Tarceva

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Tarceva 150 mg
  • Dosis:
  • 150 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Tarceva   150 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m09175l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

TARCEVA ® 150 mg

(Erlotinib)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

150 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PVC/AL

con 10 comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

F. HOFFMANN-LA ROCHE S.A., Basilea, Suiza.

Fabricante, país:

1. ROCHE S.P.A. MILÁN, Segrate, Italia.

Formulación, Llenado y Envase.

2. F.HOFFMANN-LA ROCHE S.A., Basilea, Suiza.

Formulación, Llenado y Envase.

3. F. HOFFMANN-LA ROCHE S.A., Kaiseraugst, Suiza.

Empacador primario y secundario.

Número de Registro Sanitario:

M-09-175-L01

Fecha de Inscripción:

28 de septiembre de 2009

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Erlotinib

(eq.a 163,93 mg de Clorhidrato de

erlotinib)

150,0 mg

Lactosa monohidratada

103,82 mg

Plazo de validez:

48 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM):

Tarceva está indicado en el tratamiento de primera línea y el tratamiento de mantenimiento

pacientes

cáncer

pulmonar

microcítico

(CPNM)

localmente

avanzado

metastásico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico

(EGFR).

Tarceva está indicado para el tratamiento de los pacientes con CPNM localmente avanzado

o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo.

Carcinoma pancreático:

Tarceva en asociación con gemcitabina está indicado como tratamiento de primera línea de

los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico.

Contraindicaciones:

Tarceva está contraindicado en pacientes con fuerte hipersensibilidad al erlotinib o a

cualquier otro componente de Tarceva.

Precauciones:

Neumopatía intersticial: Episodios similares a la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) se

han notificado raras veces en pacientes tratados con Tarceva contra el cáncer pulmonar no

microcítico, el cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el estudio

fundamental BR.21 en pacientes con CPNM, la incidencia de episodios similares a la EPI

graves fue del 0,8% tanto en el grupo del placebo como en el de Tarceva. En el estudio

sobre el cáncer de páncreas en asociación con gemcitabina, la incidencia de episodios

similares a la EPI fue del 2,5% en el grupo con Tarceva y gemcitabina, frente al 0,4% en el

grupo con placebo y gemcitabina. La incidencia global entre los pacientes tratados con

Tarceva en todos los estudios (incluidos los realizados sin grupo de control y los estudios

con quimioterapia concomitante) ha sido de aproximadamente el 0,6%. Algunos ejemplos de

diagnósticos notificados en pacientes con sospecha de episodios similares a la EPI son:

neumonitis,

neumonitis

irradiación,

neumonitis

hipersensibilidad,

neumonía

intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar,

síndrome de dificultad respiratoria aguda, infiltración pulmonar y alveolitis. El comienzo de

estos episodios similares a la EPI osciló entre algunos días y varios meses después de

empezado el tratamiento con Tarceva. La mayoría de los casos se asociaron a factores de

confusión o factores contribuyentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia

previa, neumopatía parenquimatosa preexistente, neumopatía metastásica o infecciones

pulmonares.

En pacientes que desarrollen de forma aguda síntomas pulmonares inexplicados, nuevos o

progresivos, como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir el tratamiento con Tarceva hasta

la evaluación diagnóstica. Si se diagnostica una neumopatía intersticial, se suspenderá la

administración de Tarceva e iniciará el tratamiento apropiado en función de las necesidades

(v. 2.6 Reacciones adversas).

Diarrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal: Se ha producido

diarrea en pacientes tratados con Tarceva; los casos moderados o graves de diarrea deben

tratarse con loperamida. En ocasiones puede ser necesario reducir la dosis. En caso de

diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados a deshidratación, se

interrumpirá el tratamiento con Tarceva y se tomarán las medidas adecuadas para tratar la

deshidratación

Reacciones

adversas).

raras

ocasiones

notificado

hipopotasemia

insuficiencia

renal

(fatal

algún

caso).

insuficiencia

renal

secundaria a deshidratación grave por diarrea, vómitos y/o anorexia en algunos informes,

mientras que en otros la quimioterapia concomitante actuaba de factor confusor. En los

casos

más

graves

persistentes

diarrea,

conducentes

deshidratación,

particularmente en presencia de factores de riesgo agravantes (medicación concomitante,

síntomas de enfermedad u otras condiciones predisponentes, la edad avanzada inclusive),

se suspenderá la administración de Tarceva y se tomarán las medidas apropiadas para la

rehidratación intensa de los pacientes por vía intravenosa. Además, deberán vigilarse la

función renal y los electrólitos séricos, incluido el potasio, en los pacientes con riesgo de

deshidratación.

Hepatitis, insuficiencia hepática: En raras ocasiones se ha descrito insuficiencia hepática

(fatal en algún caso) durante el tratamiento con Tarceva. Factores confusores eran una

hepatopatía preexistente o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Por tanto,

se considerará la realización periódica de pruebas funcionales hepáticas en tales pacientes.

La administración de Tarceva debe suspenderse si los cambios en la función hepática son

graves (v. 2.6 Reacciones adversas).

Perforación gastrointestinal: Los pacientes en tratamiento con Tarceva corren un riesgo

mayor de perforación gastrointestinal, observada con poca frecuencia (pero fatal en algún

caso). Los pacientes que reciben a la vez antiangiógenos, corticosteroides, AINE y/o

quimioterapia basada en taxanos, o con antecedentes de úlcera péptica o diverticulosis,

corren un riesgo más alto. El tratamiento con Tarceva debe suspenderse definitivamente en

caso de perforación gastrointestinal (v. 2.6 Reacciones adversas).

Trastornos

piel

ampollares

exfoliativos:

descrito

trastornos

cutáneos

ampollares, vesiculares y exfoliativos, incluidos muy escasos casos indicativos de síndrome

de Stevens-Johnson/Lyell (epidermólisis aguda tóxica), algunos de ellos letales (v. 2.6

Reacciones adversas). El tratamiento con Tarceva debe interrumpirse o suspenderse en

caso de trastornos ampollares, vesiculares o exfoliativos graves.

Trastornos oculares: En muy escasas ocasiones se ha descrito perforación o ulceración de

la córnea durante el tratamiento con Tarceva. Otros trastornos oculares observados durante

el tratamiento con Tarceva han sido crecimiento de las pestañas, queratoconjuntivitis seca y

queratitis, los cuales son también factores de riesgo de perforación/ulceración corneal. El

tratamiento con Tarceva debe interrumpirse o suspenderse en caso de trastornos oculares

agudos o que empeoren, por ejemplo dolor ocular (v. 2.6 Reacciones adversas).

Interacciones:

Tarceva

tiene

potencial

para

inducir

interacciones

farmacológicas

clínicamente importantes (v. 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de

interacción).

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Insuficiencia hepática

La exposición al erlotinib era similar en los pacientes con una alteración moderada de la

función hepática (puntuación de Child-Pugh: 7–9) y los que presentaban una función

hepática adecuada, incluidos aquellos con cáncer primario de hígado o metástasis hepáticas

(v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). La seguridad y la eficacia no se han

estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Efectos indeseables:

Ensayos clínicos

La evaluación de la seguridad de Tarceva se basa en los datos de más de 1500 pacientes

tratados con al menos una dosis de 150 mg de Tarceva en monoterapia y de más de 300

pacientes que recibieron Tarceva en dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con

gemcitabina.

