Pradaxa

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Pradaxa 75 mg
  • Dosis:
  • 75 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Cápsula
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Pradaxa  75 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m11032b01
  • última actualización:
  • 09-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Pradaxa® 75 mg

(dabigatran etexilato)

Forma farmacéutica:

Cápsula

Fortaleza:

75 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres AL/AL

con 10 cápsulas cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S. A. DE C. V.,

CIUDAD DE MÉXICO, MÉXICO.

Fabricante, país:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG,

INGELHEIM AM RHEIN, ALEMANIA.

Número de Registro Sanitario:

M-11-032-B01

Fecha de Inscripción:

9 de marzo de 2011.

Composición:

Cada cápsula contiene:

Dabigatran etexilato

(eq. a 86,48 mg de dabigatrán etexilato

mesilato)

75 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

PRADAXA® 75 mg y 110 mg: prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en

pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor.

PRADAXA® 110 mg y 150 mg: prevención de evento vascular cerebral (EVC), embolismo

sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular.

PRADAXA® 150 mg: tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) aguda y/o embolia

pulmonar (EP) y prevención de muerte relacionada.

PRADAXA®

mg: prevención de

trombosis

venosa profunda

(TVP)

recurrente

embolia pulmonar (EP) y prevención de muerte relacionada.

Contraindicaciones:

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

Hipersensibilidad conocida al dabigatrán o al etexilato de dabigatrán o a alguno de los

excipientes de la fórmula.

Insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min).

Pacientes con manifestaciones hemorrágicas, con diátesis hemorrágica o con alteración

espontánea o farmacológica de la hemostasia.

Lesiones orgánicas con riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo EVC

hemorrágico dentro de los últimos 6 meses.

Tratamiento concomitante con ketoconazol sistémico (ver interacciones)

Reemplazo de válvula cardíaca protésica

Precauciones, advertencias especiales y precauciones de uso:

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

Riesgo hemorrágico:

Al igual que con todos los anticoagulantes, PRADAXA

deberá usarse con precaución en

condiciones que aumenten el riesgo de sangrado. Puede ocurrir sangrado en cualquier lugar

durante

terapia

PRADAXA

caída

inexplicable

hemoglobina

hematocrito o en la presión sanguínea pueden conducir a una búsqueda de un sitio de

sangrado.

El tratamiento con PRADAXA® no requiere monitoreo de la acción anticoagulante. La

prueba INR no es confiable en los pacientes con PRADAXA ® se han reportado resultados

falsos positivos (INR elevado). Por lo tanto, las pruebas de INR no se deben realizar.

Se disponen de pruebas de actividad anticoagulante, como el tiempo de trombina (TT),

tiempo de coagulación de la ecarina (ECT) y tiempo de tromboplastina parcial activado

(TTPa) para detectar la actividad excesiva de dabigatrán.

La anticoagulación relacionada con el uso de dabigatrán puede ser evaluada por la ECT o

TT. Si no están disponibles el ECT, y el TT la prueba de TTPa proporciona una

aproximación de la actividad anticoagulante de PRADAXA ®.

Estudios de farmacocinética demostraron un incremento en la exposición al fármaco en

pacientes con función renal reducida incluyendo deterioro de la función renal relacionado

con la edad. PRADAXA ® está contraindicado en casos de insuficiencia renal severa

(depuración de creatinina < 30 ml/min).

pacientes

desarrollen

insuficiencia

renal

aguda

deben

suspender

PRADAXA ®.

Factores como una disminución en la función renal (depuración de creatinina 30 – 50

ml/min), edad ≥ 75 años de edad o medicación conjunta con inhibidores potentes de la gp-

P, están asociados con incremento en los niveles plasmáticos de dabigatrán. La presencia

de uno o más de estos factores puede aumentar el riesgo de sangrado (ver dosificación y

forma de administración).

El uso concomitante de PRADAXA ® con los siguientes tratamientos no ha sido estudiado y

puede incrementar el riesgo de sangrado: heparinas no fraccionadas (excepto en dosis

necesarias para mantener la permeabilidad del catéter arterial o venoso central) y derivados

heparina,

heparinas

bajo

peso

molecular

(HBPM),

fondaparinux,

desirudina,

agentes

trombolíticos,

antagonistas

receptores

GPIIb/IIIa,

ticlopidina,

dextrano,

sulfinpirazona, rivaroxaban, prasugrel, ticagrelor antagonistas de la vitamina K, y los

inhibidores de la gp-P, itraconazol, tacrolimus, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir y

saquinavir.

concomitante

dronedarona

aumenta

exposición

dabigatrán

recomienda (Ver Poblaciones especiales).

El uso concomitante de ticagrelor aumenta la exposición al dabigatrán y puede mostrar

interacción farmacodinámica que puede resultar en un incremento del riesgo de sangrado.

El riesgo de sangrado puede ser mayor en pacientes tratados concomitantemente con

inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la

recaptura de serotonina/norepinefrina (ISRSN).

Uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del EVC isquémico agudo

El uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del EVC isquémico agudo se puede

considerar si el paciente presenta un tiempo de trombina (TT), o tiempo de coagulación

ecarina (ECT), o Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPa) no sobrepase el límite

superior normal (LSN) en función del rango de referencia local.

En condiciones donde existe un aumento en el riesgo de hemorragia (por ejemplo, biopsia

reciente o traumatismo mayor, endocarditis bacteriana) se requiere por lo general, una

observación estrecha (en busca de signos de sangrado o anemia).

Interacción con inductores de la P-gp:

El uso concomitante de PRADAXA® con el potente inductor de la gp-P rifampicina, reduce

las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Otros inductores de la gp-P, como la Hierba

de San Juan o carbamazepina también se espera que reduzcan las concentraciones

plasmáticas de dabigatrán, y deben ser administrados conjuntamente con cuidado (ver

“interacciones” y “poblaciones especiales”).

Cirugía e intervenciones:

Los pacientes que reciben PRADAXA® que han sido sometidos a cirugía o a procedimientos

invasivos

tienen

mayor

riesgo

sangrado.

consiguiente,

intervenciones

quirúrgicas

pueden

requerir

suspensión

temporal

PRADAXA®

(ver

también

“Farmacocinética”).

Fase preoperatoria:

Debido a un mayor riesgo de hemorragia PRADAXA® puede ser suspendido temporalmente

con antelación a un procedimiento invasivo o quirúrgico. Si es posible, se debe suspender

PRADAXA® al menos 24 horas antes de un procedimiento invasivo o quirúrgico. En

pacientes que presentan un riesgo de sangrado mayor o en una cirugía mayor en donde se

requiera una hemostasia completa, puede considerar suspender PRADAXA® de 2 a 4 días

antes de la cirugía. La depuración de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede

tomar más tiempo. Esto debe considerarse antes de cualquier procedimiento (tabla 11, ver

también “Farmacocinética”).

Tabla

11

resume

reglas

interrupción

antes

procedimientos

invasivos

quirúrgicos.

Función

Renal

(CrCL

ml/min)

Vida

media

estimada

(horas)

Suspender dabigatrán antes de la cirugía electiva

Riesgo

elevado

sangrado o cirugía mayor

Riesgo estándar

≥ 80

~ 13*

2 días antes

24 hr antes

≥ 50-< 80

~ 15*

2-3 días antes

1-2 días antes

≥ 30-< 50

~ 18*

4 días antes

2-3 días

antes

(> 48 horas)

*Para más detalles, véase la tabla 10 Farmacocinética

PRADAXA® está contraindicado en pacientes con disfunción renal severa (depuración de

creatinina <30 ml/min) pero en caso de que esto ocurra, se debe suspender el uso de

PRADAXA® al menos 5 días antes de una cirugía mayor.

Si se requiere una intervención aguda, PRADAXA® debe suspenderse temporalmente. Si

es posible, la cirugía/intervención debe retrasarse al menos 12 horas después de la última

dosis. Si no es posible retrasar la cirugía, entonces, el riesgo de sangrado puede aumentar.

El riesgo de sangrado debe ser sopesado junto con la urgencia de la intervención. (Para

cardioversión favor de revisar dosis y administración)

Anestesia espinal / anestesia epidural / punción lumbar:

Los procedimientos como una anestesia espinal pueden requerir de una función hemostática

completa.

El riesgo de hematoma espinal o epidural puede incrementarse en casos de punción

traumática o repetida y por el uso prolongado de los catéteres epidurales. Después de

remover un catéter, debe transcurrir un intervalo de cuando menos 1 hora antes de la

administración de la primera dosis de PRADAXA®. Estos pacientes requieren observación

frecuente buscando signos y síntomas neurológicos de hematoma espinal o epidural.

Periodo posterior al procedimiento

Reanude el tratamiento una vez que se haya logrado la hemostasia completa.

Excipientes:

producto

contiene

excipiente

amarillo

ocaso

110),

cual

puede

ocasionar

reacciones alérgicas.

PRADAXA 75 Y 110mg

Prevención

eventos

tromboembólicos

venosos

(ETV)

pacientes

sido

sometidos a cirugía ortopédica mayor

Riesgo hemorrágico

Uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del EVC isquémico agudo

Los AINEs administrados para una analgesia perioperatoria a corto plazo han demostrado

que no están asociados con un aumento en el riesgo de sangrado cuando se administran

junto con PRADAXA®. Existe evidencia limitada respecto al uso de medicación regular con

AINEs con vidas medias de menos de 12 horas durante el tratamiento con PRADAXA®, y

dicha evidencia no ha sugerido riesgo de sangrado adicional.

PRADAXA 110 Y 150mg

Prevención

evento

vascular

cerebral

(EVC),

embolismo

sistémico

reducción

mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Riesgo hemorrágico

En pacientes con fibrilación auricular en el estudio RE-LY tratados con 150 mg dos veces al

día un TTPa de más de 2,0 a 3,0 veces el límite normal se asoció con un mayor riesgo de

hemorragia.

Uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del EVC isquémico agudo:

administración

conjunta

antiplaquetarios

(incluyendo

ácido

acetilsalicílico

clopidogrel) y los tratamientos con AINEs aumentan el riesgo de sangrado. Específicamente

con la ingesta concomitante de antiplaquetarios o inhibidores fuertes de la P-gp en pacientes

de ≥ 75 años de edad, el riesgo de sangrado mayor, gastrointestinal, incluyendo sangrado

gastrointestinal, se incrementa.

sospecha

clínicamente

presencia

sangrado,

sugiere

tomar

medidas

apropiadas para su evaluación, como análisis de sangre oculta en heces, o análisis de

sangre para detectar una disminución eventual del nivel de hemoglobina.

Fase preoperatoria:

Para información referida a la cardioversión, ver “dosis y administración”.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

Embarazo

No se dispone de información clínica de exposición durante el embarazo. Se desconoce el

riesgo potencial para humanos.

Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazarse durante el tratamiento con PRADAXA®

y si están embarazadas, no deben ser tratadas con PRADAXA®, a menos que el beneficio

esperado sea superior al riesgo.

Lactancia

No se cuenta con datos clínicos. Como precaución, se debe suspender la lactancia.

Efectos indeseables:

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

Se ha evaluado la seguridad de PRADAXA® en 38,141 pacientes en 11 ensayos clínicos, de

los cuales 23,393 pacientes fueron investigados con PRADAXA®.

Sangrado

El sangrado es el efecto secundario más relevante de PRADAXA®; dependiendo de la

indicación, el sangrado de cualquier tipo o severidad se presentó en aproximadamente el

14% de los pacientes tratados a corto plazo, por cirugía de reemplazo electivo de cadera o

rodilla, en el tratamiento a largo plazo anualmente en 16.6% de los pacientes con fibrilación

auricular tratados para la prevención de EVC y el embolismo sistémico y en el 14.4% de los

pacientes con TVP aguda /EP. En el estudio de RE-MEDY, de TVP recurrente /EP, el 19,4

% de los pacientes tuvieron algún sangrado, mientras que en el estudio RE-SONATE el

porcentaje de pacientes con algún sangrado fue del 10,5 %.

El sangrado mayor o severo puede ocurrir, aunque es rara su frecuencia en estudios

clínicos, e independientemente de su localización, puede producir discapacidad, poner en

riesgo la vida o incluso producir desenlaces fatales.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas clasificadas por los términos preferidos según SOC y MedDRA,

reportados

cualquier

grupo

tratamiento

población

todos

estudios

controlados, se presentan en los listados siguientes. La Tabla 12 enumera los efectos

secundarios identificados aplicables a todas las indicaciones.

efectos

secundarios

están

asociados

generalmente

mecanismo

acción

farmacológico del etexilato de dabigatrán y representan los eventos asociados de sangrado

que pueden presentarse en las diferentes regiones anatómicas y órganos.

Tabla 12. Efectos secundarios identificados a partir de los estudios de prevención primaria

de TEV después de un programa de cirugía ortopédica mayor, la Prevención de

EVC tromboembólico y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular,

el Tratamiento de TVP aguda y/o PE y muerte relacionada y la Prevención de TVP

recurrente y/o PE y muerte relacionada.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Anemia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico.

Hipersensibilidad al fármaco incluyendo urticaria, exantema y prurito, broncoespasmo,

angioedema, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso.

Hemorragia intracraneal.

Trastornos vasculares.

Hematoma, hemorragia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales.

Epistaxis, hemoptisis.

Trastornos gastrointestinales.

Hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, úlcera

gastrointestinal, gastroesofagitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómito,

disfagia.

