Trayenta DUO

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Trayenta DUO 2 5mg 500mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta recubierta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.


    Solicitar el prospecto de información al público.

Localización

  • Disponible en:
  • Trayenta  DUO 2 5mg 500mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m14038a10
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Trayenta® DUO 2,5 mg/ 500 mg

Forma farmacéutica:

Tableta recubierta

Fortaleza:

Presentación:

Estuche por 3 o 6 blísteres de PVC/PCTFE/AL

con 10 tabletas recubiertas cada uno.

Estuche por un frasco de PEAD con 30, 60 o 180

tabletas recubiertas.

Titular del Registro Sanitario, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE C.V.,

Ciudad de México, México.

Fabricante, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG,

Ingelheim, Alemania.

Número de Registro Sanitario:

M-14-038-A10

Fecha de Inscripción:

25 de marzo de 2014

Composición:

Cada tableta recubierta contiene:

Linagliptina

Clorhidrato de metformina

2,5 mg

500,0 mg

No se declara en este trámite

Plazo de validez:

Blíster: 18 meses

Frasco: 36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC. Protéjase de la humedad.

Indicaciones terapéuticas:

TRAYENTA® DUO está indicado en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como tratamiento

asociado a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico:

En pacientes no controlados adecuadamente solo con sus dosis máxima tolerada de

metformina.

En combinación con otros medicamentos para el tramineto de la diabetes, incluida la

insulina,

pacientes

controlados

adecuadamente

metformina

estos

medicamentos.

En pacientes que ya se estén tratando con la combinación de linagliptina y metformina en

tabletas separadas.

(Ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para consultar los datos disponibles sobre las diferentes

combinaciones).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética).

Pre-coma diabético.

Insuficiencia renal grave (TFG < 30 mL/min).

Procesos agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación,

infección grave, shock.

Enfermedad

pueda

producir

hipoxia

tisular

(especialmente

enfermedad

aguda,

empeoramiento

enfermedad

crónica),

como

ejemplo:

insuficiencia

cardíaca

descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5).

Precauciones:

General

TRAYENTA® DUO no se debe utilizar en pacientes con diabetes tipo 1.

Hipoglucemia

Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea más tratamiento de base con metformina, la

incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo.

Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda

precaución cuando se use TRAYENTA® DUO en combinación con una sulfonilurea y/o

insulina. Se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o de la insulina (ver

sección 4.2).

hipoglucemia

identificado

como

reacción

adversa

para

linagliptina,

metformina

linagliptina

más

metformina.

ensayos

clínicos,

incidencia

hipoglucemia

comparativamente

baja

pacientes

tomaban

linagliptina

combinación con metformina o metformina en monoterapia.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con

mayor

frecuencia

durante

empeoramiento

agudo

función

renal,

caso

enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce

durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis

láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de

líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar

con un profesional sanitario.

medicamentos

puedan

alterar

manera

aguda

función

renal

(como

antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes

tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo

excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno

prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de

medicamentos que puedan causar acidosis láctica (ver secciones 4.3 y 4.5).

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La

acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares,

astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de

síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7.35),

niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/L) y un aumento del desequilibrio

aniónico y del cociente lactato/piruvato.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía

inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede

aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de metformina se debe

interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al

menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es

estable, ver secciones 4.2 y 4.5.

Función renal

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de

entonces, ver sección 4.2. La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30

mL/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la

función renal, ver sección 4.3.

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un riesgo mayor de hipoxia y de insuficiencia

renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se puede usar TRAYENTA®

DUO con una monitorización regular de la función cardíaca y renal. TRAYENTA® DUO está

contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable (ver sección

4.3).

Cirugía

La metformina se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general,

espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o

tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y

comprobado que es estable.

Personas de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de 80 años de edad o mayores (ver

sección 4.2).

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada

Debido a que TRAYENTA® DUO contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2

previamente

bien

controlada

TRAYENTA®

desarrolle

anomalías

laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida) se

debe evaluar cuanto antes para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La

evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricos, glucosa en sangre y, si está indicado,

niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de

acidosis, se debe interrumpir TRAYENTA® DUO inmediatamente e iniciar otras medidas

correctoras adecuadas.

Pancreatitis aguda

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado a un riesgo de desarrollar pancreatitis

aguda.

experiencia

post-comercialización

linagliptina,

notificado

espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los

pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Si hay sospechas de

pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento de TRAYENTA® DUO; si se confirma la

pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento de TRAYENTA® DUO. Se tomarán

las debidas precauciones en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Penfigoide bulloso

notificado

casos

poscomercialización

penfigoide

bulloso

pacientes

tomaban linagliptina. Se debe interrumpir TRAYENTA® DUO si se sospecha la presencia de

penfigoide bulloso.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2.5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de

5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de 6,800 pacientes con

diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados con placebo, se trataron más de 1,800

pacientes con la dosis terapéutica de 2.5 mg de linagliptina dos veces al día (o su

bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina

durante ≥ 12/24 semanas.

