Spiolto Respimat

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Spiolto Respimat
  • formulario farmacéutico:
  • Solución para inhalación
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Spiolto  Respimat
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m17010r03
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Spiolto® Respimat®

Forma farmacéutica:

Solución para inhalación

Fortaleza:

Presentación:

Estuche por un cartucho de AL/PP/PE con 4 mL (30 dosis)

y dispositivo dosificador.

Titular del Registro Sanitario, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE C.V.,

CIUDAD DE MÉXICO, MÉXICO.

Fabricante, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG,

INGELHEIM, ALEMANIA.

Número de Registro Sanitario:

M-17-010-R03

Fecha de Inscripción:

26 de enero de 2017

Composición:

Cada inhalación contiene:

Tiotropio

(eq. a 0,003124 mg de bromuro de

tiotropio

Olodaterol

(eq. a 0,002736 mg de clorhidrato de

olodaterol)

0,0025 mg

0,0025 mg

Cloruro de benzalconio

0,0022 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Tratamiento de mantenimiento prolongado, administrado una vez al día en pacientes con

EPOC (lo cual comprende bronquitis crónica y enfisema) para reducir la obstrucción de las

vías aéreas, mejorar la calidad de vida, reducir la disnea asociada y aumentar la tolerancia

al ejercicio físico y reducir las exacerbaciones.

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad al tiotropio o al olodaterol o a cualquiera de los excipientes

del producto.

Spiolto® Respimat

,pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la atropina o sus

derivados, p. ej., ipratropio u oxitropio.

Precauciones:

Pacientes con insuficiencia renal

Por ser el tiotropio un fármaco cuya principal vía de excreción es la renal, Spiolto®

Respimat

debe ser utilizado con un estrecho monitoreo del paciente en los casos de

insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina de < 50 mL/min) .

Síntomas oculares

Se deberá indicar a los pacientes la forma correcta de administrar Spiolto® Respimat

. Debe

tenerse la precaución de evitar que la solución o la vaporización entre en contacto con los

ojos. La presencia de dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes

coloreadas en asociación con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema

de córnea pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho agudo. Si se presentara

alguna combinación de estos síntomas, se deberá consultar de inmediato a un especialista.

Los colirios mióticos no son considerados un tratamiento efectivo.

Efectos sistémicos

Spiolto® Respimat

contiene un agonista beta

adrenérgico de acción prolongada. Los

agonistas beta

adrenérgicos de acción prolongada deben ser administrados con precaución

en los pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente en casos de insuficiencia

coronaria, arritmias cardíacas, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica e hipertensión; en los

pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, en los pacientes con prolongación

conocida o sospechada del intervalo QT; y en los pacientes que en general no responden a

las aminas simpatomiméticas.

Efectos cardiovasculares

Al igual que otros agonistas beta

adrenérgicos, olodaterol puede producir un efecto

cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, según lo medido por

incrementos en el pulso, la presión arterial y/o los síntomas. De producirse dichos

efectos, puede ser necesario suspender el tratamiento. Asimismo, se han informado

cambios electrocardiográficos (ECG) como consecuencia de los agonistas beta-

adrenérgicos, como aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se

desconoce la significancia clínica de estas observaciones.

Hipopotasemia

Los agonistas beta

adrenérgicos pueden producir grados significativos de hipopotasemia en

algunos pacientes, mismos que tienen el potencial de provocar efectos cardiovasculares

adversos. El descenso provocado en los niveles séricos de potasio es usualmente transitorio

y no requiere de suplementación. En los pacientes con EPOC severa, la hipopotasemia

puede verse potenciada por la hipoxia y por el tratamiento concomitante, lo cual puede

incrementar la susceptibilidad a las arritmias cardíacas.

Hiperglucemia

inhalación

dosis

elevadas

agonistas

beta

adrenérgicos

puede

producir

incrementos

niveles

plasmáticos

glucosa.

Spiolto® Respimat

no debe utilizarse en forma conjunta con otros medicamentos que

contengan agonistas beta

adrenérgicos de acción prolongada. A los pacientes que hayan

estado recibiendo agonistas beta

adrenérgicos de acción breve inhalables en forma regular

(p. ej., cuatro veces al día) debe indicárseles que los usen únicamente para el alivio

sintomático de los síntomas respiratorios agudos.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Spiolto® Respimat

no debe usarse con una frecuencia mayor a una vez al día.

