PROGRAF XL

Información principal

  • Denominación comercial:
  • PROGRAF XL 5 mg C
  • Dosis:
  • 5 mg
  • formulario farmacéutico:
  • C
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático
  • Fabricado por:
  • ASTELLAS IRELAND

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • PROGRAF XL 5 mg C
    Venezuela
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • Instituto Nacional de Higiene - República Bolivariana de Venezuela
  • Estado de Autorización:
  • VIGENTE
  • Número de autorización:
  • E.F.38.002
  • Fecha de autorización:
  • 12-05-2010
  • última actualización:
  • 03-09-2018

Ficha Técnica: dosis, interacciones, efectos secundarios

1. NOMBRE DEL PRINCIPIO ACTIVO (DCI)

TACROLIMUS

2. VIA DE ADMINISTRACION

ORAL

3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la calcineurina.

Código ATC: L04AD02

3.1. Farmacodinamia

Los efectos de tacrolimus, a nivel molecular, están mediados por su unión a una

proteína citosólica (FKBP12), formando el complejo FKBP12-tacrolimus, el cual se

une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto produce

una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las

células

impide la transcripción de un grupo concreto de genes de

linfocinas.

Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado

en experimentos in vivo e in vitro.

Además, tacrolimus tiene una serie de efectos particulares, entre ellos:

inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables

del rechazo del implante.

inhibe

activación

células

proliferación

linfocitos B

dependiente de las células T auxiliares,

inhibe la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y γ-interferón y la

expresión del receptor de la interleucina-2).

3.2. Farmacocinética

Absorción:

Tacrolimus

absorbe

largo

todo

tracto

gastrointestinal,

concentraciones máximas (Cmax) en sangre se alcanzan en aproximadamente 1 -

3 horas, después de una dosis oral. En algunos pacientes, tacrolimus parece

absorberse continuamente durante un periodo prolongado, lo que produce un perfil

de absorción relativamente lineal.

La biodisponibilidad oral media de tacrolimus se encuentra en el rango 20%-25%.

En pacientes con trasplante hepático, con la una dosis oral de 0,30 mg/kg/día, se

alcanzaron concentraciones en estado estacionario en un plazo de 3 días en la

mayoría de los pacientes tratados.

En individuos sanos, se ha demostrado que las cápsulas duras de tacrolimus de

0,5 mg, 1 mg y 5 mg son bioequivalentes cuando se administraron en dosis

equivalentes.

La velocidad y grado de absorción de tacrolimus es superior en condiciones de

ayuno. La presencia de alimento disminuye la velocidad y el grado de absorción de

tacrolimus, siendo el efecto más pronunciado después de una comida rica en

grasas.

En pacientes con trasplante hepático en condiciones estables, la biodisponibilidad

oral de tacrolimus disminuyó cuando se administró después de alimentos con un

contenido moderado de grasas (34% de calorías). Se observó una disminución en

el AUC (27%) y la Cmax (50%) y un aumento en la tmax (173%) en sangre.

Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre en

estado estacionario. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre

proporciona una buena estimación de la exposición sistémica.

Distribución y eliminación:

En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la perfusión intravenosa

puede considerarse bifásica.

circulación

sistémica,

tacrolimus

manera

importante

eritrocitos,

produciendo

cociente

distribución

concentraciones

sangre/plasma

aproximadamente

20:1.

plasma,

tacrolimus

principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina

sérica y a la glicoproteína ácida α-1. Tacrolimus se distribuye ampliamente en el

organismo.

volumen

distribución

estado

estacionario basado en las

concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 L (en individuos sanos).

Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron

una media de 47,6 L. Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En

individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo (TBC), calculada a

partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 L/h. En pacientes adultos con

trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un TBC de 4,1 L/h, 6,7 L/h y

3,9 L/h, respectivamente. En pacientes pediátricos con trasplante hepático, el TBC

es de aproximadamente el doble que en los pacientes adultos con trasplante

hepático. Ciertos factores, como los valores bajos de hematócritos y proteínas, que

producen

aumento

fracción

libre

tacrolimus

aumentos

metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables

de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.

La vida media de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la vida media

en sangre es de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y pediátricos

con trasplante hepático, media esta entre 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en

comparación con las 15,6 horas observadas en pacientes adultos con trasplante

renal. El aumento en las tasas de aclaramiento contribuye a la menor vida media

observada en los pacientes con trasplante.