Trastornos hepatobiliares.

Función hepática anormal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

Hemorragia cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo.

Hemartrosis.

Trastornos renales y urinarios.

Hemorragia urogenital.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Hemorragia en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar del catéter.

Lesiones, intoxicaciones y complicación de los procedimientos.

Hemorragia traumática, hemorragia en el lugar de la incisión.

PRADAXA 75 Y 110mg

Indicación: prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que han

sido sometidos a cirugía ortopédica mayor

En los estudios de prevención primaria de la TEV luego de una cirugía ortopédica mayor, un

total de 10,795 pacientes fueron tratados, en 6 estudios controlados, con al menos una dosis

de etexilato de debitarán (150 una vez al día, 220 mg una vez al día, enoxaparina). De los

10,795 pacientes, 6,684 fueron tratados con 150 ó 220 mg de etexilato de dabigatrán una

vez al día.

En total, alrededor del 9 % de los pacientes tratados por cirugía electiva de cadera o de

rodilla (tratamiento a corto plazo hasta por 42 días) experimentaron reacciones adversas.

Sangrado

En general las tasas de sangrado fueron similares entre los grupos de tratamiento y no

fueron diferentes significativamente.

Efectos secundarios

En pacientes tratados para la prevención de TEV después de una cirugía de reemplazo de

cadera

rodilla,

incidencias

observadas

efectos

secundarios

etexilato

dabigatrán estuvieron dentro del rango de la enoxaparina.

Tabla 13. Efectos secundarios específicos adicionales por pprevención de los eventos de

tromboembolia venosa en pacientes previamente sometidos a una cirugía ortopédica mayor:

Trastornos vasculares

Hemorragia de herida

Trastornos generales y afecciones del sitio de administración

Secreción sanguinolenta

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento

Hematoma posprocedimiento, hemorragia posprocedimiento, anemia posoperatoria,

secreción posprocedimiento, secreción de la herida

Procedimientos médicos y quirúrgicos

Drenaje de herida, drenaje posprocedimiento

PRADAXA 110 Y 150mg

Indicación: prevención de evento vascular cerebral (EVC), embolismo sistémico y reducción

de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Sangrado

En el estudio RE-LY que investigó la prevención de EVC y embolismo sistémico en

pacientes con fibrilación auricular, un total de 12,042 pacientes fueron tratados con etexilato

de dabigatrán. De ellos, 6,059 fueron tratados con etexilato de dabigatrán 150 mg, dos

veces al día, mientras que 5,983 recibieron dosis de 110 mg dos veces al día.

En total, el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de

EVC y embolismo sistémico (tratamiento a largo plazo, hasta por 3 años) experimentaron

eventos adversos.

El sangrado mayor cumplió uno o más de los siguientes criterios:

Sangrado asociado con una reducción en la hemoglobina de al menos 20 gramos por litro o

conducente a una transfusión de cuando menos 2 unidades de sangre o concentrado

celular;

Sangrado sintomático en un área u órgano crítico; intraocular, intracraneal, intraespinal o

intramuscular

síndrome

compartamental,

sangrado

retroperitoneal,

sangrado

intra-

articular o sangrado pericárdico.

Los sangrados mayores fueron clasificados como riesgosos para la vida si cumplían uno o

más de los siguientes criterios:

Sangrado fatal; sangrado intracraneal sintomático; reducción en la hemoglobina de al menos

50 gramos por litro; transfusión de al menos 4 unidades de sangre o concentrado celular; un

sangrado asociado con hipotensión que requiere el uso de agentes inotrópicos intravenosos;

un sangrado que requirió intervención quirúrgica.

Los sujetos que fueron aleatorizados a etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día y

veces

día

tuvieron

riesgo

significativamente

menor

sangrados

riesgosos para la vida, EVC hemorrágico y sangrado intracraneal en comparación con

warfarina [p<0.05]. Ambas concentraciones de dosis de etexilato de dabigatrán también

tuvieron una tasa de sangrado total más baja estadísticamente significativa. Los sujetos

aleatorizados

a etexilato de

dabigatrán

dos veces al día tuvieron

riesgo

significativamente menor de sangrados mayores comparados con warfarina (razón de riesgo

0.81, p=0.0027).

Efectos secundarios

Las incidencias observadas de efectos secundarios de etexilato de dabigatrán en pacientes

tratados para la prevención de eventos vasculares cerebrales en pacientes con fibrilación

auricular

estuvieron

dentro

rango

warfarina

excepto

trastornos

gastrointestinales que aparecieron en una tasa superior en los brazos de etexilato de

dabigatrán.

Eventos adversos específicos adicionales específicos por indicación

Prevención de Evento Vascular Cerebral (EVC), Embolismo Sistémico y Reducción de

Mortalidad Vascular en Pacientes con Fibrilación Auricular:

Ninguno

PRADAXA 150mg

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) aguda y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

En los estudios de tratamiento de TVP aguda/EP (RE-COVER, RE-COVER II), un total de

2,553 pacientes fueron incluidos en el análisis de seguridad para el etexilato de dabigatrán.

Todos los pacientes fueron tratados con etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día.

En total, alrededor de 14% de los pacientes tratados por TVP aguda/EP (tratamiento a largo

plazo, hasta por 6 meses) experimentaron eventos adversos.

Sangrado

La definición de los eventos de sangrado grave (ESG) se generó de acuerdo con las

recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (International

Society on Thrombosis and Haemostasis). Un evento de sangrado se calificaba como un

ESG si cumplía al menos uno de los siguientes criterios:

Sangrado fatal

Sangrado sintomático en una zona o un órgano críticos, como ser sangrado intracraneano,

sangrado intraespinal, sangrado intraocular, sangrado retroperitoneal, sangrado intraarticular

o sangrado pericárdico, o sangrado intramuscular con síndrome compartimental. Para que

un sangrado en una zona o un órgano críticos se clasificara como un ESG, el mismo debía

estar asociado con una presentación clínica sintomática.

Sangrado que provoca un descenso en los niveles de hemoglobina de 20 g/L (1,24 mmol/L)

o más, o que conduce a una transfusión de 2 o más unidades de sangre completa o de

glóbulos rojos.

En un análisis de datos combinados de los dos estudios pivote (RE-COVER y RE-COVER II)

en el tratamiento de la TVP aguda /EP, los sujetos aleatorizados a etexilato de dabigatrán

tuvieron

tasas

más

bajas

siguientes

eventos

sangrado,

cuales

fueron

estadísticamente significativas:

Eventos de sangrado graves (razón de riesgo 0,60 (0,36, 0,99))

Eventos de sangrado graves o clínicamente relevantes (ESCR) (razón de riesgo 0,56 (0,45,

0,71))

Cualquier evento de sangrado (razón de riesgo 0,67 (0,59, 0,77))

Todas estas tasas fueron superiores en comparación con la warfarina.

Los eventos de sangrado de ambos tratamientos se contabilizan a partir de la primera toma

de etexilato de dabigatrán o warfarina tras la discontinuación de la terapia parenteral

(período de tratamiento oral solamente). Esto incluye todos los eventos de sangrado que se

produjeron durante el tratamiento con dabigatrán. Todos los eventos de sangrado que se

produjeron

durante

tratamiento

warfarina

están

incluidos,

excepto

produjeron durante el lapso de superposición entre la warfarina y la terapia parenteral.

Efectos adversos

La frecuencia general de efectos secundarios en pacientes recibiendo PRADAXA® para el

tratamiento de TVP aguda/EP fue menor para PRADAXA® en comparación con la warfarina

(14.2% vs 18.9%).

Eventos adversos específicos adicionales específicos por indicación

Tratamiento de Trombosis Venosa Profunda (TVP) Aguda y/o Embolia Pulmonar (EP) y

Prevención de Muerte Relacionada: Ninguno

Prevención de trombosis venosa profunda (TVP) recurrente y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

En los estudios de prevención de la TVP recurrente /EP (RE-MEDY, RE-SONAT) un total de

2.114 pacientes fueron tratados con etexilato de dabigatrán; 552 de dichos 2.114 pacientes

eran pacientes que habían pasado del estudio RE-COVER (tratamiento de la TVP/EP) al

estudio RE-MEDY y están contabilizados en los totales de pacientes de los dos tipos de

eventos de TVP/EP, agudos y recurrentes. Todos los pacientes fueron tratados con etexilato

de dabigatrán 150 mg dos veces al día.

total,

alrededor

pacientes

tratados

para

prevención

recurrente/EP (tratamiento a largo plazo, hasta por 36 meses) experimentaron eventos

adversos.

Sangrado

La definición de los ESG se generó de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad

Internacional

Trombosis

Hemostasis

(International

Society

Thrombosis

Haemostasis). En el estudio RE-MEDY, un evento de sangrado se calificaba como un ESG

si cumplía al menos uno de los siguientes criterios:

Sangrado fatal

Sangrado sintomático en una zona o un órgano críticos, como ser sangrado intracraneano,

sangrado intraespinal, sangrado intraocular, sangrado retroperitoneal, sangrado intraarticular

o sangrado pericárdico, o sangrado intramuscular con síndrome compartimental. Para que

un sangrado en una zona o un órgano críticos se clasificara como un ESG, el mismo debía

estar asociado con una presentación clínica sintomática.

Sangrado que provoca un descenso en los niveles de hemoglobina de 20 g/L (1,24 mmol/L)

o más, o que conduce a una transfusión de 2 o más unidades de sangre completa o de

glóbulos rojos.

En el estudio RE-MEDY, los pacientes aleatorizados a etexilato de dabigatrán tuvieron un

número significativamente menor de eventos de sangrado en comparación con la warfarina

en lo que respecta a las siguientes categorías: eventos de sangrado graves o eventos de

sangrado clínicamente relevantes (razón de riesgo 0,55 (0,41, 0,72), p < 0,0001) y cualquier

evento de sangrado (razón de riesgo 0,71 (0,61, 0,83), p < 0,0001).

En el estudio RE-SONATE, un evento de sangrado se calificaba como un ESG si cumplía al

menos uno de los siguientes criterios:

Sangrado fatal

Asociado con un descenso en el nivel de hemoglobina de 2 g/dl o más

Condujo a transfusión de ≥ 2 unidades de concentrado de células sanguíneas o sangre

completa

Se produce en una zona crítica: sangrado intracraneano, sangrado intraespinal, sangrado

intraocular,

sangrado

pericárdico,

sangrado

intraarticular,

sangrado

intramuscular

síndrome compartimental, sangrado retroperitoneal

En el estudio RE-SONATE, las tasas de ESG fueron bajas (2 pacientes con ESG (0,3 %)

para etexilato de dabigatrán versus 0 pacientes con ESG (0 %) para placebo. Las tasas de

eventos de sangrado graves o eventos de sangrado clínicamente relevantes fueron más

altas con etexilato de dabigatrán que con el placebo (5,3 % versus 2,0 %).

Eventos adversos

La frecuencia general de eventos secundarios en los pacientes tratados para la prevención

de la TVP/EP recurrente fue más baja para PRADAXA® en comparación con la warfarina

(14,6 % versus 19,6 %), en tanto que en comparación con el placebo la frecuencia fue más

alta (14,6 % versus 6,5 %).

Eventos adversos específicos adicionales específicos por indicación

Prevención de Trombosis Venosa Profunda (TVP) Recurrente y/o Embolia Pulmonar (EP) y

Prevención de Muerte Relacionada: Ninguno

Posología y modo de administración:

Vía de administración: Oral.

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

PRADAXA ®

cápsulas puede tomarse con o sin alimentos. PRADAXA® debe ingerirse con

un vaso de agua. En el caso de presentarse síntomas gastrointestinales, se recomienda que

la toma de Pradaxa se realice junto con una de las comidas principales y/o con un inhibidor

de la bomba de protones, como puede ser pantoprazol. No abrir la cápsula.

Niños:

PRADAXA®

no ha sido investigado en pacientes menores de 18 años de edad. No se

recomienda el tratamiento con PRADAXA® en niños.

Insuficiencia renal.

La función renal debe ser evaluada mediante el cálculo de la depuración de creatinina (CrCl)

antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA® para excluir a los pacientes con insuficiencia

renal grave (es decir, depuración de creatinina <30ml/min) No se cuenta con información

para

respaldar

PRADAXA®

pacientes

insuficiencia

renal

severa

(depuración de creatinina<30 ml/min). No se recomienda el tratamiento con PRADAXA®

para esta población (ver “Contraindicaciones”)

Mientras este en tratamiento la función renal debe ser evaluada en ciertas situaciones

clínicas cuando se sospecha que la función renal podría disminuir o empeorar (como la

hipovolemia, la deshidratación, y con ciertas medicaciones concomitantes, etc.)

Dabigatrán puede ser dializado; existe experiencia clínica limitada en los estudios clínicos

para demostrar la utilidad de esta medida en los estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada:

Los estudios farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada muestran un aumento en la

exposición al fármaco relacionado con el deterioro de la función renal de estos pacientes.

Véase también la dosis y la administración en pacientes con insuficiencia renal.

Peso:

No se requiere ajustar la dosis.

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con PRADAXA®

PRADAXA

deberá ser administrada de 0-2 horas antes del momento previsto para la

administración

siguiente

dosis

terapia

alternativa,

momento

interrupción, en caso de tratamiento continuo (por ejemplo HNF intravenosa).