En las tablas siguientes se resume la incidencia de reacciones adversas notificadas en los

ensayos clínicos con Tarceva en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Las

reacciones adversas enumeradas son las que se registraron al menos en el 10 % de los

pacientes (grupo de Tarceva) y que ocurrieron más frecuentemente (

3 %) en los pacientes

tratados con Tarceva que en el grupo de referencia.

Tarceva en monoterapia

Las reacciones adversas de la tabla 1 se basan en los datos de un estudio aleatorizado y

con doble enmascaramiento (doble ciego), BR.21, realizado en 731 pacientes con CPNM

localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de

quimioterapia previo. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 2:1,

a recibir 150 mg de Tarceva o el placebo. El fármaco del estudio se administró por vía oral,

una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos adversos

inaceptables.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron el exantema y la diarrea (de cualquier

grado; 75 % y 54 %, respectivamente), la mayoría fueron de grado 1 o 2 en cuanto a la

intensidad y pudieron controlarse sin necesidad de tratamiento. Se registraron exantemas y

diarrea

grado

pacientes

tratados

Tarceva,

respectivamente; cada una de estas reacciones adversas implicó la retirada del estudio del 1

% de los pacientes. Fue necesario reducir la dosis de Tarceva debido a la aparición de

exantema o diarrea en el 6 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21,

la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del exantema fue de 8 días, y la

mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la diarrea fue de 12 días.

Tabla 1:

Acontecimientos adversos que se produjeron con mayor frecuencia

(> 3%) en el grupo de Tarceva que en el de placebo y en

10% de los

pacientes del grupo de Tarceva en el estudio BR.21

Erlotinib

n=485

Placebo

n=242

Grado de la escala NCI-CTC

Todos

los

grados

3

4

Todos

los

grados

3

4

Término

preferido

en

el

MedDRA

%

%

%

%

%

%

Número total de pacientes con

algún AA

Infecciones e infestaciones

Infección*

Trastornos del metabolismo y la

nutrición

Anorexia

< 1

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Queratoconjuntivitis seca

< 1

< 1

Trastornos

respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Náuseas

Vómitos

Estomatitis

Dolor abdominal

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Erupción

Prurito

Piel seca

< 1

< 1

Trastornos

generales

y

reacciones

en

el

lugar

de

administración

Fatiga

Las infecciones graves, con o sin neutrocitopenia, fueron neumonía, sepsis y celulitis.

En dos estudios de fase III aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con

placebo (BO18192 y BO25460), en el que participaron un total de 1532 pacientes con

CPNM avanzado, recidivante o metastásico después del tratamiento de primera línea con

quimioterapia convencional que incluyera un derivado del platino, no se identificaron nuevos

problemas de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Tarceva en el

estudio BO18192 y BO25460 fueron el exantema y la diarrea (véase la tabla 2). No se

observó ningún caso de exantema o diarrea de grado 4 en ninguno de los estudios. El

exantema y la diarrea implicaron la retirada de Tarceva en el 1% y en <1% de los pacientes,

respectivamente, en el estudio BO18192, mientras que en ningún paciente se retiró el

tratamiento a causa del exantema o de la diarrea en el estudio BO25460. Fue preciso

modificar la dosis (interrupción provisional de la administración o reducción de la dosis)

debido al exantema o la diarrea en el 8,3% y 3% de los pacientes, respectivamente, en el

estudio BO18192, y en el 5,6% y 2,8% de los pacientes, respectivamente, en el estudio

BO25460.

Tabla 2

Reacciones

adversas

más

frecuentes

en

los

estudios

BO18192

(SATURN) y BO25460 (IUNO)

BO18192

(SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Término

preferido

del

MedDRA

Tarceva

n = 433

Placebo

n = 445

Tarceva

n = 322

Placebo

n = 319

%

%

%

%

Exantema, todos los grados

49,2

39,4

10,0

Grado 3

Diarrea, todos los grados

20,3

24,2

Grado 3

* Población de análisis de la seguridad

En un estudio de fase III aleatorizado y sin enmascaramiento (ML 20650), en el que

participaron 154 pacientes, se evaluó en 75 pacientes la seguridad de Tarceva en el

tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM con mutaciones activadoras del EGFR;

no se observaron nuevos problemas de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Tarceva en el

estudio ML 20650 fueron el exantema y la diarrea (de cualquier grado; 80 % y 57 %,

respectivamente), la mayoría fueron de grado 1 y 2 en cuanto a la intensidad y pudieron

controlarse sin necesidad de tratamiento. El exantema y la diarrea de grado 3 afectaron al

9 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún caso de exantema o

diarrea de grado 4. Tanto el exantema como la diarrea implicaron la retirada de Tarceva en

el 1 % de los pacientes. Fue preciso modificar la dosis (interrupción provisional de la

administración o reducción de la dosis) debido al exantema o la diarrea en el 11 % y 7 % de

los pacientes, respectivamente.

Tarceva en combinación con quimioterapia

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se basan en los datos del grupo

tratado con erlotinib de un ensayo clínico comparativo (PA.3), en el que 259 pacientes con

cáncer pancreático recibieron Tarceva en dosis de 100 mg más gemcitabina y 256 pacientes

recibieron el placebo más gemcitabina.

reacciones

adversas

más

frecuentes

estudio

PA.3,

pacientes

cáncer

pancreático que recibieron Tarceva en dosis de 100 mg más gemcitabina fueron la fatiga, el

exantema y la diarrea. En el grupo de Tarceva más gemcitabina, se notificaron casos de

exantema y de diarrea de grado 3 o 4 en el 5 % de los pacientes. La mediana del tiempo

transcurrido hasta la aparición del exantema y la diarrea fue de 10 días y 15 días,

respectivamente. El exantema y la diarrea se tradujeron en la reducción de la dosis, en

ambos casos, en el 2 % de los pacientes, y en la retirada del estudio en ≤1 % de los

pacientes que recibieron Tarceva más gemcitabina.

La cohorte tratada con Tarceva en dosis de 150 mg más gemcitabina (23 pacientes) se

asoció

mayor

tasa

ciertas

reacciones

adversas

específicas

grupo

farmacológico, incluido el exantema, y precisaron con más frecuencia la reducción de la

dosis o la interrupción del tratamiento.

Tabla 3:

Acontecimientos

adversos

con

una

frecuencia

mayor

(≥ 3%)

en

los

pacientes tratados con Tarceva (100 mg) y gemcitabina que en el grupo

de placebo y gemcitabina en el estudio PA.3 y en ≥ 10% de los pacientes

del grupo de Tarceva (100 mg) y gemcitabina

Erlotinib

n=259

Placebo

n=256

Grado de la escala NCI-CTC

Todos

los

grados 3

4

Todos

los

grados 3

4

Término

preferido

en

el

MedDRA

%

%

%

%

%

%

Número total de pacientes con

algún AA

Infecciones e infestaciones

Infección*

< 1

< 1

Trastornos del metabolismo y la

nutrición

Adelgazamiento

< 1

Trastornos psiquiátricos

Depresión

< 1

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Neuropatía

< 1

< 1

< 1

Trastornos

respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Estomatitis

Dispepsia

Flatulencia

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Erupción

Alopecia

Trastornos

generales

y

reacciones

en

el

lugar

de

administración

Fiebre

Fatiga

Escalofríos

0

* Las infecciones graves, con o sin neutrocitopenia, fueron neumonía, sepsis y celulitis.