En el análisis conjunto de los siete ensayos controlados con placebo, la incidencia global de

acontecimientos adversos en pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a

la observada con linagliptina 2.5 mg y metformina (54.3 % y 49.0 %). El abandono del

tratamiento debido a los acontecimientos adversos en pacientes que recibieron placebo y

metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina y metformina (3.8 % y

2.9 %).

La reacción adversa notificada con más frecuencia para linagliptina más metformina fue la

diarrea (1.6 %) con una incidencia comparable a la de la metformina más placebo (2.4 %).

La hipoglucemia puede aparecer cuando TRAYENTA® DUO se administra junto con una

sulfonilurea (≥ 1 caso por cada 10 pacientes).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos

clínicos realizados con linagliptina + metformina en monoterapia o en combinación con otros

tratamientos antidiabéticos de base según la clasificación por órganos y sistemas.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia absoluta. Las frecuencias se

definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes

(≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) o frecuencia no

conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina +

metformina

monoterapia

combinación

otros

tratamientos

antidiabéticos

(frecuencias identificadas a partir de un análisis conjunto de ensayos controlados con

placebo) en ensayos clínicos y a partir de la experiencia poscomercialización.

Sistema

de

clasificación

de

órganos

Reacción adversa

Reacciones

adversas

por

pauta

de

tratamiento

linagliptina

más

metformina

Reacciones

adversas

por

pauta

de

tratamiento

linagliptina

más

metformina

más

sulfonilurea

Reacciones

adversas

por

pauta

de

tratamiento

linagliptina

más

metformina

más insulina***

Reacciones

adversas

por

pauta

de

tratamiento

linagliptina

más

metformina

más

empagliflozina

Infecciones

e

infestaciones

Nasofaringitis

poco frecuente

frecuencia

conocida

poco frecuente

frecuencia

conocida

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad (p. ej.

hiperreactividad

bronquial)

poco frecuente

poco frecuente

poco frecuente

frecuencia

conocida

Trastornos

respiratorios torácicos

y mediastínicos

poco frecuente

frecuencia

conocida

poco frecuente

frecuencia

conocida

Trastornos

gastrointestinales

Disminución del apetito

poco frecuente

frecuencia

conocida

frecuencia

conocida

frecuencia

conocida

Diarrea

frecuente

poco frecuente

poco frecuente

frecuencia

conocida

Náuseas

poco frecuente

poco frecuente

frecuente

frecuencia

conocida

Pancreatitis

frecuencia

conocida

frecuencia

conocida

poco frecuente

frecuencia

conocida

Vómitos

poco frecuente

poco frecuente

frecuencia

conocida

poco frecuente

Estreñimiento

frecuente

Trastornos

hepatobiliares

Trastorno sde la función

hepática

poco frecuente

Trastornos

del

metabolismo

y

de

la

nutrición

Hipoglucemia

muy frecuente

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Angioedema*

Rara

Urticaria*

rara

Exantema*

poco frecuente

Prurito

poco frecuente

poco frecuente

poco frecuente

frecuencia

conocida

Penfigoide bulloso*

frecuencia no conocida

Exploraciones

complementarias

Aumento de la amilasa

en sangre

poco frecuente

poco frecuente

frecuencia

conocida

poco frecuente

Aumento de la lipasa**

frecuente

* Basado en la experiencia poscomercialización, incluye estudios controlados con placebo

de linagliptina + metformina con tratamiento de base: sulfonilurea, insulina +/- anitiabéticos

orales y empagliflozina.

** Basado en los aumentos de la lipasa >3 x LSN observadas en ensayos clínicos.

*** La frecuencia se calcula a partir de un conjunto de datos agrupados de 549 pacientes

Información adicional sobre sobre los principios activos individuales

Reacciones adversas notificadas previamente para uno de los principios activos individuales

pueden ser potenciales reacciones adversas con TRAYENTA

DUO aunque no se hayan

observado en los ensayos clínicos con este medicamento.

Metformina:

Las reacciones adversas conocidas de metformina que no se notificaron en pacientes que

recibieron

TRAYENTA

DUO se listan en la tabla 3.

Tabla 3

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina en

monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron TRAYENTA

Sistema de clasificación de órganos

Reacción adversa

Reacciones

adversas

por

régimen

de

tratamiento metformina en monoterapia

Trastornos

del

metabolismo

y

de

la

nutrición

Acidosis láctica

muy rara

Déficit de vitamina B12

muy rara

Trastornos del sistema nervioso

Alteraciones del gusto

frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

muy frecuente

Trastornos hepatobiliares

Hepatitis

muy rara

Trastornos

de

la

piel

y

del

tejido

subcutáneo

Reacciones

cutáneas

como

eritema

urticaria

muy rara

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

ensayo

administró

linagliptina

añadida

tratamiento

metformina

más

sulfonilurea establecido. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación

con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue el acontecimiento adverso notificado con más

frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 23.9 % y 16.0 % en placebo más

metformina más sulfonilurea).

