Procoralan

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Procoralan 5 mg
  • Dosis:
  • 5 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Procoralan   5 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16113c01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Procoralan ® 5 mg

(ivabradina)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

5 mg

Presentación:

Estuche por 1 ó 2 blísteres de PVC/AL con 14 comprimidos

recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

LES LABORATOIRES SERVIER, SURESNES, FRANCIA.

Fabricante, país:

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE, GIDY,

FRANCIA.

Número de Registro Sanitario:

M-16-113-C01

Fecha de Inscripción:

30 de mayo de 2016

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

ivabradina

(eq. a 5,39 mg de clorhidrato de

ivabradina)

5,00 mg

lactosa monohidratada

63,91 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable

Ivabradina está indicada en el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable

en adultos con enfermedad coronaria con ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70

lpm. Ivabradina está indicada:

En adultos que presentan intolerancia o una contraindicación al uso de beta-bloqueantes.

En asociación con beta-bloqueantes en pacientes no controlados adecuadamente con una

dosis óptima de beta-bloqueante.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

Ivabradina está indicada en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II-IV de la NYHA con

disfunción sistólica, en pacientes en ritmo sinusal y cuya frecuencia cardíaca es ≥75 lpm, en

asociación con el tratamiento estándar incluyendo el tratamiento con beta-bloqueantes o

cuando el tratamiento con beta-bloqueantes está contraindicado o no se tolera.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 70 latidos por minuto antes del tratamiento

Shock cardiogénico

Infarto agudo de miocardio

Hipotensión grave (

90/50 mmHg)

Insuficiencia hepática grave

Enfermedad del nodo sinusal

Bloqueo sinoauricular

Insuficiencia cardíaca aguda o inestable

Dependencia

marcapasos

(frecuencia

cardíaca

impuesta

exclusivamente

marcapasos)

Angina inestable

Bloqueo A-V de 3

grado

Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicos

azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por

vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y

nefazodona.

Combinación con verapamilo o diltiazem que son inhibidores moderados del CYP3A4 con

propiedades reductoras de la frecuencia cardíaca.

Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos

apropiados.

Precauciones:

Pacientes con hipotensión

Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la

ivabradina debe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada

en pacientes con hipotensión grave (presión arterial

90/50 mmHg)

Fibrilación auricular – Arritmias cardíacas

No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal

cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin

embargo, al no disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de

carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la última dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con

medicamentos que prolongan el intervalo QT

Debe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento

del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver sección

4.5). Si fuera necesaria la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización

cardíaca.

La reducción de la frecuencia cardiaca, como la causada por ivabradina, puede exacerbar la

prolongación del intervalo QT, lo cual podría ocasionar arritmias graves, en concreto

Torsades de pointes.

Pacientes hipertensos que requieren modificaciones en el tratamiento de la presión arterial.

En el estudio SHIFT un mayor número de pacientes experimentaron episodios de aumento

de la presión arterial mientras fueron tratados con ivabradina (7,1%) en comparación con los

pacientes tratados con placebo (6,1%). Estos episodios se produjeron con más frecuencia

poco después de que se modificara el tratamiento para la presión arterial, fueron transitorios,

y no afectaron al efecto del tratamiento de ivabradina. Cuando las modificaciones del

tratamiento

realizan

pacientes

insuficiencia

cardíaca

crónica

tratados

ivabradina, la presión arterial se debe monitorizar en un intervalo apropiado.

Excipientes

Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de

intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa

no deben tomar este medicamento.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Advertencias especiales

Falta de beneficio sobre eventos cardiovasculares en pacientes con angina de pecho

crónica estable sintomática

Ivabradina está indicada sólo en el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica

estable

ivabradina

demostrado

efectos

beneficiosos

sobre

eventos

cardiovasculares (ej. infarto de miocardio o muerte cardiovascular).

Medición de la frecuencia cardiaca

Dado que la frecuencia cardiaca puede fluctuar considerablemente en el tiempo, cuando se

mida la frecuencia cardiaca en reposo antes del inicio del tratamiento con ivabradina y en

pacientes en tratamiento con ivabradina cuando se considere necesario un ajuste de dosis,

tendrán

cuenta

mediciones

consecutivas

frecuencia

cardiaca,

electrocardiograma o monitorización ambulatoria durante 24 horas. Esto también aplica a

pacientes con una frecuencia cardiaca baja, especialmente cuando la frecuencia cardiaca

disminuye por debajo de 50 lpm, o después de una reducción de dosis.

