TENOFOVIR DISOPROXILO

Información principal

  • Denominación comercial:
  • TENOFOVIR DISOPROXILO
  • Dosis:
  • 300 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta revestida
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • TENOFOVIR DISOPROXILO
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12056j05
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

TENOFOVIR DISOPROXILO

Forma farmacéutica:

Tableta revestida

Fortaleza:

300 mg

Presentación:

Estuche por un frasco de PEAD

con 30 tabletas revestidas.

Titular del Registro Sanitario, país:

AUROBINDO PHARMA LIMITED,

HYDERABAD, INDIA.

Fabricante, país:

AUROBINDO PHARMA LIMITED (UNIT III),

HYDERABAD, INDIA.

AUROBINDO PHARMA LIMITED (UNIT VII),

MAHBOOBNAGAR, INDIA.

Número de Registro Sanitario:

M-12-046-J05

Fecha de Inscripción:

27 de marzo de 2012.

Composición:

Cada tableta revestida contiene:

Tenofovir disoproxilo

(eq. a 300 mg de fumarato de tenofovir

disoproxilo)

245,0 mg

Lactosa monohidratada

110,0 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo está indicado para el tratamiento de adultos infectados

por VIH-1. Esta indicación se basa en estudios en pacientes antirretrovirales naive (no

previamente tratados con antirretrovirales).

También está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Hepatitis B Crónica con

enfermedad hepática compensada.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al Tenofovir, Fumarato de Tenofovir Disoproxilo o a cualquiera de los

excipientes de la tableta.

Contiene Lactosa, no administrar en pacientes con intolerancia a la lactosa.

Precauciones:

Ver Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Insuficiencia Renal: Los parámetros farmacocinéticos del Tenofovir fueron determinados

después de la administración de una dosis simple de Tenofovir Disoproxilo 245 mg (como

Fumarato) en 40 voluntarios no infectados por VIH y no infectados por HBV, que tenían

diferente grado de insuficiencia renal (según aclaramiento creatinina (CrCl), la función

“normal”

estimó

cuando

CrCl>80ml/min;

insuficiencia

“media”

cuando

CrCl=50-

79ml/min, la insuficiencia “moderada” cuando CrCl=30-49ml/min y la insuficiencia “severa”

cuando CrCl=10-29ml/min). En comparación con pacientes con función renal normal, los

valores

Tenofovir

expresaron

incremento

(pacientes

insuficiencia

“media”=3,064

(30%)ngh/ml;

insuficiencia

“moderada”=6,009(42%)ngh/ml

insuficiencia “severa”=15,985 (45%) ngh/ml). La dosificación recomendada en pacientes con

insuficiencia renal, con el intervalo de la dosificación aumentado (más espaciado), se espera

que resulten altos picos de concentración plasmática y en bajos niveles de C

comparación con sujetos con función “normal”). Las implicaciones clínicas de este fenómeno

son desconocidas.

En la práctica clínica, el uso de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo se ha asociado a

insuficiencia

renal,

elevada

creatinina,

hipofosfatemia

tubulopatía

proximal

(incluyendo

Síndrome

Fanconi).

seguridad

renal

Tenofovir

sido

estudiada

solamente en un número limitado de pacientes con insuficiencia renal (CrCl <80 ml/min), por

lo que se recomienda que el aclaramiento creatinina sea calculado en todos los pacientes

antes del tratamiento con Fumarato de Tenofovir Disoproxilo, y luego sea calculado cada 4

semanas durante el primer año, y después cada 3 meses.

En pacientes con enfermedad renal avanzada (ESRD) (CrCl<10 ml/min) que requirieron

hemodiálisis, entre cada hemodiálisis las concentraciones de Tenofovir se incrementaron

sustancialmente a las 48 horas con una C

máx

de 1,032ng/ml y una AUC

0-48h

de 42,87 ngh/ml.

Se recomienda que el intervalo de la dosificación para el Tenofovir Disoproxilo 245 mg

(como Fumarato) sea modificado en pacientes con aclaramiento creatinina < 50ml/min o en

pacientes en hemodiálisis.

No debe usarse Fumarato de Tenofovir Disoproxilo en pacientes con aclaramiento creatinina

<30 ml/min; en caso extremo será necesario ajustar la dosificación y monitorear al paciente

de cerca durante el tratamiento.