Metabolismo y biotransformación:

Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, a través del citocromo P450-

3A4. También se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han

identificado varios metabolitos, pero solamente uno de ellos presenta una actividad

inmunosupresora

similar

tacrolimus,

demás metabolitos no tienen

actividad inmunosupresora o la poseen en forma leve. En la circulación sistémica

solamente

encuentra

presente

metabolitos

inactivos

bajas

concentraciones.

tanto,

metabolitos

contribuyen

actividad

farmacológica de tacrolimus.

Excreción:

Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor

parte se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se

eliminó en la orina. Menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, se detectó en

orina y heces, indicando que tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de

la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.

3.3. Información pre-clínica sobre seguridad

ratas

monos,

estudios

toxicidad mostraron que los riñones y el

páncreas

fueron

primeros

órganos

afectados

tacrolimus.

ratas,

tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos,

tras

administración

intravenosa

tacrolimus

observaron

efectos

cardiotóxicos reversibles.

En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función reproductora femenina que incluyo

el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento, viabilidad y

pesos reducidos al nacer.

En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron

toxicidad en la madre. En las ratas tacrolimus afecta a la fertilidad de los machos.

4. INDICACIONES

Liberación convencional:

En combinación con otros agentes inmunosupresores, para la prevención del

rechazo de transplantes alogénicos de órganos: Hígado, Corazón, Pulmón y

Riñón en adultos; y de Hígado y Riñón en edad pediátrica.

Liberación prolongada:

combinación

otros

agentes

inmunosupresores

para la prevención y

tratamiento

rechazo

trasplante

receptores

adultos

aloinjertos

renales o hepáticos.

5. POSOLOGÍA

5.1. Dosis

Liberación convencional:

Adultos y niños: 0,15 -0,30 mg/Kg/día vía oral, en dosis divididas cada 12

horas.

Liberación prolongada:

Adultos.

Tacrolimus de liberación prolongada debe ser administrado posterior a la fase

de inducción de la terapia inmunosupresora con Tacrolimus vía intravenosa o

vía oral de liberación convencional.

Trasplante Renal: vía oral de 0,20 – 0,30 mg/kg/día, administrada una vez al

día por la mañana.

Trasplante Hepático: de 0,10 – 0,20 mg / kg / día, administrada una vez al día

por la mañana.

5.2. Modo de empleo o forma de administración

cambio

involuntario,

intencionado

supervisado

entre

formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata ó de liberación prolongada

es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o un aumento de la

incidencia

efectos

adversos,

incluyendo

baja

elevada

inmunosupresión, debido a importantes diferencias clínicas en la exposición

sistémica

tacrolimus.

debe

mantener

pacientes en una única

formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente; solamente

deben producirse modificaciones de la formulación o de la posología bajo una

estrecha supervisión de un especialista en trasplantes. Después de cambiar a

cualquier

formulación

alternativa

debe

realizarse

monitorización

medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la

exposición sistémica a tacrolimus.

Consideraciones generales

La dosis inicial recomendada indicada es con fines orientativos. La dosis de

tacrolimus debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y

tolerancia

cada

paciente

individualmente,

ayuda

monitorización de los niveles en sangre. En caso de que se observen síntomas

clínicos

rechazo,

debe

considerarse

modificación

régimen

inmunosupresor.

Tacrolimus

puede

administrarse

vía intravenosa u oral. En general, la

administración

puede

iniciarse

vía

oral.

caso

necesario,

puede

administrarse el contenido de la cápsula en forma de suspensión en agua a

través de una sonda nasogástrica.

Tacrolimus

administra

habitualmente

combinación

otros

inmunosupresores

durante

periodo

postoperatorio

inicial.

dosis

tacrolimus puede variar dependiendo de la pauta inmunosupresora elegida.

Forma de administración

Se recomienda dividir la dosis oral diaria en dos tomas (por ejemplo, por la

mañana y por la noche). Se deben ingerir las cápsulas inmediatamente una vez

extraídas del blister. Las cápsulas deben tragarse con líquido (preferiblemente

agua).

Las cápsulas deben administrarse generalmente con el estómago vacío o al

menos una hora antes ó 2-3 horas después de la ingesta de alimentos, para

obtener la máxima absorción.

Duración del tratamiento

Para

evitar

rechazo

trasplante,

necesario

mantener

inmunosupresión.

tanto,

es posible establecer un límite para la

duración del tratamiento oral.

Recomendaciones de dosificación - Trasplante de hígado

Profilaxis del rechazo del trasplante – adultos

El tratamiento oral con tacrolimus debe comenzar a una dosis de 0,10-0,20

mg/kg/día,

dividida

tomas.

administración

debe

iniciarse

aproximadamente 12 horas después de que haya finalizado la cirugía.

