VALIUM

Información principal

  • Denominación comercial:
  • VALIUM
  • Dosis:
  • 10 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • VALIUM
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • 1821
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

VALIUM

(diazepam)

Forma farmacéutica:

Comprimido

Fortaleza:

10 mg

Presentación:

Estuche por un blíster de PVC/AL con 25 comprimidos.

Titular del Registro Sanitario, país:

F.HOFFMAN-LA ROCHE S.A., BASILEA, SUIZA.

Fabricante, país:

F.HOFFMAN-LA ROCHE S.A., LEGANÉS, ESPAÑA.

Número de Registro Sanitario:

1821

Fecha de Inscripción:

16 de septiembre de 2002

Composición:

Cada comprimido contiene:

Diazepam

10,0 mg

Lactosa monohidratada

100,167 mg

Plazo de validez:

60 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC. Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

Valium está indicado para el alivio sintomático de la ansiedad, la tensión psíquica y otras

molestias somáticas o psíquicas asociadas al síndrome de ansiedad. Puede ser útil también

como

tratamiento

auxiliar

ansiedad

excitación

asociadas

trastornos

psiquiátricos.

La ansiedad, síntoma principal objeto del tratamiento, se puede expresar a través de un

comportamiento de angustia o aprehensión manifiesta o por equivalentes funcionales,

automáticos o motores como palpitaciones, sudación, insomnio, temblor, inquietud, etc.

Valium

valioso

complemento

para

aliviar

espasmos

musculares

reflejos

secundarios a un traumatismo local (por ejemplo: heridas, inflamación). También puede

utilizarse

para

combatir

espasticidad

secundaria

lesiones

interneuronas

medulares o supramedulares, por ejemplo en la parálisis cerebral y la paraplejía, así como

en la atetosis y el síndrome del hombre rígido.

benzodiacepinas

están

indicadas

únicamente

cuando

trastorno

grave,

incapacitante o afecta de modo importante al paciente.

Contraindicaciones:

Valium está contraindicado en los casos siguientes:

Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiacepinas

Insuficiencia respiratoria grave

Insuficiencia hepática grave

Síndrome de apnea del sueño

Miastenia grave

No se recomienda el uso de benzodiacepinas para el tratamiento primario de los trastornos

psicóticos.

Tampoco deben utilizarse las benzodiacepinas en monoterapia como tratamiento de la

depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que tales pacientes tienen tendencias

suicidas.

Este

medicamento

contiene

lactosa.

pacientes

intoleranciahereditaria

galactosa,

insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactasa no deben tomar este

medicamento.

Precauciones:

Antecedentes de abuso de alcohol y drogas

El uso de Valium en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol y drogas exige suma

precaución (ver Abuso y dependencia del medicamento).

Valium debe evitarse en pacientes con dependencia de depresores del SNC, el alcohol

inclusive.

Una excepción a este respecto es el tratamiento de las reacciones agudas de abstinencia.

Insuficiencia hepática

Las benzodiacepinas pueden contribuir a desencadenar episodios de encefalopatía hepática

en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe actuar con especial cautela al

administrar

Valium

pacientes

insuficiencia

hepática

leve

moderada

(ver

Contraindicaciones).

Efectos en la conducción: ver Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Advertencias relacionadas con la dependencia, la abstinencia y la ansiedad de rebote: ver

Abuso y dependencia del medicamento.

Reacciones psiquiátricas y “paradójicas”

Con el uso de benzodiacepinas se han descrito reacciones paradójicas como inquietud,

agitación, irritabilidad, agresividad, ansiedad, ideas delirantes, reacción de ira, pesadillas,

alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos conductuales adversos.

Dado el caso, debe suspenderse la administración. Estas reacciones son más frecuentes en

los niños y los ancianos.

Al igual que con otras benzodiazepinas y fármacos activos del SNC, se han descrito tres

grupos de síntomas idiosincráticos que pueden solaparse.

Síntomas amnésicos: amnesia anterógrada con comportamiento apropiado o inapropiado.

Estado confusional: desorientación, desrealización, despersonalización y/o obnubilación de

la conciencia.

Estado de agitación: inquietud, irritabilidad, agresión y de excitación.

Amnesia

Debe tenerse presente que las benzodiacepinas pueden inducir amnesia anterógrada.

Amnesia anterógrada puede presentarse con dosis terapéuticas, pero el riesgo es mayor

dosis

más

altas.

efectos

amnésicos

pueden

lugar

comportamientos

inadecuados.

Tolerancia

Con el uso continuado de Valium durante periodos prolongados puede observarse una

disminución de la respuesta a los efectos benzodiacepínicos.

Utilización en pediatría

Dado que no se conocen la seguridad y la eficacia de Valium en los niños de menos de 6

meses, su uso en este grupo de edad exige precaución extrema y sólo se utilizará si no se

dispone de alternativas terapéuticas.