Información adicional sobre reacciones adversas de interés especial

Las reacciones adversas señaladas a continuación se observaron en los pacientes tratados

con Tarceva (150 mg) en monoterapia o Tarceva (100 mg o 150 mg) junto con gemcitabina.

utilizaron

siguientes

términos

para

clasificar

efectos

indeseables

según

frecuencia: muy frecuentes (

1/10); frecuentes (

1/100, < 1/10); infrecuentes (

1/1.000,

< 1/100);

raros

1/10.000,

< 1/1.000);

raros

(< 1/10.000),

incluidos

informes

aislados.

Las tablas 1 y 3 recogen las reacciones adversas muy frecuentes; las correspondientes a

otras categorías de frecuencia se resumen a continuación.

Trastornos gastrointestinales:

En el tratamiento con Tarceva, la perforación gastrointestinal ha sido poco frecuente (< 1%

de los pacientes), pero fatal en algunos casos (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Casos de hemorragia gastrointestinal (algunos fatales) se han notificado con frecuencia, a

veces asociados con la administración concomitante de warfarina (v. 2.4.3 Interacciones con

otros medicamentos y otras formas de interacción) y o de AINE.

Trastornos hepatobiliares:

En los ensayos clínicos de Tarceva han sido frecuentes las anomalías en las pruebas de

función hepática (incluido el aumento de ALT, AST y bilirrubina). En el estudio PA.3, fueron

muy frecuentes. En la mayoría de los casos, fueron de intensidad leve o moderada, de

naturaleza transitoria o asociadas a metástasis hepáticas. En raras ocasiones se ha descrito

insuficiencia hepática (fatal en algún caso) durante el tratamiento con Tarceva. Factores

confusores eran una hepatopatía preexistente o el uso concomitante de medicamentos

hepatotóxicos (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Trastornos oculares:

En muy escasas ocasiones se ha descrito perforación o ulceración de la córnea en

pacientes

tratados

Tarceva

Advertencias

precauciones).

Queratitis

conjuntivitis se han descrito con frecuencia durante el tratamiento con Tarceva.

También

descrito

crecimiento

anómalo

pestañas

(pestañas

encarnadas,

hipercrecimiento y espesamiento de las pestañas) (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Han sido infrecuentes los informes de episodios similares a la EPI (incluido el fallecimiento)

en los pacientes tratados con Tarceva contra el CPNM u otros tumores sólidos avanzados

(v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Casos de epistaxis se han notificado frecuentemente en los estudios tanto de CPNM como

de carcinoma pancreático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Exantema se ha notificado con frecuencia en los pacientes tratados con Tarceva y en

general, manifestado en forma de erupción eritematosa o papulopustular leve o moderada,

que puede producirse o empeorar en las zonas del cuerpo expuestas al sol. En los

pacientes expuestos al sol, puede ser recomendable utilizar vestidos protectores y/o un filtro

solar (por ejemplo, uno con minerales). Se han observado casos frecuentes de acné,

dermatitis acneiforme y foliculitis, en su mayoría de intensidad leve o moderada y no grave.

Fisuras de la piel, la mayor parte de las veces no graves, se han descrito con frecuencia; en

la mayoría de los casos estaban asociadas con erupciones y piel seca. Otras reacciones

cutáneas leves como hiperpigmentación han sido poco frecuentes (< 1% de los pacientes).

Se han descrito trastornos cutáneos ampollares, vesiculares y exfoliativos, incluidos muy

escasos casos indicativos de síndrome de Stevens-Johnson/Lyell (epidermólisis aguda

tóxica), algunos de ellos letales (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

En los estudios clínicos se han notificado alteraciones del pelo y las uñas, en su mayoría no

graves; por ejemplo: paroniquia se ha notificado con frecuencia, mientras que han sido poco

frecuentes las descripciones de cambios en las cejas o las pestañas y de uñas quebradizas

u onicólisis.

Postcomercialización

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

En la farmacovigilancia tras la comercialización han sido infrecuentes las notificaciones de

alteraciones del pelo o las uñas, en su mayoría no graves; por ejemplo: hirsutismo, cambios

en las cejas o las pestañas, paroniquia y uñas quebradizas u onicólisis.

Se han reportado casos de uveítis en la farmacovigilancia tras la comercialización.

Posología y método de administración:

Dosis habitual

Carcinoma pulmonar no microcítico:

Antes de iniciar la terapia con Tarceva en pacientes con CPNM localmente avanzado o

metastásico que no han recibido previamente quimioterapia, se debe realizar una prueba

para detectar mutaciones del EGFR

La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 150 mg, tomada al menos una hora antes o

dos horas después de una comida.

Carcinoma pancreático:

La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 100 mg, tomados al menos una hora antes o

dos horas después de una comida junto con gemcitabina (véase el prospecto de la

gemcitabina en la indicación carcinoma pancreático).

Pautas posológicas especiales

El uso concomitante de sustratos y moduladores de CYP 3A4 puede requerir el ajuste de la

dosis (v. 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Cuando sea necesario el ajuste de la dosis, se recomienda reducirla en fracciones de 50 mg

(v. 2.4 Advertencias y precauciones y 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras

formas de interacción).

Insuficiencia hepática: El erlotinib se elimina por metabolización hepática y excreción biliar.

Aunque la exposición al erlotinib era similar en los pacientes con una alteración moderada

de la función hepática (puntuación de Child-Pugh: 7–9) y los que presentaban una función

hepática

adecuada,

debe

actuar

precaución

cuando

administre

Tarceva

pacientes con insuficiencia hepática. Si se producen reacciones adversas graves, debe

considerarse una reducción de la dosis o suspender la administración de Tarceva. La

seguridad y la eficacia no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (v.

2.4.1 Advertencias y precauciones generales [Hepatitis, insuficiencia hepática] y 3.2.5

Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Tarceva en pacientes

con insuficiencia renal (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Niños: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Tarceva, en las indicaciones

aprobadas, en pacientes menores de 18 años.

Fumadores: Se ha demostrado que el tabaquismo reduce la exposición al erlotinib en un 50–

60%. La dosis máxima tolerada de Tarceva por los pacientes con CPNM que fumaban

cigarrillos era de 300 mg. La dosis de 300 mg no mejoró la eficacia en el tratamiento de

segunda línea después del fracaso de la quimioterapia, en comparación con la dosis

recomendada de 150 mg en pacientes que seguían fumando (v. 2.4.5 Interacciones con

otros

medicamentos

otras

formas

interacción

2.4.3

Interacciones

otros

medicamentos

otras

formas

interacción

3.2.5

Farmacocinética

poblaciones

especiales).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

En el ser humano, el erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos,

principalmente CYP3A4 y en menor grado CYP1A2, y por la isoforma pulmonar CYP1A1.

Pueden producirse interacciones con fármacos inhibidores o inductores de estas enzimas o

que sean metabolizados por ellas.

