Signifor

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Signifor 0 9 mg mL
  • Dosis:
  • 0,9 mg/mL
  • formulario farmacéutico:
  • Solución para inyección SC
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Signifor  0 9 mg mL
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16063h01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Signifor® 0,9 mg/mL

(pasireotida)

Forma farmacéutica:

Solución para inyección SC

Fortaleza:

0,9 mg/mL

Presentación:

Caja con 5 estuches por 6 ampolletas de vidrio

incoloro con 1 mL cada una.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, Risch, Suiza.

Fabricante, país:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Stein, Suiza.

Número de Registro Sanitario:

M-16-063-H01

Fecha de Inscripción:

8 de abril de 2016

Composición:

Cada ampolleta contiene:

pasireotida

(eq. a 1,1286 mg de diaspartato de

pasireotida)

Manitol

Ácido tartárico

Hidróxido de sodio

Agua para inyección

0,90 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 25 °C. Protéjase de la luz

Indicaciones terapéuticas:

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing en los que está indicado el tratamiento

médico.

Contraindicaciones:

Disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh). Hipersensibilidad al principio activo o

alguno de sus excipientes.

Precauciones:

Ver advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Hipocortisolismo

El tratamiento con Signifor provoca una supresión rápida de la secreción de corticotropina

(ACTH) en los pacientes con enfermedad de Cushing. Al igual que sucede con cualquier otro

tratamiento eficaz de la hipófisis, la supresión rápida y total o casi total de ACTH puede

provocar una disminución de

concentraciones circulantes de cortisol y

derivar

potencialmente en un hipocortisolismo o hipoadrenalismo transitorio. En el estudio de fase III

realizado en

pacientes con enfermedad de

Cushing, se

han notificado casos

hipocortisolismo (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS), generalmente en los

dos primeros meses de tratamiento. Salvo el único caso de interrupción del tratamiento, el

resto de los casos pudieron manejarse mediante la reducción de la dosis de Signifor o la

adición de un tratamiento breve a base de dosis reducidas de glucocorticoesteroides.

Por consiguiente, es necesario someter a observación e instruir a los pacientes acerca de los

signos y síntomas que acompañan al hipocortisolismo (como debilidad, cansancio, anorexia,

náuseas,

vómitos,

hipotensión,

hiponatremia

hipoglucemia).

confirma

hipocortisolismo,

podría

necesario

administrar

terapia

sustitutiva

transitoria

glucocorticoides exógenos o reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Signifor.

Metabolismo de la glucosa

Se han observado alteraciones de la glucemia en voluntarios sanos y pacientes tratados

con pasireotida. En los ensayos clínicos de la pasireotida se observó hiperglucemia y, con

menor frecuencia, hipoglucemia (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

desarrollo

hiperglucemia

parece

guardar

relación

disminución

secreción de insulina (especialmente en

el período posterior a la administración) y de

las hormonas

incretinas

(como

péptido

glucagonoide

[GLP-1]

polipéptido

insulinotrópico

dependiente

glucosa

[GIP]).

pacientes

afecciones

prediabéticas

diabetes

mellitus

establecida

apreció

mayor

grado

hiperglucemia. Se ha observado que al iniciar el tratamiento con antidiabéticos, la HbA1c

baja < 7% y la GPA baja < 130 mg/dl en el

43% y el 72% de los pacientes con síndrome de Cushing, respectivamente. Los casos en

que debió

reducirse la

dosis

suspenderse

tratamiento con

pasireotida debido

hiperglucemia fueron infrecuentes.

Antes de iniciar un tratamiento con pasireotida se debe determinar el estado glucémico

(glucosa plasmática en ayunas [GPA]/hemoglobina A1c [HbA1c]). La supervisión de la

GPA/HbA1c durante el tratamiento debe hacerse según las directrices establecidas. La

glucemia

será

controlada

semana

propio

paciente

mediante

determinaciones de la GPA durante los dos o tres primeros meses de tratamiento y de

forma periódica

después,

según

necesidades

clínicas,

así

como

durante

semanas posteriores a un aumento de la dosis. Después de retirar el tratamiento, se debe

efectuar un control glucémico (p. ej., de la GPA o la HbA1c) según la práctica clínica.

Si un paciente tratado con Signifor padece hiperglucemia, se recomienda la instauración de

tratamiento

antidiabético

o el ajuste de dicho tratamiento,

de conformidad

con las

directrices

establecidas

para

el tratamiento

de la hiperglucemia.

Si, pese

tratamiento médico apropiado, la hiperglucemia no logra controlarse, debe reducirse la

dosis de pasireotida (Signifor) o suspenderse el tratamiento.

pacientes

aquejados

enfermedad

Cushing

control

deficiente

glucemia (definido por cifras de HbA1c >8% mientras reciben tratamiento antidiabético)

pueden ser

más propensos a padecer

hiperglucemia

grave

y complicaciones

conexas

(como

cetoacidosis). En los pacientes con control deficiente

de la glucemia, se debe

intensificar el tratamiento y la vigilancia de la diabetes antes de instaurar el tratamiento con

pasireotida y durante el mismo.

Eventos cardiovasculares

Se ha notificado bradicardia con el uso de pasireotida (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS). Los pacientes con cardiopatías o factores de riesgo de bradicardia (como

antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo

auriculoventricular de grado elevado, insuficiencia cardíaca congestiva [clase III o IV de la

NYHA], angina de pecho inestable, taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular)

deben ser objeto de una observación cuidadosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de

fármacos como los betabloqueantes, los antagonistas del calcio o los agentes que regulan el

equilibrio electrolítico.

Se ha observado en dos estudios

la pasireotida, administrada

como Signifor s.c.,

prolonga el intervalo QT de los voluntarios sanos (véase el apartado FARMACOLOGÍA

CLÍNICA). El análisis de los datos detallados del QT, con un estudio cuantitativo de la

recuperación

latido

latido

mediante

ECG,

indica

pasireotida

altera

repolarización cardíaca como otros fármacos que prolongan el QT y que ejercen efectos

proarrítmicos

(véase

«Electrofisiología

cardíaca»

apartado

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

En los estudios clínicos efectuados en pacientes con enfermedad de Cushing se observó un

QTcF >500 ms

pacientes.

Esos

episodios

fueron

esporádicos

manifestación aislada sin consecuencias clínicas evidentes. No se han observado episodios

de taquicardia helicoidal en ningún estudio clínico de la pasireotida.

La pasireotida debe utilizarse con cuidado en pacientes que corren un riesgo significativo de

padecer una prolongación del QT, como aquellos:

con síndrome de QT largo congénito;

con cardiopatías no controladas o importantes, tales como infarto de miocardio reciente,

insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente

significativa.

que toman antiarrítmicos u otras sustancias capaces de prolongar el QT (véase el

apartado INTERACCIONES).

con hipopotasemia o hipomagnesemia.

Se aconseja realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento con Signifor. Es aconsejable

vigilar los efectos sobre el intervalo QTc al comienzo del tratamiento con Signifor y cuando

esté indicado clínicamente. La hipopotasemia o hipomagnesemia deben corregirse antes de

administrar Signifor y durante la terapia debe vigilarse el ionograma de forma periódica.