Spiolto® Respimat

no debe utilizarse en los cuadros de asma.

La eficacia y la seguridad de Spiolto® RESPIMAT

en el asma no han sido estudiadas.

Broncoespasmo agudo

Spiolto® Respimat

no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de

broncoespasmo, es decir, como terapia de rescate.

Hipersensibilidad

Al igual que con todos los medicamentos, existe la posibilidad que se produzcan reacciones

de hipersensibilidad inmediatas tras la administración de Spiolto® Respimat

Broncoespasmo paradójico

Tal como sucede también con otros medicamentos inhalables, existe la posibilidad de que

Spiolto® Respimat

provoque un broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente

fatal. En el caso de producirse un broncoespasmo paradójico, debe suspenderse de

inmediato el uso de Spiolto® Respimat

y debe utilizarse otra terapia en su lugar.

Glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga

urinaria

En línea con la actividad anticolinérgica del tiotropio, Spiolto® Respimat

debe ser utilizado

con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia de próstata u

obstrucción del cuello de la vejiga urinaria.

Efectos indeseables:

La seguridad de Spiolto® Respimat

ha sido evaluada en estudios con comparador activo,

de grupos paralelos y de diseño cruzado, en un total de 7151 pacientes con EPOC. Un total

de 1988 pacientes con EPOC recibieron la dosis objetivo de 5 microgramos de tiotropio y 5

microgramos de olodaterol.

Los efectos secundarios de Spiolto® Respimat

se identificaron principalmente a partir de

datos obtenidos en 2 estudios clínicos con comparador activo, de grupos paralelos, de

tratamiento prolongado (52 semanas) en pacientes con EPOC.

En el análisis de datos combinados de estos estudios clínicos a largo plazo, la incidencia

general

eventos

adversos

pacientes

tratados

Spiolto®

Respimat

comparable a la observada en los pacientes tratados con los componentes individuales,

tiotropio en una dosis de 5 microgramos o bien olodaterol en una dosis de 5 microgramos

(74 %, 73.3 % y 76.6 %, respectivamente). Todos los efectos indeseables previamente

informados con uno de los componentes individuales se consideran efectos indeseables de

Spiolto® Respimat

y se incluyen en el listado de reacciones adversas que se brinda a

continuación.

También se incluyen efectos indeseables que fueron informados con Spiolto® Respimat

pero no así con los componentes individuales.

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas listadas a continuación se basan en

las tasas de incidencia bruta de reacciones adversas a los fármacos (es decir, eventos

atribuidos a Spiolto® Respimat

) observadas en el grupo de tiotropio 5 µg/olodaterol 5 µg

(1302 pacientes), recopiladas de 5 estudios clínicos controlados con activo o con placebo,

de grupos paralelos, en pacientes con EPOC, con periodos de tratamiento en un rango entre

4 y 52 semanas.

Las reacciones adversas reportadas en todos los estudios clínicos con Spiolto® Respimat

se muestran a continuación, de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas.

También incluyen todas las reacciones adversas reportadas previamente con uno de los

componentes individuales.

La frecuencia se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100);

raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede

estimarse a partir de los datos disponibles).