Los inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y

aumentan su concentración plasmática. La inhibición del metabolismo de CYP3A4 por el

ketoconazol (200 mg p.o. 2 veces/día durante 5 días) produjo un aumento de la exposición

al erlotinib (86% en la mediana de la exposición al erlotinib [área bajo la curva de

concentraciones plasmáticas, ABC]) y un aumento de la C

máx

del 69% en comparación con

el erlotinib solo. Cuando Tarceva se coadministró con ciprofloxacina, un inhibidor tanto de

CYP3A4 como de CYP1A2, la exposición al erlotinib (ABC) y su concentración máxima

máx

) aumentaron en un 39% y un 17%, respectivamente. Por tanto, debe procederse con

especial precaución cuando se administre Tarceva con inhibidores potentes de CYP3A4 o

de la combinación CYP3A4/CYP1A2. En estas situaciones, se debe reducir la dosis de

Tarceva si se observan signos de toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad de CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y

disminuyen significativamente su concentración plasmática. La inducción por la rifampicina

(600 mg/día p.o., durante 7 días) del metabolismo dependiente de CYP3A4 produjo un

descenso del 69% de la mediana de ABC del erlotinib tras una dosis de Tarceva de 150 mg,

en comparación con Tarceva solo.

La administración anterior o simultánea de rifampicina con una dosis única de 450 mg de

Tarceva se tradujo en una exposición al erlotinib (ABC) del 57,5% (valor medio) de la

alcanzada con una dosis única de Tarceva de 150 mg sin administración de rifampicina.

Siempre que sea posible, se considerarán tratamientos alternativos que no ejerzan una

potente

actividad

inductora

CYP3A4.

pacientes

necesiten

tratamiento

concomitante con Tarceva y un inductor potente de CYP3A4, como la rifampicina, se

considerará un aumento de la dosis a 300 mg con una estrecha vigilancia de la seguridad (v.

apartado 2.4.1), y, si se tolera bien durante más de 2 semanas, se considerará un nuevo

aumento a 450 mg con una estrecha vigilancia de la seguridad. Dosis más altas no se han

estudiado en este contexto.

La administración anterior o simultánea de Tarceva no altera el aclaramiento del midazolam

y la eritromicina, sustratos prototípicos de CYP3A4. Por consiguiente, son improbables las

interacciones

significativas

aclaramiento

otros

sustratos

CYP3A4.

biodisponibilidad oral del midazolam pareció disminuir hasta un 24%, lo cual, sin embargo,

no se atribuyó a los efectos de CYP3A4.

La solubilidad del erlotinib depende del pH; disminuye a medida que aumenta el pH. Los

medicamentos que alteran el pH del tubo digestivo superior pueden alterar la solubilidad del

erlotinib y, por consiguiente, su biodisponibilidad. Tras la coadministración de Tarceva con

omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, disminuyeron la exposición (ABC) al

erlotinib y su C

máx

en un 46% y un 61%, respectivamente. El T

máx

y la semivida de

eliminación no experimentaron ningún cambio. Tras la coadministración de Tarceva con

300 mg de ranitidina, un antihistamínico H

, disminuyeron la exposición (ABC) al erlotinib y

su C

máx

en un 33% y un 54%, respectivamente. Por consiguiente, siempre que sea posible

debe evitarse la coadministración de fármacos que reduzcan la producción ácida gástrica y

Tarceva. No es probable que el incremento de la dosis de Tarceva cuando se coadministra

con tales compuestos compense esta pérdida de exposición. Sin embargo, cuando Tarceva

se administró en dosis escalonadas 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina

(150 mg dos veces al día), la exposición al erlotinib (ABC) y la C

máx

disminuyeron sólo en un

15% y un 17%, respectivamente. Si es necesario el tratamiento con tales fármacos, debe

considerarse la conveniencia de un antihistamínico H

como la ranitidina y administrarse

escalonadamente. Tarceva ha de tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después del

antihistamínico H

En pacientes tratados con Tarceva se han notificado interacciones con anticoagulantes

cumarínicos, la warfarina incluida, que condujeron a un aumento del índice normalizado

internacional (INR) y a episodios hemorrágicos, en algunos casos fatales. Los pacientes que

reciban anticoagulantes cumarínicos deben someterse a controles periódicos para detectar

cambios del tiempo de protrombina o del INR.

La asociación de Tarceva y una estatina puede incrementar el potencial de miopatía

secundaria

estatinas,

incluido

desarrollo

rabdomiólisis,

observado

raras

ocasiones.

A los fumadores se les debe aconsejar que dejen de fumar, pues se ha puesto de manifiesto

que fumar cigarrillos –que induce, como se sabe, CYP1A1 y CYP1A2– reduce la exposición

al erlotinib en un 50–60% (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.5 Farmacocinética

en poblaciones especiales).

En un estudio de fase Ib, no se detectó ningún efecto significativo de la gemcitabina en la

farmacocinética

erlotinib,

viceversa,

erlotinib

farmacocinética

gemcitabina.

Erlotinib

incrementa

concentraciones

platino.

ensayo

clínico

concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel dio lugar a un incremento en el AUC0

- 48 total de platino del 10,6 %. Aunque es estadísticamente significativa, la magnitud de

esta diferencia no se considera que sea clínicamente relevante. En la práctica clínica puede

haber otros factores que produzcan un aumento en la exposición al carboplatino como el

trastorno

renal.

hubo

efectos

significativos

carboplatino

placlitaxel

farmacocinética de erlotinib.

Capecitabina puede incrementar la concentración de erlotinib. Al administrar erlotinib en

combinación con capecitabina, se produjo un aumento estadísticamente significativo en la

AUC de erlotinib y un aumento incierto en la Cmax en comparación con los valores

observados en otro estudio en el cual se administró erlotinib como único agente. No hubo

efectos significativos de erlotinib en la farmacocinética de capecitabina.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con

Tarceva. Los estudios en animales han demostrado cierta toxicidad en la reproducción (v.

3.3.3 Trastornos de la fecundidad y 3.3.4 Teratogenicidad). No se conocen los posibles

riesgos para el ser humano. Se advertirá a las mujeres con capacidad de procrear que

eviten el embarazo mientras se hallen en tratamiento con Tarceva. Se utilizarán métodos

anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos las dos semanas siguientes a

su conclusión. Sólo se mantendrá el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio

esperado para la madre supera los riesgos para el feto.

Lactancia

No se sabe si el erlotinib se excreta con la leche materna. Dada la posibilidad de perjudicar

al lactante, se debe advertir a las mujeres que no amamanten a sus hijos mientras reciben

Tarceva.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas; ahora bien, el erlotinib no se ha asociado a alteraciones de la capacidad mental.

Sobredosis:

Se han tolerado dosis orales únicas de Tarceva de hasta 1000 mg en sujetos sanos y de

hasta 1600 mg en una dosis única una vez por semana en pacientes con cáncer. La

administración repetida dos veces al día de dosis de 200 mg en sujetos sanos se toleró mal

tras sólo unos días de administración. De acuerdo con los datos de estos estudios, dosis

superiores a la recomendada pueden dar lugar a acontecimientos adversos graves como

diarrea, erupción y, posiblemente, elevación de las transaminasas hepáticas. Si se sospecha

una sobredosis, se debe interrumpir la administración de Tarceva e instaurar un tratamiento

sintomático.

Propiedades farmacodinámicas:

ATC: L0XX34 Otros agentes antineoplásicos.

Mecanismo de acción

erlotinib

potente

inhibidor

fosforilación

intracelular

HER1/EGFR.

HER1/EGFR se expresa en la superficie celular de células normales y células cancerosas.

En modelos no clínicos, la inhibición de la fosforilación de EGFR se traduce en estasis y/o

muerte celular.