Cuando

administraron

linagliptina

metformina

combinación

insulina,

hipoglucemia fue el acontecimiento adverso notificado con más frecuencia, pero se produjo

con una incidencia comparable cuando se combinaron placebo y metformina con insulina

(linagliptina más metformina más insulina 29.5 % y 30.9 % en el grupo de placebo más

metformina más insulina) con una baja incidencia de episodios graves (1.5 % y 0.9 %).

Otras reacciones adversas

Los trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (tabla

2) y dolor abdominal (tabla 3) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento

con TRAYENTA

DUO o clorhidrato de metformina y remiten espontáneamente en la

mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que TRAYENTA

DUO se tome en 2

dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también

puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado a una disminución de la

absorción de vitamina B12 (tabla 3) que muy raramente puede producir un déficit de

vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej., anemia megaloblástica).

Posología y método de administración:

Posología

Adultos con función renal normal (TFG ≥90 mL/min)

dosis

para

tratamiento

antihiperglucémico

TRAYENTA

debe

individualizarse

basándose

pauta

posológica

actual

paciente,

eficacia

tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más 2,000

mg de clorhidrato de metformina.

Pacientes que no se controlen adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina

en monoterapia

En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial

habitual de TRAYENTA

DUO consiste en 2.5 mg de linagliptina dos veces al día (5 mg de

dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente.

Pacientes

estén

cambiando

administración

concomitante

linagliptina

metformina

En pacientes que cambian de la administración concomitante de linagliptina y metformina,

TRAYENTA

DUO debe iniciarse a la dosis de linagliptina y metformina que ya estuvieran

tomando.

Pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la

dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea

La dosis de TRAYENTA

DUO consiste en 2.5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis

total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando.

Cuando

linagliptina

más

clorhidrato

metformina

usan

combinación

sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo

de hipoglucemia (ver sección 4.4).

Pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con

insulina y la dosis máxima tolerada de metformina

La dosis de TRAYENTA

DUO consiste en 2.5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis

total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando.

Cuando linagliptina más clorhidrato de metformina se usan en combinación con insulina,

puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver

sección 4.4).

Para

diferentes

dosis

metformina,

TRAYENTA

está

disponible

concentraciones de 2.5 mg de linagliptina junto con 500 mg de clorhidrato de metformina,

2.5 mg de linagliptina junto con 850 mg de clorhidrato de metformina o 2.5 mg de linagliptina

junto con 1,000 mg de clorhidrato de metformina.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

Como la metformina se excreta por el riñón, TRAYENTA

DUO debe usarse con precaución

a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para

ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en las

personas de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4). La experiencia clínica en pacientes

>80 años de edad es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta

población.

Insuficiencia renal

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan

metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un

mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se

debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses.

Se deben revisar los factores que puedan incrementar el riesgo de acidosis láctica (ver

sección 4.4) antes de considerar el inicio con metformina en pacientes con TFG < 60

mL/min.

Si no se dispone de la dosis adecuada de TRAYENTA

DUO, se deben utilizar los

monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

Tabla 1: Posología para pacientes con insuficiencia renal

TFG mL/min

Metformina

Linagliptina

60-89

La dosis máxima diaria es de 3000 mg.

Se puede considerar la reducción de la

dosis en relación al deterioro de la función

renal.

ajuste

dosis

45-59

La dosis máxima diaria es de 2000 mg.

La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de

la dosis máxima.

ajuste

dosis

30-44

La dosis máxima diaria es de 1000 mg.

La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de

la dosis máxima.

ajuste

dosis

< 30

Metformina está contraindicada.

ajuste

dosis

Insuficiencia hepática

TRAYENTA

DUO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática debido al

principio activo

metformina

(ver

secciones

5.2).

dispone

experiencia

clínica

TRAYENTA

DUO en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

establecido

seguridad

eficacia

TRAYENTA

niños

adolescentes de 0 a 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración

TRAYENTA

DUO se debe tomar dos veces al día con las comidas para reducir las

reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.

Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución adecuada de la ingesta

de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta

de bajo contenido energético.

Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin

embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la

dosis olvidada.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

No se han realizado estudios de interacción. Sin embargo, sí que se han realizado dichos

estudios con los principios activos, esto es linagliptina y metformina, individualmente. La

administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y metformina no alteró de

manera significativa la farmacocinética ni de la linagliptina ni de la metformina en voluntarios

sanos y en pacientes.

Linagliptina

Evaluación in vitro de interacciones

La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición

competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un

inductor de isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte

de digoxina mediado por la glicoproteína-P. En base a estos resultados y a los estudios de

interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con

otros sustratos de la gp-P.

Evaluación in vivo de interacciones

Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina

Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones

clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

Metformina:

La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de clorhidrato de metformina

tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente

significativa la farmacocinética de linagliptina en sujetos sanos.

Sulfonilureas:

La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la

administración concomitante de una dosis única de 1.75 mg de glibenclamida (gliburida).

Ritonavir:

La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de

múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el

CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces,

respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1 % a

la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración

concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina

en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está

asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina

consideraron

clínicamente

relevantes.

tanto,

prevén

interacciones

clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4.

