Trayenta

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Trayenta
  • Dosis:
  • 5 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta recubierta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Trayenta
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m14040a10
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Trayenta®

(Linagliptina)

Forma farmacéutica:

Tableta recubierta

Fortaleza:

5 mg

Presentación:

Estuche por 1 ó 3 blísteres de AL/AL

con 10 tabletas recubiertas cada una.

Titular del Registro Sanitario, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE CV,

CIUDAD DE MEXICO, MEXICO.

Fabricante, país:

WEST-WARD COLUMBUS INC, COLUMBUS,

ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA.

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE CV,

CIUDAD DE MÉXICO, MÉXICO.

Número de Registro Sanitario:

M-14-040-A10

Fecha de Inscripción:

25 de Marzo de 2014

Composición:

Cada tableta recubierta contiene:

Linagliptina

5,0 mg

Manitol

130,9 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC. Protéjase de la humedad

Indicaciones terapéuticas:

TRAYENTA® está indicado en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como tratamiento

asociado a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico como: Monoterapia cuando la

metformina

adecuada

debido

intolerancia

está

contraindicada

debido

insuficiencia renal.

Tratamiento en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes,

incluida la insulina, cuando estos no proporcionen un control glucémico adecuado.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones:

General

No se debe utilizar linagliptina en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la

cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia

La linagliptina sola mostró una incidencia de hipoglucemia comparable a la del placebo.

En los ensayos clínicos de linagliptina en tratamiento en combinación con medicamentos

con un efecto hipoglucemiante no conocido (metformina), los índices de hipoglucemia

notificados con linagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con

placebo.

Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea (más tratamiento de base con metformina),

incidencia

hipoglucemia

superior

placebo

(ver

sección efectos

indeseables).

Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda

precaución cuando se use linagliptina en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se

puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o insulina.

Pancreatitis aguda

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado a un riesgo de desarrollar pancreatitis

aguda.

experiencia

post-comercialización

linagliptina,

notificado

espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los

pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Si hay sospechas de

pancreatitis,

debe

interrumpir

tratamiento

TRAYENTA®;

confirma

pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento de TRAYENTA®. Se tomarán las

debidas precauciones en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Penfigoide bulloso

notificado

casos

poscomercialización

penfigoide

bulloso

pacientes

tomaban linagliptina. Se debe interrumpir TRAYENTA® si se sospecha la presencia de

penfigoide bulloso.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

En el análisis conjunto de los ensayos controlados con placebo, la incidencia total de efectos

adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a la de linagliptina 5 mg (63,4 %

frente a 59,1 %).

El abandono del tratamiento debido a los efectos adversos fue mayor en pacientes que

recibieron placebo en comparación con linagliptina 5 mg (4,3 % frente a 3,4 %).

La reacción adversa notificada con más frecuencia fue la “hipoglucemia”, observada con la

combinación triple linagliptina más metformina más sulfonilurea, en un 14,8 % frente a un

7,6 % en el placebo.

ensayos

controlados

placebo,

4,9 %

pacientes

experimentaron

“hipoglucemia” como reacción adversa de la linagliptina. De éstas, un 4,0 % fueron leves, un

0,9 % fueron moderadas y un 0,1 % se clasificaron como graves. Se notificó pancreatitis con

más frecuencia en aquellos pacientes aleatorizados a linagliptina (7 acontecimientos en

6.580 pacientes que recibieron linagliptina frente a 2 acontecimientos en 4.383 pacientes

que recibieron placebo).

Tabla de reacciones adversas

A causa del impacto del tratamiento de base en las reacciones adversas (p. ej. en

hipoglucemias), se analizaron y mostraron las reacciones adversas según los respectivos

regímenes de tratamiento (en monoterapia, añadida a metformina, añadida a meformina

más una sulfonilurea y añadida a insulina).

ensayos

controlados

placebo

incluyeron

ensayos

administró

linagliptinaen:

Monoterapia con una duración a corto plazo de hasta 4 semanas

Monoterapia con una duración ≥ 12 semanas

Combinación con metformina

Combinación con metformina + sulfonilurea

Combinación con metformina y empagliflozina

Combinación con insulina, con o sin metformina

En la tabla siguiente (ver tabla 1) se presentan las reacciones adversas notificadas en

pacientes que recibieron 5 mg de linagliptina en los ensayos doble ciego en monoterapia y

en combinación o add-on por régimen de tratamiento según la clasificación por órganos y

sistemas y los términos preferentes del MedDRA.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia absoluta. Las frecuencias se

definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes

(≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no

conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg al

día en monoterapia o en combinación (frecuencias identificadas a partir de un

análisis conjunto de ensayos controlados con placebo) en ensayos clínicos y a

partir de la experiencia poscomercialización

Reacciones adversas por régimen de tratamiento

Sistema

clasificación

órganos

Linagliptina

Linagliptina

Linagliptina+

Linagliptina

Linagliptina

Metformina

Empagliflozina

Reacción adversa

monoterapia

Metformina Metformina +

Insulina

Sulfonilurea

Infecciones

infestaciones

Nasofaringitis

poco

Poco

frecuencia

conocida

poco

frecuente

frecuencia

conocida

frecuente

frecuente

Trastornos

sistema

inmunológico

Hipersensibilidad

poco

Poco

poco

poco

frecuencia

conocida

hiperreactividad

bronquial)

frecuente

frecuente

frecuente

frecuente

Trastornos

metabolismo y de

la nutrición

Hipoglucemia

muy frecuente

Trastornos

respiratorios,

torácicos

mediastínicos

poco

Poco

frecuencia

conocida

poco

frecuente

frecuencia

conocida

frecuente

frecuente

Trastornos

gastrointestinales

Pancreatitis

frecuencia

frecuencia

frecuencia

conocida

poco

frecuente

frecuencia

conocida

conocida

conocida

Estreñimiento

poco

frecuente

Trastornos

piel

tejido

subcutáneo

Angioedema*

rara

Urticaria*

rara

Exantema*

poco frecuente

Penfigoide

bulloso*

frecuencia no conocida

Exploraciones

complementarias

Aumento

amilasa

rara

Poco

poco

frecuencia

no conocida

frecuencia

conocida

frecuente

frecuente

Aumento

lipasa**

frecuente

frecuente

frecuente

frecuente

frecuente

* Basado en la experiencia poscomercialización

** Basado en los aumentos de la lipasa >3 x LSN observadas en ensayos clínicos

Notificación de sospechas de reacciones adversas

importante

notificar

sospechas

reacciones

adversas

medicamento

tras

su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del

medicamento.

invita

profesionales

sanitarios

notificar

sospechas

reacciones adversas.

Posología y método de administración:

Posología

Vía de administración: oral

La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando linagliptina se añade a

metformina, debe mantenerse la dosis de metformina y administrar linagliptina de forma

concomitante.

Cuando linagliptina se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede

considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de

hipoglucemia (ver sección precauciones).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Estudios farmacocinéticos indican que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes con

insuficiencia hepática pero no se dispone de experiencia clínica en estos pacientes.

Personas de edad avanzada

No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad.

Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes > 80 años es limitada, por lo que se

recomienda precaución cuando se trate a esta población.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de linagliptina en niños y

adolescentes. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Las Tabletas Recubiertas pueden tomarse con o sin alimentos a cualquier hora del día. Si

se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No debe

tomarse una dosis doble en un mismo día.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Evaluación in vitro de interacciones

La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición

competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un

inductor de isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe el transporte de digoxina

mediado por la glicoproteína-P de forma leve. En base a estos resultados y a los estudios de

interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con

otros sustratos de la gp-P.

Evaluación in vivo de interacciones

Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina

Los datos clínicos que se indican a continuación sugieren que el riesgo de interacciones

clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

Rifampicina: la administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con

rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un

descenso en el AUC y la C

de la linagliptina en estado estacionario del 39,6 % y 43,8 %,

respectivamente, y de aproximadamente un 30 % en la inhibición de la DPP-4 en el punto de

concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores

potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran

a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores

potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Ritonavir: la administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y

de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y

el CYP3A4, aumentó el AUC y la C

de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces,

respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1 %

la dosis terapéutica de linagliptina, incrementaron 4-5 veces después de la administración

concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina

en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en exposición no está

asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina

consideraron

clínicamente

relevantes.

tanto,

prevén

interacciones

clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4.

Metformina: la administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de metformina tres

veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente

significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos.

Sulfonilureas: la farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio

modificada

administración

concomitante

dosis

única

1,75 mg

glibenclamida (gliburida).

Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos

En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos

clínicamente

significativos

sobre

farmacocinética

metformina,

glibenclamida,

simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una

escasa propensión a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4,

CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT).