Arritmias cardíacas

La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y

probablemente

pierde

eficacia

cuando

aparece

taquiarritmia

(ej.

taquicardia

ventricular o supraventricular). Por tanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con

fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que interfieren con la función del nodo

sinusal.

En pacientes tratados con ivabradina el riesgo de desarrollar fibrilación auricular está

aumentado. La fibrilación auricular ha sido más frecuente en pacientes que utilizan de

manera concomitante amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I.

Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ivabradina

para detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería

también incluir monitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso

de angina exacerbada, palpitaciones, pulso irregular).

Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la fibrilación auricular y se les

debe aconsejar que contacten con su médico si éstos aparecen.

durante

tratamiento

desarrolla

fibrilación

auricular,

debe

reconsiderar

cuidadosamente el balance beneficio-riesgo de continuar el tratamiento con ivabradina.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con defectos de conducción intraventricular

(bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha) y disincronía ventricular deben ser

monitorizados estrechamente.

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado

Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado

Uso en pacientes con una frecuencia cardíaca baja

No se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardíaca

en reposo previa al tratamiento inferior a 70 latidos por minuto.

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente

por debajo de 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la

bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o

se suspenderá el tratamiento si la frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de

50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia.

Combinación con bloqueantes de canales de calcio

El uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la frecuencia

cardíaca tales como verapamilo o diltiazem está contraindicado. No se han observado

problemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del

calcio derivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una

eficacia adicional de ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la

dihidropiridina.

Insuficiencia cardíaca crónica

La insuficiencia cardíaca debe ser estable antes de considerar el tratamiento con ivabradina.

La ivabradina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca de

clase IV según la clasificación funcional NYHA, debido a los datos limitados en esta

población.

Ictus

No se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no

se dispone de datos en estas situaciones.

Función visual

Ivabradina influye sobre la función retiniana. Hasta la fecha, no existe evidencia de un efecto

tóxico de la ivabradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la función

retiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente.

Se considerará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la

función visual. Se tendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Ivabradina se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 45.000

participantes.

Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina, fenómenos luminosos (fosfenos)

y bradicardia, son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del

medicamento.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y

están clasificadas utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes (

1/10); frecuentes

1/100 a <1/10); poco frecuentes (

1/1.000 a <1/100); raras (

1/10.000 a <1/1.000); muy

raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos

disponibles):

Mareos, posiblemente relacionados con

la bradicardia

Poco frecuentes*

Síncope, posiblemente relacionado con

la bradicardia

Trastornos oculares

Muy frecuentes

Fenómenos luminosos (fosfenos)

Frecuentes

Visión borrosa

Poco frecuentes*

Diplopía

Alteración visual

Trastornos

oído

laberinto

Poco frecuentes

Vértigo

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Bradicardia

Bloqueo A-V de 1

grado (prolongación

del intervalo PQ en el ECG)

Extrasístoles ventriculares

Fibrilación auricular

Poco frecuentes

Palpitaciones,

extrasístoles

supraventriculares

Muy raras

Bloqueo A-V de 2º grado, bloqueo A-V

de 3

grado

Síndrome del nodo sinusal enfermo

Trastornos vasculares

Frecuentes

Presión arterial no controlada

Poco frecuentes*

Hipotensión,

posiblemente

relacionada

con la bradicardia

Trastornos

respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes

Náuseas

Estreñimiento

Diarrea

Dolor abdominal*

Trastornos

piel

tejido

subcutáneo

Poco frecuentes*

Angioedema

Raras*

Eritema

Prurito

Urticaria

Trastornos

musculo

esqueléticos

tejido

conjuntivo

Poco frecuentes

Calambres musculares

Trastornos

generales

alteraciones

lugar

administración

Poco frecuentes*

Astenia, posiblemente relacionada con

la bradicardia

Fatiga, posiblemente relacionada con la

bradicardia

Raras*

Malestar

general,

posiblemente

relacionado con la bradicardia

Exploraciones

complementarias

Poco frecuentes

Creatinina elevada en sangre

Intervalo QT prolongado en el ECG

* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea

calculada en base a los ensayos clínicos

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Se notificaron fenómenos luminosos (fosfenos) en el 14,5% de los pacientes, descritos como