Uso en geriatría

Los ancianos y los pacientes debilitados tienen que recibir dosis menores.

Los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas parecen ser mayores en pacientes

ancianos que en pacientes más jóvenes, incluso si las concentraciones plasmáticas de las

benzodiacepinas son similares, posiblemente debido a cambios relacionados con la edad en

las interacciones fármaco-receptor, en mecanismos posteriores a la unión al receptor y en la

función de los órganos.

Insuficiencia respiratoria

Se recomienda administrar dosis menores a los pacientes con insuficiencia respiratoria

crónica, dado el riesgo de depresión respiratoria.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Uso concomitante de alcohol y/o depresores del SNC

Evítese el uso concomitante de Valium con alcohol y/o depresores del SNC. Un uso

concomitante tal podría incrementar los efectos clínicos de Valium, incluidos posiblemente

sedación intensa, que puede provocar un coma o la muerte, y depresión respiratoria o

cardiovascular clínicamente importante (ver Interacción con otros medicamentos y otras

formas de interacción y Sobredosis).

Efectos indeseables:

reacciones

adversas

notificadas

mayor

frecuencia

fatiga,

somnolencia

debilidad muscular; todas ellas suelen estar relacionadas con la dosis. Estos efectos

secundarios se presentan principalmente al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer

en el curso del mismo sin necesidad de retirar la medicación.

Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, disartria, habla entrecortada, cefalea, temblor,

mareos, disminución del estado de vigilancia. Amnesia anterógrada puede presentarse con

dosis terapéuticas, pero el riesgo es mayor con dosis más altas. Los efectos amnésicos

pueden dar lugar a conducta inadecuada.

Trastornos psiquiátricos: Se han descrito reacciones paradójicas como inquietud, agitación,

irritabilidad, desorientación, agresividad, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, ideas delirantes,

ira,

pesadillas,

sueños

anormales,

alucinaciones,

psicosis,

hiperactividad,

conducta

inadecuada y otros efectos conductuales adversos. Dado el caso, debe suspenderse la

administración. Estas reacciones son más frecuentes en los niños y los ancianos.

Estado confusional, trastornos emocionales y del estado de ánimo, depresión, cambios de la

libido.

El uso crónico –incluso en dosis terapéuticas– puede dar lugar al desarrollo de dependencia

física:

caso,

retirada

brusca

tratamiento

puede

provocar

fenómenos

abstinencia o de rebote (ver Abuso y dependencia del medicamento).

Se ha descrito abuso de benzodiacepinas en politoxicómanos (ver Abuso y dependencia del

medicamento).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Se han notificado casos de

caídas y fracturas en usuarios de benzodiacepinas. Este riesgo es mayor en las personas

que toman concomitantemente sedantes (incluidas las bebidas alcohólicas) y los ancianos.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, sequedad de boca o hipersalivación, estreñimiento y

trastornos gastrointestinales.

Trastornos oculares: Diplopía, vista borrosa.

Trastornos vasculares: Hipotensión, depresión circulatoria.

Exploraciones complementarias: Frecuencia cardíaca irregular, muy raras veces aumento de

las transaminasas, elevación de la fosfatasa alcalina en sangre.

Trastornos del aparato urinario: Incontinencia, retención urinaria.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas.

Trastornos auditivos y laberínticos: Vértigo.

Trastornos cardíacos: Insuficiencia cardíaca, incluido paro cardíaco.

Trastornos respiratorios: Depresión respiratoria, incluida insuficiencia respiratoria.

Trastornos hepatobiliares: Muy raras veces ictericia.

Posología y método de administración:

Para

conseguir

efecto

óptimo,

debe

individualizarse

dosis

cuidadosamente.

tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima eficaz para el trastorno dado, especialmente

en población pediátrica, pacientes de edad avanzada e individuos debilitados, pacientes con

enfermedad hepática o nivel bajo de albúmina sérica.

Se deberá controlar regularmente al paciente al comenzar el tratamiento, con el objeto de

disminuir, si es necesario, la dosis o frecuencia de la administración y así prevenir una

sobredosificación por acumulación.

Pauta habitual para los adultos por vía oral: Dosis inicial: 5 – 10 mg. Según la intensidad de

los síntomas, la dosis habitual oscila entre 5 y 20 mg diarios. En condiciones normales, la

dosis única oral máxima para adultos no debe ser mayor de 10 mg.

Adultos:

Manejo de los síntomas de ansiedad: 2 a 10 mg, 2 veces al día, dependiendo de la

severidad de los síntomas.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: 2 a 2,5 mg, 1 o 2 veces al día, incrementándose gradualmente según

necesidades y tolerancia: como norma general 0.1-0.3 mg/kg al día. No se deben utilizar

benzodiazepinas en niños sin antes hacer una cuidadosa evaluación de la indicación.

Debido a la variedad de respuesta de los niños a los medicamentos que actúan sobre el

SNC, debe iniciarse el tratamiento con la dosis más baja e incrementarse según se requiera.

No utilizar en niños menores de 6 meses de edad.

La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada o en presencia de enfermedades

debilitantes y pacientes con insufiencia renal y/o hepática es de 2 a 2.5 mg, 1 o 2 veces al

día, aumentando luego gradualmente, según necesidad y tolerancia.

En el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, se observará

una especial atención al individualizar la dosis.

Duración del tratamiento:

El tratamiento debe ser lo más corto posible (ver Abuso y dependencia del medicamento). El

médico debe reevaluar periódicamente el estado del paciente y reconsiderar en cada

ocasión

necesidad

mantener

tratamiento,

sobre

todo

paciente

está

asintomático. La duración del tratamiento no debe superar los 3 meses, incluido el periodo

de retirada paulatina de la dosis. Nunca debe prolongarse el tratamiento más de 2 semanas

sin una revisión previa del estado del paciente. Al comenzar el tratamiento, conviene informar

al paciente que el tratamiento tendrá una duración limitada y explicarle cómo se reducirá

progresivamente

dosis.

Además,

importante

paciente

sepa

pueden

presentarse fenómenos de rebote, con lo que disminuirá la ansiedad sobre tales síntomas

caso

presenten

suspender

medicación.

caso

benzodiacepinas

acción

corta,

sabe

pueden

presentarse

fenómenos

abstinencia dentro del intervalo posológico, sobre todo con las dosis altas. Cuando se utiliza

una benzodiacepina de acción prolongada, como el diazepam, es importante advertir al

paciente de que no cambie a otra benzodiacepina de acción corta, pues podrían presentarse

síntomas de abstinencia.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones farmacocinéticas

El metabolismo del diazepam y de su metabolito principal, el desmetildiazepam, depende de

las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C19 del citocromo P450 (CYP450). Los moduladores de

estas enzimas pueden dar lugar a cambios en la disposición y los efectos del diazepam. Se

han observado interacciones importantes con compuestos que afectan simultáneamente a

ambas vías metabólicas oxidativas del diazepam; si únicamente está afectada una de las

vías metabólicas del diazepam se producen solo efectos moderados, incluso con inhibidores

potentes. Los inhibidores del CYP3A4 y del CYP2C19 reducen el metabolismo y pueden dar

lugar a concentraciones de diazepam y de su metabolito desmetilado superiores a las

normales,

que,

consecuencia,

aumenta

prolonga

sedación

efectos

ansiolíticos. Tales modificaciones pueden intensificar los efectos del diazepam en pacientes

con sensibilidad elevada, por ejemplo, debido a la edad, a la reducción de la función

hepática o al tratamiento con otros fármacos que afectan la oxidación. Los inductores del

CYP3A4 y del CYP2C19 pueden dar lugar a concentraciones inferiores a las esperadas y

hacer, en consecuencia, que la eficacia no sea la deseada.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética del diazepam

Inhibidores enzimáticos

El zumo de pomelo contiene inhibidores potentes del CYP3A4. Cuando se administró

diazepam con zumo de pomelo en lugar de agua, la exposición al diazepam aumentó

notablemente (ABC: 3,2 veces; C

máx

; 1,5 veces) y el tiempo transcurrido hasta alcanzar la

concentración máxima aumentó.

Los derivados azólicos antimicóticos inhiben las vías del CYP3A4 y del CYP2C19, aumentan

la exposición al diazepam (razón de ABC del diazepam de 2,5 respecto al fluconazol y de

2,2 respecto al voriconazol) y prolongan la semivida de eliminación del diazepam (con el

fluconazol, de 31 h a 73 h; con el voriconazol, de 31 h a 61 h). La influencia de los

antimicóticos sobre la concentración de diazepam solo se observó transcurridas 4 horas o

más desde la administración. El itraconazol tiene un efecto más moderado, sin interacciones

clínicamente significativas con el diazepam, tal como se determinó mediante pruebas del

desempeño psicomotor.

La fluvoxamina, un inhibidor de la recaptación de serotonina, también inhibe ambas vías de

degradación del diazepam y no solo aumentó la exposición al diazepam en un 180% y

prolongó su semivida de eliminación, que pasó de 51 h a 118 h, sino que también aumentó

la exposición y el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio del metabolito

desmetilado. La fluoxetina mostró un efecto más moderado sobre el ABC del diazepam

(aumento del 50% aproximadamente) y no afectó la respuesta psicomotora porque las

concentraciones de diazepam y desmetildiazepam combinadas fueron similares con y sin

fluoxetina.

Los anticonceptivos hormonales combinados parecen reducir el aclaramiento (un 67%) y

prolongar la semivida de eliminación (un 47%) del diazepam. La afectación psicomotora

inducida por el diazepam en las mujeres que utilizan anticonceptivos puede ser mayor

durante los 7 días del ciclo en los que no toman el preparado hormonal que cuando toman el

anticonceptivo. Existen algunos indicios limitados de que las benzodiacepinas pueden

aumentar

incidencia

hemorragias

intercurrentes

mujeres

utilizan

anticonceptivos

hormonales.

observó

ninguna

interacción

farmacológica

desembocara en un embarazo.

El inhibidor de la bomba de protones omeprazol, un inhibidor del CYP2C19 y del CYP3A4,

administrado en una dosis de 20 mg 1 vez al día (1 v/día), aumentó el ABC del diazepam un

40% y su semivida un 36%; en una dosis de 40 mg 1 v/día, el omeprazol aumentó el ABC

del diazepam un 122% y la semivida un 130%. También disminuyó la eliminación del

desmetildiazepam. El efecto del omeprazol solo se observó en los metabolizadores rápidos

por la vía del CYP2C19 pero no en los metabolizadores lentos. El esomeprazol (pero no el

lansoprazol ni el pantoprazol) puede inhibir el metabolismo del diazepam en grado similar al

omeprazol.

El antihistamínico H

cimetidina, que es inhibidor de múltiples isoenzimas del sistema del

CYP450,

incluidas

CYP3A4

CYP2C19,

reduce

aclaramiento

diazepam

desmetildiazepam un 40-50%. El efecto no es diferente tras un día de tratamiento o después

del tratamiento crónico con cimetidina, y da lugar a una mayor exposición al diazepam y a su

principal

metabolito

semivida

eliminación

prolongada

después

administración única, así como a mayores concentraciones en el estado de equilibrio

después de administrar múltiples dosis de diazepam. Se han observado casos de sedación

intensificada con la coadministración de cimetidina. No se ha observado tal interacción

farmacocinética con los antihistamínicos H

ranitidina y famotidina.

disulfiram

inhibe

metabolismo

diazepam

(mediana

disminución

aclaramiento del 41%, aumento de la semivida del 37%) y probablemente el metabolismo

ulterior de los metabolitos activos del diazepam. Como resultado, pueden aumentar los

efectos sedantes.

El tratamiento antituberculoso puede modificar la disposición del diazepam. En presencia de

isoniazida, la media de la exposición (ABC) y la semivida del diazepam aumentaron (un 33-

35% por término medio); los mayores cambios se observaron en sujetos con fenotipo de

acetiladores lentos.

El antagonista del calcio diltiazem, que es sustrato de las mismas isoenzimas del CYP450

que el diazepam e inhibidor del CYP3A4, aumenta el ABC (aproximadamente un 25%) y

prolonga la semivida (un 43% en los metabolizadores rápidos por la vía del CYP2C19) del

diazepam, con pequeñas diferencias entre los sujetos con diferentes fenotipos en cuanto al

CYP2C19. En presencia de diltiazem, la exposición al desmetildiazepam también tendió a

aumentar.

El metabolito principal del idelalisib es un inhibidor potente del CYP3A4 y aumenta la

concentración sérica de diazepam, por lo que quizá se deba considerar una reducción de la

dosis.

Los psicoestimulantes modafinilo y armodafinilo inducen al CYP3A4 e inhiben al CYP2C19;

pueden prolongar la eliminación del diazepam y provocar una sedación excesiva.

Inductores enzimáticos

La rifampicina es un inductor muy potente del CYP3A4 y también tiene un importante efecto

acelerador en la vía del CYP2C19. Cuando se administró en dosis de 600 mg al día durante

7 días, el aclaramiento del diazepam aumentó 4,3 veces y el ABC disminuyó un 77%. Se

observó asimismo una reducción significativa de la exposición a todos los metabolitos del

diazepam. Cuando se duplicó la dosis diaria de rifampicina, no se produjo un aumento

adicional de este efecto.

La carbamazepina es un conocido inductor del CYP3A4 y aceleró la eliminación (aumento

del aclaramiento y disminución de la semivida) del diazepam 3 veces, aumentando a la vez

las concentraciones de desmetildiazepam.

Alimentos y antiácidos

Los alimentos y los antiácidos pueden reducir la velocidad pero no el grado de absorción del

diazepam administrado en comprimidos; esto puede dar lugar a efectos atenuados después

de administrar una dosis única, pero no influyen en las concentraciones en el estado de

equilibrio durante el tratamiento con múltiples dosis.

Los fármacos procinéticos aumentan la velocidad de absorción del diazepam.

La metoclopramida administrada por vía i.v., pero no la administrada por vía oral, aumenta la

velocidad de absorción y la concentración máxima del diazepam administrado por vía oral.

Los narcóticos (morfina, petidina) reducen la velocidad de absorción y las concentraciones

máximas del diazepam administrado por vía oral.

Efectos del diazepam en la farmacocinética de otros fármacos

No se ha observado que el diazepam induzca o inhiba enzimas metabolizadoras. No

obstante, se producen algunas interacciones con otros fármacos en las que el diazepam es

el factor precipitante.

El tratamiento con fenitoína se asoció a mayores concentraciones de fenitoína y a mayor

incidencia de intoxicación por fenitoína al administrarlo en combinación con el diazepam. Sin

embargo, algunos autores no han observado ninguna interacción o incluso han encontrado

una disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se coadministró

con el diazepam.

Interacciones farmacodinámicas

Los pacientes tratados con Valium no deben tomar alcohol (ver Advertencias y precauciones

generales).

Véanse las advertencias acerca de otros depresores del SNC, incluido el alcohol, en

Sobredosis.

Cuando Valium se administra junto con depresores de acción central, incluido el alcohol,

pueden

intensificase

efectos

secundarios

como

sedación

depresión

cardiorrespiratoria.

Se han referido varios casos de hipotensión arterial intensa, depresión respiratoria o pérdida

conciencia

pacientes

recibían

tratamiento

combinado

clozapina

benzodiacepinas, incluido el diazepam.

Cabe esperar efectos aditivos de depresión del SNC cuando se combinan fenotiacinas con

benzodiacepinas; se han notificado casos de sedación, depresión respiratoria y obstrucción

de las vías respiratorias con el uso combinado de levopromazina y diazepam.

Se producen efectos aditivos de la olanzapina y el diazepam en lo que respecta a la

sedación y la hipotensión arterial en ausencia de interacciones farmacocinéticas. No se

recomienda el uso concomitante por vía parenteral.

El diazepam refuerza los efectos opioides subjetivos de la metadona. Aumenta los efectos

de la metadona en el diámetro pupilar y la sedación, y además provoca un deterioro

significativamente mayor en el tiempo de reacción en comparación con la metadona sola. No

se produce ninguna interacción farmacocinética entre ambos fármacos.

Se ha observado una pérdida reversible del control de la enfermedad de Parkinson en

algunos pacientes tratados con levodopa y diazepam combinados. Esto podría deberse a

una disminución de la concentración estriatal de dopamina.

La teofilina y la cafeína (xantinas) se oponen al efecto sedante y posiblemente al efecto

ansiolítico del diazepam, en parte a través del bloqueo de los receptores de adenosina.

El pretratamiento con diazepam modifica la farmacodinámica y la farmacocinética de la

ketamina (anestésico). La N-desmetilación de la ketamina fue inhibida, dando lugar a una

semivida prolongada y a un aumento de la duración del sueño inducido por la ketamina. En

presencia de diazepam, se necesita una concentración reducida de ketamina para lograr

una anestesia adecuada.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres y hombres en edad de procrear

Si se receta este medicamento a una mujer en edad de procrear, esta deberá ponerse en

contacto con su médico para consultar acerca de la retirada del medicamento si desea

quedar embarazada o si sospecha que pueda estarlo.

Embarazo

No se ha determinado la seguridad de Valium en mujeres embarazadas. Se ha comunicado

un posible aumento del riesgo de anomalías congénitas con el uso de benzodiacepinas

durante el primer trimestre del embarazo.

La incidencia de reacciones adversas notificadas espontáneamente no es mayor de lo

esperado a partir de una población similar sin tratamiento. Las benzodiacepinas deben

evitarse durante el embarazo, salvo que no exista alternativa terapéutica más segura. Antes

de administrar Valium durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, es

necesario –como con cualquier otro fármaco– sopesar bien el riesgo para el feto y los

beneficios terapéuticos esperados para la madre.

administración

continua

benzodiacepinas

durante

embarazo

puede

provocar

hipotensión

arterial,

insuficiencia

respiratoria

hipotermia

recién

nacido

(ver

Farmacocinética en poblaciones especiales). Con este grupo farmacológico se han descrito

en ocasiones síntomas de abstinencia en neonatos.

Parto

Se extremará la prudencia cuando se administre Valium durante el parto, ya que dosis

únicas elevadas pueden causar irregularidades en la frecuencia cardíaca e hipotonía en el

feto, así como succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria moderada en el recién

nacido. Debe tenerse en cuenta que el sistema enzimático implicado en la degradación

metabólica del fármaco no está completamente desarrollado en los neonatos, sobre todo en

los prematuros.

Lactancia

El diazepam pasa a la leche materna, por lo que no se debe administrar Valium a las

madres lactantes.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Algunos efectos secundarios, como sedación, amnesia, disminución de la capacidad de

concentración y relajación muscular, pueden afectar de forma adversa a la capacidad para

conducir vehículos o utilizar máquinas. Antes de que el paciente reciba Valium, se le debe

advertir que no conduzca vehículos ni utilice máquinas hasta que esté completamente

recuperado. El médico debe decidir cuándo se pueden reanudar dichas actividades.

Si la duración del sueño es insuficiente o si el paciente consume alcohol, la probabilidad de

alteración del estado de alerta puede aumentar (ver Interacciones con otros medicamentos y

otras formas de interacción).

Sobredosis:

Síntomas

benzodiacepinas

suelen

causar

somnolencia,

ataxia,

disartria

nistagmo.

sobredosis de Valium rara vez implica riesgo de muerte si se toma solo, pero puede dar

lugar a arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. Cuando se

produce, el coma suele durar unas breves horas, pero puede prolongarse y ser cíclico, sobre

todo en los ancianos. El efecto depresor respiratorio de las benzodiacepinas es más grave

en presencia de una enfermedad respiratoria.

Las benzodiacepinas potencian el efecto de otras sustancias depresoras del SNC, el alcohol

inclusive.

Tratamiento

Se vigilarán las constantes vitales del paciente y se aplicarán las medidas de apoyo que

requiera

estado

clínico.

particular,

pacientes

pueden

requerir

tratamiento

sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o centrales.

Debe prevenirse que prosiga la absorción aplicando un método adecuado, por ejemplo

mediante el tratamiento con carbón activado en el plazo de 1 – 2 horas. Si se utiliza carbón

activado, es absolutamente necesario proteger las vías respiratorias en los pacientes

somnolientos. Si se han ingerido varias sustancias, puede considerarse el lavado gástrico,

pero no como medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es intensa, puede considerarse la administración de flumazenil

(Lanexate

antagonista

benzodiacepinas.

Este

medicamento

sólo

debe

administrarse bajo estrecha vigilancia del paciente. Dado que su semivida de eliminación es

corta

(aproximadamente

hora),

pacientes

tratados

flumazenil

mantenerse

bajo

vigilancia

tras

desaparición

efecto.

flumazenil

está

contraindicado en presencia de fármacos que reduzcan el umbral epileptógeno (por ejemplo:

antidepresivos

tricíclicos).

Para

más

información

sobre

utilización

correcta

este

medicamento, véase la información para el prescriptor sobre el flumazenil (Lanexate

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción

diazepam

benzodiacepina

actividad

ansiolítica,

sedante,

miorrelajante,

anticonvulsiva

amnésica.

generación

metabolitos

activos

(principalmente

desmetildiazepam) intensifica su acción. Las acciones centrales de las benzodiacepinas

están mediadas por la intensificación de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis

inhibidoras. En presencia de benzodiacepinas, la afinidad del receptor del GABA por el

neurotransmisor aumenta por medio de una modulación alostérica positiva, lo que da lugar a

una acción más intensa del GABA liberado sobre el flujo de ion cloruro transmembranario

postsináptico.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

El diazepam se absorbe de forma rápida y completa en el tubo digestivo; la concentración

plasmática máxima se alcanza al cabo de 30 – 90 minutos de la ingestión oral.

El grado de absorción es completo cuando se inyecta por vía i.m. La velocidad de absorción

es variable y depende del lugar y de la profundidad de la inyección.

Tras la administración diaria, la concentración de diazepam alcanza el estado de equilibrio

en unos 5 días; para que la concentración de desmetildiazepam alcance el estado de

equilibrio deben transcurrir aproximadamente el doble de días. Las concentraciones medias

de diazepam en el estado de equilibrio después de la administración una vez al día son

aproximadamente el doble de las concentraciones máximas del fármaco tras la primera

dosis.

Durante el tratamiento, la semivida de eliminación del diazepam puede aumentar un 50%

debido a la reducción del aclaramiento hepático. Los informes sobre la evolución de la

concentración plasmática durante el tratamiento a largo plazo son contradictorios. Durante el

tratamiento a largo plazo se ha observado una notable disminución de la concentración de

diazepam, posiblemente debida a autoinducción metabólica, pero en otros estudios las

concentraciones

plasmáticas

diazepam

metabolito

desmetilado

fueron

independientes de la duración del tratamiento.

Distribución

El diazepam se distribuye ampliamente en los tejidos, pese a su elevado grado de unión a

las proteínas plasmáticas (98-99%), principalmente la albúmina y, en menor grado, la

glicoproteína ácida α

. Después de la administración i.v. se observa en las concentraciones

plasmáticas una pronunciada fase de distribución, con una semivida de distribución de hasta

3 horas. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es, en promedio entre 0,88-1,1

L/kg cuando se calcula a partir de las determinaciones de la concentración plasmática. La

unión a las proteínas y el volumen de distribución del desmetildiazepam son similares a los

del diazepam.

La elevada unión a las proteínas limita el grado de captación del diazepam por el líquido

cefalorraquídeo (LCR). En el ser humano, las concentraciones en el LCR tras administrar

una dosis única y dosis múltiples se aproximaron mucho a la concentración del fármaco libre

en el plasma. Después de administrar múltiples dosis, el desmetildiazepam, pero no el

diazepam,

puede

acumularse

significativamente

LCR.

tejido

cerebral,

captación del diazepam y su equilibrio se producen rápidamente, siendo las concentraciones

de equilibrio en el cerebro superiores a las del plasma. La evolución temporal general de la

ocupación de los receptores fue coherente con la evolución temporal de la suma de las

concentraciones cerebrales del diazepam más sus metabolitos.

Metabolismo

En la metabolización del diazepam se forman sobre todo metabolitos farmacológicamente

activos, como el desmetildiazepam (esta vía supone el 50-60% del aclaramiento total del

diazepam); la 3-hidroxilación (27% del aclaramiento total del diazepam) es lenta, y da lugar

solo a concentraciones plasmáticas bajas de los productos de la oxidación, el temazepam y

el oxazepam.

El oxazepam y el temazepam se conjugan con glucurónidos. Después de administrar dosis

múltiples de diazepam, las razones de las concentraciones plasmáticas fueron de 1,1 ± 0,2

caso

desmetildiazepam/diazepam;

0,11

0,05

caso

temazepam/diazepam y de 0,09 ± 0,03 en el caso de oxazepam/diazepam.

oxidación

diazepam

intervienen

isoenzimas

CYP450;

formación

desmetildiazepam se debe principalmente a CYP2C19 y CYP3A, y la de 3-hidroxi-diazepam

(temazepam)

oxazepam

CYP3A.

Dado

CYP2C19

polimórfico,

pueden

diferenciarse los metabolizadores rápidos y los metabolizadores lentos del diazepam. Tras

administrar una dosis oral única, el aclaramiento del diazepam fue significativamente menor

(12 mL/min frente a 26 mL/min) y su semivida de eliminación fue significativamente mayor

(88 h frente a 41 h) en los metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores

rápidos. Asimismo, en lo que respecta al desmetildiazepam, el aclaramiento fue menor, el

ABC fue mayor y la semivida de eliminación fue mayor en los metabolizadores lentos.

Parece haber diferencias interétnicas en este polimorfismo.

Eliminación

La curva de la concentración plasmática del diazepam es bifásica: a una fase inicial rápida

de amplia distribución sigue una fase terminal prolongada de eliminación . Los valores

típicos de la semivida de eliminación son de 24-48 horas en el caso del diazepam y de 40-

100 horas en lo que respecta al metabolito activo desmetildiazepam. El aclaramiento del

diazepam es de 20 – 40 mL/min.

La cantidad de diazepam inalterado que se elimina es insignificante, lo que indica que el

fármaco se metaboliza casi por completo antes de eliminarse del organismo. El principal

producto relacionado con el fármaco que se encuentra en la orina es el glucurónido de

oxazepam.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Población geriátrica

La fracción libre de diazepam se correlaciona positivamente con la edad, y fue mayor en los

sujetos ancianos que en los jóvenes. La edad reduce la capacidad del hígado de N-

desmetilación y 3-hidroxilación del diazepam. Se produce una disminución dependiente de

la edad del aclaramiento del fármaco libre, a la que se debe el aumento observado de la

semivida de eliminación en los ancianos (2-4 veces mayor), observándose un efecto más

notable en los hombres que en las mujeres. Así pues, el grado de acumulación del

diazepam libre farmacológicamente activo durante la administración de dosis múltiples será

mayor en los ancianos que en adultos más jóvenes.

La eliminación del desmetildiazepam es más lenta en los ancianos, pero no en las ancianas.

Insuficiencia hepática

La disposición del diazepam y del desmetildiazepam se altera en caso de enfermedad

hepática. En la hepatitis vírica aguda, la semivida del diazepam aumenta aproximadamente

2 veces, aunque se normaliza lentamente con la recuperación. Se ha observado un aumento

más notable (2-5 veces) de la semivida de eliminación en pacientes con cirrosis alcohólica.

Estos cambios se deben principalmente a la alteración del metabolismo hepático; puede

contribuir

distribución

alterada

debida

cambios

unión

proteínas.

aclaramiento reducido del diazepam y del desmetildiazepam provoca un aumento de su

acumulación durante la administración a largo plazo, lo que a su vez se asocia a la

intensificación de la sedación.