Pruebas de la función hepática

Suelen darse elevaciones transitorias leves de las cifras de aminotransferasas en sujetos

sanos y pacientes tratados con pasireotida. También se han observado unos cuantos casos

de elevaciones simultáneas de la ALAT (alanina-aminotransferasa) de más del triple del LSN

(límite superior del intervalo normal de valores) y de la bilirrubina de más del doble del LSN

(véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Se recomienda la supervisión de la función hepática antes del tratamiento con Signifor,

después de 1 o 2 semanas de tratamiento y luego mensualmente durante 3 meses mientras

dure el tratamiento. Posteriormente, dicha función debe supervisarse cuando se considere

adecuado clínicamente.

En los pacientes con

cifras elevadas de transaminasas se

debe realizar una segunda

evaluación de la función hepática para confirmar este resultado. Si el resultado se confirma,

será necesario efectuar un control frecuente de la función hepática del paciente hasta que

las cifras desciendan a los niveles previos al tratamiento. Es necesario retirar el tratamiento

con pasireotida si el paciente padece ictericia u otros signos indicativos de una significativa

disfunción hepática, en caso de elevaciones sostenidas de las cifras de ASAT (aspartato-

aminotransferasa) o de ALAT (alanina-aminotransferasa) de por lo menos un quíntuplo del

LSN, o si ocurren elevaciones de las cifras de ALAT o de ASAT de más del triple del LSN

acompañadas

simultáneamente

alzas

bilirrubina

más

del doble

del LSN.

Después de interrumpir el tratamiento con pasireotida se debe supervisar al paciente hasta

que se hayan resuelto esos trastornos. No se debe reanudar el tratamiento si se sospecha

que las alteraciones de la función hepática guardan relación con Signifor.

Vesícula biliar y eventos biliares

La colelitiasis es una reacción adversa conocida del uso prolongado de los análogos de la

somatostatina y ha sido notificada a menudo en los estudios clínicos de la pasireotida

(véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Por lo tanto, se recomienda efectuar una

ecografía de la vesícula biliar antes del tratamiento con Signifor y cada 6 o 12 meses

durante el mismo. En los pacientes que reciben Signifor, la presencia de cálculos biliares es

casi siempre asintomática; los cálculos sintomáticos se deben tratar conforme a la práctica

clínica.

Hormonas hipofisarias

La deficiencia de hormonas secretadas por la hipófisis es una secuela frecuente de la

cirugía transesfenoidal y aún más frecuente de la radioterapia de la hipófisis. Por ese

motivo, los pacientes con enfermedad de Cushing de tipo persistente o recurrente pueden

presentar déficits de una o más hormonas hipofisarias. Como la actividad farmacológica de

la pasireotida es similar a la de la somatostatina, no se puede descartar la posibilidad de que

se produzca la inhibición de hormonas hipofisarias distintas de la ACTH. Así pues, se debe

vigilar la función de la hipófisis (tirotropina [TSH]/tiroxina no unida a proteína [T

libre],

somatotropina

[GH]/factor

crecimiento

insulinoide

[IGF-1])

antes

comenzar

tratamiento

Signifor

forma

periódica

durante

mismo,

cuando

proceda

clínicamente.

Efectos indeseables:

Resumen de las características toxicológicas

Un total de 201 pacientes con enfermedad de Cushing recibieron Signifor en estudios

clínicos de fase II y III. El perfil toxicológico de Signifor concordó con el de los análogos de la

somatostatina, salvo en lo que concierne al hipocortisolismo y al grado de hiperglucemia.

Los datos mencionados a continuación reflejan la exposición a Signifor de 162 pacientes con

enfermedad de Cushing en el estudio de fase III. A su ingreso en el estudio, los pacientes

fueron aleatorizados para recibir 0,6 o 0,9 mg de pasireotida (Signifor) dos veces al día

(d.v.d.). Los pacientes tenían una edad media de cerca de 40 años y eran mayoritariamente

mujeres (77,8%). La mayoría de los pacientes padecía la enfermedad de Cushing de tipo

persistente o recurrente (83,3%) y unos pocos pacientes (≤5%) de cada grupo terapéutico

habían sido objeto de irradiación previa de la hipófisis. La exposición mediana al tratamiento

(hasta la fecha de cierre del análisis principal de la eficacia y seguridad) fue de 10,37 meses

(de 0,03 a 37,8), y el 67,9% de los pacientes tuvieron una exposición de por lo menos seis

meses.

Las reacciones adversas se produjeron con una frecuencia y severidad comparables en

ambos grupos posológicos. Se describieron reacciones adversas de grado 1 y 2 según los

Criterios Terminológicos Comunes para Eventos adversos (CTC, versión 3.0) en el 57,4%

de los pacientes; de grado 3, en el 35,8% de los pacientes; y de grado 4, en el 2,5%. Por lo

general, las reacciones adversas de

grado 3

o 4 de los CTC se

relacionaban con la

hiperglucemia.

reacciones

adversas

más

frecuentes

frecuencia

≥10%)

fueron:

diarrea, náuseas, abdominalgia, colelitiasis, hiperglucemia, diabetes mellitus, cansancio y

aumento de la glucohemoglobina. No hubo defunciones durante el estudio. La Tabla 1

recoge las reacciones adversas registradas hasta la fecha de cierre del análisis, en cada

grupo

posológico

total,

investigadores

consideraron

presuntamente

relacionadas con el fármaco de estudio y se notificaron con una frecuencia general superior

al 5%.

Resumen tabulado de las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos, con

arreglo a la clase principal de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase

de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, primero

figuran

más

frecuentes.

Dentro

cada

grupo

frecuencia,

reacciones

presentan

orden

decreciente

gravedad;

además,

categoría

frecuencia

correspondiente a cada reacción se rige por la convención siguiente (CIOMS III): muy

frecuente (≥1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100).

Tabla 1

Reacciones adversas presuntamente relacionadas con el fármaco según los

investigadores cuya frecuencia general es ≥ 5% en el estudio de fase III efectuado en

Hiperglucemia

31 (37,8)

32 (40,0)

Muy frecuente

(38,9)

Diabetes mellitus

13 (15,9)

16 (20,0)

Muy frecuente

(17,9)

Diabetes mellitus tipo 2

10 (12,2)

5 (6,3)

15 (9,3)

Frecuente

Falta de apetito

6 (7,3)

7 (8,8)

13 (8,0)

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

5 (6,1)

7 (8,8)

12 (7,4)

Frecuente

Trastornos cardíacos

Bradicardia sinusal

6 (7,3)

1 (1,3)

7 (4,3)

Frecuente

Prolongación del intervalo QT

3 (3,7)

3 (3,8)

6 (3,7)

Frecuente

Trastornos vasculares

Hipotensión

2 (2,4)

4 (5,0)

6 (3,7)

Frecuente

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Anemia

0 (0,0)

1 (1,3)

1 (0,6)

Infrecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

46 (56,1)

43 (53,8)

Muy frecuente

(54,9)

Náuseas

33 (40,2)

43 (53,8)

Muy frecuente

(46,9)

Dolor abdominal

14 (17,1)

19 (23,8)

Muy frecuente

(20,4)

Vómitos

2 (2,4)

8 (10,0)

10 (6,2)

Frecuente

Dolor en la parte superior del

abdomen

6 (7,3)

3 (3,8)

9 (5,6)

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Colelitiasis

25 (30,5)

23 (28,8)

Muy frecuente

(29,6)

Clase principal de órgano,

d.v.d.

aparato o sistema

N=82

d.v.d.