PRADAXA 75 Y 110mg

Prevención

eventos

tromboembólicos

venosos

(ETV)

pacientes

sido

sometidos a cirugía ortopédica mayor

Adultos:

Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes que han sido sometidos a

cirugía ortopédica mayor:

La dosis recomendada de PRADAXA® es 220 mg una vez al día administrada en 2 cápsulas

de 110 mg. Los pacientes con daño renal moderado presentan un aumento en el riesgo de

sangrado, para dichos pacientes, la dosis recomendada de PRADAXA® es de 150 mg una

vez al día, tomada como 2 cápsulas de 75 mg.

Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) después de una cirugía de reemplazo de

rodilla:

El tratamiento con PRADAXA® deberá iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas

posteriores a la finalización de la cirugía con una cápsula única (110 mg) y continuarse con

2 cápsulas de 110mg una vez al día para un total de 10 días. Si no se puede garantizar la

hemostasia,

deberá

retrasar

inicio

tratamiento.

comienza

tratamiento el día de la cirugía, entonces éste deberá dar inicio con 2 cápsulas de 110mg

una vez al día.

Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) después de una cirugía de reemplazo de

cadera:

El tratamiento con PRADAXA® deberá iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas

posteriores a la finalización de la cirugía con una cápsula única (110 mg) y continuarse con

2 cápsulas de 110mg una vez al día para un total de 28 - 35 días. Si no se puede garantizar

la hemostasia, se deberá retrasar el inicio del tratamiento. Si no se comienza con el

tratamiento al día de la cirugía, entonces éste deberá dar inicio con 2 cápsulas de 110mg

una vez al día.

Pacientes de edad avanzada:

Debido a que la insuficiencia renal puede ocurrir frecuentemente en pacientes de edad

avanzada (> 75 años), la función renal debe ser evaluada a través de la depuración de

creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA® para excluir del mismo a los

pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30ml/min). La función

renal también debe ser evaluada frente a situaciones clínicas en la que se sospecha que la

función renal podría disminuir o deteriorarse (como en hipovolemia, deshidratación, y con

cierta medicación concomitante, etc.).

No se requiere ajustar la dosis. Los pacientes deberán ser tratados con 220 mg de

PRADAXA

tomados una vez al día en forma de 2 cápsulas de 110 mg.

Insuficiencia renal.

La dosis deberá reducirse a 150 mg de PRADAXA®

tomados una vez al día en forma de 2

cápsulas de 75 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina

de 30-50 ml/min).

Uso concomitante de PRADAXA

con inhibidores potentes de la glicoproteína-P, es decir,

amiodarona, quinidina o verapamil:

La dosis debe reducirse a 150 mg de PRADAXA® tomados una vez al día en forma de 2

cápsulas de 75 mg en pacientes que reciben de manera simultánea PRADAXA® y

amiodarona, quinidina o verapamil (ver “Interacciones”).

Se debe evitar iniciar el tratamiento con verapamil en pacientes que han sido sometidos a

cirugía ortopédica mayor y que ya están siendo tratados con PRADAXA®. También se debe

evitar el inicio simultáneo de tratamiento con PRADAXA® y verapamil.

Cambio del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral:

Espere 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de PRADAXA® a un

anticoagulante parenteral.

Si se salta una dosis

Continúe con las dosis diarias restantes de PRADAXA® a la misma hora, el día siguiente.

No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales saltadas.

PRADAXA 110 Y 150mg

Prevención

evento

vascular

cerebral

(EVC),

embolismo

sistémico

reducción

mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Adultos:

La dosis diaria recomendada de PRADAXA®

es de 300 mg vía oral, tomada como una

cápsula de 150 mg dos veces al día. La terapia debe continuar de por vida.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de

300 mg vía oral, administrada como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml / min) la

función renal debe ser evaluada por lo menos una vez al año.

Pacientes de edad avanzada:

Debido a que la insuficiencia renal puede ocurrir frecuentemente en pacientes de edad

avanzada (> 75 años), la función renal debe ser evaluada a través de la depuración de

creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA® para excluir del mismo a los

pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30ml/min). La función

renal también debe ser evaluada al menos una vez al año en los pacientes tratados con

PRADAXA® o con mayor frecuencia, según sea necesario, frente a situaciones clínicas en

sospecha

función

renal

podría

disminuir

deteriorarse

(como

hipovolemia, deshidratación, y con cierta medicación concomitante, etc.).

Los pacientes de 80 años o mayores deben ser tratados con una dosis diaria de 220 mg por

vía oral administrados como una cápsula de 110 mg dos veces al día

Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores potentes de la glicoproteína-P, es decir,

amiodarona, quinidina o verapamil:

No se requiere ajuste de dosis, los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300

mg vía oral, en cápsulas de 150 mg dos veces al día.

Pacientes con riesgo de sangrado:

La presencia de los siguientes factores pueden aumentar el riesgo de sangrado: por

ejemplo, edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml /

min), el tratamiento concomitante con fuertes inhibidores de la gp- P (ver "poblaciones

especiales"),

antiplaquetarios

sangrado

gastrointestinal

previo

(ver

"Advertencias

precauciones especiales"). Para los pacientes con uno o más de uno de estos factores de

riesgo, reducir la dosis diaria a 220 mg, administrada como 110 mg dos veces al día de

acuerdo al criterio del médico tratante.

Cambio del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral:

Espere 12 horas después de la última dosis, antes de cambiar de PRADAXA

a un

anticoagulante parenteral.

Cambio de los antagonistas de la Vitamina K a PRADAXA®

Se debe suspender el antagonista de la vitamina K. PRADAXA

puede ser administrada tan

pronto como el INR sea <2.0.

Cambio de PRADAXA ® a antagonistas de Vit. K

EL inicio de los AVK debe ajustarse de acuerdo con la depuración de creatinina del

paciente de la siguiente manera:

Depuración de creatinina ≥ 50 ml / min, iniciar AVK tres días antes de suspender dabigatrán

Depuración de creatinina ≥ 30 - <50 ml / min, iniciar AVK dos días antes de suspender

dabigatrán.

Cardioversión

pacientes

pueden

permanecer

PRADAXA

mientras

lleva

cabo

cardioversión.

Si se salta una dosis

Una dosis de PRADAXA

que se olvidó puede todavía tomarse hasta 6 horas antes de la

siguiente dosis programada. A partir de las 6 horas previas a la siguiente dosis programada,

se debe omitir la dosis saltada.

No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales saltadas.

PRADAXA 150mg

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) aguda y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Adultos:

La dosis diaria recomendada de PRADAXA ® es de 300 mg tomada como una cápsula de

150 mg dos veces al día, luego del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante un

mínimo de 5 días. El tratamiento debe continuarse por un lapso de hasta 6 meses.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con una función renal por arriba de 30 ml/min.

Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg vía oral, administrada

como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada

Debido a que la insuficiencia renal puede ocurrir frecuentemente en pacientes de edad

avanzada (mayores de 75 años), la función renal debe ser evaluada a través de la

depuración de creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA® para excluir

del mismo a los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor a

30ml/min). La función renal también debe ser evaluada al menos una vez al año en los

pacientes tratados con PRADAXA® o con mayor frecuencia, según sea necesario, en

situaciones

clínicas

sospecha

función

renal

podría

disminuir

deteriorarse

(como

hipovolemia,

deshidratación,

coadministración

ciertos

medicamentos, etc.).

No se requiere ajustar la dosis. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de

300 mg administrada vía oral, como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores potentes de la glicoproteína-P, es decir,

amiodarona, quinidina o verapamil:

No se requiere ajustar la dosis. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de

300 mg administrada vía oral, como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

Pacientes con riesgo de sangrado:

La presencia de los siguientes factores pueden aumentar el riesgo de sangrado: por

ejemplo, edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml /

min) o sangrado gastrointestinal previo (ver "Advertencias y precauciones especiales").

No es necesario un ajuste de dosis para pacientes que presenten sólo un factor de riesgo.

Existe evidencia clínica limitada para pacientes con factores de riesgo múltiples.

En estos pacientes, PRADAXA® sólo debe ser administrado si los riesgos esperados

sobrepasan los riesgos de sangrado.

Cambio del tratamiento con PRADAXA

a un anticoagulante parenteral:

Espere 12 horas después de la última dosis, antes de cambiar de PRADAXA® a un

anticoagulante parenteral.

Cambio de los antagonistas de la Vitamina K a PRADAXA

®

Se debe suspender el antagonista de la vitamina K. PRADAXA

puede ser administrada tan

pronto como el INR sea <2.0.

Cambio de PRADAXA ® a antagonistas de Vit. K

El inicio de los AVK debe ajustarse de acuerdo con la depuración de creatinina del paciente

de la siguiente manera:

Depuración de creatinina ≥ 50 ml / min, iniciar AVK tres días antes de suspender dabigatrán

Depuración de creatinina ≥ 30 - <50 ml / min, iniciar AVK dos días antes de suspender

dabigatrán.

Si se salta una dosis

Una dosis de PRADAXA

que se olvidó puede todavía tomarse hasta 6 horas antes de la

siguiente dosis programada. A partir de las 6 horas previas a la siguiente dosis programada,

se debe omitir la dosis saltada.

No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales saltadas.

Prevención de trombosis venosa profunda (TVP) recurrente y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Adultos:

La dosis diaria recomendada de PRADAXA ® es de 300 mg tomada como una cápsula de

150 mg dos veces al día. La terapia puede continuar de por vida dependiendo en el riesgo

individual del paciente.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con una función renal por arriba de 30 ml/min.

Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg vía oral, administrada

como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml / min) la

función renal debe ser evaluada por lo menos una vez al año.

Pacientes de edad avanzada

Debido a que la insuficiencia renal puede ocurrir frecuentemente en pacientes de edad

avanzada (mayores de 75 años), la función renal debe ser evaluada a través de la

depuración de creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA® para excluir

del mismo a los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor a

30ml/min). La función renal también debe ser evaluada al menos una vez al año en los

pacientes tratados con PRADAXA® o con mayor frecuencia, según sea necesario, en

situaciones

clínicas

sospecha

función

renal

podría

disminuir

deteriorarse

(como

hipovolemia,

deshidratación,

coadministración

ciertos

medicamentos, etc.).

No se requiere ajustar la dosis. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de

300 mg administrada vía oral, como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores potentes de la glicoproteína-P, es decir,

amiodarona, quinidina o verapamil:

No se requiere ajustar la dosis. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de

300 mg administrada vía oral, como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

Pacientes con riesgo de sangrado:

La presencia de los siguientes factores pueden aumentar el riesgo de sangrado: por

ejemplo, edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml /

min) o sangrado gastrointestinal previo (ver "Advertencias y precauciones especiales").

No es necesario un ajuste de dosis para pacientes que presenten sólo un factor de riesgo.

Existe evidencia clínica limitada para pacientes con factores de riesgo múltiples.

En estos pacientes, PRADAXA® sólo debe ser administrado si los riesgos esperados

sobrepasan los riesgos de sangrado.

Cambio del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral:

Espere 12 horas después de la última dosis, antes de cambiar de PRADAXA

a un

anticoagulante parenteral.

Cambio de los antagonistas de la Vitamina K a PRADAXA®

Se debe suspender el antagonista de la vitamina K. PRADAXA

puede ser administrada tan

pronto como el INR sea <2.0.

Cambio de PRADAXA ® a antagonistas de Vit. K

El inicio de los AVK debe ajustarse de acuerdo con la depuración de creatinina del paciente

de la siguiente manera:

Depuración de creatinina ≥ 50 ml / min, iniciar AVK tres días antes de suspender dabigatrán

Depuración de creatinina ≥ 30 - <50 ml / min, iniciar AVK dos días antes de suspender

dabigatrán.

Si se salta una dosis

Una dosis de PRADAXA

que se olvidó puede todavía tomarse hasta 6 horas antes de la

siguiente dosis programada. A partir de las 6 horas previas a la siguiente dosis programada,

se debe omitir la dosis saltada.

No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales saltadas.

Instrucciones de uso/manipulación

*Blíster

Al retirar una cápsula dura del blíster, deben seguirse las instrucciones que se brindan a

continuación:

Corte el blíster por la línea punteada del troquelado para separar sólo una de las cápsulas

del resto de la tira.

Abra el blíster desprendiendo manualmente la lámina metalizada de la parte posterior, y

retire la cápsula.

No presione la cápsula contra la lámina metalizada para abrir el blíster.

Todo remanente del producto o material de desecho debe descartarse de acuerdo con los

requerimientos locales.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

El uso concomitante de PRADAXA® con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o la

coagulación incluyendo los antagonistas de la vitamina K pueden aumentar notablemente el

riesgo de sangrado. (Ver precauciones generales).

El etexilato de dabigatrán y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo

P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 en humanos. Por lo

tanto,

esperan

interacciones

medicamentosas

relacionadas

etexilato

dabigatrán ni con el dabigatrán (ver poblaciones especiales).

Interacciones con la glicoproteína-P:

Inhibidores de la glicoproteína-P:

El etexilato de dabigatrán es un sustrato para el transportador de flujo de gp- P. La

administración

concomitante

inhibidores

Gp-P

(por

ejemplo,

amiodarona,

verapamilo, quinidina, ketoconazol sistémico, dronedarona, ticagrelor y claritromicina) se

espera que resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán

La administración concomitante de ketoconazol sistémico está contraindicado

Miodarona: La exposición al dabigatrán en sujetos sanos incrementó un 1.6 veces (60%)

en presencia de la amiodarona (ver poblaciones especiales).