Insuficiencia renal

En la insuficiencia renal crónica, la eliminación del diazepam, según indicaba el aclaramiento

del fármaco libre, era similar a la observada en voluntarios sanos; en consecuencia, las

concentraciones en el estado de equilibrio del diazepam en cualquier nivel de dosis diaria en

promedio no deben diferir entre los pacientes con insuficiencia renal y los individuos sanos.

Debido a los cambios en la unión a las proteínas plasmáticas y la distribución tisular del

diazepam, su semivida de eliminación se acortó en la insuficiencia renal, siendo de (media ±

EE) 92 ± 23 h en los sujetos de referencia y de 37 ± 7 h en los sujetos con insuficiencia

renal.

Embarazo

El diazepam y el desmetildiazepam atraviesan fácilmente la barrera placentaria. En el feto

también puede realizarse la N-desmetilación del diazepam. El tratamiento a largo plazo da

lugar a la acumulación de ambos compuestos en el feto, encontrándose concentraciones

elevadas en el corazón, los pulmones y el encéfalo fetales.

La unión del diazepam a las proteínas plasmáticas disminuye durante el embarazo, en

particular durante el último trimestre, debido en parte al descenso de la concentración sérica

de albúmina. Después de la administración aguda puede producirse un aumento de los

efectos farmacológicos (ver Embarazo).

Población pediátrica

Durante el primer día de vida, las fracciones libres de diazepam y de desmetildiazepam

aumentaron

bruscamente,

hasta

duplicar

valores

obtenidos

nacer;

después

disminuyeron lentamente hasta alcanzar valores próximos a los valores de referencia a los 7

días de edad. Estos cambios se relacionan con las concentraciones de ácidos grasos libres.

Los recién nacidos y los lactantes prematuros metabolizan el diazepam más lentamente que

los niños de más edad y los adultos, lo que da lugar a una semivida prolongada (muy

pronunciada en los recién nacidos prematuros) a no ser que antes del nacimiento o

inmediatamente después haya exposición a agentes inductores. La capacidad de los recién

nacidos de llevar a cabo los procesos metabólicos implicados en la biotransformación del

diazepam, incluidas la hidroxilación, la desmetilación y la glucuronoconjugación, sigue

siendo limitada hasta los 5 meses de edad; a partir de entonces, las enzimas hepáticas se

desarrollan hasta alcanzar la capacidad de los adultos, e incluso la superan.

El diazepam y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Las concentraciones de

diazepam en la leche son solo un 10% de las concentraciones en la sangre materna.

Aproximadamente el 5% de la dosis materna llega al niño (normalización en función del

peso). Después de administraciones múltiples de dosis diarias superiores a 10 mg, las

cantidades que pasan al niño pueden ser suficientemente grandes para observar efectos en

este (ver Lactancia).

Datos no clínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

El potencial cancerígeno del diazepam administrado por vía oral se ha investigado en varias

especies

roedoras.

ratones

macho

muestran

mayor

incidencia

tumores

hepatocelulares.

ratonas,

ratas,

hámsteres

jergos

presentan

incremento significativo en la incidencia de tumores.

Genotoxicidad

algunos

estudios

encontrado

indicios

ligeros

poder

mutágeno

concentraciones

altas,

cuales,

embargo,

sobrepasan

ampliamente

dosis

terapéuticas para el ser humano.

Trastornos de la fecundidad

Los estudios sobre la función reproductora de las ratas revelaron descensos en el número

gestaciones

crías

supervivientes

tras

administración

oral

dosis

100 mg/kg/día antes del apareamiento y durante el mismo, así como a lo largo de la

gestación y la lactancia.

Toxicidad para la función reproductora

El diazepam era teratógeno para los ratones en dosis de 45 – 50 mg/kg/día, 100 mg/kg/día y

140 mg/kg/día, así como para los hámsteres en dosis de 280 mg/kg/día. En cambio, no era

teratógeno para las ratas en dosis de 80 mg/kg/día y 300 mg/kg/día ni para los conejos en

dosis de 20 mg/kg/día y 50 mg/kg/día (ver Embarazo).

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Incompatibilidades

Las ampollas de Valium se pueden diluir con las siguientes soluciones para infusión: cloruro

sódico al 0,9%, glucosa al 5,5% y glucosa al 10%.

La estabilidad química y física con el uso está demostrada durante 24 horas a temperatura

ambiente.

Desde

punto

vista

microbiológico,

solución

preparada

debe

utilizarse

inmediatamente.

utiliza

inmediatamente,

periodo

conservación

condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 28 de febrero de 2018.

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5-6-2018

Valpam 5 (diazepam) 5 mg tablets

Valpam 5 (diazepam) 5 mg tablets

Product defect alert - potential for blister strip to contain lower strength tablets

Therapeutic Goods Administration - Australia

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