Tasigna

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Tasigna 200 mg
  • Dosis:
  • 200 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Cápsula
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.


    Solicitar el prospecto de información al público.

Localización

  • Disponible en:
  • Tasigna  200 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12166l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica: dosis, interacciones, efectos secundarios

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Tasigna® 200 mg

(nilotinib)

Forma farmacéutica:

Cápsula

Fortaleza:

200 mg

Presentación:

Estuche por 2 blísteres de PVC-PVDC

(Duplex)/AL ó PA-AL-PVC/AL con 14 cápsulas cada uno.

Estuche por 7,10, 28 ó 30 blísteres de PVC/PVDC

(Duplex)/AL ó PA-AL-PVC/AL con 4 cápsulas cada una.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, Risch, Suiza.

Fabricante, país:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Stein, Suiza.

Número de Registro Sanitario:

M-12-166-L01

Fecha de Inscripción:

26 de noviembre de 2017

Composición:

Cada cápsula contiene:

Nilotinib

(eq. a 220,60 mg de clorhidrato de

nilotinib monohidratado)

200, 00 mg

Lactosa monohidratada

156,11 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Protéjase de la humedad.

Indicaciones terapéuticas:

Tasigna en cápsulas duras está indicado para el:

Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia

positivo (LMC Ph+) en fase crónica recién diagnosticada. Los pacientes que han recibido

tratamiento con Tasigna durante por lo menos 3 años y han logrado una respuesta

molecular pronunciada y sostenida pueden ser aptos para la retirada del tratamiento (véanse

los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y ESTUDIOS CLÍNICOS).

Tratamiento de la LMC Ph+ en fase crónica o acelerada en pacientes adultos que son

resistentes o intolerantes por lo menos a un tratamiento previo, incluido el tratamiento con

imatinib. Los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que después de haber recibido un

tratamiento previo con imatinib pasaron a recibir Tasigna durante por lo menos 3 años y

lograron una respuesta molecular pronunciada y sostenida pueden ser aptos para la retirada

del tratamiento (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y ESTUDIOS

CLÍNICOS).

Tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia mielógena crónica con cromosoma

Filadelfia positivo (LMC Ph+) en fase crónica recién diagnosticada. Tratamiento de

pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica que son resistentes o intolerantes a un

tratamiento previo, incluido el tratamiento con imatinib.

Contraindicaciones:

Tasigna está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al nilotinib o a

cualquiera de los excipientes.

Precauciones:

Mielodepresión El tratamiento con Tasigna se asocia a menudo con trombocitopenia,

neutropenia y anemia (de grado 3 o 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad del

National Cancer Institute de los Estados Unidos), que aparecen con mayor frecuencia en los

pacientes con leucemia mielógena crónica resistentes o intolerantes al imatinib y, en

particular, en aquellos con leucemia mielógena crónica en fase acelerada. Durante los dos

primeros meses se deberá realizar un hemograma completo cada 2 semanas y, luego, una

vez por mes o cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En general, la

mielodepresión fue reversible y respondió bien a la interrupción temporal de Tasigna o a la

reducción de la dosis (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Prolongación del intervalo QT

Los datos in vitro indican que el nilotinib puede prolongar la repolarización ventricular

cardíaca (el intervalo QT). En el estudio de fase III que se realizó en pacientes con LMC

Ph+ en fase crónica recién diagnosticada, la variación, con respecto al valor inicial, del

intervalo QTcF medio cronopromediado («cronopromediado» significa que es el promedio de

todos los valores de QTcF medidos en un período de tiempo) en el estado estacionario fue

de 6 ms en el grupo tratado con 300 mg de nilotinib dos veces al día. Con la dosis

recomendada de 300 mg dos veces al día ningún paciente presentó un QTcF absoluto

superior a 480 ms ni se observaron episodios de taquicardia helicoidal (torsade de pointes).

En el estudio de fase II que se realizó en pacientes con LMC en fase crónica o acelerada

resistentes o intolerantes al imatinib y tratados con 400 mg de nilotinib dos veces al día, la

variación, con respecto al valor inicial, del intervalo QTcF medio cronopromediado en el

estado estacionario fue de 5 ms en los pacientes con LMC en fase crónica y de 8 ms en los

pacientes con LMC en fase acelerada. En 4 pacientes (< 1%) se observó un QTcF superior

a 500 ms. En un estudio realizado en voluntarios sanos con exposiciones comparables a las

de los pacientes, la variación, con respecto al valor inicial, del intervalo QTcF medio

cronopromediado fue de 7 ms (IC ± 4 ms) tras restar los resultados registrados con el

placebo. Ningún paciente presentó un intervalo QTcF superior a 450 ms. Además, tampoco

se observaron arritmias que revistiesen importancia clínica durante la realización del ensayo.

particular,

observaron

episodios

taquicardia

helicoidal,

pasajeros

continuos. Puede producirse una prolongación clínicamente significativa del intervalo QT

cuando Tasigna se administra inadecuadamente con alimentos o con inhibidores potentes

de la CYP3A4 o con medicamentos que se sabe que pueden prolongar dicho intervalo; por

consiguiente, debe evitarse la administración simultánea con Tasigna (véase, en el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, el epígrafe «Efecto de los alimentos», y véase

asimismo

apartado

INTERACCIONES).

presencia

hipopotasemia

hipomagnesemia

puede

aumentar

probabilidades

pacientes

padezcan

prolongaciones del intervalo QT (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Tasigna debe utilizarse con cuidado en los pacientes que presenten una prolongación del

intervalo QTc o corran un riesgo importante de presentarla, como son aquellos: con

síndrome de intervalo QT largo; con cardiopatías no controladas o importantes, tales

como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho

inestable o bradicardia clínicamente significativa.

Muerte súbita En los ensayos clínicos, se han notificado casos infrecuentes de muerte súbita

(del

0,1%

pacientes

fase

crónica

acelerada

resistentes

intolerantes al imatinib que estaban recibiendo Tasigna y tenían antecedentes personales de

cardiopatía o factores de riesgo cardíaco importantes. Con frecuencia esos pacientes

padecían otras enfermedades, además de la neoplasia maligna de fondo, o estaban

recibiendo tratamiento con otros fármacos. Puede que las anomalías de la repolarización

ventricular

hayan

sido

factores

contribuyentes.

Según

exposición

desde

comercialización (medida en años-paciente), la tasa estimada de notificación espontánea de

muerte súbita es del 0,02% por año-paciente. En el estudio de fase III realizado en pacientes

con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada no hubo casos de muerte súbita.

Eventos cardiovasculares Se han notificado eventos cardiovasculares tanto en un ensayo

aleatorizado de fase III con nilotinib en pacientes recién diagnosticados de LMC como

durante la comercialización del producto. En dicho ensayo clínico, con una mediana de

tiempo

tratamiento

60,5

meses

eventos

cardiovasculares

grado

registrados comprendían arteriopatía periférica oclusiva (el 1,4% y el 1,1%, respectivamente,

veces

día),

cardiopatía

isquémica

2,2%

6,1%,

respectivamente,

veces

día)

eventos

cerebrovasculares

isquémicos (el 1,1% y el 2,2%, respectivamente, con 300 y 400 mg dos veces al día). Se

indicará

pacientes

presentan

signos

síntomas

agudos

eventos

cardiovasculares, deben solicitar atención médica de inmediato. Durante el tratamiento con

Tasigna es preciso evaluar el estado cardiovascular de los pacientes y vigilar y tratar

activamente los factores de riesgo cardiovascular de conformidad con las directrices de

referencia

(véase,

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN,

epígrafe

«Reacciones adversas no hemáticas»).

Retención de líquido En un estudio de fase III realizado en pacientes recién diagnosticados

de LMC hubo casos infrecuentes (entre el 0,1% y el 1%) de formas severas de retención de

líquido que guardaban relación con el fármaco, como derrame pleural, edema pulmonar y

derrame

pericárdico.

comunicaciones

recibidas

desde

comercialización

producto se mencionan eventos similares. Todo aumento rápido e inesperado del peso

corporal

deberá

investigarse

cuidadosamente.

durante

tratamiento

nilotinib

aparecen signos de retención de líquido severa, se evaluará la causa y se tratará al paciente

en consecuencia (véase, en el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, epígrafe

«Recomendaciones de vigilancia y ajustes de la dosis», el párrafo correspondiente a las

reacciones adversas no hemáticas).

Reactivación de la hepatitis B Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en

pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que dichos pacientes

recibieran

inhibidores

tirosina-cinasa

BCRABL.

Algunos

casos

relacionados

fármacos de la clase de los inhibidores de la tirosinacinasa BCR-ABL evolucionaron hacia

una insuficiencia hepática aguda o una hepatitis fulminante que requirió un trasplante de

hígado o tuvo un desenlace mortal (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Es

necesario hacer una prueba de detección de la infección por el virus de la hepatitis B en los

pacientes antes de iniciar el tratamiento con nilotinib. Los pacientes que en la actualidad

estén recibiendo un tratamiento con nilotinib deben someterse a una prueba de detección

inicial de la infección por el virus de la hepatitis B a fin de identificar los portadores crónicos

del virus. Es necesario consultar a un experto en hepatopatías y en el tratamiento de la

hepatitis B antes de iniciar el tratamiento en los pacientes con serología positiva de

anticuerpos contra el virus de la hepatitis B (incluidos los pacientes con enfermedad activa) y

en los pacientes que den positivo en una prueba de detección de la hepatitis B durante el

tratamiento. Los portadores del virus de la hepatitis B que necesiten tratamiento con nilotinib

deben ser monitorizados de cerca en busca de signos o síntomas de infección activa por el

virus de la hepatitis B durante la terapia y varios meses después de haberla finalizado.

Monitorización especial de los pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica que han

logrado una respuesta molecular pronunciada y sostenida

Requisitos para la retirada del tratamiento En los pacientes aptos en quienes se ha podido

confirmar que expresan los típicos transcritos BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, puede

considerarse la posibilidad de retirar el tratamiento. Es necesario que los pacientes expresen

los transcritos típicos BCR-ABL para que se pueda cuantificar el nivel de expresión de la

oncoproteína BCR-ABL, evaluar el grado de respuesta molecular y determinar la posible

pérdida de la remisión molecular después de la retirada del tratamiento con Tasigna.

