SANDIMMUN NEORAL

Información principal

  • Denominación comercial:
  • SANDIMMUN NEORAL 25 mg
  • Dosis:
  • 25 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Cápsula blanda
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • SANDIMMUN NEORAL  25 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m04036l04
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

Nombre del producto:

Sandimmun Neoral ® 25 mg

(Ciclosporina)

Forma farmacéutica:

Cápsula blanda

Fortaleza:

25 mg

Presentación:

Estuche por 10 blísteres de PVC-PA/AL

con 5 cápsulas blandas cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, BASILEA,

SUIZA.

Fabricante, país:

R.P. SCHERER GMBH AND CO., KG., EBERBACH,

ALEMANIA.

Número de Registro Sanitario:

M-04-036-L04

Fecha de Inscripción:

12 de febrero de 2004

Composición:

Cada cápsula blanda contiene:

Ciclosporina

25,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 25 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Trasplantes

Trasplante de órgano sólido

Prevención del rechazo del injerto después de un alotrasplante de riñón, hígado, corazón,

corazón-pulmón combinado, pulmón o páncreas.

Tratamiento

rechazo

injerto

pacientes

anteriormente

recibían

otros

inmunodepresores.

Trasplante de médula ósea

Prevención del rechazo del injerto después de un trasplante de médula ósea.

Prevención o tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped (EICH).

Otras indicaciones distintas del trasplante

Uveítis endógena

Tratamiento de la uveítis intermedia o posterior activa que amenaza la visión, de etiología no

infecciosa, cuando el tratamiento convencional ha fracasado o ha provocado reacciones

adversas inaceptables.

Tratamiento de la uveítis de Behçet con ataques inflamatorios repetidos que afectan la

retina.

Síndrome nefrótico

Síndrome nefrótico corticodependiente o corticorresistente en adultos y niños, causado por

enfermedades glomerulares tales como nefropatía de cambios mínimos, glomerulosclerosis

focal o segmentaria, o glomerulonefritis membranosa.

Sandimmun Neoral puede emplearse para inducir y mantener remisiones, así como para

preservar la remisión inducida con corticoesteroides, lo que permite retirarlos.

Artritis reumatoide

Tratamiento de la artritis reumatoide activa grave.

Psoriasis

Tratamiento de la psoriasis grave cuando el tratamiento convencional es inadecuado o

ineficaz.

Dermatitis atópica

Sandimmun Neoral está indicado en pacientes con dermatitis atópica grave que necesitan

un tratamiento sistémico.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la ciclosporina o a cualquiera de los excipientes de Sandimmun Neoral.

Hipersensibilidad a

ciclosporina o

cualquiera de los excipientes

del concentrado

Sandimmun para solución de infusión, incluida la hipersensibilidad al aceite de ricino

polietoxilado.

Precauciones:

Ver Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Todas las indicaciones

Supervisión médica

Sólo deben recetar Sandimmun Neoral y el concentrado Sandimmun para solución de

infusión

médicos

experimentados

tratamiento

inmunodepresor

estén

condiciones de ofrecer un seguimiento adecuado, incluidas exploraciones físicas completas

regulares, mediciones de la tensión arterial y control de los parámetros de laboratorio de

seguridad. Los pacientes trasplantados que reciben el medicamento deben ser atendidos en

instalaciones equipadas con recursos médicos y de laboratorio adecuados. El médico

responsable

tratamiento

mantenimiento

debe

recibir

información

completa

permita efectuar el seguimiento del paciente.

Aceite

ricino

polietoxilado

contenido

formulación

intravenosa

reacciones

anafilactoides

El concentrado Sandimmun para solución de infusión contiene aceite de ricino polietoxilado

(véase el apartado DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN) que puede provocar reacciones

anafilactoides después de la administración intravenosa. Tales reacciones pueden consistir

en rubefacción de la cara y la parte superior del tórax y edema pulmonar no cardiogénico

con síndrome de dificultad respiratoria, disnea, sibilancias, variaciones de la tensión arterial

y taquicardia. Por lo tanto, se requieren precauciones especiales en pacientes que han

recibido anteriormente, por inyección o infusión intravenosas, preparaciones con aceite de

ricino polietoxilado (por ejemplo, productos que contienen Cremophor

EL) y en pacientes

con predisposición alérgica. Así, los pacientes tratados con el concentrado Sandimmun para

solución de infusión deben permanecer en observación continua por lo menos durante los

30 minutos siguientes al inicio de la infusión y luego regularmente. En caso de anafilaxia, la

infusión debe interrumpirse. Siempre deben estar accesibles junto a la camauna solución

acuosa de adrenalina al 1:1000 y una fuente de oxígeno. La administración profiláctica de un

antihistamínico (bloqueador H

), antes del concentrado Sandimmun para solución de

infusión, ha permitido evitar reacciones anafilactoides.

Linfomas y otras neoplasias

Como otros inmunodepresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollar linfomas y

otros tipos de cáncer, en particular de la piel. Este aumento del riesgo parece relacionarse

con el grado y la duración de la inmunodepresión más que con el uso de determinados

fármacos. Por lo tanto, deben emplearse con precaución los regímenes terapéuticos con

varios inmunodepresores (incluida la ciclosporina) ya que pueden conducir a trastornos

linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, a veces mortales (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS).

En vista del riesgo potencial de cáncer de la piel, se debe advertir a los pacientes tratados

con Sandimmun Neoral que eviten la exposición excesiva a la luz ultravioleta.

Infecciones

Como otros inmunodepresores, la ciclosporina predispone al paciente al desarrollo de un

amplio espectro de infecciones bacterianas, micóticas, parasitarias y víricas, a menudo

causadas por patógenos oportunistas. En pacientes tratados con la ciclosporina se ha

observado la activación de infecciones latentes por poliomavirus que pueden conducir a

nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV), especialmente a nefropatías asociadas con el

virus BK (NVBK) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus

JC. Estas afecciones se asocian frecuentemente con un elevado grado de inmunodepresión

y deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunodeprimidos

cuya función renal se está deteriorando o que presentan síntomas neurológicos. Se han

notificado

manifestaciones

graves

incluso

desenlaces

mortales.

Deben

aplicarse

estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en los pacientes que reciben

tratamiento

inmunodepresor

crónico

varios

medicamentos

(véase

apartado

REACCIONES ADVERSAS).

Nefrotoxicidad aguda y crónica

Durante las primeras semanas del tratamiento con la ciclosporina pueden presentarse

frecuentemente elevaciones de las concentraciones séricas de creatinina y urea que pueden

constituir complicaciones graves. Estos trastornos funcionales dependen de la dosis, son

reversibles y suelen responder a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo

plazo pueden desarrollarse trastornos renales estructurales en algunos pacientes (p.ej.,

hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial); en los pacientes con trasplante

renal, tales trastornos deben diferenciarse de las alteraciones vinculadas al rechazo crónico

(véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Es preciso vigilar de cerca los parámetros

de la función renal ya que si se detectan valores anormales podría ser necesario reducir la

dosis

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

Hepatotoxicidad y lesiones hepáticas

La ciclosporina también puede provocar elevaciones reversibles de la bilirrubina sérica y a

veces de las enzimas hepáticas, en función de la dosis (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS).

Durante

farmacovigilancia

habido

notificaciones

espontáneas

solicitadas de hepatotoxicidad y lesiones hepáticas, incluidas colestasis, ictericia, hepatitis e

insuficiencia hepática en pacientes tratados con la ciclosporina. La mayoría de los casos se

referían a pacientes con comorbilidades, enfermedades subyacentes y otros factores de

confusión tales como complicaciones infecciosas y medicamentos coadministrados con un

potencial hepatotóxico. En algunos casos, sobre todo en pacientes trasplantados, se han

notificado desenlaces mortales (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Se requiere

una estricta vigilancia de los parámetros de la función hepática yaque si se detectan valores

anormales podría ser necesario reducir la dosis (véanse los apartados POSOLOGIA Y

ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Población geriátrica

En los pacientes de edad avanzada, la función renal debe ser objeto de una vigilancia

particularmente cuidadosa.

Supervisión de las concentraciones de ciclosporina en pacientes trasplantados

En los pacientes trasplantados tratados con la ciclosporina, la supervisión regular de las

concentraciones

sanguíneas

ciclosporina

representa

medida

seguridad

importante (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).El método preferido para

medir las concentraciones sanguíneas de ciclosporina consiste en utilizar un anticuerpo

monoclonal

específico

(determinación

fármaco

original),

bien,

método

cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) que también permite determinar las

concentraciones del compuesto original. Si se utiliza plasma o suero, debe seguirse un

protocolo de separación normalizado (tiempo y temperatura). Para la supervisión inicial de

los pacientes con trasplante de hígado debe usarse o bien el anticuerpo monoclonal

específico o bien mediciones en paralelo con el anticuerpo monoclonal específico y el

anticuerpo monoclonal inespecífico para garantizar la administración de una dosis que

produzca una inmunodepresión adecuada.

Cabe recordar que la concentración de ciclosporina en la sangre, el plasma o el suero no es

más que uno de los numerosos factores que influyen en el estado clínico del paciente. Por lo

tanto, los resultados sólo representan una guía para ajustar la dosis tomando en cuenta los

demás

parámetros

clínicos

laboratorio

(véase

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN).

Hipertensión

El tratamiento con la ciclosporina requiere un control regular de la tensión arterial. En caso

de hipertensión, debe emprenderse un tratamiento antihipertensivo adecuado (véase el

apartado

REACCIONES

ADVERSAS),

preferencia

antihipertensivo

interfiera con la farmacocinética de la ciclosporina, por ejemplo el isradipino (véase el

apartado INTERACCIONES).

Aumento de los lípidos en sangre

Puesto que la ciclosporina ha provocadoen raras ocasiones una elevación leve y reversible

de las concentraciones sanguíneas de lípidos, es aconsejable efectuar determinaciones de

los lípidos antes y después del primer mes de tratamiento. Si se detecta un aumento de los

lípidos, debe considerarse una dieta con un bajo contenido de grasas y, si es adecuado,

reducir la dosis (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Hiperpotasemia

La ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia, sobre todo en los pacientes con

disfunción renal (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). También se requiere

precaución al coadministrar la ciclosporina con medicamentos ahorradores de potasio (p.ej.

diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,

antagonistas de los receptores de angiotensina II) y medicamentos que contienen potasio,

así como en pacientes que siguen una dieta con un alto contenido de potasio (véase el

apartado INTERACCIONES). En tales casos se recomienda controlar las concentraciones

de potasio.

Hipomagnesemia

ciclosporina

favorece

eliminación

magnesio,

puede

conducir

hipomagnesemia sintomática, especialmente durante el periodo peritrasplante (véase el

apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

tanto,

recomienda

vigilar

concentraciones séricas de magnesio durante dicho periodo, sobre todo en presencia de

síntomas o signos neurológicos. Si se considera necesario, administrar suplementos de

magnesio.

Hiperuricemia

Se requiere precaución en pacientes con hiperuricemia (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS).

Vacunas vivas atenuadas

Durante el tratamiento con la ciclosporina, las vacunas pueden ser menos eficaces; debe

evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (véase el apartado INTERACCIONES).

Interacciones

Debe

tenerse

precaución

coadministrar

lercanidipino

ciclosporina

(véase

apartado INTERACCIONES).

Cuando la ciclosporina se coadministra con sustratos de la bomba de expulsión de fármacos

(glucoproteína P) o sustratos de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP)

como

aliskireno,

dabigatrán

bosentán,

puede

elevar

concentraciones

sanguíneas de estos medicamentos. No se recomienda la coadministración de ciclosporina

aliskireno

debe

evitarse

coadministración

dabigatrán

bosentán.

Tales

recomendaciones se deben a los posibles efectos clínicos de estas interacciones (véase el

apartado INTERACCIONES).

Excipientes especiales: etanol

El contenido de etanol (véase el apartado DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN) debe tenerse

en cuenta al administrar el medicamento a mujeres embarazadas o que amamantan, a

pacientes con hepatopatía o epilépticos, a pacientes alcohólicos o en caso de administración

de Sandimmun Neoral o del concentrado Sandimmun para solución de infusión a niños.

Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante

No deben recibir ciclosporina los pacientes con disfunción renal (excepto aquellos con

síndrome nefrótico y un grado aceptable de disfunción renal), hipertensión descompensada,

infecciones no controladas o cualquier tipo de cáncer.

Precauciones adicionales en la uveítis endógena

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, se requieren evaluaciones

frecuentes de la misma; si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del

valor inicial en más de una determinación, debe reducirseentre un 25% y un 50% la dosis de

Sandimmun

Neoral.

aumento

respecto

valor

inicial

sobrepasa

50%,

debe

considerarse una reducción adicional. Estas recomendaciones son válidas aunque los

valores del paciente permanezcan dentro del intervalo normal del laboratorio.

Sandimmun Neoral debe administrarse con precaución en pacientes con el síndrome de

Behçet, en cuyo caso debe vigilarse cuidadosamente el estado neurológico.

Se dispone de escasa experiencia sobre el uso de Sandimmun Neoral en niños con uveítis

endógena.

Precauciones adicionales en el síndrome nefrótico

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, se requieren evaluaciones

frecuentes de la misma; si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del

valor inicial en más de una determinación, debe reducirseentre un 25% y un 50% la dosis de

Sandimmun

Neoral.

aumento

respecto

valor

inicial

sobrepasa

50%,

debe

considerarse una reducción adicional. Los pacientes con disfunción renal deben recibir

inicialmente 2,5 mg/kg al día y ser objeto de una vigilancia muy estricta.

algunos

pacientes

puede

difícil

detectar

disfunción

renal

inducida

Sandimmun Neoral debido a los trastornos renales relacionados con el síndrome nefrótico

sí.

Esto

explica

qué,

casos

raros,

observado

trastornos

renales

estructurales asociados con Sandimmun Neoral sin elevaciones de la creatininemia. Por lo

tanto, debe considerarse la biopsia renal en los pacientes con nefropatía de cambios

mínimos corticodependiente que han recibido Sandimmun Neoral durante más de 1 año.

Se han notificadoocasionalmente casos de cáncer (entre otros, linfoma de Hodgkin) en

pacientes con síndrome nefrótico tratados con inmunodepresores (incluida la ciclosporina).

Precauciones adicionales en la artritis reumatoide

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, antes del tratamiento debe

obtenerse

valor

inicial

fiable

creatinina

sérica

mediante

mínimo

determinaciones. La creatinina sérica debe medirse cada 2 semanas durante los 3 primeros

meses de tratamiento y luego cada mes. Al cabo de 6 meses de tratamiento, la creatinina

sérica debe medirse cada 4 a 8 semanas en función de la estabilidad de la enfermedad, los

medicamentos coadministrados y las enfermedades concomitantes. Se requieren controles

más frecuentes si se incrementa la dosis de Sandimmun Neoral, si se inicia un tratamiento

concomitante con un antinflamatorio no esteroide o si se aumenta la dosis del mismo (véase

el apartado INTERACCIONES).

Si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del valor inicial en más de

una ocasión, debe reducirse la dosis de Sandimmun Neoral. Si el aumento sobrepasa el

50%, es obligatorio reducir la dosis un 50%. Estas recomendaciones son válidas aunque los

valores

paciente

permanezcan

dentro

intervalo

normal

laboratorio.

disminución de la dosis no logra reducir la creatinina en un plazo de un mes, debe

suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral.

También podría ser necesario suspender el tratamiento con Sandimmun si el paciente

desarrolla hipertensión ésta no puede controlarse con un antihipertensivo adecuado (véase

el apartado INTERACCIONES).

Con todos los tratamientos inmunodepresores crónicos (incluida la ciclosporina), conviene

tener en mente el aumento del riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos. Se tendrá

especial precaución en caso de asociación de Sandimmun con el metotrexato (véase el

apartado INTERACCIONES).

Precauciones adicionales en la psoriasis

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, antes del tratamiento debe

obtenerse

valor

inicial

fiable

creatinina

sérica

mediante

mínimo

determinaciones. La creatinina sérica debe medirse cada 2 semanas durante los 3 primeros

meses

tratamiento.

Posteriormente,

creatinina

permanece

estable,

determinaciones pueden efectuarse cada mes. Si la creatinina sérica se mantiene más de

un 30% por encima del valor inicial en más de una ocasión, debe reducirseentre un 25% y

un 50%la dosis de Sandimmun Neoral. Si el aumento respecto al valor inicial sobrepasa el

50%, debe considerarse una reducción adicional de la dosis. Estas recomendaciones son

válidas aunque los valores del paciente permanezcan dentro del intervalo normal del

laboratorio. Si la disminución de la dosis no logra reducir la creatinina en un plazo de un

mes, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral.

También puede ser necesario suspender el tratamiento con Sandimmun Neoralsi el paciente

desarrolla hipertensión y ésta no puede controlarse con un tratamiento adecuado (véase el

apartado INTERACCIONES).

Los pacientes de edad avanzada pueden recibir el tratamiento solamente en caso de

psoriasis incapacitante, vigilando estrictamente la función renal.

Se dispone de escasa experiencia sobre el uso de Sandimmun Neoral en niños con

psoriasis.

Se ha informado del desarrollo de neoplasias (en particular, de la piel) en pacientes

psoriásicos tratados con la ciclosporina, al igual que con el tratamiento inmunodepresor

convencional. Antes de emprender el tratamiento con Sandimmun deben tomarse biopsias

de las lesiones cutáneas que no sean características de la psoriasis y que se sospeche que

sean malignas o premalignas. Los pacientes con lesiones cutáneas malignas o premalignas

no deben recibir Sandimmun Neoral sino hasta después de haber recibido un tratamiento

adecuado para tales lesiones y únicamente si no existe ninguna otra opción terapéutica.

Algunos pacientes tratados con la ciclosporina han presentado trastornos linfoproliferativos

que han respondido a la retirada rápida del medicamento.

Los pacientes tratados con Sandimmun Neoral no deben recibir radiación ultravioleta B ni

fotoquimioterapia PUVA durante el tratamiento.

Precauciones adicionales en la dermatitis atópica

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, antes del tratamiento debe

obtenerse

valor

inicial

fiable

creatinina

sérica

mediante

mínimo

determinaciones. La creatinina sérica debe medirse cada 2 semanas durante los 3 primeros

meses

tratamiento.

Posteriormente,

creatinina

permanece

estable,

determinaciones pueden efectuarse cada mes. Si la creatinina sérica se mantiene más de

un 30% por encima del valor inicial en más de una ocasión, debe reducirseentre un 25% y

un 50%la dosis de Sandimmun Neoral. Si el aumento respecto al valor inicial sobrepasa el

50%, debe considerarse una reducción adicional de la dosis. Estas recomendaciones son

válidas aunque los valores del paciente permanezcan dentro del intervalo normal del

laboratorio. Si la disminución de la dosis no logra reducir la creatinina en un plazo de 1 mes,

debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral.

También puede ser necesario suspender el tratamiento con Sandimmun Neoralsi el paciente

desarrolla hipertensión y ésta no puede controlarse con un tratamiento adecuado (véase el

apartado REACCIONES ADVERSAS).

Se dispone de escasa experiencia sobre el uso de Sandimmun Neoral en niños con

dermatitis atópica.

Los pacientes de edad avanzada pueden recibir el tratamiento solamente en caso de

dermatitis atópica incapacitante, vigilando estrictamente la función renal.

Las agudizaciones de la dermatitis atópica se acompañan frecuentemente de linfadenopatía

benigna que desaparece sistemáticamente de forma espontánea o con la mejoría general de

la enfermedad. La linfadenopatía detectada durante el tratamiento con la ciclosporina debe

ser objeto de una vigilancia regular. Si la linfadenopatía persiste a pesar de haber mejorado

la actividad de la enfermedad, debe efectuarse una biopsia como medida de precaución

para descartar la presencia de un linfoma.

Antes

emprender

tratamiento

Sandimmun

Neoral

esperar

desaparezcan las infecciones activas de herpes simple; sin embargo, éstas no constituyen

por sí solas un motivo para interrumpir el medicamento si aparecen durante el tratamiento, a

menos que la infección sea grave.

infecciones

cutáneas

causadas

Staphylococcus

aureus

constituyen

contraindicación absoluta al tratamiento con Sandimmun Neoral, pero deben controlarse con

antibacterianos adecuados. Debe evitarse la eritromicina oral porque se sabe que puede

elevar

concentraciones

sanguíneas

ciclosporina

(véase

apartado

INTERACCIONES);

existe

alternativa,

recomienda

vigilar

cerca

concentraciones sanguíneas de ciclosporina, la función renal y los efectos secundarios de la

ciclosporina.

Los pacientes tratados con Sandimmun Neoral no deben recibir radiación ultravioleta B ni

fotoquimioterapia PUVA durante el tratamiento.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de toxicidad

Las principales reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y asociadas con la

administración

ciclosporina

consisten

disfunción

renal,

temblor,

hirsutismo,

hipertensión, diarrea, anorexia, náuseas y vómito.

Muchos efectos secundarios del tratamiento con la ciclosporina dependen de la dosis y

responden a una reducción de la misma. El espectro general de los efectos secundarios es

prácticamente idéntico en todas las indicaciones; no obstante, existen algunas diferencias

de incidencia e intensidad. Como consecuencia de las mayores dosis iniciales y de la mayor

duración

tratamiento

mantenimiento

después

trasplante,

efectos

secundarios son más frecuentes y suelen ser más intensos en los pacientes con trasplante

que en aquellos tratados para otras indicaciones.

Se han observado reacciones anafilactoides después de la administración intravenosa

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, lo cual incluye la ciclosporina

regímenes

base

ciclosporina,

aumenta

riesgo

infecciones

(víricas,

bacterianas, micóticas y parasitarias), que pueden ser generalizadas o localizadas (véase el

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Puede

producirse

asimismo

agravación de las infecciones preexistentes. La reactivación de infecciones por poliomavirus

puede conducir a nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV) o a leucoencefalopatía

multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se han notificado manifestaciones graves

e incluso desenlaces mortales.

Los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, lo cual incluye la ciclosporina y

los regímenes a base de ciclosporina, están sujetos a un mayor riesgo de linfoma o

trastornos linfoproliferativos y otros tipos de cáncer, especialmente de la piel. La frecuencia

de cáncer aumenta cuanto mayores son la intensidad y la duración del tratamiento (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Algunos cánceres pueden ser mortales.

Resumen tabulado de las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos (Tabla 1) se clasifican por órgano

o sistema según el diccionario MedDRA. Dentro de cada categoría de trastornos, se

clasifican por orden de frecuencia y gravedad decreciente, aplicando la siguiente convención

(CIOMS III):

frecuentes

(> 1/10),

frecuentes

(≥

1/100,< 1/10),

infrecuentes

(≥ 1/1000,< 1/100), raras (≥ 1/10 000,< 1/1000) y muy raras (<1/10 000), incluidos los casos

aislados.

Tabla 1

Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Anorexia, hiperglucemia

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Temblor,cefalea

Frecuentes

Convulsiones, parestesia

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

Hipertensión

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES)

Frecuentes

Rubefacción

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náuseas,vómito,molestias abdominales,diarrea,hiperplasia gingival

Frecuentes

Úlcera péptica

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatotoxicidad(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Hirsutismo

Frecuentes

Acné,exantema

Trastornos renalesy urinarios

Muy frecuentes

Disfunción

renal

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raros

Trastornos menstruales

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Frecuentes

Fiebre, edema

Reacciones adversas notificadas desde la comercialización del producto (frecuencia

desconocida)

siguientes

reacciones

adversas

registrado

desde

comercialización

Sandimmun

Neoral

Sandimmunen

forma

notificaciones

espontáneas

informes

publicados en la literatura científica. Dado que estas reacciones son comunicadas de forma

voluntaria y provienen de una población de tamaño indeterminado, es imposible dar una

estimación fiable de su frecuencia por lo que se han clasificado en la categoría de

“frecuencia

desconocida”.