Clase de órganos y

sistemas

Reacción adversa

Frecuencia

Infecciones e

infestaciones

Nasofaringitis

rara

Trastornos del

metabolismo y de la

nutrición

Deshidratación

desconocida

Trastornos del sistema

Mareo

poco frecuente

nervioso

Insomnio

poco frecuente

Cefalea

poco frecuente

Trastornos oculares

Visión borrosa

rara

Glaucoma

desconocida

Aumento de la presión intraocular

desconocida

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular

poco frecuente

Palpitaciones

poco frecuente

Taquicardia

poco frecuente

Taquicardia supraventricular

rara

Trastornos vasculares

Hipertensión

poco frecuente

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

poco frecuente

Disfonía

rara

Epistaxis

rara

Laringitis

rara

Faringitis

rara

Broncoespasmo

desconocida

Sinusitis

desconocida

Trastornos

gastrointestinales

Boca seca

frecuente

Estreñimiento

poco frecuente

Gingivitis

rara

Náusea

rara

Candidiasis orofaríngea

rara

Obstrucción intestinal

íleo paralítico

desconocida

Caries dental

desconocida

Disfagia

desconocida

Enfermedad por reflujo

gastroesofágico

desconocida

Glositis

desconocida

Estomatitis

desconocida

Piel y del tejido

subcutáneo, Trastornos

del sistema

inmunológico

Angioedema

rara

Urticaria

rara

Hipersensibilidad

rara

Prurito

rara

Reacción anafiláctica

desconocida

Erupción

desconocida

Piel seca

desconocida

Infección de la piel y úlceras en la

piel

desconocida

Trastornos

musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

rara

Artralgia

rara

Inflamación de las articulaciones

desconocida

Trastornos renales y

urinarios

Retención urinaria

rara

Disuria

rara

Infección del tracto urinario

desconocida

reacciones adversas notificadas con Spiolto® Respimat®, pero no con los componentes

individuales

Infecciones e infestaciones:

Nasofaringitis

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Deshidratación

Trastornos del sistema nervioso:

Mareos

Insomnio

Trastornos oculares:

Glaucoma

Aumento de la presión intraocular

Visión borrosa

Trastornos cardíacos:

Fibrilación auricular

Palpitaciones

Taquicardia supraventricular

Taquicardia

Trastornos vasculares:

Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Epistaxis

Faringitis

Disfonía

Broncoespasmo

Laringitis

Sinusitis

Trastornos gastrointestinales:

Boca seca, usualmente de intensidad leve

Estreñimiento

Candidiasis orofaríngea

Disfagia

Enfermedad de reflujo gastroesofágico

Gingivitis

Glositis

Estomatitis

Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Exantema

Prurito

Edema angioneurótico

Urticaria

Infección de piel, y úlcera de piel

Piel seca

Hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Artralgia

Inflamación de articulaciones

Dolor de espalda

Trastornos renales y urinarios:

Retención urinaria (usualmente en hombres con factores predisponentes)

Disuria

Infección de las vías urinarias

Efectos indeseados informados con Spiolto® Respimat

, pero no así con los componentes

individuales.

Muchos de los efectos indeseables citados pueden ser atribuidos ya sea a las propiedades

anticolinérgicas del tiotropio o bien a las propiedades beta-adrenérgicas del olodaterol, los

componentes de Spiolto® Respimat

Asimismo, debe tomarse en consideración la ocurrencia de otros efectos indeseables

relacionados con la clase de los agonistas beta-adrenérgicos, los cuales no están incluidos

en el listado anterior, como pueden ser arritmia, isquemia del miocardio, angina de pecho,

hipotensión,

temblores,

cefalea,

nerviosismo,

náuseas,

espasmos

musculares,

fatiga,

malestar, hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Posología y modo de administración:

La dosis recomendada para los adultos es 5 microgramos de tiotropio y 5 microgramos de

olodaterol administrada como dos aplicaciones (disparos) del inhalador Respimat

una vez

al día a la misma hora del día (ver “Vía de administración”).

Pacientes de edad avanzada

pacientes

edad

avanzada

pueden

usar

Spiolto®

Respimat

dosis

recomendada.

Insuficiencia hepática e insuficiencia renal

Spiolto® Respimat

contiene tiotropio, que es un fármaco cuya principal vía de excreción es

la renal, y olodaterol, que es primordialmente metabolizado en el hígado.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada pueden usar Spiolto® Respimat

en la dosis recomendada.

No existen datos disponibles para el uso de olodaterol en pacientes con insuficiencia

hepática severa.

Pacientes con insuficiencia renal

pacientes

insuficiencia

renal

pueden

usar

Spiolto®

Respimat

dosis

recomendada.