Monitorización de los pacientes que han suspendido la terapia La monitorización de las

concentraciones

transcritos

BCR-ABL

pacientes

aptos

para

retirada

tratamiento se hará con una prueba diagnóstica cuantitativa validada a fin de determinar el

grado de respuesta con una sensibilidad de por lo menos una RM4.5. Es necesario

determinar las concentraciones de transcritos BCR-ABL antes y durante el período de

retirada

terapia

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

ESTUDIOS CLÍNICOS). La pérdida de la respuesta molecular importante (RMI) o la pérdida

confirmada de la RM4.0 (dos determinaciones sucesivas efectuadas dejando transcurrir al

menos 4 semanas entre ambas confirman dicha pérdida) desencadenará la reanudación del

tratamiento en las 4 semanas siguientes al momento en que ocurrió la pérdida de la

remisión. Se requiere una monitorización frecuente de las concentraciones de transcritos

BCR-ABL y del hemograma completo (incluida la fórmula leucocitaria) para detectar la

posible pérdida de la remisión (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y

ESTUDIOS CLÍNICOS). Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado

con Tasigna en niños.

Pruebas de laboratorio y vigilancia

Lípidos sanguíneos En un estudio de fase III llevado a cabo en pacientes con LMC recién

diagnosticada, el 1,1% de los pacientes tratados con 400 mg de nilotinib dos veces al día

tenían elevaciones de grado 3 o 4 del colesterol total; sin embargo, no se observaron

elevaciones de grado 3 o 4 en el grupo que recibió la dosis de 300 mg dos veces al día

(véase,

apartado

REACCIONES

ADVERSAS,

epígrafe

«Pruebas

complementarias»). Se recomienda determinar el lipidograma antes de iniciar el tratamiento

con Tasigna, y evaluarlo de nuevo a los 3 y a los 6 meses de iniciar este, y luego al menos

una vez por año durante el tratamiento prolongado (véase el apartado POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN). Si es necesario administrar un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (es

decir, un hipolipidemiante), consulte el apartado INTERACCIONES antes de iniciar este

tratamiento, pues algunos inhibidores de la HMGCoA-reductasa se metabolizan por la vía de

la CYP3A4.

Glucemia

estudio

fase

pacientes

recién

diagnosticada,

porcentaje de ellos que presentó un aumento de la glucemia de grado 3 o 4 fue del 6,9%

entre los tratados con 400 mg de nilotinib dos veces al día y del 7,2% entre los tratados con

300 mg de nilotinib dos veces al día. Se recomienda evaluar la glucemia antes de iniciar el

tratamiento con Tasigna y vigilarla a lo largo del tratamiento según esté indicado desde el

punto de vista clínico (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Si los

resultados de los análisis indican que es necesario instaurar un tratamiento, el médico

deberá atenerse a las normas de práctica clínica y las directrices terapéuticas locales.

Interacciones. No se debe administrar Tasigna con inhibidores potentes de la CYP3A4 ni

con fármacos capaces de prolongar el intervalo QT, como los antiarrítmicos (véanse los

apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN e INTERACCIONES). Si fuera necesario

administrar alguno de esos fármacos, se recomienda interrumpir antes el tratamiento con

Tasigna, siempre que sea posible (véase el apartado INTERACCIONES). Si no fuera posible

interrumpir temporalmente dicho tratamiento, está indicado vigilar estrechamente al paciente

prolonga

intervalo

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN, INTERACCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). La coadministración

de Tasigna con inductores potentes de la CYP3A4 probablemente reduzca la exposición al

nilotinib en grado clínicamente significativo. Por lo tanto, en los pacientes tratados con

Tasigna debe optarse por la utilización simultánea de otros agentes terapéuticos con menor

capacidad inductora de la CYP3A4 (véase el apartado INTERACCIONES).

Efecto de los alimentos Los alimentos aumentan la biodisponibilidad del nilotinib. Tasigna no

debe administrarse con alimentos (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

e INTERACCIONES) y debe tomarse 2 horas después de la ingestión de los mismos. No se

deben tomar alimentos hasta que pase por lo menos una hora después de cada dosis.

Debe evitarse siempre el consumo de jugo de pomelo (toronja) y de otros alimentos que

inhiben la CYP3A4.

Disfunción hepática La disfunción hepática ejerce un efecto limitado sobre la farmacocinética

del nilotinib. En sujetos con disfunción hepática leve, moderada o severa, la administración

de dosis únicas de nilotinib produjo, respectivamente, aumentos del 35%, el 35% y el 19%

del área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC) en comparación con un

grupo de sujetos cuya función hepática era normal. La Cmáx prevista del nilotinib en el

estado estacionario aumentó un 29%, un 18% y un 22%, respectivamente. En los ensayos

clínicos se excluyó a los pacientes con cifras de ALT o AST que fueran más de 2,5 veces

mayores que el límite superior del intervalo normal de valores (o más de 5 veces mayores, si

se debían a la enfermedad), o con cifras de bilirrubina total que fueran más de 1,5 veces

mayores que dicho límite. El nilotinib se metaboliza fundamentalmente en el hígado. Se

recomienda cautela en los pacientes con disfunción hepática (véanse las recomendaciones

de vigilancia en el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Lipasa sérica Se han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se recomienda cautela en

los pacientes con antecedentes de pancreatitis. Si el aumento de la lipasa se acompaña de

síntomas abdominales, es preciso interrumpir la administración del nilotinib y tomar las

medidas

diagnósticas

pertinentes

para

descartar

pancreatitis

(véase

apartado

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Gastrectomía total La biodisponibilidad del nilotinib puede disminuir en los pacientes que

sido

sometidos

gastrectomía

total

(véase

apartado

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA), los cuales deben ser objeto de un seguimiento más frecuente.

Síndrome de lisis tumoral Se han descrito casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes

tratados

Tasigna.

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

contiene

recomendaciones para vigilar la aparición de este trastorno.

Lactosa Las cápsulas de Tasigna contienen lactosa, de modo que no se recomienda su uso

en pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia

grave de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver precauciones.

Efectos indeseables:

Resumen

perfil

toxicológico

perfil

toxicológico

nilotinib

describe

continuación se basa en datos de pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica recién

diagnosticada que participaron en un ensayo aleatorizado de fase III comparativo con

tratamiento activo y sin enmascaramiento, y de pacientes adultos con LMC Ph+ en fase

crónica o acelerada, resistentes o intolerantes, que sirvieron de base para definir las

indicaciones enumeradas (véanse la Tabla 3 y el apartado INDICACIONES). También se

suministran los datos toxicológicos de dos estudios de retirada del tratamiento con Tasigna

en pacientes adultos y de un estudio de fase III en pacientes adultos con LMC Ph+ en fase

crónica que no respondían satisfactoriamente al imatinib.

En pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada Los datos

presentados a continuación reflejan la exposición a Tasigna en un estudio aleatorizado de

fase III realizado en pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada a

los que se les administró la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día (n = 279). La

duración mediana del tratamiento fue de 60,5 meses (intervalo de valores: 0,1 a 70,8

meses). Las reacciones adversas no hemáticas clasificadas como muy frecuentes (≥ 10%)

fueron: exantema, prurito, cefalea, náuseas, cansancio, alopecia, mialgias y dolor en la parte

alta del abdomen. La mayoría de esas reacciones adversas fueron de grado leve o

moderado (grado 1 o 2). Con menor frecuencia (< 10% y ≥ 5%) se observaron estreñimiento,

diarrea, piel seca, espasmos musculares, artralgias, dolor abdominal, edema periférico,

vómitos y astenia; todas ellas eran de grado leve o moderado, se pudieron tratar y en

general no obligaron a reducir la dosis. Hubo derrames pleurales y derrames pericárdicos en

el 2% y < 1%, respectivamente, de los pacientes que recibieron 300 mg de Tasigna dos

veces al día, y ello con independencia de la relación causal. Se notificaron hemorragias

gastrointestinales en el 3% de estos pacientes, y ello con independencia de la relación

causal. La variación, con respecto al inicio, del intervalo QTcF medio cronopromediado en el

estado estacionario fue de 6 ms con la dosis recomendada de 300 mg de nilotinib dos veces

al día. En el grupo tratado con 400 mg de nilotinib dos veces al día y en el tratado con 400

mg de imatinib una vez al día, dicha variación fue, respectivamente, de 6 ms y 3 ms. En los

grupos tratados con Tasigna no hubo ningún paciente que presentara un intervalo QTcF

absoluto superior a 500 ms durante el tratamiento y tampoco se observaron episodios de

taquicardia helicoidal. En 5 pacientes (uno del grupo tratado con 300 mg dos veces al día y

cuatro del grupo tratado con 400 mg dos veces al día) se observaron aumentos del intervalo

QTcF superiores a 60 ms con respecto a los valores iniciales durante el tratamiento con

Tasigna. En ninguno de los grupos terapéuticos hubo pacientes que presentaran una

fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45% durante el tratamiento.

Tampoco se observó ningún caso en el que la FEVI descendiera un 15% o más con

respecto al valor inicial. No se han notificado casos de muerte súbita en ninguno de los

grupos terapéuticos. Entre las reacciones adversas hemáticas que afectaron al grupo

tratado

nilotinib

veces

día

figuraba

mielodepresión,

trombocitopenia

(18%),

neutropenia

(15%)

anemia

(8%).

reacciones

adversas

bioquímicas fueron: aumento de la alaninatransaminasa (24%), hiperbilirrubinemia (16%),

aumento de la aspartato-transaminasa (12%), aumento de la lipasa (11%), aumento de la

bilirrubina

sanguínea

(10%),

hiperglucemia

(4%),

hipercolesterolemia

(3%)

hipertrigliceridemia (< 1%). Las anomalías analíticas de grado 3 o 4 figuran en la Tabla 4. En

el 10% de los pacientes hubo que retirar el tratamiento debido a reacciones adversas.

En pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica o acelerada, resistentes o intolerantes

Los datos que se indican a continuación reflejan la exposición a Tasigna en 458 pacientes

adultos con LMC Ph+ en fase crónica (n = 321) o acelerada (n = 137) resistentes o

intolerantes al menos a un tratamiento anterior, incluido el tratamiento con imatinib, que

participaron en un estudio multicéntrico y sin enmascaramiento en el que recibieron la dosis

recomendada de 400 mg dos veces al día. Las reacciones adversas no hemáticas

clasificadas como muy frecuentes (≥ 10% en la población conjunta de pacientes con LMC en

fase

crónica

acelerada)

fueron:

exantema,

prurito,

náuseas,

cansancio,

cefalea,

estreñimiento, diarrea, vómitos y mialgias, casi siempre de grado leve o moderado. Se

observaron con menor frecuencia alopecia, espasmos musculares, disminución del apetito,

artralgias, dolor óseo, dolor abdominal, edema periférico y astenia (< 10% y ≥ 5%), y fueron

de grado leve o moderado (grado 1 o 2). En menos del 1% de los pacientes tratados con

Tasigna

produjeron

derrames

pleurales

pericárdicos,

así

como

complicaciones

relacionadas con la retención de líquido. Menos del 1% de los pacientes presentaron

insuficiencia cardíaca. Se notificaron hemorragias gastrointestinales y del sistema nervioso

central en el 1% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente. En este estudio se

registraron intervalos QTcF superiores a 500 ms en 4 pacientes (< 1%). No se observaron

episodios de taquicardia helicoidal, ni pasajeros ni continuos. Las reacciones adversas

hemáticas comprenden la mielodepresión, con trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) y

anemia (14%). Las anomalías analíticas de grado 3 o 4 figuran en la Tabla 3. En el 16% de

los pacientes en fase crónica y en el 10% de los pacientes en fase acelerada hubo que

retirar el tratamiento debido a reacciones adversas.

En pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica que no han logrado una respuesta

molecular igual o superior a una reducción de 4,5 en escala logarítmica con un tratamiento

con imatinib Los datos que se indican a continuación proceden de un estudio aleatorizado

de fase III sin enmascaramiento en el que pacientes adultos de ambos sexos con LMC Ph+

en fase crónica que habían recibido imatinib durante dos años fueron expuestos a TASIGNA

(400 mg dos veces al día) o al imatinib (400 o 600 mg una vez al día) durante 48 meses. Los

pacientes aleatorizados al grupo del imatinib recibieron la misma dosis de imatinib que

estaban recibiendo antes de la aleatorización. La duración mediana de la exposición fue de

47,2 meses en el grupo de Tasigna y de 37,0 y 26,7 meses en las cohortes que recibieron

400 o 600 mg de imatinib, respectivamente. Las reacciones adversas referidas por al menos

el 20% de los pacientes del grupo de Tasigna y con mayor frecuencia que en el grupo del

imatinib fueron cefalea, exantema y prurito. Una mayor proporción de pacientes en el grupo

de Tasigna que en el del imatinib refirieron eventos adversos que exigieron la retirada del

tratamiento

eventos

adversos

requirieron

interrupciones

ajustes

posológicos.

Después

tratamiento

Tasigna

notificaron

frecuencia

aumentos

bilirrubina y las transaminasas. Hasta la fecha de cierre de la base de datos de 48 meses se

habían registrado tres muertes durante el tratamiento (dos en el grupo de Tasigna y una en

el del imatinib). Otros tres pacientes murieron más de 28 días después de la retirada del

tratamiento de estudio (uno en el grupo de Tasigna y dos en el del imatinib). Al día 8 del

tratamiento con Tasigna se observaron intervalos QTc > 450 ms en 4 pacientes. No hubo

pacientes con intervalos QTc > 480 ms. Se registraron aumentos > 30 ms en el intervalo

QTc con respecto al inicio en 8 pacientes (7,9%). Ningún paciente del grupo de Tasigna tuvo

prolongaciones del QTc > 60 ms. Reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia En

la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas no hemáticas (excluidas las anomalías

analíticas) que se notificaron, como mínimo, en un 5% de los pacientes adultos tratados con

Tasigna

estudios

clínicos

sirvieron

base

para

definir

indicaciones

enumeradas. Están clasificadas según su frecuencia y las más frecuentes figuran en primer

lugar. Dentro de cada grupo de frecuencia se citan por orden decreciente de gravedad.

Además, la asignación de cada reacción adversa a una categoría de frecuencia se basa en

la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10) o frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

La frecuencia se basa en la más elevada que se haya registrado en cualquier grupo tratado

con Tasigna en ambos estudios, usando porcentajes con una precisión de un decimal.

Datos adicionales procedentes de los ensayos clínicos Las reacciones adversas que se

enumeran en este apartado se notificaron con una frecuencia inferior al 5% en los pacientes

adultos

ensayos

clínicos

Tasigna

(que

sirvieron

base

para

definir

indicaciones enumeradas) que recibieron las dosis recomendadas (frecuentes: ≥ 1/100 a <

1/10; infrecuentes: > 1/1000 a < 1/100; los eventos aislados se consideran de «frecuencia

desconocida»). En el caso de las anomalías analíticas, se incluyen también los eventos muy

frecuentes (≥ 1/10) que no figuran en la Tabla 3. Estas reacciones adversas, que se han

incluido según su importancia clínica y se han clasificado por orden decreciente de gravedad

en cada categoría, proceden de dos ensayos clínicos: 1) Análisis realizado al cabo de 60

meses en una población de pacientes con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada y

2) Análisis realizado al cabo de 24 meses en una población de pacientes con LMC Ph+ en

fase

crónica

acelerada,

resistentes

intolerantes.

Infecciones

infestaciones

Frecuentes: foliculitis, infección de las vías respiratorias altas (incluye faringitis, rinofaringitis,

rinitis). Infrecuentes: neumonía, bronquitis, infección de las vías urinarias, infección por el

virus

herpes,

candidiasis

(incluye

candidiasis

oral),

gastroenteritis.

frecuencia

desconocida:

septicemia,

absceso

subcutáneo,

absceso

anal,

forúnculo,

tiña

pie,

reactivación

hepatitis

Neoplasias

benignas,

malignas

especificadas

Frecuentes: papiloma cutáneo. De frecuencia desconocida: papiloma oral, paraproteinemia.

Trastornos

sangre

sistema

linfático

Frecuentes:

leucopenia,

eosinofilia,

neutropenia febril, pancitopenia, linfocitopenia. De frecuencia desconocida: trombocitopenia,

leucocitosis.

Trastornos

sistema

inmunitario

frecuencia

desconocida:

hipersensibilidad. Trastornos endocrinos Infrecuentes: hipertiroidismo, hipotiroidismo. De

frecuencia

desconocida:

hiperparatiroidismo

secundario,

tiroiditis.

Trastornos

metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: hipofosfatemia (incluye disminución del

fósforo

sanguíneo).

Frecuentes:

desequilibrio

electrolítico

(incluye

hipomagnesemia,

hiperpotasemia,

hipopotasemia,

hiponatremia,

hipocalcemia,

hipercalcemia,

hiperfosfatemia),

diabetes

mellitus,

hiperglucemia,

hipercolesterolemia,

hiperlipidemia,

hipertrigliceridemia. Infrecuentes: gota, deshidratación, aumento del apetito, dislipidemia. De

frecuencia desconocida: hiperuricemia, hipoglucemia.

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes:

depresión,

insomnio,

ansiedad.

frecuencia

desconocida: desorientación, estado confusional, amnesia, disforia. Trastornos del sistema

nervioso Frecuentes: mareo, neuropatía periférica, hipoestesia, parestesias. Infrecuentes:

hemorragia

intracraneal,

accidente

cerebrovascular

isquémico,

accidente

isquémico

transitorio, infarto cerebral, migraña (jaqueca), pérdida de conciencia (incluye el síncope),

temblor,

trastorno

atención,

hiperestesia.

frecuencia

desconocida:

accidente

cerebrovascular, estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica, letargia,

disestesia, síndrome de las piernas inquietas. Trastornos oculares Frecuentes: hemorragia

ocular,

edema

periorbitario,

prurito

ocular,

conjuntivitis,

sequedad

ocular

(incluye

xeroftalmia). Infrecuentes: disfunción visual, visión borrosa, disminución de la agudeza

visual, edema palpebral, fotopsias, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), irritación ocular,

hemorragia

conjuntival.

frecuencia

desconocida:

papiledema,

diplopía,

fotofobia,

hinchazón ocular, blefaritis, dolor ocular, coriorretinopatía, conjuntivitis alérgica, enfermedad

de la superficie ocular. Trastornos del oído y el laberinto Frecuentes: vértigo. De frecuencia

desconocida:

deficiencia

auditiva,

dolor

oído,

acúfenos.

Trastornos

cardíacos

Frecuentes: angina de pecho, arritmia (incluye bloqueo auriculoventricular, aleteo cardíaco,

extrasístoles, fibrilación auricular, taquicardia, bradicardia), palpitaciones, prolongación del

intervalo electrocardiográfico QT. Infrecuentes: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio,

coronariopatía, soplo cardíaco, derrame pericárdico, cianosis. De frecuencia desconocida:

disfunción ventricular, pericarditis, disminución de la fracción de expulsión. Trastornos

vasculares

Frecuentes:

hipertensión

arterial,

crisis

vasomotoras.

Infrecuentes:

crisis

hipertensiva, arteriopatía oclusiva periférica, claudicación intermitente, estenosis arterial en

extremidades, hematoma, arteriosclerosis. De frecuencia desconocida: choque hemorrágico,

hipotensión

arterial,

trombosis,

estenosis

arterial

periférica.

Trastornos

respiratorios,

torácicos y del mediastino Frecuentes: disnea, disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, disfonía.

Infrecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, neumopatía intersticial, dolor pleurítico,

pleuresía,

dolor

faringolaríngeo,

irritación

garganta.

frecuencia

desconocida:

hipertensión pulmonar, sibilancias, dolor bucofaríngeo.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: pancreatitis, molestias abdominales, distensión

abdominal,

dispepsia,

disgeusia,

flatulencia.

Infrecuentes:

hemorragia

gastrointestinal,

melena, úlceras bucales, reflujo gastroesofágico, estomatitis, dolor esofágico, xerostomía,

gastritis, sensibilidad dental. De frecuencia desconocida: úlcera gastrointestinal perforada,

hemorragia

retroperitoneal,

hematemesis,

úlcera

gástrica,

esofagitis

ulcerosa,

subíleo,

enterocolitis, hemorroides, hernia de hiato, rectorragia, gingivitis. Trastornos hepatobiliares

frecuentes:

hiperbilirrubinemia

(incluye

aumento

bilirrubinemia).