En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado

clínico

paciente,

deberá

iniciarse

terapia intravenosa con 0,01-0,05

mg/kg/día en forma de perfusión continúa durante 24 horas.

Profilaxis del rechazo del trasplante - pacientes pediátricos

Debe administrarse una dosis inicial de 0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas

(por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente

impide

administración

oral,

deberá

administrarse

una dosis intravenosa

inicial de 0,05 mg/kg/día, en forma de infusión continua durante 24 horas.

Ajuste

dosis

durante

el periodo post-trasplante en pacientes adultos y

pediátricos La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo

post-trasplante.

algunos

casos,

posible

retirar

tratamiento

inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada con

tacrolimus.

La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la

farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Tratamiento del rechazo - pacientes adultos y pediátricos

Se han utilizado dosis elevadas de Tacrolimus, tratamiento concomitante con

corticosteroides

introducción

ciclos

cortos

anticuerpos

mono/policlonales

para

tratar

episodios

rechazo.

observan

reacciones

adversas

graves,

puede

necesario

reducir

dosis

Tacrolimus. Para la conversión a Tacrolimus, se debe iniciar el tratamiento con

la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria.

Recomendaciones de dosificación - Trasplante de riñón

Profilaxis del rechazo del trasplante – adultos

tratamiento con tacrolimus debe comenzar con una dosis de 0,20-0,30

mg/kg/día, dividida en dos tomas. La administración debe iniciarse dentro de

las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía.

En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado

clínico

paciente,

deberá

iniciarse

terapia intravenosa con 0,05-0,10

mg/kg/día en forma de perfusión continúa durante 24 horas.

Profilaxis del rechazo del trasplante - pacientes pediátricos

Se debe administrar una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en dos

tomas. Si la situación clínica del paciente impide la administración oral debe

administrarse una dosis intravenosa inicial de 0,075-0,100 mg/kg/día como

perfusión contínua durante 24 horas.

Ajuste

dosis

durante

periodo

postrasplante

pacientes

adultos

pediátricos

dosis

tacrolimus

reduce

generalmente

durante

el periodo post-

trasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor

concomitante,

conduciendo

terapia

doble basada en tacrolimus. La

mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la

farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Tratamiento del rechazo - pacientes adultos y pediátricos

Se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento concomitante con

corticosteroides

introducción

ciclos

cortos

anticuerpos

mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos

de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves) puede ser necesario

reducir la dosis de tacrolimus. Para la conversión a tacrolimus, se debe iniciar

el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión

primaria.

Recomendaciones de dosificación - Trasplante de corazón

Profilaxis del rechazo del trasplante – adultos

Se puede utilizar tacrolimus con inducción con anticuerpos (permitiendo un

comienzo retrasado de la terapia con tacrolimus) o de forma alternativa sin

inducción con anticuerpos en pacientes clínicamente estables.

Tras

inducción

anticuerpos,

tratamiento

tacrolimus

oral

debe

comenzar

dosis

0,075 mg/kg/día dividida en dos tomas (por

ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse a los

5 días de finalizar la cirugía, tan pronto como se estabilice la situación clínica

del paciente. Si no puede administrarse la dosis por vía oral debido a la

situación clínica del paciente, debe iniciarse la terapia intravenosa con 0,01 a

0,02 mg/kg/día en forma de perfusión continua durante 24 horas.

Se ha publicado una estrategia alternativa en la que se administra tacrolimus

oral en las 12 horas posteriores al trasplante. Este enfoque se ha reservado

para pacientes sin alteraciones de los órganos (ej. disfunción renal). En este

caso se utilizó una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al día en

combinación con micofenolato de mofetilo y corticosteroides, o en combinación

con sirolimus y corticosteroides.

Profilaxis del rechazo del trasplante - pacientes pediátricos

Se ha utilizado tacrolimus con o sin inducción con anticuerpos en trasplante de

corazón en pediatría.

pacientes

inducción

anticuerpos,

inicia

terapia

intravenosa

tacrolimus,

dosis

inicial

recomendada

es de 0,03-0,05

mg/kg/día en forma de perfusión continua durante 24 horas, cuyo objetivo es

conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre total de 15-25 ng/mL. Los

pacientes

deben

pasar

administración

oral

pronto

como

clínicamente

posible.

primera

dosis de tratamiento oral debe ser 0,30

mg/kg/día

comenzando

8-12

horas

tras

suspender

administración

intravenosa.

Tras inducción con anticuerpos, si se inicia la terapia oral con tacrolimus, la

dosis de inicio recomendada es de 0,10-0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas.