un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente

se desencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos también

pueden ser descritos como un halo, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos

o caleidoscópicos), destellos de colores o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los

fosfenos

empiezan,

generalmente,

durante

primeros

meses

tratamiento

después

pueden

repetirse.

fosfenos

fueron

notificados

generalmente

como

intensidad

leve

moderada.

Todos

fosfenos

remitieron

durante

después

tratamiento; de los cuales una mayoría (77,5%) remitió durante el tratamiento. Menos del 1%

de los pacientes modificó su rutina diaria o suspendió el tratamiento debido a los fosfenos.

Se notificó bradicardia en el 3,3% de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros

meses de tratamiento. 0,5% de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o

inferior a 40 lpm.

En el estudio SIGNIFY se observó fibrilación auricular en el 5,3% de los pacientes que

recibieron ivabradina en comparación con el 3,8% en el grupo placebo.

En un análisis agregado de todos los ensayos clínicos Fase II/III controlados doble ciego con

una duración de al menos 3 meses incluyendo más de 40.000 pacientes, la incidencia de

fibrilación auricular fue del 4,86% en los pacientes tratados con ivabradina en comparación

al 4,08% en el grupo control, correspondiendo a un hazard ratio de 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Notificación de sospechas de reacciones adversas

importante

notificar

sospechas

reacciones

adversas

medicamento

tras

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento.

invita

profesionales

sanitarios

notificar

sospechas

reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Posología y método de administración:

Posología

Para las diferentes dosificaciones, se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con

película que contienen 5 mg y 7,5 mg de ivabradina.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable

Se recomienda que la decisión de iniciar o reajustar el tratamiento se tome disponiendo de

mediciones consecutivas de la frecuencia cardiaca, electrocardiograma o monitorización

ambulatoria durante 24 horas.

La dosis inicial de ivabradina no debe superar los

5 mg dos veces al día en pacientes menores de 75 años. Después de tres a cuatro semanas

de tratamiento, si el paciente sigue sintomático, si la dosis inicial ha sido bien tolerada y si la

frecuencia

cardiaca

reposo

mantiene

encima

lpm,

dosis

puede

incrementarse a la siguiente dosis mayor en pacientes que estén recibiendo 2,5 mg dos

veces al día o 5 mg dos veces al día. La dosis de mantenimiento no debe superar los 7,5 mg

dos veces al día. Si los síntomas de angina no mejoran pasados 3 meses desde el inicio del

tratamiento, se debe suspender el tratamiento con ivabradina.

Adicionalmente, se debe considerar la suspensión del tratamiento si se observa sólo una

respuesta sintomática limitada y cuando no haya una reducción de la frecuencia cardiaca en

reposo clínicamente relevante pasados 3 meses.

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de 50 latidos por

minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia,

tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso

la dosis más baja de 2,5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día).

Tras la reducción de la dosis, la frecuencia cardiaca debe ser monitorizada. El tratamiento

se suspenderá si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de 50 lpm o persisten los

síntomas de bradicardia a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

El tratamiento sólo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. Se

recomienda que el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

crónica.

La dosis inicial habitual recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Después

de dos semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 7,5 mg dos veces al día si la

frecuencia cardíaca en reposo está de forma persistente por encima de 60 lpm, o disminuir a

2,5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg dos veces al día) si la frecuencia

cardíaca en reposo está de forma persistente por debajo de 50 lpm o en caso de síntomas

relacionados con la bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión.

Si la frecuencia cardíaca está entre 50 y 60 lpm, se debe mantener la dosis de 5 mg dos

veces al día.

