Signifor LAR

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Signifor LAR 60 mg
  • Dosis:
  • 60 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Polvo y disolvente para suspensión para inyección IM
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Signifor  LAR 60 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16008h01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Signifor ® LAR 60 mg

(Pasireotida)

Forma farmacéutica:

Polvo y disolvente para suspensión para inyección IM

Fortaleza:

60 mg

Presentación:

Estuche por un vial de vidrio incoloro y una jeringa

precargada de vidrio incoloro con 2 mL de disolvente.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, Risch, Suiza.

Fabricante, país:

1. SYNERGY HEALTH DANIKEN AG, Daniken, Suiza.

2. ABBOTT BIOLOGICALS B.V., Olst, Paises Bajos.

3. NOVARTIS PHARMA AG, Basilea, Suiza.

Número de Registro Sanitario:

M-16-008-H01

Fecha de Inscripción:

26 de enero de 2016

Composición:

Cada vial contiene:

Pasireotida

(eq. a 82,26 mg de pamoato de

pasireotida)

Cada jeringa precargada contiene:

Manitol

Carmelosa sódica/

carboximetilcelulosa sódica

Poloxámero 188

Agua para inyección c.s.p.

60,0 mg

90,0 mg

14,0 mg

4,0 mg

2,0 mL

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar de 2 a 8 °C. No congelar.

Indicaciones terapéuticas:

Tratamiento

pacientes

acromegalia

está

indicado

tratamiento

farmacológico.

Tratamiento

pacientes

enfermedad

Cushing

está

indicado

tratamiento farmacológico.

Contraindicaciones:

Disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh).

Precauciones:

Metabolismo de la glucosa

Se han observado alteraciones de la glucemia en voluntarios sanos y pacientes tratados

con pasireotida. En los ensayos clínicos con pasireotida se ha observado hiperglucemia y,

con menor frecuencia, hipoglucemia (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

La aparición de la hiperglucemia parece guardar relación con la menor secreción de insulina

y de hormonas incretínicas (como el péptido 1 glucagonoide [GLP-1] y el polipéptido

insulinotrópico

dependiente

glucosa

[GIP])

(véase

apartado

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA). En los pacientes que tenían hiperglucemia, por lo general la manifestación

parecía responder al tratamiento antidiabético. Los casos en que debió reducirse la dosis o

suspenderse el tratamiento con pasireotida debido a hiperglucemia fueron infrecuentes en

los estudios clínicos realizados con este fármaco.

Antes de iniciar un tratamiento con pasireotida debe evaluarse el estado glucémico del

paciente (glucosa plasmática en ayunas [GPA] / hemoglobina glucosilada [HbA1c]). La

vigilancia de la GPA/HbA1c durante el tratamiento debe hacerse según las directrices

establecidas.

paciente

deberá

vigilar

mismo

glucemia

someterse

determinaciones de la GPA una vez por semana durante los tres primeros meses, y después

con la periodicidad que resulte clínicamente apropiada, así como en las cuatro a seis

semanas

posteriores

cualquier

aumento

dosis.

Después

interrumpir

definitivamente el tratamiento se deberá monitorizar la glucemia (por ejemplo, la GPA o la

HbA1c) según la práctica clínica.

Si aparece hiperglucemia en un paciente tratado con Signifor LAR, se recomienda instaurar

un tratamiento antidiabético o ajustar dicho tratamiento según las directrices establecidas

para el tratamiento de la hiperglucemia. Si la hiperglucemia no logra controlarse pese a la

aplicación de medidas farmacológicas apropiadas, se reducirá la dosis de Signifor LAR o se

interrumpirá el tratamiento.

Los pacientes con control deficiente de la glucemia (es decir, HbA1c > 8% a pesar del

tratamiento antidiabético) pueden ser más propensos a padecer hiperglucemia severa y sus

complicaciones (p. ej., cetoacidosis). En los pacientes con control deficiente de la glucemia

se debe intensificar el tratamiento y la vigilancia de la diabetes antes de instaurar el

tratamiento con Signifor LAR y durante el mismo.

Eventos cardiovasculares

descrito

casos

bradicardia

pasireotida

(véase

apartado

REACCIONES ADVERSAS). Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes que

presentan cardiopatías o factores de riesgo de bradicardia, como por ejemplo: antecedentes

bradicardia

clínicamente

importante,

infarto

agudo

miocardio,

bloqueo

auriculoventricular de grado elevado, insuficiencia cardíaca congestiva [clase III o IV de la

NYHA], angina inestable, taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular. Podría ser

necesario ajustar la dosis de fármacos como los betabloqueantes, los antagonistas del

calcio o las sustancias que regulan el equilibrio electrolítico.

En dos estudios con voluntarios sanos se ha visto que la pasireotida administrada por vía

subcutánea prolonga el intervalo QT del electrocardiograma (ECG). En una evaluación

adicional exhaustiva del intervalo QT mediante el método electrocardiográfico cuantitativo de

intervalos

QT/TQ

cada

latido

comprobó

pasireotida

altera

repolarización cardíaca del mismo modo en que lo hacen los fármacos arritmógenos que

prolongan el intervalo QT (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). En los estudios

de fase III realizados con Signifor LAR, todos los eventos relacionados con el QT fueron

pasajeros y se resolvieron sin necesidad de intervención terapéutica. En los ensayos de fase

III realizados en pacientes con acromegalia no se detectaron diferencias clínicamente

destacables en los eventos de prolongación del intervalo QT entre Signifor LAR y los

análogos de la somatostatina que se emplearon como tratamiento de comparación.

En ninguno de los ensayos clínicos con pasireotida se observaron episodios de taquicardia

helicoidal (torsade de pointes).

La pasireotida debe utilizarse con precaución en pacientes que tengan un riesgo significativo

de presentar prolongación del intervalo QT, como son:

los diagnosticados de síndrome del QT largo congénito;

los que padezcan cardiopatías no controladas o importantes como, por ejemplo, el

infarto reciente de miocardio, la insuficiencia cardíaca congestiva, la angina inestable

o la bradicardia clínicamente importante;

los que tomen antiarrítmicos u otras sustancias conocidas por prolongar el intervalo

aquellos con hipopotasemia o hipomagnesemia.

Antes

instaurar

tratamiento

Signifor

recomienda

realizar

electrocardiograma inicial. A los 21 días del comienzo del tratamiento (y después cuando

esté clínicamente indicado) es aconsejable descartar la existencia de efectos sobre el

intervalo QT. La hipopotasemia o la hipomagnesemia deben corregirse antes de administrar

Signifor LAR y controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Pruebas de la función hepática

En los pacientes tratados con pasireotida se observan con frecuencia elevaciones leves y

transitorias

transaminasas.

También

observado

unos

pocos

casos

elevaciones simultáneas de la ALT (alanina-transaminasa) de más del triple del límite

superior de la normalidad (3× LSN) y de la bilirrubina de más del doble de dicho límite (2×

LSN) (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Se recomienda analizar los parámetros de función hepática antes de instaurar el tratamiento

con Signifor LAR, a las dos o tres semanas de su comienzo y después una vez al mes

durante

tres

meses.

Posteriormente,

dichos

parámetros

deben

analizarse

cuando

considere clínicamente adecuado.

En los pacientes en los que aparezcan concentraciones elevadas de transaminasas se

deberán

hacer

análisis

frecuentes

hasta

valores

regresen

cifras

preterapéuticas. Deberá interrumpirse el tratamiento con Signifor LAR si aparece ictericia u

otros signos indicativos de disfunción hepática clínicamente importante; o elevaciones

sostenidas de las cifras de AST (aspartato-transaminasa) o de ALT de por lo menos 5× LSN;

o elevaciones de las cifras de ALT o de AST superiores a 3× LSN acompañadas de alzas de

la bilirrubina superiores a 2× LSN. Una vez interrumpido el tratamiento con Signifor LAR se

mantendrá la vigilancia hasta que se hayan resuelto las alteraciones analíticas. No debe

reanudarse el tratamiento si se sospecha que las anomalías en las pruebas de la función

hepática se deben a Signifor LAR.

Eventos biliares y eventos relacionados

La colelitiasis es una reacción adversa conocida al uso prolongado de los análogos de la

somatostatina y se ha notificado a menudo en los estudios clínicos con la pasireotida (véase

el apartado REACCIONES ADVERSAS). Por lo tanto, se recomienda realizar una ecografía

de la vesícula biliar antes de instaurar el tratamiento con Signifor LAR y cada 6 a 12 meses

durante el mismo. En los pacientes que reciben Signifor LAR, la presencia de cálculos

biliares es casi siempre asintomática. Los cálculos sintomáticos deben tratarse conforme a

la práctica clínica.

Hormonas hipofisarias

La deficiencia de hormonas secretadas por la hipófisis es una complicación frecuente de la

cirugía transesfenoidal y aún más frecuente de la radioterapia de la hipófisis, por lo que los

pacientes podrían presentar insuficiencia de una o más hormonas hipofisarias. Dado que la

actividad farmacológica de la pasireotida es similar a la de la somatostatina, no se puede

descartar la posibilidad de que se vean inhibidas hormonas hipofisarias distintas de la

GH/IGF-1 en los pacientes con acromegalia o de la corticotropina (ACTH) en los pacientes

con enfermedad de Cushing. En consecuencia, cuando proceda clínicamente, deberá

analizarse la función hipofisaria (tirotropina/T

libre, etc.) antes de comenzar el tratamiento

con Signifor LAR y de forma periódica durante el mismo.

Hipocortisolismo

En los pacientes con acromegalia y enfermedad de Cushing tratados con Signifor LAR, el

descenso de la secreción de corticotropina puede provocar hipocortisolismo (Tablas 1 y 2).

Por consiguiente, se recomienda vigilar la posible aparición de signos y síntomas que

acompañan

hipocortisolismo

(tales

como

debilidad,

cansancio,

anorexia,

náuseas,

vómitos, hipotensión arterial, hiponatremia o hipoglucemia) y pedir a los pacientes que estén

atentos a ellos. Si se confirma el hipocortisolismo, podría ser necesario administrar un

tratamiento

sustitutivo

transitorio

glucocorticoides

exógenos,

reducir

dosis

interrumpir el tratamiento con Signifor LAR.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver precauciones.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil toxicológico

El perfil toxicológico de Signifor LAR concuerda con el de los análogos de la somatostatina,

excepto por un mayor grado y frecuencia de alteraciones del metabolismo de la glucosa. El

perfil toxicológico es muy semejante en los pacientes con acromegalia y en los pacientes

con enfermedad de Cushing.

Acromegalia

La evaluación toxicológica se basó en 491 pacientes con acromegalia que recibieron

pasireotida (419 tratados con Signifor LAR y 72 tratados con Signifor subcutáneo) en

estudios de fases I, II y III.