Insuficiencia Hepática: Una dosis simple de Tenofovir Disoproxilo 245 mg (como Fumarato)

fue administrada en voluntarios no infectados VIH, no infectados HBV, con grado variable de

insuficiencia hepática (definida de acuerdo a la clasificación CPT-Child-Pugh-Turcotte). La

farmacocinética del Tenofovir no se vio afectada en sujetos con insuficiencia hepática,

sugiriendo que no se requiere un ajuste de la dosificación en tales casos.

valores

Cmáx

fueron:

(34,8%)

ngh/ml

2,050

(50,8%)ngh/ml,

respectivamente, en sujetos normales, en comparación con 289 (46,0%)ngh/ml y 2,310

(43,5)ngh/ml en sujetos con moderada insuficiencia hepática y 305 (24,8%)ng/ml y 2,740

(44,0%) ngh/ml en sujetos con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con VIH y hepatitis B o C: En los pacientes que presentan hepatitis B o C y

que son tratados con terapia antirretroviral se incrementa el riesgo de padecer reacciones

adversas en forma de fallo renal severo o fatal. Por tanto, tales pacientes deben ser tratados

con mucho cuidado.

Cirrosis

hepática:

pacientes

cirrosis

hepática

pueden

descompensarse

seriamente durante la terapia con Tenofovir, por lo que deben ser monitoreados de cerca.

Efecto sobre los huesos: Estudios preclínicos llevados a cabo con ratas, ratones, perros y

monos de laboratorio mostraron que hubo efecto del medicamento sobre determinados

órganos (tracto digestivo, riñones y médula ósea), así como una disminución del fosfato

sérico. La toxicidad ósea fue diagnosticada como osteomalacia (en monos) y como densidad

ósea disminuida (en ratas y ratones). Se registró baja absorción intestinal de fosfato,

resultando en reducción de la densidad mineral ósea. No obstante, no se observaron

fracturas o anomalías óseas clínicamente relevantes que invaliden el uso de este producto

en humanos.

Acidosis láctica: La acidosis láctica, usualmente asociada con steatosis hepática, ha sido

reportada

durante

análogos

sintéticos

nucleósido.

Síntomas

tempranos

(hiperlactatemia

sintomática)

incluyen

problemas

digestivos

(nausea,

vómito

dolor

abdominal), pérdida del apetito, pérdida de peso, problemas respiratorios (respiración rápida

o profunda), problemas neurológicos (debilidad motora). En presencia de estos síntomas, el

personal médico especializado debe evaluar el abandono del tratamiento. La acidosis láctica

tiene

alta

mortalidad

puede

estar

asociada

pancreatitis,

fallo

hepático

insuficiencia renal. Cuando ocurre, lo hace al cabo de varios meses de tratamiento.

Lipodistrofia:

general,

terapia

atirretroviral

combinada

sido

asociada

redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Las consecuencias a

largo plazo de estos eventos son poco conocidas. Un alto riesgo de lipodistrofia se ha

asociado con factores individuales como edad avanzada, drogas y desórdenes metabólicos.

Por tanto, en los pacientes tratados se recomienda una evaluación de la distribución de la

grasa corporal. Se deben realizar análisis a los pacientes para conocer previamente el nivel

de lípidos y de glucosa en sangre. Los desórdenes hallados deben tratarse tempranamente.

No obstante, un ensayo clínico de 144 semanas demostró que los pacientes tratados con

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo tienen menos riesgo de padecer lipodistrofia que los

pacientes

tratados

Stavudina

(ambos

terapia

combinada

Lamivudina

Efavirenz).

Disfunción mitocondrial: En general, en ensayos in vitro e in vivo se ha demostrado que los

análogos sintéticos del nucleósido pueden provocar daño mitocondrial de grado variable.

Existen reportes de disfunción mitocondrial en pacientes infantes VIH negativo expuestos al

nucleósido in utero y en etapa posnatal. Los principales efectos adversos reportados fueron

desórdenes

hematológicos

(anemia,

neutropenia)

metabólicos

(hiperlactatemia,

hiperlipasemia). Normalmente tales eventos son transitorios. Se reportaron también algunos

desórdenes neurológicos tardíos (hipertonía, convulsión, conducta anormal); no se pudo

conocer

transitorios

permanentes.

tanto,

infantes

expuestos

medicamento deben ser monitoreados aunque sean VIH negativos por riesgo de padecer

disfunción mitocondrial. Este riesgo no debe invalidar el uso de esta terapia para evitar la

transmisión del VIH al feto en la mujer embarazada VIH positiva.

Osteonecrosis: Aunque este padecimiento es considerado de causa multifactorial (por uso

de corticosteroides, consumo de alcohol, severa inmunodepresión y alto índice de masa

corporal), se puede presentar en pacientes con VIH avanzado o en pacientes que han

estado expuestos por largo tiempo a la terapia CART. Por tanto, se recomienda que estos

pacientes deban ser alertados para que le informen a su médico si comienzan a presentar

dolores en las articulaciones, rigidez muscular o dificultad de movimiento.