Rifampicina:

La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina,

un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en

Cmax

linagliptina

estado

estacionario

39.6

43.8

respectivamente, y de aproximadamente un 30 % en la inhibición de la DPP-4 en el punto de

concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores

potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran

a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores

potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos

En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos

clínicamente

significativos

sobre

farmacocinética

metformina,

glibenclamida,

simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una

escasa tendencia a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4,

CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT).

Metformina:

La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850

mg de clorhidrato de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre

la farmacocinética de la metformina en sujetos sanos. Por tanto, la linagliptina no es un

inhibidor del transporte mediado por el OCT.

Sulfonilureas:

La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis

oral única de 1.75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin

relevancia clínica del 14 % del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la

glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la

conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones

clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p.ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida)

las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9.

Digoxina:

La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina con dosis

múltiples de 0.25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la

digoxina en sujetos sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo

mediado por la glicoproteína-P.

Warfarina:

Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina

S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única.

Simvastatina:

Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en

estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en voluntarios

sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina

de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático

de la simvastatina aumentó en un 34 %, y la Cmax plasmática, en un 10 %.

Anticonceptivos orales:

La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en

estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.

Metformina

Combinaciones que requieren precauciones de empleo

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los

diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se

deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del

tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del

medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando

éste se suspenda.

Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede

aumentar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos

de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la

angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se

utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario un estrecho control

de la función renal.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT, por sus siglas en inglés)

La metformina es un sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. La administración

conjunta de metformina con:

Inhibidores del OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina.

Inductores del OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la

eficacia de la metformina.

Inhibidores del OCT2 (como la cimetidina, el dolutegravir, la ranolazina, la trimetoprima, el

vandetanib y el isavuconazol) puede disminuir la eliminación renal de la metformina y, por

tanto, dar lugar a un aumento de la concentración plasmática de metformina.

Inhibidores tanto del OCT1 como del OCT2 (como el crizotinib y el olaparib) puede alterar la

eficacia y la eliminación renal de la metformina.

Por tanto se recomienda tener precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia

renal, cuando se administren estos medicamentos de forma conjunta con metformina, ya

que podría aumentar la concentración plasmática de metformina. En caso necesario, puede

considerarse

posibilidad

ajustar

dosis

metformina,

inhibidores/inductores de los OCT pueden alterar la eficacia de la metformina.

Uso concomitante no recomendado

Alcohol

intoxicación

alcohólica

está

asociada

mayor

riesgo

acidosis

láctica,

especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Medios de contraste yodados

La administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y

no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la

función renal y comprobado que es estable, ver secciones 4.2 y 4.4.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en

animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad

para la reproducción (ver sección 5.3).

Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está

asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios con metformina en

animales no indican efectos perjudiciales en términos de toxicidad para la reproducción (ver

sección 5.3).

Los estudios preclínicos sobre la reproducción no mostraron un efecto teratogénico aditivo

atribuido a la administración concomitante de linagliptina y metformina.

TRAYENTA® DUO no se debe usar durante el embarazo. Si la paciente planea quedarse

embarazada o se queda embarazada, debe interrumpir el tratamiento TRAYENTA® DUO y

cambiar

tratamiento

insulina

antes

posible

para

disminuir

riesgo

malformaciones fetales asociado a niveles anormales de glucosa en sangre.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de metformina como de

linagliptina en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en

pequeñas cantidades. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche materna. Se

debe

decidir

necesario

interrumpir

lactancia

o interrumpir

tratamiento

tras

considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la

madre.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

La influencia de TRAYENTA® DUO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es

nula o insignificante. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de

hipoglucemia cuando TRAYENTA® DUO se utiliza en combinación con otros medicamentos

antidiabéticos que se conoce que provocan hipoglucemia (p. ej. sulfonilureas).

Sobredosis:

Linagliptina

Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de

linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) no se asociaron a un aumento

de las reacciones adversas dependiente de la dosis. No se dispone de experiencia con dosis

superiores a 600 mg en humanos.

Metformina

No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g,

aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de

clorhidrato de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La

acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más

eficaz para eliminar el lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis.

Tratamiento

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej.

eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e

instaurar medidas clínicas, si es necesario.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, combinaciones de fármacos

hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD11.

TRAYENTA

DUO combina dos medicamentos antihiperglucémicos con mecanismos de

acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2:

la linagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y el clohidrato de metformina,

un miembro de la clase de las biguanidas.

Linagliptina

Mecanismo de acción

La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4), una enzima que

está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al

glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Estas hormonas son

degradadas

rápidamente

enzima

DPP-4.

Ambas

hormonas

incretinas

están

implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se

segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente

después de una ingesta de alimentos. El GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la

secreción de la insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles

de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP-1 también reduce la secreción

de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una

reducción de la producción de glucosa hepática. La linagliptina se une muy eficazmente a la

DPP-4 de forma reversible y de este modo conduce a un incremento sostenido y una

prolongación de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta la secreción de

insulina y disminuye la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa, lo que

produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une

selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad in vitro de > 10,000 veces frente a la

actividad de la DPP-8 o DPP-9.