Ajuste

dosis

durante

el periodo post-trasplante en pacientes adultos y

pediátricos

dosis

tacrolimus

reduce

generalmente

durante

el periodo post-

trasplante. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede

afectar la farmacocinética de tacrolimus, y hacer necesarios posteriores ajustes

de dosis.

Tratamiento del rechazo - pacientes adultos y pediátricos

Se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento concomitante con

corticoesteroides,

introducción

ciclos

cortos

anticuerpos

mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo.

En los pacientes adultos que se convierten a tacrolimus, se debe administrar

una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/día dividida en dos tomas.

pacientes

pediátricos

convierten

tacrolimus,

debe

administrar una dosis oral inicial de 0,20-0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas.

Recomendaciones

de

dosificación

-

Tratamiento

del

rechazo,

otros

aloinjertos

Las recomendaciones de dosis para los trasplantes de pulmón, páncreas e

intestino se basan en datos limitados de ensayos clínicos prospectivos. En los

pacientes trasplantados de pulmón se ha utilizado Tacrolimus con una dosis

oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/día, en los pacientes trasplantados de páncreas

a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en trasplante intestinal a una dosis

oral inicial de 0,3 mg/kg/día.

Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes

Pacientes con insuficiencia hepática

pacientes

insuficiencia

hepática

grave

puede

necesaria

reducción de la dosis para mantener los niveles mínimos en sangre dentro de

los límites recomendados.

Pacientes con insuficiencia renal

función

renal

afecta

farmacocinética

tacrolimus,

generalmente no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al

potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la

función

renal

(incluyendo

determinaciones seriadas de la concentración de

creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia

de la producción de orina).

Pacientes pediátricos

En general, los pacientes pediátricos requieren dosis entre 1 ½ y 2 veces

mayores, que las dosis para los adultos para alcanzar niveles similares en

sangre.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario

realizar ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada.

Conversión de ciclosporina a tacrolimus

debe

tener

precaución

cuando

cambien

pacientes

tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en tacrolimus. El tratamiento

tacrolimus

debe

iniciarse

después

de evaluar las concentraciones de

ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Debe retrasarse la

administración en presencia de niveles elevados de ciclosporina en sangre. En

la práctica, el tratamiento con tacrolimus se ha iniciado 12 - 24 horas después

de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de los

niveles de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido

a que puede afectarse la eliminación de ciclosporina.

Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en

sangre total

La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y

tolerancia de cada paciente individual.

Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo

disponibles para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total,

incluido

enzimoinmunoensayo

semiautomatizado

micropartículas

(MEIA). La comparación de las concentraciones que se indican en la literatura

publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe

evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis

utilizados.

En la práctica clínica actual, los niveles en sangre total se determinan con

métodos de inmunoensayo.

Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el inicio del

periodo post-trasplante.

Cuando se administra por vía oral, los niveles valle en sangre deben analizarse

aproximadamente 12 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente

administración. La frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar

basada en las necesidades clínicas.

Tacrolimus es un medicamento de aclaramiento lento, por lo que pueden pasar

varios días antes de que los ajustes en la dosis se reflejen en los niveles en

sangre. Los niveles sanguíneos valle deben determinarse aproximadamente

dos veces por semana durante el periodo post-trasplante inmediato y después

en forma periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles valle de

tacrolimus en sangre deben monitorizarse también después de los ajustes de

dosis,

cambios

régimen

inmunosupresor

después

administración

conjunta

sustancias

pudieran

afectar

concentraciones de tacrolimus en sangre total.

El análisis de los estudios clínicos indica que la mayoría de los pacientes

pueden ser controlados con éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se

mantienen por debajo de 20 ng/mL. Es necesario tener en cuenta el estado

clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre total.

En la práctica clínica, los niveles valle en sangre total detectados suelen estar

entre 5 y 20 ng/mL en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/mL

en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo postoperatorio

temprano.

Posteriormente,

durante

terapia

mantenimiento,

debe

intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15 ng/mL en los

pacientes con trasplante hepático, renal y cardiaco. Durante la administración

de este producto no realizar vacunación con virus vivos.

6. REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han clasificado por su frecuencia en:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1000, <1/100)

Raras (>1/10.000, <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia

conocida

(notificadas durante uso post-comercialización y en

datos de laboratorio)

Infecciones e infestaciones

Frecuentes:

Elevado

riesgo

infecciones

generalizadas

localizadas

(virales,

bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones

preexistentes.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Frecuentes: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de hematíes

alterado.