Frecuentes:

alteración de la función hepática. Infrecuentes: hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia. De

frecuencia

desconocida:

colestasis,

hepatomegalia.

Trastornos

piel

tejido

subcutáneo Frecuentes: sudores nocturnos, eccema, urticaria, hiperhidrosis, contusión,

acné, dermatitis (incluye la alérgica, la exfoliativa y la acneiforme). Infrecuentes: exantema

exfoliativo,

erupción

medicamentosa,

dolor

cutáneo,

equimosis,

tumefacción

facial.

frecuencia desconocida: psoriasis, eritema multiforme, eritema nudoso, úlcera cutánea,

síndrome

eritrodisestesia

palmoplantar,

petequias,

fotosensibilidad,

ampolla,

quiste

cutáneo, hiperplasia sebácea, atrofia cutánea, cambio de color de la piel, exfoliación

cutánea,

hiperpigmentación

cutánea,

hipertrofia

cutánea,

hiperqueratosis.

Trastornos

osteomusculares y del tejido conjuntivo Frecuentes: dolor torácico osteomuscular, dolor

osteomuscular, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor en fosa lumbar, debilidad muscular.

Infrecuentes: rigidez osteomuscular, hinchazón articular. De frecuencia desconocida: artritis.

Trastornos

renales

urinarios

Frecuentes:

polaquiuria.

Infrecuentes:

disuria,

micción

imperiosa, nicturia. De frecuencia desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia

urinaria, cromaturia. Trastornos del aparato reproductor y de las mamas Infrecuentes:

mastodinia,

ginecomastia,

disfunción

eréctil.

frecuencia

desconocida:

induración

mamaria, menorragia, tumefacción del pezón. Trastornos generales y afecciones en el sitio

de administración Frecuentes: pirexia, dolor torácico (incluye dolor torácico no cardíaco),

dolor,

malestar

torácico,

malestar.

Infrecuentes:

edema

facial,

edema

estasis,

enfermedad seudogripal, escalofríos, sensación de cambio de temperatura corporal (incluye

sensación de calor, sensación de frío). De frecuencia desconocida: edema localizado.

Pruebas complementarias Muy frecuentes: aumento de la alanina-transaminasa, aumento

de la aspartato-transaminasa, aumento de la lipasa, aumento del colesterol lipoproteínico

(incluye el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y el de las lipoproteínas de alta

densidad), aumento del colesterol total, aumento de los triglicéridos sanguíneos. Frecuentes:

disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la γ-

glutamiltransferasa, aumento de la creatina-cinasa sanguínea, aumento de la fosfatasa

alcalina sanguínea, aumento de la insulina sanguínea, pérdida de peso, aumento de peso,

disminución

globulinas.

Infrecuentes:

aumento

lactato-deshidrogenasa

sanguínea, aumento de la urea sanguínea. De frecuencia desconocida: aumento de la

troponina, aumento de la bilirrubina no conjugada sanguínea, disminución de la insulina

sanguínea, disminución del péptido C de la insulina, aumento de la hormona paratiroidea

sanguínea. Anomalías analíticas En la Tabla 4 se presentan las anomalías clínicamente

importantes o severas de los valores de laboratorio hematológicos o bioquímicos habituales

en pacientes adultos.

Para la presentación en esta tabla se han utilizado porcentajes con precisión de un decimal

y se han redondeado al número entero correspondiente.

* Parámetro no recopilado.

Retirada del tratamiento en pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica que han logrado

una respuesta molecular pronunciada y sostenida Tras la retirada del tratamiento con

Tasigna en el marco del intento de remisión exenta de tratamiento (RET) los pacientes

pueden presentar síntomas osteomusculares con mayor frecuencia que antes de retirar el

tratamiento, por ejemplo, mialgia, dolor en las extremidades, artralgia, dolor óseo, dolor

raquídeo o dolor osteomuscular. En un estudio clínico de fase II en pacientes con LMC Ph+

en fase crónica recién diagnosticada (N = 190), se notificaron síntomas osteomusculares en

el 24,7% de los pacientes durante el año consecutivo a la retirada de Tasigna y en el 16,3%

de los pacientes durante el año previo a la retirada. En otro estudio clínico de fase II en

pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que recibieron Tasigna después de un tratamiento

con imatinib (N = 126), se notificaron síntomas osteomusculares en el 42,1% de los

pacientes durante el año consecutivo a la retirada de Tasigna y en el 14,3% de los pacientes

durante el año previo a la retirada. Reacciones adversas procedentes de comunicaciones

espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida) Las reacciones adversas

siguientes

descrito

desde

comercialización

Tasigna.

Proceden

comunicaciones espontáneas de casos, de casos publicados en la literatura específica, de

programas de acceso ampliado y de ensayos clínicos distintos de los realizados con miras al

registro mundial del producto. Dado que se han notificado de forma voluntaria en una

población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta, no siempre es posible estimar de

forma fidedigna su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al nilotinib

(por eso se consideran «de frecuencia desconocida»). De frecuencia desconocida: síndrome

de lisis tumoral.

Población pediátrica La seguridad del nilotinib en los pacientes pediátricos (de 2 a < 18

años) con LMC Ph+ en fase crónica (n = 69) se investigó en dos estudios (véase el apartado

ESTUDIOS CLÍNICOS). En los pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica, la

frecuencia, el tipo y la severidad de las reacciones adversas observadas concordaron en

general con lo observado en los adultos. Las excepciones fueron algunas anomalías en los

valores de análisis clínicos, en concreto la hiperbilirubinemia (grado 3/4: 13,0%) y el

aumento de las transaminasas (AST de grado 3/4: 1,4%; ALT de grado 3/4: 8,7%), que se

notificaron con más frecuencia que en los pacientes adultos. Durante el tratamiento deben

vigilarse las cifras de bilirrubina y transaminasas hepáticas (véase el apartado POSOLOGÍA

Y ADMINISTRACIÓN)

Posología y método de administración:

Tasigna está disponible en tres dosis farmacéuticas (50 mg, 150 mg y 200 mg). El

tratamiento con Tasigna debe instaurarlo un médico con experiencia en el tratamiento de

pacientes con leucemia mielógena crónica. Si estuviera indicado clínicamente, Tasigna

puede

administrarse

junto

factores

crecimiento

hematopoyético,

como

eritropoyetina o el G-CSF; asimismo, puede administrarse con hidroxiurea o anagrelida. Se

recomienda supervisar la respuesta de los pacientes con LMC Ph+ al tratamiento con

Tasigna de manera sistemática y cuando se modifique la terapia, a fin de identificar las

respuestas subóptimas, la pérdida de respuesta a la terapia, la falta de cumplimiento

terapéutico por parte del paciente y las posibles interacciones farmacológicas. El adecuado

tratamiento de la LMC dependerá de los resultados de esta supervisión.

Población destinataria general

Posología en los pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada La

dosis recomendada de Tasigna es de 300 mg dos veces al día (véase el apartado

ESTUDIOS CLÍNICOS). El tratamiento debe mantenerse en tanto se siga observando

beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Posología en los pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada que

han logrado una respuesta molecular pronunciada y sostenida (RM4.5) Cabe la posibilidad

de retirar el tratamiento en los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que hayan recibido

300 mg de Tasigna dos veces al día durante por lo menos 3 años si se ha logrado una

respuesta molecular pronunciada y sostenida durante un año como mínimo inmediatamente

antes de retirar la terapia. La retirada de Tasigna debe emprenderla un médico con

experiencia

tratamiento

pacientes

(véanse

apartados

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y ESTUDIOS CLÍNICOS). Los pacientes aptos para

la retirada del tratamiento con Tasigna deben ser objeto de una monitorización de la

concentración de transcritos BCR-ABL y del hemograma completo (incluida la fórmula

leucocitaria) una vez por mes durante un año, cada 6 semanas durante el segundo año y

cada 12 semanas de allí en más. Los pacientes que dejen de presentar una respuesta

molecular

importante

deben

reanudar

tratamiento

semanas

siguientes

momento en que ocurrió la pérdida de la remisión. La terapia con Tasigna debe reanudarse

a la dosis de 300 mg dos veces al día o a una dosis menor de 400 mg una vez al día si el

paciente fue objeto de una reducción de la dosis antes de retirar la terapia. Los pacientes

que reanuden la terapia con Tasigna deben ser objeto de unamonitorización mensual de la

concentración de transcritos BCR-ABL hasta que se restablezca la respuesta molecular

importante

(véanse

apartados

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES

ESTUDIOS

CLÍNICOS). Posología en los pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica o acelerada,

resistentes o intolerantes por lo menos a un tratamiento previo, incluido el tratamiento con

imatinib La dosis recomendada de Tasigna es de 400 mg dos veces al día (véase el

apartado

ESTUDIOS

CLÍNICOS).

tratamiento

debe

mantenerse

tanto

siga

observando beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Posología en los pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica que han logrado una

respuesta molecular pronunciada y sostenida (RM4.5) con Tasigna después de la terapia

previa con imatinib Cabe la posibilidad de retirar el tratamiento en los pacientes con LMC

Ph+ en fase crónica que hayan recibido Tasigna durante por lo menos 3 años si se ha

logrado una respuesta molecular pronunciada y sostenida durante un año como mínimo

inmediatamente antes de retirar la terapia. La retirada de Tasigna debe emprenderla un

médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse los apartados

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y ESTUDIOS CLÍNICOS). Los pacientes aptos para

la retirada del tratamiento con Tasigna deben ser objeto de una monitorización de la

concentración de transcritos BCR-ABL y del hemograma completo (incluida la fórmula

leucocitaria) una vez por mes durante un año, cada 6 semanas durante el segundo año y

cada 12 semanas de allí en más. Los pacientes con pérdida confirmada de la RM4.0 (dos

determinaciones sucesivas efectuadas dejando transcurrir al menos 4 semanas entre ambas

confirman dicha pérdida) o con pérdida de la respuesta molecular importante (RMI) deben

reanudar el tratamiento en las 4 semanas siguientes al momento en que ocurrió la pérdida

de la remisión. La terapia con Tasigna debe reanudarse con una dosis de 300 o 400 mg dos

veces al día. Los pacientes que reanuden la terapia con Tasigna deben ser objeto de una

monitorización

mensual

concentración

transcritos

BCR-ABL

hasta

restablezca la respuesta molecular importante o la RM4.0 anterior (véanse los apartados

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y ESTUDIOS CLÍNICOS). Posología en los pacientes

pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada o con LMC Ph+ en fase

crónica resistentes o intolerantes En los pacientes pediátricos, la dosis se determina caso

por caso según la superficie corporal (mg/m2). La dosis recomendada de TASIGNA es de

230 mg/m2 dos veces al día redondeada a los 50 mg más próximos (sin superar los 400 mg

en una sola administración; véase la Tabla 1). Para obtener la dosis deseada pueden

combinarse cápsulas duras de TASIGNA de diferentes dosis farmacéuticas. El tratamiento

debe mantenerse en tanto se siga observando beneficio clínico o hasta que aparezca una

toxicidad inaceptable. No se cuenta con experiencia en el tratamiento de pacientes menores

de 2 años.