Tabla

continuación,

reacciones

adversas

clasifican por órgano o sistema según el diccionario MedDRA y, dentro de cada categoría de

trastornos, se presentan por orden de gravedad decreciente.

Tabla 2

Reacciones adversas notificadas espontáneamente y en la literatura

científica (frecuencia desconocida)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Microangiopatía

trombótica,

síndrome

urémico

hemolítico,

púrpura

trombocitopénica

trombótica, anemia, trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperlipidemia, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia

Trastornos del sistema nervioso

Encefalopatía,

incluido

síndrome

encefalopatía

posterior

reversible,

signos

síntomas

como

convulsiones,

confusión,

desorientación,

hiporreactividad,

agitación,

insomnio, trastornos visuales, ceguera cortical, coma, parálisis, ataxia cerebelar, edema

del disco óptico, incluido papiledema con posible trastorno visual secundario a hipertensión

intracraneana benigna, neuropatía periférica, migraña

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis aguda

Trastornos hepatobiliares

Hepatotoxicidad y lesiones hepáticas que pueden incluir colestasis, ictericia, hepatitis e

insuficiencia

hepática,

veces

mortales

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hipertricosis

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Miopatía,espasmo muscular, mialgia,adinamia, dolor de extremidades inferiores

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Ginecomastia

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Cansancio,aumento de peso

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Hepatotoxicidad y lesiones hepáticas

Durante

farmacovigilancia

habido

notificaciones

espontáneas

solicitadas

hepatotoxicidad y lesiones hepáticas, incluidas colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia

hepática en pacientes tratados con la ciclosporina. La mayoría de los casos se referían a

pacientes con comorbilidades, enfermedades subyacentes y otros factores de confusión

tales como complicaciones infecciosas y medicamentos coadministrados con un potencial

hepatotóxico. En algunos casos, sobre todo en pacientes trasplantados, se notificaron

desenlaces mortales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Nefrotoxicidad aguda y crónica

Los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina (ICN), entre ellos la ciclosporina y

los regímenes a base de ciclosporina, están expuestos a un mayor riesgo de nefrotoxicidad

aguda o crónica. Se han notificado casos con la ciclosporina durante los ensayos clínicos y

desde la comercialización del producto. Los casos de nefrotoxicidad aguda incluyeron

trastornos de la homeostasis iónica como hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperuricemia

que en la mayoría de los casos aparecieron durante el primer mes de tratamiento. Las

alteraciones morfológicas crónicas notificadas consistieron en hialinosis arteriolar, atrofia

tubular y fibrosis intersticial (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Dolor de extremidades inferiores

Se han notificado casos aislados de dolor de extremidades inferiores asociados con la

ciclosporina. En la literatura científica también se ha descrito esta reacción adversa como un

componente del síndrome de dolor inducido por inhibidores de la calcineurina.

Posología y método de administración:

Las dosis diarias de Sandimmun Neoral siempre deben dividirse en dos tomas.

Dado que la absorción y la eliminación varían considerablemente de una persona a otra y en

una misma persona y que existe un riesgo de interacciones farmacocinéticas con otros

medicamentos

(véase

apartado

INTERACCIONES),

dosis

deben

ajustarse

individualmente en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad.

pacientes

trasplantados,

preciso

vigilar

regularmente

concentraciones

sanguíneas mínimas de ciclosporina para evitar reacciones adversas por concentraciones

excesivas,

rechazo

órgano

debido

concentraciones

insuficientes

(véase

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En pacientes tratados para otras indicaciones diferentes del trasplante, el control de las

concentraciones de ciclosporina en la sangre no es de gran utilidad, salvo en caso de

fracaso

imprevisto

tratamiento

recidiva

para

poder

determinar

bajas

concentraciones del fármaco se deben al incumplimiento del tratamiento, a un trastorno de

absorción

gastrointestinal

interacciones

farmacocinéticas

(véase

apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Población general

Trasplantes

Trasplante de órgano sólido

El tratamiento con Sandimmun Neoral debe empezarse con una dosis de 10 a 15 mg/kg

administrada en las 12 horas previas a la intervención quirúrgica, continuando el tratamiento

con la misma dosis diaria durante 1 a 2 semanas después de la operación. Luego la dosis

debe

reducirse

progresivamente

función

concentraciones

sanguíneas

hasta

alcanzar una dosis de mantenimiento de aproximadamente 2 a 6 mg/kg administrada en dos

tomas.

Cuando Sandimmun Neoral se asocia con otros inmunodepresores (p.ej. corticoesteroides o

en el marco de una triterapia o tetraterapia), pueden emplearse dosis más bajas (p.ej., de 3

a 6 mg/kg en dos tomas como tratamiento inicial).

Si se emplea el concentrado Sandimmun para solución de infusión, la dosis recomendada

es de aproximadamente un tercio de la dosis oral adecuada de Sandimmun Neoral y se

aconseja cambiar lo antes posible al tratamiento por vía oral.

El tratamiento con el concentrado Sandimmun para solución de infusión debe empezarse

con una dosis de 3 a 5 mg/kg administrada en las 12 horas previas a la intervención

quirúrgica, continuando el tratamiento con la misma dosis diaria durante 1 a 2 semanas

después de la operación. Luego la dosis debe reducirse progresivamente en función de las

concentraciones

sanguíneas

hasta

alcanzar

dosis

mantenimiento

aproximadamente 0,7 a 2 mg/kg administrada en dos tomas.

Cuando

concentrado

Sandimmun

para

solución

infusión

asocia

otros

inmunodepresores (p.ej. corticoesteroides o en el marco de una triterapia o tetraterapia),

pueden emplearse dosis más bajas (p.ej., de 1 a 2 mg/kg en dos tomas como tratamiento

inicial).

Trasplante de médula ósea

La dosis inicial debe administrarse el día anterior al trasplante. En la mayoría de los casos,

la forma de administración preferida para este efecto es la infusión intravenosa; la dosis

intravenosa recomendada es de 3 a 5 mg/kg al díadurante un periodo de hasta 2 semanas

después del trasplante, antes de cambiar al tratamiento de mantenimiento por vía oral con

una dosis diaria de Sandimmun Neoral de aproximadamente 12,5 mg/kg administrada en

dos tomas.

El tratamiento de mantenimiento debe continuarse por lo menos 3 meses (y de preferencia

6 meses). Posteriormente la dosis debe reducirse progresivamente, pudiendo retirar el

tratamiento un año después del trasplante.

Si se emplea Sandimmun Neoral para iniciar el tratamiento, la dosis diaria recomendada es

de 12,5 a 15 mg/kg en dos tomas, comenzando el día anterior al trasplante.

Si se producen trastornos gastrointestinales que podrían reducir la absorción del fármaco,

puede ser necesario administrar dosis orales más elevadas de Sandimmun Neoral o recurrir

al tratamiento por vía intravenosa.

Algunos pacientes presentan EICH después de suspender el tratamiento con la ciclosporina,

pero suelen responder favorablemente a la reintroducción del tratamiento. En tales casos

debe administrarse una dosis de carga inicial de 10 a 12,5 mg/kg por vía oral, seguida de la

dosis de mantenimiento oral diaria que había dado resultados satisfactorios anteriormente.

Pueden emplearse dosis bajas de ciclosporina para tratar la EICH crónica leve.

Otras indicaciones distintas del trasplante

Al emplear Sandimmun Neoral para una de las indicaciones aprobadas diferentes del

trasplante, deben respetarse las siguientes reglas generales:

Antes de empezar el tratamiento debe obtenerse un valor inicial fiable de la creatinina sérica

mediante un mínimo de dos determinaciones, y debe valorarse regularmente la función renal

durante todo el periodo de tratamiento para permitir el ajuste de la dosis (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Para estas indicaciones, la única vía de administración autorizada es la vía oral (no debe

emplearse el concentrado para infusión intravenosa) y la dosis diaria debe dividirse en dos

tomas.

Salvo en pacientes con uveítis endógena que pone en peligro la visión y en niños con

síndrome nefrótico, la dosis diaria total nunca debe sobrepasar 5 mg/kg.

Para el tratamiento de mantenimiento debe determinarse individualmente la dosis mínima

que sea eficaz y bien tolerada.

Si un paciente no muestra una respuesta suficiente en un determinado plazo (véase la

información específica más adelante) o si la dosis eficaz no es compatible con las directrices

aceptadas en materia de seguridad, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun

Neoral.

Uveítis endógena

Para la inducción de la remisión, la dosis recomendada es de 5 mg/kg al día por vía oral en

2 tomas, hasta la remisión de la inflamación uveal activa y la mejoría de la agudeza visual.

En los casos refractarios, la dosis puede incrementarse hasta 7 mg/kg al día durante un

periodo limitado.

Si Sandimmun Neoral no logra controlar la situación de manera satisfactoria por sí solo,

pueden añadirse corticoesteroides por vía sistémica (dosis diarias de 0,2-0,6 mg/kg de

prednisonao un tratamiento equivalente) para conseguir la remisión inicial o contener los

ataques inflamatorios oculares.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente hasta la mínima

dosis que sea eficaz, la cual no debe sobrepasar 5 mg/kg al día durante los periodos de

remisión.

Síndrome nefrótico

Para la inducción de la remisión, la dosis oral diaria recomendada debe administrarse en

2 tomas.

En pacientes con una función renal normal (salvo por la proteinuria), la dosis diaria

recomendada es la siguiente:

5 mg/kg en los adultos

6 mg/kg en los niños

En los pacientes con disfunción renal, la dosis inicial no debe sobrepasar 2,5 mg/kg al día.

Si la monoterapia con Sandimmun Neoral no da resultados satisfactorios, se recomienda

asociarlo

dosis

bajas

corticoesteroides

orales,

sobre

todo

pacientes

corticorresistentes.

Si no se observa ninguna mejoría al cabo de 3 meses de tratamiento, debe suspenderse la

administración de Sandimmun Neoral.

La dosis debe ajustarse individualmente en función de la eficacia (proteinuria) y la seguridad

(básicamente creatinina sérica), pero en ningún caso debe sobrepasar 5 mg/kg al día en

adultos y 6 mg/kg en niños.

Para el tratamiento de mantenimiento,la dosis debe reducirse lentamente hasta el mínimo

nivel que sea eficaz.

Artritis reumatoide

Durante las 6 primeras semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 3 mg/kg al día

por vía oral en 2 tomas. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede incrementarse

progresivamente en función de la tolerabilidad, sin sobrepasar 5 mg/kg. Para conseguir la

máxima eficacia, puede ser necesario administrar Sandimmun Neoral durante un periodo de

hasta 12 semanas.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente hasta el

mínimo nivel que sea eficaz, en función de la tolerabilidad.

Sandimmun

Neoral

puede

asociarse

dosis

bajas

corticoesteroides

antinflamatorios no esteroides (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

También puede asociarse con dosis bajas semanales de metotrexato en los pacientes que

mostrado

respuesta

suficiente

monoterapia

metotrexato,

administrando inicialmente 2,5 mg/kg de Sandimmun Neoral en 2 tomas diarias, con la

posibilidad de aumentar la dosis en función de la tolerabilidad.

Psoriasis

Dada la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe ser individualizado. Para la

inducción de la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg al día por vía oral en

2 tomas. Si no se observa ninguna mejoría después de 1 mes, la dosis diaria puede

incrementarse

progresivamente,

pero

sobrepasar

mg/kg.

tratamiento

debe

suspenderse en los pacientes cuyas lesiones psoriásicas no presenten una respuesta

satisfactoria al cabo de 6 semanas con una dosis de 5 mg/kg al día o cuando la dosis eficaz

compatible

directrices

seguridad

aceptadas

(véase

apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Se justifican dosis iniciales de 5 mg/kg al día en los pacientes cuyo estado exige una mejoría

rápida. Una vez que se haya conseguido una respuesta satisfactoria puede suspenderse el

tratamiento

Sandimmun

Neoral

reintroducirse

para

tratar

recidivas

posteriores,

utilizando la misma dosis que había sido eficaz anteriormente. En algunos pacientes, puede

ser necesario un tratamiento de mantenimiento permanente.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente hasta el

mínimo nivel que sea eficaz, sin sobrepasar 5 mg/kg al día.