Spiolto® Respimat

contiene tiotropio, que es un fármaco que se excreta principalmente por

la vía renal. Por lo tanto, se deberá efectuar un estrecho control del uso Spiolto® Respimat

en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Población pediátrica

No hay ningún uso relevante de Spiolto® Respimat

en la población pediátrica en la

indicación de EPOC. La seguridad y la eficacia de Spiolto® Respimat

en la población

pediátrica no han sido determinadas.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

el bromuro de tiotropio se ha usado en forma concomitante con otros medicamentos que se

prescriben

comúnmente

para

tratamiento

EPOC,

incluyendo

metilxantinas

esteroides orales e inhalables, sin que se observara evidencia clínica de interacciones

medicamentosas.

La coadministración crónica de bromuro de tiotropio con otros fármacos anticolinérgicos no

ha sido estudiada. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración crónica de otros

anticolinérgicos junto con Spiolto® Respimat

Agentes adrenérgicos

La administración concomitante de otros adrenérgicos puede potenciar los efectos adversos

de Spiolto® Respimat

Derivados xantínicos, esteroides o diuréticos

tratamiento

concomitante

derivados

xantínicos,

esteroides

diuréticos

ahorradores

potasio

puede

potenciar

efecto

hipopotasémico

agonistas

adrenérgicos (ver “PRECAUCIONES GENERALES”).

Betabloqueadores

Los bloqueadores beta adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto del olodaterol.

Debe considerarse el uso de beta bloqueadores cardioselectivos, si bien los mismos deben

administrarse con precaución.

Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y fármacos que prolongan el QTc

Los inhibidores de la monoamino oxidasa, los antidepresivos tricíclicos u otros fármacos con

un efecto conocido de prolongación del intervalo QTc pueden potenciar la acción de

Spiolto® Respimat

sobre el sistema cardiovascular.

Interacciones medicamentosas farmacocinéticas

En un estudio de interacción con fármacos realizado con olodaterol en el cual se utilizó el

inhibidor potente dual de CYP y P-gp ketoconazol, se observó un incremento de 1.7 veces

en la exposición sistémica (ver “FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA”). No se

identificó ninguna inquietud en torno a la seguridad del fármaco en estudios clínicos de

hasta un año de duración realizados con olodaterol en dosis de hasta el doble de la dosis

terapéutica recomendada. No es necesario ningún ajuste de la dosis para el uso de Spiolto®

Respimat

Uso en Embarazo y lactancia:

Evitar el uso de Spiolto® Respimat

durante el embarazo.

Debe

tomarse

consideración

efecto

inhibitorio

ejercen

agonistas

beta

adrenérgicos, como es el olodaterol, uno de los componentes de Spiolto® Respimat

, sobre

las contracciones uterinas.

Lactancia

No existen datos clínicos disponibles en torno a la exposición al tiotropio y/o al olodaterol en

mujeres en periodo de lactancia.

Por lo tanto, Spiolto® Respimat

no debe ser usado en mujeres en período de lactancia, a

menos que el beneficio previsto supere todo posible riesgo para el lactante.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad

para conducir vehículos y operar maquinaria.

No obstante, debe informarse a los pacientes que se han informado mareos y visión borrosa

con el uso de Spiolto® Respimat

. Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes que

deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria. Si los pacientes tuvieran

dichos síntomas, deberán evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir vehículos

u operar maquinaria.

Sobredosis:

dosis

altas

tiotropio

pueden

conducir

aparición

signos

síntomas

anticolinérgicos.

No se observaron efectos adversos relevantes, excepto sequedad de la boca/garganta y

sequedad de la mucosa nasal, cuya incidencia fue dependiente de la dosis [10-40 mcg

diarios], luego de la administración durante 14 días de dosis de hasta 40 mcg de solución

inhalable de tiotropio en voluntarios sanos, a excepción de una pronunciada reducción de la

salivación desde el día 7 en adelante. No se ha observado ningún efecto indeseado

significativo en seis estudios a largo plazo realizados en pacientes con EPOC tratados con

una dosis diaria de 10 mcg de solución inhalable de tiotropio durante 4 a 48 semanas.