Metformina

Mecanismo de acción

El clorhidrato de metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce

tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. No estimula la secreción de insulina

y, por consiguiente, no provoca hipoglucemia.

El clorhidrato de metformina puede actuar por 3 mecanismos:

Por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la

glucogenólisis,

En el músculo, aumentando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización

periféricas de glucosa,

Y retrasando la absorción intestinal de glucosa.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la

glucógeno-sintasa.

El clorhidrato de metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de

transportadores de glucosa de membrana (GLUTs) conocidos hasta ahora.

humanos,

independencia

acción

sobre

glucemia,

clorhidrato

metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a

dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio y largo plazo: el clorhidrato de

metformina reduce los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad

Linagliptina añadida al tratamiento con metformina

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, se evaluó la

eficacia y la seguridad de linagliptina en combinación con metformina en pacientes con un

control glucémico insuficiente con metformina en monoterapia. La linagliptina añadida a la

metformina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, (un cambio de -0.64 % en

comparación con placebo), desde un valor basal medio de HbA1c de 8 %. La linagliptina

también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en -21.1

mg/dL y en la glucosa postprandial (GPP) a las 2 horas en -67.1 mg/dL en comparación con

placebo, así como una mayor proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c

de < 7.0 % (28.3 % para linagliptina frente a 11.4 % para placebo). La incidencia de

hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo. El

peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

En un ensayo factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial, la

administración de 2.5 mg de linagliptina dos veces al día en combinación con metformina

(500 mg o 1000 mg dos veces al día) proporcionó mejoras significativas en los parámetros

glucémicos en comparación con cualquiera de las monoterapias, tal y como se resume en la

Tabla 4 (valor basal medio HbA1c 8.65 %).

Tabla 4 Parámetros glucémicos en la visita final (ensayo de 24 semanas) para linagliptina y

metformina, en monoterapia y en combinación, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que

no están adecuadamente controlados con dieta y ejercicio.

Placeb

o

Linagliptin

a

5

mg

Una vez al

día

1

Metformin

a HCL 500

mg

Dos

veces

al

día

Linagliptin

a

2.5

mg

Dos veces

al

día

1

+

Metformin

a

HCl

500

mg

Dos

veces

al

día

Metformin

a HCl 1000

mg

Dos

veces

al

día

Linagliptin

a

2.5

mg

Dos veces

al

día

1

+

Metformin

a HCl 1000

mg

Dos

veces

al

día

HbA1c (%)

Número

pacientes

n = 65

n = 135

n = 141

n = 137

n = 138

n = 140

Valor

basal

(media)

Cambio

respecto

valor

basal

(media

ajustada)

-0.5

-0.6

-1.2

-1.1

-1.6

Diferencia

respecto

placebo

(media

ajustada)

(95 % IC)

-0.6 (-0.9, -

0.3)

-0.8 (-1.0, -

0.5)

-1.3 (-1.6, -

1.1)

-1.2 (-1.5, -

0.9)

-1.7 (-2.0, -

1.4)

Pacientes

alcanzaron

HbA1c <7 %

(10.8)

14 (10.4)

27 (19.1)

42 (30.7)

43 (31.2)

76 (54.3)

Pacientes

29.2

11.1

13.5

recibieron

tratamiento

de rescate

GPA

(mg/dL)

Número

pacientes

n = 61

n = 134

n = 136

n = 135

n = 132

n = 136

Valor

basal

(media)

Cambio

respecto

valor

basal

(media

ajustada)

Diferencia

respecto

placebo

(media

ajustada)

(95 % IC)

(-31,

(-38,

(-56,

(-55,

(-72,

La dosis diaria de linagliptina es de 5 mg

Las reducciones medias en HbA1c respecto al valor basal fueron generalmente mayores

para pacientes con valores basales de HbA1c más altos. Los efectos sobre los lípidos

plasmáticos

fueron

generalmente

neutros.

disminución

peso

corporal

combinación de linagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina en

monoterapia o con placebo; no hubo cambios en el peso respecto al valor basal en los

pacientes que recibieron linagliptina en monoterapia. La incidencia de hipoglucemia fue

similar entre los grupos de tratamiento (placebo 1.4 %, 5 mg de linagliptina 0 %, metformina

2.1 % y 2.5 mg de linagliptina más metformina dos veces al día 1.4 %).

En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración se evaluó la

eficacia y la seguridad de linagliptina 2.5 mg dos veces al día frente a 5 mg una vez al día en

combinación con

metformina

pacientes

control

glucémico

inadecuado

metformina

monoterapia. La

linagliptina 5 mg una vez al día y 2.5 mg dos veces al día proporcionó unas reducciones

significativas comparables (IC: -0.07; 0.19) de HbA1c de -0.80 % (desde un valor basal de

7.98 %) y -0.74 % (desde un valor basal de 7.96 %) en comparación con placebo. La

incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la

del placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

Linagliptina añadida al tratamiento con una combinación de metformina y sulfonilurea

Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para

evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina 5 mg comparada con placebo, en pacientes

no tratados adecuadamente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. La

linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de -0.62 % en

comparación con placebo) desde un valor basal medio de HbA1c de 8.14 %. La linagliptina

también mostró mejoras significativas en pacientes que alcanzaron un objetivo de HbA1c de

< 7.0 % (31.2 % para linagliptina frente a 9.2 % para placebo) y también para la glucosa

plasmática en ayunas (GPA) con una reducción de -12.7 mg/dL en comparación con

placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

Linagliptina añadida al tratamiento con una combinación de metformina y empagliflozina

En pacientes no controlados adecuadamente con metformina y emagliflozina (10 mg (n =

247) o 25 mg (n = 217)), un tratamiento de adición de linagliptina 5 mg de 24 semanas de

duración proporcionó reducciones en la media ajustada de HbA1c respecto al valor basal de

-0,53 % (diferencia significativa respecto al tratamiento añadido con placebo de -0.32 % [IC

del 95 % -0.52, -0.13]) y de -0.58 % (diferencia significativa respecto al tratamiento añadido

con placebo de -0.47 % [IC del 95 % -0.66, -0.28]), respectivamente. Una mayor proporción

estadísticamente

significativa

pacientes

HbA1c

basal

≥7.0

tratados

linagliptina 5 mg lograron una HbA1c objetivo de <7 % comparado con placebo.

Linagliptina en combinación con metformina e insulina

Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para

evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina (5 mg una vez al día) añadida a insulina con

o sin metformina. En este estudio, el 83 % de los pacientes estaban tomando metformina en

combinación con insulina. La linagliptina en combinación con metformina más insulina

proporcionó mejoras significativas en la HbA1c en este subgrupo con un cambio medio

ajustado respecto al valor basal de -0.68 % (IC: -0.78; -0.57) (valor basal medio de HbA1c

8.28 %) en comparación con placebo en combinación con metformina más insulina. No hubo

ningún cambio significativo en el peso corporal respecto al valor basal en ninguno de los

grupos.

Datos de 24 meses de linagliptina, añadida a metformina en comparación con glimepirida

En un estudio que comparaba la eficacia y seguridad de la adición de linagliptina 5 mg o

glimepirida (dosis media de 3 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con

metformina en monoterapia, las reducciones medias de HbA1c fueron de -0.16 % con

linagliptina (valor basal medio de HbA1c de 7.69 %) y -0.36 % con glimepirida (valor basal

medio de HbA1c de 7.69 %) con una diferencia media de tratamiento de 0.20 % (97.5 % IC:

0.09,

0.299).

incidencia

hipoglucemia

grupo

linagliptina

(7.5

significativamente menor que la del grupo de glimepirida (36.1 %). Los pacientes tratados

con linagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal frente al valor

basal, en comparación con un aumento de peso significativo en pacientes tratados con

glimepirida (-1.39 frente a +1.29 kg).

Linagliptina como tratamiento añadido en personas de edad avanzada (edad ≥ 70 años) con

diabetes tipo 2

En un estudio doble ciego de 24 semanas de duración se evaluó la eficacia y la seguridad

de la linagliptina en personas de edad avanzada (edad ≥ 70 años) con diabetes tipo 2. Los

pacientes recibieron metformina y/o sulfonilurea y/o insulina como tratamiento de base. Las

dosis del tratamiento antidiabético de base se mantuvieron estables durante las primeras 12

semanas, después de las cuales se permitieron ajustes. La linagliptina proporcionó mejoras

significativas en HbA1c (un cambio de -0.64 % en comparación con placebo después de 24

semanas), desde un valor basal medio de HbA1c de 7.8 %. La linagliptina también mostró

mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con

placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

En un análisis conjunto de pacientes de edad avanzada (edad ≥ 70 años) con diabetes tipo

2 (n=183) que estaban tomando metformina e insulina basal como tratamiento de base,

linagliptina en combinación con metformina más insulina proporcionó mejoras significativas

en los parámetros HbA1c, con un cambio medio ajustado respecto al valor basal de -0.81 %

(IC: -1.01; -0.61) (valor basal medio de HbA1c 8.13 %) en comparación con placebo en

combinación con metformina más insulina.

Riesgo cardiovascular

metanálisis

prospectivo

episodios

cardiovasculares

adjudicados

manera

independiente en 19 estudios clínicos (variando de 18 semanas a 24 meses de duración)

con 9,459 pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con linagliptina no se asoció a un

aumento del riesgo cardiovascular. El criterio principal de valoración, la aparición o el tiempo

hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no

mortal u hospitalización por angina de pecho inestable, fue no-significativamente menor en

linagliptina frente a los comparadores activos combinados y placebo [cociente de riesgos

0.78 (intervalo de confianza del 95 % 0.55; 1.12)]. En total, hubo 60 episodios primarios en

linagliptina y 62 en los comparadores. Hasta ahora no hay evidencia de un incremento del

riesgo cardiovascular, pero el número de episodios en los ensayos clínicos imposibilita

conclusiones en firme. Sin embargo, los episodios cardiovasculares fueron similares entre

linagliptina y placebo (1.03 % con linagliptina frente a 1.35 % con placebo).