Dermatitis atópica

Dada la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe ser individualizado. La dosis

recomendada es de 2,5 a 5 mg/kg al día por vía oral en 2 tomas. Si una dosis inicial de

2,5 mg/kg al día no produce una respuesta satisfactoria después de dos semanas, la dosis

diaria puede aumentarse rápidamente hasta un máximo de 5 mg/kg. En los casos muy

graves, es más probable conseguir un control rápido y adecuado de la enfermedad con una

dosis inicial de 5 mg/kg al día. Una vez que se haya conseguido una respuesta satisfactoria,

la dosis debe reducirse progresivamente hasta la suspensión total de Sandimmun Neoral, si

es posible. Las recidivas posteriores pueden tratarse con otro ciclo de tratamiento con

Sandimmun Neoral.

Aunque un tratamiento de 8 semanas puede ser suficiente para lograr la curación, se ha

demostrado que el tratamiento durante 1 año es eficaz y bien tolerado, siempre que se sigan

las recomendaciones de supervisión.

Poblaciones especiales

Disfunción renal

Todas las indicaciones

La eliminación renal de la ciclosporina es mínima y la disfunción renal no afecta su

farmacocinética (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). No obstante, debido a su

potencial nefrotóxico (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS), se recomienda una

estricta

vigilancia

función

renal

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES – Todas las indicaciones)

Indicaciones distintas del trasplante

Los pacientes con disfunción renal, salvo aquellos con síndrome nefrótico, no deben recibir

ciclosporina (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Precauciones

adicionales en indicaciones distintas del trasplante). En pacientes con síndrome nefrótico y

disfunción renal, la dosis inicial no debe sobrepasar 2,5 mg/kg al día.

Disfunción hepática

La ciclosporina es objeto de un extenso metabolismo hepático. Su semivida terminal varía

entre 6,3 horas en voluntarios sanos y 20,4 horas en pacientes con afecciones hepáticas

graves (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). En los pacientes con disfunción

hepática grave puede ser necesario reducir la dosis para mantener las concentraciones

sanguíneas dentro de los límites recomendados (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Población pediátrica

La experiencia con la ciclosporina en niños sigue siendo escasa. En los ensayos clínicos

han participado niños desde 1 año de edad que han recibido la posología normal de la

ciclosporina sin problemas particulares. En varios ensayos clínicos, los niños han necesitado

y tolerado dosis de ciclosporina (en mg/kg) más elevadas que los adultos. En niños no se

puede recomendar el uso de Sandimmun Neoral para indicaciones distintas del trasplante,

salvo en el síndrome nefrótico (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES –

Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante).

Población geriátrica (pacientes mayores de 65 años)

Aunque es escasa la experiencia con la ciclosporina en los ancianos, no se han señalado

problemas particulares después del uso de las dosis recomendadas.

En los ensayos clínicos sobre la ciclosporina oral en la artritis reumatoide, el 17,5% de los

pacientes tenían 65 años o más. Estos pacientes mostraron una mayor probabilidad de

presentar hipertensión sistólica durante el tratamiento, así como elevaciones

50% de la

creatinina sérica con respecto a su nivel inicial después de 3 a 4 meses de tratamiento.

Los ensayos clínicos sobre la ciclosporina en pacientes trasplantados o con psoriasis no

incluyeron una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para poder determinar si

su respuesta era diferente de la de sujetos más jóvenes. Otros estudios clínicos no

identificaron diferencias de respuesta entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. En

general, la dosis debe seleccionarse con prudencia para las personas de edad avanzada,

comenzando

normalmente

dosis

situada

extremo

inferior

intervalo

recomendado para tomar en cuenta la mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales o

cardiacas, enfermedades concomitantes y otros tratamientos coadministrados.

Cambio de Sandimmun por vía oral a Sandimmun Neoral

La información disponible indica que después del cambio de Sandimmun a Sandimmun

Neoral en una proporción de 1:1, se obtienen concentraciones sanguíneas mínimas de

ciclosporina

comparables.

obstante,

muchos

pacientes

pueden

registrarse

concentraciones máximas (C

) más altas y una mayor exposición al medicamento (AUC).

En un reducido porcentaje de pacientes, estos cambios son más pronunciados y pueden

revestir una importancia clínica. Su magnitud depende en gran medida de la variancia

individual

absorción

ciclosporina

producto

Sandimmun

utilizado

originalmente,

cuya

biodisponibilidad

extremadamente

variable.

pacientes

concentraciones mínimas variables o tratados con dosis muy altas de Sandimmun pueden

ser personas que absorben mal o de manera irregular la ciclosporina (p.ej. pacientes con

fibrosis quística, trasplante de hígado con colestasis o mala secreción biliar, los niños o

algunos pacientes con trasplante renal); al cambiar a Sandimmun Neoral, tales personas

pueden empezar a absorber normalmente el medicamento. Así, en esta población, el

aumento de la biodisponibilidad de la ciclosporina después del cambio de Sandimmun a

Sandimmun Neoral en una proporción de 1:1 puede ser mayor de lo que se observa

generalmente. Por lo tanto, la dosis de Sandimmun Neoral debe ajustarse individualmente

para reducirla hasta el nivel que produzca las concentraciones mínimas deseadas.

Cabe subrayar que, con Sandimmun Neoral, la absorción de la ciclosporina es menos

variable y la correlación entre las concentraciones mínimas de ciclosporina y la exposición

(AUC) es mucho más estrecha que con Sandimmun. De esta forma, las concentraciones

sanguíneas mínimas de ciclosporina constituyen un parámetro más robusto y fiable para la

supervisión del tratamiento.

Como el cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral puede implicar una mayor exposición

al medicamento, deben seguirse las reglas descritas a continuación:

En pacientes trasplantados, el tratamiento con Sandimmun Neoral debe empezarse con la

misma dosis diaria que se empleaba previamente con Sandimmun. Las concentraciones

sanguíneas mínimas de ciclosporina deben medirse inicialmente de 4 a 7 días después del

cambio a Sandimmun Neoral. Además, deben vigilarse los parámetros clínicos de seguridad

como la creatinina sérica y la tensión arterial durante los 2 primeros meses después del

cambio. Si las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina salen del intervalo

terapéutico o si se deterioran los parámetros clínicos de seguridad, la dosis debe ajustarse

en consecuencia.

En pacientes tratados para otras indicaciones diferentes del trasplante, el tratamiento con

Sandimmun

Neoral

debe

empezarse

misma

dosis

diaria

empleaba

previamente con Sandimmun. Las concentraciones séricas de creatinina y la tensión arterial

deben determinarse 2, 4 y 8 semanas después del cambio. Si las concentraciones séricas

de creatinina o la tensión arterial son significativamente mayores que los niveles previos al

cambio o si las concentraciones séricas de creatinina aumentan más de un 30 % respecto a

los niveles previos al tratamiento con Sandimmun en más de una determinación, debe

reducirse la dosis (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - Precauciones

adicionales). En caso de toxicidad imprevista o de ineficacia de la ciclosporina, también

deben controlarse las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina.

El cambio de una formulación oral de la ciclosporina a otra debe efectuarse con precaución

bajo

supervisión

médica.

introducir

nueva

formulación,

deben

vigilar

concentraciones sanguíneas de ciclosporina para asegurarse de que alcancen los niveles

previos al cambio.

Forma de administración

Cambio entre formulaciones orales de la ciclosporina

Administración oral

Las cápsulas Sandimmun Neoral deben tomarse enteras.

La solución oral Sandimmun Neoral debe diluirse de preferencia con zumo de naranja o de

manzana; sin embargo, pueden emplearse otras bebidas, por ejemplo refrescos, según el

gusto de cada persona. Justo antes de tomar la solución oral, ésta debe agitarse bien. Por

su posible interferencia con el sistema enzimático dependiente del citocromo P450, debe

evitarse

dilución

zumo

pomelo

(véase

apartado

INTERACCIONES).

jeringuilla no debe entrar en contacto con el diluyente. Para limpiar la jeringuilla, ésta no

debe enjuagarse sino que debe limpiarse por fuera con un paño seco (véase el apartado

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN).

Administración intravenosa

Los tipos de envases adecuados para la solución de infusión se describen en el apartado

INSTRUCCIONES DE USO Y DE MANIPULACIÓN).

En vista del riesgo de anafilaxia (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES),

el concentrado Sandimmun para solución de infusión se reserva exclusivamente a pacientes

trasplantados que no pueden tomar el medicamento por vía oral (p.ej. justo después de una

intervención quirúrgica) o con posibles alteraciones de la absorción de formas orales debido

a episodios de trastornos gastrointestinales. En tales casos se recomienda cambiar lo antes

posible a la forma oral. Otra indicación aceptada del concentrado para solución de infusión

es el tratamiento inicial de pacientes con trasplante de médula ósea.

El concentrado para solución de infusión debe diluirse a 1:20-1:100 con solución fisiológica

normal o solución glucosada al 5% y administrarse por infusión intravenosa lenta durante

alrededor de 2 a 6 horas.

El contenido de la ampolla debe administrarse inmediatamente después de abrirla. Las

soluciones para infusión diluidas deben desecharse al cabo de 24 horas.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

notificado

interacciones

entre

ciclosporina

numerosos

medicamentos;

continuación figura una lista de los medicamentos cuya interacción con la ciclosporina está

bien documentada y puede tener implicaciones clínicas.

Interacciones por las que no se recomienda el uso concomitante

Durante el tratamiento con la ciclosporina, las vacunas pueden ser menos eficaces. Debe

evitarse

vacunas

vivas

atenuadas

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Interacciones que deben tenerse en cuenta

requiere

precaución

coadministrar

medicamentos

ahorradores

potasio

(p.ej.

diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,

antagonistas de los receptores de angiotensina II) o medicamentos que contienen potasio,

ya que pueden producirse aumentos importantes de las concentraciones séricas de potasio

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Después de la coadministración de ciclosporina y lercanidipino, se triplicó el AUC (área bajo

la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de éste último, mientras que

el AUC de la ciclosporina aumentó un 21%. Por lo tanto, se recomienda precaución al

coadministrar la ciclosporina junto con el lercanidipino (véase el apartado ADVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES).

Debe

tenerse

precaución

asociar

ciclosporina

metotrexato

artritis

reumatoide debido al riesgo de sinergia nefrotóxica (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Interacciones que aumentan o reducen las concentraciones de ciclosporina y que deben

tenerse en cuenta

Se sabe que distintos fármacos aumentan o disminuyen las concentraciones de ciclosporina

en el plasma o la sangre, generalmente mediante la inhibición o la inducción de enzimas que

participan en el metabolismo de la ciclosporina, en particular la forma CYP3A4.

Si no se puede evitar la coadministración de medicamentos que se sabe que interactúan con

la ciclosporina, deben seguirse estas recomendaciones básicas:

Pacientes trasplantados: determinaciones frecuentes de las concentraciones de ciclosporina

y, de ser necesario, ajustes de la dosis, sobre todo durante la introducción o el retiro del

medicamento coadministrado.

Indicaciones distintas del trasplante: es discutible la utilidad de vigilar las concentraciones

sanguíneas de ciclosporina en estos pacientes pues no se ha definido perfectamente la

relación entre las concentraciones sanguíneas y el efecto clínico. Si se coadministran

medicamentos que se sabe que aumentan las concentraciones de ciclosporina, puede ser

más adecuado valorar frecuentemente la función renal y vigilar de cerca los efectos

secundarios de la ciclosporina, en lugar de medir las concentraciones sanguíneas.

Fármacos que reducen las concentraciones de ciclosporina

Barbitúricos,

carbamazepina,

oxcarbazepina,

fenitoína;

nafcilina,

sulfadimidina

vía

intravenosa, rifampicina, octreotida, probucol, orlistat,Hypericum perforatum (hipérico o hierba

de San Juan), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentán.

Fármacos que elevan las concentraciones de ciclosporina

Antibióticos

familia

macrólidos

(p.ej.

eritromicina

[véase

apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Precauciones especiales en la dermatitis atópica],

azitromicina y claritromicina), ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, diltiazem,

nicardipino, verapamilo, metoclopramida, anticonceptivos orales, danazol, metilprednisolona

(dosis altas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico y derivados, inhibidores de la proteasa,

imatinib, colquicina, nefazodona.