Poco

frecuentes:

Coagulopatías,

análisis

coagulación

hemorragia

alterados,

pancitopenia, neutropenia.

Raras: Púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia.

Frecuencia no conocida: Aplasia pura eritrocitaria, agranulocitosis, anemia hemolítica.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Diarrea, náusea.

Frecuentes:

Trastornos

inflamatorios,

perforación

úlceras,

hemorragias

gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolores gastrointestinales y

abdominales, signos y síntomas dispépticos, estreñimiento, flatulencia, distensión.

Poco frecuentes: Íleo paralítico, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad

del reflujo gastroesofágico, alteración del vaciado gástrico

Raras: "Subileus", pseudoquiste pancreático

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Alteraciones de la función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño

hepatocelular y hepatitis, colangitis

Raras: Trombosis arterial hepática, enfermedad hepática venoclusiva

Muy raras: Insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Hiperglucemia, diabetes mellitus, Hiperpotasemia.

Frecuentes:

Hipomagnesemia,

hipofosfatemia,

hipopotasemia,

hipocalcemia,

hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia,

acidosis

metabólica,

hiperlipemia,

hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia,

otras

anomalías electrolíticas.

Poco frecuentes: Deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: insuficiencia renal

Frecuentes:

Fallo

renal,

insuficiencia

renal

aguda,

oliguria,

necrosis

tubular

renal,

nefropatía tóxica, alteraciones urinarias, síntomas de la vejiga y de la uretra.

Poco frecuentes: Anuria, síndrome urémico hemolítico.

Muy raras: Nefropatía, cistitis hemorrágica.

Frecuencia no conocida: Se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK.

Trastornos cardiovasculares

Muy frecuentes: Hipertensión.

Frecuentes:

Alteraciones

isquémicas

arterias

coronarias,

taquicardia

hemorragias,

sucesos

tromboembólicos

isquémicos,

alteraciones

vasculares

periféricas, alteraciones vasculares hipotensoras.

Poco

frecuente:

Arritmias

ventriculares

paro

cardiaco,

insuficiencia

cardíaca,

cardiomiopatías,

hipertrofia

ventricular,

arritmias

supraventriculares,

palpitaciones,

frecuencia

cardiaca

pulso

alterado,

infarto,

trombosis

venosa

profunda

extremidades, shock.

Raras: Derrame pericardico.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Insomnio temblor, dolor de cabeza

Frecuentes: Síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, alteraciones

del humor, pesadillas, alucinaciones, alteraciones mentales, convulsiones, alteraciones

de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatía periférica, mareo, dificultad para

la escritura.

Poco

frecuentes:

Alteraciones

psicóticas,

coma,

accidente

cerebrovascular

hemorrágico, parálisis y paresia, encefalopatía, alteraciones del habla y del lenguaje,

amnesia.

Raras: Hipertonía

Muy raras: Miastenia

Frecuencia no conocida: Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a

virus JC.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: Disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis,

resfriado, congestión nasal e inflamaciones

Poco frecuentes: Insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma

Raras: Síndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Artralgia,

calambres

musculares,

dolor

extremidades,

dolor de

espalda.

Poco frecuentes: Alteraciones de las articulaciones.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la sudoración.

Poco frecuentes: Dermatitis, fotosensibilidad.

Raras: Necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muy raras: Síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida: Reacciones alérgicas y anafilactoides.

Trastornos endocrinos

Raras: Hirsutismo.

Trastornos oculares

Frecuentes: Visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares.

Poco frecuentes: Cataratas.

Raras: Ceguera.

Trastornos auditivos

Frecuentes: Acufenos.

Poco frecuentes: Hipoacusia.

Raras: Sordera neurosensorial.

Muy raras: Dificultad de audición.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raras: Dismenorrea y hemorragia uterina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Astenia, alteraciones febriles, edema, dolor y malestar, aumento de peso,

alteración de la percepción de la temperatura corporal.

Poco frecuentes: Falla multiorgánica, enfermedad semejante a la gripe, intolerancia a la

temperatura, sensación de presión en el pecho, nerviosismo, disminución de peso.

Raras: Sed, caídas, opresión del pecho, disminución de la movilidad.

Muy raras: Incremento del tejido graso.

Frecuencia

conocida:

Neoplasias

benignas

malignas,

incluyendo

trastornos

linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias de piel asociadas al tratamiento con

tacrolimus.

Lesiones

traumáticas,

intoxicaciones

y

complicaciones

de

procedimientos

terapéuticos

Frecuentes: Disfunción primaria del injerto.

