Spiriva

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Spiriva
  • Dosis:
  • 18 mcg
  • formulario farmacéutico:
  • Cápsula para inhalación
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Spiriva
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16055r03
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Spiriva®

(Tiotropio)

Forma farmacéutica:

Cápsula para inhalación

Fortaleza:

18 mcg

Presentación:

Estuche por 1, 2 ó 3 blísteres de PVC/AL con 10 cápsulas

para inhalación.

Titular del Registro Sanitario, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE C.V.,

MÉXICO DF, MÉXICO.

Fabricante, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG,

INGELHEIM AM RHEIN, ALEMANIA.

Número de Registro Sanitario:

M-16-055-R03

Fecha de Inscripción:

8 de abril de 2016

Composición:

Cada cápsula para inhalación contiene:

Tiotropio

(eq. a 0,0225 mg de bromuro de

tiotropio monohidratado)

0,0018 mg

Lactosa monohidratada micronizada

Lactosa monohidratada, 200 M

0,275 mg

5.2025 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 25 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Spiriva® está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), de la disnea asociada y en

la prevención de las exacerbaciones

Contraindicaciones:

Spiriva está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los

componentes de la fórmula o a la atropina y sus derivados, como por ejemplo, ipratropio u

oxitropio, o a cualquier componente de este producto

Precauciones:

Spiriva

®

es un broncodilatador de mantenimiento de una administración al día y no

debe ser empleado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo ni como

terapia de rescate.

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden suceder tras la inhalación del polvo

de Spiriva

Al igual que con otros anticolinérgicos, Spiriva

debe ser utilizado con precaución en

pacientes con glaucoma del ángulo estrecho, hiperplasia prostática o con obstrucción

vesical.

En general, todos los medicamentos inhalados pueden dar lugar a broncoespasmo inducido.

Al igual que con otros fármacos que se excretan predominantemente por vía renal, los

pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina ≤50 mL/min.)

deberán ser vigilados estrechamente durante el tratamiento con Spiriva

®

Los pacientes deben ser instruidos en relación a la administración correcta de Spiriva

. Se

debe de evitar que el polvo penetre en los ojos. El dolor ocular o la molestia, visión borrosa,

halos visuales o imágenes coloreadas asociadas con ojo rojo por congestión conjuntival y

edema

corneal,

pueden

signos

glaucoma

ángulo

estrecho.

Cuando

encuentren asociados dichos síntomas, deberá acudirse inmediatamente al especialista.

Los colirios que producen miosis no son considerados como tratamiento efectivo.

Spiriva

no debe ser empleado más de una vez al día.

Spririva

solamente debe ser usado a través del inhalador HandiHaler

Este producto contiene 5 mg de monohidrato de lactosa por cápsula

Lactosa: La dosis máxima diaria recomendada de Spiriva contiene 55 mg. La lactosa puede

contener

proteínas

leche.

Este

medicamento

contiene

lactosa.

Puede

causar

reacciones alérgicas en pacientes con alergia a la proteína de la leche de vaca.

Los pacientes con intolerancia hereditaria rara de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de

lactasa

tipo

Lapp

(insuficiencia

observada

ciertas

poblaciones

Laponia)

malabsorción de glucosa o galactosa no debe tomar este medicamento.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Precaución

relación

efectos

carcinogénesis,

mutagénesis,

teratogénesis

sobre la fertilidad:

La toxicidad aguda de la inhalación y la administración por vía oral en ratones, ratas y

perros fue baja; por ende, es improbable que la sobredosificación aguda de este fármaco

en los seres humanos tenga efectos tóxicos. Los estudios de farmacología de la seguridad

de las dosis únicas indicaron los efectos previsibles de un fármaco anticolinérgico, que

incluyen

midriasis,

aumento

frecuencia

cardíaca

prolongación

tránsito

gastrointestinal.

Los efectos secundarios en los estudios de dosis repetidas en ratas, ratones y perros

estuvieron relacionados con las propiedades anticolinérgicas del tiotropio, e incluyeron

midriasis, elevación de la frecuencia cardiaca, estreñimiento, menor aumento de peso

corporal y disminución de la secreción de las glándulas salivales y lagrimales. Otros

cambios de relevancia observados fueron: irritación leve de las vías respiratorias altas en

las ratas, evidenciada por rinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y

prostatitis acompañada de depósitos proteináceos y litiasis en la vejiga en las ratas macho,

aumento del peso pulmonar en las ratas y disminución del peso del corazón en los perro.