Pacientes con diabetes mellitus.

PRECAUCIONES

RELACIÓN

EFECTOS

CARCINOGÉNESIS,

MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios reproductivos

llevados

cabo

ratas

conejos

laboratorio

reportaron

efectos

sobre

parámetros de fertilidad. No hubo crecimiento fetal anormal. El Fumarato de Tenofovir

Disoproxilo redujo el índice de disponibilidad y el peso de algunos animales juveniles, según

estudios de toxicidad pre y posnatales.

Fumarato

Tenofovir

Disoproxilo

resultó

positivo

tres

ensayos

genotoxicidad in vitro, pero negativo en los ensayos micronucleus in vivo.

El Fumarato de Tenofovir Disoproxilo no mostró ningún potencial carcinogénico en las ratas

de laboratorio después de una administración oral a largo plazo. En los ratones se

observaron algunos pocos tumores duodenales, los cuales se cree que se relacionaron con

la alta dosis (600 mg/Kg/día) mantenida en el tracto intestinal.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo resultó positivo en un ensayo in vitro de linfoma llevado a

cabo en ratones. La combinación Emtricitabina / Fumarato de tenofovir disoproxilo resultó

negativa en el ensayo bacteriano Ames.

En un estudio de un mes de duración, llevado a cabo en perros de laboratorio, se usó

Emtricitabina / Fumarato de Tenofovir Disoproxilo y estos componentes por separado. La

comparación de los grupos de estudio no reveló la exacerbación de efectos toxicológicos.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo 300

mg Tabletas en menores de 18 años debido a falta de información sobre su uso

Ancianos: Hay falta de información sobre su uso en personas mayores de 65 años. No

obstante, puede usarse siempre y cuando no haya síntomas de insuficiencia renal.

Efectos indeseables:

EN PACIENTES CON VIH:

La información acerca de las reacciones adversas del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo en

pacientes con VIH-1 proviene de dos estudios clínicos que involucraron a un total de 653

pacientes. Estos pacientes recibieron Fumarato de Tenofovir Disoproxilo (n=443) o Placebo

(n=210), en combinación con otros anirretrovirales durante 24 semanas.

Otra información proviene de un estudio clínico doble ciego comparativo que involucró a un

total de 600 pacientes antirretrovirales naive. Estos pacientes recibieron Fumarato de

Tenofovir Disoproxilo (n=299) o Stavudina (n=301) en combinación con Lamivudina y

Efavirenz durante 144 semanas. Se reportaron algunas reacciones adversas (de medias a

moderadas)

tercera

parte

estos

pacientes,

casi

todas

fueron

desórdenes

gastrointestinales.

Clasificación de las reacciones adversas por frecuencia de aparición: Muy Común (≥ 1/10),

Común (≥ 1/100, < 1/10):

Desórdenes en metabolismo:

Muy Común: Hipofosfatemia.

Desórdenes en Sistema Nervioso:

Muy Común: Mareo.

Desórdenes gastrointestinales:

Muy Común: Diarrea, vómito, nausea.

Común: Flatulencia.

(El 1% de los pacientes abandonó el tratamiento debido a estos efectos gastrointestinales)

terapia

antirretroviral

también

asociado

anomalías

tales

como

hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia insulina, hiperglucemia, hiperlactatemia

lipodistrofia.

pacientes

severa

inmunodeficiencia

pueden

presentar

reacciones inflamatorias o infecciones oportunistas durante la terapia, también pueden

presentar osteonecrosis.

EN PACIENTES CON HEPATISIS B:

La información acerca de las reacciones adversas del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo en

pacientes con Hepatitis B proviene de un estudio clínico que involucró a un total de 641

pacientes (con Hepatitis B y enfermedad hepática compensada). Los pacientes recibieron

tratamiento con Tenofovir Disoproxilo 245 mg (como Fumarato) en dosis diaria (n=426) o

con Adefovir Dipivoxil 10 mg en dosis diari (n=215) durante 48 semanas. Las reacciones

adversas fueron las siguientes:

Desórdenes en Sistema Nervioso:

Común: Dolor de cabeza.

Desórdenes gastrointestinales:

Común: Diarrea, vómito, nausea, dolor abdominal, distención abdominal y flatulencia.

Desórdenes hepatobiliares:

Común: ALT aumentado.

Desórdenes generales:

Común: Fatiga.