Estudio C2305

En el estudio C2305 en la acromegalia, 358 pacientes definidos como «pacientes sin

tratamiento

farmacológico

anterior»

decir,

habían

recibido

tratamiento

farmacológico y habían sido operados sin éxito o no eran candidatos a la cirugía) fueron

asignados aleatoriamente al grupo de Signifor LAR (dosis inicial de 40 mg con posibilidad de

aumento a 60 mg) o de Sandostatin LAR (dosis inicial de 20 mg con posibilidad de aumento

a 30 mg) en régimen de doble enmascaramiento. Las características demográficas iniciales

eran parejas entre los grupos de tratamiento. La media de la edad era de 45,4 años, con

porcentajes iguales de hombres y mujeres, y un 60,3% de los pacientes eran de raza

blanca. La media de la duración de la exposición a Signifor LAR en las fases principal y de

ampliación fue de 75 semanas (N = 178).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en las fases principal y de ampliación

en los grupos de Signifor LAR y Sandostatin LAR fueron diarrea (33,1% y 40,6%), colelitiasis

(30,9% y 36,7%), hiperglucemia (28,1% y 7,2%) y diabetes (19,7% y 3,9%). Las reacciones

adversas de grado 3 o 4 según los Criterios comunes de toxicidad (CTC) notificadas en más

del 2% de los pacientes de los grupos tratados con Signifor LAR o con Sandostatin LAR

fueron: diabetes mellitus (4,5% y 0%), diarrea (0,6% y 2,8%) e hiperglucemia (2,2% y 0,6%).

reacciones

adversas

notificadas

pacientes

pasaron

otro

grupo

tratamiento en el estudio de fase III fueron similares a las notificadas en las fases principal y

de ampliación.

Estudio C2402

En el estudio C2402, 198 pacientes en los que no se había logrado el control bioquímico

(GH ≤ 2,5 µg/l e IGF-1 normalizado) con la administración de análogos de la somatostatina

primera

generación

(definidos

como

«pacientes

control

insuficiente»)

fueron

aleatorizados para recibir 40 mg de Signifor LAR, 60 mg de Signifor LAR (ambos en régimen

de doble enmascaramiento) o el tratamiento activo de comparación (continuar con su

anterior

tratamiento:

Sandostatin

lanreotida

enmascaramiento).

características demográficas iniciales eran parejas entre los tres grupos de tratamiento. La

media

edad

años,

porcentajes

hombres

mujeres

fueron

aproximadamente iguales y la mayoría de los pacientes en todos los grupos eran de raza

blanca. La duración media de la exposición en la fase principal del estudio C2402 fue de 24

semanas en todos los grupos.

Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron con Signifor LAR 40 mg, 60 mg

y el tratamiento activo de comparación en la fase principal de 24 semanas del estudio C2402

fueron: hiperglucemia (33,3%, 29,0% y 6,1%), diabetes mellitus (19,0%, 25,8% y 4,5%) y

diarrea (11,1%, 19,4% y 1,5%). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 según los CTC

notificadas en más del 2% de los pacientes tratados con Signifor LAR 40 mg, 60 mg o el

tratamiento activo de comparación fueron: hiperglucemia (11,1%, 8,1% y 0%), diabetes

mellitus (0%, 3,2% y 0%) y dolor abdominal (1,6%, 0% y 0%).

Resumen

tabulado

reacciones

adversas

procedentes

ensayos

clínicos

acromegalia

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en los pacientes que

recibieron tratamiento durante al menos 26 meses en las fases principal y de ampliación del

estudio de fase III C2305 y durante 24 semanas en la fase principal del estudio de fase III

C2402, que el investigador consideró presuntamente relacionadas con el fármaco del

estudio y cuya frecuencia fue superior al 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento con

Signifor de los dos estudios, así como otras reacciones adversas dignas de mención que se

presentaron con una frecuencia no superior al 5% en los dos estudios de fase III. Se

incluyeron los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de finalizar el estudio.

Las reacciones adversas se enumeran ordenadas por clase principal de órgano, aparato o

sistema del MedDRA y, dentro de cada clase, por orden decreciente de frecuencia. Las

categorías de frecuencia se definieron como sigue: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de

≥1/100 a <1/10) e infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100).

Tabla 1

Reacciones adversas en los estudios de acromegalia de fase III

Reacciones

adversas

C2305, fases

principal y de

ampliación

(exposición

media: 75

semanas)

Pacientes sin

tratamiento

farmacológico

anterior

C2402, fase principal

(exposición media: 24 semanas)

Pacientes con control insuficiente

Categoría de

frecuencia

Signifor LAR

40 mg

n (%)

N = 178

Signifor LAR

40 mg

n (%)

N = 63

Signifor LAR

60 mg

n (%)

N = 62

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

4 (2,2)

2 (3,2)

0 (0,0)

Frecuente

Trastornos endocrinos

Insuficiencia

suprarrenal

2 (1,1)

1 (1,6)

0 (0,0)

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperglucemia

50 (28,1)

21 (33,3)

18 (29,0)

Muy frecuente

Diabetes mellitus

35 (19,7)

12 (19,0)

16 (25,8)

Muy frecuente

Diabetes mellitus

tipo 2

11 (6,2)

0 (0,0)

2 (3,2)

Frecuente

Alteración de la

tolerancia a la

glucosa

3 (1,7)

1 (1,6)

3 (4,8)

Frecuente

Pérdida del apetito

6 (3,4)

0 (0,0)

0 (0,0)

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

12 (6,7)

4 (6,3)

1 (1,6)

Frecuente

Cefalea

9 (5,1)

1 (1,6)

1 (1,6)

Frecuente

Trastornos cardíacos

Bradicardia

sinusal

16 (9,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Frecuente

Prolongación del

intervalo QT

4 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

Frecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

59 (33,1)

7 (11,1)

12 (19,4)

Muy frecuente

Dolor abdominal

23 (12,9)

4 (6,3)

3 (4,8)

Muy frecuente

Distensión

abdominal

17 (9,6)

1 (1,6)

0 (0,0)

Frecuente

Náuseas

15 (8,4)

1 (1,6)

2 (3,2)

Frecuente

Vómitos

7 (3,9)

1 (1,6)

0 (0,0)

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Colelitiasis

55 (30,9)

6 (9,5)

7 (11,3)

Muy frecuente

Colecistitis

5 (2,8)

0 (0,0)

0 (0,0)

Frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

28 (15,7)

1 (1,6)

4 (6,5)

Muy frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Reacción en el

lugar de la

inyección

14 (7,9)

0 (0,0)

1 (1,6)

Frecuente

Fatiga

8 (4,5)

1 (1,6)

2 (3,2)

Frecuente

Exploraciones complementarias

Aumento de la

creatina-

fosfocinasa en

sangre

17 (9,6)

0 (0,0)

1 (1,6)

Frecuente

Aumento de la

glucemia

15 (8,4)

3 (4,8)

4 (6,5)

Frecuente

Aumento

transaminasas

Aumento de la

alanina-

transaminasa

Aumento de la

11 (6,2)

10 (5,6)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

1 (1,6)

Frecuente

Frecuente

aspartato-

transaminasa

Aumento de la γ-

glutamiltransfe

rasa

7 (3,9)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Frecuente

Frecuente

Aumento de la

hemoglobina

glucosilada

10 (5,6)

0 (0,0)

2 (3,2)

Frecuente

Aumento de la

lipasa

8 (4,5)

0 (0,0)

0 (0,0)

Frecuente

Aumento de la

amilasemia

2 (1,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Frecuente

Se permitió un aumento de la dosis hasta 60 mg de Signifor LAR tras los primeros tres o

seis

meses

tratamiento

alcanzarse

estado

estacionario)

parámetros

bioquímicos evidenciaban una GH media ≥ 2,5 µg/l o un IGF-1 > LSN (relacionada con la

edad y el sexo).

«Insuficiencia suprarrenal» también incluye «hipocortisolismo».

«Bradicardia sinusal» también incluye «bradicardia».

«Colestasis» se notificó en la enfermedad de Cushing, aunque no se notificó en estos

estudios clínicos de acromegalia.

«Colecistitis» también incluye «colecistitis aguda».

«Aumento

transaminasas»

incluye:

«aumento

alanina-transaminasa»,

«aumento

aspartato-transaminasa»,

«aumento

γ-glutamiltransferasa»

«aumento de las transaminasas». «Prolongación del tiempo de protrombina» se notificó en

los ensayos clínicos de la enfermedad de Cushing, y en los estudios clínicos de acromegalia

no se notificó ningún evento que los investigadores considerasen que pudiera guardar

relación con el medicamento.

Enfermedad de Cushing

Estudio G2304

Los datos de seguridad que se presentan a continuación proceden del estudio clínico de

fase III G2304, en el que participaron 150 pacientes con enfermedad de Cushing que fueron

aleatorizados en proporción 1:1 a recibir Signifor LAR en dosis iniciales de 10 o 30 mg (con

posible aumento a un máximo de 40 mg) cada 28 días. El análisis de la seguridad que se

presenta aquí se hizo con los datos recabados hasta un momento en que todos los

pacientes habían recibido tratamiento durante 12 meses o se habían retirado. La mediana

de la duración de la exposición fue de 14,8 meses (intervalo de 0,9 a 45,8 meses) para los

pacientes tratados con Signifor LAR en la dosis inicial recomendada de 10 mg cada 28 días,

y de 12,5 meses (intervalo de 0,9 a 42,5 meses) para los tratados con Signifor LAR en la

dosis inicial recomendada de 30 mg cada 28 días.

Las reacciones adversas presuntas que se notificaron con más frecuencia (≥20%) fueron la

hiperglucemia, la diarrea, la colelitiasis y la diabetes mellitus. La frecuencia y la severidad de

las reacciones adversas tendieron a ser mayores en el grupo tratado con la dosis inicial de

30 mg, pero no en todos los casos.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos en la

enfermedad de Cushing

Tabla

presentan

reacciones

adversas

(eventos

comunicados

investigador como relacionados con el fármaco) notificadas en los pacientes del estudio de

fase III G2304, así como sus frecuencias.

Las reacciones adversas se enumeran ordenadas por clase principal de órgano, aparato o

sistema del MedDRA y, dentro de cada clase, por orden decreciente de frecuencia. Las

categorías de frecuencia se definieron como sigue: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de

≥1/100 a <1/10) e infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100).