Si durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente

por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) o el paciente experimenta síntomas relacionados

con bradicardia, la dosis se debe ajustar a la dosis inferior siguiente en pacientes que

reciben 7,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. Si la frecuencia cardíaca en reposo

aumenta de forma persistente por encima de 60 lpm, la dosis se podrá ajustar a la dosis

superior siguiente en pacientes que reciben 2,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al

día.

El tratamiento se debe interrumpir si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de

50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, se considerará una dosis inicial más baja (2,5 mg dos

veces al día, es decir, medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la

dosis si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min no

precisan ningún ajuste posológico.

No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Por

tanto, la ivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática

requiere

ajuste

dosis

pacientes

insuficiencia

hepática

leve.

recomienda

usar

ivabradina

precaución

pacientes

insuficiencia

hepática

moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave,

puesto que no ha sido estudiada en esta población, y se prevé un gran incremento en la

exposición sistémica.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ivabradina en niños menores de

18 años.

No hay datos disponibles.

Forma de administración

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, uno por la

mañana y otro por la noche, con el desayuno y la cena, respectivamente.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones farmacodinámicas

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida,

bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).

Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona,

sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).

Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no

cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT

podría exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la

asociación, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca.

Uso concomitante con precaución

Diuréticos

ahorradores

potasio

(diuréticos

tiazídicos

diuréticos

asa):

hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmia. Como ivabradina puede producir

bradicardia, la combinación resultante de la hipopotasemia y la bradicardia es un factor que

predispone a la aparición de arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome del

QT prolongado, ya sea congénito o inducido por alguna sustancia.

Interacciones farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este

citocromo. Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las

concentraciones plasmáticas de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y

potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e

influir en su metabolismo y farmacocinética en un grado clínicamente significativo. En los

estudios de interacción con otros medicamentos se ha comprobado que los inhibidores del

CYP3A4

aumentan

concentraciones

plasmáticas

ivabradina,

mientras

inductores las disminuyen. Las concentraciones plasmáticas elevadas de ivabradina pueden

estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva.

Contraindicación del uso concomitante

El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 tales como antifúngicos azólicos

(ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral,

josamicina,

telitromicina),

inhibidores

proteasa

(nelfinavir,

ritonavir)

nefazodona está contraindicado. Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg

una vez al día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática

media de ivabradina de 7 a 8 veces.

Inhibidores moderados del CYP3A4: estudios específicos de interacción en voluntarios

sanos y pacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos

reductores de la frecuencia cardíaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la

exposición a la ivabradina (incremento de la AUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional

frecuencia

cardíaca

5 lpm.

concomitante

ivabradina

estos

medicamentos está contraindicado.

Uso concomitante no recomendado

Zumo de pomelo: la exposición a la ivabradina se duplicó tras la administración junto con

zumo de pomelo. Por tanto, se debe evitar la ingesta de zumo de pomelo.

Uso concomitante con precauciones

Inhibidores moderados del CYP3A4: el uso concomitante de ivabradina con otros inhibidores

moderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos

veces al día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 70 lpm y con

monitorización de la frecuencia cardíaca.

Inductores del CYP3A4: los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína,

Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de

la ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir

un ajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de

10 mg, dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina.

Deberá restringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantes

En estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún

efecto clínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni

sobre la farmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol,

lansoprazol), sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas

del calcio derivados de la dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina.

Además,

hubo

ningún

efecto

clínicamente

significativo

ivabradina

sobre

farmacocinética

simvastatina,

amlodipino,

lacidipino,

sobre

farmacocinética

farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico.

En los ensayos clínicos principales de fase III los siguientes medicamentos se combinaron

de forma rutinaria con la ivabradina sin evidencia de problemas de seguridad: inhibidores de

enzima

convertidora

angiotensina,

antagonistas

angiotensina

beta-

bloqueantes, diuréticos, fármacos antialdosterona, nitratos de acción corta y prolongada,

inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones,

antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el

tratamiento.

Embarazo

No existen datos o los datos existentes son limitados sobre la utilización de la ivabradina en

mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora.

Estos estudios han mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos. Se desconoce el riesgo

potencial en humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante el embarazo.

Lactancia

Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así

pues, ivabradina está contraindicada durante el periodo de lactancia.