Estudios clínicos / Eficacia

Carcinoma pulmonar no microcítico (Tarceva en monoterapia):

Tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones activadoras del EGFR:

La eficacia de Tarceva en el tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones

activadoras del EGFR en el CPNM se demostró en un ensayo de fase III, aleatorizado y sin

enmascaramiento (ML20650, EURTAC). En este estudio participaron pacientes de raza

blanca con CPNM localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB y IV) que no habían

recibido previamente quimioterapia ni ningún tratamiento antitumoral sistémico para el

tratamiento de su enfermedad avanzada y que presentaban mutaciones en el dominio

tirosina-cinasa del EGFR (deleción del exón 19 o mutación del exón 21). Los pacientes

fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1, a recibir 150 mg de Tarceva o

quimioterapia con un derivado del platino más otro fármaco.

La supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador, que fue la variable de

valoración principal del estudio, se determinó en un análisis provisional preplanificado (n =

153; hazard ratio [razón de riesgos instantáneos, HR] = 0,42; IC 95 %: 0,27-0,64; p <0,0001

en el grupo de Tarceva [n = 77] respecto al grupo de la quimioterapia [n = 76]). Se observó

una reducción del 58 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. En los grupos

Tarceva

quimioterapia,

mediana

meses,

respectivamente, y la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 54,5 % y del 10,5 %,

respectivamente.

resultados

sobre

confirmaron

mediante

examen

independiente de las pruebas de diagnóstico por imágenes; la mediana de la SSP fue de

10,4 meses en el grupo de Tarceva y de 5,4 meses en el grupo de la quimioterapia (HR =

0,47; IC 95 %: 0,27-0,78; p = 0,003). Los datos sobre la supervivencia global eran inmaduros

en el momento de realizar el análisis provisional (HR = 0,80; IC 95 %: 0,47-1,37; p =

0,4170).

En un análisis actualizado con una madurez de los datos de la SG del 62 %, la HR de la SG

fue de 0,93 (IC 95 %: 0,64-1,36; p = 0,7149). La tasa de cambio de tratamiento fue alta: un

82 % de los pacientes del grupo de la quimioterapia recibieron después un inhibidor de la

tirosina-cinasa receptora EGFR y todos estos pacientes, salvo dos, recibieron después

Tarceva. En el análisis actualizado, los resultados de la SSP concordaron con los del

análisis intermedio. La mediana de SSP evaluada por los investigadores fue de 10,4 y 5,1

meses en los grupos de Tarceva y de la quimioterapia, respectivamente (HR = 0,34; IC

95 %: 0,23-0,49; p <0,0001).

Datos adicionales publicados

En un análisis prospectivo de pacientes con CPNM avanzado que tenían tumores con

mutaciones activadoras del dominio tirosina-cinasa del EGFR, la mediana de la SSP de los

113 pacientes que recibieron tratamiento de primera línea con Tarceva fue de 14 meses (IC

95 %: 9,7-18,3 meses) y la mediana de la supervivencia global fue de 28,0 meses (IC 95 %:

22,7-33 meses).

Un análisis combinado de los datos publicados de pacientes con CPNM mostró que la

mediana de la SSP en los pacientes que tenían tumores con mutaciones activadoras del

EGFR y que recibieron Tarceva como tratamiento de primera línea predominantemente (n =

70; 12,5 meses; IC 95 %: 10,6-16,0]) fue mayor que en los pacientes que recibieron

quimioterapia (n = 359; 6,0 meses; IC 95 %: [5,4-6,7]).

Tratamiento de mantenimiento de primera línea:

La eficacia y la seguridad de Tarceva como tratamiento de mantenimiento de primera línea

del CPNM se demostraron en un ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento y

comparativo con placebo (BO18192) [82]. Este estudio se llevó a cabo en 889 pacientes con

CPNM localmente avanzado o metastásico que no presentaron una progresión de la

enfermedad durante 4 ciclos de quimioterapia con un derivado del platino más otro fármaco.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1, a recibir 150 mg de

Tarceva o el placebo. La variable principal de valoración del estudio fue la SSP en todos los

pacientes

pacientes

tumor

EGFR-positivo

(según

determinación

inmunohistoquímica). Las características demográficas y de la enfermedad al inicio del

estudio estaban adecuadamente equilibradas entre ambos grupos de tratamiento.

En el estudio BO18192 (SATURN), se observó en la población general un beneficio en

cuanto a la variable de valoración principal, la SSP (HR = 0,71; p < 0,0001), y una de las

variables de valoración secundarias, la SG (HR = 0,81 p = 0,0088). Sin embargo, el mayor

beneficio se observó en un análisis exploratorio predefinido en pacientes cuyos tumores

presentaban

mutaciones

activadoras

EGFR

(n=

49),

demuestra

beneficio

sustancial en cuanto a la SSP (HR = 0,10; IC 95%: 0,04-0,25; p <0,0001), y una HR de la

supervivencia global de 0,83 (IC 95%: 0,34-2,02). El 67% de los pacientes del grupo del

placebo del subgrupo de pacientes con mutación del EGFR recibieron tratamiento de

segunda línea o de una línea posterior con inhibidores de la actividad tirosina-cinasa del

EGFR. En pacientes con tumores con EGFR natural (n = 388), la HR de la SSP fue de 0,78

(IC 95%: 0,63-0,96; p = 0,0185) y la HR de la supervivencia global fue de 0,77 (IC 95%:

0,61-0,97; p = 0,0243).

El estudio BO25460 (IUNO) se llevó a cabo en 643 pacientes con CPNM avanzado cuyos

tumores no presentaban ninguna mutación activadora del EGFR (deleción del exón 19 o

mutación L858R del exón 21) y que no habían presentado una progresión de la enfermedad

tras recibir 4 ciclos de quimioterapia que incluyera un derivado del platino.

objetivo

estudio

comparar

supervivencia

global

tratamiento

mantenimiento de primera línea con erlotinib con la obtenida con el erlotinib administrado en

el momento de la progresión de la enfermedad. El estudio no alcanzó su objetivo principal.

La SG registrada con Tarceva administrado en el tratamiento de mantenimiento de primera

línea no fue superior a la obtenida con Tarceva como tratamiento de segunda línea en

pacientes cuyos tumores no presentaban ninguna mutación activadora del EGFR (HR =

1,02; IC 95%: 0,85-1,22; p = 0,82). En cuanto a la SSP (variable de valoración secundaria),

no se hallaron diferencias entre Tarceva y el placebo en el tratamiento de mantenimiento

(HR = 0,94; IC 95%: 0,80-1,11; p = 0,48).

Teniendo en cuenta los datos del estudio BO25460 (IUNO), no se recomienda el uso de

Tarceva para el tratamiento de mantenimiento de primera línea en pacientes cuyos tumores

no presentan ninguna mutación activadora del EGFR.

Tratamiento de segunda y tercera línea

La eficacia y la seguridad de Tarceva se demostraron en un ensayo aleatorizado, a doble

ciego y controlado con placebo (BR.21). Este estudio se realizó en 17 países, en 731

pacientes con cáncer pulmonar no microcítico localmente avanzado o metastásico después

del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia. Los pacientes fueron aleatorizados en

una proporción 2:1 para que recibieran Tarceva (150 mg) o placebo por vía oral una vez al

día. Las variables de valoración del estudio fueron la supervivencia general, el tiempo

transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer pulmonar (tos,

disnea y dolor), la tasa de respuesta, la duración de la respuesta, la supervivencia sin

progresión y la seguridad. La variable principal de valoración fue la supervivencia.