Tabla 2

Reacciones adversas en los estudios de fase III en la enfermedad de

Cushing

Reacciones adversas

G2304

(mediana de exposición: 57

semanas)

Categoría de

frecuencia

Signifor

LAR 10

N = 74

n (%)

Signifor

LAR 30

N = 76

n (%)

Global

N = 150

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

4 (5,3)

4 (2,7)

Frecuente

Trastornos endocrinos

Insuficiencia suprarrenal

3 (4,1)

5 (6,6)

8 (5,3)

Frecuente

Cortisolemia disminuida

2 (2,7)

2 (2,6)

4 (2,7)

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de

la nutrición

Diabetes mellitus

13 (17,6)

18 (23,7)

(20,

7)

Muy frecuente

Hiperglucemia

35 (47,3)

35 (46,1)

(46,

7)

Muy frecuente

Diabetes mellitus tipo 2

3 (4,1)

4 (5,3)

7 (4,7)

Frecuente

Alteración de la tolerancia a la

glucosa

2 (2,7)

3 (3,9)

5 (3,3)

Frecuente

Falta de apetito

2 (2,7)

8 (10,5)

10 (6,7)

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

2 (2,7)

3 (3,9)

5 (3,3)

Frecuente

Mareo

5 (6,8)

5 (3,3)

Frecuente

Trastornos cardíacos

Bradicardia sinusal

3 (4,1)

4 (5,3)

6 (4,0)

Frecuente

QT electrocardiográfico

prolongado

1 (1,3)

1 (0,7)

Infrecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

21 (28,4)

27 (35,5)

(32,

0)

Muy frecuente

Náuseas

11 (14,9)

11 (14,5)

(14,

7)

Muy frecuente

Dolor abdominal

8 (10,8)

13 (17,1)

Muy frecuente

Reacciones adversas

G2304

(mediana de exposición: 57

semanas)

Categoría de

frecuencia

Signifor

LAR 10

N = 74

n (%)

Signifor

LAR 30

N = 76

n (%)

Global

N = 150

(14,

0)

Vómitos

3 (4,1)

1 (1,3)

4 (2,7)

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Colelitiasis

14 (18,9)

33 (43,4)

(31,

3)

Muy frecuente

Colecistitis

1 (1,4)

2 (2,6)

3 (2,0)

Frecuente

Colestasis

4 (5,4)

2 (2,6)

6 (4,0)

Frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

3 (3,9)

3 (2,0)

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Cansancio

13 (17,6)

8 (10,5)

21 (14)

Muy frecuente

Reacción en el lugar de la

inyección

1 (1,4)

1 (1,3)

2 (1,3)

Frecuente

Exploraciones complementarias

Aumento de las transaminasas

Aumento de la alanina-

transaminasa

Aumento de la aspartato-

transaminasa

Aumento de la γ-

glutamiltransferasa

11 (14,9)

5 (6,8)

3 (4,1)

7 (9,5)

6 (7,9)

3 (3,9)

1 (1,3)

3 (3,9)

(11,

8 (5,3)

4 (2,7)

10 (6,7)

Muy frecuente

Frecuente

Frecuente

Frecuente

Aumento de la glucemia

6 (8,1)

7 (9,2)

13 (8,7)

Frecuente

Aumento de la hemoglobina

glucosilada

4 (5,4)

4 (5,3)

8 (5,3)

Frecuente

Aumento de la lipasa

4 (5,3)

4 (2,7)

Frecuente

Aumento de la amilasa

1 (1,3)

1 (0,7)

Infrecuente

Tiempo de protrombina

prolongado

1 (1,4)

1 (0,7)

Infrecuente

Incluye el término «bradicardia»

Incluye el término «dolor en la zona superior del abdomen»

Incluye los términos «colecistitis aguda» y «colecistitis crónica»

Incluye el término «astenia»

Incluye los términos «dolor en el lugar de la inyección» e «hipersensibilidad en el lugar de

la inyección»

«Aumento de las transaminasas» incluye: «aumento de la alanina-transaminasa»,

«aumento de la aspartato-transaminasa», «aumento de la γ-glutamiltransferasa» y

«aumento de las enzimas hepáticas»

Descripción de reacciones adversas de interés

En los siguientes apartados se describen reacciones adversas de interés observadas con

Signifor LAR en las diversas indicaciones.

Trastornos del metabolismo de la glucosa

En los pacientes tratados con Signifor LAR se recomienda vigilar las cifras de glucemia

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Acromegalia:

La alteración analítica de grado 3 o 4 según los CTC que se notificó con mayor frecuencia

en el estudio de fase III C2305 fue la glucosa plasmática en ayunas (GPA) elevada.

En las fases principal y de ampliación de dicho estudio se notificaron casos de GPA elevada

de grado 3 o 4 según los CTC en el 9,6% y el 0,6% de los pacientes tratados con Signifor

LAR y con Sandostatin LAR, respectivamente, y de grado 4 en el 0,6% y el 0% de tales

pacientes respectivos. En el estudio C2305, el aumento medio absoluto en la GPA y la

HbA1c fue similar en todos los pacientes tratados con Signifor LAR, con independencia de

sus valores iniciales. Las concentraciones medias de GPA y HbA1c alcanzaron su máximo a

lo largo de los tres primeros meses de tratamiento con Signifor LAR.

En las fases principal y de ampliación del estudio C2305 abandonaron el estudio debido a

reacciones adversas de diabetes mellitus 3 (1,7%) y 2 pacientes (1,1%) de los grupos

tratados con Signifor LAR y con Sandostatin LAR, respectivamente, mientras que las

reacciones adversas de hiperglucemia provocaron el abandono de 2 (1,1%) y 0 pacientes de

esos grupos respectivos. Las elevaciones de la GPA y de la HbA1c que se observan con

Signifor LAR revierten al interrumpirlo, como lo demuestra la rápida disminución de las

concentraciones de GPA y HbA1c observada en los pacientes tratados con Signifor LAR que

pasaron a recibir Sandostatin LAR en la fase de ampliación del estudio C2305. Los valores

de GPA y HbA1c se estabilizaron en cifras semejantes a las observadas en los pacientes

tratados con Sandostatin LAR en la fase principal del estudio.

En el estudio C2402 se notificaron casos de GPA elevada de grado 3 según los CTC en el

14,3% y el 17,7% de los pacientes de los grupos tratados con 40 y 60 mg de Signifor LAR,

respectivamente, y en ninguno de los pacientes del grupo tratado con el tratamiento activo

de comparación. Seis pacientes (4,8%) de los grupos de Signifor LAR solamente (2

pacientes [3,2%] tratados con 40 mg y 4 [6,5%], con 60 mg) debieron abandonar el estudio

debido a reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia.

Enfermedad de Cushing:

En el estudio de fase III G2304 realizado en pacientes con enfermedad de Cushing, la GPA

elevada fue la anomalía analítica de grado 3 según los CTC notificada con más frecuencia

(14,7% de los pacientes), y no hubo ningún caso de grado 4. En los pacientes que al

comienzo del estudio presentaban normoglucemia, los aumentos medios de la HbA1c fueron

menos pronunciados que en los pacientes prediabéticos o diabéticos.

Las cifras medias de GPA aumentaron a menudo en el primer mes de tratamiento, pero en

los meses posteriores descendieron o se estabilizaron. Luego de la interrupción permanente

del tratamiento con pasireotida LAR se observaron por lo general disminuciones de los

valores

HbA1c,

aunque

siguieron

siendo

mayores

iniciales.

reacciones adversas de hiperglucemia y diabetes mellitus provocaron el retiro del estudio de

3 (2,0%) y 4 pacientes (2,7%), respectivamente.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado trastornos gastrointestinales frecuentes en pacientes tratados con Signifor

LAR. Por lo general se trataba de eventos leves, que no requirieron intervención y mejoraron

proseguir

tratamiento.

pacientes

acromegalia,

trastornos

gastrointestinales fueron menos frecuentes en los pacientes con control insuficiente que en

los que no habían recibido tratamiento farmacológico anterior.

Reacciones en el lugar de la inyección

En los estudios de fase III, la mayoría de los eventos adversos relacionados con reacciones

en el lugar de la inyección (por ejemplo, dolor o malestar en el lugar de la inyección) fueron

de grado 1 o 2. Su máxima incidencia se observó durante los 3 primeros meses de

tratamiento. En los estudios de acromegalia, los eventos fueron semejantes en los pacientes

tratados con Signifor LAR y en los tratados con Sandostatin LAR.

Prolongación del intervalo QT

En el estudio C2305 en acromegalia, el porcentaje de pacientes que presentaron valores

nuevos destacables del intervalo QT/QTc fue semejante en los dos grupos (Signifor LAR y

Sandostatin LAR) hasta el momento del cruce de grupos, y hubo pocos valores atípicos

destacables. Se notificó un QTcF mayor de 480 ms en 3 pacientes tratados con Signifor LAR

y en 2 pacientes tratados con Sandostatin LAR, y en dichos grupos hubo 2 y 1 casos,

respectivamente, de prolongación del QTcF en más de 60 ms con respecto al valor inicial.

En el estudio C2402 en acromegalia, el único valor atípico destacable fue un QTcF mayor de

480 ms aparecido en un paciente del grupo tratado con 40 mg de Signifor LAR, mientras que

en el estudio G2304 en la enfermedad de Cushing hubo 2 (1,3%) pacientes que presentaron

un valor de QTcF mayor de 480 ms. En el conjunto de los estudios pivotales llevados a cabo

con Signifor LAR no hubo ningún paciente que presentara valores de QTcF mayores de 500

Enzimas hepáticas

Se han notificado elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas con el uso de análogos

de la somatostatina y dichas elevaciones también se observaron en sujetos sanos y en

pacientes tratados con pasireotida en los estudios clínicos. Las elevaciones fueron por lo

general asintomáticas y leves y revirtieron al proseguir el tratamiento. Con la formulación

subcutánea se han observado unos cuantos casos de elevaciones simultáneas de más de

3× LSN de la ALT y más de 2× LSN de la bilirrubina, pero no en los pacientes tratados con

Signifor LAR. Todos los casos de elevaciones simultáneas se detectaron en los diez

primeros días del tratamiento. Una vez interrumpido este, los afectados se recuperaron sin

secuelas clínicas y los valores de las pruebas de la función hepática regresaron a las cifras

iniciales.

Antes del tratamiento con Signifor LAR y durante el mismo se recomienda realizar análisis

de las enzimas hepáticas según proceda desde el punto de vista clínico (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Enzimas pancreáticas

En pacientes tratados con pasireotida en los ensayos clínicos se han observado elevaciones

asintomáticas de la lipasa y la amilasa, que por lo general fueron leves y revirtieron al

proseguir el tratamiento. Dada la asociación que existe entre la colelitiasis y la pancreatitis

aguda, cabe la posibilidad de que se produzcan pancreatitis con el uso de análogos de la

somatostatina.

Posología y método de administración:

Población destinataria general

Acromegalia

La dosis inicial recomendada de Signifor LAR para el tratamiento de la acromegalia es de

40 mg administrados por inyección intramuscular profunda cada cuatro semanas (cada

28 días).

dosis

puede

incrementarse

hasta

máximo

60 mg

pacientes

cuyas

concentraciones

somatotropina

(GH)

somatomedina

(factor

de crecimiento

insulinoide de tipo 1, IGF-1) no estén perfectamente controladas al cabo de 3 meses de

tratamiento con Signifor LAR con la dosis de 40 mg.

Para tratar las sospechas de reacción adversa y los efectos terapéuticos excesivos (IGF-1

< límite inferior de la normalidad) podría ser necesario reducir la dosis de Signifor LAR. La

dosis puede reducirse temporal o permanentemente en fracciones de 20 mg.

Enfermedad de Cushing

La dosis inicial recomendada de Signifor LAR para el tratamiento de la enfermedad de

Cushing es de 10 mg administrados por inyección intramuscular profunda cada cuatro

semanas (cada 28 días).

La dosis puede ajustarse en función de la respuesta y la tolerabilidad. La dosis máxima de

Signifor LAR en la enfermedad de Cushing es de 40 mg cada 28 días.