Exacerbaciones durante el tratamiento:

estudios

llevados

cabo

pacientes

nucleósidos

naive

determinó

elevaciones ALT>10 veces ULN (el límite superior normal) y >2 veces el nivel de base

ocurrieron en un 2,6% de pacientes en el grupo del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo

versus un 1,9 % de pacientes en el grupo del Adefovir Dipivoxil. Por tanto, se recomienda el

monitoreo de estos pacientes durante el tratamiento con Fumarato de Tenofovir Disoproxilo.

REACCIONES ADVERSAS REPORTADAS EN EXPERIENCIA POS COMERCIALIZACION:

(La información que sigue ha sido recopilada con ayuda de voluntarios)

Clasificación de las reacciones adversas por frecuencia de aparición: Raras (≥ 1/10000, <

1/1000); Muy Raras (< 1/10000):

Desórdenes en metabolismo:

Rara: Acidosis láctica.

Desórdenes respiratorios:

Muy Rara: Disnea.

Desórdenes gastrointestinales:

Rara: Pancreatitis.

Desórdenes hepatobiliares:

Rara: Transaminasa incrementada.

Muy Rara: Hepatitis.

Desórdenes en piel y tejidos:

Rara: Rash cutáneo.

Desórdenes músculo esquelético:

(Se desconoce la frecuencia): Rabdomiolisis, osteomalacia manifestada como dolor en

huesos, debilidad muscular, miopatía.

Desórdenes renales y urinarios:

Rara: Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, tubulopatía renal proximal (incluyendo

Síndrome de Fanconi), creatinina incrementada.

Muy Rara: Necrosis tubular aguda.

desconoce

frecuencia):

Nefritis

(incluyendo

nefritis

intersticial

aguda),

diabetes

nefrogénica.

Otros desórdenes:

Muy Rara: Astenia.

Posología y método de administración:

Adultos: La dosis recomendada de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo 300 mg Tabletas es

de 1 tableta una vez al día. Para optimizar la absorción de Tenofovir, se recomienda que la

tableta se tome con alimento.

(Para los pacientes que no puedan tragar bien la tableta, esta se puede desintegrar en

aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o de toronja y tomar inmediatamente).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

(Los estudios sobre interacción medicamentosa se han llevado a cabo solamente en

pacientes adultos)

Fumarato

Tenofovir

Disoproxilo

debe

administrado

combinaciones

medicamentosas que contengan Fumarato de tenofovir disoproxilo.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo no debe ser administrado con Adefovir Dipivoxil.

No se recomienda la administración de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo con Didanosina

porque puede provocar incremento en la exposición sistémica a la Didanosina, lo cual

incrementa el riesgo de padecer sus efectos adversos. En relación a esta combinación, se

han reportados raros casos de pancreatitis y acidosis láctica mortal.

Después de la administración de las combinaciones Fumarato de Tenofovir Disoproxilo +

Lamivudina + Abacavir y Fumarato de Tenofovir Disoproxilo + Lamivudina + Didanosina se

ha reportado resistencia en los pacientes con VIH.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo no debe ser administrado en pacientes que recibieron

recientemente medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, Aminoglucósidos, Anfotericina B,

Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidina, Vancomicin, Cidofovir o nterleukin-2). En caso extremo

será

necesario

ajustar

dosificación

monitorear

paciente

cerca

durante

tratamiento.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo no debe ser administrado con medicamentos que usen la

misma vía de eliminación renal (por anión transportador hOAT 1 y 3 (por ejemplo, Cidofovir),

porque la farmacocinética de ambos medicamentos puede verse alterada.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo no debe ser administrado con Tacrolimus (puede usarse

en caso extremo, pero los pacientes deben ser monitoreados de cerca en cuanto a función

renal).

Las siguientes combinaciones no deben usarse porque aumentan la exposición al Tenofovir,

y por tanto el riesgo de padecer sus efectos adversos:

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo + Atazanavir + Ritonavir.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo + Lopanavir + Ritonavir

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo + Darunavir + Ritonavir

Uso en Embarazo y lactancia:

No se tiene suficiente información acerca del uso de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo 300

mg Tabletas en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales hembras no

han indicado ningún efecto dañino después del uso de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo.

No obstante, se estima que no debe usarse en mujeres embarazadas, a menos que no

exista otra alternativa.

El Fumarato de Tenofovir Disoproxilo es excretado en la leche materna. Por tanto, este

medicamento no debe usarse en el período de lactancia materna. Además, se recomienda

que las embarazadas con VIH no lacten a sus hijos.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No procede.