Una sobredosis de olodaterol probablemente conducirá a manifestaciones exageradas de

los efectos típicos de los agonistas beta

adrenérgicos, es decir, isquemia del miocardio,

hipertensión

hipotensión,

taquicardia,

arritmias,

palpitaciones,

mareos,

nerviosismo,

insomnio, ansiedad, cefalea, temblores, boca seca, espasmos musculares, náuseas, fatiga,

malestar, hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Tratamiento de la sobredosis

Debe suspenderse el tratamiento con Spiolto® Respimat

. En estos casos, está indicado el

tratamiento de soporte y sintomático. Los casos serios requieren hospitalización. Puede

considerarse el uso de beta bloqueadores cardioselectivos, pero únicamente cuando su uso

se implemente con suma precaución, ya que el uso de bloqueadores beta adrenérgicos

puede provocar broncoespasmos.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:

El tiotropio, un antagonista muscarínico de acción prolongada, y olodaterol, un agonista

beta

adrenérgico de acción prolongada, se administran en forma conjunta en el inhalador

de suave dispersión Spiolto® Respimat

. Estos dos principios activos confieren un efecto

sumatorio de broncodilatación al producto, gracias a sus diferentes modos de acción y la

diferente localización anatómica de los receptores pulmonares sobre los que actúan.

Tiotropio:

El bromuro de tiotropio es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción

prolongada (LAMA, por su sigla en inglés), a menudo conocido en la práctica clínica con el

nombre

anticolinérgico.

Tiene

afinidad

similar

subtipos

receptores

muscarínicos M

a M

. En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M

en la

musculatura lisa produce su relajación. La índole competitiva y reversible del antagonismo

quedó demostrada en receptores de origen humano y animal y en preparados aislados de

órganos.

estudios

preclínicos

in

vitro

in

vivo

observó

efectos

broncoprotectores eran dependientes de la dosis y duraban más de 24 horas. La prolongada

duración del efecto probablemente se deba a que la disociación del tiotropio de los

receptores M

es muy lenta, con una vida media de disociación significativamente más

prolongada que la observada en el caso del ipratropio. Por ser un anticolinérgico N-

cuaternario, el tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra mediante

inhalación,

presenta

rango

terapéutico

aceptable

antes

lugar

efectos

anticolinérgicos sistémicos. La disociación de los receptores M

es más rápida que de los

receptores M

, lo cual, en los estudios in vitro funcionales, se tradujo en una selectividad

(controlada cinéticamente) por el subtipo de receptores M

mayor que por aquellos de tipo

La elevada potencia y la lenta disociación de los receptores tuvieron como correlato clínico

una broncodilatación significativa y prolongada en los pacientes con EPOC.

La broncodilatación que se produce tras la inhalación del tiotropio es primordialmente un

efecto localizado (sobre las vías aéreas), y no un efecto sistémico.

Olodaterol:

Olodaterol

posee

alto

grado

afinidad y

alto

grado

selectividad

adrenorreceptores beta

humanos. Los estudios in vitro han demostrado que olodaterol

ejerce sobre los adrenorreceptores beta

una actividad agonista que es 241 veces mayor

que la que ejerce sobre los adrenorreceptores beta

, y una actividad agonista que es 2,299

mayor en comparación con la ejercida sobre los adrenorreceptores beta

.El compuesto

ejerce sus efectos farmacológicos mediante la unión a los adrenorreceptores beta

, y su

consiguiente activación, tras la administración tópica mediante inhalación.

La activación de estos receptores en las vías aéreas conduce a una estimulación de la

adenilciclasa intracelular, una enzima que participa como mediadora en la síntesis de la

adenosina 3’,5’-monofosfato cíclica (cAMP). Los niveles elevados de cAMP inducen la

broncodilatación mediante la relajación de las células de la musculatura lisa de las vías

aéreas.

Olodaterol tiene el perfil preclínico de un agonista selectivo de los adrenorreceptores beta

de acción prolongada, con un inicio de acción rápido y una duración de acción de 24 horas

como mínimo.

Los adrenorreceptores beta se dividen en tres subtipos: los adrenorreceptores beta

expresan predominantemente sobre la musculatura lisa cardíaca, los adrenorreceptores

beta

se expresan predominantemente en la musculatura lisa de las vías respiratorias y los

adrenorreceptores beta

se expresan predominantemente en el tejido adiposo. Los beta

agonistas provocan broncodilatación. Si bien los adrenorreceptores beta

son el tipo de

receptor adrenérgico predominante en la musculatura lisa de las vías aéreas, también están

presentes en la superficie de varias otras células, incluidas las células epiteliales y las

células endoteliales, y en el corazón. No se sabe con exactitud cuál es la función de los

receptores beta

en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que hasta los

agonistas beta

adrenérgicos altamente selectivos puedan tener efectos cardíacos.