Metformina:

administración

concomitante

dosis

múltiples

diarias

10 mg

linagliptina con 850 mg de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo

sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no

es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.

Sulfonilureas:

administración

concomitante

dosis

orales

múltiples

5 mg

linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como

resultado

reducción

relevancia

clínica

14 %

glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9,

estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del

CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p.

ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan

principalmente por el CYP2C9.

Digoxina: la administración concomitante de dosis diarias múltiples de 5 mg de linagliptina

con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética

de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte

in vivo mediado por la glicoproteína-P.

Warfarina: dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de

la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrado en una dosis única.

Simvastatina: dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la

farmacocinética de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en estado estacionario

en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg

de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el

AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34 %, y la C

plasmática, en un 10 %.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la

farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.

Interacciones farmacocinéticas

Véase Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en

animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad

reproductiva. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de linagliptina durante

el embarazo.

Lactancia

datos

farmacocinéticos

disponibles

animales

demostrado

excreción

linagliptina/metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe

decidirse si interrumpir la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con linagliptina,

teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento

para la mujer.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de linagliptina en la fertilidad humana. Los

estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la

fertilidad.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar

maquinaria.

Sobredosis:

Síntomas

Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de

linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) se toleraron bien en general.

No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.

Tratamiento

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej.:

eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e

instaurar medidas clínicas, si procede.

Propiedades farmacodinámicas:

ATC: A10BH05, Hipoglucemiantes: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).

Mecanismo de acción

La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, EC 3.4.14.5), una

enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido

similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Estas

hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretinas

están implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas

se segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente

después de una ingesta de alimentos. El GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la

secreción de la insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles

de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP-1 también reduce la secreción

de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una

reducción de la producción de glucosa hepática. La linagliptina se une eficazmente a la

DPP-4 de forma reversible y de este modo conduce a un incremento sostenido y una

prolongación de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta la secreción de

insulina y disminuye la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa, lo que

produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une

selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad in vitro de > 10.000 veces frente a la

actividad de la DPP-8 o DPP-9.

Eficacia clínica y seguridad:

Para evaluar la eficacia y la seguridad se realizaron 8 ensayos de fase III aleatorizados y

controlados en los que tomaron parte 5,239 pacientes con diabetes tipo 2, de los que 3,319

fueron tratados con linagliptina. Estos estudios incluyeron 929 pacientes de 65 años y

mayores que tomaban linagliptina. También hubo 1,238 pacientes con insuficiencia renal

leve

143 pacientes

insuficiencia

renal

moderada

tomaban

linagliptina.

linagliptina

día

produjo

mejoras

clínicamente

significativas

control

glucémico, sin cambios clínicamente relevantes en el peso corporal. Las reducciones en la

hemoglobina

glicosilada

(HbA1c)

fueron

similares

diferentes

subgrupos,

incluyendo sexo, edad, insuficiencia renal e índice de masa corporal (IMC). Se asoció un

nivel basal más alto de la HbA1c con una mayor reducción de la HbA1c. Hubo una

diferencia significativa en la reducción de la HbA1c entre los pacientes asiáticos (0,8 %) y

los de raza blanca (0,5 %) en el conjunto de los ensayos.

Linagliptina en monoterapia para pacientes que no cumplen los requisitos para metformina

Se evaluó la eficacia y la seguridad de linagliptina en monoterapia en un estudio de doble

ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración. El tratamiento con 5 mg de

linagliptina una vez al día produjo una mejora significativa en la HbA1c (cambio de -0,69 %

comparación

placebo),

pacientes

nivel

basal

HbA1c

aproximadamente un 8 %. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa

plasmática

ayunas

(GPA)

glucosa

posprandial

(GPP)

2 horas

comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados

con linagliptina fue similar a la del placebo. También se evaluó la eficacia y la seguridad de

linagliptina en monoterapia en pacientes para los que el tratamiento con metformina es

inapropiado, por intolerancia o por estar contraindicada debido a insuficiencia renal, en un

estudio a doble ciego, controlado con placebo, de 18 semanas de duración. La linagliptina

proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, (un cambio de -0,57 % en comparación con

placebo), desde un nivel basal medio de la HbA1c de 8,09 %. Asimismo, la linagliptina

mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación

con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina

fue similar a la del placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con metformina