Sobredosis:

ocurre

sobredosificación,

pacientes

deben

monitoreados

para

buscar

evidencias de toxicidad y en casos positivos aplicar el tratamiento paliativo adecuado.

Por hemodiálisis puede ser removido hasta un 10% del Tenofovir ingerido.

Propiedades farmacodinámicas:

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo es la sal fumarato del Tenofovir Disoproxil. Una vez

administrado, este es absorbido y convertido en principio activo Tenofovir, que es un

nucleósido análogo monofosfatado (un nucleótido).

Un nucleósido es una molécula monomérica orgánica que integra las macromoléculas de

ácidos nucleicos que resultan de la unión covalente entre una base heterocíclica con una

pentosa que puede ser ribosa o desoxirribosa. Ejemplos de nucleósidos son la citidina,

uridina, adenosina, quanosina, timidina y la inosina. Los nucleósidos pueden combinarse

con un grupo fosfórico (ácido fosfórico: H

) mediante determinadas quinasas de la

célula, produciendo nucleótidos, que son los componentes moleculares básicos del ADN y el

ARN.

Los nucleótidos, por razón de que sus grupos de fosfato le confieren un enlace de alta

energía,

fuentes

preferidas

células

para

transferencia

energía.

nucleótidos se encuentran en un estado estable cuando poseen un solo grupo fosfato. Cada

grupo de fosfato adicional que posea un nucleótido se encuentra en un estado más inestable

y el enlace del fosfato tiende, cuando se rompe por hidrólisis, a liberar la energía que lo une

nucleótido.

células

poseen

enzimas

cuya

función

precisamente

hidrolizar

nucleótidos para extraer el potencial energético almacenado en sus enlaces. Por tal razón

un nucleótido de trifosfato es la fuente más utilizada de energía en la célula. De ellos, el ATP

(un nucleótido de adenina con tres grupos de fosfato ricos en energía), es el eje central en

las reacciones celulares para la transferencia de la energía demandada.

El Tenofovir principio activo es convertido seguidamente en metabolito activo Tenofovir

Difosfato el cual posee una vida media intracelular de 10 horas en activo y de 50 horas en el

interior de las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs). Este Tenofovir

Difosfato inhibe la transcriptasa reversa VIH-1 y la polimerasa HBV.

La transcriptasa reversa o retrotranscriptasa es una enzima de tipo ADN-polimerasa, que

tiene como función sintetizar ADN utilizando como molde ARN. Esta enzima se encuentra

presente en los retrovirus.

Tenofovir Difosfato también es un inhibidor débil de las polimerasas α, β, γ. En ensayos in

vitro, en concentraciones hasta 300 µmol/l, el Tenofovir ha mostrado no poseer efecto sobre

la síntesis de ADN mitocondrial o sobre la producción de ácido láctico.

Actividad antiviral VIH in vitro: La concentración de Tenofovir requerida para una inhibición

del 50 % (EC

) de la cepa de laboratorio VIH

IIIB

fue de 1 a 6 µmol/l en líneas celulares

linfoides, y de 1,1 µmol/l, en muestras de VIH-1 subtipo B aislados en PBMCs. Tenofovir

también resultó activo contra VIH-1 primario subtiposA, C, D, E, F, G y O, y contra VIH

células primarias monocito / macrofagas. Tenofovir mostró actividad in vitro contra VIH-2,

con una EC

de 4,9 µmol/l en células MT-4.

Resistencia: Cepas de VIH-1 con susceptibilidad reducida al Tenofovir, y con mutación

K65R en transcriptasa reversa, han sido colectadas in vitro y en algunos pacientes.

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo debe ser evitado en pacientes con cepas con dicha

mutación K65R.

Estudios clínicos con pacientes tratados han valorado la actividad anti VIH del Tenofovir

Disoproxilo

(Fumarato)

contra

cepas

VIH-1

resistencia

inhibidores

nucleósidos. Los resultados indicaron que los pacientes en los que el VIH expresó 3 o más

mutaciones asociadas al análogo Timidina (TAMs), que incluyó las mutaciones transcriptasa

M41L y L210W, mostraron una reducida respuesta a la terapia con Tenofovir Disoproxilo

245 mg (Fumarato).