Efectos sobre la electrofisiología cardíaca:

Tiotropio:

El efecto del polvo inhalable de tiotropio sobre el intervalo QT fue evaluado en un estudio

aleatorizado, con control de placebo y activo, de diseño cruzado, en 53 voluntarios sanos.

Los sujetos recibieron el polvo inhalable de tiotropio en dosis de 18 microgramos, o de 54

microgramos (equivalente a 3 veces la dosis recomendada) o bien placebo durante 12 días.

Las evaluaciones electrocardiográficas se efectuaron en el nivel basal y a lo largo de todo el

intervalo de administración posterior a la primera y la última dosis del medicamento en

estudio. En comparación con el placebo, el cambio medio máximo respecto del nivel basal

en el intervalo QTc específico del estudio fue 3.2 mseg y 0.8 mseg para el polvo inhalable de

tiotropio en dosis de 18 microgramos y de 54 microgramos, respectivamente. Ninguno de los

sujetos evidenció un episodio de nueva aparición de QTc >500 mseg ni cambios en el QTc

respecto del nivel basal de ≥60 mseg.

Olodaterol:

El efecto de olodaterol sobre el intervalo QT/QTc del ECG se investigó en 24 voluntarios

sanos de sexo masculino y femenino en un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo

con placebo y con control activo (moxifloxacino). Olodaterol en dosis únicas de 10, 20, 30 y

50 microgramos fue comparable al placebo, con cambios medios respecto del nivel basal en

el intervalo QT en un lapso de 20 minutos a 2 horas luego de la administración de la dosis

que se incrementaron de manera dependiente de la dosis de 1.6 mseg (10 microgramos de

olodaterol) a 6.5 mseg (50 microgramos de olodaterol), con un límite superior para los

intervalos de confianza del 90 % bilaterales de menos de 10 mseg en todos los niveles de

dosis.

El efecto de 5 microgramos y de 10 microgramos de olodaterol sobre la frecuencia y el ritmo

cardíacos

evaluó

mediante

estudio

electrocardiográfico

continuo

horas

(monitoreo

Holter)

subconjunto

pacientes

estudios

Fase

comparativos con placebo de 48 semanas de duración. No se observó ninguna tendencia ni

ningún patrón relacionados con la dosis o con el tiempo en relación con las magnitudes de

los cambios medios de la frecuencia cardíaca o los latidos prematuros. Los cambios entre el

nivel basal y el fin del tratamiento en los latidos prematuros no indicaron ninguna diferencia

significativa entre olodaterol 5 microgramos, olodaterol 10 microgramos y placebo.

Spiolto® Respimat

®

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, de 52 semanas, de Spiolto® Respimat

en los

que se enrolaron 5162 pacientes con EPOC, se realizaron evaluaciones de ECG luego de la

dosis en los días 1, 85, 169 y 365. En un análisis combinado del número de sujetos con

cambios respecto del intervalo QT corregido en función del nivel basal de >30 mseg usando

tanto la fórmula de Bazett (QTcB) como la de Fredericia (QTcF), las correcciones del QT

para la frecuencia cardíaca se ubicaron en el rango de 4.9-6.4% (QTcB) y de 3.3-4.7%

(QTcF) para el grupo de Spiolto® Respimat

, en tanto que dichos valores fueron 5.0-6.0%

(QTcB) y 3.4-4.4% (QTcF) para olodaterol 5 microgramos y 5.3-6.5% (QTcB) y 3.0-4.7%

(QTcF) para tiotropio 5 microgramos en las evaluaciones realizadas.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Cuando el tiotropio y el olodaterol se administraron en combinación por vía inhalatoria, los

parámetros farmacocinéticos de cada componente fueron similares a los observados cuando

cada principio activo se administró por separado.

El tiotropio y el olodaterol evidencian una farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico.