Metformina

El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el efecto beneficioso a largo

plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados

obtenidos en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta

sola demostró:

Una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la

diabetes en el grupo de metformina (29.8 acontecimientos/1,000 paciente-años) frente a

dieta sola (43.3 acontecimientos/1,000 paciente-años), p=0.0023, y frente a los grupos de

tratamiento

combinado

sulfonilurea

insulina

monoterapia

(40.1

acontecimientos/1,000 paciente-años); p=0.0034,

Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la

diabetes:

metformina

acontecimientos/1,000

paciente-años,

dieta

sola

12.7

acontecimientos/1,000 paciente años; p=0.017,

reducción

significativa

riesgo

absoluto

mortalidad

global:

metformina

13.5

acontecimientos/1,000

paciente-años

frente

dieta

sola

20.6

acontecimientos/1,000

paciente-años (p=0.011), y frente a los grupos de sulfonilurea combinada e insulina en

monoterapia con 18.9 acontecimientos/1,000 paciente-años (p=0.021),

Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11

acontecimientos/1,000 paciente-años, dieta sola 18 acontecimientos/1,000 paciente-años,

(p=0.01).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con TRAYENTA

DUO en todos los grupos de la

población pediátrica en diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre

el uso en población pediátrica).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que las tabletas recubiertas

combinadas de

TRAYENTA

(linagliptina/clorhidrato

metformina)

bioequivalentes

administración concomitante de linagliptina y clorhidrato de metformina en tabletas distintas.

La administración de TRAYENTA

DUO 2.5/1000 mg junto con alimentos no provocó ningún

cambio en la exposición total a linagliptina. Con la metformina, no hubo ningún cambio en el

AUC;

embargo,

media

concentración

plasmática

máxima

metformina

disminuyó en un 18 % cuando ésta se administró con alimentos. Para metformina, se

observó un retraso de 2 horas en el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas

máximas en condiciones de ayunas. No es probable que estos cambios sean significativos

clínicamente.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los principios

activos de TRAYENTA

DUO.

Linagliptina

La farmacocinética de la linagliptina se ha descrito ampliamente en sujetos sanos y en

pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 5 mg a voluntarios

sanos o a pacientes, la linagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones

plasmáticas máximas (mediana de T

) 1.5 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de forma trifásica, con una

semivida terminal larga (semivida terminal de linagliptina de más de 100 horas), que está

principalmente relacionada con la unión saturable y fuerte de linagliptina a DPP-4 y que no

contribuye a la acumulación del principio activo. La semivida efectiva para la acumulación de

linagliptina, determinada a partir de la administración oral de dosis múltiples de 5 mg de

linagliptina, es de aproximadamente 12 horas. Tras la administración de 5 mg de linagliptina

una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se consiguen a la

tercera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó en aproximadamente un 33 %

después de dosis de 5 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los

coeficientes de variabilidad intraindividual e interindividual del AUC de linagliptina fueron

pequeños (12.6 % y 28.5 %, respectivamente). Debido a que la unión de linagliptina a DPP-

4 es dependiente de la concentración, la farmacocinética de linagliptina basada en la

exposición total no es lineal; de hecho, el AUC plasmático total de linagliptina aumentó de

forma menos proporcional a la dosis mientras que el AUC de linagliptina no combinada

aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis. La farmacocinética de la

linagliptina fue en general similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción

biodisponibilidad

absoluta

linagliptina

aproximadamente

administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el

tiempo para alcanzar la C

en 2 horas y disminuyó la C

en un 15 %, pero no se observó

ninguna influencia sobre el AUC

0-72h

. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante

relativo a cambios de C

y T

; por tanto, la linagliptina puede administrarse con o sin

alimentos.

Distribución

Como resultado de la unión tisular, el volumen aparente de distribución medio en estado

estacionario tras una dosis única de 5 mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es

de aproximadamente

1,110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La

unión

linagliptina

proteínas

plasmáticas

dependiente

concentración,

disminuyendo de aproximadamente el 99 % a 1 nmol/L hasta el 75-89 % a ≥ 30 nmol/L, lo

que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 con una concentración creciente de

linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70-80 %

de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4; de ahí que el

20-30 % estuviera en plasma de forma no combinada.

Biotransformación

Tras

dosis

oral

linagliptina,

aproximadamente

radioactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la

eliminación de la linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa

13.3

linagliptina

estado

estacionario,

observó

inactivo

farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP-4

plasmática de la linagliptina.

Eliminación

Tras

administración

dosis

oral

linagliptina

sujetos

sanos,

aproximadamente el 85 % de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80 %)

o en la orina (5 %) durante los 4 días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en

estado estacionario fue de aproximadamente 70 mL/min.