Otras interacciones importantes

Interacciones con alimentos y bebidas

informado

ingesta

simultánea

zumo

de

pomelo

aumenta

biodisponibilidad de la ciclosporina (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Interacciones que provocan un aumento potencial de la nefrotoxicidad

Durante la coadministración de un medicamento que puede producir sinergia nefrotóxica,

debe vigilarse de cerca la función renal (en particular la creatinina sérica). Si la disfunción

renal

significativa,

debe

reducirse

dosis

medicamento

coadministrado

considerarse otra opción terapéutica.

Debe tenerse precaución al utilizar la ciclosporina con otros medicamentos que producen

una sinergia nefrotóxica tales como: aminoglucósidos (incl. gentamicina y tobramicina),

anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), antinflamatorios

esteroides

(incl.

diclofenaco,

naproxeno,

sulindaco),

melfalán,

antagonistas

receptores H2 de histamina (p.ej. cimetidina, ranitidina), metotrexato (véase el apartado

“Interacciones por las que no se recomienda el uso concomitante”).

Debe evitarse la coadministración con el tacrolimús debido al aumento del riesgo de

nefrotoxicidad.

Se ha determinado que la coadministración de diclofenaco y ciclosporina provoca un

aumento significativo de la biodisponibilidad del diclofenaco, cuya consecuencia puede ser

una disfunción renal reversible. El aumento de la biodisponibilidad del diclofenaco se debe

muy probablemente a una reducción de su considerable efecto de primer paso. No se prevé

un aumento de la biodisponibilidad de los antinflamatorios no esteroides con un efecto de

primer paso limitado (p.ej., ácido acetilsalicílico) al administrarlos junto con la ciclosporina.

En el caso de los antinflamatorios no esteroides con un importante metabolismo de primer

paso (p.ej. diclofenaco), la dosis debe ser inferior a la que se utilizaría en pacientes no

tratados con la ciclosporina.

En portadores de injertos se han notificado casos aislados de trastornos importantes pero

reversibles de la función renal (con elevaciones consecuentes de la creatinina sérica)

después de la coadministración de derivados del ácido fíbrico (p.ej. bezafibrato, fenofibrato).

Por lo tanto, debe vigilarse de cerca la función renal de tales pacientes. En caso de trastorno

grave de la función renal debe suspenderse la coadministración.

Interacción que provoca un aumento de la incidencia de hiperplasia gingival

La administración concomitante de nifedipino y ciclosporina puede provocar un aumento de

la incidencia de hiperplasia gingival con respecto a la observada con la ciclosporina sola.

Debe evitarse la coadministración del nifedipino en pacientes que desarrollan hiperplasia

gingival como un efecto secundario de la ciclosporina (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS).

Interacciones que provocan un aumento de las concentraciones de otros fármacos

La ciclosporina también es un inhibidor de la forma CYP3A4 y de la glucoproteína P

(proteína transportadora de expulsión de fármacos) y puede elevar las concentraciones

plasmáticas de los medicamentos coadministrados que son sustratos de las mismas.

ciclosporina

puede

reducir

depuración

digoxina,

colquicina,

prednisolona,

inhibidores

HMG-CoA

reductasa

(estatinas),etopósido,

aliskireno,

bosentán

dabigatrán.

En varios pacientes que tomaban digoxina se observó una grave toxicidad digitálica en los

días siguientes al inicio de la administración de la ciclosporina. También varios informes

describieron la capacidad de la ciclosporina de potenciar los efectos tóxicos de la colquicina

tales como miopatía y neuropatía, sobre todo en pacientes con disfunción renal. Si se

utilizan digoxina o colquicina junto con la ciclosporina, se requiere una estricta observación

clínica para permitir la detección precoz de las manifestaciones tóxicas de la digoxina o la

colquicina, y la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.

En la literatura médica y desde la comercialización del producto se han notificado casos de

miotoxicidad que pueden incluir mialgia y adinamia, miositis y rabdomiólisis al coadministrar

ciclosporina

lovastatina,

simvastatina,

atorvastatina,

pravastatina

raramente,

fluvastatina. Cuando se coadministran con la ciclosporina, debe reducirse la dosis de estas

estatinas

según

recomendaciones

información

prescripción.

Puede

necesario suspender temporal o definitivamente el tratamiento con estatinas en pacientes

que presentan signos o síntomas de miopatía o factores de riesgo que predisponen a

lesiones renales graves, tales como insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis.

Si se utilizan digoxina, colquicina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) junto

con la ciclosporina, se requiere una estricta observación clínica para permitir la detección

precoz de las manifestaciones tóxicas de los fármacos, y la reducción de la dosis o

suspensión del tratamiento.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en estudios que utilizaron el everolimus o

el sirolimús asociados con dosis completas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto

suele ser reversible tras la reducción de la dosis de ciclosporina. El everolimus y el sirolimús

sólo

tuvieron

influencia

mínima

farmacocinética

ciclosporina.

coadministración

ciclosporina

aumenta

significativamente

concentraciones

sanguíneas de everolimus y sirolimús.

ciclosporina

puede

elevar

concentraciones

plasmáticas

repaglinida

consiguiente, el riesgo de hipoglucemia.

coadministración

bosentán

ciclosporina

voluntarios

sanos

produjo

aproximadamente una duplicación de la exposición al bosentán y una disminución del 35%

exposición

ciclosporina

(véase

párrafo

“Fármacos

reducen

concentraciones

ciclosporina”

apartado

INTERACCIONES,

apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Después

coadministración

ciclosporina

aliskireno,

Cmax

(concentración

plasmática

máxima)

aliskireno

aumentó

aproximadamente

veces

aproximadamente 5 veces. No obstante, no se observaron modificaciones importantes del

perfil

farmacocinético

ciclosporina

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

coadministración

dabigatrán

ciclosporina

lugar

aumento

concentraciones plasmáticas de dabigatrán porque la ciclosporina inhibe la P-gp (véase el

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Habida

cuenta

estrecho

índice

terapéutico del dabigatrán, una elevación de la concentración plasmática puede aumentar el

riesgo hemorrágico.

La administración de dosis repetidas de ambrisentán y ciclosporina en voluntarios sanos

produjo aproximadamente una duplicación de la exposición al ambrisentán, mientras que la

exposición a la ciclosporina aumentó solo marginalmente (alrededor de un 10%).

Tras la coadministración por vía intravenosa de antibióticos de la familia de las antraciclinas

(p.ej. doxorubicina, mitoxantrona, daunorubicina) y dosis muy elevadas de ciclosporina en

pacientes

cáncer,

observó

aumento

significativo

exposición

antraciclinas.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad de procrear

No hay recomendaciones especiales para las mujeres en edad de procrear.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos en la función reproductora de

ratas y conejos (véase el apartado DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Existe una cantidad moderada de datos sobre el uso de Sandimmun Neoral en mujeres

embarazadas.

mujeres

embarazadas

reciben

tratamientos

inmunodepresores

después de un trasplante, lo cual incluye la ciclosporina y los regímenes a base de

ciclosporina, están expuestas a un riesgo de parto prematuro (antes de 37 semanas).

En niños expuestos a la ciclosporina in utero se ha hecho una cantidad limitada de

observaciones hasta la edad de aproximadamente 7 años. Estos niños mostraron una

función renal y una tensión arterial normales.

Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres

embarazadas, por lo que Sandimmun Neoral no debe emplearse durante el embarazo a

menos que los posibles beneficios para la madre justifiquen los riesgos potenciales para el

feto. El contenido de etanol también debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Lactancia

La ciclosporina se excreta en la leche materna. El contenido de etanol de las formulaciones

de Sandimmun Neoral también debe tenerse en cuenta (véase el apartado ADVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES). Las madres que reciben Sandimmun Neoral no deben amamantar.

Dado que Sandimmun puede causar graves reacciones adversas en el recién nacido o

lactante, debe decidirse entre suspender la lactancia o abstenerse de usar el medicamento,

teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

Fecundidad

Son escasos los datos sobre el efecto de la ciclosporina en la fecundidad humana. Los

estudios realizados con ratas machos y hembras no revelaron ninguna alteración de la

fecundidad (véase el apartado DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No procede.

Sobredosis:

La DL

oral de la ciclosporina es de 2329 mg/kg en ratones, 1480 mg/kg en ratas y

> 1000 mg/kg en conejos, mientras que la DL

intravenosa es de 148 mg/kg en ratones,

104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.

Síntomas

La experiencia es limitada en materia de sobredosis agudas de ciclosporina. Se han tolerado

dosis orales de hasta 10 g (aproximadamente 150 mg/kg), con consecuencias clínicas

relativamente leves tales como vómito, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en algunos

pacientes, disfunción renal moderada y reversible. No obstante, se han notificado síntomas

intoxicación

grave

tras

administración

parenteral

accidental

sobredosis

ciclosporina a recién nacidos prematuros.

Tratamiento

En todos los casos de sobredosis deben emprenderse medidas generales de apoyo y

administrar un tratamiento sintomático. La emesis forzada y el lavado gástrico pueden ser

útiles en las primeras horas siguientes a la ingestión. La ciclosporina no es dializable de

forma significativa y tampoco puede eliminarse por hemoperfusión con carbón.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción / Farmacodinamia

La ciclosporina (también denominada ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto

11 aminoácidos.

potente

inmunodepresor

animales

prolonga

supervivencia de alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino

delgado

pulmón.

estudios

sugieren

ciclosporina

inhibe

aparición

reacciones celulares tales como reacciones inmunitarias del aloinjerto, hipersensibilidad

cutánea retardada, encefalomielitis alérgica experimental, artritis por adyuvante de Freund,

enfermedad injerto contra huésped (EICH) y producción de anticuerpos dependiente de las

células T. A nivel celular, inhibe la producción y la liberación de linfocinas, lo cual incluye la

interleucina 2 (factor de crecimiento de células T, TCGF). La ciclosporina parece bloquear

los linfocitos en reposo en la fase G

del ciclo celular, e inhibir la liberación de linfocinas

por las células T activadas, provocada por antígenos.

El conjunto de la información disponible sugiere que la ciclosporina ejerce una acción

específica y reversible en los linfocitos. A diferencia de los medicamentos citostáticos, no

reduce la hematopoyesis y no altera el funcionamiento de los fagocitos. Los pacientes

tratados con Sandimmun Neoral son menos propensos a las infecciones que los que reciben

otros tratamientos inmunodepresores.

En el ser humano se han logrado trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea

utilizando la ciclosporina para la prevención y el tratamiento del rechazo y de la EICH. La

ciclosporina se ha empleado con éxito en receptores de trasplantes de hígado tanto

positivos como negativos para el virus de la hepatitis C (HCV). También se han demostrado

efectos beneficiosos pronunciados del tratamiento con Sandimmun Neoral en una gran

variedad de afecciones de origen autoinmunitario comprobado o presunto.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Sandimmun Neoral ofrece una relación más lineal entre la dosis y la exposición a la

ciclosporina (AUC

), tiene un perfil de absorción más uniforme y es menos sensible a la

ingesta de alimentos y al ritmo circadiano que Sandimmun. Estas propiedades combinadas

dan lugar a una menor variabilidad de la farmacocinética de la ciclosporina en un mismo

paciente y a una correlación más estrecha entre la concentración mínima y la exposición

(AUC

). Gracias a estas ventajas adicionales, ya no es necesario tomar en cuenta el horario

de comidas para programar la administración de las dosis de Sandimmun Neoral. Además,

durante el tratamiento de mantenimiento, Sandimmun Neoral produce una exposición más

uniforme a la ciclosporina a lo largo del día y de un día a otro.

Las cápsulas de gelatina blanda y la solución oral Sandimmun Neoral son bioequivalentes.