En los estudios de reproducción en conejos y ratas, sólo fue posible demostrar efectos

nocivos en relación con el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo

posnatal con los niveles de dosis que implican toxicidad materna. En un estudio general de

reproducción y fertilidad en ratas, no hubo ningún indicio de efectos adversos sobre la

fertilidad ni sobre el desempeño de apareamiento en los animales progenitores tratados

como tampoco en su descendencia, con ninguno de los niveles de dosis.

En una serie de ensayos de mutagenicidad in vivo e in vitro, el bromuro de tiotropio

monohidrato no causó mutaciones genéticas en procariotas ni en eucariotas, y tampoco

causó daño cromosómico en condiciones in vitro e in vivo ni daño primario en el ADN.

Los datos clínicos sobre fertilidad no están disponibles para el tiotropio. Un estudio no

clínico llevado a cabo con tiotropio no mostró indicación alguna de ningún efecto adverso

sobre la fertilidad

Efectos indeseables:

Muchos

efectos

indeseables

enlistados

abajo

pueden

atribuidos

propiedades anticolinérgicas de Spiriva

Las reacciones adversas al medicamento se obtuvieron de la información recabada de los

estudios clínicos y de los reportes espontáneos durante el uso posterior a su aprobación.

La base de datos de los estudios clínicos incluyó 9,647 pacientes que usaron tiotropio en

28 estudios clínicos controlados con placebo con periodos de tratamiento que oscilaron

entre cuatro semanas y cuatro años, contribuyendo a un total de 12,469 personas-año

de exposición al tiotropio.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Deshidratación.

Trastornos del sistema nervioso:

Vértigo.

Insomnio.

Trastornos oculares:

Visión borrosa.

Glaucoma.

Aumento de la presión intraocular.

Trastornos cardiacos:

Fibrilación auricular.

Taquicardia supraventricular.

Taquicardia. Palpitaciones.

Trastornos del aparato respiratorio, región torácica y Trastornos del mediastino:

Tos.

Disfonía.

Faringitis.

Broncoespasmo. Epistaxis.

Laringitis. Sinusitis.

Trastornos gastrointestinales:

Obstrucción intestinal incluyendo al íleo paralítico. Estomatitis.

Gingivitis.

Glositis.

Candidiasis orofaríngea. Disfagia.

Constipación.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Xerostomía, usualmente leve.

Trastornos del tejido subcutáneo y de la piel, Trastornos del sistema inmune:

angioedema angioneurótico.

Hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas). Infección cutánea y úlcera cutánea.

Urticaria. Prurito. Xerodermia. Exantema.

Trastornos músculo-esqueléticas y del tejido conectivo:

Edema articular.

Trastornos del aparato urinario y renal:

Retención urinaria (usualmente en hombres con factores predisponentes). Infección del

tracto urinario.

Disuria.

Posología y método de administración:

La dosis recomendada de Spiriva® es la inhalación del contenido de una cápsula al

día

aparato

inhalación

HandiHaler®

misma

hora

día

(ver

instrucciones para su uso).

Las cápsulas de Spiriva® no deben deglutirse.

Poblaciones especiales

Los pacientes ancianos pueden usar Spiriva® a la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden usar Spiriva® a la dosis

recomendada. Sin embargo, como todos los medicamentos con excreción

predominantemente renal, debe vigilarse estrechamente el uso de Spiriva® en

pacientes con insuficiencia renal moderado a severo.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden usar Spiriva® a la dosis recomendada.

Población pediátrica

No hay experiencia con Spiriva® en lactantes y niños por lo tanto no debe usarse en estos

grupos de edad.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Aunque no se han llevado a cabo estudios formales acerca de las posibles interacciones

farmacológicas, se ha administrado Spiriva

en forma concomitante con otros fármacos

utilizados comúnmente en el control y manejo del EPOC, incluidos los broncodilatadores

simpaticomiméticos,

metilxantinas

esteroides

orales

inhalados,

presentarse

evidencia clínica de interacciones farmacológicas.

Se comprobó que los medicamentos que son comúnmente usados en forma concomitante

pacientes con

EPOC

(agonistas

beta

acción

prolongada,

corticoesteroides

inhalables y sus combinaciones) no alteran la exposición al tiotropio.

Se dispone de información limitada, generada a partir de dos estudios clínicos acerca de la

administración concomitante de Spiriva

en forma concomitante con otros fármacos

anticolinérgicos. En un estudio se administró una dosis aguda de bromuro de ipratropio

administrada crónicamente con Spiriva

en pacientes con EPOC (n=64) y voluntarios

sanos (n=35), no encontrándose una asociación que incrementara los eventos adversos,

cambios en los signos vitales o hallazgos en el electrocardiograma. Sin embargo, la

administración concomitante y crónica de Spiriva

®

con fármacos anticolinérgicos no ha

sido estudiada y, por lo tanto, no se recomienda.