N=80

n (%)

Término preferido

n (%)

n (%)

enfermos de Cushing, además de otras reacciones reseñables de igual o menor frecuencia

(≤ 5%)

Pasireotida

0,6 mg,

Pasireotida

0,9 mg,

Total

N=162

Categoría de

frecuencia

(total)

Trastornos endocrinos

Insuficiencia suprarrenal

4 (4,9)

5 (6,3)

9 (5,6)

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Estado glucémico al ingreso en el estudio

600 μgd.v.d.

900 μgd.v.d.

Pacientes normoglucémicos (n=62)

5,29

6,50

5,22

6,75

Pacientes prediabéticos (n=38)

5,77

7,45

5,71

7,13

Pacientes diabéticos (n=54)

6,50

7,95

6,42

8,30

Reacción en el lugar de la

10 (12,2)

12 (15,0)

Muy frecuente

inyección

(13,6)

Cansancio

7 (8,5)

12 (15,0)

Muy frecuente

(11,7)

Clase principal de órgano,

d.v.d.

aparato o sistema

N=82

d.v.d.

N=80

n (%)

Término preferido

n (%)

n (%)

Pasireotida

0,6 mg,

Pasireotida

0,9 mg,

Total

N=162

Categoría de

frecuencia

(total)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

4 (4,9)

5 (6,3)

9 (5,6)

Frecuente

Trastornos generales y en el lugar de la administración

Exploraciones complementarias

Aumento de la hemoglobina

10 (12,2)

7 (8,8)

Muy frecuente

glucosilada

(10,5)

Aumento de la gamma-

glutamiltransferasa

8 (9,8)

7 (8,8)

15 (9,3)

Frecuente

Aumento de la alanina-

aminotransferasa

9 (11,0)

5 (6,3)

14 (8,6)

Frecuente

Aumento de la lipasa

7 (8,5)

5 (6,3)

12 (7,4)

Frecuente

Aumento de la glucemia

6 (7,3)

3 (3,8)

9 (5,6)

Frecuente

Aumento de la amilasemia

4 (4,9)

0 (0,0)

4 (2,5)

Frecuente

Prolongación del tiempo de

protrombina

0 (0,0)

2 (2,5)

2 (1,2)

Frecuente

Descripción de reacciones adversas específicas

Trastornos del metabolismo de la glucosa

Las elevaciones de la glucosa plasmática en ayunas fueron las anomalías de laboratorio de

grado 3 de los CTC registradas con mayor frecuencia (en el 23,2% de los pacientes) en el

estudio de fase III efectuado en pacientes con enfermedad de Cushing. Los aumentos

medios

HbA1c

fueron

menos

pronunciados

pacientes

eran

normoglucémicos que en los que eran prediabéticos o diabéticos al ingreso en el estudio

(Tabla 2).

Tabla 2

Variación de la HbA1c media al mes 6 según el estado glucémico al ingreso

en el estudio

(n = número general de pacientes)

Al inicio

Mes 6

Al inicio

Mes 6

Las cifras medias de glucosa plasmática en ayunas (GPA) por lo general aumentaban en los

primeros meses de tratamiento y disminuían o se estabilizaban en los meses siguientes. Las

cifras de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c por lo general disminuían durante los 28

días posteriores a la retirada de la pasireotida, pero permanecían por arriba de los valores

iniciales. No se dispone de datos de seguimiento a largo plazo.Las reacciones adversas de

hiperglucemia y diabetes mellitus derivaron en la interrupción del estudio en 5 (3,1%) y 4

pacientes (2,5%), respectivamente.

Se recomienda la supervisión de la glucemia en los pacientes tratados con Signifor (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Trastornos gastrointestinales

igual

sucede

otros

análogos

somatostatina,

registrado

frecuencia trastornos gastrointestinales con el uso de Signifor. Estas reacciones han sido

usualmente leves (grado CTC bajo), no requirieron ninguna intervención y mejoraron con el

tratamiento continuo.

Reacciones en el lugar de la inyección

En el 13,6% de los pacientes inscritos en el estudio de fase III sobre enfermedad de Cushing

se han descrito reacciones en el lugar de la inyección. Tales reacciones también se

observaron

ensayos

clínicos

realizados

otras

poblaciones.

eventos

más

frecuentes fueron: dolor local, eritema, hematoma, hemorragia y prurito. Las reacciones se

resolvieron espontáneamente sin necesidad de intervención alguna.

Función tiroidea

Una de las comorbilidades comúnmente descritas en la enfermedad de Cushing es el

hipotiroidismo

central.

Otra

reacción

adversa

frecuentemente

asociada

análogos de la somatostatina es la disfunción de la tiroides.

Se ha descrito hipotiroidismo con el uso de Signifor en siete pacientes que participaron en el

estudio de fase III sobre enfermedad de Cushing; el investigador consideró que dos de

dichos casos podían guardar relación con el fármaco. No obstante, los siete pacientes

presentaban cifras de TSH cercanas o inferiores al límite inferior del intervalo normal de

valores a su ingreso en el estudio, de modo que no se puede establecer una relación

definitiva entre el evento adverso y el uso de Signifor.

Enzimas hepáticas

Se han notificado elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas con el uso de análogos

de la somatostatina y dichas elevaciones también se observaron en sujetos sanos y en

pacientes que recibieron la pasireotida en los estudios clínicos. Las elevaciones fueron casi

siempre asintomáticas, leves (grado CTC bajo) y reversibles con el tratamiento continuo. Se

han observado unos pocos casos de elevaciones simultáneas de la ALAT y de la bilirrubina

de más del triple o del doble del LSN, respectivamente. Todos los casos de elevaciones

simultáneas ocurrieron en los diez primeros días de tratamiento con Signifor. Los individuos

se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de la función hepática volvieron a dar los

mismos resultados que al inicio después de la retirada del tratamiento.

Se recomienda la vigilancia de las enzimas hepáticas antes del tratamiento con Signifor y

durante el mismo (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), según proceda

clínicamente.

Enzimas pancreáticas

Se han observado elevaciones asintomáticas de la lipasa y la amilasa en pacientes que

recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones solían ser leves (grado CTC

bajo) y reversibles durante el curso del tratamiento. Sin embargo, dada la asociación que

existe entre la colelitiasis y la pancreatitis aguda, cabe la posibilidad de que se produzcan

pancreatitis con el uso de análogos de la somatostatina.

Posología y modo de administración:

Población destinataria general

Adultos

dosis

inicial

recomendada

Signifor

administrada

inyección

subcutánea (s.c.) dos veces al día. En los pacientes con prediabetes o diabetes mellitus es

posible administrar

una dosis inicial de 0,6

veces al día

(véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

La dosis debe ajustarse en función de la respuesta y de la tolerabilidad. En los pacientes

que inician el tratamiento con 0,6 mg dos veces al día, se puede aumentar la dosis a 0,9 mg

dos veces al día, según la respuesta al tratamiento, siempre que el paciente tolere la dosis

de 0,6 mg. En los pacientes con respuesta estable debe tenerse en cuenta la reducción

individualizada de la dosis, a criterio del médico responsable.

debe

evaluar

paciente

responde

tratamiento

(una

reducción

clínicamente

significativa del cortisol libre en orina [CLO] o una mejora de los signos o síntomas de la

enfermedad), quien debe seguir recibiendo Signifor mientras ello resulte beneficioso. Por lo

general se observa una reducción máxima del cortisol libre en orina hacia el segundo mes

de tratamiento. En los pacientes que no experimenten un beneficio clínico con Signifor se

debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

El tratamiento de presuntas reacciones adversas puede requerir la reducción temporal de la

dosis de Signifor. Se sugiere hacerlo mediante disminuciones de 0,3 mg dos veces al día.