Dado que la aleatorización se realizó en la proporción 2:1, 488 pacientes fueron asignados a

Tarceva

placebo.

seleccionó

pacientes

función

estado

HER1/EGFR, el sexo, la raza, los antecedentes de tabaquismo ni la clasificación histológica.

características

demográficas

estaban

bien

equilibradas

entre

grupos

tratamiento.

Aproximadamente

terceras

partes

pacientes

eran

varones.

Aproximadamente un tercio presentaban un estado general inicial según la escala ECOG de

2 y el 9% de 3. El 93% y el 92% de los pacientes de los grupos de Tarceva y placebo,

respectivamente, habían recibido un régimen previo que contenía platino, y el 36% y37% de

los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamiento previo con taxanos. El 50% de

los pacientes habían recibido sólo un régimen de quimioterapia previo.

Se evaluó la supervivencia en la población por intención de tratar. La mediana de la

supervivencia general mejoró un 42,5% y fue de 6,7 meses en el grupo de Tarceva (IC del

95%: 5,5–7,8 meses) frente a 4,7 meses en el grupo del placebo (IC del 95%: 4,1–

6,3 meses). El análisis principal de la supervivencia se ajustó en función de los factores de

estratificación, como se registraron en el momento de la aleatorización (estado general

según la escala ECOG, mejor respuesta al tratamiento previo, número de regímenes previos

y exposición previa al platino), y en función del estado HER1/EGFR. En este análisis

principal, la hazard ratio (razón de riesgos instantáneos) ajustada de muerte en el grupo de

Tarceva en relación con el grupo del placebo fue de 0,73 (IC del 95%: 0,60–0,87) (p=0,001).

porcentaje

pacientes

vivían

meses

31,2%

21,5%,

respectivamente.

En la mayoría de los subgrupos se observó el efecto beneficioso de Tarceva sobre la

supervivencia. Para evaluar la robustez del resultado de la supervivencia general, se

examinaron en análisis unifactoriales exploradores una serie de subgrupos de pacientes

formados

valores

factores

estratificación

momento

aleatorización y al inicio del estudio, el estado HER1/EGFR, la exposición previa a taxanos,

los antecedentes de tabaquismo, el sexo, la edad, las características histológicas, el

adelgazamiento previo, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial y la aleatorización y

la localización geográfica. Casi todas las razones de riesgos instantáneos (HR) en el grupo

de Tarceva en comparación con el grupo del placebo fueron menores de 1,0, lo que sugiere

que el beneficio de Tarceva sobre la supervivencia fue robusto en todos los subgrupos.

Cabe señalar que el efecto beneficioso de Tarceva sobre la supervivencia fue comparable

en pacientes con un estado general inicial de 2-3 según la escala ECOG (HR=0,77) o un

estado general de 0-1 (HR=0,73) y los pacientes que habían recibido un régimen de

quimioterapia (HR=0,76) o dos o más regímenes (HR=0,76).

También se observó un efecto beneficioso de Tarceva en los pacientes que no tuvieron una

respuesta tumoral subjetiva (según los criterios RECIST). Esto se evidenció por la hazard

ratio de muerte de 0,82 en los pacientes cuya mejor respuesta fue la enfermedad estable o

la enfermedad progresiva.

tabla

4

resume

resultados

estudio,

incluidos

supervivencia,

tiempo

transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón y la

supervivencia sin progresión.

Tabla 4:

Resultados de eficacia del estudio BR.21

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

Valor de p

Mediana de la supervivencia

IC del 95%

6,7 meses

(5,5–7,8)

4,7 meses

(4,1–6,3)

Diferencia

entre

curvas

supervivencia

0,001

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

Valor de p

Hazard ratio*, Mortalidad

(erlotinib: placebo)

IC del 95% (razón de riesgos)

0,73

0,60-0,87

Mediana

tiempo

transcurrido

hasta el deterioro de la tos***

IC del 95%

28,1 sem

(16,1–40,0)

15,7 sem

(9,3–24,3)

0,041

Mediana

tiempo

transcurrido

hasta el deterioro de la disnea***

IC del 95%

20,4 sem

(16,3–28,3)

12,1 sem

(9,3–20,9)

0,031

Mediana

tiempo

transcurrido

hasta el deterioro del dolor***

IC del 95%

12,1 sem

(10,1–14,1)

8,1 sem

(7,7–12,3)

0,040

Mediana

supervivencia

progresión

IC del 95%

9,7 sem

(8,4–12,4)

8,0 sem

(7,9–8,0)

< 0,001

* Ajustada según los factores de estratificación y el estado HER1/EGFR; un valor < 1,00

favorece a Tarceva (análisis principal).

** Valor de p ajustado para el análisis múltiple.

*** De los cuestionarios de la calidad de vida EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13.

El deterioro de los síntomas se determinó utilizando los cuestionarios de la calidad de vida

EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13. Las puntuaciones iniciales de la tos, la disnea y el dolor

fueron similares en los dos grupos de tratamiento. Tarceva tuvo un efecto beneficioso sobre

los síntomas, prolongando significativamente el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la

tos (HR=0,75), la disnea (HR=0,72) y el dolor (HR=0,77), frente al placebo. Estos efectos

beneficiosos sobre los síntomas no se debieron a un aumento del uso de radioterapia

paliativa ni de mediación concomitante en el grupo de Tarceva.

La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 9,7 semanas en el grupo de Tarceva

(IC del 95%: 8,4–12,4 semanas) en comparación con 8,0 semanas en el grupo del placebo

(IC del 95%: 7,9–8,1 semanas). La hazard ratio de progresión, ajustada en función de

factores de estratificación y del estado HER1/EGFR, fue de 0,61 (IC del 95%: 0,51–0,73) (p

< 0,001). El porcentaje de supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 24,5% y el

9,3%, respectivamente, para los grupos de Tarceva y de placebo.

La tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST en el grupo de Tarceva fue del

8,9% (IC del 95%: 6,4–12,0%). La mediana de la duración de la respuesta fue de 34,3

semanas, oscilando entre 9,7 y 57,6 semanas. Se registraron dos respuestas (0,9%, IC del

95%: 0,1–3,4) en el grupo del placebo. La proporción de pacientes que mostraron una

respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable fue del 44,0% y el

27,5%, respectivamente, en los grupos de Tarceva y del placebo (p=0,004).

estudio

fase

aleatorizado

doble

enmascaramiento

(MO22162,

CURRENTS), en el que se compararon dos dosis de Tarceva (300 mg frente a 150 mg) en

pacientes fumadores (media de 38 años-paquete) con CPNM localmente avanzado o

metastásico en el marco del tratamiento de segunda línea después del fracaso de la

quimioterapia, la dosis de 300 mg de Tarceva no presentó beneficios en cuanto a la SSP

respecto a la dosis recomendada (7,00 y 6,86 semanas, respectivamente). No se seleccionó

a los pacientes DE ESTE estudio considerando su estado respecto a las mutaciones del

EGFR.

Carcinoma pancreático (Tarceva administrado junto con gemcitabina):

La eficacia y la seguridad de Tarceva en asociación con gemcitabina como tratamiento de

primera línea se evaluó en un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo,

en 569 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico.