Uso en Embarazo y lactancia:

Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso del tiotropio en las mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se

refiere

toxicidad

para

reproducción

dosis

clínicamente

relevantes

(ver

“Precaución

efectos

Carcinogénesis,

Mutagénesis,

Teratogénesis

sobre

Fertilidad”).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de SPIRIVA® durante el embarazo.

No hay información clínica disponible sobre mujeres lactando expuestas al tiotropio. En

base a estudios realizados en roedores lactando, una escasa cantidad de tiotropio se

excreta a través de la leche materna, por lo que Spiriva® no debe ser administrada durante

el embarazo y la lactancia, a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos

para el producto.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria. La

presencia de mareos o visión borrosa pueden influir sobre la capacidad para conducir o

utilizar maquinaria.

Sobredosis:

Altas dosis de Spiriva

®

pueden provocar signos y síntomas de tipo anticolinérgico; sin

embargo, no se produjeron eventos de este tipo en voluntarios sanos tras la administración

inhalada de hasta de 282 microgramos de tiotropio como dosis única.

Se observaron conjuntivitis bilateral y xerostomía en voluntarios sanos a quienes se les

administraron dosis repetidas de tiotropio hasta completar 141μgr al día resolviéndose esto

aún estando bajo tratamiento. En un estudio de dosis múltiples en pacientes con EPOC, con

una dosis máxima diaria de 36 microgramos de tiotropio durante cuatro semanas, se

observó como única reacción adversa xerostomía, atribuible al tiotropio.

La intoxicación aguda por la ingestión oral de cápsulas de tiotropio es muy poco probable

debido a la baja biodisponibilidad del fármaco por vía oral.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo

farmacoterapéutico:

Otros fármacos para las enfermedades obstructivas de las vías

aéreas, productos inhalables, anticolinérgicos

Código ATC:

R03BB04

El tiotropio es un agente antimuscarínico específico de acción prolongada, en medicina

clínica es llamado

frecuentemente anticolinérgico. Presenta afinidad similar por los subtipos

de los receptores muscarínicos M

a M

. En las vías aéreas,

inhibición

receptores M

de la musculatura lisa bronquial da como resultado su relajación. La

naturaleza

competitiva

reversible

antagonismo

demostró

receptores

origen humano y animal

y en aislados de preparaciones orgánicas. En estudios no

clínicos in vitro e in vivo, los efectos broncoprotectores fueron dosis dependientes y

duraron más de 24 horas. La prolongada duración del efecto es probable que se deba a su

lenta disociación desde los receptores muscarínicos M

, mostrando una vida media

de disociación significativamente

prolongada comparada con la del ipratropio. El

tiotropio, es una amina cuaternaria anticolinérgica tópicamente (bronquios) selectiva

cuando se administra mediante inhalación, y posee un rango terapéutico aceptable antes

de dar

paso a efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación desde los receptores M

es más rápida que desde los M

, lo cual en los estudios funcionales in vitro (cinéticamente

controlados) se obtuvo alta afinidad de los receptores M

sobre los M

. La alta potencia

del fármaco y la lenta disociación desde los receptores, encontraron su correlación clínica

la significativa y prolongada broncodilatación en pacientes con EPOC.

La acción broncodilatadora del tiotropio es resultante de un efecto local en un sitio específico

(en las vías aéreas) y no producto de un efecto sistémico.

Electrofisiología cardiaca

realizó

estudio

para

análisis

intervalo

donde

intervinieron

pacientes sanos, se administró Spiriva

(p.ej. dosis terapéuticas tres veces al día) de 18

μg y 54 μg durante 12 días. En el electrocardiograma se observó que no ocasiona una

prolongación del intervalo QT.

Eficacia clínica

El programa del desarrollo clínico incluyó cuatro estudios al azar de un año de duración y

dos de 6 meses en estudios doble ciego que involucró a 2663 pacientes con EPOC (1308

administrados con Spiriva

). El programa de un año de duración consistió de dos estudios

controlados con placebo y dos controlados con ipratropio. Los estudios a 6 meses de

duración fueron controlados ambos con salmeterol y placebo. Estos estudios incluyeron una

evaluación de la función pulmonar, disnea, exacerbaciones de la EPOC y evaluaciones de

pacientes de su calidad de vida relacionada con la salud.

Función pulmonar

Spiriva

se administró una vez al día, generando una mejoría significativa en la función

pulmonar (volumen de espiración forzada en un segundo, VEF

y capacidad vital forzada,

CVF) dentro de los 30

minutos tras la administración de la primera dosis y se mantuvo

durante 24 horas. La farmacodinamia en estado estable se alcanzó durante la primera

semana, observándose la mayor broncodilatación al tercer día. Spiriva

mejoró las tasas

de flujo espiratorio pico tanto matutinos como vespertinos según los registros diarios de los

pacientes.