Las mujeres que necesitan tratamiento con ivabradina deben interrumpir la lactancia y optar

por otro modo de alimentar a sus hijos.

Fertilidad:

Los estudios en ratas no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad ni en las ratas macho ni

hembra.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia

de ivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna

alteración de la capacidad para conducir.

Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de alteración

de la capacidad para conducir debido a síntomas visuales. Ivabradina puede producir

fenómenos luminosos pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosfenos. La posible

aparición de dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora de conducir

vehículos o utilizar maquinaria en situaciones donde pueden producirse cambios repentinos

en la intensidad de la luz, especialmente cuando se conduce de noche.

La influencia de ivabradina sobre la capacidad para utilizar máquinas es nula.

Sobredosis:

Síntomas

La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada.

Tratamiento

La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado. En

caso de bradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento

sintomático, incluyendo medicamentos beta-estimulantes por vía intravenosa, tales como la

isoprenalina. Si fuera necesario, se procederá a la estimulación eléctrica cardíaca temporal.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros preparados para el corazón, código ATC:

C01EB17.

Mecanismo de acción

Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando

mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente I

del marcapasos cardíaco que

controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia

cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los

tiempos de conducción intrauricular, auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la

contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente I

retiniana, que se asemeja mucho

corriente

I

cardíaca.

Interviene

resolución

temporal

sistema

visual

restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias

propicias (ej. cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente I

por la

ivabradina origina los fenómenos luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los

pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento pasajero de

la luminosidad en un área limitada del campo visual.

Efectos farmacodinámicos

La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la

reducción específica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la

reducción de la frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una

tendencia hacia un efecto meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia

intensa por debajo de 40 lpm.

descenso

frecuencia

cardíaca,

dosis

usuales

recomendadas,

aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del

trabajo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción

intracardíaca, la contractilidad (carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización

ventricular:

estudios

electrofisiología

clínica,

ivabradina

modificó

tiempos

conducción auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;

La ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30% al 45%).

La eficacia antianginosa y antiisquémica de ivabradina ha sido estudiada en cinco ensayos

aleatorizados, de carácter doble ciego (tres controlados con placebo y otros dos con

atenololy

amlodipino,

respectivamente).

Estos

ensayos

incluyeron

total

4.111

pacientes con angina de pecho estable crónica, de los cuales 2.617 recibieron ivabradina.

Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de

esfuerzo al cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de

7,5 mg, dos veces al día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día,

se demostró en un estudio controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración

total del ejercicio en el valle se incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un

mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos

más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente la dosis hasta 7,5 mg,

dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos y antiisquémicos

beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 y

7,5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los estudios sobre los

parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina

limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del

segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia

de los episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas

diarias, proporcionó una eficacia uniforme durante las 24 horas.

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 889 pacientes, la ivabradina

añadida a atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los

parámetros de la prueba de esfuerzo en el valle de actividad del fármaco (12 horas después

de la toma oral).

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina

añadida a amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco

(12 horas después de la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico

(3-4 después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó

4 meses

ensayos

eficacia.

hubo

indicios

desarrollo

tolerancia

farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la

suspensión brusca del mismo. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina

se asociaron con reducciones dosis dependiente de la frecuencia cardíaca y con una

disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca x presión arterial sistólica),

tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la

resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con

ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el

metabolismo de la glucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes

diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.

Se llevó a cabo un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, llamado BEAUTIFUL,

10.917

pacientes

enfermedad

coronaria

disfunción

ventricular

izquierda

(LVEF<40%), añadido a un tratamiento de base óptimo con un 86,9% de los pacientes

recibiendo beta-bloqueantes. La variable principal de eficacia fue la combinación de la

mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio u hospitalización

por insuficiencia cardiaca de nueva aparición o agravamiento de la existente. El estudio no

mostró

diferencia

objetivo

compuesto

primario

grupo

ivabradina

comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina:placebo 1,00, p=0,945).

análisis

post-hoc

subgrupo

pacientes

angina

sintomática

randomización (n=1507), no se identificó ningún problema de seguridad en cuanto a muerte

cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca

(ivabradina 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).