Exploraciones complementarias

Poco frecuente: Aumento de amilasa sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalina en

sangre, aumento de la lactatodeshidrogenasa sanguínea, ECG alterado.

Muy raras: Ecocardiograma alterado.

7. INTERACCIONES

7.1. Con medicamentos, alimentos y bebidas

Interacciones metabólicas

El uso concomitante de medicamentos o preparados de hierbas conocidas por

inhibir o inducir CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto,

elevar o disminuir su nivel sanguíneo. Por ello, se recomienda monitorizar los

niveles

sanguíneos

tacrolimus

cuando

utilizan

forma

concomitante

sustancias con potencial de alterar el metabolismo de CYP3A y ajustar de forma

apropiada

dosis

tacrolimus

para

mantener

exposición

similar

tacrolimus.

Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles

sanguíneos de tacrolimus:

Antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol, el antibiótico

macrólido eritromicina o inhibidores de la proteasa VIH como ritonavir.

observado

interacciones

más

débiles

clotrimazol,

claritromicina,

josamicina,

nifedipino,

nicardipino, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol,

omeprazol y nefazodona.

Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales

metabolismo

tacrolimus:

bromocriptina,

cortisona, dapsona, ergotamina,

gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretindrona

quinidina, tamoxifeno, oleandomicina.

Se ha descrito que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguíneo de tacrolimus, y por

lo tanto debe evitarse.

Lansoprazol

ciclosporina

pueden

inhibir

potencialmente

metabolismo

tacrolimus mediado por CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de

tacrolimus en sangre total.

demostrado

clínicamente

siguientes

sustancias

disminuyen

niveles sanguíneos de tacrolimus: Rifampicina, fenitoína o Hierba de San Juan

(Hypericum

perforatum)

pueden

requerir mayores dosis de tacrolimus en

prácticamente todos los pacientes.

También

observado

interacciones

clínicamente

significativas

fenobarbital.

Se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de corticoesteroides reducen

los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Dosis

elevadas

prednisona

metilprednisolona

administradas

para

tratamiento del rechazo agudo pueden aumentar o disminuir los niveles sanguíneos

de tacrolimus.

Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de

tacrolimus.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos: Tacrolimus es

conocido

inhibidor

CYP3A4;

tanto,

concomitante

medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4

puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

La vida media de ciclosporina se alarga cuando se administra simultáneamente con

tacrolimus y pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos.

Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína.

Tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos que contengan

esteroides conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener

una especial precaución al decidirse los métodos anticonceptivos.

Datos preclínicos han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente el

aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

El uso concurrente de tacrolimus con aquellos medicamentos que se saben poseen

efectos

nefrotóxicos

neurotóxicos

puede

elevar

nivel

toxicidad

como:

antibióticos

aminoglucósidos,

inhibidores

girasa,

vancomicina,

sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir o aciclovir.

Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad después de la administración de

anfotericina B e ibuprofeno junto con tacrolimus.

Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperpotasemia o

puede elevar la hiperpotasemia previa, se debe evitar la toma elevada de potasio o

diuréticos

ahorradores

potasio,

entre

ellos:

amilorida,

triamtereno

espironolactona.

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por

ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus.

Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

Tacrolimus se une en gran porcentaje a las proteínas plasmáticas, por lo que es

posible

ocurran

interacciones

otros

medicamentos

alta

afinidad

conocida

proteínas

plasmáticas

como

son los AINES, anticoagulantes

orales o antidiabéticos orales.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

8.1. Generales

Producto

delicado

debe

administrado

bajo estricta vigilancia

médica.

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con

tacrolimus.

Durante

periodo

post-trasplante

inicial,

debe

realizarse

control

siguientes

parámetros

manera

rutinaria:

presión

sanguínea,

ECG,

estado

neurológico

visual,

niveles

glucosa

sangre

ayunas,

niveles

electrolitos

particular

potasio),

pruebas

función

hepática

renal,

parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en

plasma. En caso de que se observen variaciones clínicamente significativas, debe

considerarse un ajuste del régimen inmunosupresor.

observado

errores

medicación

incluyendo

cambio

involuntario,

intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación

inmediata

liberación

prolongada.

Esto

conducido

acontecimientos

adversos graves, incluyendo rechazo del injerto u otras reacciones adversas que

pudieran ser consecuencia bien de una baja exposición o de una sobreexposición a

tacrolimus.

debe

mantener

pacientes

única

formulación

tacrolimus con la posología diaria correspondiente; solamente deben producirse

modificaciones de la formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión

de un especialista en trasplantes.