Con la administración repetida por vía inhalatoria en un régimen de una dosis al día, el

estado de equilibrio dinámico del tiotropio se alcanza para el día 7. El estado de equilibrio de

olodaterol se logra al cabo de 8 días tras la administración una vez al día por vía inhalatoria,

y la acumulación es de hasta 1.8 veces en comparación con una dosis única.

Absorción

Tiotropio: Los datos de excreción urinaria obtenidos de voluntarios sanos jóvenes sugieren

que aproximadamente el 33 % de la dosis inhalada mediante el inhalador Respimat

llega a

la circulación sistémica. La biodisponibilidad absoluta de una solución administrada por vía

oral fue del 2–3 %. Las concentraciones plasmáticas máximas del tiotropio se observan 5-7

minutos después de la inhalación mediante el dispositivo Respimat

Olodaterol: En los voluntarios sanos, para la biodisponibilidad absoluta de olodaterol luego

inhalación

estimó

valor

aproximadamente

mientras

biodisponibilidad absoluta fue inferior al 1 % cuando el fármaco se administró como una

solución oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de olodaterol generalmente se

alcanzan 10 a 20 minutos después de la inhalación del fármaco mediante el dispositivo

Respimat

Distribución

El tiotropio tiene un grado de unión a las proteínas plasmáticas del 72 % y presenta un

volumen de distribución de 32 L/kg. Los estudios en ratas demostraron que el tiotropio no

penetra la barrera hematoencefálica en un grado relevante.

El olodaterol tiene un grado de unión a las proteínas plasmáticas de aproximadamente un

60 % y presenta un volumen de distribución de 1,110 L.

Biotransformación

Tiotropio: El grado de metabolismo es reducido. Esto se evidencia por el hecho de que el

74 % de una dosis intravenosa se excreta en la orina como fármaco inalterado. El éster

tiotropio experimenta una escisión no enzimática con la consecuente transformación en su

componente alcohol y ácido (N-metilescopina y ácido ditienilglicólico, respectivamente),

ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos. Los experimentos in vitro con

microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que otra fracción del

fármaco (< 20 % de la dosis tras la administración intravenosa) es metabolizada por un

proceso de oxidación dependiente de la vía del citocromo P450 (CYP) 2D6 y 3A4 y posterior

conjugación con glutatión con la consecuente formación de diversos metabolitos de fase II.

olodaterol

metabolizado

principalmente

glucuronidación

directa

desmetilación en la fracción metoxi, seguidas de conjugación. De los seis metabolitos

identificados, sólo el producto de desmetilación no conjugado (SOM 1522) se une a los

receptores beta

; este metabolito, sin embargo, no es detectable en el plasma tras la

inhalación crónica de la dosis terapéutica recomendada o bien de dosis hasta 4 veces más

altas que la dosis terapéutica recomendada. Las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C8 del

citocromo P450, con una contribución insignificante de CYP3A4, están involucradas en la O-

desmetilación de olodaterol, mientras que, según se ha comprobado, las isoformas uridina

difosfato glucosil transferasas UGT2B7, UGT1A1, 1A7 y 1A9 están involucradas en la

formación de los conjugados glucurónidos del olodaterol.

Eliminación

Tiotropio: Cuando se administra por vía intravenosa, el tiotropio se excreta mayormente

inalterado en la orina (74 %). La depuración total en los voluntarios sanos es 880 mL/min.

Tras la inhalación en pacientes con EPOC hasta alcanzar el estado de equilibrio dinámico, la

excreción

urinaria

18.6

dosis;

resto

fármaco

básicamente

experimenta absorción a nivel intestinal y se elimina a través de las heces. La depuración

renal del tiotropio es superior a la tasa de filtración glomerular, lo cual indica una excreción

activa en la orina. La semivida efectiva del tiotropio tras la inhalación en pacientes con

EPOC se ubica en el rango de 27 a 45 horas.

Olodaterol: La depuración total del olodaterol en los voluntarios sanos es 872 mL/min, y la

depuración renal es 173 mL/min. La semivida terminal tras la administración intravenosa es

horas.

contraste,

semivida

terminal

luego

inhalación

aproximadamente 45 horas, lo cual indica que este último parámetro está determinado por la

absorción más que por los procesos de eliminación.