Se aleatorizó 1:1 a los pacientes para recibir Tarceva (100 mg o 150 mg) o placebo una vez

al día en una pauta continua junto con gemcitabina i.v. (1.000 mg/m

, ciclo 1: días 1, 8, 15,

22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; ciclo 2 y ciclos siguientes: días 1, 8 y 15 de un

ciclo de 4 semanas [dosis y pauta aprobadas para el carcinoma pancreático: véase el

resumen de características del producto de la gemcitabina]). Tarceva y placebo se tomaron

por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad

inaceptable. Las variables de valoración del estudio eran la supervivencia global, la tasa de

respuesta y la supervivencia libre de progresión (SLP). También se examinó la duración de

la respuesta. La variable principal de valoración fue la supervivencia. Se aleatorizó a un total

de 285 pacientes para recibir gemcitabina + Tarceva (261 pacientes en el grupo de 100 mg y

24 pacientes en el de 150 mg) y a 284 pacientes para recibir gemcitabina + placebo (260

pacientes en el grupo de 100 mg y 24 pacientes en el de 150 mg). En el grupo de 150 mg

fueron muy pocas las observaciones para extraer conclusiones.

Las características basales tanto demográficas como patológicas eran similares en los 2

grupos de tratamiento, 100 mg de Tarceva + gemcitabina o placebo + gemcitabina, salvo en

la proporción ligeramente mayor de mujeres en el grupo de Tarceva (51%) que en el de

placebo (44%). La mediana del tiempo entre el diagnóstico inicial y la aleatorización fue de

aproximadamente 1,0 meses. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaban un

estado general inicial según la escala ECOG de 1, y el 17%, de 2. La mayoría de los

pacientes tenían metástasis al comienzo del estudio como manifestación inicial del cáncer

de páncreas (77% en el grupo de Tarceva y 76% en el grupo del placebo).

La supervivencia se evaluó en la población por intención de tratar a partir de los datos de

supervivencia durante el seguimiento, que incluían 551 defunciones. Se presentan los

resultados obtenidos en el grupo con la dosis de 100 mg (504 muertes). La hazard ratio

ajustada de fallecimiento en el grupo de Tarceva en comparación con el grupo del placebo

fue de 0,82 (IC del 95%: 0,69–0,98) (p=0,028). El porcentaje de pacientes vivos a los 12

meses fue del 23,8% y el 19,4%, respectivamente, en los grupos de Tarceva y placebo. La

mediana de supervivencia global fue de 6,4 y 6 meses, respectivamente, en los grupos de

Tarceva y placebo.

En la tabla 5 se resumen los resultados del estudio.

Tabla 5:

Resultados de eficacia del estudio PA.3

100 mg

de

Tarceva

+ gemcitabina

(n=261)

Placebo

+ gemcitabina

(n=260)

valor de p

Mediana

de

supervivencia

6,4 meses

6 meses

Hazard ratio

(erlotinib

:

placebo)

(IC del 95%)

0,82

(0,69–0,98)

p=0,028

%

de

pacientes

vivos

a

los

12

meses

23,8

19,4

La mediana de SLP fue de 3,81 meses (16,5 semanas) en el grupo de Tarceva (IC del 95%:

3,58–4,93 meses), frente a 3,55 meses (15,2 semanas) en el grupo del placebo (IC del 95%:

3,29–3,75 meses) (p=0,006).

La mediana de duración de la respuesta fue de 23,9 semanas: entre 3,71 y 56+ semanas.

La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial) fue del 8,6% y el

7,9%, respectivamente, en los grupos de Tarceva y placebo. La proporción de pacientes con

respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable fue del 59% y el 49,4%,

respectivamente, en los grupos de Tarceva y placebo (p=0,036).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Exposición:

Tras una dosis oral de 150 mg de Tarceva, en estado de equilibrio, la mediana del tiempo

transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es aproximadamente de 4,0

horas,

alcanzándose

mediana

concentraciones

plasmáticas

máximas

1.995 ng/ml. Antes de administrar la siguiente dosis a las 24 horas, la mediana de las

concentraciones plasmáticas mínimas es de 1.238 ng/ml. La mediana del ABC durante el

intervalo entre dosis en estado de equilibrio es de 41.300

g·h/ml.

Absorción

El erlotinib se absorbe bien y tiene una amplia fase de absorción; las concentraciones

plasmáticas máximas se alcanzaron 4 horas después de la administración oral. Un estudio

en voluntarios sanos normales proporcionó una estimación de la biodisponibilidad del 59%.

La comida puede aumentar la exposición después de una dosis oral.

Tras la absorción, el erlotinib se une en gran medida en la sangre, fijándose cerca del 95% a

componentes

sanguíneos,

principalmente

proteínas

plasmáticas

(esto

albúmina y la glucoproteína ácida

1), con una fracción libre del 5% aproximadamente.

Distribución

El erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 l y se distribuye en los

tejidos tumorales humanos. En un estudio de 4 pacientes (3 con carcinoma pulmonar no

microcítico y 1 con cáncer de laringe) que recibieron Tarceva en dosis de 150 mg diarios por

vía

oral,

muestras

tumorales

obtenidas

mediante

escisión

quirúrgica

día

tratamiento revelaron concentraciones medias de erlotinib en el tumor de 1.185 ng/g de

tejido. Esto corresponde a una media global del 63% de las concentraciones plasmáticas

máximas observadas en estado de reposo. Los principales metabolitos activos estaban

presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde

a una media global del 113% de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en

estado de reposo. Los estudios de distribución hística utilizando la autorradiografía de

cuerpo entero tras la administración oral de erlotinib marcado con [

C] en ratones atímicos

con xenoinjertos de tumor HN5 han demostrado una distribución rápida y amplia, con

concentraciones máximas del fármaco radiomarcado (aproximadamente el 73% de los

valores en plasmas) observadas al cabo de 1 hora.

Distribución

El erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 l y se distribuye en los

tejidos tumorales humanos. En un estudio de 4 pacientes (3 con carcinoma pulmonar no

microcítico y 1 con cáncer de laringe) que recibieron Tarceva en dosis de 150 mg diarios por

vía

oral,

muestras

tumorales

obtenidas

mediante

escisión

quirúrgica

día

tratamiento revelaron concentraciones medias de erlotinib en el tumor de 1.185 ng/g de

tejido. Esto corresponde a una media global del 63% de las concentraciones plasmáticas

máximas observadas en estado de reposo. Los principales metabolitos activos estaban

presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde

a una media global del 113% de las concentraciones plasmáticas máximas observadasen

estado de reposo. Los estudios de distribución hística utilizando la autorradiografía de

cuerpo entero tras la administración oral de erlotinib marcado con [

C] en ratones atímicos

con xenoinjertos de tumor HN5 han demostrado una distribución rápida y amplia, con

concentraciones máximas del fármaco radiomarcado (aproximadamente el 73% de los

valores en plasmas) observadas al cabo de 1 hora.