En caso de olvido de una dosis de Signifor, la siguiente inyección debe administrarse a la

hora prevista. No se debe duplicar la dosis para compensar la que se olvidó.

Poblaciones especiales

Pacientes con disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal (véase el apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes con disfunción hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de

Child-Pugh). Para los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh)

se recomienda que la dosis inicial sea de 0,3 mg, administrada dos veces al día (véase el

apartado

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA),

y que la

dosis

máxima

supere

0,6 mg,

administrada dos veces al día. Signifor no debe utilizarse en pacientes con disfunción

hepática grave (clase C de Child-Pugh) (véanse los apartados CONTRAINDICACIONES y

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes pediátricos

No se recomienda el uso de Signifor en pacientes pediátricos con enfermedad de Cushing,

pues no se han obtenido datos clínicos en menores de 18 años.

Pacientes geriátricos (65 años o mayores)

Se tienen datos escasos sobre el uso de Signifor en pacientes mayores de 65 años, pero no

existen indicios de que sea necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véase el apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Modo de administración

Signifor ha de inyectarlo por vía subcutánea el propio paciente. El paciente debe recibir

instrucciones por parte del médico o de un profesional sanitario sobre la forma de inyectarse

Signifor por dicha vía.

No deben ponerse dos inyecciones seguidas en un mismo lugar. Deben evitarse los lugares

signos

inflamación

irritación.

inyecciones

subcutáneas

ponen

preferiblemente en la parte superior de los muslos o en el abdomen (salvo el ombligo y la

cintura).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

pasireotida

puede

reducir

biodisponibilidad

relativa

ciclosporina

(véase

apartado INTERACCIONES). La coadministración de Signifor y ciclosporina puede exigir un

ajuste de la dosis de ciclosporina para mantener la concentración terapéutica del fármaco.

La pasireotida se une moderadamente a proteínas y es muy estable metabólicamente.

Aparentemente, la pasireotida es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp, un transportador

de salida de fármacos), pero no un inhibidor ni un inductor de dicha glucoproteína. Además,

en las dosis terapéuticas, no cabe esperar que la pasireotida sea:

un sustrato, un inhibidor o un inductor del CYP450 (citocromo P450);

un sustrato del transportador de salida BCRP (proteína de resistencia farmacológica en

el cáncer de mama), ni del transportador de entrada OCT1 (transportador de cationes

orgánicos 1), ni de los miembros 1B1, 1B3 o 2B1 de la familia de transportadores de

entrada OATP (polipéptidos transportadores de aniones orgánicos);

un inhibidor de la UGT1A1 (UDP-glucuronosiltransferasa 1A1), de los transportadores de

entrada OATP o OATP3, OATP IB1 o 1B3 y OCT1 u OCT2, ni de los transportadores de

salida P-gp, BCRP, MRP2 (proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos) o

BSEP (bomba de expulsión de sales biliares).

Todos estos

datos obtenidos

in

vitro

permiten

concluir

es poco

probable que

pasireotida interactúe con la comedicación in vivo con respecto al transporte, al metabolismo

o a la fijación a proteínas.

influencia

inhibidor

P-gp

sobre

farmacocinética

pasireotida

subcutánea se evaluó en un estudio de interacción farmacológica en voluntarios sanos a los

que se coadministróverapamilo. No se observó ninguna alteración de la velocidad o del

grado de disponibilidad de la pasireotida.

requiere

cautela

hora

administrar

Signifor

antiarrítmicos

otros

medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Interacciones previstas con otros fármacos

Los escasos datos publicados indican que los análogos de la somatostatina pueden tener

efectos

indirectos

disminución

depuración

metabólica

compuestos

metabolizados por las enzimas del CYP450, a través de la supresión de la secreción de la

hormona

de crecimiento

(somatotropina).

Los datos

disponibles

permiten

excluir

posibilidad de que la pasireotida ejerza tal efecto indirecto. Se debe tener cautela cuando se

administre pasireotida con fármacos que poseen un índice terapéutico reducido y que son

metabolizados principalmente por el CYP3A4 (por ejemplo, la quinidina, la terfenadina).

En los perros, la pasireotida reduce la concentración sanguínea de ciclosporina al reducir la

absorción intestinal de ésta. Se desconoce si dicha interacción ocurre en el ser humano. Por

consiguiente,

puede

necesario

adaptar

dosis

ciclosporina

cuando

coadministrenpasireotida y ciclosporina (véase el apartado Advertencias y precauciones).

escasos

datos

obtenidos

otros

análogos

somatostatina

indican

administración concurrente con bromocriptina puede aumentar la disponibilidad de esta

última

sustancia.

datos

disponibles

permiten

excluir

posibilidad

pasireotida ejerza tal efecto.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas

Los estudios en animales han revelado indicios de que la pasireotida puede perjudicar al

feto en desarrollo. Se recomienda que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pasireotida y también se

les debe advertir que el tratamiento con pasireotida puede conllevar un aumento de la

fecundidad (véase el subapartado «Fecundidad» en MUJERES CON POSIBILIDAD DE

QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).

Embarazo

No se han realizado estudios comparativos

adecuados en mujeres embarazadas. Los

estudios en animales han revelado efectos tóxicos en la reproducción (véase el apartado

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). Se desconoce el riesgo para el ser humano.

Signifor solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el riesgo

para el feto.

Parto

No se dispone de datos en seres humanos. Los estudios en ratas no indican efectos en el

parto (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Lactancia

No se sabe si la pasireotida pasa a la leche materna. Los datos obtenidos en ratas a las que

se administró el fármaco por vía subcutánea revelan que la pasireotida se elimina en la

leche (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). Las madres lactantes

no deben utilizar Signifor, pues no se puede descartar que existan riesgos para el lactante.

Fecundidad

Los estudios en ratas a las que se administró el fármaco por vía subcutánea revelan efectos

aparato

reproductor

femenino

(véase

apartado

DATOS

SOBRE

TOXICIDAD

PRECLÍNICA). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos en el ser humano.

Los beneficios terapéuticos de una reducción o normalización de las concentraciones

séricas

cortisol

mujeres

padecen

enfermedad

Cushing

tratadas

pasireotida pueden conducir a un aumento de la fecundidad.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han reportado.

Sobredosis:

No se han registrado casos de sobredosis en los pacientes que recibieron pasireotida por

vía subcutánea. Se han administrado dosis de hasta 2,1 mg dos veces al día a voluntarios

sanos que con suma frecuencia trajeron aparejada diarrea.