La información disponible indica que después del cambio de Sandimmun a Sandimmun

Neoral en una proporción de 1:1, las concentraciones sanguíneas mínimas son comparables

y permanecen dentro de los límites terapéuticos. Con respecto a Sandimmun (que alcanza

concentraciones sanguíneas máximas en 1 a 6 horas), Sandimmun Neoral se absorbe más

rápidamente (t

aproximadamente 1 hora antes y C

media 59% mayor) y presenta en

promedio una biodisponibilidad 29% mayor.

La ciclosporina se distribuye ampliamente fuera de la sangre. En la sangre, se distribuye de

la siguiente manera: 33-47% en el plasma, 4-9% en los linfocitos, 5-12% en los granulocitos

y 41-58% en los eritrocitos. En el plasma, alrededor del 90 % del medicamento se une a las

proteínas, sobre todo las lipoproteínas.

ciclosporina

objeto

extensa

biotransformación

lugar

unos

15 metabolitos.

única

vía

metabólica

principal.

eliminación

realiza

principalmente por la vía biliar y sólo el 6% de la dosis oral se elimina en la orina y apenas el

0,1% se elimina en la orina en forma intacta.

Los datos relativos a la semivida de eliminación terminal de la ciclosporina muestran una

gran variabilidad según el ensayo utilizado y la población examinada. La semivida terminal

varió de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con graves enfermedades

hepáticas (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Poblaciones especiales

Disfunción renal

En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal terminal, tras una infusión

intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, la media de las concentraciones sanguíneas

máximas alcanzadas fue de 1800 ng/ml (entre 1536 y 2331 ng/ml). La media del volumen

distribución (Vdss) fue de 3,49 l/kg y la depuración sistémica de 0,369 l/h/kg, es decir,

aproximadamente dos tercios de la depuración sistémica media (0,56 l/kg) de pacientes con

función renal normal. La disfunción renal no tuvo ningún efecto en la eliminación de la

ciclosporina.

Disfunción hepática

En un estudio realizado en pacientes con enfermedad hepática grave (cirrosis confirmada

con biopsia), la semivida terminal fue de 20,4 horas (entre 10,8 y 48,0 horas frente a un

intervalo de 7,4 a 11,0 horas en sujetos sanos).

ENSAYOS CLÍNICOS

Trasplantes

Trasplante de órgano sólido

La eficacia de la ciclosporina se ha demostrado en 13 ensayos clínicos mundiales que

evaluaron

porcentajes

éxito

trasplante

utilizando

ciclosporina

otros

inmunodepresores de referencia. Tales ensayos se llevaron a cabo en distintas regiones del

mundo (Europa, Australia y América del Norte). Algunos de ellos incluyeron la evaluación de

alotrasplantes de diferentes órganos sólidos como riñón, hígado, corazón, corazón y pulmón

combinados, pulmón o páncreas. En los ensayos clínicos, la dosis de ciclosporina empleada

en los pacientes trasplantados varió de 10 a 25 mg/kg al día para el tratamiento inicial y de 6

a 8 mg/kg al día para el tratamiento de mantenimiento (véase el apartado POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN).

Las Tablas 3 a 7a continuación presentan estos ensayos clínicos.

Trasplante de riñón y de páncreas

La Tabla 3 presenta los ensayos clínicos en los que participaron principalmente pacientes

receptores de un trasplante de riñón, mientras que la Tabla 4 presenta los que se llevaron a

cabo

exclusivamente

pacientes

trasplante

renal.

Tabla

también

incluye

pacientes

trasplante

páncreas.

ensayos

clínicos

figuran

enestas

tablasconfirman

ciclosporina

asociada

corticoesteroides

constituyen

tratamiento eficaz en el trasplante renal. La supervivencia del injerto a 1 año mejoró de

manera significativa con la ciclosporina frente al tratamiento de control.

Tabla 3

Trasplante de órgano sólido: ensayos clínicos europeos y ensayo clínico

australiano

Número del ensayo / País

Características del ensayo

Órgano (N)

Ensayo No. 1

Cambridge, Reino Unido

Monocéntrico

comparada

controles

históricos

tratados

con AZA+CS

Riñón (63)

Hígado (7)

Páncreas (10)

Incluye:

Riñón /Páncreas (7)

Riñón / Hígado (1)

Páncreas/ Hígado (1)

Ensayo No.2

Australia

Monocéntrico, aleatorizado

comparada

Riñón

(total

Número del ensayo / País

Características del ensayo

Órgano (N)

AZA+CS+ALG

ciclosporina = 14)

Número del ensayo / País

Características del ensayo

Órgano (N)

Ensayo No.3

Ensayo

multicéntrico

europeo

Multicéntrico, aleatorizado

comparada

AZA+Pred

Riñón

(total

232;

ciclosporina = 117)

Ensayo No.4

Suecia

Monocéntrico

CsA (4 pacientes)

Pred

(16)

comparadas

control

histórico

Riñón (20)

Ensayo No. 5

Finlandia

Multicéntrico

comparada

AZA+MP

y conCsA IV+ MP

Riñón

(32)

(32)

CsA: ciclosporina; AZA: azatioprina; CS: corticoesteroides; ALG: globulina antilinfocítica;

Pred: prednisona;

MP: metilprednisolona; IV: por vía intravenosa; N: Número de pacientes.

Tabla 4

Trasplante de órgano sólido: ensayos clínicos norteamericanos

Número

del

ensayo

/

País

Características del ensayo

Órgano (N)

Ensayo No. 2

EE.UU.

Grupo I:

+ DT

Grupo II:

Grupo III:

Todos los pacientes recibieron

Riñón

Grupo I: 12

Grupo II: 20

Grupo III: 34

Ensayo No. 5

EE.UU.

CsA + dosis baja de Pred

comparadas con

AZA+ ATG

Riñón

(total = 98 ; CsA = 47)

Ensayo No. 7

EE.UU.

CsA + CS+ diuréticos

comparados con

Riñón

(total = 27; CsA = 14)

Número

del

ensayo

/

País

Características del ensayo

Órgano (N)

AZA+ CS+ diuréticos

Ensayo No. 15

EE.UU.

Aleatorizado,

enmascaramiento

CsA+Pred

comparadas con

AZA+Pred

Riñón

(total = 41; CsA = 21)

Ensayo

multicéntrico

canadiense

Aleatorizado

comparada con

AZA + CS

Riñón

(total = 209; CsA = 103)

DT: drenaje torácico; CsA: ciclosporina; CS: corticoesteroides; Pred: prednisona; ATG:

globulina antitimocítica; AZA: azatioprina;

CsA administrada en forma de una dosis única el día del trasplante y posteriormente;

CsA administradade 2 a 30 días antes del trasplante, sin drenaje torácico;

CsA administrada en forma de una dosis única el día del trasplante y posteriormente, sin

drenaje torácico

Además de los ensayos clínicos anteriores en pacientes con trasplante renal, se llevaron a

cabo dos ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la formulación de

Sandimmun Neoral. Estos 2 ensayos (Tabla 5), en los que Sandimmun se reemplazó por

Sandimmun Neoral en una proporción de 1:1,se basaron en la concentración mínima en el

estado de equilibrio para demostrar que dosis de Sandimmun Neoral comparables a las de

Sandimmun dieron lugar a valores de C

y AUC más elevados.

Tabla 5

Ensayos clínicos de seguridad y tolerabilidad en el trasplante renal

Número

del

ensayo

Título y diseño

Número de pacientes

OLM 102

Ensayo

multicéntrico,

aleatorizado,

controlado, con doble enmascaramiento

grupos

paralelos,

sobre

seguridad

tolerabilidad

Neoral

receptores

trasplantes

renales ESTABLES tras el cambio de

SIM a SIM Neoral en una proporción de

1:1,

comparados

pacientes

siguieron recibiendo SIM.

Perfil farmacocinético

Total:

(373

cambiaron

Neoral)

45 pacientes

OLM 103

Ensayo

aleatorizado,

controlado,

doble

enmascaramiento,

sobre

Total:

pacientes

Número

del

ensayo

Título y diseño

Número de pacientes

seguridad

tolerabilidad

Neoral

receptores

primer

trasplante renal

(45 cambiaron a SIM Neoral)

SIM: Sandimmun; SIM Neoral: Sandimmun Neoral

Trasplante de hígado

En el trasplante de hígado (véase la Tabla 6), los ensayos clínicos demostraron que el

porcentaje de supervivencia a 1 año fue mayor en el grupo de la ciclosporina que en

controles históricos que habían recibido regímenes inmunodepresores.

La mayoría de los trece decesos se atribuyeron a complicaciones quirúrgicas, infecciones

agudas (que se desarrollaron generalmente durante el periodo inmediatamente posterior al

trasplante y que pudieron ser causadas por el procedimiento de procuración y conservación

del órgano) o a una recidiva de la enfermedad original.

Los episodios de rechazo agudo generalmente se controlaron mediante un aumento de la

dosis

corticoesteroides.

observaron

varios

episodios

nefrotoxicidad

resolvieron tras la reducción de la dosis de ciclosporina. Los ensayos clínicos demostraron

que el tratamiento con ciclosporina y corticoesteroides ofrece ventajas considerables sobre

la terapia convencional con azitromicina y corticoesteroides.

Tabla 6

Trasplante de órgano sólido: ensayos clínicos sobre el trasplante de

hígado

Número

del

estudio

País

Diseño

Órgano

(N)

Supervivencia

del

paciente

/

injerto

Ensayo No. 4

EE.UU.

Un solo grupo

CsA +CS

comparados con

controles históricos

con DT

Hígado

(14 )

71% (CsA)

32% (controles históricos)

Ensayo No. 14

EE.UU.

Un solo grupo

CsA +CS

comparados con

controles históricos

Hígado 26

adultos,

niños)

64% frente al

32% (controles históricos)

CsA: ciclosporina; CS: corticoesteroides; DT: drenaje torácico

Trasplante de corazón y trasplante combinado de corazón y pulmón

En el trasplante de corazón, los ensayos clínicos demostraron que los porcentajes de

supervivencia a 1 año y a 18 meses fueron significativamente mayores en los pacientes

tratados con la ciclosporina que en el grupo de control. Diez de los 28 pacientes receptores

de un trasplante de corazón no sufrieron episodios de rechazo después del trasplante.

En el trasplante combinado de corazón y pulmón, el porcentaje de supervivencia a un año

alcanzó el 67% en los pacientes tratados con la ciclosporina.

Tanto en el trasplante de corazón como en el trasplante combinado de corazón y pulmón,

los presuntos episodios de hepatotoxicidad y nefrotoxicidad se controlaron mediante una

reducción de la dosis de ciclosporina. Se observaron infecciones pulmonares graves, cuya

mayoría fue tratada con éxito.

A continuación, la Tabla 7 resume los resultados de los ensayos clínicos que se llevaron a

cabo en pacientes con trasplante de corazón o de corazón y pulmón.

Tabla 7

Trasplante de órgano sólido: ensayos clínicos sobre el trasplante de

corazón y de corazón y pulmón

Número del estudio

País

Diseño

Órgano

(N)

Supervivencia

de

pacientes a 1 año

Ensayo No. 9

EE.UU.

CsA+Pred+ ATG

comparadas con

controles

históricos

(AZA+CS+ATG)

Corazón (28)

Corazón

pulmón

76% frente al 62%

Ensayo No. 99

EE.UU.

Ensayo piloto

CsA + Pred

Corazón (12)

CsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antilinfocítica; AZA: azatioprina.

Trasplante de médula ósea

Ocho ensayos clínicos realizados en Europa y América del Norte en los que participaron

227 pacientes demostraron la eficacia de Sandimmun en el trasplante de médula ósea

(TMO). Siete ensayos clínicos investigaron la prevención de la enfermedad injerto contra

huésped (EICH) y uno el tratamiento de la EICH aguda. Cinco centros europeos (EU 1-5) y

un centro estadounidense (US 6) llevaron a cabo ensayos clínicos no aleatorizados, sin

enmascaramiento,

sobre

prevención

EICH.

efectuó

ensayo

clínico

aleatorizado (US 3) sobre la prevención de la EICH y un ensayo aleatorizado (US 11) sobre

el tratamiento de la EICH aguda. Seis pacientes del ensayo US 6 recibieron ciclosporina en

un intento de revertir la EICH aguda grave (grados III-IV). Dichos pacientes no habían sido

tratados anteriormente con la ciclosporina y la EICH era refractaria a otros tratamientos. Los

resultados

estos

ensayos

clínicos

compararon

tratamiento

metotrexato (MTX) en ensayos clínicos sobre la prevención de la EICH (controles históricos

de los ensayos sin enmascaramiento) y con los del tratamiento con corticoesteroides en el

ensayo sobre el tratamiento de la EICH. Dichos estudios incluyeron a 227 pacientes con

TMO, de los cuales 204 recibieron un tratamientopara la prevención de la EICH y 23 para la

EICH

confirmada.

estos

ensayos

clínicos

hubo

total

20 pacientes

incompatibilidad HLA (antígenos leucocitarios humanos).

La dosis de ciclosporina varió entre los diferentes ensayos. Para la prevención de la EICH,

la dosis habitual fue de 12,5 mg/kg/día. No obstante, varios centros europeos comenzaron el

tratamiento con una dosis mayor (20-25 mg/kg/día) durante los primeros días, para luego

reducirla progresivamente hasta 12,5 mg/kg/día. La mayoría de los centros mantuvieron la

dosis constante y comenzaron a reducirla progresivamente a lo largo de varios meses,

retirando el tratamiento generalmente después de 4 a 6 meses. La dosis de ciclosporina

empleada para el tratamiento de la EICH fue de aproximadamente 15 mg/kg/día. Ésta se

redujo progresivamente y se retiró al cabo de unos 6 meses. La ciclosporina se administró

generalmente una o dos veces al día, aunque en un centro se administró tres veces al día.

En la mayoría de los ensayos, cuando se utilizaba la formulación intravenosa de la

ciclosporina, se administraba aproximadamente 1/3 de la dosis oral.

resultados

eficacia

ensayos

europeos

mostraron

reducción

intensidad y quizás de la frecuencia de la EICH. La supervivencia a 1 año de todos los

pacientes con injertos compatibles tratados con la ciclosporina fue de aproximadamente el

70%. En los controles históricos tratados con MTX, la cifra correspondiente fue de tan sólo el

52%. La tasa de mortalidad asociada con la EICH fue del 8% (10 de 132 pacientes), es

decir, muy inferior a la observada anteriormente con el MTX en pacientes con injertos

compatibles

(tasa

mortalidad

>

25%).

resultados

eficacia

ensayos

estadounidenses confirman los resultados europeos y muestran que la ciclosporina es al

menos tan eficaz y probablemente más que el MTX para la prevención de la EICH en el

trasplante de médula ósea, puesto que se asocia con un tiempo significativamente más

corto hasta la prensión del injerto y un riesgo relativo de alrededor del 50% de desarrollar

una EICH superior a los grados II o III (p = NS). El ensayo US 6 también demostró que la

ciclosporina revirtió la EICH aguda grave (grados III-IV) en pacientes que no habían sido

tratados anteriormente con la ciclosporina y que eran resistentes a otros tratamientos.

Otras indicaciones distintas del trasplante

Uveítis endógena, incluido el síndrome de Behçet

La eficacia de la ciclosporina se demostró en 11 ensayos clínicos no controlados, sin

enmascaramiento, que se llevaron a cabo en Europa, EE.UU., Japón, África y Asia y que

incluyeron a 242 pacientes con uveítis endógena, en cuya mayoría había fracasado la

terapia convencional o había provocado reacciones adversas inaceptables. En 4 ensayos

clínicos controlados y enmascarados que se efectuaron en Israel, Japón, los Países Bajos y

EE.UU., 202 pacientes fueron aleatorizados entre el tratamiento con la ciclosporina (97

pacientes), la terapia convencional (prednisolona, clorambucilo, colquicina) (92 pacientes) o

un placebo (13 pacientes). De los 339 pacientes tratados con la ciclosporina, 161 tenían un

diagnóstico de uveítis de Behçet y los 178 restantes tenían predominantemente uveítis

intermedia o posterior no infecciosa. Los ensayos incluyeron a 201 varones y 138 mujeres,

con un promedio de edad de 35,8 años. La mayoría de los pacientes tratados con la

ciclosporina recibieron una dosis de carga inicial de 5 a 10 mg/kg/día seguida de una

reducción de la dosis en función de la actividad inflamatoria ocular y de la tolerabilidad. La

variable principal que se utilizó con mayor frecuencia durante el programa clínico fue la

mejoría de la agudeza visual con respecto a la situación inicial, mientras que para el

síndrome de Behçet se utilizó la incidencia de ataques oculares. Más del 60% de los

pacientes tratados con la ciclosporina consiguieron una mejoría de la agudeza visual

después de 3 y 6 meses de tratamiento frente a la situación inicial. El factor inicial que limitó

la mejoría en la mayoría de los pacientes restantes (40%) fueron cambios irreversibles

asociados

proceso

patológico

antes

iniciara

tratamiento

ciclosporina.

incidencia

ataques

oculares

pacientes

uveítis

Behçet

disminuyó

manera

significativa

(p=0.001)

ciclosporina

comparada

colquicina.

Síndrome nefrótico

La eficacia de Sandimmun se demostró en 4 ensayos clínicos controlados y aleatorizados y

en 5 ensayos no controlados. El análisis de los resultados se efectuó tras combinar los datos

de los nueve ensayos (tanto controlados como no controlados).

Fue necesario interrumpir prematuramente dos ensayos clínicos multicéntricos controlados

con placebo, con doble enmascaramiento (9515 y 9516) y un ensayo multicéntrico que

comparaba la ciclosporina con la ciclofosfamida en pacientes corticorresistentes (9508), por

la falta de pacientes dispuestos a recibir un placebo o un fármaco citostático.

En un ensayo denominado OL 03 se llevó a cabo una recopilación retrospectiva de datos de

pacientes tratados con la ciclosporina.

adultos

niños

incluidos

ensayos

eran

principalmente

pacientes

corticorresistentes

corticodependientes

pacientes

signos

toxicidad

corticoesteroides que requerían otra opción terapéutica.

Los ensayos controlados incluyeron a 47 pacientes, de los cuales 43 eran niños (definidos

como pacientes menores de 16 años de edad). Estos pacientes padecían glomerulosclerosis

segmentaria

focal

(GSSF),

nefropatía

cambios

mínimos

(NCM)

glomerulonefritis

membranosa (GM) y eran corticodependientes o corticorresistentes. Además, se estudió a

24 pacientes

adultos

nefropatía

(enfermedad

Berger,

puede

acompañarse de síndrome nefrótico y que es particularmente frecuente en los pacientes de

origen asiático). Los ensayos compararon la ciclosporina con la ciclofosfamida (OL9511),

con el clorambucilo (OL9505), con un placebo (OL9509) o con “ningún tratamiento” o un

tratamiento paliativo (OL9510).

Los ensayos no controlados incluyeron a 361 pacientes adultos y 178 niños (de 1 a 17 años

de edad) con síndrome nefrótico tipo GSSF, NCM o GM que eran corticodependientes o

corticorresistentes. Además, incluyeron a 9 adultos y 27 niños con síndrome nefrótico tipo

GSSF o NCM frecuentemente recidivantes.

De los 9 ensayos clínicos descritos en este documento, siete incluyeron a pacientes

pediátricos de 1 a 17 años de edad. Un ensayo controlado (OL9505) y uno no controlado

(OL9504) se llevaron a cabo exclusivamente en la población pediátrica. Un total de 398

niños (319 tratados con la ciclosporina) participaron en estos ensayos clínicos.

Los resultados de eficacia y seguridad de los ensayos que incluyeron a niños fueron

similares

obtenidos

población

adulta.

mayoría

pacientes

corticodependientes consiguieron una remisión completa. La eliminación de la ciclosporina

depende de la edad de los pacientes; los niños eliminan el fármaco más rápidamente que

los adultos (basándose en el peso corporal), por lo que necesitan dosis más elevadas por

kilogramo de peso corporal para alcanzar concentraciones sanguíneas del fármaco similares

a las de adultos (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Artritis reumatoide

La eficacia de Sandimmun Neoral en el tratamiento de la artritis reumatoide grave se evaluó

en 5 ensayos clínicos en los que participaron 728 pacientes tratados con la ciclosporina y

273 pacientes que recibieron un placebo.

Los resultados se resumen en forma de porcentajes de “respuesta” en cada grupo tratado,

definiendo la respuesta como el hecho de haber terminado el ensayo clínico con una mejoría

del 20% en el número de articulaciones sensibles e hinchadas, y una mejoría del 20% en 2

de las siguientes 4 variables (evaluación global del investigador, evaluación global del

paciente, discapacidad y velocidad de sedimentación eritrocitaria [VSE]) en los ensayos 651

y 652, y en 3 de las siguientes 5 variables (evaluación global del investigador, evaluación

global del paciente, discapacidad, evaluación del dolor con una escala visual analógica y

velocidad de sedimentación eritrocitaria [VSE]) en los ensayos 2008, 654 y 302.

El ensayo 651 incluyó a 264 pacientes con artritis reumatoide (AR) activa y al menos

20 articulaciones afectadas que no habían respondido al tratamiento con uno o varios

medicamentosutilizados comúnmente para la AR, aplicando una aleatorización con una

proporción de 3:3:2 entre tres grupos que recibieron, respectivamente: (1) 2,5-5 mg/kg/día

de ciclosporina, (2) 7,5-15 mg de metotrexato por semana, o (3) placebo. El tratamiento duró

24 semanas. La dosis media de ciclosporina en la última visita fue de 3,1 mg/kg/día (véase

la Figura 1).

El ensayo 652 incluyó a 250 pacientes con AR y más de 6 articulaciones sensibles o

dolorosas que no habían respondido al tratamiento con uno o varios medicamentosutilizados

comúnmente para la AR. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:3:2

entre los siguientes grupos: (1) 1,5-5 mg/kg/día de ciclosporina, (2) 2,5-5 mg/kg/día de

ciclosporina, y (3) placebo. El tratamiento duró 16 semanas. En el grupo 2, la dosis media de

ciclosporina en la última visita fue de 2,92 mg/kg/día (véase la Figura 1).

El ensayo 2008 incluyó a 144 pacientes con AR activa y más de 6 articulaciones afectadas

que no habían respondido al tratamiento con ácido acetilsalicílico y oro o penicilamina. Los

pacientes fueron aleatorizados entre dos grupos: (1) 2,5-5 mg de ciclosporina ajustando la

dosis después del primer mes hasta alcanzar las concentraciones mínimas deseadas, o

(2) placebo. El tratamiento duró 24 semanas. La dosis media de ciclosporina en la última

visita fue de 3,63 mg/kg/día (véase la Figura 1).

El ensayo 654 incluyó a 148 pacientes que seguían teniendo 6 o más articulaciones

afectadas a pesar del tratamiento con las dosis máximas toleradas de metotrexato durante

un periodo de tres meses o más. Los pacientes continuaron tomando la misma dosis de

metotrexato y fueron aleatorizados entre dos grupos que recibieron, además, uno de los

siguientes tratamientos: (1) 2,5 mg/kg/día de ciclosporina con aumentos de la dosis de 0,5

mg/kg/día al cabo de 2 y 4 semanas si no había signos de toxicidad y aumentos adicionales

de 0,5 mg/kg/día después de 8 y 16 semanas si se había conseguido una reducción <30%

del número de articulaciones afectadas sin toxicidad importante; las reducciones de la dosis

podían efectuarse en cualquier momento en caso de toxicidad; o(2) placebo. El tratamiento

duró 24 semanas. La dosis media de ciclosporina en la última visita fue de 2,8 mg/kg/día

(entre 1,3 y 4,1 mg/kg/día) (véase la Figura 1).

El ensayo 302 incluyó a 299 pacientescon AR activa grave, el 99% de los cuales eran

resistentes o intolerantes a uno o varios medicamentosutilizados comúnmente para la AR.

pacientes

fueron

aleatorizados

entre

siguientes

grupos:

Neoral

(2) ciclosporina, ambos con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día que, en caso de ineficacia, se

aumentó al cabo de 4 semanas por incrementos de 0,5 mg/kg/día hasta un máximo de

5 mg/kg/día

podía

reducirse

cualquier

momento

caso

toxicidad.

tratamiento duró 24 semanas. La dosis media de ciclosporina en la última visita fue de 2,91

mg/kg/día (entre 0,72 y 5,17 mg/kg/día) en el caso de Neoral y de 3,27 mg/kg/día (entre 0,73

y 5,68 mg/kg/día) en el caso de la ciclosporina (véase la Figura 1).

Figura 1

Eficacia de la ciclosporina en el tratamiento de la artritis reumatoide grave en

5 ensayos clínicos (651,652,2008,654 y 302)

*CsA: ciclosporina; Mtx: metotrexato, pla: placebo

Psoriasis

La eficacia de la ciclosporina se ha demostrado en 13 ensayos clínicos que incluyeron a

1270 pacientes con psoriasis grave. Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos controlados

con placebo y con doble enmascaramiento en los que participaron en total 296 pacientes, de

los cuales 199 recibieron la ciclosporina y 97 un placebo durante periodos de tratamiento de

12 a 16 semanas (ensayos US299, US501 y US502); otros ensayos clínicos controlados con

placebo a escala más pequeña, que incluyeron en total a 105 pacientes de los cuales

53 recibieron la ciclosporina y 52 un placebo (ensayos OL8002, OL8003, OL8006 y CyA40)

justificaron la utilización del fármaco a corto plazo. Dos ensayos clínicos más grandes

(OL8013

OL8014),que

incluyeron

pacientes

cuales

recibieron

ciclosporina y 38 el etretinato, aportaron información sobre la eficacia, la seguridad y la

tolerabilidad a largo plazo de diferentes dosis de ciclosporina. Las dos formulaciones de la

ciclosporina se compararon directamente en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y

doble

enmascaramiento

incluyó

pacientes

(ensayo

OLP302),

cuyos

resultados fueron confirmados por un estudio más pequeño de farmacocinética en el que

participaron 39 pacientes (N101) y por un estudio de investigación (OL8095) en el que la

formulación en microemulsión se administró de forma intermitente a 41 pacientes.

Los pacientes tratados durante el programa clínico eran adultos con psoriasis grave en los

que el tratamiento convencional había sido ineficaz o inadecuado. En los ensayos clínicos

se emplearon distintas variables principales de eficacia tales como la evaluación global de

los investigadores, el tiempo transcurrido hasta una recaída, la evaluación de la superficie

corporal, la evaluación del área afectada por la psoriasis y el índice de gravedad (índice

PASI [Psoriasis Area Severity Index]).

Un análisis combinado de los resultados de los 3 principales ensayos clínicos controlados

con placebo y con doble enmascaramiento (ensayos US299, US501 y US502) reveló una

reducción de al menos un 75% del índice PASI en un porcentaje de pacientes que varió

desde el 76% de aquellos tratados con una dosis inicial de 3 mg/kg/día hasta el 100% de

aquellos tratados con una dosis inicial de 7,5 mg/kg/día, pasando por el 83% de los

pacientes tratados con 5 mg/kg/día. El porcentaje máximo en el grupo placebo fue del 4%.

Los resultados del análisis combinado de otros ensayos clínicos (8002, 8003, 8006, CyA-40,

8013 y 8014) mostró una reducción de al menos un 75% del índice PASI en un porcentaje

de pacientes que varió desde el 55% con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día hasta el 87%

con una dosis inicial de 5 mg/kg/día. Se observó una reducción de al menos el 75% del

índice PASI en el 72% de los 152 pacientes tratados con Sandimmun Neoral y en el 62% de

los 156 pacientes tratados con Sandimmun (ensayo OLP302); la dosis inicial fue de 2,5

mg/kg/día en ambos grupos.

Dermatitis atópica

La eficacia de la ciclosporina en la dermatitis atópica grave se ha demostrado en 2 ensayos

clínicos prospectivos, controlados con placebo, cruzados y con doble enmascaramiento que

se llevaron a cabo durante un periodo de tratamiento de 8 semanas (SIM 79 y SIM 80) y en

un ensayo clínico controlado con placebo y con doble enmascaramiento de 6 semanas (SIM

24). Se empleó una dosis de 5 mg/kg/díaa lo largo de estos tres ensayos. Además, se

efectuaron tres ensayos clínicos no controlados y sin enmascaramiento (SIM AD01, SIM AD02

y OL10085),un ensayo controlado y aleatorizado de búsqueda de la dosis (SIM AD 5-4-3/3-4-

5) y un ensayo monocéntrico (SIM SF04) para examinar las tasas de recaída después de la

retirada de la ciclosporina o los efectos del tratamiento a largo plazo y de distintas

estrategias posológicas.

En uno de estos ensayos (SIM SF04) se administraron 5 mg/kg/día del medicamento

durante 6 semanas y se observaron las tasas de recaída durante un periodo adicional de 6

semanas; los pacientes que presentaban una recaída recibían entonces un segundo ciclo de

tratamiento con la ciclosporina y se vigilaban nuevamente las recaídas. En los ensayos de

larga duración (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-5), la dosis de ciclosporina se ajustó

en función de la respuesta y de los efectos secundarios. En varios de los ensayos sin

enmascaramiento,

pacientes

comenzaron

tratamiento

dosis

baja

ciclosporina (2,5-3,0 mg/kg/día), que se ajustaba posteriormente si era necesario. En todos

los ensayos clínicos se utilizó la formulación de ciclosporina a base de aceite, excepto en el

10901donde

empleó

ciclosporina

microemulsión.

total,

pacientes

participaron en estos 9 ensayos clínicos, de los cuales 297 recibieron la ciclosporina, 23 un

placebo y 57 ambos en los dos ensayos cruzados (SIM 79, SIM 80). En total, 259 pacientes

recibieron la ciclosporina a corto plazo (89 durante 6 semanas y 170 durante 8 semanas);

117 pacientes participaron en ensayos de larga duración, de los cuales 100 recibieron el

tratamiento durante 12 meses o más. Los pacientes incluidos en el programa clínico eran

adultos con dermatitis atópica grave en los que el tratamiento convencional era ineficaz o

inadecuado.

ensayos

controlados

mayoría

ensayos

enmascaramiento, las variables principales de eficacia fueron el área de la piel afectada y la

intensidad de la afección cutánea. Otras variables consistieron en evaluaciones del prurito y

de la pérdida de sueño.

Los resultados de los ensayos controlados con placebo (SIM 79, SIM 80 y SIM 24)

mostraron que la ciclosporina fue eficaz en la mayoría de los pacientes con dermatitis

atópica grave; sólo 5 de los 80 pacientes tratados con la ciclosporina en estos ensayos no

respondieron al tratamiento. Los ensayos de larga duración mostraron que era posible

mantener la eficacia con dosis inferiores a 5 mg/kg/día durante el periodo completo de los

ensayos, aunque es difícil evaluar los efectos de la evolución natural de la enfermedad en

los resultados a largo plazo. En el ensayo SIM SF04, el 43% y el 52% de los pacientes

sufrieron recaídas 2 semanas después de la suspensión del primero y segundo ciclos de

tratamiento con la ciclosporina, respectivamente; la tasa de recaída subió al 71%y al 87%,

respectivamente, después de 6 semanas.

DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA

La ciclosporina no mostró efectos mutágenos ni teratógenos en los sistemas analíticos

convencionales que utilizan la aplicación oral (hasta 17 mg/kg diarios por vía oral en ratas y

hasta 30 mg/kg en conejos). Con dosis tóxicas (30 mg/kg al día por vía oral en ratas y

100 mg/kg en conejos), la ciclosporina mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos que

condujeron a un aumento de la mortalidad prenatal y posnatal y a una disminución del peso

de los fetos acompañada de retrasos de la formación del esqueleto.

En dos estudios publicados, conejos expuestos a la ciclosporina in utero (10 mg/kg/día por

vía subcutánea) presentaron una reducción de la cantidad de nefrones, hipertrofia renal,

hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la edad de 35 semanas.

Los fetos de ratas tratadas con 12 mg/kg/día de ciclosporina por vía intravenosa (el doble de

la dosis intravenosa recomendada para el ser humano) presentaron un aumento de la

incidencia de defectos del septo ventricular.

Estos hallazgos no se han reproducido en otras especies y se desconoce su pertinencia

para el ser humano.

Se llevaron a cabo estudios del potencial cancerígeno en ratas y ratones machos y

hembras. En el estudio de 78 semanas en ratones que utilizó dosis de 1, 4 y 16 mg/kg al

día, se detectó una tendencia estadísticamente significativa hacia una mayor frecuencia de

linfomas linfocíticos en las hembras, y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en los

machos tratados con la dosis intermedia fue significativamente mayor que el valor de

control. En el estudio de 24 meses en ratas que utilizó dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg al día, la

frecuencia de adenomas de los islotes pancreáticos con la dosis baja fue significativamente

mayor que la incidencia de control. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de los

islotes pancreáticos no mostraron ninguna relación con la dosis.

Los estudios realizados en ratas machos y hembras no revelaron alteraciones de la

fecundidad.

Se ha demostrado que la ciclosporina no es mutágena ni genotóxica en el ensayo de Ames,

el ensayo v79–hgprt, el ensayo de micronúcleos en ratones y hámsteres chinos, los ensayos

de aberraciones cromosómicas en médula ósea de hámster chino, el ensayo de letalidad

dominante en ratonesy el ensayo de reparación del ADN en espermatozoides de ratones

tratados. En un estudio que investigó la inducción del intercambio de cromátides hermanas

por la ciclosporina en linfocitos humanos in vitro se encontraron indicios de un efecto

positivo

decir,

inducción

intercambio

cromátides

hermanas)

altas

concentraciones en este sistema.

El aumento de la incidencia de cáncer constituye una complicación reconocida de la

inmunodepresión en portadores de trasplantes de órganos. Las formas más comunes de

neoplasias son el linfoma no Hodgkin y los carcinomas de piel. El riesgo de cáncer durante

el tratamiento con la ciclosporina es mayor que en la población sana normal, pero similar al

que se observa en pacientes que reciben otros tratamientos inmunodepresores. Se ha

informado que la reducción o interrupción de la inmunodepresión puede provocar una

regresión de las lesiones.

CONSERVACIÓN

Véase el envase externo.

Las cápsulas Sandimmun Neoral pueden conservarse a temperatura ambiente (máximo

25ºC). Las elevaciones de la temperatura hasta 30ºC durante un periodo total de 3 meses

como máximo no afectan la calidad del producto.

Las cápsulas Sandimmun Neoral deben dejarse en su blíster hasta usarlas. Al abrir un

blíster se percibe un olor característico; esto es normal y no significa que la cápsula tenga

algún defecto.

solución

oral

Sandimmun

Neoral

debe

conservarse

entre

30ºC,

pero

temperatura inferior a 20ºC durante más de 1 mes porque contiene componentes aceitosos

de origen natural que tienden a solidificarse a bajas temperaturas. A menos de 20ºC puede

observarse una formación gelatinosa que es reversible a temperaturas de hasta 30ºC,

aunque pueden permanecer pequeñas hojuelas o un leve sedimento. Estos fenómenos no

afectan la eficacia y la seguridad del producto y la dosificación con una pipeta sigue siendo

exacta.Una vez abierto el frasco, la solución oral Sandimmun Neoral debe usarse en 2

meses.

Sandimmun Neoral no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el

envase.

Sandimmun Neoral debe mantenerse fuera del alcance y la vista de los niños.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

El concentrado Sandimmun para solución de infusión contiene aceite de ricino polietoxilado

que puede provocar que el ftalato se desprenda del PVC. La solución de infusión debe

manipularse en recipientes de vidrio, si los hay disponibles. Sólo podrán emplearse frascos

de plástico que cumplan las exigencias de la Farmacopea Europea vigente aplicables a

“Materiales

para

envases

destinados

contener

sangre

humana

hemoderivados”

“Materiales a base de poli (cloruro de polivinilo) plastificado para envases destinados a

contener sangre humana y hemoderivados”. Los envases y tapones deben estar exentos de

aceite de silicona y sustancias grasas.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de noviembre 2017.

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