Se evaluó la eficacia y la seguridad de linagliptina en combinación con metformina en un

estudio a doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración. La linagliptina

proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, (un cambio de -0,64 % en comparación con

placebo), desde un nivel basal medio de HbA1c de 8 %. Asimismo, la linagliptina mostró

mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa posprandial

(GPP) a las 2 horas en comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada

en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con metformina y sulfonilurea

Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para

evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina 5 mg comparada con placebo, en pacientes

no tratados adecuadamente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. La

linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de -0,62 % en

comparación con placebo), desde un nivel basal medio de HbA1c de 8,14 %. Asimismo, la

linagliptina mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la

glucosa posprandial (GPP) de los pacientes a las 2 horas, en comparación con placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con una combinación de metformina y empagliflozina

En pacientes no controlados adecuadamente con metformina y empagliflozina (10 mg

(n=247) o 25 mg (n=217)), un tratamiento de adición de linagliptina 5 mg de 24 semanas de

duración proporcionó reducciones en la media ajustada de HbA1c respecto al valor basal de

-0,53 % (diferencia significativa respecto al tratamiento añadido con placebo de -0,32 % [IC

del 95 % -0,52, -0,13]) y de -0,58 % (diferencia significativa respecto al tratamiento añadido

con placebo de -0,47 % [IC del 95 % -0,66, -0,28]), respectivamente. Una mayor proporción

estadísticamente

significativa

pacientes

HbA1c

basal

≥7,0 %

tratados

linagliptina 5 mg lograron una HbA1c objetivo de <7 % comparado con placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con insulina

Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de linagliptina 5 mg añadida a insulina sola o en

combinación con metformina y/o pioglitazona en un estudio doble ciego, controlado con

placebo, de 24 semanas de duración. La linagliptina proporcionó mejoras significativas en la

HbA1c, (-0,65 % en comparación con placebo), desde un nivel basal medio de laHbA1c de

8,3 %. Asimismo, la linagliptina proporcionó mejoras significativas en la glucosa plasmática

en ayunas (GPA) y una mayor proporción de pacientes alcanzaron una HbA1c de < 7,0 %

en comparación con placebo. Esto se alcanzó con una dosis de insulina estable (40,1 UI). El

peso corporal no varió significativamente entre los grupos. Los efectos sobre los lípidos

plasmáticos fueron insignificantes. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes

tratados con linagliptina fue similar a la del placebo (22,2 % linagliptina; 21,2 % placebo).

Datos de 24 meses de linagliptina, añadida a metformina en comparación con glimepirida

En un estudio que comparaba la eficacia y seguridad de la adición de linagliptina 5 mg o

glimepirida (dosis media de 3 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con

metformina en monoterapia, las reducciones medias de HbA1c fueron de -0,16 % con

linagliptina (nivel basal medio de HbA1c de 7,69 %) y -0,36 % con glimepirida (nivel basal

medio de HbA1c de 7,69 %) con una diferencia media de tratamiento del 0,20 % (97,5 % IC:

0,09,

0,299).

incidencia

hipoglucemia

grupo

linagliptina

(7,5 %)

significativamente menor que la del grupo de glimepirida (36,1 %). Los pacientes tratados

con linagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal frente al valor

basal, en comparación con un aumento de peso significativo en pacientes tratados con

glimepirida (-1,39 frente a + 1,29 kg).

Linagliptina como tratamiento añadido en pacientes con insuficiencia renal grave, datos de

12 semanas

controlados

placebo

(medicación

base

estable)

extensión

40 semanas controlada por placebo (medicación de base ajustable)

La eficacia y seguridad de la linagliptina también se evaluaron en pacientes con diabetes

tipo 2

insuficiencia

renal

grave

estudio

doble

ciego

frente

placebo

12 semanas de duración, durante las cuales los tratamientos glucémicos de base se

mantuvieron estables. La mayoría de los pacientes (80,5 %) recibieron insulina como

tratamiento de base, solo o en combinación con otros antidiabéticos orales tales como

sulfonilurea, glinida y pioglitazona. Hubo un período adicional de tratamiento de seguimiento

40 semanas,

durante

cual

permitieron

ajustes

dosis

tratamientos

antidiabéticos de base.

La linagliptina proporcionó mejorías significativas en la HbA1c (un cambio de -0,59 % en

comparación con placebo tras 12 semanas), desde un valor basal medio de laHbA1c de

8,2 %.

diferencia

observada

HbA1c

sobre

placebo

-0,72 %

tras

52 semanas.