Verapamil: Cuando PRADAXA® (150 mg) fue coadministrada con verapamil oral, la Cmax y

AUC de dabigatrán aumentaron, aunque la magnitud de este cambio difiere, dependiendo

del tiempo de administración y la formulación de verapamil (ver poblaciones especiales).

Quinidina: La exposición al dabigatrán en sujetos sanos aumentó en 1.5 veces (+53%) en

presencia de la quinidina (ver “poblaciones especiales”).

Claritromicina:

exposición

dabigatrán

sujetos

sanos

incrementó

aproximadamente un 19% en presencia de claritromicina, sin preocupación alguna respecto

a la seguridad clínica (ver poblaciones especiales).

Ketoconazol: La exposición a debitarán se incrementó por un factor de 2,5 (+ 150 %) tras la

administración

dosis

únicas

múltiples

ketoconazol

vía

sistémica

(ver

“Contraindicaciones” y “Poblaciones especiales”).

Dronedarona: La exposición al dabigatrán se incrementó 2,1 veces (114%) después de una

dosis

única

veces

(136%)

después

dosis

múltiples

dronedarona,

respectivamente (Ver Poblaciones especiales).

Ticagrelor: La exposición a debitarán en personas sanas se incrementó 1.46 veces (46%) en

la presencia de ticagrelor en estado estable o 1.73 veces (73%) cuando una dosis de carga

de ticagrelor fue administrada simultáneamente con una única dosis de 75 mg de etexilato

debitarán.

exposición

estado

estable

Dabigatran

sujetos

sanos

incrementó por un factor de 1.26 (+ 26%) en la presencia de ticagrelor en estado estable por

factor

1.49

(+49%)

cuando

dosis

carga

ticagrelor

administró

simultáneamente con 110 mg de etexilato de debitarán. El aumento en exposición fue

menos pronunciado cuando la dosis carga de 180mg de ticagrelor se administró dos horas

posteriores a la ingesta de debitarán (+27%).

Sustrato de la glicoproteína-P:

Digoxina:

estudio

realizado

sujetos

sanos,

cuando

PRADAXA®

coadministrada

digoxina,

observaron

cambios

digoxina,

cambios

relevantes clínicos en la exposición al dabigatrán (ver poblaciones especiales).

Inductores de glicoproteína-P:

Después de 7 días de tratamiento con 600 mg de rifampicina una vez al día el AUC

0-∞

y la

totales

dabigatrán

fueron

reducidos

66%,

respectivamente,

comparación con el tratamiento de referencia.

concomitante

inductores

gp-P

(por

ejemplo,

rifampicina)

reduce

exposición a dabigatrán y debe ser evitado (ver precauciones generales y poblaciones

especiales).

PRADAXA 75 Y 110mg

Prevención

eventos

tromboembólicos

venosos

(ETV)

pacientes

sido

sometidos a cirugía ortopédica mayor

Para el uso concomitante de inhibidores de la gp-P y PRADAXA® en esta indicación, por

favor consulte la sección "de dosificación y administración" y "poblaciones especiales".

PRADAXA 110 Y 150mg

Prevención

evento

vascular

cerebral

(EVC),

embolismo

sistémico

reducción

mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Interacciones con la glicoproteína-P:

Inhibidores de la glicoproteína-P:

Para los otros inhibidores de la gp-P antes mencionados no se requieren ajustes de

PRADAXA® en esta indicación.

Amiodarona: En los pacientes del estudio RE-LY las concentraciones no se incrementaron

más de 14% y no se observó un incremento mayor del riesgo de hemorragia.

Verapamilo: En los pacientes del estudio RE-LY las concentraciones no se incrementaron

más de 21% y no se observó un incremento mayor del riesgo de hemorragia.

PRADAXA 150mg

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) aguda y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Interacciones con la glicoproteína-P:

Inhibidores de la glicoproteína-P:

Para los otros inhibidores de la gp-P antes mencionados no se requieren ajustes de

PRADAXA ® en esta indicación.

Prevención de trombosis venosa profunda (TVP) recurrente y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Interacciones con la glicoproteína-P:

Inhibidores de la glicoproteína-P:

Para los otros inhibidores de la gp-P antes mencionados no se requieren ajustes de

PRADAXA ® en esta indicación.

Efectos en la conducción de vehículos/maquinaria

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y operar

maquinaria.

Uso en el embarazo y lactancia

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

Embarazo

No se dispone de información clínica de exposición durante el embarazo. Se desconoce el

riesgo potencial para humanos.

Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazarse durante el tratamiento con PRADAXA®

y si están embarazadas, no deben ser tratadas con PRADAXA®, a menos que el beneficio

esperado sea superior al riesgo.

Lactancia

No se cuenta con datos clínicos. Como precaución, se debe suspender la lactancia.

Sobredosis

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

sobredosis

después

administración

PRADAXA

puede

conducir

complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No se dispone

de un antídoto específico que contrarreste el efecto farmacodinámico de PRADAXA

. Las

dosis de PRADAXA

superiores a las recomendadas, exponen al paciente a un aumento en

riesgo

sangrado.

anticoagulación

excesiva

puede

requerir

suspensión

PRADAXA

. En el caso de complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento

e investigar el origen del sangrado. Dado que el dabigatrán se excreta principalmente por vía

renal, se debe mantener una diuresis adecuada.

Se debe iniciar un tratamiento estándar adecuado, por ejemplo hemostasia quirúrgica según

se indique y reemplazo del volumen sanguíneo. Además, se debe considerar el uso de

sangre fresca o plasma fresco congelado. Puesto que la unión a proteínas es baja, el

dabigatrán es dializable, sin embargo existe experiencia clínica limitada en el uso de diálisis

en este entorno. (Ver Poblaciones)

Se pueden considerar los concentrados de complejo de protrombina activada (por ejemplo

FEIBA), o Factor VIIa recombinante o concentrados de los factores de coagulación II, IX o X.

Existe alguna evidencia experimental para respaldar el papel de estos agentes para revertir

el efecto anticoagulante del dabigatrán, aunque todavía no se ha demostrado de manera

sistemática su utilidad en entornos clínicos. Se debe considerar la administración de

concentrados plaquetarios en los casos donde esté presente la trombocitopenia o se hayan

usado fármacos antiplaquetarios de acción prolongada. Todos los tratamientos sintomáticos

deben ser administrados a juicio del médico.

Propiedades Farmacodinámicas

PRADAXA 75, 110 Y 150mg:

El etexilato de dabigatrán es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna

actividad farmacológica. Después de la administración oral, el etexilato de dabigatrán se

absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por

esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la

trombina, competitivo y reversible y es el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina

durante la cascada de coagulación, su inhibición impide el desarrollo de trombos. El

dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación

plaquetaria inducida por trombina.

estudios

in

vivo

ex

vivo

realizados

animales

demostrado

eficacia

antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán después de la administración

intravenosa, así como también posterior a la administración oral en diversos modelos

animales de trombosis.

Existe una estrecha correlación entre las concentraciones de dabigatrán en plasma y el

grado del efecto anticoagulante.

Dabigatrán prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), el tiempo de

coagulación de ecarina (ECT), y el tiempo de trombina (TT)

Ensayos clínicos en la prevención de tromboembolismo en pacientes con válvulas cardiacas

protésicas.

Se llevó a cabo un estudio de fase II en el cual se examinaron el etexilato de dabigatrán y la

warfarina en un total de 252 pacientes con una cirugía de reemplazo de válvula cardíaca

mecánica reciente (es decir, dentro de la internación hospitalaria en curso) y en pacientes

que recibieron un reemplazo de válvula cardíaca mecánica más de tres meses atrás. Se

observó

desequilibrio

eventos

sangrado

tromboembólicos

totales

(principalmente menores) en contra del etexilato de dabigatrán en este estudio. En los

pacientes que se encontraban en la fase posoperatoria temprana, los sangrados graves se

presentaron mayormente como derrames pericárdicos hemorrágicos, específicamente en

pacientes que comenzaron a recibir etexilato de dabigatrán en forma temprana (es decir, el

Día 3) luego de la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca.

PRADAXA 75 Y 110mg

Prevención

eventos

tromboembólicos

venosos

(ETV)

pacientes

sido

sometidos a cirugía ortopédica mayor

Estudios clínicos en prevención primaria de tromboembolismo venoso (TEV) después de

una cirugía mayor de reemplazo de articulación:

ensayos

clínicos

grandes,

aleatorios,

grupos

paralelos,

doble

ciego,

confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (uno

para cirugía de reemplazo de rodilla y uno para cirugía de reemplazo de cadera) recibieron

etexilato de dabigatrán 75 mg ó 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos

después por 150 ó 220 mg una vez al día, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de

enoxaparina el día anterior a la cirugía y después una vez al día diariamente.

En el ensayo RE-MODEL (reemplazo de rodilla), el tratamiento se administró durante 6-10

días y en el ensayo RE-NOVATE (reemplazo de cadera), durante 28 – 35 días. Se trataron

un total de 2076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera), respectivamente.

Los resultados del estudio de rodillas (RE-MODEL) con respecto al criterio de valoración

primaria,

total

incluyendo

asintomático,

más

mortalidad

cualquier

causa

mostraron que el efecto antitrombótico de ambas dosis de etexilato de dabigatrán fueron

estadísticamente no inferiores al de enoxaparina.

De manera similar, el TEV total, incluyendo el asintomático y la mortalidad por cualquier

causa constituyeron el criterio de valoración principal para el estudio de caderas (RE-

NOVATE). Nuevamente el etexilato de dabigatrán en ambas dosis de una vez al día no fue

estadísticamente inferior respecto a enoxaparina 40 mg al día.

Adicionalmente, en un tercer ensayo aleatorio, de grupos paralelos, doble ciego (RE-

MOBILIZE), pacientes sometidos a cirugía electiva total de rodilla recibieron etexilato de

dabigatrán 75 mg ó 110 mg en un lapso de 6-12 horas después de la cirugía seguidos

posteriormente por 150 mg y 220 mg una vez al día. La duración del tratamiento fue de 12 –

15 días. En total 2615 pacientes fueron escogidos aleatoriamente y 2596 fueron tratados. La

dosificación de comparación de enoxaparina fue 30 mg dos veces al día de acuerdo con la

etiqueta para los EEUU. En el ensayo RE-MOBILIZE no se estableció la no inferioridad. No

hubo diferencias estadísticas en sangrado entre los comparadores.

Adicionalmente, se evaluó un estudio de fase II, aleatorio, de grupos paralelos, doble ciego,

controlado con placebo en pacientes japoneses en el cual se administró etexilato de

dabigatrán en dosis de 110 mg, 150 mg y 220 mg el día siguiente después de la cirugía

electiva de reemplazo total de rodilla. El estudio japonés mostró una relación evidente de

respuesta a la dosis en cuanto a la eficacia de etexilato de dabigatrán y un perfil de

sangrado tipo placebo.

En el estudio RE-MODEL y el RE-NOVATE la aleatorización al medicamento de estudio

respectivo se hizo antes de la cirugía y en RE-MOBILIZE y el ensayo japonés controlado

con placebo, la aleatorización al medicamento de estudio respectivo se realizó después de

la cirugía. Esto vale la pena observarse especialmente en la evaluación de seguridad de

estos ensayos. Por esta razón, los ensayos se agrupan en ensayos aleatorios antes y

después de la cirugía en la Tabla 1.

Los datos para el criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV y

criterios de valoración principales de sangrado que fueron adjudicados se muestran en la

Tabla 1 a continuación. TEV fue definido como la incidencia compuesta de trombosis venosa

profunda y el embolismo pulmonar.

Tabla 1. Análisis de TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV durante el periodo de

tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo

Etexilato

dabigatrán

220 mg

Etexilato

dabigatrán

150 mg

Enoxaparina

40 mg

RE-NOVATE (cadera)

Incidencias (%)

28 (3.1)

38 (4.3)

36 (3.9)

Diferencias en riesgo

vs. enoxaparina (%)

- 0.8

IC 95 %

- 2.5, 0.8

- 1.5, 2.2

Razón

riesgo

respecto

0.78

1.09

PRADAXA 110 Y 150mg

Prevención

evento

vascular

cerebral

(EVC),

embolismo

sistémico

reducción

mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Ensayos clínicos en prevención de eventos vasculares cerebrales (EVC) y embolismo

sistémico en pacientes con fibrilación auricular:

La evidencia clínica para la eficacia del etexilato de dabigatrán se deriva del estudio RE-LY

(Randomized

Evaluation

Long-term

anticoagulant

therapy)

[Evaluación

aleatoria

enoxaparina

IC 95%

0.48, 1.27

0.70, 1.70

RE-MODEL (rodilla)

Incidencias (%)

13 (2.6)

20 (3.8)

18 (3.5)

Diferencias en riesgo

vs. enoxaparina (%)

- 1.0

IC 95 %

- 3.1, 1.2

-2.0, 2.6

Razón

riesgo

respecto

enoxaparina

0.73

1.08

IC 95%

0.36, 1.47

0.58, 2.01

RE-MOBILIZE (rodilla)

Enoxaparina

60 mg

Incidencias (%)

21 (3.4)

20 (3.0)

15 (2.2)

Diferencias en riesgo

vs. enoxaparina (%)

IC 95 %

(-0.7, 3.0)

(-0.9, 2.5)

Razón

riesgo

respecto

enoxaparina

1.51

1.36

IC 95%

(0.79, 2.91)

(0.70, 2.63)

Estudio japonés de rodilla

Placebo

Incidencias (%)

2 (1.8)

6 (5.8)

Diferencias en riesgo

vs. Placebo (%)

−5.8

−4.0

IC 95 %

(−10.3, −1.3)

(−9.1, 1.1)

estudios de selección aleatoria pre-operatoria

estudios de selección aleatorio post-operatoria

terapia anticoagulante a largo plazo] un estudio multicéntrico, multi-nacional, aleatorio, de

grupos paralelos que comparaba dos dosis cegadas de etexilato de dabigatrán (110 mg dos

veces al día y 150 mg dos veces al día) con warfarina en fase abierta en pacientes con

fibrilación auricular en riesgo moderado a elevado de evento vascular cerebral o embolismo

sistémico. El principal objetivo en este estudio era determinar si el dabigatrán era no-inferior

a la warfarina para reducir la incidencia del criterio de valoración compuesto, EVC y eventos

embólicos sistémicos (EES)

En el estudio RE-LY, un total de 18113 pacientes fueron aleatorizados, con una media de

edad de 71.5 años y un puntaje medio de CHADS

de 2.1. La población tenía proporciones

aproximadamente iguales de pacientes con puntaje de CHADS

de 1, 2 y ≥3. La población

de pacientes era 64% de varones, 70% caucásicos y 16% asiáticos. RE-LY tuvo una

mediana de tratamiento de 20 meses con etexilato de dabigatrán administrado como dosis

fija

monitoreo

coagulación.