Para tratar las sospechas de reacción adversa y los efectos terapéuticos excesivos podría

ser necesario reducir la dosis de Signifor LAR o interrumpir temporal o definitivamente su

administración.

Omisión de dosis

Si se omite una inyección de Signifor LAR, deberá aplicarse lo antes posible y la siguiente

deberá programarse para 4 semanas después a fin de reanudar el esquema normal de

administración cada 4 semanas.

Poblaciones especiales

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal (véase el apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de

Child-Pugh). Para los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh)

Acromegalia: la dosis inicial recomendada en los pacientes acromegálicos con disfunción

hepática moderada es de 20 mg cada 4 semanas, y la dosis máxima recomendada es de

40 mg cada 4 semanas (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Enfermedad de Cushing: en los pacientes con enfermedad de Cushing que presentan

disfunción hepática moderada, la dosis inicial recomendada es de 10 mg cada 4 semanas y

la dosis máxima recomendada es de 20 mg cada 4 semanas (véase el apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Signifor LAR no debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática severa (clase C de

Child-Pugh; véase el apartado CONTRAINDICACIONES).

Pacientes pediátricos

Dada la ausencia de datos clínicos en menores de 18 años, no se recomienda el uso de

Signifor LAR en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

Se tienen escasos datos sobre el uso de Signifor LAR en pacientes mayores de 65 años,

pero no hay indicios de que sea necesario ajustar la dosis en tales pacientes (véase el

apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Modo de administración

Signifor LAR solo debe administrarse por inyección intramuscular profunda aplicada por un

profesional sanitario capacitado. La suspensión de Signifor LAR debe prepararse siempre

justo antes de la administración. La aplicación de las inyecciones intramusculares repetidas

debe

alternándose

entre

glúteo

derecho

izquierdo

(véase

apartado

INSTRUCCIONES DE USO).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

pasireotida

puede

reducir

biodisponibilidad

relativa

ciclosporina

(véase

apartado INTERACCIONES). La coadministración de Signifor LAR y ciclosporina puede

exigir un ajuste de la dosis de la ciclosporina para mantener su concentración terapéutica.

La pasireotida se une moderadamente a las proteínas y es muy estable desde el punto de

vista metabólico. Todo indica que es un sustrato, y no un inductor, del transportador de

salida

(glucoproteína

concentraciones

logran

dosis

terapéuticas, no cabe esperar que la pasireotida sea:

sustrato, inhibidor o inductor del CYP450 (citocromo P450);

sustrato del transportador de salida BCRP (proteína de resistencia farmacológica en el

cáncer de mama), ni de los transportadores de entrada OCT1 (transportador de cationes

orgánicos 1) y OATP 1B1, OATP 1B3 u OATP 2B1 (polipéptidos transportadores de aniones

orgánicos);

inhibidor

UGT1A1

(uridina-difosfato-glucuronosiltransferasa

1A1),

transportadores de entrada OAT1, OAT3, OATP 1B1, OATP 1B3, OCT1 u OCT2, ni de los

transportadores de salida gpP, BCRP, MRP2 (proteína de multirresistencia 2) o BSEP

(bomba de expulsión de sales biliares).

Todos estos datos, obtenidos in vitro, permiten concluir que es poco probable que la

pasireotida presente in vivo interacciones con tratamientos concomitantes en términos de

transporte, metabolismo o unión a las proteínas.

En un estudio de interacciones farmacológicas en el que se coadministró verapamilo a

voluntarios sanos se evaluó la influencia de un inhibidor de la gpP en la farmacocinética de

la pasireotida administrada en forma de Signifor subcutáneo, y tanto el porcentaje como la

magnitud de la disponibilidad de la pasireotida permanecieron invariables.

Debe

tenerse

precaución

administrar

Signifor

antiarrítmicos

otros

medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Interacciones previstas que pueden afectar otros medicamentos

Ciertos datos publicados indican que los análogos de la somatostatina podrían, a través de

la inhibición de la secreción de la hormona de crecimiento (somatotropina), disminuir

indirectamente la depuración metabólica de los compuestos metabolizados por las enzimas

del CYP450. Con los datos disponibles no puede descartarse que la pasireotida vaya a tener

ese efecto indirecto. Debe tenerse precaución al coadministrar la pasireotida con fármacos

que tengan un margen terapéutico pequeño y sean metabolizados principalmente por la

isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, la quinidina y la terfenadina).

En los perros, la pasireotida reduce la absorción intestinal de la ciclosporina y disminuye así

la concentración sanguínea de esta. Se desconoce si dicha interacción se da en el ser

humano. Por consiguiente, al coadministrar pasireotida y ciclosporina podría ser necesario

ajustar la dosis de ciclosporina (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Los escasos datos obtenidos con otros análogos de la somatostatina indican que su

administración con bromocriptina puede aumentar la disponibilidad de esta. Con los datos

disponibles no puede descartarse que la pasireotida vaya a tener ese efecto.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas

Los estudios en animales han revelado indicios de que la pasireotida puede perjudicar al

feto en desarrollo. Se recomienda que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pasireotida y también se

les debe advertir que el tratamiento con pasireotida puede conducir a un aumento de la

fecundidad

(véase

subapartado

«Fecundidad»

apartado

MUJERES

POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).

Embarazo

No se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres embarazadas. Los

estudios con pasireotida administrada por vía subcutánea a animales han evidenciado

efectos tóxicos en la función reproductora (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD

PRECLÍNICA).

desconoce

posible

riesgo

para

humano.

Signifor

únicamente debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado justifica el riesgo para

el feto.

Parto

No se dispone de datos en el ser humano. En los estudios efectuados en ratas tratadas con

pasireotida por vía subcutánea no se han detectado efectos sobre el parto (véase el

apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Lactancia

No se sabe si la pasireotida pasa a la leche materna humana. Los datos obtenidos en ratas

tratadas con pasireotida por vía subcutánea revelan que la pasireotida se elimina en la leche

(véase

apartado

DATOS

SOBRE

TOXICIDAD

PRECLÍNICA).

Como

puede

descartar que existan riesgos para el lactante, Signifor LAR no debe usarse en las madres

que amamantan.

Fecundidad

Los estudios realizados en ratas tratadas con pasireotida por vía subcutánea han revelado

efectos sobre los parámetros de la función reproductora en las hembras (véase el apartado

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). Se desconoce la relevancia clínica de estos

efectos en el ser humano.

Los beneficios terapéuticos de reducir los niveles de la GH y normalizar la concentración del

IGF-1 en pacientes acromegálicas tratadas con pasireotida pueden conducir a un aumento

de la fecundidad. Del mismo modo, los beneficios terapéuticos de reducir o normalizar las

concentraciones séricas de cortisol en las pacientes con enfermedad de Cushing tratadas

con pasireotida pueden también conducir a un aumento de la fecundidad.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Sobredosis:

En caso de sobredosis se recomienda instaurar un tratamiento sintomático adecuado, según

el estado clínico del paciente, hasta la resolución de los síntomas.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción

La pasireotida es un novedoso análogo ciclohexapeptídico inyectable de la somatostatina. Al

igual que las hormonas peptídicas naturales somatostatina 14 y somatostatina 28 (también

conocidas como «factores de inhibición de la liberación de somatotropina» [SRIF]) y otros

análogos de la somatostatina, la pasireotida ejerce su actividad farmacológica al unirse a los

receptores de la somatostatina (SSTR). Se conocen cinco subtipos del receptor de la

somatostatina

humano

(SSTR

SSTR

SSTR

SSTR

SSTR

condiciones fisiológicas normales se expresan en tejidos distintos. Los análogos de la

somatostatina

fijan

receptores

SSTR

diferente

potencia

(Tabla

pasireotida tiene gran afinidad por cuatro de los cinco receptores SSTR.

Tabla 3

Afinidad de unión de la somatostatina (SRIF-14), la pasireotida, la octreotida y

la lanreotida a los cinco subtipos de receptores humanos de la somatostatina (SSTR

Compuesto

SSTR

1

SSTR

2

SSTR

3

SSTR

4

SSTR

5

Somatostatina

(SRIF-14)

0,93

0,12

0,15

0,02

0,56

0,17

0,29

0,04

Pasireotida

> 100

0,16

0,01

Octreotida

0,38

0,08

> 1000

Lanreotida

0,54

0,08

Los resultados indican la media + EEM de los valores de CI

expresados en nmol/l (nM).

Farmacodinamia

Los receptores de la somatostatina se expresan en muchos tejidos, especialmente en los

tumores

neuroendocrinos

secretan

hormonas

cantidades

excesivas,

como

hormona de crecimiento (GH) en la acromegalia y la corticotropina (ACTH) en la enfermedad

de Cushing.

Debido a su afinidad por diversos receptores de la somatostatina, la pasireotida es capaz de

estimular los receptores de los subtipos SSTR

y SSTR

implicados en la inhibición de la

secreción de GH e IGF-1, y por ese motivo podría ser más eficaz en el tratamiento de los

pacientes acromegálicos que otros análogos de la somatostatina.

Los estudios in vitro indican que las células tumorales corticótropas de los pacientes

afectados por la enfermedad de Cushing expresan mucho el receptor SSTR

y no expresan

los demás subtipos de receptor o los expresan en cantidades menores. La pasireotida se

une a los receptores SSTR de las células corticótropas de los adenomas productores de

corticotropina y activa dichos receptores, lo cual inhibe la secreción de corticotropina. La

gran afinidad de la pasireotida por cuatro de los cinco subtipos del SSTR, sobre todo por el

SSTR

(Tabla 3), explica su eficacia en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de

Cushing.

Metabolismo de la glucosa

En un estudio farmacodinámico aleatorizado, con doble enmascaramiento, llevado a cabo

en voluntarios sanos tratados con 600 y 900 µg de pasireotida (Signifor) dos veces al día por

vía subcutánea, la aparición de hiperglucemia se relacionó con disminuciones importantes

de la secreción de insulina y de incretinas (como el GLP-1 y el GIP). La pasireotida no afectó

la sensibilidad a la insulina. En otro estudio aleatorizado se trató a voluntarios sanos durante

7 días con 600 µg de Signifor subcutáneo dos veces al día con o sin un hipoglucemiante

(metformina, nateglinida, vildagliptina o liraglutida, pero no insulina) para evaluar los efectos

glucémicos de la pasireotida. La terapia basada en moduladores de las incretinas (agonistas

del GLP-1 e inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV [DDP-IV]) fue muy eficaz a la hora de

tratar la hiperglucemia asociada a la pasireotida en los voluntarios sanos.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de la pasireotida (administrada como Signifor subcutáneo) sobre el intervalo QT se

evaluó en dos estudios comparativos de diseño cruzado. En el primero se estudió la dosis

de 1950 µg administrados dos veces al día y la variación media máxima del QTcF (ajustada

con el valor obtenido con el placebo) con respecto al inicio (

QTcF) fue de 17,5 ms (IC del

90%: 15,53; 19,38). En el segundo, se estudiaron las dosis de 600 y 1950 µg administrados

dos veces al día y la variación media máxima del QTcF (ajustada con el valor obtenido con

el placebo) con respecto al inicio (

QTcF) fue de 13,19 ms (IC del 90%: 11,38; 15,01) y

16,12 ms (IC del 90%: 14,30; 17,95), respectivamente. En ambos estudios la variación

media máxima (ajustada con el valor obtenido con el placebo) con respecto al inicio tuvo

lugar a las 2 horas de la administración. Ambas dosis de Signifor redujeron la frecuencia

cardíaca; la diferencia máxima con respecto al placebo se observó al cabo de 1 hora con la

dosis de 600 µg de pasireotida administrada dos veces al día (-10,39 latidos por minuto) y a

las 0,5 horas con la dosis de 1950 µg de pasireotida administrada dos veces al día (-14,91

latidos por minuto). No se observaron episodios de taquicardia helicoidal.