El estudio SIGNIFY, un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, fue realizado en

19.102 pacientes con enfermedad coronaria y sin insuficiencia cardiaca clínica (FEVI >

40%), añadido a un tratamiento de base óptimo.

Se utilizó una posología más alta que la autorizada (dosis inicial 7,5 mg dos veces al día (5

mg dos veces al día, si la edad

75 años) y aumento de dosis hasta 10 mg dos veces al

día). La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular o

infarto de miocardio no mortal. El estudio no mostró diferencia en la variable compuesta

primaria en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo

ivabradina/placebo 1,08, p=0,197). Se notificó bradicardia en 17,9% de los pacientes en el

grupo de ivabradina (2,1% en el grupo placebo). El 7,1% de los pacientes recibieron

verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4 durante el estudio.

Se observó un pequeño aumento estadísticamente significativo en la variable compuesta

primaria en un sub-grupo pre-especificado de pacientes con angina (CCS Clase II o mayor)

antes de iniciar el tratamiento (n=12.049) (tasas anuales 3,4% versus 2,9%, riesgo relativo

ivabradina/placebo 1,18, p=0,018), pero no en el subgrupo de la población general con

angina CCS Clase

I (n=14.286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1,11, p=0,110). Las

dosis utilizadas en el estudio, mayores que las autorizadas, no explican totalmente estos

resultados.

El estudio SHIFT fue un ensayo a gran escala multicéntrico, internacional, randomizado

doble ciego controlado con placebo, llevado a cabo en 6.505 pacientes adultos con ICC

crónica estable (durante ≥ 4 semanas), de clase II-IV según la NYHA, con una reducción de

la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35%) y una frecuencia cardiaca en

reposo ≥ 70 lpm.

pacientes

recibieron

tratamiento

estándar

incluía

beta-bloqueantes

(89%),

inhibidores de la ECA y / o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%), y

fármacos antialdosterona (60%). En el grupo de la ivabradina, el 67% de los pacientes

fueron tratados con 7,5 mg dos veces al día. La mediana de duración del seguimiento fue de

22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción

media de la

frecuencia cardíaca de 15 lpm respecto a un valor basal de 80 lpm. La diferencia en la

frecuencia cardíaca entre los grupos de ivabradina y placebo fue de 10,8 lpm a los 28 días,

9,1 lpm a los 12 meses y 8,3 lpm a los 24 meses.

El estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo relativo

del 18% en la variable de valoración principal combinada de mortalidad cardiovascular y

hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0,82, IC 95%

[0,75; 0,90] - p <0,0001) que se ponía de manifiesto en un plazo de 3 meses tras el inicio del

tratamiento. La reducción del riesgo absoluto fue del 4,2%. Los resultados en la variable de

valoración principal se deben principalmente a las variables de insuficiencia cardíaca,

ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo

absoluto del 4,7%) y las muertes causadas por la insuficiencia cardíaca (reducción del

riesgo absoluto del 1,1%).

Efecto del tratamiento sobre la variable de valoración principal combinada, sus componentes

y variables de valoración secundarias

Ivabradina

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Hazard ratio

[IC 95%]

Valor de p

Variable

valoración

principal combinada

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Componentes de la variable

valoración

principal

combinada:

- Muerte CV

Hospitalización

agravamiento de la IC

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Otras variables de valoración

secundarias:

Muerte

todas

causas

- Muerte por IC

-

Hospitalización

por

cualquier causa

-

Hospitalización

por

cualquier causa CV

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

reducción

variable

valoración

principal

observó

manera

uniforme

independientemente del sexo, clase NYHA, etiología isquémica o no isquémica de la

insuficiencia cardíaca y de los antecedentes de diabetes o hipertensión.

En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm (n = 4150), se observó una

mayor reducción en la variable de valoración principal combinada del 24% (hazard ratio:

0,76, IC 95% [0,68 ; 0,85] - p <0,0001) y en las otras variables de valoración secundarias,

incluyendo muerte por todas las causas (hazard ratio: 0,83, IC 95% [0,72; 0,96] - p = 0,0109)

y muerte CV (hazard ratio: 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] - p = 0,0166). En este subgrupo de

pacientes, el perfil de seguridad de ivabradina está acorde con el de la población global.