La mejoría de la función respiratoria con Spiriva

se demostró a través del periodo de

administración en seis estudios a largo plazo (figuras 1-3). Estas mejorías se mantuvieron

sin evidencia de tolerancia.

Figura 1: Media de VEF

a lo largo del tiempo (antes y después de la administración del

medicamento en

estudio) los Días 1 y 344 en dos estudios comparativos con placebo de

1 año de duración*

Estudio A [5]

Estudio B [6]

0.9

1.0

1.1

1.2

1.3

Time (hours)

FEV

1

(L)

-1

0

0.5

1

2

3

Day 1

Day 344

Placebo (n=174)

SPIRIVA (n=268)

0.9

1.0

1.1

1.2

1.3

FEV

1

(L)

Placebo (n=154)

SPIRIVA (n=250)

Day 1

Day 344

Time (hours)

-1

0

0.5

1

2

3

* Las medias están ajustadas por centro y efectos basales.

Referencias de la Figura 1: Day: Día; FEV1: VEF1; Time (hours): Tiempo (horas)

Figura 2: Media de VEF

a lo largo del tiempo (antes y después de la administración del

medicamento en

estudio) los Días 1 y 364 en dos estudios comparativos con ipratropio

de 1 año de duración*

Estudio A [1]

Estudio B [2]

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

FEV

1

(L)

Ipratropium (n=89)

SPIRIVA (n=176)

Day 1

Day 364

Time (hours)

-1

0

0.5

1

2

3

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

FEV

1

(L)

Ipratropium (n=72)

SPIRIVA (n=153)

Day 1

Day 364

Time (hours)

-1

0

0.5

1

2

3

* Las medias están ajustadas por centro y efectos basales.

Referencias de la Figura 2: Day: Día; FEV1: VEF1; Time (hours): Tiempo (horas);

Ipratropium: Ipratropio

Figura 3: Media de VEF

a lo largo del tiempo (antes y después de la administración del

medicamento en

estudio) los Días 1 y 169 en dos estudios comparativos con salmeterol

y placebo de 6 meses de

duración*

Estudio A [4]

Estudio B [3]

0.95

1.00

1.05

1.10

1.15

1.20

1.25

1.30

1.35

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Time (hours)

FEV

1

(L)

Day 1

Day 169

Placebo (n=179)

Salmeterol (n=203)

SPIRIVA (n=202)

0.95

1.00

1.05

1.10

1.15

1.20

1.25

1.30

1.35

-1

0

1

2

3

Time (hours)

FEV

1

(L)

Day 1

Day 169

Placebo (n=183)

Salmeterol (n=185)

SPIRIVA (n=184)

* Las medias están ajustadas por centro y efectos basales.

Referencias de la Figura 3: Day: Día; FEV1: VEF1; Time (hours): Tiempo (horas)

Un estudio clínico con distribución al azar controlado con placebo, el cual incluyó a 105

pacientes

EPOC

demostró

broncodilatación

mantenida

durante

intervalo de dosificación de 24 horas en comparación con el placebo sin considerar si

Spiriva

era administrado por la mañana o por la noche.

Estudios clínicos a largo plazo (6 meses y 1 año)

Disnea y tolerancia al ejercicio:

Spiriva

mejoró significativamente la disnea (evaluada utilizando el índice de disnea de

transición) Esta mejoría fue mantenida a través de todo el periodo de tratamiento. Se

investigó

mediante

estudios

controlados

azar

doble

ciego

contra

placebo

pacientes con EPOC, el impacto de la mejoría de la disnea sobre las actividades

funcionales. En estos estudios Spiriva

mejoró significativamente los síntomas de la

tolerancia limitada al ejercicio en 19.7% y 28.3% comparadas contra placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud

Spiriva® mejoró significativamente la calidad de vida de los pacientes como se demostró

mediante el “St. George´s Respiratory Questionnaire”. Esta mejoría se mantuvo a través de

todo el periodo de tratamiento.

Exacerbaciones de la EPOC

Spiriva

redujo significativamente el número de exacerbaciones de la EPOC y retrasó el

tiempo a la primera exacerbación en comparación con el placebo.

Adicionalmente, en los estudios clínicos controlados con placebo con duración de

un año, Spiriva

redujo significativamente el número de hospitalizaciones asociadas

con exacerbaciones de EPOC y prolongó el tiempo hasta la primera hospitalización.