Recomendaciones de vigilancia y ajustes de la dosis Se recomienda realizar un ECG antes

de iniciar el tratamiento con Tasigna y repetirlo al cabo de 7 días y cuando esté indicado

desde el punto de vista clínico. Es necesario corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia

antes de administrar Tasigna y vigilar periódicamente las concentraciones sanguíneas de

potasio y magnesio durante el tratamiento, sobre todo en los pacientes propensos a dichas

anomalías electrolíticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Se han

notificado aumentos en la concentración sérica de colesterol total con la administración de

Tasigna (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Se determinará el

lipidograma antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y se evaluará de nuevo a los 3 y a

los 6 meses de iniciar este, y luego al menos una vez por año durante el tratamiento

prolongado. Se han notificado aumentos de la glucemia con la administración de Tasigna

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Se determinará la glucemia

antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y se harán controles durante este. Existe la

posibilidad de que aparezca un síndrome de lisis tumoral, por lo que se aconseja corregir

toda deshidratación clínicamente significativa y tratar las concentraciones elevadas de ácido

úrico antes de iniciar la administración de Tasigna (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS). Puede que haya que interrumpir transitoriamente el tratamiento con Tasigna o

reducir la dosis si aparecen reacciones adversas hemáticas (neutropenia, trombocitopenia)

no relacionadas con la leucemia subyacente (véase la Tabla 2).

Si aparece una toxicidad no hemática moderada o severa clínicamente significativa, el

tratamiento debe interrumpirse y debe vigilarse al paciente y tratarlo como convenga. Si la

dosis anterior era de 300 mg dos veces al día (en el caso de pacientes adultos con LMC en

fase crónica recién diagnosticada), de 400 mg dos veces al día (en el caso de pacientes

adultos con LMC en fase crónica o acelerada resistentes o intolerantes) o de 230 mg/m2 dos

veces

día

caso

pacientes

pediátricos),

resuelta

toxicidad

tratamiento puede reanudarse con dosis de 400 mg una vez al día si se trata de adultos o

con dosis de 230 mg/m2 una vez al día si se trata de pacientes pediátricos. Si la dosis

anterior era de 400 mg una vez al día (en el caso de pacientes adultos) o de 230 mg/m2 una

vez al día (en el caso de pacientes pediátricos), se retirará permanentemente el tratamiento.

Si fuera adecuado desde el punto de vista clínico, se intentará reaumentar la dosis a 300 mg

(LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada) o 400 mg (LMC Ph+ en fase crónica o

acelerada en pacientes resistentes o intolerantes) dos veces al día en los pacientes adultos,

o a 230 mg/m2 dos veces al día si se trata de pacientes pediátricos. Aumento de la lipasa

sérica: si el aumento es de grado 3 o 4, en los pacientes adultos se debe reducir la dosis a

400 mg una vez al día o interrumpir el tratamiento. En los pacientes pediátricos, el

tratamiento debe interrumpirse hasta que el evento regrese a grado 1. En ese momento, si

la dosis anterior era de 230 mg/m2 dos veces al día, el tratamiento puede reanudarse con

230 mg/m2 una vez al día. Si la dosis anterior era de 230 mg/m2 una vez al día, deberá

retirarse permanentemente el tratamiento. Se determinarán las concentraciones séricas de

lipasa una vez al mes o cuando esté indicado desde el punto de vista clínico (véanse los

apartados ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS). Aumento

de la bilirrubina y de las transaminasas hepáticas: si el aumento de las concentraciones de

bilirrubina o de transaminasas hepáticas es de grado 3 o 4 en pacientes adultos, se debe

reducir la dosis a 400 mg una vez al día o interrumpir el tratamiento. En caso de aumento de

las concentraciones de bilirrubina de grado 2 o aumento de transaminasas hepáticas de

grado 3 en pacientes pediátricos, se debe interrumpir el tratamiento hasta que los valores

regresen a un grado 1. En ese momento, si la dosis anterior era de 230 mg/m2 dos veces

al día, el tratamiento puede reanudarse con 230 mg/m2 una vez al día. Si la dosis anterior

era de 230 mg/m2 una vez al día y la recuperación a grado

1 demora más de 28 días, el

tratamiento

debe

retirarse

permanentemente.

determinarán

concentraciones

bilirrubina y de transaminasas hepáticas una vez al mes o cuando esté indicado desde el

punto

vista

clínico

(véase

apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

Poblaciones

especiales

Disfunción renal No se han llevado a cabo ensayos clínicos en pacientes con disfunción

renal. En los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con concentraciones séricas de

creatinina más de 1,5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores.

En los pacientes con disfunción renal no se prevé una disminución de la depuración corporal

total del nilotinib, ya que ni este ni sus metabolitos se excretan en la orina. Disfunción

hepática La disfunción hepática ejerce un efecto limitado sobre la farmacocinética del

nilotinib. En los pacientes con disfunción hepática no es necesario ajustar la dosis, pero hay

tratarlos

cautela

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Trastornos cardíacos En los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con cardiopatías no

controladas o importantes, tales como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca

congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente significativa. Se debe

tener precaución en los pacientes que presenten trastornos cardíacos de este tipo (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) Se han confirmado la seguridad y la eficacia de

TASIGNA en los pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica de 2 a 18 años de edad

(véanse

apartados

REACCIONES

ADVERSAS,

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA

ESTUDIOS CLÍNICOS). No se cuenta con experiencia en pacientes pediátricos menores de

2 años ni con LMC Ph+ en fase acelerada o crisis blástica. Pacientes geriátricos (mayores

de 65 años) En los ensayos clínicos, aproximadamente el 12% y el 30% de los sujetos (LMC

Ph+ en fase crónica recién diagnosticada o LMC Ph+ en fase crónica o acelerada en

pacientes

resistentes

intolerantes,

respectivamente)

tenían

años

más.

observaron diferencias importantes entre los pacientes de 65 años o más y los adultos de

entre 18 y 65 años en lo que respecta a la seguridad y la eficacia. Modo de administración

Tasigna debe tomarse dos veces al día, a intervalos de 12 horas aproximadamente, y nunca

acompañado de alimentos. Las cápsulas deben ingerirse enteras con un poco de agua. No

deben consumirse alimentos durante por lo menos dos horas antes y una hora después de

cada

toma

(véanse

apartados

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES

INTERACCIONES). Si el paciente no puede deglutir las cápsulas, el contenido de cada

cápsula puede dispersarse en una cucharadita de puré de manzana y debe tomarse de

inmediato. No debe utilizarse ningún alimento que no sea puré de manzana ni más de una

cucharadita de este (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Si se omite una dosis,

el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino la dosis siguiente habitual, tal como se le

haya prescrito.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es sustrato de la bomba de

expulsión de fármacos, la glucoproteína P (gp-P). Por consiguiente, los fármacos que

afecten la CYP3A4 o la gp-P pueden modificar la absorción y la ulterior eliminación del

nilotinib que haya ingresado en la circulación general. Fármacos que pueden aumentar las

concentraciones séricas de nilotinib En un estudio de fase I del nilotinib administrado con

imatinib (un sustrato de la gp-P y la CYP3A4), ambos fármacos ejercieron un leve efecto

inhibidor de la gp-P o la CYP3A4. Cuando los dos se administraron de forma simultánea, el

AUC del imatinib aumentó entre un 18% y un 39%, y la del nilotinib, entre un 18% y un 40%.

La biodisponibilidad del nilotinib en sujetos sanos se triplicó cuando se administró este

fármaco junto con ketoconazol, que es un inhibidor potente de la CYP3A4. Por consiguiente,

debe evitarse el tratamiento simultáneo con inhibidores potentes de la CYP3A4, como el

ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, el ritonavir, la claritromicina y la telitromicina

(véanse

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES relativas a la prolongación del intervalo QT). Se considerará la posibilidad

de administrar otros fármacos que inhiban mínimamente la CYP3A4 o no la inhiban en

absoluto. Fármacos que pueden reducir las concentraciones séricas de nilotinib En sujetos

sanos que recibieron durante 12 días 600 mg diarios de rifampicina, fármaco inductor de la

CYP3A4, la exposición sistémica (AUC) al nilotinib disminuyó un 80% aproximadamente.

Los inductores de la actividad de la CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del nilotinib y

con ello reducir las concentraciones plasmáticas de este. La coadministración de fármacos

inductores de la CYP3A4 (como la fenitoína, la rifampicina, la carbamazepina, el fenobarbital

o la hierba de san Juan) puede reducir la exposición al nilotinib. En pacientes en los que

esté indicado administrar un inductor de la CYP3A4 deben considerarse otras opciones

farmacoterapéuticas con menor capacidad de inducción enzimática. La solubilidad del

nilotinib depende del pH y disminuye a medida que este aumenta. En sujetos sanos tratados

durante 5 días con esomeprazol (40 mg una vez al día) se observó un aumento considerable

del pH gástrico, pero la absorción del nilotinib solo disminuyó moderadamente (disminución

de la Cmáx en un 27% y del AUC0-∞ en un 34%). Si fuera necesario, Tasigna puede

administrarse junto con esomeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones. En un

estudio realizado con sujetos sanos, no se observaron variaciones significativas en la

farmacocinética del nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de Tasigna 10

horas después y 2 horas antes de administrar famotidina. Por lo tanto, cuando sea necesario

el uso simultáneo de un bloqueante H2, este podrá administrarse unas 10 horas antes y

unas 2 horas después de la dosis de Tasigna.