Durante

tratamiento

tacrolimus,

deben

evitar

preparaciones

herbolario que contienen la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) u otras

preparaciones de herbolario debido al riesgo de interacciones que conducen a una

disminución de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y a un menor efecto

clínico de tacrolimus.

Si el paciente presenta un episodio de diarrea, se recomienda una monitorización

adicional

concentraciones

tacrolimus,

debido

niveles

sanguíneos de tacrolimus pueden variar significativamente durante los mismos.

Se debe tener precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes que han

recibido previamente ciclosporina.

La patología cardiaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión, disfunción renal

o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema aumentan el riesgo de que

presenten

cardiomiopatías

como

hipertrofia

ventricular

hipertrofia

septum. Los pacientes de alto riesgo, en particular los niños pequeños y aquellos

reciben

tratamiento

inmunosupresor

importante

deben

ser controlados,

utilizando procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes y después del

trasplante (por ejemplo inicialmente, a los tres meses y posteriormente, a los 9-12

meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse una reducción

de la dosis de tacrolimus o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor.

Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT, sin embargo en este momento hay

falta de pruebas sustanciales para demostrar que causa (Torsade de Pointes)

taquicardia

ventricular

poliforma

entorchado.

debe

tener

precaución en

pacientes en los que se ha diagnosticado o se sospecha el Síndrome congénito de

intervalo QT prolongado.

observado

algunos

pacientes

tratados

tacrolimus

desarrollan

trastornos

linfoproliferativos

asociados

virus

Epstein

Barr

(VEB).

pacientes

cambian

tratamiento

tacrolimus

deben

recibir

tratamiento

antilinfocítico

concomitante.

descrito

niños

pequeños (< 2 años), seronegativos para el VEB-VCA, tienen un mayor riesgo de

desarrollar linfoproliferación. Por este motivo, en este grupo de pacientes debe

evaluarse

serología

para

VEB-VCA

antes

iniciar

tratamiento

tacrolimus. Durante el tratamiento, se recomienda una vigilancia cuidadosa con

PCR-VEB. Un resultado positivo de PCR-VEB puede persistir durante meses, y,

por lo tanto, no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

notificado

pacientes

tratados

tacrolimus

desarrollado

síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados

tacrolimus presentan síntomas que indican PRES como dolor de cabeza,

alteración del estado mental, convulsiones o alteraciones visuales, se debe llevar a

cabo un procedimiento radiológico (RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja un

control adecuado de la presión sanguínea y la suspensión inmediata de tacrolimus

sistémico. La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez

tomadas las medidas apropiadas.

pacientes

tratamiento

medicamentos

inmunosupresores,

incluido

tacrolimus

presentan

mayor

riesgo

sufrir

infecciones

oportunistas

(bacterianas,

fúngicas,

víricas

protozoarias).

Entre

estas

condiciones

encuentran la nefropatía asociada a virus BK y la leucoencefalopatía multifocal

progresiva (LMP) asociada a virus JC. Con frecuencia estas infecciones están

asociadas

elevada

carga

inmunosupresora

total

pueden

conducir

situaciones graves o potencialmente mortales que los médicos deben considerar

en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una

función renal deteriorada o síntomas neurológicos.

pacientes

tratados

tacrolimus

notificado

casos

aplasia

eritrocitaria pura (APE). En todos estos pacientes se notificaron factores de riesgo

para

tales

como

infección

parvovirus

B19,

enfermedad

subyacente

medicaciones concomitantes asociadas con APE.

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de

alteraciones malignas de la piel, debe minimizarse la exposición a la luz solar y a

rayos

utilizando

ropa

protectora

adecuada

empleando

crema

protectora con un elevado factor de protección.

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos. Este efecto puede

potenciarse si se ingiere alcohol junto con tacrolimus.

Durante la administración de este producto no realizar vacunación con virus vivos.

8.2. Embarazo

Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta.

datos

disponibles

limitados

receptores

trasplante

órganos

muestran ninguna evidencia de un aumento del riesgo de reacciones adversas

durante

finalizar

embarazo

tacrolimus

comparado

otros

inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontáneos.

Hasta el momento no se dispone de otros datos epidemiológicos relevantes.

Debido a la necesidad de tratamiento, se puede considerar tacrolimus en mujeres

embarazadas

cuando

existe

ninguna

alternativa

más

segura

cuando los

beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto.

En caso de exposición en el útero, se recomienda monitorizar los potenciales

efectos adversos de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los efectos en

los riñones). Existe un riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) así como de

hiperkalemia

recién

nacido

que,

embargo,

normaliza

forma

espontánea.