Insuficiencia renal

condiciones

estado

estacionario,

exposición

linagliptina

pacientes

insuficiencia renal leve fue comparable a la observada en sujetos sanos. En pacientes con

insuficiencia renal moderada, se observó un aumento moderado en la exposición de

aproximadamente 1.7 veces en comparación con el control. La exposición en pacientes con

DMT2 con insuficiencia renal grave aumentó aproximadamente 1.4 veces en comparación

con pacientes con DMT2 con una función renal normal. Las predicciones de estado

estacionario para el AUC de la linagliptina en pacientes con enfermedad renal terminal

(ERT) indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal

moderada o grave. Además, no se prevé que la linagliptina se elimine hasta un grado

terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. No se recomienda un

ajuste

dosis

linagliptina

pacientes

insuficiencia

renal;

tanto,

TRAYENTA

DUO se discontinua debido a evidencia de insuficiencia renal, la linagliptina

puede continuarse en forma de tabletas recubiertas simple a la misma dosis diaria total de 5

Insuficiencia hepática

Tras

administración

dosis

múltiples

linagliptina

pacientes

insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación Child-Pugh), el AUC y

medios

linagliptina

fueron

similares

controles

sanos

correspondientes.

Índice de masa corporal (IMC)

índice

masa

corporal

tuvo

ningún

efecto

clínicamente

relevante

sobre

farmacocinética de la linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional de los datos

de fase I y fase II. Los ensayos clínicos anteriores a la autorización de comercialización se

han llevado a cabo hasta un IMC igual a 40 kg/m

Sexo

Según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II, el sexo no

tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina.

Personas de edad avanzada

edad

tuvo

ningún

efecto

clínicamente

relevante

sobre

farmacocinética

linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los

sujetos

edad

avanzada

(entre

años,

paciente

mayor

tenía

años)

presentaron concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de los sujetos

más jóvenes. En un estudio de fase III de 24 semanas de duración también se determinaron

las concentraciones de linagliptina en el punto de concentración mínima en personas de

edad avanzada (edad ≥ 70 años) con diabetes tipo 2. En este estudio, las concentraciones

linagliptina

estuvieron

dentro

rango

valores

observados

anteriormente

pacientes más jóvenes con diabetes tipo 2.

Población pediátrica

Un ensayo pediátrico de fase 2 examinó la farmacocinética y la farmacodinámia de 1 mg y 5

mg de linagliptina en niños y adolescentes de ≥ 10 a < 18 años de edad con diabetes

mellitus

tipo

respuestas

farmacocinéticas

farmacodinámicas

observadas

coincidieron con las obtenidas en sujetos adultos. Linagliptina 5 mg demostró superioridad

frente a linagliptina 1 mg respecto a la mínima inhibición de DPP-4 (72% frente a 32%, p =

0.0050) y una reducción cuantitativamente mayor sobre el cambio medio ajustado respecto

al valor basal de HbA1c (-0.63% frente a -0.48%, n.s.). Debido a la naturaleza limitada del

conjunto de datos, los resultados deben interpretarse con precaución.

Raza

Según

análisis

compuesto

datos

farmacocinéticos

disponibles,

incluyendo

pacientes de origen caucásico, hispano, africano y asiático, la raza no tuvo ningún efecto

evidente sobre las concentraciones plasmáticas de linagliptina. Además, en los estudios de

fase

específicos

sujetos

sanos

japoneses,

chinos

caucásicos

pacientes

afroamericanos con diabetes tipo 2, se observó que las características farmacocinéticas de

la linagliptina eran similares.

Metformina

Absorción

Después

dosis

oral

metformina,

alcanza

horas.

biodisponibilidad absoluta de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg o de 850

mg es de aproximadamente el 50-60 % en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la

fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de clorhidrato de metformina es saturable e

incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de clorhidrato de metformina

no es lineal.

dosis

pautas

posológicas

recomendadas

clorhidrato

metformina,

concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 24 a 48

horas y son generalmente inferiores a 1 microgramo/mL. En ensayos clínicos controlados,

las concentraciones plasmáticas máximas de metformina (C

) no sobrepasaron los 5

microgramos/mL, ni siquiera con las dosis máximas.

Los alimentos reducen la magnitud y retrasan ligeramente la absorción de clorhidrato de

metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración

plasmática máxima un 40 % menor, una reducción del 25 % en el AUC (área bajo la curva) y

una prolongación de 35 minutos en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración

plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. El clorhidrato de metformina se difunde

por los eritrocitos. La concentración sanguínea máxima es menor que la concentración

plasmática máxima y

aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos

probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El volumen de

distribución (Vd) medio osciló entre 63-276 L.

Biotransformación

El clorhidrato de metformina se excreta inalterado por la orina. No se han identificado

metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal del clorhidrato de metformina es > 400 mL/min, lo que indica que el

clorhidrato de metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después

de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5

horas.

Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de

la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que da lugar a un

aumento de los niveles de clorhidrato de metformina en plasma.

Población pediátrica

Ensayo a dosis única: tras dosis únicas de 500 mg de clorhidrato de metformina, los

pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos

sanos.

Ensayo a dosis múltiples: la información se limita a un único ensayo. Tras dosis repetidas de

veces

día

durante

días

pacientes

pediátricos,

concentración

plasmática

máxima

exposición

sistémica

(AUC

redujeron

aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos

diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Puesto que la dosis se ajusta individualmente en base al control glucémico, este hecho

posee relevancia clínica limitada.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en

contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de enero de 2018.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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