Un estudio de grupo paralelo aleatorizado a un año, doble ciego, doble simulación compare

el efecto del tratamiento con 18 mcg de SPIRIVA

una vez al dìa con el de 50 mcg de

salmeterol HFA pMDI dos veces al día con la incidencia de exacerbaciones moderadas y

severas en 7,376 pacientes con EPOC y una historia de exacerbaciones en el año anterior.

Figura 4: Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera exacerbación de la

EPOC / Conjunto Tratado

Estimated probability of COPD exacerbation

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

Time to event (days)

Patients at risk

Tiotropium3707

3369

3136

2955

2787

2647

2561

2455

2343

2242

2169

2107

1869

Salmeterol 3669

3328

3028

2802

2605

2457

2351

2251

2137

2050

1982

1915

1657

Tiotropium

No of patients

N with Event [N(%)]

Censored [N(%)]

25% quartile (95% CI)

Log rank p-value : <.0001 (strat. for (pooled) centre) / <.0001 (not strat.)

3707

1277 (34.45%)

2430 (65.55%)

187 days (170, 203)

Salmeterol

3669

1414 (38.54%)

2255 (61.46%)

145 days (130, 159)

Tiotropium

Salmeterol

Referencias de la Figura 4:

Estimated probability of COPD exacerbation: Probabilidad estimada de exacerbación de la

EPOC; Tiotropium: Tiotropio; No. of patients: Nro.de pacientes, N with event: N con evento;

Censored: Censurados; 25% quartile: Cuartilo 25%; Days: Días; Log rank p-value: <.0001

(strat. for (pooled) centre) / <.0001 (not strat.): Valor p del rango logarítmico: <0,0001 (estrat.

por centro (combinado)) / <0,0001 (no estrat.); Time to event (days): Tiempo hasta el evento

(días); Patients at risk: Pacientes en riesgo; Tiotropium: Tiotropio

Figura 5: Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera exacerbación de la

EPOC con hospitalización / Conjunto Tratado

Estimated probability of hospitalised COPD exacerbation

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

Time to event (days)

Patients at risk

Tiotropium3707

3564

3453

3359

3285

3217

3177

3125

3066

3017

2977

2948

2663

Salmeterol 3669

3502

3362

3244

3172

3080

3032

2982

2921

2870

2834

2806

2489

Tiotropium

No of patients

N with Event [N(%)]

Censored [N(%)]

Log rank p-value : <.0001 (strat. for (pooled) centre) / 0.0005 (not strat.)

3707

262 (7.07%)

3445 (92.93%)

Salmeterol

3669

336 (9.16%)

3333 (90.84%)

Tiotropium

Salmeterol

Referencias de la Figura 5:

Estimated probability of COPD exacerbation: Probabilidad estimada de exacerbación de la

EPOC; Tiotropium: Tiotropio; No. of patients: Nro.de pacientes, N with event: N con evento;

Censored: Censurados; 25% quartile: Cuartilo 25%; Days: Días; Log rank p-value:

<.0001 (strat. for (pooled) centre) / <.0001 (not strat.): Valor p del rango logarítmico: <0,0001

(estrat. por centro (combinado)) / <0,0001 (no estrat.); Time to event (days): Tiempo hasta

el evento (días); Patients at risk: Pacientes en riesgo; Tiotropium: Tiotropio

Tabla 1: Resumen de criterios de valoración de exacerbación

Criterio de valoración

Tiempo [días] para la primera

exacerbación†

0.83

(0.77 - 0.90)

<0.001

Tiempo para la primera

(hospitalizada) exacerbación§

severa

0.72

(0.61 - 0.85)

<0.001

Pacientes con ≥1 exacerbación,

n (%)*

1,277 (34.4)

1,414

(38.5)

0.90

(0.85 - 0.95)

<0.001

Pacientes con ≥1 exacerbación

severa (hospitalizada), n (%)*

262 (7.1)

336 (9.2)

0.77

(0.66 - 0.89)

<0.001

Tasa de incidencia de

exacerbación media por

paciente año #

0.64

0.72

0.89

(0.83 - 0.96)

=0.002

Tasa de incidencia de

exacerbaciòn severa por

paciente año# (hospitalizado)

0.09

0.13

0.73

(0.66 - 0.82)

<0.001

† Tiempo [días] se refiere al primer cuartil de pacientes. El tiempo para el análisis del

evento se hizo usando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con

(agrupamiento) centro y tratamiento como covariante; la proprción se refiere a la

proporción de riesgo.

§ El tiempo para el análisis del evento se hizo usando el modelo de regresión de Cox de

los riesgos proporcionales con (agrupamiento) centro y tratamiento como covariante; la

proprción se refiere a la proporción de riesgo. El tiempo [días] para el primer cuartil de

pacientes no puede calcularse, porque la proporción de pacientes con exacerbación

severa es demasiado baja.