Además

fibrilación

auricular

valvular

documentada (FA) por ejemplo FA persistente o paroxística, los pacientes tenían uno de los

siguientes factores adicionales de riesgo para EVC:

EVC previo, ataque isquémico transitorio, o embolismo sistémico

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40%

Insuficiencia cardiaca sintomática, ≥ NYHA Clase 2

Edad ≥ 75 años

Edad ≥ 65 años asociada con uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad arterial

coronaria (EAC) o hipertensión.

Las enfermedades concomitantes de los pacientes en este ensayo incluyeron hipertensión

79%, diabetes 23% y EAC 28%. 50% de la población de pacientes era virgen a antagonistas

de la vitamina K (AVK), que se define como una exposición total durante la vida menor a 2

meses. 32% de la población nunca había sido expuesta a AVK. Para aquellos pacientes

aleatorizados a warfarina, el tiempo en el intervalo terapéutico (INR 2.0 a 3.0) para el

ensayo fue una mediana del 67%. Los medicamentos concomitantes incluyeron el ácido

acetilsalicílico

(25%

sujetos

usaron

menos

tiempo

estudio),

clopidogrel

(3.6%),

AAS+clopidogrel

(2%),

AINEs

(6.3%)

beta-

bloqueadores

(63.4%),

diuréticos (53.9%), estatinas (46.4%), inhibidores de la ECA (44.6%), bloqueadores del

receptor de la angiotensina (26.1%), hipoglucemiantes orales (17.5%), insulina (5.2%),

digoxina (29.4%), amiodarona (11.3%) diltiazem (8.9%), verapamil (5.4%), e inhibidores de

la bomba de protones (17.8%).

Para el criterio de valoración principal, el EVC y el embolismo sistémico, no se identificaron

subgrupos (es decir, edad, peso, género, función renal, origen étnico, etc.) con una razón de

riesgo diferente en comparación con la warfarina.

Este estudio demostró que el etexilato de dabigatrán, en dosis de 110 mg dos veces al día,

no es inferior a la warfarina en la prevención de EVC y el embolismo sistémico en sujetos

con fibrilación auricular, con una reducción en el riesgo de hemorragia intracraneal y de

sangrado total. La dosis más elevada de 150 mg dos veces al día, reduce significativamente

el riesgo de eventos vasculares cerebrales isquémicos y hemorrágicos, muerte vascular,

hemorragia intracraneal y sangrado total en comparación con la warfarina. La dosis menor

de dabigatrán tuvo un riesgo significativamente menor de sangrado mayor comparado con la

warfarina.

La Figura 1 y las tablas 2-6 presentan los detalles de los resultados clave.

Tabla 2. Análisis del primer episodio de EVC o embolismo sistémico (criterio de valoración

principal) durante el periodo del estudio en el RE-LY (grupo aleatorizado)

Etexilato

dabigatrán 150

veces

día

Etexilato

dabigatrán

veces

día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

EVC y/o EES

Incidencias (%)

135 (1.12)

183 (1.54)

203 (1.72)

Razón

riesgo

instantáneo

respecto a warfarina (IC 95% )

0.65 (0.52, 0.81)

0.89 (0.73, 0.09)

superioridad del valor p

p = 0.0001

p = 0.2721

% se refiere a la tasa de eventos anuales.

Figura 1. Curva Kaplan-Meier para el estimado de tiempo para el primer EVC o embolismo

sistémico

Tabla 3. Análisis del primer episodio de EVC isquémico o hemorrágico durante el periodo de

estudio en RE-LY (grupo aleatorizado)

Etexilato

dabigatrán

veces

día

Etexilato

dabigatrán

veces

día

Warfarina

Probabilidad acumulada estimada

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

Incidencias (%)

123 (1.02)

171 (1.44)

187(1.59)

Cociente

riesgo

frente

warfarina

(IC 95 %)

0,64 (0,51, 0,81)

0,91

(0,74,

1,12)

alor p

0,0001

0.3553

Incidencias (%)

13 (0,11)

15 (0,13)

21 (0,18)

Cociente

riesgo

frente

warfarina

(IC 95 %)

0,61 (0,30, 1,21)

0,71

(0,37,

1,38)

alor p

0,1582

0,3099

EVC isquémico

Incidencias (%)

104 (0.86)

152 (1,28)

134 (1,14)

Cociente

riesgo

frente

warfarina

(IC 95 %)

0.76 (0.59, 0.98)

1,13

(0,89,

1,42)

alor p

0.0351

0.3138

EVC hemorrágico

Incidencias (%)

12 (0,10)

14 (0,12)

45 (0,38)

Cociente

riesgo

frente

warfarina

(IC 95 %)

0,26 (0,14, 0,49)

0,31

(0,17,

0,56)

alor p

<0.0001

<0.0001

% se refiere a la tasa de eventos anuales.

Tabla 4: Análisis de supervivencia por todas las causas y cardiovasculares durante el

periodo de estudio en el estudio RE-LY (grupo aleatorizado)

Etexilato

dabigatrán 150 mg

dos veces al día

Etexilato

dabigatrán

veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

Mortalidad por todas las causas

Incidencias (%)

438 (3,64)

446 (3,75)

487 (4,13)

Cociente de riesgo frente a la warfarina

(IC 95 %)

0,88 (0,77, 1,00)

0,91

(0,80,

1,03)

Valor p

0,0517

0,1308

Mortalidad vascular

Incidencias (%)

274 (2,28)

289 (2,43)

317 (2,69)

Cociente de riesgo frente a la warfarina

(IC 95 %)

0,85 (0,72, 0,99)

0,90

(0,77,

1,06)

alor p

0,0430

0,2081

El % se refiere a la tasa de eventos anual

El beneficio clínico neto medido por el criterio de valoración clínico compuesto de EVC,

embolismo sistémico, embolismo pulmonar (EP), infarto agudo al miocardio (IM), muertes

vasculares y sangrados mayores fue valorado y se presenta como parte de la Tabla 5. Las

tasas de eventos anuales para los grupos de etexilato de dabigatrán fueron menores

comparadas con el grupo de warfarina. La reducción del riesgo para este criterio de

valoración combinado fue del 8% y 10% para los grupos de tratamiento con etexilato de

dabigatrán 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día. Otros componentes

evaluados

incluyeron

todas

hospitalizaciones,

cuales

tuvieron

menos

hospitalizaciones estadísticamente significativas con etexilato de dabigatrán 110 mg dos

veces al día comparadas con warfarina (reducción del riesgo de 7%, IC 95% 0.87, 0.99,

p=0.021).

Tabla 5: Otras mediciones evaluadas

Etexilato

dabigatrán 150

mg dos veces al día

Etexilato

dabigatrán 110

mg dos veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

EVCl/EES/muerte

Incidencias (%)

520 (4,32)

577 (4,85)

613 (5,20)

Razón

riesgo

instantáneo

vs. Warfarina (IC 95%)

0,83 (0,74, 0,93)

0,93 (0,83, 1,045)

Valor p

0,0015

0,2206

EVC/EES/EP/IM/muerte/sangrado

mayor

(beneficio

clínico

neto)

(BCN)

encias (%)

850 (7.06)

863 (7.25)

925 (7,84)

Razón de riesgo instantáneo vs.

Warfarina (IC 95%)

0.90 (0.82, 0.99)

0.92 (0.84, 1.01)

Valor p

0.0287

0.0849

olia pulmonar (EP)

encias (%)

18 (0,15)

14 (0,12)

12 (0,10)

azón

riesgo

instantáneo

1,41 (0,71, 3,06)

1,16 (0,54, 2,51)

Warfarina (IC 95%)

Valor p

0,2980

0,7076

Infarto de miocardio (IM)

encias (%)

97 (0,81)

98 (0,82)

75 (0,64)

azón

riesgo

instantáneo

Warfarina (IC 95%)

1,27 (0,94, 1,71)

1,29 (0,96, 1,75)

alor p

0,1240

0,0929

Tabla 6. Pruebas de función hepática

En el estudio RE-LY, las anomalías potenciales de las pruebas de función hepática (PFH) se

presentaron con una incidencia comparable o menor en los pacientes tratados con etexilato

de dabigatrán vs. Warfarina

Etexilato

dabigatrán

150 mg dos veces

al día

N (%)

Etexilato de dabigatrán

110 mg dos veces al día

N (%)

Warfarina

N (%)

Total tratados

6059 (100,0)

5983 (100,0)

5998 (100,0)

ALT o AST > 3xULN

106 (1,7)

118 (2,0)

125 (2,1)

ALT o AST > 5xULN

45 (0,7)

36 (0,6)

50 (0,8)

>

3xULN

Bilirrubina >2xULN

14 (0,2)

11 (0,2)

El estudio de extensión RE-LY (RELY-ABLE) brindó información adicional de seguridad para

un amplio grupo de pacientes que continuaban con la misma dosis de debitarán etexilato

según fue asignado en el estudio RE-LY. Los pacientes eran elegibles para el estudio RELY-

ABLE si no habían discontinuado permanentemente la medicación de estudio al momento

de realizar la visita final del estudio RE-LY. Los pacientes enrolados continuaron recibiendo

la misma dosis doble – ciego de debitarán etexilato asignado aleatoriamente en RE-LY, por

hasta 43 meses de seguimiento luego de RE-LY (seguimiento promedio total RE-LY +

RELY-ABLE,

años).

Hubo

5897

pacientes

enrolados

representando

pacientes asignados aleatoriamente para recibir debitarán etexilato en RE-LY y 86% del total

de pacientes elegibles para el estudio RELY-ABLE.

Durante los 2.5 años adicionales de tratamiento en RELY-ABLE, con una exposición

máxima de hasta 6 años (total de exposición en RELY + RELY-ABLE), se confirmó el perfil

de seguridad a largo plazo de debitarán etexilato en ambas dosis. No se observaron nuevos

hallazgos de seguridad.

Las tasas de resultados de eventos incluyendo, sangrado mayor y otros eventos de

sangrado fueron consistentes con los reportados en el estudio RE-LY.

En un estudio exploratorio se evaluó la eficacia de dos estrategias de manejo de síntomas

gastrointestinales (SGI): la administración de Pradaxa dentro de los 30 minutos posteriores a

una de las comidas principales y el agregado de pantoprazol en un régimen de 40 mg

diarios.

En total, n = 1067 pacientes tratados con Pradaxa ingresaron en el estudio; 117 pacientes

desarrollaron SGI y fueron aleatorizados a uno de los dos tratamientos.

Ambas estrategias de manejo iniciales (la administración de Pradaxa luego de una comida y

el agregado de pantoprazol 40 mg diarios) brindaron un alivio completo de los SGI primarios

en más del 55 % de los pacientes que informaron SGI (administración de Pradaxa después

de una comida: 55,9 %; pantoprazol: 67,2 %).

Como estrategia individual de manejo de los SGI, el agregado de pantoprazol en un régimen

de 40 mg diarios permitió una completa resolución de los síntomas en el 67,2 % de los

pacientes luego de 4 semanas de tratamiento, en tanto que la administración de Pradaxa

tras una de las comidas principales se tradujo en la resolución completa de los síntomas en

el 55,9 % de los pacientes. Luego de 1 semana de tratamiento, se logró una completa

resolución de los síntomas en el 51,7 % de los pacientes que recibieron pantoprazol frente a

un 39,0 % en el caso de los pacientes que tomaron Pradaxa luego de una comida.

En los pacientes que al finalizar las 4 semanas no tenían una respuesta completa a la

estrategia inicial debía implementarse además una estrategia alternativa (= estrategias

combinadas) durante 4 semanas más.

Se informó una efectividad completa o parcial luego de 4 semanas de las estrategias de

manejo combinadas (8 semanas, tratamiento total) en 12 de 14 (85,7 %) pacientes que

tomaron Pradaxa después de una comida en la primera parte del estudio y en 12 de 15

(80,0 %) pacientes que tomaron pantoprazol en la primera parte del estudio.