Se observó un efecto significativo en la variable de valoración principal combinada en la

población global de pacientes que recibieron tratamiento con beta-bloqueantes (hazard ratio:

0,85, IC 95% [0,76; 0,94]. En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm y

tratados con el objetivo de dosis recomendada de beta-bloqueante, no se observó un

beneficio estadísticamente significativo en la variable de valoración principal combinada

(hazard ratio: 0,97, IC 95% [0,74;1,28] y en otras variables de valoración secundarias,

incluyendo hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0,79,

IC 95% [0,56; 1,10]) o muerte causada por la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0,69, IC

95% [0,31; 1,53]).

Hubo una mejoría significativa en la clase de la NYHA en el último valor registrado,

mejoraron 887 (28%) de los pacientes tratados con ivabradina en comparación con 776

(24%) de los pacientes tratados con placebo (p = 0,001).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados

ensayos

realizados

Procoralan

diferentes

grupos

población pediátrica en el tratamiento de la angina de pecho.

Agencia

Europea

Medicamentos

concedido

titular

aplazamiento

para

presentar los resultados de los ensayos realizados con Procoralan en uno o más grupos de

la población pediátrica en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ver sección 4.2

para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es

muy soluble en agua (>10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra

bioconversión in vivo. El derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el

principal metabolito activo en humanos.

Absorción y biodisponibilidad

La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral,

alcanzándose la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se

administra en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con

película es de aproximadamente un 40%, debido al efecto de primer paso intestinal y

hepático.

La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la

exposición

plasmática

30%.

recomienda

administración

comprimido durante las comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición.

Distribución

La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen

distribución

estado

equilibrio

acerca

100 l

pacientes.

concentración plasmática máxima, después de una administración continuada de la dosis

recomendada

5 mg,

veces

día,

22 ng/ml

(CV=29%).

concentración

plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml (CV=38%).

Biotransformación

La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la

oxidación exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el

derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la

del fármaco precursor. En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado

el CYP3A4. La ivabradina posee poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o

inhibición clínicamente significativa del CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que

modifique

metabolismo

concentraciones

plasmáticas

sustratos

CYP3A4.

contrario,

inhibidores

inductores

potentes

pueden

alterar

considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina.

Eliminación

La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en

plasma y una semivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el

aclaramiento renal de unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por

la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la

orina.

Linealidad/No linealidad

La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 – 24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales

Ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes

ancianos (≥ 65 años) o muy ancianos (≥ 75 años) y la población general.

Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15

a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa

contribución del aclaramiento renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradina

como de su metabolito principal S 18982.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de

hasta 7) las AUC de las fracciónes no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo

principal fueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función

hepática normal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con

insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia

hepática grave.

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)

El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma

casi lineal conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982

para dosis de hasta 15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la

frecuencia

cardíaca

deja

proporcional

concentraciones

plasmáticas

ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La exposición elevada a la ivabradina, que

puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede

producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo disminuye con

los inhibidores moderados del CYP3A4.

Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres

humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a

dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad para la

reproducción no mostraron ningún efecto de la ivabradina sobre la fertilidad de las ratas

hembras o machos. Cuando se trató a animales preñados durante la organogénesis, con

exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una mayor incidencia de defectos

cardíacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de ectrodactilias entre los

fetos de conejos.

En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2, 7 ó 24 mg/kg/día), se

observaron cambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron

con ninguna lesión de las estructuras oculares. Estos datos concuerdan con el efecto

farmacológico de la ivabradina, relacionado con su interacción con las corrientes I

activadas

por hiperpolarización en la retina, que comparten una amplia similitud con la corriente I

marcapasos del corazón.

Otros

estudios

largo

plazo

dosis

repetidas

carcinogenicidad

mostraron

alteraciones clínicamente relevantes.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

La evaluación del riesgo medioambiental de ivabradina se ha llevado a cabo de acuerdo con

las guías europeas sobre ERA.

Los resultados de estas evaluaciones sostienen la ausencia de riesgo medioambiental de

ivabradina, la ivabradina no representa una amenaza para el medioambiente.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de noviembre de 2017.

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