En caso de sobredosis, se recomienda instaurar un tratamiento de apoyo adecuado, según

el estado clínico del paciente, hasta la resolución de los síntomas.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción

La pasireotida es un ciclohexapéptido nuevo, un análogo inyectable de la somatostatina. Al

igual que las hormonas peptídicas naturales somatostatina 14 y somatostatina 28 (también

conocidas como factores de inhibición de la liberación de somatotropina o SRIF) y otros

análogos de la somatostatina, la pasireotida ejerce su actividad farmacológica al fijarse a los

receptores de la somatostatina. Se conocen cinco subtipos del receptor de la somatostatina

en los seres humanos

(SSTR), a saber: SSTR

, SSTR

, SSTR

, SSTR

SSTR

. En

condiciones

fisiológicas

normales,

tales

subtipos

expresan

tejidos

distintos.

análogos de la somatostatina se unen a los receptores SSTR con diferente potencia (Tabla

3). La pasireotida se fija con gran afinidad a cuatro de los cinco receptores SSTR.

Tabla 3

Afinidad de unión de la somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida y

lanreotida a los cinco subtipos de receptores humanos de la somatostatina

(SSTR

Compuesto

SSTR

SSTR

SSTR

SSTR

SSTR

Somatostatina

(SRIF-14)

0,93

0,15

0,02

0,56

0,17

0,29

0,04

Pasireotida

> 100

0,16

0,01

Octreotida

0,38

0,08

> 1000

Lanreotida

0,54

0,08

Los resultados indican la media ±EEM de los valores de CI

expresados en nmol/l.

Farmacodinamia

Los receptores de la somatostatina se expresan en muchos tejidos, especialmente en los

tumores

neuroendrocrinos

secretan

hormonas

cantidades

excesivas,

como

corticotropina (ACTH) en la enfermedad de Cushing. La pasireotida, debido a su amplitud de

unión a los receptores de la somatostatina, tiene el potencial para tratar enfermedades

caracterizadas por la expresión de dichos receptores en los tejidos destinatarios.

Los estudios in vitro revelan que las células tumorales corticótropas de los pacientes con

enfermedad de Cushing presentan cantidades

elevadas de SSTR

, mientras

que otros

subtipos del receptor o bien no se expresan o se expresan en cantidades ínfimas. La

pasireotida se une y activa a los receptores SSTR celulares de los adenomas productores

de ACTH e inhibe la secreción de esta última hormona. La elevada afinidad de la pasireotida

hacia cuatro de los cinco receptores SSTR, especialmente hacia el receptor SSTR

(véase

la Tabla 3), constituye el punto de partida para que la pasireotida sea un tratamiento eficaz

para los pacientes con enfermedad de Cushing.

Metabolismo de la glucosa

En un estudio del mecanismo de acción, aleatorizado y con doble enmascaramiento que se

realizó con voluntarios sanos, el desarrollo de hiperglucemia con dosis de 600 μg y 900 μg

de Signifor s.c. dos veces al día se relacionó con una reducción importante de la secreción

de insulina y de ciertas incretinas (como el péptido 1 glucagonoide [GLP-1] y el polipéptido

insulinotrópico

dependiente

glucosa

[GIP]),

bien

pasireotida

afectó

sensibilidad a la insulina. En otro ensayo aleatorizado con voluntarios sanos, se estudiaron

los efectos del fármaco sobre la glucemia comparando la monoterapia de Signifor s.c. en

dosis de 600 μg dos veces al día con la coadministración junto con un antihiperglucemiante

(metformina, nateglinida, vildagliptina o liraglutida, pero no insulina) en un período de 7 días.

Las incretinas (agonistas del GLP-1 e inhibidores de la DPP-4) resultaron ser el tratamiento

más eficaz contra la hiperglucemia asociada a la pasireotida entre los voluntarios sanos.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de la pasireotida (Signifor s.c.) sobre el intervalo QT se evaluó en dos estudios

específicos del QT, de diseño cruzado, con grupos de comparación y sin enmascaramiento.

En el primero, en el cual se probó una dosis de 1950 μg dos veces al día, la variación media

máxima del QTcF restada del placebo con respecto al inicio (∆∆QTcI) fue de 17,5 ms (IC del

90%: 15,53; 19,38). En el segundo, en el que se investigaron las dosis de 600 μg y 1950 μg

dos veces al día, la variación media máxima (restada del placebo) del QTcI con respecto al

inicio (∆∆QTcI) fue de 13,19 ms (IC del 90%: 11,38; 15,01) y 16,12 ms (IC del 90%: 14,30;

17,95 ms), respectivamente. En ambos estudios, la máxima variación media restada del

placebo se produjo a las 2 horas de la administración. Ambas dosis de Signifor redujeron la

frecuencia cardíaca; la diferencia máxima con respecto al placebo se observó al cabo de 1

hora con la dosis de 600 µg de pasireotida administrada dos veces al día (10,39 latidos por

minuto) y a las 0,5 horas con la dosis de 1950 µg de pasireotida administrada dos veces al

día (14,91 latidos por minuto). No se registraron episodios de taquicardia helicoidal (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

La prolongación del intervalo QT asociada con la pasireotida no viene mediada por un efecto

sobre

canal

potasio

codificado

hERG.

midió

recuperación

cardíaca

(capacidad del corazón de reponerse después de cada latido) con ECG continuos de 24

horas para determinar el efecto proarrítmico de la pasireotida y se observó una mejoría

notable de todos los parámetros en presencia de una prolongación del QT, lo cual apunta a

que el incremento del QT producido por la pasireotida no comportaría un aumento del riesgo

proarrítmico.

Además,

análisis

morfológico

cuantitativo

ondas

constataron alteraciones que apuntasen a una afectación de la heterogeneidad espacial de

la repolarización cardíaca durante el tratamiento con pasireotida.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

En los voluntarios sanos, la pasireotida presenta una farmacocinética aproximadamente

linear en el amplio intervalo de dosis de 0,0025 a 1,5 mg (una sola administración). En los

pacientes con enfermedad de Cushing, la pasireotida presenta una relación linear entre la

dosis y la exposición en el intervalo de dosis de 0,3 a 1,2 mg (d.v.d.).

Absorción

En los voluntarios sanos, la pasireotida s.c. se absorbe de forma rápida y alcanza su

concentración

plasmática

máxima

0,25-0,5

horas

máx

máx

aproximadamente proporcionales a la dosis después de la administración de dosis únicas y

múltiples.

No se han realizado estudios para evaluar la biodisponibilidad de la pasireotida en el ser

humano. Los datos de biodisponibilidad absoluta de los estudios preclínicos con ratas y

monos indican que la biodisponibilidad absoluta de la pasireotida por vía subcutánea será

total en el ser humano.

Es poco probable que los alimentos ejerzan algún efecto, pues Signifor se administra por vía

parenteral.

Distribución

En los voluntarios sanos, la pasireotida se distribuye ampliamente con un gran volumen de

distribución

aparente

>100

distribución

entre

sangre

plasma

independiente de la concentración y revela que la pasireotida se localiza principalmente en

el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas es moderada (88%) e independiente de

la concentración.

La pasireotida tiene una capacidad de penetración pasiva reducida y probablemente sea un

sustrato de la P-gp, aunque cabe esperar que la P-gp ejerza un efecto pequeño sobre la

absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de la pasireotida. Cuando se

administran dosis terapéuticas, la pasireotida no es un sustrato del transportador de salida

BCRP (proteína de resistencia farmacológica en el cáncer de mama) ni del transportador de

entrada OCT1 (transportador de cationes orgánicos 1) o de los miembros 1B1, 1B3 o 2B1 de

la familia de transportadores de entrada OATP (polipéptidos transportadores de aniones

orgánicos).