Resultados

clínicos:

efectos

Tenofovir

Disoproxilo

(Fumarato)

tratamiento de pacientes adultos naive, infectados por VIH-1, han sido estudiados en

ensayos clínicos de 48 semanas de duración. En el estudio GS-99-907, un total de 550

pacientes fueron tratados con Placebo o con Tenofovir Disoproxilo 245 mg (como Fumarato)

durante 24 semanas. El valor de conteo celular CD4 fue de 427 células/mm

, el valor del

VIH-1 ARN plasmático fue de 3,4 log

copias/ml (el 78 % de los pacientes tuvieron una

carga viral de < 5000 copias/ml) y el valor duración del tratamiento fue de 5,4 años. El

análisis del genotipo VIH, que incluyó a un total de 253 pacientes, reveló que el 94 % de

estos pacientes presentaron resistencias VIH-1 asociadas con inhibidores nucleósidos, el 58

% presentaron resistencias VIH-1 asociadas con inhibidores proteasa y el 48 % presentaron

resistencias VIH-1 asociadas con inhibidores no nucleósidos transcriptasa reversa. En la

semana 24, el porcentaje de cambio en los niveles plasmáticos VIH-1 ARN (DAVG

) fue de

-0,03 log

copias/ml, y de -0,61 log

copias/ml para el grupo que recibió Placebo o

Tenofovir Disoproxilo 245 mg (Fumarato), para p<0,0001. Una diferencia significativa a favor

del Tenofovir Disoproxilo 245 mg (Fumarato) radicó en el porcentaje de cambio en la

semana 24 (DAVG

) para el conteo CD4 (+13 células/mm

para el Tenofovir Disoproxilo

245 mg (Fumarato) versus -11 células/mm

para el placebo, con un valor de p = 0,0008. La

respuesta antiviral del Tenofovir Disoproxilo 245 mg (Fumarato) fue perdurable a lo largo de

48 semanas (DAVG

de -0,57 log

copias/ml, la proporción de pacientes con VIH-1 ARN <

400 copias/ml fue del 41 %; y la proporción de pacientes con VIH-1 ARN < 50 copias/ml fue

del 18 %. Un total de 8 pacientes (el 2%) tratados con Tenofovir Disoproxilo 245 mg

(Fumarato) desarrollaron la mutación resistencia K65R en las primeras 48 semanas.

El estudio GS-99-903 (de 144 semanas, de tipo doble ciego y de fase activa) evaluó la

eficacia y la seguridad del Tenofovir Disoproxilo 245 mg (Fumarato) versus Stavudina,

cuando se usó en combinación antirretroviral con Lamivudina y Efavirenz, en pacientes

antirretrovirales naive con VIH-1. El valor CD4 fue de 279 células/mm

, mientras que el valor

VIH ARN plasmático fue de 4,91 log

copias/ml. El 19 % de los pacientes presentaron

sintomática infección VIH-1 y el 18 % presentaron SIDA. Los pacientes fueron estratificados

mediante los valores VIH-1 ARN y CD4. El 43 % de los pacientes presentaron cargas virales

> 100 000 copias/ml, y el 39 % presentaron conteo CD4 < 200 células/ml.

Un análisis comparativo se efectuó con dos grupos de pacientes; el Grupo 1 incluyó a

pacientes tratados con Tenofovir Disoproxilo 245 mg (Fumarato) y el Grupo 2 incluyó a

pacientes tratados con Stavudina (se tuvo en cuenta valores VIH-1 ARN). Resultados: En la

semana 48:

Grupo 1: pacientes con VIH-1 ARN < 400 copias/ml: 80 %; pacientes con VIH-1 ARN < 50

copias/ml: 76 %;

Grupo 2: pacientes con VIH-1 ARN < 400 copias/ml: 84 %; pacientes con VIH-1 ARN < 80

copias/ml: 80 %

En la semana 144:

Grupo 1: pacientes con VIH-1 ARN < 400 copias/ml: 71 %; pacientes con VIH-1 ARN < 50

copias/ml: 68 %;

Grupo 2: pacientes con VIH-1 ARN < 400 copias/ml: 64 %; pacientes con VIH-1 ARN < 80

copias/ml: 63 %.

El promedio de cambio en la semana 48 fue similar en ambos grupos (-3,09 y -3,09 log

copias/ml; +169 y 167 células/mm

). En la semana 144 permanecieron similares (-3,07 y -

3,03 log

copias/ml; +263 y 283 células/mm

). La mutación resistencia K65R se presentó

más en pacientes del Grupo 1 a la semana 48 (2,7% versus 0,7%). Un paciente del Grupo 1

presentó dicha mutación en la semana 96, mientras que ya en la semana 144 ninguna

mutación K65R fue observada.

Actividad antiviral HBV in vitro: La actividad antiviral HBV in vitro fue evaluada en el estudio

G22.2.15. La EC

para el Tenofovir se comportó en el rango 0,14-1,5 µmol/l, con valores

(concentración citotoxicidad 50%) > 100 µmol/l.