Por último, 92 (78,6%) pacientes (79 con eficacia completa y 13 con eficacia parcial), se

experimentaron resultados positivos utilizando las dos estrategias de gestión de los SGI, 45

en el grupo que al que se le administró Pradaxa después de la comida (39 con eficacia

completa y 6 con eficacia parcial) y 47 en el grupo de Pantoprazol (40 con eficacia completa

y 7 con eficacia parcial).

PRADAXA 150mg

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) aguda y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Ensayos clínicos en el tratamiento de trombosis (TVP) venosa aguda y/o embolismo

pulmonar (EP) y prevención de muerte relacionada:

La evidencia clínica obtenida a partir de dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble

ciego, de grupos paralelos, replicados, RE-COVER y RE-COVER II ha demostrado que el

etexilato de debitarán es un tratamiento seguro y efectivo para la TVP y/o la EP. En estos

estudios se comparó el etexilato de debitarán (150 mg dos veces al día) con warfarina (valor

objetivo de RIN 2,0-3,0) en pacientes con TVP aguda y/o EP. El objetivo primario de estos

estudios fue determinar si debitarán era no inferior a la warfarina en la reducción de la

ocurrencia del criterio de valoración primario, que fue el criterio de valoración compuesto de

TVP y/o EP sintomática recurrente y muertes relacionadas dentro del período de tratamiento

agudo de 6 meses.

En los estudios RE-COVER y RE-COVER II combinados, un total de 5.153 pacientes fueron

aleatorizados y 5.107 de ellos recibieron tratamiento. Los eventos índice en el nivel basal

fueron: TVP: 68,5%, EP: 22,2%, EP y TVP: 9,1%. Los factores de riesgo más frecuentes

fueron

antecedentes

de TVP

21,5%,

cirugía/traumatismo:

18,1%,

insuficiencia

venosa: 17,6% e inmovilización prolongada: 14,6%. Las características basales de los

pacientes fueron: media de edad 54,8 años, sexo masculino 59,5%, raza caucásica 86,1%,

raza asiática 11,8%, raza negra 2,1%. Las comorbilidades incluyeron: hipertensión 35,5%,

diabetes mellitus 9,0%, arteriopatía coronaria 6,8% y úlcera gástrica o duodenal 4,1%.

La duración del tratamiento con la dosis fija de debitarán fue 174,0 días sin monitoreo de la

coagulación. En el caso de los pacientes aleatorizados a warfarina, la mediana del tiempo

dentro del rango terapéutico (RIN 2,0 a 3,0) fue 60,6%. Los medicamentos concomitantes

incluyeron

vasodilatadores

28,5%,

reguladores

sistema

renina-angiotensina

24,7%,

hipolipemiantes 19,1%, betabloqueantes 14,8%, bloqueadores del canal de calcio 9,7%,

AINES 21,7%, aspirina 9,2%, antiplaquetarios 0,7%, inhibidores de la P-gp 2,0% (verapamilo

-1,2% y amiodarona -0,4%).

Dos estudios en pacientes con TVP aguda y/o EP tratados inicialmente durante un mínimo

de 5 días con tratamiento parenteral, el estudio RE-COVER y el estudio RE-COVER II,

demostraron que el tratamiento con etexilato de debitarán administrado en dosis de 150 mg

dos veces al día era no inferior al tratamiento con warfarina (valores p para la no inferioridad:

RE-COVER p<0,0001, RE-COVER II p=0,0002). Los eventos de sangrado (Eventos de

Sangrado Graves (ESG), ESG/Eventos de sangrado Clínicamente Relevantes (ESCR) y

sangrado de cualquier tipo) fueron significativamente más bajos en los pacientes que

recibieron etexilato de debitarán 150 mg dos veces al día en comparación con aquellos que

recibieron warfarina.

Figura 2. Tiempo para el primer ETV adjudicado y muerte relacionada con ETV adjudicada

hasta el final del periodo después del tratamiento para los estudios agrupados RE-COVER y

RE-COVER II

Tabla 7. Análisis de los criterios de valoración de eficacia primario y secundario (ETV es un

compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del periodo posterior al tratamiento para los

estudios agrupados RE-COVER y RE-COVER II.

Etexilato de dabigatrán 150 mg

Warfarina

Riesgo acumulado estimado (%)

Tiempo después de la aleatorización (días)

N de riesgo

RE-COVER/RE-COVER

agrupado

Pacientes, n (%)

2,553 (100.0)

2,554 (100.0)

ETV sintomático recurrente y

muerte relacionada con ETV

68 ( 2.7)

62 ( 2.4)

Razón de riesgo vs. warfarina

1.09

IC 95%

( 0.77, 1.54)

Criterios

valoración

eficacia secundarios

ETV sintomático recurrente y

muertes por cualquier causa

109 (4.3)

104 (4.1)

IC 95%

3.52, 5.13

3.34, 4.91

TVP sintomático

45 (1.8)

39 (1.5)

IC 95%

1.29, 2.35

1.09, 2.08

EP sintomático

27 (1.1)

26 (1.0)

IC 95%

0.70, 1.54

0.67, 1.49

Muertes

relacionadas

4 (0.2)

3 (0.1)

IC 95%

0.04, 0.40

0.02, 0.34

Muertes por cualquier causa

51 (2.0)

52 (2.0)

IC 95%

1.49, 2.62

1.52, 2.66

Otras medidas evaluadas

El infarto al miocardio ocurrió en una frecuencia baja en los cuatro estudios de ETV para

todos los grupos de tratamiento. Ocurrió muerte cardiaca en un paciente del grupo de

tratamiento con warfarina.

En los tres estudios controlados activos se reportó un desbalance numérico de infarto al

miocardio en pacientes tratados con etexilato de dabigatrán (20; 0.5%) en comparación con

los pacientes tratados con warfarina (5; 0.1%).

En el estudio RE-SONATE, el cual comparó el etexilato de dabigatrán con el placebo, hubo

1 evento de IM en cada grupo de tratamiento, resultando en frecuencias de infarto al

miocardio (IM) con etexilato de dabigatrán iguales a las frecuencias con el placebo.

Pruebas de función hepática

estudio

controlado

activo

RE-COVER,

RE-COVER

RE-MEDY,

ocurrieron

anormalidades potenciales de las pruebas de función hepática (LFT) con una incidencia

comparable o menor en los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán vs los pacientes

tratados con warfarina. En el estudio RE-SONATE, no hubo una diferencia notable entre los

grupos tratados con etexilato de dabigatrán y placebo con respecto a posibles valores LFT

anormales clínicamente significativos.

Prevención de trombosis venosa profunda (TVP) recurrente y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Estudios clínicos de prevención de la trombosis venosa profunda recurrente (TVP) y/o la

embolia pulmonar (EP) y la muerte relacionada:

La evidencia clínica ha demostrado que el etexilato de dabigatrán es un tratamiento efectivo

y seguro para la TVP recurrente y/o EP. Dos estudios aleatorizados, de grupos paralelos,

doble ciego fueron realizados en pacientes previamente tratados con anticoagulantes. En el

estudio controlado con warfarina RE-MEDY, se incluyeron pacientes tratados durante 3 a 12

meses con la necesidad de continuar el tratamiento anticoagulante y el estudio controlado

con placebo RE-SONATE, incluyó pacientes tratados durante 6 a 18 meses con inhibidores

de la Vitamina K.

El objetivo del estudio RE-MEDY era comparar la seguridad y eficacia del etexilato de

dabigatrán por vía oral (150 mg dos veces al día) con warfarina (INR 2.0 – 3.0) para el

tratamiento a largo plazo y prevención de TVP sintomática y recurrente y/o EP. Un total de

2,866 pacientes fueron aleatorizados y 2,856 pacientes fueron tratados. El índice de eventos

basales fue: TVP: 65.1%, EP: 23.1%, EP y TVP: 11.7%. Las características basales de los

pacientes fueron: edad promedio 54.6 años, varones 61.0%, caucásicos 90.1%, asiáticos

7.9%, raza negra 2.0%. La co-morbilidad incluyó hipertensión 38.6%, diabetes mellitus 9.0%,

EAC 7.2% y úlcera gástrica o duodenal 3.8%. Medicamentos concomitantes: agentes que

actúan sobre el sistema renina-angiotensina 27.9%, vasodilatadores 26.7%, agentes que

disminuyen los lípidos 20.6%, AINEs 18,3%, beta bloqueadores 16.3%, bloqueadores de los

canales de calcio 11.1%, aspirina 7.7%, inhibidores de la P-gp 2.7% (verapamil 1.2% y

amiodarona 0.7%), antiplaquetarios 0.9%. la duración del tratamiento con etexilato de

dabigatrán osciló desde 6 hasta 36 meses (media de 534.0 días). El tiempo medio en el

rango terapéutico (INR 2.0 – 3.0) para los pacientes aleatorizados a warfarina fue de 64.9%.

El estudio RE-MEDY demostró que el tratamiento con etexilato de dabigatrán con una dosis

de 150 mg dos veces al día fue no-inferior a la warfarina (p=0.0135 para la no-inferioridad).

Los eventos de sangrado (ESMs/ESCRs; cualquier sangrado) fueron significativamente

menores en pacientes que recibieron etexilato de dabigatrán en comparación con los

pacientes que recibieron warfarina.

Así como en los estudios agrupados RE-COVER/RE-COVER II, en el estudio RE-MEDY

pocos pacientes reportaron el uso concomitante de inhibidores de P-gp (2.7%); mientras que

verapamil

(1.2%)

amiodarona

(0.7%)

fueron

más

frecuentes.

estudios

agrupados que analizaron el tratamiento de ETV agudos, pocos pacientes reportaron el uso

concomitante de inhibidores de P-gp (2.0%); mientras que verapamil (1.2% general) y

amiodarona (0.4% general) fueron los más frecuentes.

Figura 3. Estimado de tiempo para el primer ETV y muerte relacionada a ETV hasta el final

del periodo planeado de tratamiento para el estudio RE-MEDY

La tabla 8 incluye detalles de los resultados clave en el estudio RE-MEDY.

Tabla 8. Análisis de los criterios de valoración de eficacia primario y secundario (ETV es un

compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del periodo después del tratamiento para el estudio

RE-MEDY

Etexilato de dabigatrán 150 mg

Warfarina

RE-MEDY,

Pacientes, n (%)

1,430 (100.0)

1,426 (100.0)

sintomático

recurrente

muerte

relacionada con ETV

26 (1.8)

18 (1.3)

Razón

riesgo

warfarina

1.44

IC 95%

0.78, 2.64

Valor-p (no-inferioridad)

0.0135

Pacientes con evento a

18 meses

Riesgo acumulado a 18

meses (%)

Diferencia de riesgo vs.

warfarina (%)

IC 95%

-0.5, 1.2

Valor-p (no-inferioridad)

<0.0001

Riesgo acumulado estimado (%)

Tiempo después de la aleatorización (días)

N de riesgo

Criterios de valoración de

eficacia secundarios

sintomático

recurrente

muerte

relacionado con todas las

causas

42 (2.9)

36 (2.5)

IC 95%

2.12, 3.95

1.77, 3.48

TVP sintomático

17 (1.2)

13 (0.9)

IC 95%

0.69, 1.90

0.49, 1.55

EP sintomático

10 (0.7)

5 (0.4)

IC 95%

0.34, 1.28

0.11, 0.82

Muertes relacionadas con

1 (0.1)

1 (0.1)

IC 95%

0.00, 0.39

0.00, 0.39

Muertes

cualquier

causa

17 (1.2)

19 (1.3)

IC 95%

0.69, 1.90

0.80, 2.07

El objetivo del estudio RE-SONATE era evaluar la superioridad del etexilato de dabigatrán

versus el placebo para la prevención de TVP sintomática recurrente y/o EP en pacientes que

ya habían completado de 6 a 18 meses de tratamiento con antagonistas de la Vitamina K.

La terapia prevista fue 6 meses de etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día sin

necesidad de monitoreo.

El índice de eventos basales fue: TVP: 64.5%, EP: 27.8%, EP y TVP: 7.7%. Un total de

1,353 pacientes fueron aleatorizados y 1,343 pacientes fueron tratados. Las características

basales de los pacientes fueron: edad promedio 55.8 años, varones 55.5%, caucásicos

89.0%, asiáticos 9.3%, raza negra 1.7%. La co-morbilidad incluyó hipertensión 38.8%,

diabetes mellitus 8.0%, EAC 6.0% y úlcera gástrica o duodenal 4.5%. Medicamentos

concomitantes:

agentes

actúan

sobre

sistema

renina-angiotensina

28.7%,

vasodilatadores 19.4%, agentes que disminuyen los lípidos 17.9%, beta bloqueadores

18.5%,

bloqueadores

canales

calcio

8.9%,

AINEs

12,1%,

aspirina

8.3%,

antiplaquetarios 0.7% e inhibidores de la P-gp 1.7% (verapamil 1.0% y amiodarona 0.3%).

El estudio RE-SONATE demostró que el etexilato de dabigatrán fue superior al placebo para

prevención

eventos

sintomática

recurrente/EP

incluyendo

muertes

explicación, con una reducción del riesgo de 92% durante el periodo de tratamiento

(p<0.0001).