Con la dosis máxima de 60 mg de Signifor LAR administrada a pacientes acromegálicos con

función

hepática

normal

dosis

máxima

40 mg

administrada

pacientes

acromegálicos con disfunción hepática moderada se prevén unas concentraciones máximas

de 25,8 y 28,8 ng/ml, respectivamente, que son similares a la concentración máxima

(24,3 mg/ml) observada con 600 µg de Signifor subcutáneo administrado dos veces al día, y

menores que la concentración máxima (80,6 ng/ml) observada con 1950 µg dos veces al

día. Las concentraciones máximas previstas con la dosis máxima de Signifor LAR (40 mg)

en los pacientes con enfermedad de Cushing y función hepática normal y con la dosis

máxima de 20 mg en los pacientes con enfermedad de Cushing y disfunción hepática

moderada

11,7

ng/ml,

respectivamente.

Ambas

inferiores

concentraciones máximas observadas con los esquemas de Signifor por vía subcutánea

(600 y 1950 µg dos veces al día) antes citados.

El aumento del intervalo QT con la administración de pasireotida no está mediado por un

efecto sobre el canal de potasio hERG. En electrocardiogramas continuos de 24 horas se

evaluó la restitución cardíaca (es decir, la capacidad del corazón para recuperarse de cada

latido precedente) para determinar el efecto de la pasireotida sobre la vulnerabilidad

arrítmica. La pasireotida mejoró significativamente todos los parámetros de restitución

cardíaca

presencia

prolongación

intervalo

cual

indica

prolongación del QT mediada por la pasireotida podría no conllevar un aumento del riesgo

arritmógeno. Además, en el análisis morfológico cuantitativo de la onda T no se observaron

cambios indicativos de una alteración de la heterogeneidad espacial de la repolarización

cardíaca durante el tratamiento con la pasireotida.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

pasireotida

administración

intramuscular

está

formulada

microgránulos

liberación prolongada. Después de la inyección de una dosis única, la concentración

plasmática de pasireotida presenta un pico el día de la inyección y desciende entre los días

2 a 7; luego va aumentando poco a poco hasta alcanzar el máximo en torno al día 21 y de

ahí pasa a una etapa de disminución lenta de algunas semanas que coincide con la fase

terminal de degradación de la matriz polimérica de la forma farmacéutica.

Absorción

La pasireotida administrada como Signifor LAR tiene una biodisponibilidad relativa completa

en comparación con la administrada en forma de Signifor subcutáneo. Teniendo en cuenta

los valores de biodisponibilidad absoluta cercana al 100% que se obtuvieron en los estudios

preclínicos

realizados

pasireotida

subcutánea

ratas

macacos,

seres

humanos se prevé una biodisponibilidad absoluta completa para la pasireotida administrada

como Signifor LAR.

Es poco probable que los alimentos ejerzan un efecto, ya que Signifor LAR se administra por

vía parenteral.

Distribución

En los voluntarios sanos, la pasireotida administrada como Signifor LAR se distribuye

ampliamente y da lugar a un gran volumen de distribución aparente (V

/F > 100 litros). La

distribución entre la sangre y el plasma es independiente de la concentración y revela que la

pasireotida se localiza principalmente en el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas

es moderada (88%) e independiente de la concentración.

La pasireotida tiene poca capacidad de penetración pasiva y es sustrato probable de la gpP,

aunque

prevé

efecto

sobre

absorción,

distribución,

metabolismo y la eliminación de la pasireotida (ADME) vaya a ser importante. En las

concentraciones que se logran con las dosis terapéuticas no se espera que la pasireotida

sea sustrato de la BCRP (proteína de resistencia farmacológica en el cáncer de mama) ni

OCT1

(transportador

cationes

orgánicos

OATP

(polipéptidos

transportadores de aniones orgánicos) 1B1, 1B3 o 2B1.

Biotransformación y metabolismo

La pasireotida es muy estable metabólicamente en los microsomas hepáticos y renales

humanos. En los voluntarios sanos, la forma predominante de la pasireotida en el plasma, la

orina y las heces es el compuesto inalterado.

Eliminación

La pasireotida se elimina principalmente por depuración hepática (eliminación biliar) y en

mucho menor grado por vía renal. En un estudio clínico de ADME de la pasireotida

administrada en forma de Signifor subcutáneo en dosis única de 600 µg, se recuperó el

55,9% ± 6,63% de la dosis radiactiva durante los 10 días siguientes a la administración: el

48,3% ± 8,16% en las heces y el 7,63% ± 2,03% en la orina.

La depuración aparente (CL/F) media de la pasireotida administrada como Signifor LAR a

voluntarios sanos oscila entre 4,5 y 8,5 l/h.

Parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario

El estado estacionario farmacocinético de la pasireotida administrada como Signifor LAR se

alcanza al cabo de tres administraciones. En el intervalo de 10 a 60 mg de Signifor LAR

administrados por vía intramuscular cada 4 semanas (28 días), la exposición (concentración

mínima en el estado estacionario, C

mín,ss

) varía de modo aproximadamente proporcional a la

variación de la dosis.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

La edad no es una covariable destacable en el análisis farmacocinético poblacional.

Los datos disponibles de pacientes mayores de 65 años son escasos, pero no indican que

haya diferencias clínicamente importantes de seguridad y eficacia con respecto a los

pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes con disfunción renal

La depuración renal apenas contribuye a la eliminación de la pasireotida en el ser humano.

En un estudio clínico en el que se administró una dosis única de 900 µg de pasireotida en

forma de Signifor subcutáneo a sujetos con deterioro de la función renal, con disfunción

renal leve, moderada o severa o con fracaso renal terminal no se observaron efectos

significativos sobre la farmacocinética de la pasireotida.

Pacientes con disfunción hepática

En un estudio clínico en el que se administró una dosis única de 600 µg de pasireotida en

forma de Signifor subcutáneo a sujetos con disfunción hepática se observó que en los

pacientes con disfunción hepática moderada o severa (clases B y C de Child-Pugh) se

alcanzaban exposiciones significativamente mayores que en los que tenían una función

hepática normal. En los grupos con disfunción hepática moderada o severa, el AUC

0-∞

aumentó un 60% y un 79%, la C

máx

aumentó un 67% y un 69% y la CL/F disminuyó un 37%

y un 44%, respectivamente, en comparación con el grupo de referencia.

Características demográficas

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de la pasireotida administrada como Signifor

LAR indican que la raza, el sexo biológico y el peso corporal no afectan de forma

clínicamente

relevante

parámetros

farmacocinéticos.

necesario

ajustar

posología en función de las características demográficas.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Acromegalia

Pacientes sin tratamiento farmacológico anterior; estudio C2305

Se realizó un estudio aleatorizado, con enmascaramiento, multicéntrico, de fase III, para

evaluar la seguridad y la eficacia de Signifor LAR frente a Sandostatin LAR en pacientes

acromegálicos

habían

recibido

tratamiento

farmacológico

anterioridad.

aleatorizó y trató a 358 pacientes en total. Los pacientes fueron asignados de forma

aleatoria en una proporción de 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento en alguno de los

dos estratos siguientes: 1) pacientes que habían sido sometidos a al menos una cirugía

hipofisaria, pero que no habían recibido tratamiento farmacológico; o 2) pacientes de novo

que presentaban un adenoma hipofisario apreciable en la resonancia magnética y que no

deseaban la cirugía hipofisaria o la tenían contraindicada.

Los dos grupos de tratamiento eran parejos en cuanto a las características demográficas y

nosológicas iniciales. El 59,7% y el 56% de los pacientes de los grupos tratados con Signifor

LAR y con Sandostatin LAR, respectivamente, no habían tenido una cirugía hipofisaria

previa (de novo). La media de edad de los pacientes fue de alrededor de 45 años. Las

mujeres constituían el 52% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento, y el 59,7% de

los pacientes del grupo tratado con Signifor LAR y el 61,0% de los del grupo tratado con

Sandostatin LAR eran de raza blanca.

La dosis inicial fue de 40 mg en el grupo de Signifor LAR y de 20 mg en el de Sandostatin

LAR. Para mejorar la eficacia se permitió, a discreción de los investigadores, un aumento de

la dosis si no se alcanzaba una GH media ≥ 2,5 µg/l o un IGF-1 > LSN (relacionado con la

edad y el sexo biológico) al cabo de tres y seis meses de tratamiento. La dosis máxima

permitida fue de 60 mg en el grupo de Signifor LAR y de 30 mg en el de Sandostatin LAR.

Fase principal

criterio

principal

valoración

eficacia

porcentaje

pacientes

presentaban una reducción de la concentración media de GH hasta <2,5 µg/l y una

normalización del IGF-1 (relacionadas con la edad y el sexo biológico) en el mes 12. Dicho

criterio se cumplió: el porcentaje de pacientes en los que se logró el control bioquímico fue

del 31,3% y el 19,2%, respectivamente, en los grupos de Signifor LAR y de Sandostatin

LAR, lo que pone de manifiesto un resultado superior y estadísticamente significativo que

favorece a Signifor LAR (p = 0,007; Tabla 4).

Tabla 4

Resultados clave en el mes 12 (estudio C2305)

Signifor LAR

n (%)

N = 176

Sandostatin LAR

n (%)

N = 182

Valor de p

GH < 2,5 µg/l e IGF-1 normalizado*

31,3%

19,2%

p = 0,007

GH < 2,5 µg/l e IGF-1 ≤ LSN

35,8%

20,9%

IGF-1 normalizado

38,6%

23,6%

p = 0,002

GH < 2,5 µg/l

48,3%

51,6%

p = 0,536

* Criterio principal de valoración (a los pacientes que presentaron un IGF-1 menor que el

límite inferior de la normalidad [LIN] no se los consideró «respondedores»).

LSN = límite superior de la normalidad

El porcentaje de pacientes que presentaron con rapidez el control bioquímico en el estudio

(es decir, en el mes 3) fue mayor en el grupo tratado con Signifor LAR que en el tratado con

Sandostatin LAR (30,1% y 21,4%, respectivamente) y se mantuvo en todas las evaluaciones

posteriores de la fase principal.