Resistencia:

Ninguna

mutación

resistencia

sido

observada

asociada

Fumarato de tenofovir disoproxilo.

Resultados clínicos: El beneficio del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo se basa en

respuestas histológicas, virológicas, bioquímicas y serológicas que han sido observadas

principalmente en pacientes antirretrovirales naive adultos con hepatitis (HBeAg positiva o

HBeAg negativa) con enfermedad hepática compensada. Los resultados de un estudio

comparativo que incluyó a pacientes con enfermedad hepática compensada que recibieron

tratamiento con Fumarato de Tenofovir Disoproxilo y con Adefovir Dipivoxil se muestran en

la Tabla siguiente.

El estudio GS-US-174-0103 incluyó a 266 pacientes HBeAg positivos. El estudio GS-US-

174-0102 incluyó a 375 pacientes HBeAg negativos y HbeAb positivos. En ambos grupos el

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo (245 mg) fue significativamente mejor que el Adefovir

Dipivoxil (10 mg) en cuanto a eficacia primaria (definida como niveles HBV ADN < 400

copias/ml y mejora necro - inflamatoria). Ambos tratamientos produjeron similares resultados

con respecto a respuesta histiológica en la semana 48. También en el grupo del Fumarato

de Tenofovir Dsoproxilo se registraron más pacientes con ALT normalizada y pérdida de

HbsAg en la semana 48.

Tabla:

Parámetros

de

eficacia

en

pacientes

naive

HBeAg

positivos

y

HBeAg

negativos (en semana 48).

PARAMETRO

Estudio

174-0102

(HBeAg

negativa)

Estudio 174-0103 (HBeAg positiva)

Tenofovir

Disoproxilo

mg (Fumarato)

N = 250

Adefovir

Dipivoxil 10 mg

N = 125

Tenofovir

Disoproxilo

mg (Fumarato)

N = 176

Adefovir

Dipivoxil 10 mg

N = 90

Respuesta

completa (%)

Respuesta

histológica (%)

Valor

(reducción)

(log

copias/ml)

- 4,7*

- 4,0

- 6,4*

1 3,7

Valor

<400

copias/ml

(<69 IU/ml)

ALT (%)

normalizada

Serologíaa (%)

HBeAg

Pérdida/sero

conversión

3*/1

*valor de p versus Adefovir Dipivoxil < 0,05

(Las respuestas son mayores en el caso del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo)

Fumarato

Tenofovir

Disoproxilo

asoció

significativa

proporción

pacientes con HBV ADN no detectable, al ser comparado con el Adefovir Dipivoxil (por

ejemplo, un 91% contra un 69%, en el estudio GS-US-174-0102).

La respuesta al tratamiento con Fumarato de Tenofovir Disoproxilo fue comparable con el

tratamiento con Lamivudina (en pacientes que no habían recibido tratamiento nucleósido, es

decir en pacientes nucleósidos naive).

Experiencia en pacientes con persistente réplica viral: Parámetros como eficacia y seguridad

del Tenofovir Disoproxilo 245 mg (Fumarato), sólo o combinado con Emtricitabina 200 mg,

fueron evaluados en un estudio (estudio GS-US-174-0106) que incluyó pacientes HBeAg

positivos y pacientes HBeAg negativos que tuvieron persistente anemia viral (HBV ADN ≥

1000 copias/ml). Se comparó con la combinación Adefovir Dipivoxil 10 mg. Hubo más

respuestas en el grupo del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo.

Resistencia clínica: Un total de 426 pacientes (pacientes HBeAg negativos en el estudio GS-

US-174-0102, n=250, y HBeAg positivos en el estudio GS-US-174-0103, n=176) fueron

evaluados con respecto a cambios genotípicos en polimerasa HBV. Las evaluaciones se

llevaron a cabo en todos los pacientes con HBA ADN > 400 copias/ml en la semana 48.

Ninguna mutación asociada con el Fumarato de Tenofovir Disoproxilo fue identificada.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Fumarato de Tenofovir Disoproxilo es un éster soluble en agua el cual es rápidamente

convertido in vivo a Tenofovir. Tenofovir es convertido de manera intracelular a Tenofovir

Monofosfato y al componente activo Tenofovir Difosfato.

Absorción: Después de la administración oral de Fumarato de Tenofovir Disoproxilo a un

paciente

VIH,

Fumarato

Tenofovir

Disoproxilo

rápidamente

absorbido

convertido en Tenofovir. La administración de dosis múltiples de Fumarato de Tenofovir

Disoproxilo con alimento arrojó los siguientes valores: C

máx

= 326 (36,6%) ng/ml, AUC

0-infinito

= 3,324 (41,2%) ngh/ml, C

= 64,4 (39,4%) ng/ml.