Metabolismo

En el ser humano, el erlotinib lo metabolizan las enzimas hepáticas del sistema citocromo

P450,

fundamentalmente

CYP3A4

menor

grado

CYP1A2.

posible

metabolización extrahepática por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en los pulmones y

CYP1B1 en el tejido tumoral contribuya también al aclaramiento metabólico del erlotinib. Los

estudios in vitro indican que aproximadamente el 80–95% del metabolismo del erlotinib

corresponde a la enzima CYP3A4. Se han identificado tres vías metabólicas principales: 1)

O-desmetilación de una cadena lateral o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos

carboxílicos; 2) oxidación de la porción acetilénica seguida de la hidrólisis del ácido aril-

carboxílico; y 3) hidroxilación aromática de la porción fenilacetilénica. Los metabolitos

principales del erlotinib que se produjeron por O-desmetilación de alguna cadena lateral

tienen una potencia comparable a la del erlotinib en los ensayos preclínicos in vitro y en los

modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones que son < 10%

de la concentración del erlotinib y muestran una farmacocinética similar a éste.

Eliminación

Los metabolitos y cantidades mínimas del erlotinib se excretan predominantemente por las

heces (> 90%), eliminándose por el riñón sólo una pequeña cantidad de la dosis oral.

Aclaramiento:

Un análisis farmacocinético de poblaciones en 591 pacientes que recibieron Tarceva en

monoterapia reveló un aclaramiento aparente medio de 4,47 l/hora, con una mediana de la

semivida de 36,2 horas. Por tanto, es previsible que el tiempo transcurrido hasta alcanzar

concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio sea de 7–8 días aproximadamente. No

se observaron relaciones significativas entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el

peso, el sexo y la raza de los pacientes.

Los factores del paciente que se correlacionan con la farmacocinética del erlotinib son la

bilirrubina total en suero, las concentraciones de glucoproteína ácida

1 y el tabaquismo

vigente.

aumento

concentraciones

séricas

bilirrubina

total

concentraciones de glucoproteína ácida

1 se asociaron a una menor tasa de aclaramiento

del erlotinib. Los fumadores presentaban una tasa mayor de aclaramiento del erlotinib (v.

2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se realizó un segundo análisis de farmacocinética poblacional en el que se incluyeron los

datos del erlotinib correspondientes a 204 pacientes con cáncer de páncreas tratados con

erlotinib + gemcitabina. En este análisis se demostró que las covariables que afectaban al

aclaramiento del erlotinib en los pacientes del estudio del cáncer de páncreas eran muy

similares a las observadas en el análisis farmacocinético previo de la monoterapia. No se

identificó ningún nuevo efecto de covariables. La coadministración de gemcitabina no tuvo

ningún efecto en el aclaramiento plasmático del erlotinib.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No se han realizado estudios específicos en niños ni en ancianos.

Insuficiencia hepática: El aclaramiento del erlotinib es principalmente renal. La exposición al

erlotinib era similar en los pacientes con una alteración moderada de la función hepática

(puntuación de Child-Pugh: 7–9) y en los que presentaban una función hepática adecuada,

incluidos aquellos con cáncer primario de hígado o metástasis hepáticas.

El erlotinib se elimina principalmente por el hígado. Todavía no hay datos sobre la influencia

de las metástasis hepáticas y la disfunción hepática en la farmacocinética del erlotinib.

Insuficiencia renal: El erlotinib y sus metabolitos no se excretan en grado significativo por los

riñones (< 9% de una dosis única se excreta con la orina). No se han llevado a cabo

estudios clínicos en pacientes con función renal menoscabada.

Fumadores: Un estudio farmacocinético en sujetos sanos no fumadores y fumadores de

cigarrillos en esos momentos ha revelado que fumar cigarrillos incrementa el aclaramiento

del erlotinib y disminuye la exposición al mismo. El ABC

0-infinito

en los fumadores era

aproximadamente 1/3 del de los nunca fumadores o ex fumadores (n=16 en cada grupo de

los nunca fumadores y ex fumadores). Esta exposición reducida en los fumadores en esos

momentos se debe presumiblemente a la inducción de CYP1A1 en los pulmones y de

CYP1A2 en el hígado.

En el estudio fundamental de fase III en el CPNM, los fumadores en esos momentos

alcanzaron una concentración plasmática mínima en estado de equilibrio de 0,65 µg/ml

(n=16), la cual era aproximadamente el doble de baja que la de los ex fumadores o los

pacientes que nunca habían fumado (1,28 µg/ml, n=108). Este efecto se acompañó de un

aumento del 24% del aclaramiento plasmático aparente del erlotinib.

En un estudio de fase I de escalonamiento de la dosis en pacientes con CPNM que eran

fumadores

esos

momentos,

análisis

farmacocinéticos

estado

equilibrio

mostraban un aumento proporcional a la dosis de la exposición al erlotinib cuando la dosis

de Tarceva se incrementaba de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. En este

estudio, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio con una dosis de

300 mg

fumadores

esos

momentos

fue1,22 µg/ml

(n=17)

2.2.1

Pautas

posológicas especiales y 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de

interacción).

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

En los estudios preclínicos no se han observado indicios de potencial carcinógeno. El

erlotinib no fue ni genotóxico ni clastógeno en los estudios de toxicidad genética. Se han

iniciado estudios de carcinogénesis a largo plazo en ratas y ratones; ahora bien, lesiones

preneoplásicas proliferativas no se observaron en los estudios de toxicidad crónica de hasta

6 meses.

Mutagenicidad

Los resultados del erlotinib en las pruebas estándar de genotoxicidad fueron negativos.

Trastornos de la fecundidad

No se observaron alteraciones de la fertilidad en los estudios realizados en ratas macho y

hembra con dosis próximas a la máxima tolerada.

Teratogenicidad

Los datos de las pruebas de toxicología en la reproducción en ratas y conejos indican que,

tras la exposición al erlotinib en dosis próximas a la dosis máxima tolerada y dosis que eran

tóxicas para la madre, se produjo embriotoxicidad, pero no hubo signos de alteración de la

fertilidad, de teratogénesis ni de anomalías del desarrollo físico o conductual prenatal o

posnatal. La toxicidad materna en ratas y conejos en estos estudios se produjo con

exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas en el ser humano tras administrar dosis

de 150 mg de erlotinib.

Otros efectos

Los efectos de la administración a largo plazo observados al menos en 1 especie animal o

estudio incluyeron los efectos sobre la córnea (atrofia, ulceración), la piel (degeneración e

inflamación folicular, enrojecimiento y alopecia), los ovarios (atrofia), el hígado (necrosis

hepática), los riñones (necrosis papilar renal y dilatación tubular) y el tubo digestivo (retraso

del vaciamiento gástrico y diarrea). El recuento de glóbulos rojos, el hematocrito y la

hemoglobina disminuyeron, y el recuento de reticulocitos aumentó. El recuento de glóbulos

blancos, sobre todo de neutrófilos, creció. Se produjo un aumento relacionado con el

tratamiento de la alanina-aminotransferasa (ALT), la aspartato-aminotransferasa (AST) y la

bilirrubina.

estudios

vitro

erlotinib

mostraron

inhibición

canales

hERG

concentraciones al menos 20 veces mayores que la concentración de fármaco libre en el ser

humano con dosis terapéuticas. Los estudios en perros no evidenciaron una prolongación

segmento

revisión

sistemática

centralizada

datos

electrocardiográficos de 152 individuos de siete estudios con voluntarios sanos, no se

hallaron signos de prolongación del segmento QT, como tampoco se han encontrado en los

estudios clínicos signos de arritmias, asociados a la prolongación del segmento QT.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados:

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los

medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con

los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos

si los hay en su localidad.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de enero de 2018.

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