Entre los pacientes en los que se hizo al menos un aumento de la dosis, presentaron control

bioquímico el 12,4% de los del grupo de Signifor LAR y el 8,9% de los del grupo de

Sandostatin LAR.

En el mes 12, la reducción del volumen tumoral fue análoga en los dos grupos de

tratamiento y en los pacientes con y sin antecedentes de cirugía hipofisaria. Entre los

pacientes tratados con Signifor LAR, en el 98% se observó en el mes 12 una reducción o

inalterabilidad

volumen

tumoral

respecto

inicio.

mediana

(intervalo)

variación del volumen tumoral fue del 39,8% (−97,6%; 16,9%). El porcentaje de pacientes

que presentaron más de un 20% de reducción del volumen tumoral en el mes 12 fue del

80,8% con Signifor LAR y del 77,4% con Sandostatin LAR.

La calidad de vida relacionada con la salud determinada mediante el cuestionario AcroQoL

se evaluó al inicio y en el mes 12. Tanto en el grupo de Signifor LAR como en el de

Sandostatin LAR, en el mes 12 se observaron mejoras estadísticamente significativas en las

puntuaciones de función física, de función psicológica y globales del cuestionario AcroQoL.

La mejoría media con respecto al inicio fue mayor con Signifor LAR que con Sandostatin

LAR, pero la diferencia en la variación entre el inicio y el mes 12 observada entre los grupos

de tratamiento careció de significación estadística. Además, cada mes se puntuaron en

ambos grupos el síntoma de que el anillo se torna ajustado y cinco síntomas de acromegalia

(cefalea, cansancio, transpiración, parestesias y osteoartralgia) en una escala de 0 (síntoma

ausente) a 4 (síntoma muy severo) en ambos momentos. En el mes 12, las puntuaciones del

síntoma de que el anillo se torna ajustado y de la severidad de los cinco síntomas

presentaron reducciones con respecto al inicio en ambos grupos de tratamiento, aunque no

hubo diferencias estadísticamente significativas entre ellos.

Fase de ampliación

Al final de la fase principal, los pacientes que, a juicio del investigador, presentaran signos

de control bioquímico o se hubieran beneficiado del tratamiento podían seguir siendo

tratados en la fase de ampliación con la medicación del estudio que se les hubiera asignado

al inicio de forma aleatoria.

Durante

fase

ampliación,

pacientes

siguieron

recibiendo

Signifor

pacientes

siguieron

recibiendo

Sandostatin

LAR.

presentaban

control

bioquímico el 48,6% de los pacientes (36/74) del grupo de Signifor LAR y el 45,7% (21/46)

de los del grupo de Sandostatin LAR. En esa misma visita, el 70,3% y el 80,4% de los

pacientes de los grupos de Signifor LAR y Sandostatin LAR, respectivamente, presentaban

GH media < 2,5 µg/l, y el 51,4% y el 47,8% presentaban valores normales del IGF-1,

respectivamente. Presentaron control bioquímico, incluido un valor de IGF-1 inferior al LIN,

un 60,8% (45/74) de los pacientes del grupo de Signifor LAR y un 52,2% (24/46) de los

pacientes del grupo de Sandostatin LAR.

Durante la fase de ampliación, el volumen tumoral siguió disminuyendo y las mejorías en los

signos y síntomas de acromegalia siguieron siendo semejantes en los dos grupos de

tratamiento. Las puntuaciones del cuestionario AcroQoL siguieron siendo numéricamente

superiores en el grupo de Signifor LAR que en el de Sandostatin LAR durante la fase de

ampliación.

Pacientes con control insuficiente

Estudio C2402

El estudio C2402 fue un ensayo multicéntrico, de fase III, aleatorizado, de tres grupos

paralelos,

para

evaluar

Signifor

(40 mg)

Signifor

(60 mg)

doble

enmascaramiento

frente

Sandostatin

(30 mg)

lanreotida

(120 mg)

enmascaramiento en pacientes acromegálicos que presentaban control insuficiente. Se

aleatorizó a 198 pacientes a recibir 40 mg de Signifor LAR (n = 65), 60 mg de Signifor LAR

(n = 65) o el tratamiento activo de comparación (n = 68), y se trató a 192 pacientes.

Completaron la fase principal del estudio (24 semanas) 181 pacientes.

Para este estudio se consideraron pacientes con control insuficiente aquellos que en el

análisis seriado (5 muestras tomadas a lo largo de 2 horas) presentaban una concentración

media de GH > 2,5 µg/l y un IGF-1 (ajustado según el sexo biológico y la edad) > 1,3× LSN.

Los pacientes debían haber estado recibiendo las dosis máximas indicadas de Sandostatin

(30 mg)

lanreotida

(120 mg)

durante

menos

meses

antes

aleatorización. Las características demográficas y patológicas iniciales eran parejas entre

los grupos de tratamiento; la media de edad estuvo en torno a los 45 años, el porcentaje de

hombres y mujeres fue aproximadamente el mismo y la mediana del tiempo transcurrido

desde el diagnóstico era de alrededor de 4 años. Tres cuartas partes de los pacientes

habían recibido tratamiento con Sandostatin LAR y la otra cuarta parte con lanreotida ATG.

Casi

mitad

pacientes

habían

recibido

también

para

acromegalia

algún

tratamiento farmacológico diferente a los análogos de la somatostatina. Dos terceras partes

de los pacientes habían sido sometidos a cirugía. La GH inicial media fue de 17,6, 12,1 y 9,5

µg/l en los grupos tratados con 40 mg, 60 mg y con el tratamiento activo de comparación,

respectivamente. Los valores medios iniciales de IGF-1 fueron 2,6×, 2,8× y 2,9× LSN,

respectivamente.

criterio

principal

valoración

eficacia

porcentaje

pacientes

presentaban control bioquímico (es decir, concentraciones medias de GH < 2,5 µg/l y

valores normales del IGF-1 según el sexo biológico y la edad) en la semana 24, y se

comparó entre los tratados con Signifor LAR (40 o 60 mg) y los que siguieron recibiendo el

tratamiento activo de comparación (30 mg de Sandostatin LAR o 120 mg de lanreotida

ATG), por separado. Se comprobó la eficacia de ambas dosis de Signifor LAR en términos

de este criterio principal de valoración. En la semana 24 presentaron control bioquímico el

15,4% (p = 0,0006) y el 20,0% de los pacientes (p < 0,0001) tratados con 40 y 60 mg de

Signifor LAR, respectivamente, mientras que ninguno de los pacientes que recibieron el

tratamiento activo de comparación presentó control bioquímico en esa semana (Tabla 5).

Tabla 5

Resultados clave en la semana 24 (estudio C2402)

Signifor LAR

40 mg

N = 65

n (%), valor de p

Signifor LAR

60 mg

N = 65

n (%), valor de p

Tratamiento

activo de

comparación

N = 68

n (%)

GH < 2,5 µg/l e IGF-1

normalizado*

10 (15,4%),

p = 0,0006

13 (20,0%),

p < 0,0001

0 (0%)

Normalización del IGF-1

16 (24,6%),

p < 0,0001

17 (26,2%),

p < 0,0001

0 (0%)

GH < 2,5 µg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

9 (13,2%)

* Criterio principal de valoración (a los pacientes que presentaron un IGF-1 menor que el

límite inferior de la normalidad [LIN] no se los consideró «respondedores»).

En los pacientes tratados con Signifor LAR en que se observaron reducciones de las

concentraciones de GH e IGF-1, estas variaciones sucedieron con rapidez y persistieron

hasta la semana 24, lo que concuerda con lo observado en los pacientes sin tratamiento

farmacológico anterior del estudio C2305.

En la semana 24 presentaron reducción o invariabilidad del volumen del tumor hipofisario el

81,0% y el 70,3% de los pacientes tratados con las dosis de 40 y 60 mg de Signifor LAR,

respectivamente,

así

como

50,0%

tratados

tratamiento

activo

comparación. La mediana (intervalo) de variación del volumen tumoral con respecto al inicio

fue de –10,4% (–74,5%; 19,4%) y –6,3% (–66,7%; 14,5%) para los grupos de Signifor LAR

40 y 60 mg, respectivamente. El porcentaje de pacientes que presentaron una reducción ≥

25% en el volumen tumoral también fue mayor entre los tratados con Signifor LAR (18,5% y

10,8% con las dosis de 40 y 60 mg, respectivamente) que entre los que recibieron el

tratamiento activo de comparación (1,5%).

La calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante el cuestionario AcroQoL, se

evaluó al inicio y en la semana 24. En la semana 24 se observó una mejoría en las

puntuaciones de la función física, de la función psicológica y global del AcroQoL en los dos

grupos de tratamiento con Signifor LAR. La variación de la puntuación de la subescala física

del AcroQoL fue estadísticamente significativa en el caso del grupo de 40 mg de Signifor

LAR,

mientras

para

grupo

60 mg

Signifor

variaciones

fueron

estadísticamente significativas en lo tocante a las puntuaciones de la función física, la

función psicológica y global. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en

el grupo de Sandostatin LAR o lanreotida ATG. Para todas las puntuaciones, la mayor

mejoría media con respecto al inicio se observó en el grupo tratado con 60 mg de Signifor

LAR, pero las diferencias entre los grupos de tratamiento observadas en las variaciones

entre el inicio y la semana 24 carecieron de significación estadística.

Fase de cruce de tratamientos del estudio C2305

Al final de la fase principal, a los pacientes que no habían presentado respuesta suficiente al

tratamiento inicial se les permitió cambiar al otro tratamiento.

Pasaron de recibir Sandostatin LAR a recibir Signifor LAR 81 pacientes, mientras que

38 pacientes hicieron el cambio inverso. A los 12 meses del cruce presentaron control

bioquímico el 17,3% (14/81) de los pacientes tratados con Signifor LAR y el 0% (0/38) de los

tratados con Sandostatin LAR. Presentaron control bioquímico, incluido un valor de IGF-1

inferior al LIN, el 25,9% de los pacientes del grupo de Signifor LAR y el 0% de los pacientes

del grupo de Sandostatin LAR.

Doce meses tras el cruce de tratamientos, los porcentajes de respuesta de la reducción de

la GH (GH < 2,5 µg/l) fueron de 44,4% y 23,7% en pacientes tratados con Signifor LAR y

Sandostatin LAR respectivamente; los porcentajes de respuesta de la IGF-1 fueron 27,2 y

5,3% respectivamente. Se observó un descenso marcado de las concentraciones medias de

GH en los pacientes que cambiaron a Signifor LAR, mientras que las de los pacientes que

cambiaron a Sandostatin LAR fueron aumentando. En los pacientes que cambiaron a

Signifor LAR fueron descendiendo las concentraciones medias de IGF-1, mientras que las

de los pacientes que cambiaron a Sandostatin LAR siguieron siendo altas.

En los dos grupos de tratamiento se observó una disminución adicional del volumen tumoral

a los 12 meses del cruce, pero esta disminución fue mayor en los pacientes que cambiaron

a Signifor LAR (−24,7%) que en los que cambiaron a Sandostatin LAR (–17,9%).