El peso corporal no fue significativamente diferente entre los grupos. La incidencia de

hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue mayor que la observada

en el placebo debido a un aumento de episodios hipoglucémicos asintomáticos. No hubo

ninguna diferencia entre grupos en acontecimientos hipoglucémicos graves.

Linagliptina como tratamiento añadido en personas de edad avanzada (edad ≥ 70 años) con

diabetes tipo 2

En un estudio doble ciego de 24 semanas de duración se evaluó la eficacia y la seguridad

de la linagliptina en personas de edad avanzada (edad ≥ 70 años) con diabetes tipo 2. Los

pacientes recibieron metformina y/o sulfonilurea y/o insulina como tratamiento de base. Las

dosis de los medicamentos antidiabéticos de base se mantuvieron estables durante las

primeras

12 semanas,

después

cuales

permitieron

ajustes.

linagliptina

proporcionó mejoras significativas en HbA1c (un cambio de -0,64 %en comparación con

placebo después de 24 semanas), desde un valor basal medio de HbA1c de 7,8 %. La

linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA)

en comparación con placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

Riesgo cardiovascular (CV)

En un metanálisis prospectivo de episodios CV adjudicados de manera independiente en

19 estudios clínicos (variando de 18 semanas a 24 meses de duración) con 9,459 pacientes

con diabetes tipo 2, el tratamiento con linagliptina no se asoció a un aumento del riesgo CV.

El criterio principal de valoración, la aparición o el tiempo hasta la primera aparición de

muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por

angina de pecho inestable, fue no-significativamente menor en linagliptina frente a los

comparadores

activos

combinados

placebo

[cociente

riesgos

0,78

(intervalo

confianza del 95 % 0,55; 1,12)]. En total, hubo 60 episodios primarios en linagliptina y 62 en

comparadores.

Hasta

ahora

evidencia

incremento

riesgo

cardiovascular,

pero

número

episodios

ensayos

clínicos

imposibilita

conclusiones en firme. Sin embargo, los episodios CV fueron similares entre linagliptina y

placebo (1,03 % con linagliptina frente a 1,35 % con placebo).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con linagliptina en uno o más de los grupos de

población pediátrica con diabetes tipo 2.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

La farmacocinética de la linagliptina se ha descrito ampliamente en individuos sanos y en

pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 5 mg a voluntarios

sanos o a pacientes, la linagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones

plasmáticas máximas (mediana de Tmax) 1,5 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de forma trifásica, con una

semivida terminal larga (semivida terminal de linagliptina de más de 100 horas), que está

principalmente relacionada con la unión saturable y fuerte de linagliptina a DPP-4 y que no

contribuye a la acumulación del medicamento. La semivida efectiva para la acumulación de

linagliptina, determinada a partir de la administración oral de dosis múltiples de 5 mg de

linagliptina, es de aproximadamente 12 horas. Tras la administración de 5 mg de linagliptina

una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se consiguen a la

tercera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó en aproximadamente un 33 %

después de dosis de 5 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los

coeficientes de variabilidad intraindividual e interindividual del AUC de linagliptina fueron

pequeños (12,6 % y 28,5 %, respectivamente). Debido a que la unión de linagliptina a

DPP-4 es dependiente de la concentración, la farmacocinética de linagliptina basada en la

exposición total no es lineal; de hecho, el AUC plasmático total de linagliptina aumentó de

forma menos proporcional a la dosis mientras que el AUC de linagliptina no combinada

aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis. La farmacocinética de la

linagliptina fue en general similar en individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción

biodisponibilidad

absoluta

linagliptina

aproximadamente

30 %.

administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el

tiempo para alcanzar la C

en 2 horas y disminuyó la C

en un 15 %, pero no se observó

ninguna influencia sobre el AUC

0-72h

. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante

relativo a cambios de C

y T

; por tanto, la linagliptina puede administrarse con o sin

alimentos.

Distribución

Como resultado de la unión tisular, el volumen aparente de distribución medio en estado

estacionario tras una dosis única de 5 mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es

de aproximadamente 1.110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente

en los tejidos. La unión de la linagliptina a proteínas plasmáticas es dependiente de la

concentración, disminuyendo de aproximadamente el 99 % a 1 nmol/l hasta el 75-89 % a

≥ 30 nmol/l, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 con una concentración

creciente de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada,

el 70-80 % de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4; de

ahí que el 30-20 % estuviera en plasma de forma no combinada.