* El número de pacientes con evento se analizó usando la prueba de Cochran-Mantel-

Haenszel estratificada con agrupamiento de centro; la proporción se refiere a la

proporción de riesgo.

# El nùmero de anàlisis de evento se hizo usando la regression de Poisson conectando la

sobredispersiòn y ajustando la exposición del tratamiento; la proprción se refiere a la

proporción de riesgo.

En comparación con el salmeterol, SPIRIVA

increment el tiempo hacia la primera

exacerbación (187 dìas vs. 145 días), con un 17% de reducción en riesgo (proporción de

riesgo, 0.83; 95% intervalo de confianza [CI por sus siglas en inglés], 0.77 a 0.90; P<0.001).

SPIRIVA

también

incrementó

tiempo

hasta

primera

exacerbación

severa

(hospitalizado) (proporción de riesgo, 0.72; 95% CI, 0.61 a 0.85; P<0.001), redujo el número

anual de exacerbaciones moderadas a severas (hospitalizado) (0.64 vs. 0.72; tasa de

proporción,

0.89;

0.83

0.96;

P=0.002),

redujo

número

anual

exacerbaciones severas (hospitalizado) (0.09 vs. 0.13; tasa de proporciòn, 0.73; 95% CI,

0.66 a 0.82; P<0.001).

Estudios clínicos a largo plazo (>1 año hasta 4 años)

En un estudio de 4 años de 5,993 pacientes, Spiriva

sostuvo mejorías en el VEF

en la CVF a lo largo de los 4 años. Mejoró la tasa anualizada de declinación del VEF

sin diferencia estadística significativa.

Figura 6. Valores matutinos de VEF1 pre-dosis (p.ej: valle) en los grupos tiotropio y placebo

durante 4 años.

P<0.001 para todos los periodos post-aleatorización.

Referencias de la Figura 6:

FEV1: VEF1; Tiotropium: Tiotropio

Month: Mes

Durante el tratamiento, se redujo en un 16% el riesgo de muerte. La tasa de incidencia de

la mortalidad fue de 4.79 por 100 pacientes / año en el grupo placebo vs 4.10 por 100

pacientes año en el grupo tiotropio (razón de riesgo (tiotropio placebo) = 0.84, 95% IC =

0.73, 0.97). El tratamiento con tiotropio redujo el riesgo de insuficiencia respiratoria en 19% (

2.09 vs 1.68 casos por 100 pacientes / año, riesgo relativo (tiotropio/placebo) = 0.81,95%

IC= 0.65,1.00).

Estudio a largo plazo con control activo de tiotropio

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, con control activo, a largo plazo, a gran

escala, con un período de tratamiento de hasta 3 años para comparar la eficacia y la

seguridad

SPIRIVA®

RESPIMAT®

SPIRIVA

HANDIHALER

(5,711

pacientes

recibieron SPIRIVA® RESPIMAT® 2.5 microgramos (dosis medicinal de 5 microgramos);

5,694 pacientes recibieron SPIRIVA

HANDIHALER

). Los objetivos primarios fueron el

tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC, el tiempo hasta la mortalidad por

cualquier causa y, en un subestudio (906 pacientes), el VEF1 valle (previo a la dosis).

El tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC fue similar durante el estudio con

SPIRIVA®

RESPIMAT®

SPIRIVA

HANDIHALER

(razón

riesgos

(SPIRIVA®

RESPIMAT® / SPIRIVA

HANDIHALER

) de 0.98 con un IC del 95 % de 0.93 a 1.03). La

mediana del número de días hasta la primera exacerbación de la EPOC fue 756 días para

SPIRIVA® RESPIMAT® y 719 días para SPIRIVA

HANDIHALER

El efecto broncodilatador de SPIRIVA

RESPIMAT

se sostuvo a lo largo de 120 semanas,

y fue similar al de SPIRIVA

HANDIHALER

. La media de la diferencia en términos de

VEF1 valle para SPIRIVA

RESPIMAT

frente a SPIRIVA

HANDIHALER

fue -0.010 L

(IC del 95 % -0.038 a 0.018 ml).

mortalidad

todas

causas

similar

durante

estudio

SPIRIVA®

RESPIMAT® y SPIRIVA

HANDIHALER

(razón de riesgos (SPIRIVA® RESPIMAT® /

SPIRIVA

HANDIHALER

) de 0.96 con un IC del 95 % de 0.84 a 1.09).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

El tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y es escasamente soluble en

agua. El tiotropio se administra a través de la inhalación de polvo seco. Generalmente

cuando se inhala, gran proporción de la dosis administrada se deposita en el tracto

gastrointestinal y una porción mucho menor se aloja en el pulmón. Muchos de los datos

farmacocinéticos que se describen a continuación, fueron obtenidos con dosificaciones

mayores a las recomendadas en la terapéutica:

Absorción:

Tras

inhalación

polvo

seco

jóvenes

voluntarios

sanos,

biodisponibilidad absoluta del 19.5%, sugiere que la fracción que alcanza a los pulmones

es altamente biodisponible. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad

absoluta del 2-3 %. Por la misma razón, no se ha considerado que la ingesta de alimento

influya en su absorción.