Con los dos cambios de tratamiento resultantes del cruce se apreciaron mejorías en las

puntuaciones de intensidad de los síntomas de acromegalia existentes en el momento del

cruce.

Enfermedad de Cushing

Estudio G2304

llevó

cabo

estudio

multicéntrico,

fase

III,

aleatorizado,

doble

enmascaramiento, para evaluar la seguridad y la eficacia de dos pautas posológicas de

Signifor LAR a lo largo de 12 meses de tratamiento en pacientes con enfermedad de

Cushing

persistente

recaída

pacientes

diagnóstico

reciente

dicha

enfermedad que no se consideraban candidatos adecuados para la cirugía hipofisaria.

En el estudio se incluyó a 150 pacientes que en la visita de selección presentaban una

concentración media de cortisol libre urinario (CLUM) de ≥1,5 a ≤5 × LSN y se los aleatorizó

en proporción 1:1 a recibir Signifor LAR intramuscular cada 28 días en dosis iniciales de 10

o 30 mg. La aleatorización se estratificó según los valores de CLUM obtenidos durante el

período de selección (estratos de 1,5 a <2 × LSN y de 2 a 5 × LSN).

Al cabo de 4 meses de tratamiento, a los pacientes con cifras de CLUM ≤1,5 × LSN se les

siguió administrando la dosis enmascarada a la que habían sido aleatorizados, mientras que

a aquellos con CLUM >1,5 × LSN se les aumentó la dosis (de 10 a 30 mg o de 30 a 40 mg,

de manera enmascarada) siempre que no presentaran problemas de tolerabilidad. En los

meses 7 y 9 se permitió efectuar aumentos adicionales de la dosis (en un escalón

posológico).

Durante los primeros 7 meses se permitió reducir la dosis (en un escalón posológico) en

caso de problemas de tolerabilidad. Esta reducción se hizo de manera enmascarada y sin

bajar de una dosis mínima de 5 mg. Pasados los primeros 7 meses se permitieron en

cualquier mes las reducciones enmascaradas de la dosis en más de un escalón posológico.

Al cabo de 12 meses de tratamiento se dio a los pacientes la opción de pasar a una fase de

ampliación para seguir recibiendo Signifor LAR si les beneficiaba el tratamiento.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue el porcentaje de pacientes respondedores

en términos del CLUM (CLUM ≤ LSN) a los 7 meses de tratamiento, sin importar que se

hubiera o no aumentado la dosis en el mes 4. La variable secundaria clave fue el porcentaje

de pacientes que en el mes 7 eran respondedores en términos del CLUM sin que se les

hubiera aumentado la dosis antes de dicho mes. Para los dos criterios de valoración de la

eficacia (el principal y el secundario clave), el margen predeterminado para el límite inferior

del intervalo de confianza del 95% fue del 15%. En el caso de los pacientes retirados entre

los meses 4 y 7, para determinar la respuesta se empleó el último valor empírico del CLUM.

A los pacientes retirados antes del mes 4 se los clasificó automáticamente como no

respondedores.

Entre

demás

criterios

secundarios

valoración

figuraron

variaciones de diversos parámetros (el cortisol libre urinario de 24 horas, la corticotropina

plasmática, el cortisol sérico, los signos y síntomas de la enfermedad de Cushing y la

calidad

vida

relacionada

salud

medida

cuestionarios

SF-12v2

CushingQoL) con respecto al valor inicial. Todos los análisis se hicieron según los grupos de

aleatorización.

Los datos demográficos iniciales y los antecedentes patológicos fueron parejos en ambos

grupos aleatorizados, y concordaron con la epidemiología de la enfermedad. La media de

edad de los pacientes era de unos 38,5 años, y predominaban las mujeres (78,7%). La

mayoría de los pacientes tenía enfermedad de Cushing persistente o en recaída (82,0%).

Resultados

Se cumplió el objetivo principal de eficacia en los dos grupos de dosis. Sin tener en cuenta

la existencia o no de aumentos de la dosis en el mes 4, en el mes 7 se constató respuesta

en términos del CLUM en el 41,9% (IC del 95%: 30,5; 53,9) y el 40,8% (IC del 95%: 29,7;

52,7) de los pacientes aleatorizados a recibir pasireotida LAR en dosis iniciales de 10 mg

una vez cada 28 días y 30 mg una vez cada 28 días, respectivamente.

Tabla 6

Tasas de respuesta observadas en el mes 7 en cada grupo de dosis inicial y

según el CLUM de la visita de selección (análisis principal de eficacia)

Pasireotida LAR

Pasireotida LAR

10 mg cada 28 días

30 mg cada 28 días

Categoría de CLUM de la visita de selección

n/N (%)

IC del 95%

n/N (%)

IC del 95%

Todos los pacientes

31/74 (41,9)

31/76 (40,8)

(análisis principal de eficacia)

(30,5; 53,9)

(29,7; 52,7)

De ≥1,5 × LSN a ≤2 × LSN

13/25 (52,0)

13/25 (52,0)

(31,3; 72,2)

(31,3; 72,2)

De >2 × LSN a ≤5 × LSN

18/49 (36,7)

18/51 (35,3)

(23,4; 51,7)

(22,4; 49,9)

En el mes 4 se aumentó la dosis a 31/74 (41,9%) y 28/76 (36,8%) pacientes de los grupos

de 10 y 30 mg de pasireotida LAR, respectivamente. Contando como no respondedores a

todos los pacientes a los que se les aumentó la dosis antes del mes 7, en el mes 7 se

observó respuesta en términos del CLUM en el 28,4% (IC del 95%: 18,5; 40,1) y el 31,6%

(IC del 95%: 21,4; 43,3) de los pacientes aleatorizados a recibir pasireotida LAR en dosis

iniciales de 10 mg una vez cada 28 días y 30 mg una vez cada 28 días. Se cumplió el

objetivo secundario clave de eficacia en los dos grupos de dosis.

Se llevó a cabo un análisis secundario de eficacia para el porcentaje combinado de

pacientes que habían presentado CLUM ≤1,0 × LSN (enfermedad controlada) o reducción

≥50% en el CLU (enfermedad parcialmente controlada) en el estudio principal. La tasa

combinada de pacientes con enfermedad controlada o parcialmente controlada en el mes 7

fue del 50,0% y el 56,6% en los grupos de 10 y 30 mg, respectivamente (Tabla 7).

Tabla 7

Tasas de respuesta observadas en el mes 7 según el grupo de dosis inicial

(análisis complementario de eficacia)

Categoría de respuesta

Pasireotida LAR 10 mg

cada 28 días

N = 74

n (%)

Pasireotida LAR 30 mg

cada 28 días

N = 76

n (%)

Enfermedad controlada

31 (41,9)

31 (40,8)

Enfermedad parcialmente

controlada

6 (8,1%)

12 (15,8%)

Combinada

37 (50,0%)

43 (56,6%)

En los dos grupos de dosis, el tratamiento con Signifor LAR provocó un descenso del CLUM

al cabo de 1 mes de tratamiento, y dicho descenso fue persistente (Figura 1).

Figura 1

Evolución del cortisol libre urinario medio (± EE; nmol/24 h) hasta el mes

12 según el grupo de aleatorización

Debajo del eje de abscisas se presentan el número de pacientes (10 mg/30 mg) incluidos en

el cálculo de la media y el error estándar (EE) para cada mes. En este análisis solo se

emplean datos de visitas programadas.

--- representa el LSN del método analítico del CLU (166,48 nmol/24 h)

También se constataron descensos en la variación porcentual total de la media y la mediana

de la concentración de CLU en los meses 7 y 12 con respecto a los valores iniciales (Tabla

8), y reducciones de las concentraciones de cortisol sérico y corticotropina plasmática en los

meses 7 y 12 en ambos grupos de dosis.

Tabla 8

Análisis por grupos de aleatorización para la variación porcentual de la

media y la mediana de la concentración de CLU en los meses 7 y 12 con

respecto a los valores iniciales

Variación porcentual en el

grupo de pasireotida LAR

Variación porcentual en el

grupo de pasireotida LAR

10 mg cada 28 días

30 mg cada 28 días

Media (DE) de la

variación del CLU

(en % con respecto

al valor inicial)

Mes 7

–29,3% (102,76)

-33,2% (61,37)

Mes 12

-30,3% (79,73)

-31,1% (78,41)

Mediana (mín.; máx.)

de la variación del

CLU (en % con

respecto al valor

inicial)

Mes 7

–47,9% (–94,2; 651,1)

-48,5% (-99,7; 181,7)

Mes 12

-52,5% (-96,9; 332,8)

-51,9% (-98,7; 422,3)

En los dos grupos de dosis se observaron disminuciones clínicamente significativas del

volumen tumoral hipofisario (descenso ≥20% con respecto al volumen inicial). En los meses

12, 18 y 24, las medianas (mín.; máx.) de la disminución porcentual en el conjunto de los

pacientes fueron del 17,2% (–92,4; 81,8 [n = 73]), del 23,3% (–66,7; 62,5 [n = 36]) y del

25,2% (–77,2; 103,8 [n = 26]), respectivamente.

observaron

ambos

grupos

dosis

disminuciones

clínicamente

significativas de la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino y del peso

corporal. Las reducciones generales de esos parámetros tendieron a ser mayores en los

pacientes que presentaron respuesta en términos del CLUM. En el mes 12 se observaron

tendencias parecidas.

En el mes 7, la mayoría de los pacientes presentaron mejoría o estabilidad de los signos de

la enfermedad de Cushing con respecto a la situación inicial. El rubor facial mejoró en el

43,5% (47/108) de los pacientes, y más de un tercio de los pacientes presentaron mejoría de

la almohadilla grasa supraclavicular (34,3%) y dorsal (34,6%). En el mes 12 se observaron

resultados parecidos. En la Tabla 9 se presentan los resultados de los signos de la

enfermedad de Cushing por porcentajes de pacientes calculados sobre la cantidad de

pacientes evaluados en el mes 7 para cada signo.

Tabla 9

Porcentajes de pacientes con signos mejorados o estables de la

enfermedad de Cushing entre la visita inicial y el mes 7

Pacientes que presentaron

mejoría o estabilidad en los

signos

n/N (%)

Pacientes que presentaron

mejoría

n/N (%)

Rubor facial

96/108 (88,9)

47/108 (43,5)

Hirsutismo

81/88 (92,0)

23/88 (26,1)

Estrías

95/107 (88,8)

25/107 (23,4)

Hematomas

94/108 (87,0)

21/108 (19,4)

Almohadilla grasa

supraclavicular

97/108 (89,8)

37/108 (34,3)

Almohadilla grasa dorsal

98/107 (91,6)

37/107 (34,6)

Fuerza muscular

116/122 (95,1)

8/122 (6,6)

Para

evaluar

calidad

vida

emplearon

cuestionarios:

SF-12v2

CushingQoL. Se observó una asociación entre la disminución del CLUM y la mejora de las

puntuaciones del sumario mental (MCS) del SF-12v2 y del CushingQoL con respecto a los

valores iniciales (p < 0,05, según un análisis de evaluaciones múltiples efectuado con los

datos combinados de todas las visitas programadas que se hicieron a lo largo de los 12

meses del estudio), lo que avala la afirmación de que la mejoría del CLUM se asoció a

beneficios sobre la calidad de vida.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

La evaluación toxicológica preclínica de la pasireotida administrada por vía subcutánea

abarcó estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad tras dosis repetidas, del poder

genotóxico y cancerígeno y de toxicidad para la función reproductora y el desarrollo.