Biotransformación

Tras

dosis

oral

10 mg

linagliptina,

aproximadamente

radioactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la

eliminación de la linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa

13,3 %

linagliptina

estado

estacionario,

observó

inactivo

farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP-4

plasmática de la linagliptina.

Eliminación

Tras

administración

dosis

oral

linagliptina

sujetos

sanos,

aproximadamente el 85 % de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80 %)

o en la orina (5 %) durante los 4 días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en

estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml/min.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un ensayo abierto con dosis múltiples para evaluar la farmacocinética de la

linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica,

en comparación con sujetos sanos normales como control. El ensayo incluyó a pacientes

con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina (ACr) en leve (50 a

< 80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) y grave (< 30 ml/min), así como pacientes con

precisaban

hemodiálisis.

Además,

compararon

pacientes

DMT2

insuficiencia renal grave (< 30 ml/min) con pacientes con DMT2 y una función renal normal.

El aclaramiento de creatinina se determinó con medidas de aclaramiento de creatinina

urinaria de 24 horas o se estimó a partir de la creatinina en sangre en base a la fórmula de

Cockcroft-Gault:

ACr = (140 – edad) x peso/72 x creatinina sérica [ x 0,85 para mujeres], donde la edad se

expresa en años, el peso en kg y la creatinina sérica en mg/dl.

condiciones

estado

estacionario,

exposición

linagliptina

pacientes

insuficiencia renal leve fue comparable a la observada en sujetos sanos. En pacientes con

insuficiencia renal moderada, se observó un aumento moderado en la exposición de

aproximadamente 1,7 veces en comparación con el control. La exposición en pacientes con

DMT2 con insuficiencia renal grave aumentó aproximadamente 1,4 veces en comparación

con pacientes con DMT2 con una función renal normal. Las predicciones de estado

estacionario para el AUC de la linagliptina en pacientes con ERT indicaron una exposición

comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Además, no se

prevé que la linagliptina se elimine hasta un grado terapéuticamente significativo por

hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por tanto, no se requiere un ajuste de la dosis de

linagliptina en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Tras la administración de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina en pacientes no diabéticos

con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación Child-Pugh), el

AUC medio y la C

de la linagliptina fueron similares a los de los controles sanos

correspondientes. No se propone un ajuste de la dosis de linagliptina para pacientes

diabéticos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.

Índice de masa corporal (IMC)

No se requiere un ajuste de dosis en función del IMC. El IMC no tuvo ningún efecto

clínicamente

relevante

sobre

farmacocinética

linagliptina

según

análisis

farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los ensayos clínicos anteriores

a la autorización de comercialización se han llevado a cabo hasta un IMC igual a 40 kg/m

Sexo

No se requiere un ajuste de dosis en función del sexo. Según un análisis farmacocinético

poblacional de los datos de fase I y fase II, el sexo no tuvo ningún efecto clínicamente

relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina.

Personas de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad hasta los 80 años, ya que la edad

no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina según

un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los sujetos de edad

avanzada

(entre

80 años,

paciente

mayor

tenía

78 años)

presentaron

concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de los sujetos más jóvenes.

Población pediátrica

Un ensayo pediátrico de fase 2 examinó la farmacocinética y la farmacodinámica de1 mg y

5 mg de linagliptina en niños y adolescentes de ≥10 a <18 años de edad con diabetes

mellitus

tipo 2.

respuestas

farmacocinéticas

farmacodinámicas

observadas

coincidieron con las obtenidas en sujetos adultos. Linagliptina 5 mg demostró superioridad

frente a linagliptina 1 mg respecto a la mínima inhibición de DPP-4 (72% frente a 32%, p =

0,0050) y una reducción cuantitativamente mayor sobre el cambio medio ajustado repecto al

valor basal de HbA1c (-0,63% frente a -0,48%, n.s.). Debido a la naturaleza limitada del

conjunto de datos, los resultados deben interpretarse con precaución.

Raza

No se precisa un ajuste de dosis en función de la raza. Según un análisis compuesto de los

datos farmacocinéticos disponibles, incluyendo pacientes de origen caucásico, hispano,

africano y asiático, la raza no tuvo ningún efecto evidente sobre las concentraciones

plasmáticas de linagliptina. Además, en los estudios de fase I específicos en voluntarios

sanos japoneses, chinos y caucásicos, se observó que las características farmacocinéticas

de la linagliptina eran similares.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en

contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

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