Biotransformación y metabolismo

La pasireotida es muy estable metabólicamente en los microsomas hepáticos y renales del

ser humano. En

voluntarios

sanos, la

pasireotida

encuentra

predominantemente

inalterada en el plasma, la orina y las heces.

Eliminación

La pasireotida s.c. se elimina mayormente por depuración hepática (eliminación biliar) y en

mucho menor grado por vía renal. En un estudio de la absorción, distribución, metabolismo y

eliminación (ADME) de una sola dosis de 600 μg de pasireotida s.c., el 55,9 ± 6,63% de la

dosis radiactiva se recuperó durante los primeros 10 días después de la administración: el

48,3 ± 8,16% en las heces y el 7,63 ± 2,03% en la orina.

La depuración (CL/F) de la pasireotida en los voluntarios sanos

y los pacientes con

enfermedad de Cushing es de unos 7,6 l/h y 3,8 l/h, respectivamente.

Farmacocinética en el estado estacionario

Tras la administración de dosis múltiples por vía subcutánea, la farmacocinética de la

pasireotida es lineal e independiente del tiempo en la gama de dosis de 0,05 a 0,6 mg

administradas una vez al día (todos los días) a voluntarios sanos y en la gama de dosis de

0,3 mg a 1,2 mg administradas dos veces al día a pacientes con enfermedad de Cushing.

Tomando como base los cocientes de acumulación de AUC, se ha calculado una semivida

efectiva (t

1/2,eff

) de alrededor de 12 horas (promedio entre 10 y 13 horas con dosis diarias de

0,05,

0,6 mg)

voluntarios

sanos

(véase

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN).

Poblaciones especiales

Pacientes geriátricos (65 años o mayores)

El análisis de farmacocinética poblacional de los pacientes con enfermedad de Cushing

reveló que la edad es una covariable: a medida que la edad aumenta, disminuye la

depuración corporal total y se eleva la exposición farmacocinética. En el intervalo de edades

estudiado de 18 a 73 años, se prevé que el área bajo la curva de concentración y tiempo en

el estado estacionario de un intervalo de administración de 12 horas (AUC

) será de entre el

86% y el 110% de la de un paciente típico de 41 años. Esta variación es moderada y se

considera poco significativa tomando en consideración el amplio intervalo de edades en que

se observa el efecto.

Los escasos datos disponibles en pacientes con enfermedad de Cushing de más de 65 años

edad

revelan

diferencias

seguridad

eficacia

clínicamente

significativas

comparación con los pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes con disfunción renal

La depuración renal contribuye mínimamente a la eliminación de la pasireotida en el ser

humano.

En un estudio clínico en el que se administró una dosis única de 900 µg de pasireotida en

forma de Signifor subcutáneo a sujetos con deterioro de la función renal, con disfunción

renal leve, moderada o grave o con fracaso renal en estadío terminal no se observaron

efectos significativos sobre la farmacocinética de la pasireotida.

Pacientes con disfunción hepática

En un estudio clínico en el que se administró una dosis subcutánea única de 600 µg de

pasireotida en forma de Signifor subcutáneo a pacientes con disfunción hepática (clases A,

B y C de Child-Pugh) se observó que en los pacientes con disfunción hepática moderada o

grave (clases B y C de Child-Pugh) se alcanzaban exposiciones significativamente mayores

que en los que tenían una función hepática normal. Tras la corrección debido al efecto de la

covariable (edad, IMC y albúmina), se observó que el AUC

había aumentado un 60% y un

79%, que la C

máx

había aumentado en un 67% y un 69% y que la CL/F había disminuido un

37% y un 44%, respectivamente, en los grupos con disfunción hepática moderada o grave

en comparación con el grupo de referencia.

Datos demográficos

Los análisis de farmacocinética poblacional de la pasireotida (Signifor s.c.) revelan que la

raza y el sexo biológico no afectan a los parámetros farmacocinéticos.

El análisis farmacocinético poblacional de los pacientes con enfermedad de Cushing reveló

que el peso corporal magro (es decir, el peso corporal total menos el peso estimado de la

grasa corporal) es una covariable. En la gama estudiada de pesos corporales magros de 33

a 83 kg se ha estimado que el AUC

será entre el 67% y el 134% del de un paciente típico de

49 kg (el intervalo correspondiente de pesos corporales totales es de 43,0 – 175 kg y la

mediana, de 77,4 kg). Esta variación se considera moderada y de escaso interés clínico.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Se realizó un estudio de fase III, multicéntrico y aleatorizado, para evaluar la seguridad y la

eficacia de distintas dosis de pasireotida (Signifor) durante un período de tratamiento de 12

meses en pacientes con enfermedad de Cushing de tipo persistente o recurrente o en

pacientes de novo en quienes la cirugía no estaba indicada o, si lo estaba, la rechazaban.

El estudio se hizo en 162 pacientes con CLO (cortisol libre en orina) inicial >1,5 x LSN (límite

superior del intervalo normal de valores), quienes fueron aleatorizados en proporción 1:1

para recibir una dosis de 0,6 mg o de 0,9 mg de pasireotida (Signifor) por vía subcutánea

(s.c.) administrada dos veces al día. Al cabo de tres meses de tratamiento, los pacientes que

tenían un CLO medio de 24 horas ≤2xLSN e inferior o igual a sus cifras iniciales siguieron

recibiendo tratamiento de forma enmascarada, a la dosis asignada aleatoriamente, hasta el

mes 6. A los pacientes que no satisficieron estos criterios se les reveló la asignación del

tratamiento y se les aumentó la dosis en 0,3 mg dos veces al día. Después de los primeros 6

meses de estudio, los pacientes ingresaron en un período de tratamiento adicional de 6

meses sin enmascaramiento. Cuando no se lograba una respuesta al sexto mes o no se

mantenía la respuesta durante el período de tratamiento sin enmascaramiento, se podía

aumentar la dosis en 0,3 mg s.c. dos veces al día. La dosis máxima administrada a los

pacientes fue

1,2 mg

s.c.

veces

al día.

dosis

podía

reducir mediante

disminuciones de 0,3 mg dos veces al día en cualquier momento del estudio por motivos de

intolerabilidad.

criterio

principal

eficacia

proporción

pacientes

cada

grupo

consiguieron una normalización de las cifras de CLO medias de 24 horas (CLO ≤ LSN) al

cabo de 6 meses de tratamiento y que no fueron objeto de un aumento de la dosis (con

respecto a la dosis asignada aleatoriamente) durante ese período. Los criterios secundarios

de eficacia fueron, entre otros, las variaciones con respecto al inicio de los siguientes

parámetros: CLO de 24 horas, ACTH plasmática, concentraciones séricas de cortisol, signos

y síntomas clínicos de enfermedad de Cushing y la calidad de vida relacionada con la salud

(CVRL) valorada mediante el cuestionario Cushing QoL. Todos los análisis se realizaron

tomando como base los grupos posológicos aleatorizados.

Los datos demográficos iniciales de ambos grupos posológicos aleatorizados eran parejos y

coherentes con la epidemiología de la enfermedad. Los pacientes tenían una edad media de

cerca de 40 años y eran mayoritariamente mujeres (77,8%). La mayoría de los pacientes

padecía la enfermedad de Cushing de tipo persistente o recurrente (83,3%) y unos pocos

pacientes (≤5%) de cada grupo terapéutico habían sido objeto de irradiación previa de la

hipófisis.

características

iniciales

ambos

grupos

posológicos

aleatorizados

también

eran

parejas, salvo en lo relativo a las diferencias marcadas en el CLO medio de 24 horas al

inicio (1,156 nmol/24 h en el grupo de 0,6 mg dos veces al día y 782 nmol/24 h en el grupo

de 0,9 mg dos veces al día); intervalo normal: 30 a 145 nmol/24 h).

Resultados

Al sexto mes, se observó una normalización de las cifras medias de CLO en el 14,6% (IC del

95%: 7,0 a 22,3) y el 26,3% (IC del 95%: 16,6 a 35,9) de los pacientes asignados

aleatoriamente al grupo de 0,6 mg de pasireotida dos veces al día y de 0,9 mg de

pasireotida dos veces al día, respectivamente. El estudio cumplió su principal objetivo de

eficacia en el grupo que recibió la dosis de 0,9 mg dos veces al día, pues el límite inferior del

IC del 95% es mayor que el límite preespecificado del 15%. En el grupo posológico de 0,9

mg, la respuesta tendía a ser mayor en los pacientes que tenían las menores cifras medias

de CLO al inicio (Tabla 4). La mayoría de los que respondieron (55,6%) al sexto mes

siguieron

respondiendo

duodécimo

mes.

porcentaje

respondieron

duodécimo mes fue comparable al del sexto mes; dicho porcentaje fue del 13,4% y el 25,0%

en los grupos de 0,6 mg dos veces al día y de 0,9 mg dos veces al día, respectivamente.

Tabla 4

Porcentajes de respuesta al sexto mes por grupo posológico aleatorizado y

según el CLO medio inicial (análisis principal de la eficacia)

Pasireotida

Pasireotida

0,6 mg d.v.d.

0,9 mg d.v.d.

Categoría de CLOm inicial

n/N (%)

IC del 95%

n/N (%)

IC del 95%

>LSN a ≤2 x LSN 1/ 12 (8,3) 7/ 14 (50,0)

(0,0, 24,0)

(23,8, 76,2)

>2 x LSN a ≤5 x LSN 7/ 26 (26,9) 10/ 40 (25,0)

(9,9, 44,0)

(11,6, 38,4)

>5 x LSN a ≤10 x LSN 3/ 28 (10,7) 1/ 13 (7,7)

(0,0, 22,2)

(0,0, 22,2)

>10 x LSN 1/ 11 (9,1) 0/ 9 (0,0)

(0,0, 26,1)

No disponible* 0/ 5 (0,0) 3/ 4 (75,0)

(32,6, 100,0)

* Pacientes con menos de tres muestras de CLO al inicio (mínimo exigido para el cálculo del

CLOm).

llevó

cabo

análisis

complementario

eficacia

clasificó

adicionalmente a los pacientes en tres categorías de respuesta, con independencia del

ajuste ascendente de la dosis al tercer mes: (respuesta) controlada (CLO ≤1,0 x LSN),

parcialmente

controlada

(CLO >1,0

LSN, pero

reducción de

CLO ≥50% en

comparación con la cifra inicial) o no controlada (el resto de los pacientes). Los porcentajes

pacientes

respuesta

controlada

parcialmente

controlada

sexto

representaron el 34% y el 41% (0,6 mg d.v.d. y 0.9 mg d.v.d., respectivamente) de los

pacientes aleatorizados (Tabla 5).Los pacientes con respuesta no controlada a los meses 1

y 2 tendían a permanecer (90%) en dicha categoría a los meses 6 y 12.

Tabla 5

Porcentajes de respuesta al sexto mes por grupo posológico aleatorizado

(análisis complementario de la eficacia)

Categoría de respuesta

Pasireotida 0,6 mg, d.v.d.

(N=82)

n (%)

Pasireotida 0,9 mg, d.v.d.

(N=80)

n (%)

Controlada

13 (15,9%)

23 (28,8%)

Parcialmente controlada

15 (18,3%)

10 (12,5%)

No controlada

54 (66 %)

47 (59%)

En ambos grupos posológicos, Signifor produjo una reducción rápida y consistente del CLO

medio al cabo de 1 mes de tratamiento, que se mantuvo a lo largo del tiempo (Figura 1). Al

parecer, las disminuciones y los aumentos de la dosis ejercieron un efecto mínimo en la

respuesta del CLO, si bien algunos pacientes experimentaron una reducción adicional de las

cifras de CLO con el ajuste ascendente de la dosis.

Figura 1

Media (±EE) de cortisol libre en orina (CLO) (nmol/24h) en función del tiempo

hasta el mes 12, por grupo posológico aleatorizado

nmol/24h

1500

1300

1100

Month

Pasireotide 0.9 mg bid

Pasireotide 0.6 mg bid

Nota: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los grupos de 0,6 o 0,9 mg de

pasireotida (Signifor), administrados d.v.d., al inicio. Para obtener los resultados medios de

los pacientes a los meses 0 (inicio), 3, 6 y 12 se hicieron por lo menos tres valoraciones del

CLO de 24 horas y para obtener los resultados medios correspondientes a los tiempos

restantes se hicieron al menos dos valoraciones del CLO de 24 horas. La línea de referencia

es el límite superior del intervalo normal de valores de CLO, que es de 145 nmol/24 h.

+/-Se indican los errores estándar.

También se constataron reducciones consistentes en el porcentaje global de variación de las

cifras medias y medianas de CLO al sexto y duodécimo mes con respecto a las cifras

iniciales (Tabla 6). Se apreciaron asimismo reducciones de las cifras medias de cortisol

sérico y de las cifras medias de ACTH plasmática a cada tiempo en cada grupo posológico.

Tabla 6

Variación porcentual de las cifras medias y medianas de CLO por grupo

posológico aleatorizado a los meses 6 y 12 en comparación con las cifras

iniciales

Pasireotida 0,6 mg,

d.v.d.

variación porcentual (n)

Pasireotida 0,9 mg, d.v.d.

variación porcentual (n)

Variación media del

(% desde el inicio)

Variación mediana

del CLO

(% desde el inicio)

Mes 6

-27,5* (52)

-48,4 (51)

Mes 12

-41,3 (37)

-54,5 (35)

Mes 6

-47,9 (52)

-47,9 (51)

Mes 12

-67,6 (37)

-62,4 (35)

* Incluye un paciente con resultados atípicos significativos que presentó una variación

porcentual con respecto al inicio de +542,2%.

A los seis meses se observaron reducciones clínicamente significativas de la tensión arterial

sistólica y diastólica en sedestación, del índice de masa corporal (IMC) y del colesterol total

en ambos grupos posológicos. Las reducciones generales de dichos parámetros tendían a

mayores

pacientes

había

normalizado

CLO.

Parecidas

tendencias se observaron a los doce meses, tiempo en el que se apreció adicionalmente

una disminución de los triglicéridos séricos. No se observaron variaciones clínicamente

significativas de la densidad mineral ósea.

A los seis meses hubo cambios favorables en todos los signos estudiados de la enfermedad

de Cushing en ambos grupos posológicos. El rubor facial mejoró en el 36,7% (18/49) y el

59,6%

(28/47)

pacientes

recibieron

veces

día,

respectivamente. Más de un tercio de los pacientes de ambos grupos terapéuticos también

presentaban una mejoría en las almohadillas grasas supraclavicular y dorsal. En la consulta

del duodécimo mes se observaron hallazgos similares.

Las puntuaciones globales medias y medianas del cuestionario Cushing QoL al inicio eran

similares en ambos grupos posológicos. En la consulta del tercer mes, los pacientes de

ambos grupos posológicos consignaron puntuaciones mayores, lo cual revela una mejora de

la CVRL del paciente. A los seis meses, las mejoras medianas con respecto al inicio fueron

del 13,2% y el 30% en los grupos posológicos de 0,6 mg y 0,9 mg d.v.d., respectivamente. A

los doce meses, las mejoras medianas con respecto al inicio fueron del 26% y el 20,6% en

los grupos posológicos de 0,6 mg y 0,9 mg d.v.d., respectivamente.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Ampolla:

La solución inyectable se suministra dentro de una ampolla de 1 ml de vidrio incoloro que

dispone de una sola ranura de corte.

Para reducir las molestias en el sitio de inyección, se recomienda esperar a que la solución

llegue a temperatura ambiente antes de inyectarla.

Para garantizar la administración adecuada del medicamento, el médico u otro profesional

sanitario debe enseñar al paciente a utilizar la ampolla de Signifor. Las instrucciones para

usar la ampolla de Signifor figuran en el apartado INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES.

Las ampollas deben abrirse justo antes de la administración, desechando luego la porción

no utilizada.

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES

Ampolla:

Este medicamento viene envasado en una ampolla, es decir, en un frasquito de vidrio.

Signifor debe administrarse con jeringas y agujas hipodérmicas descartables.

El médico o el personal de enfermería le enseñarán a utilizar las ampollas de Signifor. Aun

así, antes de utilizar la ampolla, lea esta información atentamente. Si no sabe bien cómo

ponerse la inyección o tiene alguna duda, pídale al médico o a los enfermeros que le

ayuden.

La inyección puede prepararse usando ya sea dos agujas distintas para extraer e inyectar la

solución, o bien una sola aguja hipodérmica fina y corta para ambos procesos. Según la

práctica clínica local, el médico o la enfermera le dirán cuál de los dos métodos hay que

utilizar. Por favor, acate sus instrucciones.

ampollas

Signifor

deben

conservarse

según

condiciones

conservación

indicadas en la caja.

Información importante para evitar accidentes

Advertencia: Mantenga las ampollas fuera del alcance de los niños.

Usted necesita el siguiente material para ponerse la inyección subcutánea:

Una ampolla de Signifor.

Toallitas impregnadas en alcohol o material similar.

Una jeringa estéril.

Una aguja estéril, roma, gruesa y larga para extraer la solución (el médico o la

enfermera le dirán si es necesaria).

Fecha de aprobación/revisión del texto:

Una aguja estéril, fina y corta.

Un recipiente rígido y con tapa para objetos punzantes u otro recipiente rígido y con

tapa para eliminar desechos.

Lugar de inyección

El lugar de inyección es el lugar del cuerpo donde usted se pondrá la inyección. Signifor es

para uso subcutáneo. Eso significa que se inyecta con una aguja corta en el tejido adiposo

que se encuentra justo debajo de la piel. Los muslos o el abdomen son lugares adecuados

para una inyección subcutánea. Para evitar el dolor y la irritación de la piel, no ponga dos

inyecciones seguidas en el mismo lugar. La inyección tampoco debe ponerse en zonas

sensibles o de piel irritada.

Preparativos

Cuando esté listo para ponerse la inyección, siga cuidadosamente los pasos siguientes:

Lávese bien las manos con agua y jabón.

Use siempre agujas y jeringas desechables nuevas cada vez que vaya a ponerse

una inyección.

Las jeringas y las agujas deben utilizarse solo una vez. Las agujas y las jeringas no

deben compartirse nunca con otra persona.

Extraiga la ampolla de la caja.

Examine la ampolla con detenimiento. NO LA USE si está rota o si el líquido parece

turbio o contiene partículas. En todos estos casos, devuelva el producto con su

envase a la farmacia.

Las ampollas deben abrirse justo antes de la administración, desechando luego la porción

no utilizada.

Verifique la fecha de caducidad y la dosis:

Controle la fecha de caducidad (EXP) que figura en la caja de cartón y la etiqueta de la

ampolla y cerciórese de que la dosis sea la que le prescribió el médico.

NO USE el medicamento si ha caducado o si la dosis es incorrecta. En cualquiera de estos

casos, devuelva el producto con su envase a la farmacia.

Cómo inyectarse Signifor

Paso 1: La solución inyectable de Signifor está

acondicionada en una ampolla de apertura fácil.

El punto de color de la parte superior marca la

posición del punto de corte en el cuello de la

ampolla. Golpetee la ampolla con el dedo para

cerciorarse de que no haya líquido en la parte

superior al abrir la ampolla.

Paso 2: Procedimiento recomendado: sostenga

la ampolla boca arriba con el punto de color

mirando

dirección

contraria

rostro.

Sostenga con una mano la base de la ampolla.

Con ambos pulgares juntos, uno por arriba y otro

por debajo del cuello de la ampolla, parta la parte

superior de la ampolla por el punto de corte. Una

vez abierta, coloque la ampolla boca arriba sobre

una superficie plana y limpia.

Paso 3: Conecte la aguja a la jeringa estéril. Si le

han indicado que use dos agujas, use la aguja

larga, gruesa y de punta roma en este paso.

Antes de pasar al paso 4, limpie el lugar de

inyección con una gasa impregnada en alcohol.

Paso

Quite

capuchón

aguja.

Introduzca

aguja

ampolla

tire

émbolo hasta trasvasar todo el contenido de la

ampolla a la jeringa. Si le han indicado que use

dos agujas, use ahora la aguja corta en lugar de

la larga.

Paso 5: Sostenga la jeringa entre dos dedos de

la mano con el pulgar apoyado en la base del

émbolo. Golpetee la jeringa con los dedos para

eliminar las burbujas. Cerciórese de que no haya

burbujas de aire en la jeringa presionando el

émbolo hasta que aparezca la primera gota en la

punta de la aguja.

deje

aguja

entre

contacto

ningún

objeto.

Ahora

usted

puede

inyectar

medicamento.

Paso 6: Pellizque suavemente la piel en

el lugar

de inyección e inserte la aguja

en dicho sitio a un ángulo de 45 grados

aproximadamente (como se indica en la

figura).

Tire ligeramente del émbolo para verificar

perforado

ningún

vaso

sanguíneo.

observa

sangre

jeringa, primero retire la aguja de la piel,

luego reemplace la aguja corta por una

nueva e inserte la aguja nueva en otro

lugar de inyección.

Paso

Manteniendo

siempre

piel

plegada, presione lentamente el

émbolo

hasta el fondo

hasta

inyectar

toda

solución. Sin soltar el émbolo, mantenga

jeringa

posición

unos

segundos.

Paso

Suelte

lentamente

pliegue

piel

extraiga

delicadeza

aguja del lugar. Recubra la aguja con el

capuchón respectivo.

Paso

Deseche

inmediato

jeringa

aguja

utilizadas

recipiente para objetos

punzantes o en

otro

recipiente

rígido

tapa

para

eliminar

desechos.

Todo

producto

utilizado o material de desecho deberán

eliminarse

conformidad

normas locales.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 28 de febrero de 2018.

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