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, a

menos que a criterio médico el balance riesgo beneficio sea favorable.

8.3. Lactancia

Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna.

Como no es posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las

pacientes no deben amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con

tacrolimus. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa

terapéutica, suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.

9. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al Tacrolimus o a los componentes de la fórmula.

Hipersensibilidad a otros macrólidos.

La formulación liberación prolongada está contraindicada en: Menores de 18

años.

10. SOBREDOSIS

10.1. Signos y síntomas

La experiencia en relación con la sobredosis es limitada.

descrito

varios

casos

sobredosis

accidental;

entre

síntomas

observados están los siguientes: temblor, cefaleas, náusea y vómitos, infecciones,

urticaria,

letargo,

aumento

niveles

nitrógeno

ureico

sangre

concentraciones elevadas de creatinina en suero y aumento de los niveles de

alaninaaminotransferasa.

10.2. Tratamiento

No existe un antídoto específico para tacrolimus.

En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/o el uso de

adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.

En algunos pacientes con niveles en plasma muy elevados, la hemofiltración o la

hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas.

Deben

implementarse

métodos

habituales

soporte

tratamiento

sintomático.

Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las

proteínas

plasma

eritrocitos,

suponer

tacrolimus

dializable.

11. TEXTO DE EMPAQUE Y ETIQUETA.

Liberación convencional:

VIA DE ADMINISTRACION: Oral

INDICACIONES Y POSOLOGIA: A Juicio del Facultativo.

ADVERTENCIAS:

Producto

delicado

debe

administrado

bajo estricta vigilancia

médica. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia

a menos que el médico lo indique. En caso de ser imprescindible su uso por no

existir

otra

alternativa

terapéutica,

suspéndase

lactancia

mientras

dure

tratamiento.

paciente

debe

informar

inmediatamente al médico tratante cualquier efecto

indeseable.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

No exceda la dosis prescrita.

Antes

administrar

este

producto,

leer

prospecto

interno.

CONTRAINDICACIONES:

Alergia a los componentes de la fórmula y a otros macrólidos.

CON PRESCRIPCION FACULTATIVA.

Liberación Prolongada:

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA: A juicio del facultativo.

ADVERTENCIAS:

Producto

delicado

debe

administrado

bajo estricta vigilancia

médica.

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, a

menos que el médico lo indique. En caso de ser imprescindible su uso por no

existir

otra

alternativa

terapéutica,

suspéndase

lactancia

mientras

dure

tratamiento.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

No exceda la dosis prescrita.

paciente

debe

informar

inmediatamente al médico tratante cualquier efecto

indeseable.

Antes

administrar

este

producto,

leer

prospecto

interno.

CONTRAINDICACIONES:

Alergia a los componentes de la fórmula y a otros macrólidos.

Menores de 18 años.

CON PRESCRIPCIÓN FACULTATIVA.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

23-11-2018

FDA Classifies Field Action Related to Fc 500™ And Epics® As Class 1 Recall Beckman Coulter Life Sciences Committed to Helping Customers Take Prompt, Appropriate Actions

FDA Classifies Field Action Related to Fc 500™ And Epics® As Class 1 Recall Beckman Coulter Life Sciences Committed to Helping Customers Take Prompt, Appropriate Actions

Beckman Coulter Life Sciences today announced the previously communicated global voluntary recall launched in January 2018 related to the FC 500™ Series Flow Cytometers (FC 500), COULTER® EPICS® XL™ and COULTER® EPICS® XL-MCL™ Flow Cytometer with System II Software (together referred to as the EPICS) has been classified as Class 1 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-11-2018

.@US_FDA issues Class I Medical Device Recall, the most serious type of recall: Beckman Coulter Life Sciences Beckman Coulter Life Sciences recalls the FC500 Series Flow Cytometers and EPICS XL Series Flow Cytometers. Find out more:  https://go.usa.gov/xP

.@US_FDA issues Class I Medical Device Recall, the most serious type of recall: Beckman Coulter Life Sciences Beckman Coulter Life Sciences recalls the FC500 Series Flow Cytometers and EPICS XL Series Flow Cytometers. Find out more: https://go.usa.gov/xP

. @US_FDA issues Class I Medical Device Recall, the most serious type of recall: Beckman Coulter Life Sciences Beckman Coulter Life Sciences recalls the FC500 Series Flow Cytometers and EPICS XL Series Flow Cytometers. Find out more: https://go.usa.gov/xPAtn  #MedicalDevice #FDA pic.twitter.com/6e064UQ2wg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

1-11-2018

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Active substance: Tacrolimus) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7343 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety