis (v. 2.5.1 Mujeres y

hombres con posibilidad de procrear, 2.5.2 Embarazo, 2.5.3 Lactancia, 2.6 Reacciones

adversas, 3.3 Datos no clínicos sobre seguridad y 4.2 Instrucciones especiales de uso,

manipulación y eliminación).

Mielodepresión

Valixa debe usarse con precaución en pacientes con citopenias hemáticas preexistentes o

antecedentes

citopenia

hemática

relacionada

fármacos,

así

como

pacientes que reciban radioterapia.

Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia,

insuficiencia de médula ósea y anemia aplásica entre los pacientes tratados con Valixa (y

ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a

500/

L, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25.000/

L o si la concentración de

hemoglobina es menor de 8 g/dL (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales, 2.4 Advertencias

y precauciones especiales de empleo y 2.6 Reacciones adversas).

Se recomienda vigilar el hemograma y la cifra de plaquetas en todos los pacientes durante

el tratamiento, sobre todo en los que presentan insuficiencia renal en neonatos y lactantes

(v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio y 2.5.4 Uso en pediatría). En pacientes con leucopenia,

neutropenia, anemia o trombocitopenia de carácter grave, se recomienda el tratamiento con

factores de crecimiento hematopoyético, la interrupción del tratamiento o ambos (v. 2.6

Reacciones adversas).

Uso con otros medicamentos

descrito

crisis

convulsivasen

pacientes

tratados

imipenem+cilastatina

ganciclovir.

Valixa

debe

utilizarse

junto

imipenem+cilastatina,

salvo

beneficios

esperados

sean

mayores

riesgos

Interacción

otros

medicamentos y otras formas de interacción).

Tanto la zidovudina como Valixa pueden provocar neutrocitopenia y anemia. Es posible que

algunos pacientes no toleren su administración concomitante en dosis plenas (v. 2.8

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Dado que las concentraciones plasmáticas de didanosina pueden elevarse durante la

coadministración con Valixa, es preciso vigilar el desarrollo de la toxicidad de la didanosina

durante el tratamiento (v. 2.8 Interacción con otros medicamentos y otras formas de

interacción).

El uso concomitante con Valixa de otros fármacos mielodepresores o asociados con

insuficiencia

renal

puede

incrementar

toxicidad

Interacción

otros

medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver precauciones.

Efectos indeseables:

Ensayos clínicos

valganciclovir

profármaco

ganciclovir.

Administrado

p.o.,

convierte

rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que los conocidos efectos

adversos asociados al ganciclovir se producirán también con Valixa. Todas las reacciones

adversas observadas en los estudios clínicos de Valixa se habían observado anteriormente

con el ganciclovir. Así pues, las reacciones adversas notificadas con el ganciclovir i.v. u oral

(ya no está disponible) o con el valganciclovir se incluyen en la tabla de reacciones adversas

(v. tabla 3).

En los pacientes tratados con valganciclovir/ganciclovir, las reacciones adversas más graves

y frecuentes son las reacciones hemáticas, que consisten en la neutropenia, la anemia y la

trombocitopenia.

Las frecuencias que se presentan en la tabla de reacciones adversas proceden de una

población agrupada de pacientes (n = 1704) que recibieron tratamiento de mantenimiento

con ganciclovir (GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) o

valganciclovir (WV15376, WV15705). Las únicas excepciones corresponden a la reacción

anafiláctica, la agranulocitosis y la granulocitopenia, cuyas frecuencias proceden de la

experiencia tras la comercialización. Las frecuencias se presentan como porcentajes y

categorías de frecuencia del CIOMS (Consejo de Organizaciones Internacionales de las

Ciencias Médicas), definidas así: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco

frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

perfil

general

seguridad

ganciclovir/valganciclovir

concordante

poblaciones de pacientes con infección por el VIH y de pacientes receptores de trasplantes,

excepto en el caso del desprendimiento de retina, que solo se ha registrado en pacientes

con retinitis citomegalovírica. Sin embargo, existen algunas diferencias de frecuencia de

ciertas

reacciones.

valganciclovir

asocia

riesgo

mayor

diarrea

ganciclovir i.v. La pirexia, las infecciones por cándida, la depresión, la neutropenia grave

(CAN <500/μl) y las reacciones cutáneas se han registrado con mayor frecuencia en los

pacientes con infección por el VIH. La insuficiencia hepática y la insuficiencia renal se han

registrado más frecuentemente en receptores de trasplantes de órganos.

Tabla 3

Frecuencia

de

reacciones

adversas

con

el

ganciclovir/valganciclovir

notificadas

en

pacientes

con

infección

por

el

VIH

que

recibían

tratamiento

de

mantenimiento (n = 1704)

Reacción adversa

(MedDRA)

Clase de órgano, aparato o sistema

Porcentaje

Categoría

de

frecuencia

Infecciones e infestaciones

Infecciones

cándida,

incluida

candidiasis bucal

22,42%

frecuente

Infección respiratoria de vías altas

16,26%

Septicemia

6,92%

Frecuente

Gripe

3,23%

Infección urinaria

2,35%

Celulitis

1,47%

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia

26,12%

frecuente

Anemia

19,89%

Trombocitopenia

7,34%

Frecuente

Leucopenia

3,93%

Pancitopenia

1,06%

Insuficiencia de médula ósea

0,29%

Poco

frecuente

Anemia aplásica

0,06%

Rara

Agranulocitosis*

0,02%

Granulocitopenia*

0,02%

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad

1,12%

Frecuente

Reacción anafiláctica*

0,02%

Rara

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Apetito disminuido

12,09%

frecuente

Peso disminuido

6,46%

Frecuente

Trastornos psiquiátricos

Depresión

6,69%

Frecuente

Estado confusional

2,99%

Ansiedad

2,64%

Agitación

0,59%

Poco

frecuente

Trastorno psicótico

0,23%

Pensamiento anormal

0,18%

Alucinaciones

0,18%

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

17,37%

frecuente

Insomnio

7,22%

Frecuente

Neuropatía periférica

6,16%

Mareo

5,52%

Parestesia

3,58%

Hipoestesia

2,58%

Crisis convulsivas

2,29%

Disgeusia (trastorno del gusto)

1,35%

Temblor

0,88%

Poco

frecuente

Trastornos oculares

Desprendimiento de retina**

5,93%

Frecuente

Deterioro visual

7,10%

Moscas volantes

3,99%

Dolor ocular

2,99%

Conjuntivitis

1,58%

Edema macular

1,06%

Trastornos del oído y del laberinto

Dolor de oído

1,17%

Frecuente

Sordera

0,65%

Poco

frecuente

Trastornos cardíacos

Arritmia

0,47%

Poco

frecuente

Trastornos vasculares

Hipotensión

2,05%

Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

18,31%

frecuente

Disnea

11,80%

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

34,27%

frecuente

Náuseas

26,35%

Vómitos

14,85%

Dolor abdominal

10,97%

Estreñimiento

3,70%

Frecuente

Dispepsia

4,81%

Flatulencia

4,58%

Dolor en la zona superior del abdomen

4,58%

Ulceración de la boca

3,17%

Disfagia

2,93%

Distensión abdominal

2,41%

Pancreatitis

1,64%

Trastornos hepatobiliares

Fosfatasa alcalina en sangre elevada

3,58%

Frecuente

Función hepática anormal

3,23%

Aspartato-aminotransferasa elevada

1,88%

Alanina-aminotransferasa elevada

1,23%

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Dermatitis

11,80%

frecuente

Sudores nocturnos

7,92%

Frecuente

Prurito

4,58%

Exantema

2,52%

Alopecia

1,29%

Sequedad cutánea

0,94%

Poco

frecuente

Urticaria

0,70%

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

4,46%

Frecuente

Mialgia

3,52%

Artralgia

3,35%

Espasmos musculares

2,99%

Trastornos renales y urinarios

Disfunción renal

2,52%

Frecuente

Aclaramiento renal de creatinina reducido

2,35%

Creatinina en sangre elevada

1,88%

Insuficiencia renal

0,76%

Poco

frecuente

Hematuria

0,70%

Trastornos del sistema reproductor y de la mama

Infertilidad masculina

0,23%

Poco

frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pirexia

33,51%

frecuente

Fatiga

18,96%

Dolor

5,81%

Frecuente

Escalofríos

5,40%

Malestar general

2,11%

Astenia

2,00%

Dolor torácico

0,88%

Poco

frecuente

*Las

frecuencias

estas

reacciones

adversas

proceden

experiencia

tras

comercialización.

** El desprendimiento de retina solo se ha registrado en pacientes con VIH tratados por

padecer una retinitis citomegalovírica

Descripción de determinadas reacciones adversas

Neutropenia

No se puede predecir el riesgo de neutropenia basándose en el número de neutrófilos antes

de instaurar el tratamiento. La neutropenia suele ocurrir durante la primera o la segunda

semana del tratamiento de inducción. La cifra de neutrófilos generalmente se normaliza en

un plazo de 2 a 5 días después de retirar el fármaco o reducir su dosis (v. 2.4 Advertencias y

precauciones).

Trombocitopenia

Los pacientes con una cifra inicial de plaquetas baja (<100 000/µL) tienen un riesgo elevado

de presentar trombocitopenia. Los pacientes con inmunodepresión yatrógena secundaria al

tratamiento

inmunodepresores

tienen

mayor

riesgo

trombocitopenia

pacientes con VIH (v. 2.4 Advertencias y precauciones). La trombocitopenia grave puede

asociarse a hemorragias potencialmente mortales.

Influencia de la duración del tratamiento o de la indicación en las reacciones adversas

La neutropenia grave (CAN <500/μl) se observa más frecuentemente en los pacientes con

retinitis

citomegalovírica

(16%)

siguen

tratamiento

valganciclovir

pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados con valganciclovir o con ganciclovir

oral. En los pacientes que recibieron valganciclovir o ganciclovir oral hasta el día 100

después

trasplante,

incidencia

neutropenia

grave

respectivamente, mientras que en los pacientes que recibieron valganciclovir hasta el día

200 después del trasplante la incidencia de neutropenia grave fue del 10%.

En comparación con los pacientes con retinitis citomegalovírica, se observó un mayor

aumento de la creatinina sérica en los receptores de trasplantes de órganos sólidos tratados

hasta el día 100 o el día 200 después del trasplante tanto con valganciclovir como con

ganciclovir oral. Sin embargo, la alteración de la función renal es una característica más

frecuente en los pacientes sometidos a trasplantes de órganos sólidos.

El perfil general de seguridad de Valixa no varió al ampliar la profilaxis hasta 200 días en los

receptores de trasplante renal de alto riesgo. La leucopenia se reportó con una incidencia

ligeramente mayor en el grupo de tratamiento durante 200 días, mientras que la incidencia

de neutropenia, anemia y trombocitopenia fue similar en ambos grupos.

Alteraciones analíticas

Las alteraciones analíticas notificadas en los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica

y en los receptores de trasplantes de órganos sólidos que recibieron valganciclovir hasta el

día 100 después del trasplante se enumeran en la tabla 4. La incidencia de alteraciones

analíticas fue comparable con la ampliación de la profilaxis hasta 200 días en los pacientes

de alto riesgo receptores de un trasplante renal.

Las alteraciones analíticas notificadas en pacientes pediátricos receptores de trasplantes de

órganos

sólidos

enumeran

tabla

incidencia

neutropenia

grave

(CAN <500/µL)

mayor

pacientes

pediátricos

receptores

trasplante

renal

tratados hasta el día 200 que en los pacientes pediátricos receptores de un trasplante renal

tratados hasta el día 100 y que en los pacientes adultos receptores de un trasplante renal

tratados hasta el día 100 o el día 200.

Tabla 4. Alteraciones de laboratorio en pacientes adultos

Alteraciones analíticas

Pacientes

con

retinitis

citomegalovírica

Pacientes con trasplante de

órgano sólido (Dosificación

hasta el día 100 después del

trasplante)

Valganciclovir

(n = 370)

Valganciclo

vir (n = 244)

Ganciclovir

p.o. (n = 126)

%

%

%

Neutrocitopenia (RAN/

<500

500 - <750

750 - <1.000

Anemia (g de hemoglobina/dl)

<6,5

6,5 - <8,0

8,0 - <9,5

Trombocitopenia (plaquetas/

<25.000

25.000 - <50.000

50.000 - <100.000

Creatinina sérica (mg/dl)

>1,5 - 2,5

Tabla 5

Alteraciones

analíticas

en

pacientes

pediátricos

receptores

de trasplantes de órganos sólidos

Alteraciones analíticas

Valganciclovir

en

pacientes

pediátricos

receptores

de trasplantes de órganos sólidos

Alteraciones analíticas

Valganciclovir

en

pacientes

pediátricos

receptores

de trasplantes de órganos sólidos

Administración hasta

100

días

después

del

trasplante

n = 63

Administración hasta

200

días

después

del

trasplante

n = 56

%

%

Neutropenia (CAN/

<500

500 - <750

750 - <1000

Anemia (hemoglobina, g/dl)

<6,5

6,5 - <8,0

8,0 - <9,5

Trombocitopenia

(plaquetas/

<25 000

25 000 - <50 000

50 000 - <100 000

Creatinina sérica (mg/dl)

>2,5

>1,5 - 2,5

Pediatría

Se ha estudiado Valixa en 179 pacientes pediátricos receptores de un trasplante de órgano

sólido en riesgo de sufrir una infección citomegalovírica (edad: de 3 semanas a 16 años) y

en 133 neonatos con infección citomegalovírica congénita sintomática (edad: 2-a 31 días),

teniendo

exposición

ganciclovir

duración

2-200

días

(ver Estudios

clínicos/Eficacia)

El perfil global de seguridad en los pacientes pediátricos fue similar al observado en los

adultos. La neutropenia se notificó también con una incidencia ligeramente superior en

comparación

adultos,

pero

acontecimientos

adversos

neutropenia

infecciones generalmente no se correlacionaron en las poblaciones pediátricas.

En pacientes pediátricos receptores de trasplantes renales, la prolongación de la exposición

al valganciclovir hasta 200 días no se asoció a una mayor incidencia de acontecimientos

(ver Estudios clínicos/Eficacia).

Infección congénita por CMV

La infección congénita por CMV no es una indicación aprobada de Valixa. Sin embargo, en

estudios realizados en neonatos y lactantes con infección congénita por CMV se obtuvieron

datos de seguridad en esta población de pacientes. Los estudios indican que la seguridad

Valixa

Cymevene

parece

concordar

perfil

seguridad

valganciclovir/ganciclovir conocido. La principal reacción adversa es la neutropenia. En un

estudio, 9 de 24 sujetos (38%) presentaron una neutropenia de grado 3 o 4 durante el

tratamiento con ganciclovir (fue preciso suspender el tratamiento en un paciente). La

mayoría de los eventos pudieron controlarse manteniendo el tratamiento antivírico. El

crecimiento (perímetro cefálico, peso y estatura) de todos los neonatos, que contaban con

determinaciones del crecimiento registradas, aumentó con el tiempo en este estudio no

comparativo. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento que se

asociaron al valganciclovir oral fueron la neutropenia, la anemia, la disfunción hepática y la

diarrea; todos ellos se observaron más frecuentemente en el grupo del placebo. Los únicos

eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron la neutropenia y la anemia;

ambos fueron más frecuentes en el grupo del placebo. En cada momento de valoración, no

se observaron diferencias estadística o clínicamente significativas entre ambos grupos de

tratamiento en lo que respecta al crecimiento (valor medio del perímetro cefálico, peso y

estatura) a lo largo del tiempo.

Experiencia poscomercialización

reportes

seguridad

post-comercialización

consistentes

datos

seguridad de los estudios clínicos con valganciclovir y ganciclovir (v. 2.6.1 Reacciones

adversas- Tabla 3).

Posología y método de administración:

¡Atención!:

Para

evitar

sobredosis,

fundamental

seguir

estrictamente

recomendaciones posológicas.

Dosis habitual

Valixa debe tomarse por vía oral (p.o.), junto con alimentos (v. 3.2.5 Farmacocinética en

poblaciones especiales y 3.2.1 Absorción).

Valixa

convierte

rápida

ampliamente

ganciclovir,

principio

activo.

biodisponibilidad del ganciclovir formado a partir de Valixa es hasta 10 veces mayor que la

del ganciclovir oral.

Deben respetarse exactamente la posología y la administración de Valixa en comprimidos o

polvo

para

solución

oral

como

señala

continuación

Advertencias

precauciones especiales de empleo y 2.7 Sobredosis).

La exposición sistémica al ganciclovir tras la administración de 900 mg de Valixa en polvo

para solución oral es equivalente a la exposición tras una dosis de 900 mg de Valixa

administrado en dos comprimidos de 450 mg.

El polvo para la solución oral va acompañado de un dispensador oral con marcas de 25 mg

hasta 500 mg. Se recomienda utilizar el dispensador para medir y administrar la dosis.

Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV)

Pacientes adultos

Tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica

Para los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica activa se recomienda una dosis de

900 mg dos veces al día, durante 21 días. Un tratamiento de inducción prolongado puede

elevar

riesgo

toxicidad

medular

apartado

Advertencias

precauciones

especiales de empleo).

Tratamiento de mantenimiento de la retinitis citomegalovírica

Tras el tratamiento de inducción, así como en pacientes con retinitis citomegalovírica

inactiva, se recomienda una dosis de 900 mg una vez al día. En caso de empeoramiento de

la retinitis, puede repetirse el tratamiento de inducción (v. Tratamiento de inducción de la

retinitis citomegalovírica).

La duración del tratamiento de mantenimiento debe determinarse caso por caso.

Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes

Pacientes Adultos

Para los receptores de un trasplante renal, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al

día, empezando dentro de los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta 200 días

después del trasplante.

Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido que no sea un riñón, la

dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, empezando dentro de los 10 días

posterioresal trasplante ycontinuando hasta 100 días después del trasplante.

Pacientes Pediátricos

En pacientes pediátricos desde el nacimiento que sean receptores de un trasplante de

órgano sólido y corran riesgo de sufrir una infección citomegalovírica se recomienda una

dosis una vez al día de Valixa basada en el área

de superficie corporal (SC)

y el

aclaramiento de la creatinina (CLcr) hallado por el método de Schwartz (ClcrS) y calculada

por la ecuación siguiente:

Dosis pediátrica (mg) = 7 x SC x CLcrS (véanse más adelante la fórmula de la superficie

corporal de Mosteller y la fórmula del aclaramiento de creatinina de Schwartz). Si el

aclaramiento de creatinina por el método de Schwartz es superior a 150 mL/min/1,73m

debe utilizarse en la ecuación un valor máximo de 150 mL/min/1,73m

3600

(kg)

peso

(cm)

altura

Mosteller

fórmula

m

sérica

creatinina

(cm)

altura

1,73

Schwartz

método

creatinina

Aclaramien

siendo k = 0,45 para los pacientes de edad < 2 años, 0,55 para los muchachos de 2 a < 13

años y muchachas de 2-16 años y 0,7 para los muchachos de 13-16 años. Consúltese la

pauta posológica de los adultos para los pacientes mayores de 16 años.

Los valores de k presentados se basan en el método de Jaffe para medir la

creatinina

sérica;

quizá

preciso

corregirlos

cuando

utilizan

métodos

enzimáticos.

* En las subpoblaciones apropiadas quizá sea también necesario reducir el valor de

En pacientes pediátricos con trasplante renal, la dosis recomendada (mg) administrada

una vez al día (7 × SC × ClcrS) debe instaurarse en el plazo de 10 días después del

trasplante y mantenerse hasta 200 días después del mismo.

En los pacientes pediátricos receptores de un trasplante de órgano sólido que no sea el

riñón, la dosis recomendada (mg) administrada una vez al día (7 × SC × ClcrS) debe

instaurarse en el plazo de 10 días después del trasplante y mantenerse hasta 100 días

después del mismo.

Todas las dosis calculadas deben redondearse hasta los 25 mg siguientes para hallar la

dosis efectivamente administrable. Si la dosis calculada sobrepasa los 900 mg, debe

administrarse una dosis máxima de 900 mg. La solución oral es la formulación preferida,

puesto que permite administrar la dosis calculada por la fórmula anterior; ahora bien, pueden

utilizarse los comprimidos de Valixa si las dosis calculadas se hallan dentro de un margen

del 10% de las dosis en comprimidos disponibles, y si el paciente puede tragar los

comprimidos. Por ejemplo, si la dosis calculada se sitúa entre 405 y 495 mg, puede tomarse

un comprimido de 450 mg.

Se recomienda vigilar la concentración de creatinina sérica regularmente y considerar los

cambios de estatura y peso del paciente, adaptando convenientemente la dosis durante el

periodo de profilaxis.

Pautas posológicas especiales

Pacientes pediátricos

La pauta posológica en los pacientes pediátricos sometidos a trasplantes de órganos sólidos

se individualiza basándose en la función renal y el tamaño del paciente (v. 2.2 Posología y

forma de administración).

Uso en geriatría

No se han determinado la seguridad ni la eficacia en esta población. No se han realizado

estudios en adultos mayores de 65 años. Dado que el aclaramiento renal disminuye con la

edad, Valixa se administrará a los pacientes ancianos considerando especialmente su

estado renal (v. Tabla 1 y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales – Uso en

geriatría).

Pacientes adultos con insuficiencia renal

Las cifras de creatinina sérica o de aclaramiento de la creatinina calculado han de vigilarse

estrechamente.

dosis

debe

ajustarse

para

pacientes

adultos

función

aclaramiento de la creatinina como se muestra en las tablas 1 y 2 (v. 3.2.5 Farmacocinética

en poblaciones especiales y 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 1

Dosis de Valixa en comprimidos para pacientes con insuficiencia renal

CrCl (mL/min)

Dosis

de

inducción

de

Valixa en comprimidos

Dosis de mantenimiento /

prevención de Valixa en

comprimidos

900 mg dos veces al día

900 mg una vez al día

40 - 59

450 mg dos veces al día

450 mg una vez al día

25 - 39

450 mg una vez al día

450 mg cada 2 días

10 - 24

450 mg cada 2 días

veces

semana

< 10

no recomendada

no recomendada

Tabla 2

Dosis

de

Valixa

en

polvo

para

solución

oral

para

pacientes

con

insuficiencia renal

CrCl (mL/min)

Dosis de inducción de Valixa

en solución oral

Dosis

de

mantenimiento

/

prevención

de

Valixa

en

solución oral

900 mg dos veces al día

900 mg una vez al día

40 – 59

450 mg dos veces al día

450 mg una vez al día

25 – 39

450 mg una vez al día

225 mg una vez al día

10 – 24

225 mg una vez al día

125 mg una vez al día

<10

200 mg (3 veces por semana tras

diálisis)

100 mg (3 veces por semana tras

diálisis)

La estimación del aclaramiento de la creatinina se realiza a partir de la creatinina sérica,

mediante las fórmulas siguientes:

Hombres:

(140 – edad [años] x peso corporal [kg])

(72) x (0,011 x creatinina sérica [

mol/L])

Mujeres: 0,85 x valor en hombres

Insuficiencia hepática

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Valixa en pacientes con insuficiencia

hepática (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones farmacológicas con Valixa

Valixa es el profármaco del ganciclovir, por lo que se esperan interacciones asociadas al

ganciclovir.

Imipenem/cilastatina

descrito

crisis

convulsivas

pacientes

tratados

simultáneamente

imipenem/cilastatina y ganciclovir y no puede descartarse una interacción farmacodinámica

entre ambos fármacos. Estos fármacos no deben utilizarse concomitantemente, salvo que

los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v. 2.4 Advertencias y precauciones

especiales de empleo).

Posibles interacciones farmacológicas

La toxicidad puede aumentar cuando se administra ganciclovir/valganciclovir con otros

fármacos mielodepresores o asociados a la insuficiencia renal. Entre estos se encuentran

análogos

nucleosídicos

(por

ejemplo:

zidovudina,

didanosina,

estavudina),

inmunodepresores

(por

ejemplo:

ciclosporina,

tacrolimús,

micofenolato

mofetilo),

antineoplásicos

(por

ejemplo:

doxorubicina,

vinblastina,

vincristina,

hidroxiurea)

antiinfecciosos (trimetoprima/sulfamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina).

Por lo tanto, la administración concomitante de estos fármacos con el valganciclovir solo

debe considerarse si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales (v. 2.4

Advertencias y precauciones).

Zidovudina

Tanto la zidovudina como el ganciclovir tienen el potencial de causar neutropenia y anemia;

puede producirse una interacción farmacodinámica durante la administración concomitante

de estos fármacos, y es posible que algunos pacientes no toleren su administración

concomitante en la dosis completa (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Didanosina

Las concentraciones plasmáticas de didanosina aumentaron de forma consistente cuando

se administró con ganciclovir por vía intravenosa (i.v.). De igual modo, tras dosis i.v. de 5 y

10 mg/kg/día de ganciclovir, el ABC de la didanosina se elevó entre el 38% y el 67%, lo que

confirma que existe una interacción farmacocinética durante la administración concomitante

estos

fármacos.

produjo

efecto

significativo

concentraciones

ganciclovir. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para la toxicidad de la didanosina

(por ejemplo: pancreatitis) (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Probenecid

administración

probenecid

ganciclovir

oral

resultó

disminución

estadísticamente significativa del aclaramiento renal del ganciclovir (20%), que condujo a un

aumento

estadísticamente

significativo

exposición

(40%).

Estos

cambios

fueron

consistentes

mecanismo

interacción

involucra

competencia

excreción tubular renal. Por esta razón, es necesario vigilar estrechamente si se producen

efectos adversos asociados al ganciclovir en los pacientes tratados con probenecid y

valganciclovir.

Uso en Embarazo y lactancia:

Fertilidad

En estudios con animales, se encontró que ganciclovir afecta la fertilidad (v. 3.3.3 Trastornos

de la fertilidad). En un estudio clínico, los pacientes con trasplante renal que recibieron

Valixa para la prevención de la infección citomegalovírica por hasta 200 días, fueron

comparados con un grupo control no tratado. La espermatogénesis fue inhibida durante el

tratamiento con Valixa. En el siguimiento, aproximadamente seis meses después de la

descontinuación

tratamiento,

densidad

espermática

promedio

pacientes

tratados fue comparable con la observada en el grupo control sin tratamiento. En los

pacientes tratados con Valixa, todos los pacientes con densidad espermática normal (n=7) y

8/13 pacientes con baja densidad espermática en la línea de base, tuvieron una densidad

normal después del cese del tratamiento. En el grupo control, todos los pacientes con

densidad espermática normal (n=6) y 2/4 pacientes con baja densidad espermática en la

línea de base, tuvieron una densidad normal al final del seguimiento.

Anticoncepción

A las mujeres con capacidad de procrear se les debe aconsejar el uso de un método

anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y por lo menos 30 días después del concluirlo.

Se recomienda a los hombres sexualmente activos, usar condones durante el tratamiento

con Valixa y por lo menos 90 días después concluirlo, a menos de que haya certeza de que

la pareja no está en riesgo de quedar embarazada (v. 2.4 Advertencias y precauciones

especiales de empleo y 3.3.4 Toxicidad reproductiva).

Embarazo

No se ha determinado la seguridad del uso de Valixa en mujeres embarazadas. Sin

embargo, el ganciclovir atraviesa fácilmente la placenta humana por difusión. El uso de

Valixa debe evitarse en mujeres embarazadas, salvo que el beneficio para la madre supere

el riesgo potencial para el feto.

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su

rápida y amplia transformación en ganciclovir. En estudios en animales, el ganciclovir se

asoció a toxicidad en la reproducción y a teratogenicidad (v. 3.3.4 Toxicidad Reproductiva).

El uso seguro de Valixa durante el parto no ha sido establecido.

Lactancia

No se ha estudiado el desarrollo perinatal y posnatal con valganciclovir o ganciclovir, pero

no cabe descartar la posibilidad de que el ganciclovir pase a la leche materna y provoque

reacciones adversas graves en los lactantes. No se dispone de datos obtenidos en el ser

humano, pero los datos de estudios en animales indican que el ganciclovir se excreta en la

leche de ratas lactantes. Por consiguiente, debe decidirse entre suspender la lactancia

materna o suspender el tratamiento, según la importancia de Valixa para la madre.

Uso en pediatría

mayor

riesgo

citopenias

hematológicas

neonatos

lactantes

justifica

monitorización cuidadosa de recuentos sanguíneos en estos grupos etarios. También la

monitorización de alteraciones de la función hepática, función renal y pérdida de fluido

gastrointestinal es recomendada en pacientes pediátricos.

V. 2.1 Indicaciones terapéuticas, 2.2 Posología y forma de administración, Dosis habitual,

Pacientes pediátricos, 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos, Pacientes pediátricos,

3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales y 3.1.2 Ensayos clínicos/Eficacia para

obtener información sobre el uso en pediatría.

Uso en geriatría

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Valixa en esta población de pacientes (v.

2.2.1. Pautas posológicas especiales y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal ha de ajustarse la dosis en función del aclaramiento de

la creatinina (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones

especiales).

Insuficiencia hepática

No se han determinado la seguridad ni la eficacia en esta población de pacientes (v. 2.2.1.

Pautas posológicas especiales y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Reacciones adversas como crisis convulsivas, mareos y confusión se han reportado durante

el tratamiento con Valixa o ganciclovir (v. 2.6 Reacciones Adversas). Tales efectos pueden

afectar a las actividades que requieren plena atención, como conducir vehículos y manejar

máquinas.

Sobredosis:

Experiencia con valganciclovir y con el ganciclovir intravenoso

Una sobredosis de valganciclovir también podría incrementar la toxicidad renal (v. 2.4

Advertencias

precauciones

especiales

empleo

Posología

forma

administración).

Se han descrito casos de sobredosis de ganciclovir i.v., algunos con desenlace mortal,

durante los ensayos clínicos y en la farmacovigilancia tras la comercialización. La mayoría

de los pacientes experimentaron uno o más de los efectos adversos siguientes:

Toxicidad

hematológica:

mielosupresión,

incluidas

pancitopenia,

insuficiencia

médula ósea, leucocitopenia, neutrocitopenia, granulocitopenia.

Hepatotoxicidad: hepatitis, disfunción hepática.

Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria en un paciente con disfunción renal

preexistente, lesión renal aguda y valores de creatinina elevados.

Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos.

Neurotoxicidad: temblor generalizado, crisis convulsivas.

La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones

plasmáticas

caso

sobredosis

valganciclovir

3.2.5

Farmacocinética

poblaciones especiales).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción

El valganciclovir es un L-valil-éster (profármaco) del ganciclovir, que, administrado por vía

oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de estearasas intestinales y

hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2’-desoxiguanosina, que actúa

inhibiendo in vitro e in vivo la replicación de los virus herpéticos. Los virus humanos

sensibles son los siguientes: citomegalovirus (CMV) humano, virus del herpes simple tipos 1

y 2, virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela-zoster

y virus de la hepatitis B.

En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado inicialmente a monofosfato

de ganciclovir por la proteincinasa vírica UL97. A continuación, las cinasas celulares lo

fosforilan a trifosfato de ganciclovir, que se metaboliza lentamente después en el interior

celular. Este efecto se ha demostrado en células infectadas por virus del herpes simple y

CMV humano, con una semivida de, respectivamente, 18 horas y entre 6 y 24 horas tras la

eliminación del ganciclovir extracelular. Dado que la fosforilación depende en gran medida

de la cinasa vírica, la del ganciclovir tiene lugar preferentemente en las células infectas por

los virus.

La actividad virustática del ganciclovir obedece a la inhibición de la síntesis del ADN vírico

por a) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina al ADN

por la polimerasa del ADN vírico, y b) la incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADN

vírico, deteniéndose así total o casi totalmente la elongación del ADN vírico. La CI

antivírica típica frente al CMV in vitro suele oscilar entre 0,08

M (0,02

g/mL) y 14

M (3,5

g/mL).

Clínicamente, el efecto antivírico de Valixa ha quedado demostrado en el tratamiento de

pacientes con sida que sufrían retinitis citomegalovírica recién diagnosticada (estudio clínico

WV15376). La eliminación de CMV disminuyó desde el 46% (32 de 69 pacientes) al

comienzo del estudio al 7% (4/55) después de cuatro semanas de tratamiento con Valixa.

Estudios clínicos / Eficacia

Pacientes adultos

Tratamiento de la retinitis citomegalovírica

realizado

estudios

clínicos

Valixa

pacientes

sida

retinitis

citomegalovírica. En el tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica, Valixa ha

demostrado una eficacia comparable a la del ganciclovir i.v.

A los pacientes con retinitis citomegalovírica recién diagnosticada de un estudio se los

asignó aleatorizadamente al tratamiento de inducción con Valixa o ganciclovir i.v. Al cabo de

4 semanas, la proporción de pacientes con progresión de la retinitis citomegalovírica era

idéntica en ambos grupos.

Tras el tratamiento de inducción, los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de

mantenimiento con Valixa, en una dosis de 900 mg/día. La duración media (mediana) del

tiempo transcurrido entre la randomización y la progresión de la retinitis citomegalovírica fue

de 226 (160) días en el grupo que recibió Valixa como tratamiento de inducción y de

mantenimiento y de 219 (125) días en el que recibió ganciclovir i.v. como tratamiento de

inducción y Valixa como tratamiento de mantenimiento.

Con Valixa, la exposición sistémica al ganciclovir es similar a la alcanzada con las dosis

recomendadas

ganciclovir

i.v.,

cuya

eficacia

tratamiento

retinitis

citomegalovírica está demostrada. Entre el ABC de ganciclovir y el tiempo transcurrido hasta

la progresión de la retinitis citomegalovírica existe correlación.

Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes

Se ha realizado un estudio de doble ciego y doble enmascaramiento, con tratamiento

comparativo activo, en pacientes sometidos a trasplante de corazón, hígado o riñón con alto

riesgo de infección citomegalovírica (D+/R-), que recibieron Valixa (900 mg una vez al día) o

ganciclovir p.o. (1.000 mg tres veces al día), empezando la administración dentro de los 10

días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta el día 100 después del trasplante. Según

la valoración del Comité de Evaluación, la incidencia de infección citomegalovírica (síndrome

citomegalovírico + citomegalovirosis histoinvasora) durante los 6 primeros meses tras el

trasplante fue del 12,1% en el grupo de Valixa (n = 239), frente a un 15,2% en el grupo de

ganciclovir p.o. (n = 125). La gran mayoría de los casos se produjeron tras la terminación de

la profilaxis (día 100º postrasplante), y, en general, los del grupo de valganciclovir después

que los del grupo de ganciclovir p.o. La incidencia de rechazos agudos durante los 6

primeros meses fue del 29,7% entre los pacientes que recibieron valganciclovir, frente al

36,0% en los del grupo de ganciclovir p.o.

Se ha realizado un estudio de doble ciego, controlado con placebo, en 326 receptores de un

trasplante renal con alto riesgo de infección citomegalovírica (D+/R-) para evaluar la eficacia

y la seguridad de extender la profilaxis anticitomegalovírica con Valixa de 100 a 200 días

tras el trasplante. Se aleatorizó a los pacientes (1:1) para recibir Valixa en comprimidos (900

mg una vez al día) dentro de los 10 días siguientes al trasplante hasta el día 200 o el día

100 postrasplante, seguido de 100 días de placebo.

En los receptores de un trasplante renal de alto riesgo, la extensión de la profilaxis

anticitomegalovírica con Valixa hasta el día 200 postrasplante demostró tener un mejor

efecto

preventivo

infección

citomegalovírica

dentro

primeros

meses

postrasplante que el régimen de 100 días.

tabla

muestra

proporción

pacientes

desarrollaron

infección

citomegalovírica durante los 12 primeros meses tras el trasplante.

Tabla 6

Porcentaje

de

receptores

de

un

trasplante

renal

con

infección

citomegalovírica

1

; población ITT de 12 meses

Valganciclovir

900

mg

1

vez/día

100 días

Valganciclovir

900

mg

1

vez/día

200 días

Prueba

de

Cochran-

Mantel-

Haenszel,

valor de p

Pacientes con infección por

CMV confirmada o supuesta

71/163

(43,6%)

36/155

(23,2%)

0,0001

Pacientes

infección

citomegalovírica confirmada

60/163

(36,8%)

25/155

(16,1%)

<0,0001

Infección citomegalovírica definida como síndrome por CMV o enfermedad tisular invasiva.

CMV confirmado como caso de infección citomegalovírica clínicamente confirmado.

Se suponía que un paciente presentaba infección citomegalovírica si no había evaluación a

las 52 semanas o no había confirmación de infección citomegalovírica antes de ese

momento.

La tasa de supervivencia del injerto a los 12 meses postrasplante fue del 98,1% (160/163)

con el régimen de 100 días y del 98,1% (152/155) con el de 200 días. La incidencia de

rechazo agudo demostrado por biopsia a los 12 meses postrasplante fue del 17,2% (28/163)

con el régimen de 100 días y del 11,0% (17/155) con el de 200 días.

Pacientes pediátricos

Prevención de la infección por CMV en el trasplante

El polvo para solución oral de valganciclovir en pacientes pediátricos se ha estudiadoen

cinco ensayos clínicos , abiertos y multicéntricos en pacientes pediátricos receptores de

trasplantes de órganos sólidos.

En tres de estos evaluaron solo la farmacocinética y la seguridad del valganciclovir oral en

pacientes

receptores

trasplantes

órganos

sólidos

necesitaban

profilaxis

anticitomegalovírica,

nacimiento

años

edad

3.2.5

Farmacocinética

poblaciones especiales). En un estudio se incluyó a 20 receptores de trasplante hepático

con una mediana de edad de 2 años (de 6 meses a 16 años), que recibieron una dosis única

de valganciclovir al día, durante 2 días consecutivos. En un segundo estudio se incluyó a 26

receptores de trasplante renal con una mediana de edad de 12 años (1-16 años), que

recibieron dosis múltiples de valganciclovir durante 2 días consecutivos. El tercer estudio

incluyó a 14 pacientes con trasplante cardíaco, cuya mediana de la edad fue de 13 semanas

(de 3 semanas a 125 días) y que recibieron una dosis diaria única de valganciclovir en 2

días consecutivos

Los otros dos estudios evaluaron la aparición de infección por CMV, como una medida de la

eficacia, después de la profilaxis con valganciclovir hasta 100 días y hasta 200 días después

del trasplante usando el algoritmo posológico pediátrico que se describe en el apartado 2.2

Posología y forma de administración. Un estudio de trasplante de órgano sólido se incluyó a

63 pacientes pediátricos de trasplante renal, hepático o cardíaco con una mediana de edad

de 9 años (de 4 meses a 16 años), que recibieron dosis diarias de valganciclovir por espacio

de hasta 100 días. No se notificó ningún acontecimiento por CMV que se ajustara a la

definición de infección por el CMV. Acontecimientos citomegalovíricos se describieron en 7

pacientes durante el estudio en 3 de ellos no fue preciso ajustar la dosis del fármaco del

estudio o administrar tratamiento, por lo que no se consideró que fueran clínicamente

significativos (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos y 3.2.5 Farmacocinética en

poblaciones especiales). El segundo estudio en pacientes con trasplante de órgano sólido

incluyó a 57 pacientes pediátricos receptores de un trasplante renal, cuya mediana de la

edad fue de 12 años (1-16 años) y que recibieron dosis diarias de valganciclovir durante un

periodo de hasta 200 días. Durante el estudio, no se notificó ningún acontecimiento de

infección por CMV que se ajustara a la definición de infección por CMV. Aunque en 4

pacientes se notificaron acontecimientos de infección por CMV, uno no pudo confirmarse en

el laboratorio central y uno de los tres acontecimientos restantes no requirió tratamiento y,

por lo tanto, no se consideró que fuera clínicamente significativo (v. 2.6.1 Reacciones

adversas, Ensayos clínicos)

Infección congénita por el CMV

En dos estudios se analizaron la eficacia y la seguridad del ganciclovir, del valganciclovir o

de ambos en neonatos y lactantes con infección congénita sintomática por el CMV; los

pacientes recibieron hasta 6 semanas o 6 meses de tratamiento. La dosis de valganciclovir

que se determinó en el primer estudio y que se aplicó en el segundo estudio fue de dosis de

Valixa, solución oral, administradas dos veces al día, en función del peso, según la siguiente

ecuación: Dosis (mg) = 16 mg por kg de peso.

La eficacia se evaluó usando variables de valoración pertinentes, como los desenlaces

relativos a la audición, los desenlaces relativos al desarrollo neurológico y las correlaciones

de la carga vírica del CMV en la sangre con las concentraciones plasmáticas de ganciclovir

y la audición (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

Resistencia vírica

Tras la administración prolongada de valganciclovir puede desarrollarse resistencia vírica al

ganciclovir

selección

mutaciones,

bien

cinasa

vírica

(UL97)

responsable de la monofosforilación del ganciclovir, bien en el gen de la polimerasa vírica

(UL54). Las mutaciones de UL97 surgen antes y más frecuentemente que las mutaciones de

UL54. Los virus con mutaciones en el gen de la UL97 es resistente al ganciclovir solamente

las sustituciones asociadas a la resistencia al ganciclovir que con más frecuencia se han

notificado son M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, Virus con mutaciones en el

gen de la UL54 puede presentar resistencia cruzada a otros antivíricos de acción sobre la

polimerasa vírica, y viceversa. Las sustituciones de aminoácidos en UL54 que confieren

resistencia

cruzada

ganciclovir

cidofovir

suelen

localizarse

dominios

exonucleasa y en la región V, mientras que las sustituciones de aminoácidos que confieren

resistencia cruzada al foscarnet son diversas, pero se concentran en las regiones II (codón

696-742) y III (codón 805-845) y entre ellas.

Tratamiento de la retinitis citomegalovírica (Pacientes adultos)

El análisis genotípico de cepas de CMV en leucocitos polimorfonucleares aisladas en 148

pacientes con retinitis citomegalovírica de un estudio clínico ha puesto de manifiesto

mutaciones de la UL97 en un 2,2%, 6,5%, 12,8% y 15,3% después de 3, 6, 12 y 18 meses,

respectivamente, de tratamiento con valganciclovir.

Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes

Se ha estudiado la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de

leucocitos polimorfonucleares recogidos a) el día 100º (final de la profilaxis farmacológica del

estudio) y b) hasta 6 meses tras el trasplante en los casos de sospecha de infección

citomegalovírica. De los 245 pacientes del grupo de valganciclovir, el día 100º había 198

muestras para el análisis, el cual no reveló ninguna mutación de resistencia al ganciclovir.

En los pacientes del grupo comparativo de ganciclovir p.o. se detectaron 2 mutaciones de

resistencia al ganciclovir en las 103 muestras analizadas (1,9%).

De los 245 pacientes del grupo de valganciclovir, se analizaron muestras de 50 pacientes

con sospecha de infección citomegalovírica, pero no se detectó ninguna mutación de

resistencia. De los 125 pacientes del grupo comparativo de ganciclovir, se analizaron

muestras de 29 pacientes con sospecha de infección citomegalovírica y se detectaron dos

mutaciones de resistencia, lo que equivale a una incidencia de resistencia del 6,9%.

La resistencia se evaluó en un estudio que amplió la profilaxis de la infección por el CMV

con valganciclovir de 100 días a 200 días después del trasplante en pacientes adultos

receptores de un trasplante renal con gran riesgo de sufrir una infección por CMV (D+/R-) (v.