En ese mismo estudio, la administración de un antiácido (hidróxido de aluminio/hidróxido de

magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg de Tasigna

tampoco alteró la farmacocinética del nilotinib. Por lo tanto, en caso de necesidad, podrá

administrarse un antiácido aproximadamente 2 horas antes o aproximadamente 2 horas

después de la dosis de Tasigna. Fármacos cuya concentración sistémica puede verse

alterada por el nilotinib El nilotinib es un inhibidor competitivo de CYP3A4, CYP2C8,

CYP2C9 y CYP2D6 y de la UGT1A1 in vitro, y la Ki más baja corresponde a la CYP2C9 (Ki

= 0,13 µM). En pacientes con LMC, el nilotinib administrado en dosis de 400 mg dos veces

al día durante 12 días aumentó 2,6 veces la exposición sistémica al midazolam oral (que es

un sustrato de la CYP3A4). El nilotinib es un inhibidor moderado de la CYP3A4, de modo

que la exposición sistémica a otros fármacos principalmente metabolizados por la CYP3A4

(como algunos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa) puede incrementarse cuando estos

se coadministren con nilotinib. Puede que haya que vigilar al paciente y ajustar la dosis en el

caso de fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 y tengan un estrecho índice terapéutico

(como el alfentanilo, la ciclosporina, la dihidroergotamina, la ergotamina, el fentanilo, el

sirolimús y el tacrolimús, entre otros) cuando se coadministren con el nilotinib. En sujetos

sanos, el nilotinib en concentraciones de interés clínico no alteraba la farmacocinética ni la

farmacodinámica de la warfarina, que es un sustrato sensible de la CYP2C9. Tasigna puede

usarse junto con warfarina sin que aumente el efecto anticoagulante. Antiarrítmicos y otros

fármacos que pueden prolongar el intervalo QT Debe evitarse el uso concomitante de

antiarrítmicos (como la amiodarona, la disopiramida, la procainamida, la quinidina y el

sotalol, entre otros) y otros fármacos capaces de prolongar el intervalo QT (como la

cloroquina, la halofantrina, la claritromicina, el haloperidol, la metadona, el moxifloxacino, el

bepridil

pimozida,

entre

otros)

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES). Interacciones con los alimentos La ingestión de nilotinib con alimentos

aumenta

absorción

biodisponibilidad

nilotinib,

alcanzan

concentraciones

séricas

más

altas

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Debe evitarse siempre el consumo de jugo de pomelo (toronja) y de otros alimentos que

inhiben la CYP3A4.

En pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica que no han logrado una respuesta

molecular igual o superior a una reducción de 4,5 en escala logarítmica con un tratamiento

con imatinib Los datos que se indican a continuación proceden de un estudio aleatorizado

de fase III sin enmascaramiento en el que pacientes adultos de ambos sexos con LMC Ph+

en fase crónica que habían recibido imatinib durante dos años fueron expuestos a TASIGNA

(400 mg dos veces al día) o al imatinib (400 o 600 mg una vez al día) durante 48 meses. Los

pacientes aleatorizados al grupo del imatinib recibieron la misma dosis de imatinib que

estaban recibiendo antes de la aleatorización. La duración mediana de la exposición fue de

47,2 meses en el grupo de Tasigna y de 37,0 y 26,7 meses en las cohortes que recibieron

400 o 600 mg de imatinib, respectivamente. Las reacciones adversas referidas por al menos

el 20% de los pacientes del grupo de Tasigna y con mayor frecuencia que en el grupo del

imatinib fueron cefalea, exantema y prurito. Una mayor proporción de pacientes en el grupo

de Tasigna que en el del imatinib refirieron eventos adversos que exigieron la retirada del

tratamiento

eventos

adversos

requirieron

interrupciones

ajustes

posológicos.

Después

tratamiento

Tasigna

notificaron

frecuencia

aumentos

bilirrubina y las transaminasas. Hasta la fecha de cierre de la base de datos de 48 meses se

habían registrado tres muertes durante el tratamiento (dos en el grupo de Tasigna y una en

el del imatinib). Otros tres pacientes murieron más de 28 días después de la retirada del

tratamiento de estudio (uno en el grupo de Tasigna y dos en el del imatinib). Al día 8 del

tratamiento con Tasigna se observaron intervalos QTc > 450 ms en 4 pacientes. No hubo

pacientes con intervalos QTc > 480 ms. Se registraron aumentos > 30 ms en el intervalo

QTc con respecto al inicio en 8 pacientes (7,9%). Ningún paciente del grupo de Tasigna tuvo

prolongaciones del QTc > 60 ms. Reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia En

la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas no hemáticas (excluidas las anomalías

analíticas) que se notificaron, como mínimo, en un 5% de los pacientes adultos tratados con

Tasigna

estudios

clínicos

sirvieron

base

para

definir

indicaciones

enumeradas. Están clasificadas según su frecuencia y las más frecuentes figuran en primer

lugar. Dentro de cada grupo de frecuencia se citan por orden decreciente de gravedad.

Además, la asignación de cada reacción adversa a una categoría de frecuencia se basa en

la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10) o frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

La frecuencia se basa en la más elevada que se haya registrado en cualquier grupo tratado

con Tasigna en ambos estudios, usando porcentajes con una precisión de un decimal.

Datos adicionales procedentes de los ensayos clínicos Las reacciones adversas que se

enumeran en este apartado se notificaron con una frecuencia inferior al 5% en los pacientes

adultos

ensayos

clínicos

Tasigna

(que

sirvieron

base

para

definir

indicaciones enumeradas) que recibieron las dosis recomendadas (frecuentes: ≥ 1/100 a <

1/10; infrecuentes: > 1/1000 a < 1/100; los eventos aislados se consideran de «frecuencia

desconocida»). En el caso de las anomalías analíticas, se incluyen también los eventos muy

frecuentes (≥ 1/10) que no figuran en la Tabla 3. Estas reacciones adversas, que se han

incluido según su importancia clínica y se han clasificado por orden decreciente de gravedad

en cada categoría, proceden de dos ensayos clínicos: 1) Análisis realizado al cabo de 60

meses en una población de pacientes con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada y

2) Análisis realizado al cabo de 24 meses en una población de pacientes con LMC Ph+ en

fase

crónica

acelerada,

resistentes

intolerantes.

Infecciones

infestaciones

Frecuentes: foliculitis, infección de las vías respiratorias altas (incluye faringitis, rinofaringitis,

rinitis). Infrecuentes: neumonía, bronquitis, infección de las vías urinarias, infección por el

virus

herpes,

candidiasis

(incluye

candidiasis

oral),

gastroenteritis.

frecuencia

desconocida:

septicemia,

absceso

subcutáneo,

absceso

anal,

forúnculo,

tiña

pie,

reactivación

hepatitis

Neoplasias

benignas,

malignas

especificadas

Frecuentes: papiloma cutáneo. De frecuencia desconocida: papiloma oral, paraproteinemia.

Trastornos

sangre

sistema

linfático

Frecuentes:

leucopenia,

eosinofilia,

neutropenia febril, pancitopenia, linfocitopenia. De frecuencia desconocida: trombocitopenia,

leucocitosis.

Trastornos

sistema

inmunitario

frecuencia

desconocida:

hipersensibilidad. Trastornos endocrinos Infrecuentes: hipertiroidismo, hipotiroidismo. De

frecuencia

desconocida:

hiperparatiroidismo

secundario,

tiroiditis.

Trastornos

metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: hipofosfatemia (incluye disminución del

fósforo

sanguíneo).

Frecuentes:

desequilibrio

electrolítico

(incluye

hipomagnesemia,

hiperpotasemia,

hipopotasemia,

hiponatremia,

hipocalcemia,

hipercalcemia,

hiperfosfatemia),

diabetes

mellitus,

hiperglucemia,

hipercolesterolemia,

hiperlipidemia,

hipertrigliceridemia. Infrecuentes: gota, deshidratación, aumento del apetito, dislipidemia. De

frecuencia desconocida: hiperuricemia, hipoglucemia.

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes:

depresión,

insomnio,

ansiedad.

frecuencia

desconocida: desorientación, estado confusional, amnesia, disforia. Trastornos del sistema

nervioso Frecuentes: mareo, neuropatía periférica, hipoestesia, parestesias. Infrecuentes:

hemorragia

intracraneal,

accidente

cerebrovascular

isquémico,

accidente

isquémico

transitorio, infarto cerebral, migraña (jaqueca), pérdida de conciencia (incluye el síncope),

temblor,

trastorno

atención,

hiperestesia.

frecuencia

desconocida:

accidente

cerebrovascular, estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica, letargia,

disestesia, síndrome de las piernas inquietas. Trastornos oculares Frecuentes: hemorragia

ocular,

edema

periorbitario,

prurito

ocular,

conjuntivitis,

sequedad

ocular

(incluye

xeroftalmia). Infrecuentes: disfunción visual, visión borrosa, disminución de la agudeza

visual, edema palpebral, fotopsias, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), irritación ocular,

hemorragia

conjuntival.

frecuencia

desconocida:

papiledema,

diplopía,

fotofobia,

hinchazón ocular, blefaritis, dolor ocular, coriorretinopatía, conjuntivitis alérgica, enfermedad

de la superficie ocular. Trastornos del oído y el laberinto Frecuentes: vértigo. De frecuencia

desconocida:

deficiencia

auditiva,

dolor

oído,

acúfenos.

Trastornos

cardíacos

Frecuentes: angina de pecho, arritmia (incluye bloqueo auriculoventricular, aleteo cardíaco,

extrasístoles, fibrilación auricular, taquicardia, bradicardia), palpitaciones, prolongación del

intervalo electrocardiográfico QT. Infrecuentes: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio,

coronariopatía, soplo cardíaco, derrame pericárdico, cianosis. De frecuencia desconocida:

disfunción ventricular, pericarditis, disminución de la fracción de expulsión. Trastornos

vasculares

Frecuentes:

hipertensión

arterial,

crisis

vasomotoras.