Las concentraciones plasmáticas máximas del bromuro de tiotropio se observaron 5 a 7

minutos después de la inhalación. En estado de equilibrio dinámico, las concentraciones

plasmáticas pico del tiotropio en pacientes con EPOC fueron 12,9 pg/ml, y se redujeron

rápidamente con una cinética multicompartimental. Las concentraciones plasmáticas valle

en el estado de equilibrio dinámico fueron 1,71 pg/ml.

Distribución: El tiotropio presenta un grado de unión a las proteínas plasmáticas en un 72%

y muestra un volumen de distribución de 32 L/Kg. Las concentraciones locales en el

pulmón no son conocidas, pero la forma de administración sugiere que existen altas

concentraciones en el tejido pulmonar. Los estudios en ratas han mostrado que el tiotropio

no penetra la barrera hematoencefálica en forma relevante.

Biotransformación:

alcance

biotransformación

pequeño.

anterior

evidencia por la excreción urinaria del 74% en forma inmodificada tras su administración

intravenosa en voluntarios sanos. Tiotropio es un éster el cual no es enzimáticamente

separable en el alcohol N-metilescopina y el ácido ditienilglicólico, ninguno de los cuales

se une a receptores muscarínicos.

Los experimentos in vitro llevados a cabo en microsomas hepáticos y en hepatocitos

humanos sugieren que cierta proporción del fármaco (<20% de la dosis administrada

por vía intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450

y su subsiguiente conjugación con glutatión a una variedad de metabolitos fase II. Esta vía

enzimática, puede ser bloqueada por los inhibidores del citocromo CYP450 2D6 (y

3A4), la quinidina, el ketoconazol y el gestodeno. Por tanto, los citocromos CYP450 2D6 y

3A4 se encuentran involucrados en la vía metabólica responsable en la eliminación de una

más pequeña porción de la dosis administrada. El tiotropio, aún a concentraciones de dosis

supraterapéuticas, no inhibe al citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A,

dentro de los microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: Tras su inhalación, la vida media efectiva del tiotropio se ubica en el rango de

27 a 45 horas en voluntarios sanos y en pacientes con EPOC. La depuración total es de

mL/min

tras

dosis

intravenosa

administrada

voluntarios

jóvenes

sanos.

Cuando el tiotropio se administra por vía intravenosa, el fármaco inmodificado se excreta

por la orina (74%). Tras la administración inhalada en polvo seco en pacientes con EPOC

hasta alcanzar el estado de equilibrio dinámico, la excreción urinaria corresponde al 7%

(1,3 mcg) de la dosis inalterada a lo largo de un periodo de 24 horas, y resto del fármaco

no absorbido se elimina a través de las heces. La depuración renal de tiotropio excede a la

depuración de la creatinina, lo que es indicativo de su excreción por vía urinaria. Tras la

administración

diaria

prolongada

pacientes

EPOC,

estado

estable

farmacocinético se alcanzó para el séptimo día sin evidencia de acumulación posterior.

Linealidad/no linealidad. A rangos terapéuticos, el tiotropio presenta una farmacocinética

lineal tras su administración tanto intravenosa como por inhalación en forma de polvo.

Linealidad/no linealidad: El tiotropio presenta una farmacocinética lineal en el rango

terapéutico, independientemente de la formulación.

Poblaciones especiales:

Pacientes

edad

avanzada:

igual

sucede

todos

fármacos

excretan por vía renal, e l i n c r e m e n t o d e l a edad se asocia con el decremento de la

depuración renal del tiotropio (365 mL/min. en pacientes con EPOC menores de 65 años y

de 271 mL/min. en pacientes con EPOC mayores de 65 años). Esto no se tradujo en un

consecuente incremento de los valores de AUC0-6,ss ni de Cmax,ss.