3.1.2 Estudios clínicos/Eficacia). En 5 sujetos del grupo tratado hasta el día 100 después del

trasplante y 4 sujetos del grupo tratado hasta el día 200 después del trasplante que

satisficieron los criterios analíticos de resistencia se detectaron conocidas sustituciones de

aminoácidos asociadas a la resistencia al ganciclovir. En 6 sujetos, se detectaron en pUL97

las siguientes sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia: grupo de tratamiento

hasta el día 100: A440V, M460V, C592G; grupo de tratamiento hasta el día 200: M460V,

C603W. En 3 sujetos se detectaron en pUL54 las siguientes sustituciones de aminoácidos

asociadas a la resistencia: grupo de tratamiento hasta el día 100: E315D; grupo de

tratamiento hasta el día 200: E315D, P522S. En general, la detección de conocidas

sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia al ganciclovir se observó más

frecuentemente

pacientes

durante

tratamiento

profiláctico

después

concluirlo (durante el tratamiento: 5/12 [42%]; después del tratamiento: 4/58 [7%]). La

posibilidad de una resistencia vírica debe considerarse en pacientes que muestran una

respuesta clínica deficiente o en pacientes con excreción vírica persistente durante el

tratamiento.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

propiedades

farmacocinéticas

valganciclovir

estudiado

pacientes

seropositivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y CMV, pacientes con

sida y retinitis citomegalovírica y pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido.

parámetros

determinantes

exposición

ganciclovir

formado

partir

valganciclovir son la biodisponibilidad y la función renal. La biodisponibilidad del ganciclovir

formado del valganciclovir es comparable en todos los grupos de pacientes estudiados

(pacientes adultos y pediátricos). La exposición sistémica al ganciclovir en los receptores de

trasplante

corazón,

riñón

hígado

similar

tras

administración

p.o.

valganciclovir,

acuerdo

algoritmo

posológico

para

pacientes

adultos

disfunción renal y el algoritmo de administración en pacientes pediátricos (v. 2.2 Posología y

administración).

La proporcionalidad entre la dosis y el ABC del ganciclovir tras la administración de

valganciclovir en dosis de 450-2625 mg se ha demostrado únicamente en condiciones de

administración con alimentos.

Absorción

El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir; se absorbe bien en el tubo digestivo y se

metaboliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y el hígado. La biodisponibilidad

del ganciclovir formado a partir de la administración oral del valganciclovir es del 60%

aproximadamente. La exposición sistémica al valganciclovir es transitoria y baja; los valores

de ABC

0-24

máx

se hallan en torno al 1% y el 3%, respectivamente, de los registrados con

el ganciclovir.

Cuando el valganciclovir se administró junto con alimentos en la dosis recomendada de 900

mg, aumentaron los valores medios tanto de ABC

(30%, aproximadamente) como de C

máx

(14%, aproximadamente) del ganciclovir. Por consiguiente, se recomienda administrar Valixa

junto con alimentos (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración).

Distribución

Dada la rápida conversión del valganciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión

del valganciclovir a las proteínas.Tras la administración i.v. del ganciclovir, el volumen de

distribución en equilibrio era de 0,680

0,161 L/kg. En lo que respecta al ganciclovir i.v., el

volumen de distribución se correlaciona con el peso corporal, siendo los valores del volumen

de distribución en el estado de equilibrio de 0,54-0,87 l/kg. El ganciclovir penetra en el

líquido

cefalorraquídeo.

unión

proteínas

plasmáticas

1-2%

concentraciones de ganciclovir de 0,5 y 51 µg/ml.

Metabolismo

valganciclovir

hidroliza

rápidamente

ganciclovir.

detectado

otros

metabolitos. El ganciclovir no se metaboliza en grado significativo.

Eliminación

Tras la administración de valganciclovir por vía oral, el fármaco se hidroliza rápidamente a

ganciclovir. El ganciclovir se elimina de la circulación general mediante filtración glomerular y

secreción tubular activa. En pacientes con función renal normal, más del 90% del ganciclovir

administrado por vía i.v. se recuperó sin metabolizar en la orina en un plazo de 24 horas. En

pacientes con función renal normal, las concentraciones plasmáticas después de alcanzar el

nivel máximo de valganciclovir disminuyen con una vida media de 0,4-2,0 h. En estos

pacientes, las concentraciones plasmáticas de ganciclovir descienden con una vida media

desde

horas,

forma

similar

observada

después

administración i.v. directa de ganciclovir.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Población pediátrica

Prevención de la infección por CMV en el trasplante

La farmacocinética del ganciclovir se evaluó tras la administración de valganciclovir se

caracterizó usando un modelo FC poblacional basado en los datos de cuatro estudios

realizados en pacientes pediátricos 3 semanas a 16 años de edad receptores de trasplantes

de órganos sólidos. Se pudieron evaluar los datos FC de 119 de los 123 pacientes

participantes en el estudio.

Los pacientes de estos estudios recibieron dosis intravenosas diarias de ganciclovir para

alcanzar una exposición equivalente a la de una dosis intravenosa de 5 mg/kg para adultos

(referencia: 70 kg de peso corporal) y/o dosis orales de valganciclovir para alcanzar una

exposición equivalente a la de una dosis de 900 mg para adultos.

El modelo indicaba que el aclaramiento está influido por el peso y por el aclaramiento de

creatinina, mientras que el peso influía en los volúmenes de distribución central y periférico

(v. 2.2 Posología y administración, Pacientes pediátricos). La media de la C

máx

, el ABC y la

semivida del ganciclovir por edad y tipo de órgano en los estudios que utilizaron el algoritmo

posológico

pediátrico

enumeran

tabla

están

consonancia

estimaciones en pacientes adultos receptores de trasplantes de tumores sólidos.

Tabla 7

Resumen de los valores medios calculados con el modelo Valores

medios (± DE) de la farmacocinética del ganciclovir en pacientes

pediátricos por edad

Subgrupo

de

trasplantes

Parámetro

farmacocinético

Grupo de edad

Pacientes <4 meses de

edad receptores de un

trasplante cardíaco

Pacientes de 4 meses

a 16 años receptores

de

un

trasplante

de

órganos sólidos

<4

meses

(n=14)

4

meses

≤2

años

(n=2)

>2-

<

12

años

(n=12)*

≥12

años

(n=19)

Riñón

0-24h

.

h/mL)

---

65.2 (16.6)

55.0 (11.9)

50.0

(11.6)

(N=33)

g/mL)

---

10.0 (0.04)

8.74 (2.49)

7.85

(2.10)

---

3.10 (0.59)

4.40 (1.41)

5.67

(1.06)

---

4

meses

≤2

años

(n=9)

>2 - < 12

años

(n=6)

≥ 12 años

(n=2)

Hígado

0-24h

.

h/mL)

---

69.4 (35.4)

58.4 (6.18)

35.6

(2.76)

(N=17)

g/mL)

---

11.7 (3.59)

9.35 (2.33)

5.55

(1.34)

---

2.72 (1.32)

3.61 (0.80)

4.50

(0.25)

<4

meses

(n=14)

4

meses

≤2

años

(n=6)

>2

-

<12

años

(n=2))

≥12

años

(n=4)

Corazón

0-24h

.

h/mL)

68.1(19.8) †

56.3 (23.2)

60.0 (19.3)

61.2

(26.0)

(N=26)

g/mL)

10.5 (3.35)

8.22 (2.44)

12.5 (1.02)

9.50

(3.34)

2.00 (0.19)

3.60 (1.73)

2.62 (0.65)

5.05

(0.70)

* Un paciente recibió un trasplante de riñón y otro de hígado. El perfil farmacocinético de

este paciente no se ha tenido en cuenta, toda vez que no se podía determinar si los efectos

observados correspondían al trasplante de riñón, de hígado o a ninguno de ambos.

† n = 18 observaciones, 3 pacientes contribuyeron con más de un valor.