Todos

análisis

secundarios

sensibilidad

criterio

primario

valoración

todos

criterios

secundarios

valoración

mostraron

superioridad

etexilato de dabigatrán sobre el placebo. Las tasas de ESM y la combinación de ESM/ESCR

fueron

significativamente

mayores

pacientes

recibiendo

etexilato

dabigatrán

comparación con los pacientes que recibieron placebo.

El estudio incluyó un seguimiento de observación de 12 meses después de la conclusión del

tratamiento. Después de la descontinuación del medicamento de estudio el efecto fue

mantenido hasta el final del seguimiento, indicando que el efecto del tratamiento inicial del

etexilato

dabigatrán

sostenido.

observó

efecto

rebote.

final

seguimiento los eventos de ETV en pacientes tratados con etexilato de dabigatrán fue de

6.9% vs 10.7% dentro del grupo tratado con placebo (razón de riesgo 0.61 (0.42, 0.88),

p=0.0082).

Figura 4. Estimado de tiempo para el primer ETV y muerte relacionada a ETV hasta el final

del periodo planeado de tratamiento para el estudio RE-SONATE

La tabla 9 muestra los detalles de los resultados clave del estudio RE-SONATE

Tabla 9. Análisis de los criterios de valoración de eficacia primario y secundario (ETV es un

compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del periodo pos-tratamiento para el estudio RE-

SONATE

Etexilato de dabigatrán 150 mg Placebo

RE-SONATE,

Pacientes , n (%)

681 (100.0)

662 (100.0)

sintomático

recurrente y muertes

relacionadas

3 (0.4)

37 (5.6)

Razón de riesgo

0.08

IC 95%

0.02, 0.25

Valor-p

<0.0001

Criterios

valoración de eficacia

secundarios

Riesgo acumulado estimado (%)

Tiempo después de la aleatorización (días)

N de riesgo

sintomático

recurrente

muerte

por cualquier causa

3 (0.4)

37 (5.6)

IC 95%

0.09, 1.28

3.97, 7.62

TVP sintomático

2 (0.3)

23 (3.5)

IC 95%

0.04, 1.06

2.21, 5.17

EP sintomático

1 (0.1)

14 (2.1)

IC 95%

0.00, 0.82

1.16, 3.52

Muertes relacionadas

con ETV

0 (0)

0 (0)

IC 95%

0.00, 0.54

0.00, 0.56

Muertes

explicación

0 (0)

2 (0.3)

IC 95%

0.00, 0.54

0.04, 1.09

Muertes por cualquier

causa

0 (0)

2 (0.3)

IC 95%

0.00, 0.54

0.04, 1.09

Otras medidas evaluadas

En los cuatro estudios que analizaron los ETV, el IM ocurrió a una frecuencia baja para

todos los grupos de tratamiento. en el grupo de tratamiento con warfarina ocurrió muerte

cardiaca en un paciente.

En tres estudios controlados activos se reportó un desbalance numérico de IM en pacientes

que recibieron etexilato de dabigatrán (20; 0.5%) que en aquellos que recibieron warfarina

(5; 0.1%).

En el estudio RE-SONATE, el cual comparó el etexilato de dabigatrán con el placebo, hubo

1 evento de IM en cada grupo de tratamiento, resultando en tasas de IM con dabigatrán

igual a las tasas de IM con placebo.

Pruebas de función hepática

En los estudios con control activo RE-COVER, RE-COVER II y RE-MEDY se produjeron

potenciales

anormalidades

pruebas

función

hepática,

incidencia

comparable o más baja en los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán que en los

pacientes tratados con warfarina. En el estudio RE-SONATE, no hubo ninguna diferencia

marcada entre los grupos de dabigatrán y de placebo en lo que respecta a valores de

pruebas de función hepática anormales posiblemente significativos desde el punto de vista

clínico.

Propiedades Farmacocinéticas

PRADAXA 75, 110 Y 150mg

Después de la administración oral de etexilato de dabigatrán en voluntarios sanos, el perfil

farmacocinético de dabigatrán en plasma está caracterizado por un incremento rápido en las

concentraciones en plasma, alcanzando las concentraciones pico (C

) en un lapso de 0.5

y 2.0 horas después de la administración. La C

y el área bajo la curva tiempo-

concentración plasmática (AUC) fueron proporcionales a la dosis. Después de la C

, las

concentraciones en plasma de dabigatrán mostraron un descenso biexponencial con una

vida media terminal promedio de aproximadamente 11 horas en sujetos de edad avanzada

sanos.

Después

dosis

múltiples,

observó

vida

media

terminal

aproximadamente 12-14 horas. La vida media fue independiente de la dosis. Sin embargo,

la vida media se prolonga si la función renal está dañada, como se muestra a continuación,

en la Tabla 10.

Tabla 10. Vida media de dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con deterioro en la

función renal.

Tasa

filtración

glomerular

(depuración

creatinina)

gMedia (gCV%; intervalo)

vida media

[ml/min]

> 80

13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

>50 a ≤ 80

15,3 (42,7%;11,7-34,1)

> 30 a ≤ 50

18,4 (18,5%;13,3-23,0)

≤ 30

27,2(15,3%; 21,6-35,0)

La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán después de la administración oral de etexilato

de dabigatrán como cápsulas de HMPC fue aproximadamente 6.5%

Los alimentos no afectan la biodisponibiildad del etexilato de dabigatrán aunque retarda en 2

horas el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones pico en plasma.

La biodisponibilidad oral puede aumentar en alrededor de 1,4 veces (+37%) en comparación

con la formulación de la cápsula de referencia cuando se toman los gránulos sin la cubierta

de la cápsula de HPMC. Por lo cual, siempre se deberá preservar la integridad de las

cápsulas

HPMC

clínico

para

evitar

biodisponibilidad

aumentada

involuntariamente

etexilato

dabigatrán.

tanto,

debe

aconsejar

pacientes

abran

cápsulas

tomen

gránulos

solos

(por

ejemplo,

espolvoreados sobre los alimentos o en las bebidas). (Ver “dosis y vía de administración”)

Un estudio que evaluaba la absorción postoperatoria de etexilato de dabigatrán, que se

realizó 1-3 horas después de la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta en

comparación con la de voluntarios sanos, mostrando un perfil uniforme de concentración

plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas pico elevadas. Las concentraciones pico

en plasma se alcanzan a las 6 horas después de la administración, o entre 7 y 9 horas

después de la cirugía (BISTRO 1b). Se observó, sin embargo, que factores influyentes, tales

como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos significarán que una

proporción de pacientes experimentará en retraso en la absorción independientemente de

la formulación del fármaco oral. Aunque este estudio no predijo si el deterioro en la

absorción persiste con dosis posteriores, se demostró en otro estudio, que la absorción lenta

y retrasada sólo suele observarse el día de la cirugía. En los días posteriores, la absorción

del dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan 2 horas

después de la administración del fármaco.

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis

única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Después de

dosis

intravenosa,

radioactividad

derivada

dabigatrán

eliminada

principalmente en la orina (85%). La eliminación vía fecal representó el 6% de la dosis

administrada. La recuperación de la radiactividad total osciló entre el 88-94% de la dosis

administrada a las 168 horas después de la administración.

Después

administración

oral,

etexilato

dabigatrán

convierte

rápida

completamente a dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco

etexilato de dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas al principio activo dabigatrán

es la reacción metabólica predominante. El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos

farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-

acilglucurónido, y cada uno representa menos del 10% del dabigatrán total en plasma. Sólo

pudieron

detectarse

trazas

otros

metabolitos

usando

métodos

analíticos

alta

sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma intacta a través de la orina, a

una tasa de aproximadamente 100 ml/min

que corresponde con la tasa de filtración

glomerular.

observó

baja

unión

dabigatrán

proteínas

plasmáticas

humanas

independiente de la concentración (34-35%). El volumen de distribución de dabigatrán de

60-70 L superó el volumen de agua total de cuerpo, indicando una distribución tisular

moderada del dabigatrán.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La exposición (AUC) al dabigatrán después de la administración oral del etexilato de

dabigatrán en un estudio de fase I fue aproximadamente 3 veces mayor en voluntarios con

insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina entre 30-50 ml/min) que en

aquellos que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal severa (depuración de

creatinina 10-30 ml/min), la exposición (AUC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces

mayor y la semivida aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una

población

insuficiencia

renal

(ver

secciones

Dosis

vía

administración

Contraindicaciones).

Se investigó la depuración de dabigatrán con hemodiálisis en pacientes con insuficiencia

renal terminal sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con una velocidad de flujo del

dializado de 700 ml/min, durante cuatro horas, y un flujo sanguíneo de 200 ml/min o 350-390

ml/min, lo cual llevó a la eliminación del 50% o del 60% de las concentraciones de

dabigatrán libre o total, respectivamente. La cantidad del medicamento depurada con la

diálisis

proporcional

flujo

sanguíneo.

actividad

anticoagulante

dabigatrán

disminuyó al disminuir las concentraciones plasmáticas y la relación PK/PD no se vio

afectada por el procedimiento.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios de farmacocinética específicos con pacientes de edad avanzada en estudios

de fase I mostraron un incremento de 1.4 a 1.6 veces (+40 a 60%) en el AUC de no más de

1.25 veces (+25%) en C

en comparación con sujetos jóvenes.

El AUCτ, ss y C

en sujetos de edad avanzada hombres y mujeres (>65 años) fueron

aproximadamente 1.9 veces y 1.6 veces mayores para mujeres ancianas en comparación

con mujeres jóvenes y 2.2 y 2.0 veces mayores para varones de edad avanzada que en

sujetos varones de 18-40 años de edad.

El incremento observado de exposición al dabigatrán guardó relación con la reducción de la

depuración de la creatinina relacionada con la edad.

El efecto de la edad en la exposición al dabigatrán fue confirmado en el estudio RE-LY con

una concentración mínima alrededor de 1.3 veces más alta (+31% ) para sujetos ≥ 75 años

de edad y un nivel mínimo más bajo de aproximadamente 22% para sujetos de <65 años en

comparación con sujetos cuyas edades estaban entre 65 y 75 años.

Insuficiencia hepática

No se apreció cambio alguno en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos en un estudio de

fase I con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles.

Peso corporal

Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron aproximadamente 20% más bajas en

pacientes con un peso corporal >100 Kg. en comparación con 50-100 kg. La mayoría

(80.8%) de los sujetos estaban en la categoría de ≥ 50 Kg. y < 100 Kg. sin detectar alguna

diferencia evidente. Se dispone de información limitada para pacientes ≤ 50 kg.

Origen étnico

La farmacocinética del dabigatrán fue investigada en voluntarios caucásicos y japoneses

después de dosis únicas y múltiples. El origen étnico no afecta a la farmacocinética del

dabigatrán de un modo clínicamente relevante.

Existe información farmacocinética limitada en pacientes negros, la cual sugiere diferencias

no relevantes.

Los estudios de interacción in Vitro no mostraron alguna inhibición o inducción del citocromo

P450. Esto ha sido confirmado por estudios in vivo en voluntarios sanos, quienes no

mostraron interacción alguna entre el tratamiento con etexilato de dabigatrán y los siguientes

fármacos: atorvastatina (CYP3A4) y diclofenaco (CYP2C9).

Atorvastatina: Cuando el etexilato de dabigatrán fue coadministrado con atorvastatina, un

sustrato de CYP3A4, no hubo interacción ya que la exposición de atorvastatina, metabolitos

de atorvastatina y de dabigatrán permanecieron sin cambios.

Diclofenaco: Cuando el etexilato de dabigatrán fue coadministrado con diclofenaco, un

sustrato de CYP2C9, no hubo interacción ya que la farmacocinética de ambos fármacos

permaneció sin cambios.

Interacciones el inhibidor / inductor de la glicoproteína-P

profármaco

etexilato

dabigatrán

aunque

dabigatrán

sustrato

transportador del flujo, la glicoproteína-P (gp-P) Por lo tanto, co-medicación con inhibidores

e inductores del transportador de la gp- P han sido investigados.

Medicación conjunta con inhibidores de la gp-P

Amiodarona: Cuando el etexilato de dabigatrán fue administrado junto con una dosis oral

única de 600 mg de amiodarona, el alcance e índice de absorción de amiodarona y su

metabolito activo DEA permanecieron básicamente intactos. El AUC y C

de dabigatrán

se incrementaron en aproximadamente 1.6 y 1.5 veces (+60% y 50%), respectivamente.

Dronedarona: La administración concomitante de etexilato de dabigatrán y dronedarona

aumentó los valores totales del AUC0-∞ y de la Cmáx de dabigatrán 2,4 y 2,3 veces (+

138% y + 125%), respectivamente, tras dosis múltiples de 400 mg de dronedarona dos

veces al día; y 2,1 y 1,9 veces (+ 114% y + 87%), respectivamente, tras una dosis única de

400 mg. La vida media terminal y la depuración renal de dabigatrán no se vieron afectados

por la dronedarona. Con la administración de una dosis única y de dosis múltiples de

dronedarona 2 horas después de recibir etexilato de dabigatrán, los valores del AUC0-∞ de

dabigatrán aumentaron 1,3 y 1,6 veces, respectivamente.

Verapamil: Cuando el etexilato de dabigatrán fue administrado conjuntamente con verapamil

oral, la C

y el AUC del dabigatrán se incrementaron dependiendo del horario de la

administración y de la formulación de verapamil.