También se llevaron a cabo estudios de tolerabilidad y de toxicidad con dosis repetidas de

pasireotida

administrada

vía

intramuscular.

mayoría

alteraciones

observadas en los estudios de toxicidad con dosis repetidas fueron reversibles y atribuibles

a las características farmacológicas de la pasireotida. Los efectos observados en los

estudios preclínicos aparecieron con exposiciones que se consideran análogas o superiores

a la exposición humana máxima.

En los estudios de seguridad farmacológica (que se hicieron con pasireotida por vía

subcutánea), la pasireotida careció de efectos adversos en las funciones respiratoria y

cardiovascular. Con la pasireotida subcutánea se observaron disminuciones de la actividad

conductual y general en los ratones tratados con la dosis de 12 mg/kg, que es unas 32

veces mayor que la dosis humana máxima recomendada (DCMR) o 27 veces mayor que la

dosis máxima diaria calculada de la pasireotida LAR ajustada por superficie corporal.

La pasireotida no tuvo efectos genotóxicos en una serie de ensayos in vitro (prueba de

mutación de Ames en Salmonella y E. coli y prueba de mutación en linfocitos humanos de

sangre periférica). Tampoco tuvo efectos genotóxicos en un ensayo in vivo de núcleos de

médula ósea de ratas en el que se emplearon dosis de hasta 50 mg/kg, que es casi 250

veces

mayor

dosis

clínica

máxima

recomendada

(DCMR)

pasireotida

subcutánea o 224 veces mayor que la dosis máxima diaria calculada de la pasireotida LAR

ajustada por superficie corporal (mg/m

Los estudios de carcinogenia en ratas y en ratones transgénicos no revelaron ningún indicio

de carcinogenia.

En los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos, la pasireotida

subcutánea careció de efectos teratógenos cuando se administró en dosis tóxicas para la

madre (10 y 5 mg/kg/d, respectivamente), que dieron lugar a exposiciones (AUC

0-24 h

) 144 y

40 veces mayores que la DCMR de la pasireotida subcutánea o 106 y 29,6 veces mayores

que la DCMR de la pasireotida LAR, respectivamente. En las ratas tratadas con 10 mg/kg/d

se observó mayor frecuencia de resorciones tempranas o totales y de extremidades con

rotación patológica. En las conejas tratadas con 5 mg/kg/d se observó un aumento de los

abortos, pesos fetales reducidos y las consiguientes variaciones óseas. Las alteraciones

observadas

1 mg/kg/d

(que

lugar

exposición

4,8 veces

mayor

alcanzada con la DCMR de la pasireotida LAR) consistieron en pesos fetales reducidos, con

el consiguiente retraso en la osificación. La pasireotida no afectó el parto en las ratas

tratadas con dosis de hasta 10 mg/kg/d (que es 45 veces mayor que la DCMR de la

pasireotida LAR ajustada por superficie corporal, en mg/m

). Los datos de toxicología animal

disponibles indican que la pasireotida pasa a la leche. En un estudio prenatal y posnatal

realizado con ratas, con dosis de 2 mg/kg/d (10 veces mayor que la DCMR de la pasireotida

subcutánea o 9 veces mayor que la dosis máxima diaria calculada de Signifor LAR ajustada

por superficie corporal, en mg/m

) se apreció un retraso del crecimiento fisiológico que se

atribuyó a la inhibición de la somatotropina. Tras el destete, las ganancias de peso corporal

en las crías de rata expuestas a la pasireotida fueron semejantes a las de los animales de

referencia, lo que indica reversibilidad. La pasireotida no afectó la fecundidad de las ratas

macho en dosis de hasta 10 mg/kg/d (que es 52 veces mayor que la DCMR de la pasireotida

subcutánea o 45 veces mayor que la dosis máxima diaria calculada de Signifor LAR

ajustada por superficie corporal, en mg/m

). En las ratas hembra, como cabe esperar de las

características farmacológicas de la pasireotida, con dosis diarias de 0,1 mg/kg/d (0,6 veces

la DCMR de la pasireotida por vía subcutánea o 0,5 veces la dosis máxima diaria calculada

de la pasireotida LAR ajustada por superficie corporal, en mg/m

) hubo una disminución de

la fecundidad que se manifestó en forma de disminución de la cantidad de cuerpos lúteos y

sitios de implantación. Con la dosis de 1 mg/kg/d (5 veces mayor que la DCMR de la

pasireotida por vía subcutánea o 4,5 veces mayor que la dosis máxima diaria calculada de la

pasireotida LAR ajustada por superficie corporal, en mg/m

) se observaron ciclos anormales

o ausencia de ciclos.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Instrucciones para la preparación de Signifor LAR y su inyección intramuscular

SOLO PARA INYECCIÓN INTRAMUSCULAR PROFUNDA

ATENCIÓN:

La reconstitución de Signifor LAR consta de dos pasos críticos. Si no se respetan, el

medicamento podría no aplicarse debidamente.

El kit de inyección debe alcanzar la temperatura ambiente. Saque del refrigerador el kit de

inyección y déjelo reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos antes

de la reconstitución, pero sin exceder 24 horas.

Después

haber

añadido

solución

diluyente,

agite

moderadamente

vial

movimientos horizontales durante un mínimo de 30 segundos hasta que se forme una

suspensión uniforme.

El kit de inyección contiene:

a Un vial con el polvo de Signifor LAR

b Una jeringa precargada con la solución diluyente para la reconstitución

c Un adaptador del vial para la reconstitución del producto farmacéutico

d Una aguja hipodérmica de seguridad (20G × 1,5”)

Siga al pie de la letra estas instrucciones para garantizar que Signifor LAR sea reconstituido

adecuadamente antes de su inyección intramuscular profunda.

La suspensión de Signifor LAR debe prepararse siempre justo antes de la administración.

Solo debe administrar Signifor LAR un profesional sanitario capacitado.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 28 de febrero de 2018.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

15-11-2018

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18-9-2018

Riesgos de los bloqueantes neuromusculares en cirugía

Los anestesistas deben equilibrar los beneficios potenciales del bloqueo neuromuscular con un mayor riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias. The Lancet Respiratory Medicine, 14 de septiembre de 2018

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29-8-2018

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Published on: Mon, 20 Aug 2018 00:00:00 +0200 Genetically modified organisms are subject to a risk assessment and regulatory approval before entering the European market. According to legislation (Directive 2001/18/EC, Regulation (EC) No 1829/2003 and Regulation (EU) No 503/2013) and the EFSA guidance documents on the risk assessment of food and feed from genetically modified (GM) plants and on the environmental risk assessment of GM plants, applicants need to perform a molecular characterisation of any...

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10-8-2018

Spinraza (nusinersén): Hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia

Biogen, AEMPS, Julio 2018 Biogen, de acuerdo con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), dieron a conocer un comunicado en relación a este tema de seguridad sobre Spinraza, medicamento indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) 5q que se administra por vía intratecal mediante punción lumbar.

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26-7-2018

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4-6-2018

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Investigadores del Hospital Brigham & Women´s han descubierto que la inducción de la proteína antiapoptótica BIRC5 es esencial en la supervivencia de los linfocitos T CD4+ infectados por el VIH-1. Mediante el uso de una sofisticada técnica de proteómica basada en la espectrometría de masas cuantitativa, los científicos han determinado que la infección viral activa […]

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30-5-2018

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La retrotranscripción es un proceso por el que la información contenida en el ARN se traslada al ADN, gracias a la participación de unas proteínas denominadas retrotranscriptasas. Su descubrimiento en 1970 supuso la modificación del ‘dogma de la biología molecular’, un concepto muy arraigado en esa época según el cual la información contenida en los […]

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17-5-2018

Orphan designation:  branaplam,  for the: Treatment of spinal muscular atrophy

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8-5-2018

Neurovascular Stents Used for Stent-Assisted Coiling (SAC): Letter to Health Care Providers - Recommendations Associated With the Use of These Devices in the Treatment of Unruptured Brain Aneurysms

Neurovascular Stents Used for Stent-Assisted Coiling (SAC): Letter to Health Care Providers - Recommendations Associated With the Use of These Devices in the Treatment of Unruptured Brain Aneurysms

The FDA has received reports associated with the use of these devices in the treatment of unruptured brain aneurysms that suggest some events of peri-procedural stroke and/or death may have been related to procedural risks or patient selection related factors. These factors include patients who had serious co-morbidities resulting in a reduced life expectancy, or who were intolerant to required anticoagulation or anti-platelet therapy.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-9-2018

Regulatory and procedural guideline:  Draft qualification opinion on stride velocity 95th centile as a secondary endpoint in Duchenne Muscular Dystrophy measured by a valid and suitable wearable device, draft: consultation open

Regulatory and procedural guideline: Draft qualification opinion on stride velocity 95th centile as a secondary endpoint in Duchenne Muscular Dystrophy measured by a valid and suitable wearable device, draft: consultation open

This report provides a final agreed draft Context of Use for public consultation describing where Stride Velocity measured at the ankle 95th Centile is deemed by CHMP as an appropriate endpoint in studies to support regulatory decision making on medicines for the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), together with CHMP’s scientific consideration of the submission leading to the draft opinion. The document also includes the questions posed by the applicant and also raised by CHMP to the Applic...

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19-9-2018

Lartruvo (Eli Lilly Nederland B.V.)

Lartruvo (Eli Lilly Nederland B.V.)

Lartruvo (Active substance: olaratumab) - Centralised - Annual renewal - Commission Decision (2018)6105 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4216/R/10

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28-8-2018

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EU/3/18/2069 (Professor Marjukka MyllArniemi)

EU/3/18/2069 (Active substance: Tilorone) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5738 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/039/18

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28-8-2018

Webinar: New warning statements on labels of neuromuscular blocking agents

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Webinar providing an update on new warning statements on labels of neuromuscular blocking agents (NMBAs)

Therapeutic Goods Administration - Australia

10-7-2018

Ninlaro (Takeda Pharma A/S)

Ninlaro (Takeda Pharma A/S)

Ninlaro (Active substance: ixazomib) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4463 of Tue, 10 Jul 2018

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29-6-2018

New warnings on labels of medicines containing neuromuscular blocking agents

New warnings on labels of medicines containing neuromuscular blocking agents

New requirements for neuromuscular blocking agent containing medicines come into effect on 2 July

Therapeutic Goods Administration - Australia

19-6-2018

Neoclarityn (Merck Sharp and Dohme Limited)

Neoclarityn (Merck Sharp and Dohme Limited)

Neoclarityn (Active substance: desloratadine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3931 of Tue, 19 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/314/T/88

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Atriance (Novartis Europharm Limited)

Atriance (Novartis Europharm Limited)

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