Las concentraciones máximas de Tenofovir sérico fueron observadas 1 hora después de la

administración (estando el paciente en ayuno), y 2 horas después de la administración (con

alimento).

La biodisponibilidad del Tenofovir a partir del Fumarato de Tenofovir Disoproxilo fue de

aproximadamente un 25 % en ayuno; la biodisponibilidad mejoró con alimento, con un

incremento en AUC del 40%, y una Cmáx=14% (todo sin afectar la farmacocinética del

Tenofovir).

Distribución: Después de la administración intravenosa de Tenofovir, su distribución fue

estimada en aproximadamente 800ml/Kg. Después de la administración oral de Fumarato

de Tenofovir Disoproxilo, el Tenofovir se distribuyó por todos los tejidos, presentándose

elevadas concentraciones del mismo en hígado, riñones y tracto intestinal. En ensayos in

vitro, se determinó que su unión a las proteínas plasmáticas fue menor del 0,7 y del 7,2%,

respectivamente, sobre concentraciones de Tenofovir en el rango 0,01 – 25 µg/ml.

Biotransformación: En concentraciones sustancialmente elevadas (aproximadamente 300

veces) que aquellas observadas in vivo, el Tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo

mediado por cualquiera de las principales enzimas humanas CYP450 involucradas en la

biotransformación del medicamento (CYP3A4, CYPP2D6, CUP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2).

El Fumarato de Tenofovir Disoproxilo, en concentraciones de 100µml/l, no tuvo efecto sobre

las enzimas CYP450, exceptuando la CYP1A1/2, donde se observó una pequeña (6%) pero

estadísticamente significativa reducción en el metabolismo. En base a esta información, es

improbable que ocurran interacciones clínicamente significativas que involucren al Fumarato

de Tenofovir Disoproxilo y a medicamentos asociados a CYP450.

Eliminación: El Tenofovir es excretado de forma primaria por los riñones, vía filtrado y vía

transporte tubular activo (involucrando a aniones humanos hOAT 1 y 3 y a la proteína

MRP4), con aproximadamente un 70 – 80% de la dosis sin cambio excretada por la orina

(después de una administración intravenosa). El aclaramiento total fue estimado en 230

ml/h/Kg (aproximadamente 300 ml/min.). El aclaramiento renal fue estimado en 160 ml/h/Kg

(aproximadamente

ml/min.).

Esto

indica que

secreción

activa

tubular

parte

importante de la eliminación del Tenofovir. Después de una administración oral, la vida

media del Tenofovir fue de aproximadamente 12 – 18 horas.

La farmacocinética del Tenofovir resultó ser independiente de la dosis de Fumarato de

Tenofovir Disoproxilo, en el rango 75 – 600 mg, y no se vio afectada por repetición de dosis.

En células PBMC (mononucleares humanas), la vida media del Tenofovir Disoproxilo fue de

50 horas.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de mayo de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

12-11-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (Zentiva, k.s.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (Zentiva, k.s.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (Active substance: efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7547 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo mesto)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo mesto)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Active substance: efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5859 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4274/IB/02/G

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Biktarvy (Gilead Sciences Ireland UC)

Biktarvy (Gilead Sciences Ireland UC)

Biktarvy (Active substance: bictegravir / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5680 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004449/T/0001

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Active substance: tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4980 of Wed, 25 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/419/T/187

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Active substance: darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4466 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4391/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

25-6-2018

Biktarvy (Gilead Sciences International Limited)

Biktarvy (Gilead Sciences International Limited)

Biktarvy (Active substance: bictegravir / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)4019 of Mon, 25 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4449

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Genvoya (Gilead Sciences Ireland UC)

Genvoya (Gilead Sciences Ireland UC)

Genvoya (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3763 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4042/T/45

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3690 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/594/T/148

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3691 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Descovy (Gilead Sciences Ireland UC)

Descovy (Gilead Sciences Ireland UC)

Descovy (Active substance: emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3471 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4094/T/30

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vemlidy (Gilead Sciences Ireland UC)

Vemlidy (Gilead Sciences Ireland UC)

Vemlidy (Active substance: tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3449 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4169/T/13

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Odefsey (Gilead Sciences Ireland UC)

Odefsey (Gilead Sciences Ireland UC)

Odefsey (Active substance: emtricitabine / rilpivirine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3152 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4156/T/30

Europe -DG Health and Food Safety