Infrecuentes:

crisis

hipertensiva, arteriopatía oclusiva periférica, claudicación intermitente, estenosis arterial en

extremidades, hematoma, arteriosclerosis. De frecuencia desconocida: choque hemorrágico,

hipotensión

arterial,

trombosis,

estenosis

arterial

periférica.

Trastornos

respiratorios,

torácicos y del mediastino Frecuentes: disnea, disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, disfonía.

Infrecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, neumopatía intersticial, dolor pleurítico,

pleuresía,

dolor

faringolaríngeo,

irritación

garganta.

frecuencia

desconocida:

hipertensión pulmonar, sibilancias, dolor bucofaríngeo.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: pancreatitis, molestias abdominales, distensión

abdominal,

dispepsia,

disgeusia,

flatulencia.

Infrecuentes:

hemorragia

gastrointestinal,

melena, úlceras bucales, reflujo gastroesofágico, estomatitis, dolor esofágico, xerostomía,

gastritis, sensibilidad dental. De frecuencia desconocida: úlcera gastrointestinal perforada,

hemorragia

retroperitoneal,

hematemesis,

úlcera

gástrica,

esofagitis

ulcerosa,

subíleo,

enterocolitis, hemorroides, hernia de hiato, rectorragia, gingivitis. Trastornos hepatobiliares

frecuentes:

hiperbilirrubinemia

(incluye

aumento

bilirrubinemia).

Frecuentes:

alteración de la función hepática. Infrecuentes: hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia. De

frecuencia

desconocida:

colestasis,

hepatomegalia.

Trastornos

piel

tejido

subcutáneo Frecuentes: sudores nocturnos, eccema, urticaria, hiperhidrosis, contusión,

acné, dermatitis (incluye la alérgica, la exfoliativa y la acneiforme). Infrecuentes: exantema

exfoliativo,

erupción

medicamentosa,

dolor

cutáneo,

equimosis,

tumefacción

facial.

frecuencia desconocida: psoriasis, eritema multiforme, eritema nudoso, úlcera cutánea,

síndrome

eritrodisestesia

palmoplantar,

petequias,

fotosensibilidad,

ampolla,

quiste

cutáneo, hiperplasia sebácea, atrofia cutánea, cambio de color de la piel, exfoliación

cutánea,

hiperpigmentación

cutánea,

hipertrofia

cutánea,

hiperqueratosis.

Trastornos

osteomusculares y del tejido conjuntivo Frecuentes: dolor torácico osteomuscular, dolor

osteomuscular, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor en fosa lumbar, debilidad muscular.

Infrecuentes: rigidez osteomuscular, hinchazón articular. De frecuencia desconocida: artritis.

Trastornos

renales

urinarios

Frecuentes:

polaquiuria.

Infrecuentes:

disuria,

micción

imperiosa, nicturia. De frecuencia desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia

urinaria, cromaturia. Trastornos del aparato reproductor y de las mamas Infrecuentes:

mastodinia,

ginecomastia,

disfunción

eréctil.

frecuencia

desconocida:

induración

mamaria, menorragia, tumefacción del pezón. Trastornos generales y afecciones en el sitio

de administración Frecuentes: pirexia, dolor torácico (incluye dolor torácico no cardíaco),

dolor,

malestar

torácico,

malestar.

Infrecuentes:

edema

facial,

edema

estasis,

enfermedad seudogripal, escalofríos, sensación de cambio de temperatura corporal (incluye

sensación de calor, sensación de frío). De frecuencia desconocida: edema localizado.

Pruebas complementarias Muy frecuentes: aumento de la alanina-transaminasa, aumento

de la aspartato-transaminasa, aumento de la lipasa, aumento del colesterol lipoproteínico

(incluye el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y el de las lipoproteínas de alta

densidad), aumento del colesterol total, aumento de los triglicéridos sanguíneos. Frecuentes:

disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la γ-

glutamiltransferasa, aumento de la creatina-cinasa sanguínea, aumento de la fosfatasa

alcalina sanguínea, aumento de la insulina sanguínea, pérdida de peso, aumento de peso,

disminución

globulinas.

Infrecuentes:

aumento

lactato-deshidrogenasa

sanguínea, aumento de la urea sanguínea. De frecuencia desconocida: aumento de la

troponina, aumento de la bilirrubina no conjugada sanguínea, disminución de la insulina

sanguínea, disminución del péptido C de la insulina, aumento de la hormona paratiroidea

sanguínea. Anomalías analíticas En la Tabla 4 se presentan las anomalías clínicamente

importantes o severas de los valores de laboratorio hematológicos o bioquímicos habituales

en pacientes adultos.

Para la presentación en esta tabla se han utilizado porcentajes con precisión de un decimal

y se han redondeado al número entero correspondiente.

* Parámetro no recopilado.

Retirada del tratamiento en pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica que han logrado

una respuesta molecular pronunciada y sostenida Tras la retirada del tratamiento con

Tasigna en el marco del intento de remisión exenta de tratamiento (RET) los pacientes

pueden presentar síntomas osteomusculares con mayor frecuencia que antes de retirar el

tratamiento, por ejemplo, mialgia, dolor en las extremidades, artralgia, dolor óseo, dolor

raquídeo o dolor osteomuscular. En un estudio clínico de fase II en pacientes con LMC Ph+

en fase crónica recién diagnosticada (N = 190), se notificaron síntomas osteomusculares en

el 24,7% de los pacientes durante el año consecutivo a la retirada de Tasigna y en el 16,3%

de los pacientes durante el año previo a la retirada. En otro estudio clínico de fase II en

pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que recibieron Tasigna después de un tratamiento

con imatinib (N = 126), se notificaron síntomas osteomusculares en el 42,1% de los

pacientes durante el año consecutivo a la retirada de Tasigna y en el 14,3% de los pacientes

durante el año previo a la retirada. Reacciones adversas procedentes de comunicaciones

espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida) Las reacciones adversas

siguientes

descrito

desde

comercialización

Tasigna.

Proceden

comunicaciones espontáneas de casos, de casos publicados en la literatura específica, de

programas de acceso ampliado y de ensayos clínicos distintos de los realizados con miras al

registro mundial del producto. Dado que se han notificado de forma voluntaria en una

población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta, no siempre es posible estimar de

forma fidedigna su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al nilotinib

(por eso se consideran «de frecuencia desconocida»). De frecuencia desconocida: síndrome

de lisis tumoral.

Población pediátrica La seguridad del nilotinib en los pacientes pediátricos (de 2 a < 18

años) con LMC Ph+ en fase crónica (n = 69) se investigó en dos estudios (véase el apartado

ESTUDIOS CLÍNICOS). En los pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica, la

frecuencia, el tipo y la severidad de las reacciones adversas observadas concordaron en

general con lo observado en los adultos. Las excepciones fueron algunas anomalías en los

valores de análisis clínicos, en concreto la hiperbilirubinemia (grado 3/4: 13,0%) y el

aumento de las transaminasas (AST de grado 3/4: 1,4%; ALT de grado 3/4: 8,7%), que se

notificaron con más frecuencia que en los pacientes adultos. Durante el tratamiento deben

vigilarse las cifras de bilirrubina y transaminasas hepáticas (véase el apartado POSOLOGÍA

Y ADMINISTRACIÓN)

Uso en Embarazo y lactancia:

MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y

FECUNDIDAD

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

Es indispensable recomendar a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que

utilicen un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento con Tasigna y hasta 2

semanas después del final de este.

Embarazo

dispone

datos

suficientes

sobre

Tasigna

mujeres

embarazadas.

estudios

animales

revelaron

teratogenia,

pero

toxicidad

embrionaria y fetal con dosis que también eran tóxicas para las madres (véase el apartado

DATOS

SOBRE

TOXICIDAD

PRECLÍNICA).

Tasigna

debe

prescribirse

durante

embarazo, salvo en caso de estricta necesidad. Si se usa durante el embarazo, se informará

a la paciente acerca de los posibles riesgos para el feto. Lactancia Se desconoce si el

nilotinib pasa a la leche materna humana. Los estudios en animales demuestran que el

nilotinib pasa a la leche materna. Las mujeres no deben amamantar a sus bebés mientras

estén tomando Tasigna, pues no se puede descartar que exista un riesgo para el lactante.

Fecundidad Se desconoce el efecto del nilotinib sobre la fecundidad masculina o femenina.

En estudios con animales no se apreciaron efectos sobre la motilidad o el número de

espermatozoides ni sobre la fecundidad de las ratas macho o hembra con las dosis

estudiadas, incluida la más alta, que era unas 5 veces superior a la recomendada en los

seres

humanos

(véase

apartado

DATOS

SOBRE

TOXICIDAD

PRECLÍNICA).

SOBREDOSIS Se han notificado casos aislados de sobredosis deliberadas de nilotinib en

los que se ingirió un número indeterminado de cápsulas de Tasigna con bebidas alcohólicas

otras

sustancias.

describieron

reacciones

tales

como

neutropenia,

vómitos

somnolencia. No se notificaron alteraciones del ECG ni manifestaciones de hepatotoxicidad.

El desenlace que se notificó fue la recuperación de los pacientes. En caso de sobredosis,

hay que poner al paciente en observación y administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No procede.