Luego de la administración intravenosa de olodaterol radiomarcado con [

C], el 38% de la

dosis radioactiva se recuperó en la orina y el 53% se recuperó en las heces. La cantidad de

olodaterol inalterado que se recuperó en la orina tras la administración intravenosa fue del

19 %. Luego de la administración por vía oral, sólo el 9 % de la radioactividad se recuperó

en la orina, mientras que la mayor parte se recuperó en las heces (84%). Más del 90% de la

dosis se excretó dentro de los 6 días y los 5 días subsiguientes a la administración por vía

intravenosa y oral, respectivamente. Tras la inhalación, la excreción de olodaterol inalterado

en la orina dentro del intervalo de dosis en los sujetos voluntarios en estado de equilibrio

dinámico representó el 5-7% de la dosis.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Boquilla

Orificio de ventilación

Tapa

Botón para liberar la dosis

Botón de seguridad

Base transparente

Elemento perforador

Cartucho

Cuidado del SPIOLTO® RESPIMAT®

Limpie la boquilla, incluyendo la parte metálica de su interior, solamente con un paño o

papel húmedo, al menos una vez a la semana.

decoloraciones

mínimas

boquilla

afectan

rendimiento

inhalador

SPIOLTO® RESPIMAT®.

Cuándo renovar el SPIOLTO® RESPIMAT®

Vacío

Indicador de dosis

Lleno

Asumiendo que se

utiliza del modo indicado (dos disparos/una

día),

inhalador

SPIOLTO®

RESPIMAT®

contiene

disparos (30 dosis).

• El

indicador

dosis muestra la cantidad aproximada de

medicamento que queda.

• Cuando el indicador entra en la zona roja de la escala, es necesario obtener una nueva

receta, porque queda medicamento suficiente para aproximadamente 7 días (14 disparos).

• Una vez que el indicador llegue al final de la escala roja, el inhalador SPIOLTO®

RESPIMAT® se trabará automáticamente y no se podrá aplicar ninguna dosis más. Llegado

ese momento, no se podrá volver a girar la base transparente.

• Tres meses después del primer uso, se debe desechar el SPIOLTO® RESPIMAT®,

aunque no se haya utilizado.

Preparación para el primer uso

1.

Retire la base transparente

Mantenga la tapa cerrada

Presione el botón de seguridad, mientras

quita la base transparente con la otra mano

2.

Inserte el cartucho

Inserte

el

extremo

más

estrecho

del

cartucho en el inhalador

Coloque el inhalador en una superficie

firme

y

empuje

hacia

abajo

con

firmeza

hasta

que

haga

“CLICK”

(encaje

en

su

lugar)

3.

Vuelva a colocar la base transparente

Ponga la base transparente en su lugar

hasta que haga “CLICK”

Base

transparente

Botón de seguridad

Base

transparente

4.

Gire

Mantenga la tapa cerrada

Gire la base transparente en el sentido de

las flechas sobre la etiqueta, hasta que haga

“CLICK”. (medio giro)

5.

Abra

Abra la tapa completamente

6.

Presione

Apunte el inhalador hacia el suelo

Presione el botón de liberación de la dosis

Cierre la tapa

Repita los pasos 4-6 hasta que la nube sea

visible

Después de que la nube sea visible, repita

los pasos 4-6 tres veces más

Uso diario

GIRE

Mantenga la tapa cerrada

Gire la base transparente en el

sentido de las flechas en la

etiqueta hasta que haga “CLICK”

(medio giro)

ABRA

Abra la tapa completamente

PRESIONE

Exhale lentamente todo el aire

de los pulmones

Cierre los labios alrededor de

la

boquilla

del

inhalador

cuidando no tapar el orificio de

ventilación

Mientras

toma

una

lenta

y

profunda

respiración

por

la

boca,

PRESIONE

el

botón

de

liberación de la dosis y continúe

inhalando

Mantenga

la

respiración

durante

10

segundos

o

hasta

Flechas

Tapa

Botón para

liberar la

dosis

Pasos 4-6

Flechas

Tapa

Orificio

de ventilación

que se sienta cómodo.

Repita los pasos Gire, Abra y

Presione para un total de dos

disparos.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 26 de enero de 2017.

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