Infección congénita por el CMV

La farmacocinética del ganciclovir tras administrar valganciclovir se evaluó también en 133

neonatos de 2-31 días de edad con infección citomegalovírica congénita sintomática en dos

estudios.

En el primer estudio, todos los pacientes recibieron 6 mg/kg de ganciclovir i.v. dos veces al

día. A continuación se les administró valganciclovir oral; la dosis de polvo para solución oral

de valganciclovir oscilaba entre 14 mg/kg y 20 mg/kg dos veces al día. Una dosis de 16

mg/kg de valganciclovir en polvo para solución oral dos veces al día permitía obtener una

exposición al ganciclovir comparable a la de una dosis de 6 mg/kg de ganciclovir i.v. dos

veces al día en neonatos, y también proporcionaba una exposición al ganciclovir similar a la

de la dosis eficaz para adultos de 5 mg/kg por vía i.v. En el segundo estudio, todos los

pacientes recibieron polvo para solución oral de valganciclovir en una dosis de 16 mg/kg 2

veces al día durante 6 semanas; posteriormente, 96 de 109 pacientes reclutados fueron

asignados aleatoriamente a recibir valganciclovir o placebo durante 6 meses.

media

0-12 h

ganciclovir

tras

administración

oral

dosis

valganciclovir

aproximadamente

23,2

µg·h/mL

(equivalente

0-24

46,4 µg·h/mL) en el primer estudio. Se observó una exposición similar en el segundo

estudio.

Población geriátrica

No se han realizado investigaciones de la farmacocinética del valganciclovir o del ganciclovir

en adultos mayores de 65 años. Sin embargo, dado que el valganciclovir es un profármaco

ganciclovir,

como

ganciclovir

excreta

principalmente

vía

renal

aclaramiento

renal

disminuye

edad,

puede

esperarse

disminución

aclaramiento corporal total del ganciclovir y una prolongación de la semivida del ganciclovir

en los ancianos (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales).

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética del ganciclovir cuando se administra una dosis oral única de 900 mg de

valganciclovir se evaluó en 24 individuos con insuficiencia renal por lo demás sanos.

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos del ganciclovir cuando se administra una dosis

oral única de 900 mg de Valixa en comprimidos a pacientes con diversos grados de

insuficiencia renal

Estimación

del

aclaramiento

de creatinina

(ml/min)

N

Aclaramiento

aparente

(ml/min)

Media ± DE

ABC

0-∞

(μg·h/ml)

Media ± DE

Semivida

(horas)

Media ± DE

51-70

249 ± 99

50.5 ± 23

4,9 ± 1,4

21-50

136 ± 64

100± 54

10,2 ± 4,4

11-20

45 ± 11

252± 64

21,8 ± 5,2

407± 83

68,1± 35

Una función renal decreciente comportó un descenso del aclaramiento de ganciclovir

formado a partir de su precursor, el valganciclovir, con el aumento correspondiente de la

semivida terminal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con la función renal

alterada (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.4 Advertencias y precauciones).

Pacientes hemodializados

El ganciclovir puede eliminarse fácilmente mediante hemodiálisis. Los datos obtenidos

durante la hemodiálisis intermitente en pacientes a los que se administró valganciclovir

mostraron una estimación del aclaramiento mediante diálisis de 138 ml/min ± 9,1% (N = 3) y

una estimación de la semivida intradiálisis de 3,47 h (N = 6).

El 55% del ganciclovir se eliminó durante una sesión de diálisis de 3 horas.

Pacientes con trasplante hepático estables

estudio

enmascaramiento,

cruzado,

vías

28),

estudió

farmacocinética del ganciclovir procedente del valganciclovir en pacientes receptores de

trasplante hepático estables. Tras administrar una dosis única de 900 mg de valganciclovir

con alimentos, la biodisponibilidad del ganciclovir formado a partir del valganciclovir fue del

aproximadamente.

0-24

ganciclovir

comparable

hallado

tras

administrar una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir i.v. a pacientes receptores de un trasplante

de hígado.

Insuficiencia hepática

realizado

ningún

estudio

farmacocinético

obtenido

datos

farmacocinéticos

poblacionales

pacientes

insuficiencia

hepática

reciban

tratamiento con valganciclovir.

Pacientes con fibrosis quística

En un estudio farmacocinético de fase I, se evaluó la exposición sistémica al ganciclovir en

el estado de equilibrio en receptores de un trasplante pulmonar con o sin fibrosis quística

(n = 31) que recibieron 900 mg/día de Valixa como parte de la profilaxis posterior al

trasplante. El estudio indicó que la fibrosis quística no influyó de manera estadísticamente

significativa en la exposición sistémica media general al ganciclovir en los receptores de un

trasplante pulmonar. La exposición al ganciclovir en receptores de un trasplante pulmonar

fue comparable a la que demostró ser eficaz en la prevención de la enfermedad por el CMV

en receptores de trasplantes de otros órganos sólidos.

Datos no clínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

valganciclovir

ganciclovir

fueron

mutágenos

células

linfoma

ratón

clastógenos en células de mamífero. Estos resultados concuerdan con los obtenidos en un

estudio del ganciclovir que mostraban la carcinogenicidad de este fármaco en el ratón. El

ganciclovir es un posible carcinógeno.

Genotoxicidad

El valganciclovir y el ganciclovir eran mutágenos en células de linfoma murino y clastógenos

en células de mamífero.

Trastornos de la fertilidad

En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno.

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su

rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es

válida para ambos fármacos (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales de

empleo).

Teniendo en cuenta la aspermia observada en estudios con animales tras la exposición

sistémica al ganciclovir en concentraciones inferiores a las terapéuticas, se estima que es

probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) inhiban pasajera o permanentemente la

espermatogénesis en el hombre (v. 2.5.1 Mujeres y hombres con posibilidad de procrear,

Fertilidad).

Toxicidad Reproductiva

En los animales, el ganciclovir es teratógeno.

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su

rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es

válida para ambos fármacos (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales de

empleo).

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Conservación

Los comprimidos no deben romperse ni triturarse. Dado que Valixa está considerado como

potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano, el manejo de comprimidos

rotos o del polvo para solución oral de Valixa exige precaución (v. 2.4 Advertencias y

precauciones especiales de empleo). Evítese el contacto directo de comprimidos rotos o

triturados, así como del polvo para la solución y de la solución reconstituida, con la piel o las

mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los

ojos deben enjuagarse a fondo con agua estéril o agua corriente si hay disponible agua

estéril.

Se recomienda que la solución oral de Valixa la prepare un farmacéutico antes de entregar

producto

paciente.

recomienda

utilizar

guantes

desechables

durante

reconstitución y al limpiar la superficie externa del frasco, el tapón y la mesa después de la

reconstitución.

Preparación de la solución

Medir 91 mL de agua purificada en una probeta graduada.

Retirar el cierre a prueba de niños y verter el agua en el frasco. Agitar el frasco cerrado

hasta que el polvo esté disuelto.

Retirar el cierre a prueba de niños e insertar el adaptador en el cuello del frasco.

Colocar de nuevo el cierre a prueba de niños de manera que el frasco quede

herméticamente cerrado. De este modo quedará bien ajustado el adaptador del frasco

y éste no podrá ser abierto por niños.

Anotar en la etiqueta del frasco la fecha de caducidad de la solución reconstituida (El

período de validez de la solución reconstituida es de 49 días. La solución reconstituida

debe conservarse en un refrigerador [2-8ºC]).

Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en

el envase.

Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los

medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con

los residuos domésticos también debe evitarse.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de noviembre de 2017.

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