Sobredosis:

Se trata con medidas generales.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción Tasigna es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la tirosina-

cinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL, tanto en líneas celulares como en células

leucémicas primarias Ph+. El fármaco se fija con gran afinidad al dominio de unión del ATP,

de tal manera que produce una potente inhibición de la BCR-ABL normal y mantiene su

actividad contra 32 de las 33 formas mutadas de la BCR-ABL que son resistentes al

imatinib. A consecuencia de esta actividad bioquímica, el nilotinib inhibe selectivamente la

proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares dependientes de la oncoproteína

BCR-ABL y en células leucémicas primarias Ph+ de pacientes con leucemia mielógena

crónica. En modelos murinos de leucemia mielógena crónica, la monoterapia con nilotinib

por vía oral reduce la masa tumoral y prolonga la supervivencia. Farmacodinámica Tasigna

tiene efectos escasos o nulos frente a la mayoría de las demás cinasas analizadas, incluida

la SRC, salvo las cinasas receptoras PDGFR, KIT, CSF-1R, DDR y Ephrin, a las que inhibe

en el intervalo de concentraciones que normalmente se alcanzan tras la administración oral

de las dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la leucemia mielógena

crónica (véase la Tabla 5).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Farmacocinética

Absorción

nilotinib

alcanza

concentración

máxima

horas

después

administración

oral.

absorción

nilotinib

tras

administración

oral

aproximadamente. No se ha determinado su biodisponibilidad absoluta. En comparación con

una solución bebible (pH = 1,2-1,3), la biodisponibilidad relativa del nilotinib en cápsulas es

del 50% aproximadamente. Cuando Tasigna se administra con alimentos a voluntarios

sanos, la Cmáx y el área bajo la curva de concentraciones séricas de nilotinib en función del

tiempo (AUC) aumentan en un 112% y un 82%, respectivamente, en comparación con la

administración en ayunas. La administración de Tasigna 30 minutos o 2 horas después de

una comida aumentó la biodisponibilidad del nilotinib en un 29% y un 15%, respectivamente

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN,

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES e INTERACCIONES). La absorción del nilotinib (biodisponibilidad relativa)

puede disminuir alrededor de un 48% en pacientes con gastrectomía total y un 22% en

pacientes con gastrectomía parcial.

Distribución El cociente sangre/plasma del nilotinib es de 0,68. Los experimentos in vitro

indican que el grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%. Biotransformación y

metabolismo

principales

vías

metabólicas

identificadas

sujetos

sanos

oxidación y la hidroxilación. El nilotinib es el principal componente circulante en el suero.

Ninguno de los metabolitos contribuye en grado significativo a la actividad farmacológica del

nilotinib. Eliminación Tras la administración a sujetos sanos de una dosis única de nilotinib

radiomarcado, más del 90% de la dosis se eliminó en un plazo de 7 días, principalmente en

las heces. El 69% de la dosis correspondía al fármaco inalterado. La vida media de

eliminación

aparente,

estimada

partir

farmacocinética

tras

dosis

múltiples

administradas a diario, fue de 17 horas aproximadamente. La farmacocinética del nilotinib

presentó una variabilidad interindividual entre moderada y grande (coeficiente de variación

porcentual: 33%-43%). Linealidad o no linealidad La exposición al nilotinib en el estado

estacionario depende de la dosis, pero a partir de 400 mg una vez al día, la exposición

sistémica aumenta de forma infraproporcional a la dosis. En el estado estacionario, la

exposición sistémica diaria al nilotinib con la pauta posológica de 400 mg dos veces al día

fue un 35% mayor que con la de 800 mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) al

nilotinib

estado

estacionario

dosis

veces

día

aproximadamente un 13,4% mayor que con 300 mg dos veces al día. Las concentraciones

mínima y máxima medias de nilotinib a lo largo de 12 meses fueron, respectivamente,

alrededor de un 15,7% y un 14,8% mayores con 400 mg dos veces al día que con 300 mg

dos veces al día. La exposición al nilotinib no aumentó en grado significativo cuando se

aumentó la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día. El estado

estacionario se alcanzó esencialmente hacia el día 8. Entre la primera dosis y el estado

estacionario, la exposición sistémica al nilotinib aumentó aproximadamente al doble con la

administración de 400 mg una vez al día, y unas 3,8 veces con la administración de 400 mg

dos veces al día. Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia Se ha comprobado que

una dosis única de 400 mg de nilotinib administrada dispersando el contenido de 2 cápsulas

de 200 mg en una cucharadita de puré de manzana es bioequivalente a una dosis única

administrada en forma de dos cápsulas intactas de 200 mg.

Población pediátrica Después de la administración de 230 mg/m2 de nilotinib dos veces al

día (redondeada a los 50 mg más próximos, pero sin superar los 400 mg en una sola

administración) a pacientes pediátricos, se observó que la exposición y la depuración del

nilotinib en el equilibrio son semejantes (diferencias máximas del doble) a las observadas en

los pacientes adultos tratados con 400 mg dos veces al día. La exposición farmacocinética

al nilotinib después de la administración de dosis únicas o repetidas fue semejante en los

pacientes pediátricos de 2 a < 10 años y en los de ≥ 10 a < 18 años.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA El nilotinib ha sido objeto de estudios de

seguridad farmacológica, de toxicidad tras dosis repetidas, de genotoxicidad, de toxicidad

para la función reproductora, de fototoxicidad y de carcinogenia (en ratas y ratones). El

nilotinib no afectó al SNC ni a la función respiratoria. Los estudios de cardiotoxicidad in vitro

evidenciaron signos preclínicos de prolongación del intervalo QT. No se observaron efectos

en los trazados electrocardiográficos obtenidos en perros y monos tratados durante un

período de hasta 39 semanas, ni en un estudio especial de telemetría realizado en perros.

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta 4 semanas de duración en perros y

de hasta 9 meses en macacos revelaron que el hígado es el órgano más afectado por el

nilotinib. Entre las anomalías observadas cabe citar una mayor actividad de la alanina-

transaminasa y la fosfatasa alcalina, y signos histopatológicos (principalmente hiperplasia o

hipertrofia de las células sinusoidales o las células de Kupffer, hiperplasia de los conductos

biliares y fibrosis periportal). En general, las anomalías bioquímicas remitieron por completo

al cabo de un período de recuperación de 4 semanas, pero las histológicas solo revirtieron

parcialmente. Las exposiciones a las dosis mínimas que se asociaron con afectación

hepática fueron menores que las que se observan en los seres humanos con 800 mg/día.

En ratones o ratas tratados durante un máximo de 26 semanas solo se observaron

anomalías hepáticas sin importancia. En la rata, el perro y el mono se observaron aumentos

mayoritariamente reversibles de las concentraciones de colesterol.

Estudios de genotoxicidad realizados en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas de

células de mamíferos in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, no pusieron de

manifiesto ningún indicio de potencial mutágeno del nilotinib. En el estudio de carcinogenia

años

duración

realizado

ratas

hubo

indicios

carcinogenia

tras

administración de nilotinib en dosis de 5, 15 y 40 mg/kg/día. En lo que respecta al AUC, las

exposiciones alcanzadas con la dosis máxima eran unas dos a tres veces mayores que la

exposición humana diaria alcanzada en el estado estacionario con la dosis de 800 mg/día de

nilotinib. El órgano más afectado por lesiones no neoplásicas fue el útero (dilatación, ectasia

vascular, hiperplasia de células endoteliales, inflamación o hiperplasia epitelial). En el

estudio de carcinogenia en ratones Tg.rasH2, de 26 semanas de duración, en el cual se

administró

nilotinib

dosis

mg/kg/día,

detectaron

papilomas/carcinomas cutáneos con la dosis de 300 mg/kg, que representa una exposición

(medida según el AUC) entre 30 y 40 veces mayor que la alcanzada en seres humanos con

la dosis máxima autorizada de 800 mg/día (administrada en tomas de 400 mg dos veces al

día). En el caso de las lesiones cutáneas neoplásicas, la dosis (máxima) sin efecto adverso

observado (NOAEL) era de 100 mg/kg/día, que representa una exposición entre 10 y 20

veces mayor, aproximadamente, que la registrada en seres humanos con la dosis máxima

autorizada de 800 mg/día (administrada en tomas de 400 mg dos veces al día). Los órganos

más afectados por lesiones no neoplásicas fueron la piel (hiperplasia epidérmica), los

dientes en crecimiento (degeneración o atrofia del órgano del esmalte de los incisivos

superiores e inflamación de las encías o del epitelio odontógeno de los incisivos) y el timo

(mayor incidencia o severidad de la disminución del número de linfocitos). El nilotinib no fue

teratógeno, pero sí resultó embriotóxico y fetotóxico con dosis que también fueron tóxicas

para las madres. Tanto en el estudio de fecundidad, en el que se trataron machos y

hembras, como en el de embriotoxicidad, en el que se trataron hembras, se observó un

aumento de pérdidas posteriores a la implantación. Los estudios de toxicidad embrionaria

revelaron embrioletalidad y afectación fetal (principalmente reducción del peso fetal e

irregularidades óseas y viscerales) en la rata y una mayor frecuencia de resorciones fetales

y de anomalías óseas en el conejo. La exposición al nilotinib en las hembras que recibieron

la NOAEL fue en general inferior o igual a la observada en los seres humanos tratados con

800 mg/día. En un estudio prenatal y posnatal, la administración oral de nilotinib a ratas

hembras desde el día 6 de la gestación hasta el día 21 o 22 después del parto produjo

efectos maternos (reducción del consumo de alimento y menores aumentos de peso) y una

prolongación del período gestacional con la dosis de 60 mg/kg. Esta dosis se asoció a una

disminución del peso de las crías y a anomalías de algunos parámetros del desarrollo físico

(se adelantó la fecha media de despliegue del pabellón auditivo, de erupción de la dentición

y de apertura de los ojos). La NOAEL en las madres y las crías fue una dosis materna de 20

mg/kg. En un estudio sobre desarrollo juvenil, se administró nilotinib por sonda esofágica a

ratas jóvenes desde el final de la primera semana de vida hasta la edad adulta joven (70

días después del parto) en dosis de 2, 6 y 20 mg/kg/día. Solo se observaron efectos con la

dosis de 20 mg/kg/día y consistieron en descensos de los parámetros de peso corporal y del

consumo de alimento que revirtieron al interrumpir la administración. Se consideró que en

las ratas jóvenes la NOAEL era de 6 mg/kg/día. En términos generales puede decirse que el

perfil toxicológico en las ratas jóvenes era similar al de las ratas adultas. El nilotinib absorbe

luz de las regiones UVB y UVA del espectro, se distribuye en la piel y tiene poder fototóxico

in vitro. Sin embargo, no se ha observado fototoxicidad in vivo. Por consiguiente, se

considera que el riesgo de que el nilotinib cause fotosensibilización en los pacientes es muy

pequeño.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 28 de febrero de 2018.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

29-5-2018

Orphan designation:  Nilotinib,  for the: Treatment of chronic myeloid leukaemia

Orphan designation: Nilotinib, for the: Treatment of chronic myeloid leukaemia

Europe - EMA - European Medicines Agency

16-5-2018

EU/3/06/375 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/06/375 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/06/375 (Active substance: Nilotinib) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3033 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/003/06/T/01

Europe -DG Health and Food Safety