Pacientes con insuficiencia renal: Tras la administración de tiotropio en un régimen de una

dosis

diaria

mediante

inhalación

hasta

alcanzar

estado

equilibrio

dinámico

pacientes con EPOC, en presencia de un deterioro leve de la función renal (CLCR 50-

80 ml/min) se observaron valores ligeramente más altos de AUC0-6,ss (entre 1,8 % y 30 %

más altos) y valores de Cmax,ss similares en comparación con los pacientes con función

renal

normal

(ClCR

>

ml/min).

pacientes

EPOC

insuficiencia

renal

moderada a severa (depuración de la creatinina de <50 mL/min.), la administración del

tiotropio por vía intravenosa, dio como resultado la duplicación de las

concentraciones

plasmáticas (82% de incremento del ABC

0-4h

, y valores de Cmax un 52 % más altos en

comparación con los pacientes con EPOC con función renal normal, lo cual fue confirmado

mediante las concentraciones

plasmáticas después de la inhalación de tiotropio en polvo.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que ésta tenga influencia relevante en la

farmacocinética del tiotropio. El fármaco es predominantemente depurado por vía renal

(74% en jóvenes voluntarios sanos) y por clivaje éster no enzimático simple a productos que

no se unen a los receptores muscarínicos.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

HandiHaler®

Instrucciones de uso:

Siga cuidadosamente las instrucciones que su médico le ha dado

para la correcta administración del medicamento.

El HandiHaler

ha sido diseñado especialmente para facilitar la

inhalación del medicamento contenido en la cápsula de Spiriva

®

No deberá ser usado con otro medicamento.

El HandiHaler

podrá ser utilizado hasta por un año, para administrar

Spiriva

1. Tapa.

2. Boquilla.

3. Base.

4. Botón perforador de la cápsula.

5. Cámara central.

1. Para abrir la tapa presione el botón perforador completamente y

después suéltelo.

2 .Abra la tapa del HandiHaler

jalándola hacia arriba. Luego jale

la boquilla hacia arriba.

3. Tome la cápsula de Spiriva

del envase de burbuja (sólo

inmediatamente antes del uso) y colóquela en la cámara central

del HandiHaler

, tal y como se muestra en la figura. No tiene

importancia en qué dirección se coloque la cápsula dentro de la

cámara.

4. Cierre la boquilla firmemente hasta que se escuche un clic,

manteniendo abierta la tapa del HandiHaler

Mantenga

HandiHaler

boquilla

hacia

arriba,

continuación, presione completamente el botón perforador una vez,

y luego suéltelo. Esto permite liberar el medicamento contenido en la

cápsula.

Antes

colocar

HandiHaler®

boca,

exhale

completamente. Importante: Por favor evite respirar dentro de la

boquilla en cualquier momento.

Coloque

HandiHaler

boca

cierre

labios

estrechamente alrededor de la boquilla. Mantenga la cabeza en

posición hacia arriba e inhale lenta y profundamente, pero a

una velocidad suficiente para escuchar la cápsula vibrar. Inhale

hasta que sus pulmones estén llenos; a continuación, contenga la

respiración tanto como sea posible y, simultáneamente, retire el

HandiHaler

de la boca. Reanude la respiración normal y repita

los pasos 6 y 7. Esto vaciará la cápsula completamente.

8. Abra la boquilla de nuevo. Voltee el HandiHaler

como se

indica en la figura y deseche la cápsula utilizada.

Cierre

boquilla

tapa

para

almacenamiento del HandiHaler

Limpieza del HandiHaler

®

Limpie el HandiHaler

una vez al mes.

Abra la tapa y la boquilla. Luego abra la base levantando el botón

perforador. Enjuague completamente el HandiHaler

con agua

tibia para remover cualquier residuo de medicamento.

Vacíe completamente el exceso de agua sobre una toalla de papel y

deje secar bajo la acción del aire, manteniendo abiertas la tapa,

boquilla y la base.

limpieza

mensual

HandiHaler

debe

realizarse

justo

después de haber sido usado y deberá quedar listo para la

administración de la próxima dosis dado que el secado

tarda aproximadamente 24 horas. De ser necesario, el lado exterior

de la boquilla se puede limpiar con un paño suave húmedo, pero no

empapado.

Manejo del envase de burbuja

A. Separe las tiras del envase de burbuja siguiendo la línea de perforación.

B. Remueva la capa de aluminio (sólo inmediatamente antes del

uso) por medio de la pestaña como se indica en la figura, hasta que

la cápsula sea totalmente visible.

En caso de que inadvertidamente se exponga al aire una

segunda cápsula, ésta debe ser descartada.

C. Extraiga la cápsula.

Las cápsulas no deben ser expuestas a temperaturas extremas.

La cápsula de Spiriva® contiene sólo una pequeña cantidad de

polvo, así que sólo está parcialmente llena.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de marzo de 2017.

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