La mayor elevación de la exposición al dabigatrán se observó con la primera dosis de una

formulación de liberación inmediata de verapamil administrado una hora antes de la ingesta

del etexilato de dabigatrán (incremento de la C

en aproximadamente 2.8 veces (+180%)

y del AUC alrededor de 2.5 veces (+150%). El efecto se redujo progresivamente con la

administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la C

aproximadamente 1.9 veces (+90%) y del AUC en aproximadamente 1.7 veces (+70%), o

administración de múltiples dosis de verapamil (aumento de la C

en aproximadamente

1.6 veces (+60%) y del AUC en aproximadamente 1.5 veces (+50%). Esto puede explicarse

por la inducción de la gp-P en el intestino por el tratamiento crónico con verapamil.

No se observó interacción significativa cuando el verapamil fue administrado 2 horas

después del etexilato de dabigatrán (aumento de la C

en aproximadamente un 10% y

del AUC en alrededor de 20%). Esto se explica por la absorción completa del dabigatrán

después de 2 horas. (Ver dosificación y formas de administración).

No se dispone de información para la aplicación parenteral del verapamil; con base en el

mecanismo de la interacción, no es de esperarse que haya interacción significativa.

Ketoconazol: El ketoconazol sistémico aumentó los valores totales de AUC

0-∞

y C

dabigatrán en 2.4 veces (+138% y 135%), respectivamente, después de una dosis única de

400 mg, y alrededor de 2.5 veces (+153% y 149%), respectivamente, después de dosis

múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día. El tiempo para alcanzar el pico, vida

media terminal y tiempo de residencia media no fueron afectados por el ketoconazol.

Claritromicina: Al administrar claritromicina, 500 mg dos veces al día, junto con etexilato de

dabigatrán

observaron

interacciones

farmacocinéticas

relevantes

clínicamente

(aumento de la C

en aproximadamente un 15% y del AUC en alrededor del 19%).

Quinidina: La quinidina fue administrada como dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una

dosis total de 1000 mg. El etexilato de dabigatrán se administró dos veces al día durante 3

días consecutivos, al tercer día con o sin quinidina. El AUCτ, ss y C

de dabigatrán

aumentaron

promedio

veces

(+53

56%,)

respectivamente

quinidina

concomitante.

Ticagrelor: Cuando una única dosis de 75 mg de etexilato de debitarán fue co-administrada

simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la C

de debitarán

se incrementaron en 1.73 veces y 1.95 veces (+73% y +95%) respectivamente. Luego de

múltiples dosis de ticagrelor 90 mg dos veces al día, el incremento de la exposición a debitarán

se redujo a 1.56 veces y 1.46 veces (+56% y +46%) para la C

y el AUC, respectivamente. La

administración concomitante de una dosis de carga de 180mg de ticagrelor y 110mg de

debitarán etexilato (en estado estable) incrementó el ABCτ, ss y Cmax, ss 1.49-veces y

1.65-veces (+49% and 65%), respectivamente, comparando con etexilato de debitarán

administrado solo. Cuando una dosis de carga de 180mg de ticagrelor se administró 2 horas

después de 110mg de etexilato de debitarán (en estado estable), el aumento de debitarán

ABCτ,ss y Cmax,ss se redujo 1.27 veces y 1.23 veces (+27% and 23%), respectivamente,

comparando con etexilato debitarán administrado solo. La administración concomitante de

90mg de ticagrelor BID (dosis de mantenimiento) con 110 mg de etexilato debitarán

incrementó el ajuste del ABCτ,ss y Cmax,ss de debitarán 1.26 veces y 1.29 veces,

respectivamente, comparando con etexilato de debitarán administrado solo.

Medicación conjunta con sustratos de la glicoproteína-P

Digoxina: Cuando se administró conjuntamente etexilato de dabigatrán y digoxina, un

sustrato de la gp-P, no se observó interacción farmacocinética. Ni el dabigatrán, ni el

profármaco etexilato de dabigatrán son inhibidores de la gp-P relevantes clínicamente.

Medicación conjunta con los inductores de la glicoproteína-P

Rifampicina: la dosificación previa de la rifampicina, un inductor, en una dosis de 600 mg

una vez al día durante 7 días disminuyó el pico de dabigatrán total y la exposición total en un

65.5 y 67%, respectivamente. Se redujo el efecto inductor lo que dio como resultado una

exposición al dabigatrán cercana a la referencia para el día 7 después de suspender el

tratamiento con rifampicina. No se observó un incremento adicional en la biodisponibilidad

después de otros 7 días.

Medicación conjunta con inhibidores plaquetarios:

Ácido acetilsalicílico (AAS): El efecto de la administración concomitante del etexilato de

dabigatrán y el ácido acetilsalicílico (AAS) respecto al riesgo de sangrados fue estudiado en

pacientes con fibrilación auricular en un estudio de fase II, en el cual se administró

concomitantemente y aleatoriamente AAS. Con base en el análisis de regresión logística, la

administración conjunta de AAS y 150 mg de etexilato de dabigatrán dos veces al día, puede

incrementar el riesgo de cualquier sangrado de 12% a 18% y 24% con 81 mg y 325 mg de

AAS, respectivamente.

A partir de los datos recopilados en el estudio de fase III, RE-LY, se observó que la

medicación conjunta de AAS o clopidogrel con etexilato de dabigatrán en dosis de 110 ó 150

mg dos veces al día puede incrementar el riesgo de sangrado mayor. La tasa más elevada

de eventos de sangrado por medicaciones conjuntas con AAS o clopidogrel, sin embargo,

también fue observada para warfarina.

AINEs administrados para analgesia perioperatoria de corto plazo han demostrado no estar

asociados con incrementos en el riesgo de sangrado cuando se suministraron junto con

etexilato de dabigatrán. Existe evidencia limitada respecto al uso de medicación regular con

AINEs con vidas medias menores de 12 horas durante el tratamiento con etexilato de

dabigatrán y esto no ha sugerido un riesgo de sangrado adicional.

Clopidogrel: En un estudio de fase I en voluntarios varones sanos jóvenes, la administración

concomitante de etexilato de dabigatrán y clopidogrel no resultó en una prolongación

adicional de los tiempos de hemorragia capilar (CBT, por sus siglas en inglés) comparada

con la monoterapia con clopidogrel. Además, el AUCτ,ss y C

de dabigatrán y las

mediciones de coagulación para el efecto del dabigatrán, TTPa, ECT o TT (anti FIIa), o la

inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) como medición del efecto del clopidogrel

permanecieron esencialmente inalteradas en comparación con el tratamiento combinado y

las respectivas monoterapias. Con una dosis de carga de 300 ó 600 mg de clopidogrel, el

AUCτ,ss y C

de dabigatrán se incrementaron en aproximadamente 1.3 a1.4veces

(+30 a 40%). (Ver en la subsección AAS).

Antiagregantes plaquetarios u otros anticoagulantes: El uso concomitante de dabigatrán y

antiagregantes plaquetarios u otros anticoagulantes puede aumentar el riesgo de sangrado

(ver Advertencias y precauciones especiales).

Co-medicación con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS):

Los ISRS incrementaron el riesgo de sangrado en el estudio RE-LY en todos los grupos de

tratamiento.

Medicación conjunta con agentes que elevan el pH gástrico

Pantoprazol:

Cuando

etexilato

dabigatrán

administró

conjuntamente

pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de tiempo-concentración

plasmática de dabigatrán de aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros inhibidores de

la bomba de protones fueron administrados con etexilato de dabigatrán en ensayos clínicos

y no se observaron efectos sobre el sangrado o la eficacia.

Ranitidina: La administración de ranitidina junto con el etexilato de dabigatrán no tuvo efecto

significativo en el grado de absorción del dabigatrán.

Los cambios en la exposición al dabigatrán determinados por el análisis farmacocinético de

la población causados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los antiácidos no

fueron considerados clínicamente relevantes puesto que la magnitud del efecto fue menor

(disminución fraccionaria en la biodisponibilidad no significativa para los antiácidos y 14.6%

para los IBPs.

PRADAXA 75 Y 110mg

Indicación: prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que han

sido sometidos a cirugía ortopédica mayor

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (clasificación B y C de Child-Pugh)

o enfermedad hepática que se espera tenga algún impacto en la supervivencia o con

enzimas hepáticas elevadas ≥ 2 al límite superior normal (ULN, por sus siglas en inglés)

fueron excluidos en los estudios clínicos.

Género

exposición

fármaco

estudios

prevención

primaria

aproximadamente 1,4 a 1,5 veces más alta (+ 40 % a 50 %) en las pacientes de sexo

femenino.

Este hallazgo no tuvo relevancia clínica.

PRADAXA 110 Y 150mg

Prevención

evento

vascular

cerebral

(EVC),

embolismo

sistémico

reducción

mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La depuración de creatinina media en el RE-LY fue de 68,4 ml / min. Casi la mitad (45,8%)

de los pacientes del RE-LY tenían una depuración de creatinina > 50 - <80 ml / min. Los

pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30-50 ml / min),

tuvieron concentraciones plasmáticas, respectivamente en promedio, 2,29 veces y 1,81

veces más altos antes y después de la dosis de dabigatrán, en comparación con los

pacientes sin insuficiencia renal (depuración de creatinina ≥ 80 ml / min).

Insuficiencia hepática

Los pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo aunque no limitado a la elevación

persistente de las enzimas hepáticas ≥ 2 ULN o hepatitis A, B, o C fueron excluidos en los

ensayos clínicos.

Género

En la fibrilación auricular, los pacientes femeninos tuvieron un promedio de concentraciones

mínimas y post-dosis 1.3 veces (+30%) más elevadas. Este hallazgo no tuvo relevancia

clínica

Interacciones farmacocinéticas

Medicación conjunta con inhibidores de la gp-P

Amiodarona: En la población del RE-LY, en los estudios farmacocinéticos no se observaron

cambios

importantes

niveles

dabigatrán

pacientes

recibieron

amiodarona (véase la sección "Interacciones").

Verapamil: En la población del RE-LY, en los estudios farmacocinéticos no se observaron

cambios

importantes

niveles

dabigatrán

pacientes

recibieron

verapamilo (véase la sección "Interacciones").

Medicación conjunta con inhibidores plaquetarios:

AINEs: AINEs aumenta el riesgo de sangrado en todos los grupos de tratamiento en el

estudio RE-LY

Medicación conjunta con agentes que elevan el pH gástrico

Pantoprazol

En el estudio de fase III, RE-LY, la medicación conjunta con IBP no resultó en niveles

mínimos y en promedio, sólo concentraciones post-dosis ligeramente reducidas (-11%). En

consecuencia, la medicación conjunta de IBP no pareció estar asociada con una mayor

incidencia de evento vascular cerebral o EES, especialmente en comparación con la

warfarina, y por ende, la reducida biodisponibilidad por la administración conjunta de

pantoprazol pareció no tener relevancia clínica.

PRADAXA 150mg

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) aguda y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La mediana de ClCr en el estudio RE-COVER fue 100,4 ml/min. El 21,7 % de los pacientes

tenía insuficiencia renal leve (ClCr > 50 - < 80 ml/min) y el 4,5 % de los pacientes tenía

insuficiencia renal moderada (ClCr entre 30 y 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia

renal leve y moderada tuvieron concentraciones valle en estado de equilibrio de dabigatrán

que fueron en promedio 1,8 y 3,6 veces más altas en comparación con los pacientes con

ClCr > 80 ml/min. Se observaron valores similares para la ClCr en el estudio RE-COVER II.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (clasificación Child-Pug B o C) o

enfermedades hepáticas que se espera tengan algún impacto sobre la supervivencia o con

enzimas hepáticas elevadas ≥ 2 veces el Límite Superior Normal (ULN) fueron excluidos en

los ensayos clínicos.

Prevención de trombosis venosa profunda (TVP) recurrente y/o embolia pulmonar (EP) y

prevención de muerte relacionada

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La depuración de creatinina media en los estudios RE-MEDY y RE-SONATE fue de 99,0

ml/min y 99.7 ml/min respectivamente. 22,9% y 22.5% de los pacientes tenían una

depuración de creatinina > 50 - <80 ml / min y 4.1% y 4.8% tenían una depuración de

creatinina entre 30 – 50 ml / min en los estudios RE-MEDY y RE-SONATE.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (clasificación Child-Pug B o C) o

enfermedades hepáticas que se espera tengan algún impacto sobre la supervivencia o con

enzimas hepáticas elevadas ≥ 2 veces el Límite Superior Normal (ULN) fueron excluidos en

los ensayos clínicos.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto.

Instrucciones de uso/manipulación

*Blíster

Al retirar una cápsula dura del blíster, deben seguirse las instrucciones que se brindan a

continuación:

Corte el blíster por la línea punteada del troquelado para separar sólo una de las cápsulas

del resto de la tira.

Abra el blíster desprendiendo manualmente la lámina metalizada de la parte posterior, y

retire la cápsula.

No presione la cápsula contra la lámina metalizada para abrir el blíster.

Todo remanente del producto o material de desecho debe descartarse de acuerdo con los

requerimientos locales.

Fecha de aprobación/revisión del texto: 31 de agosto de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

17-2-2014

Danish Pharmacovigilance Update 19 December 2013

Danish Pharmacovigilance Update 19 December 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Patients with mechanical heart valves should not be treated with the new oral anticoagulants Pradaxa®, Xarelto® and Eliquis®.

Danish Medicines Agency

11-6-2018

Pradaxa (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Pradaxa (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Pradaxa (Active substance: dabigatran etexilate mesilate) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3755 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/829/II/108

Europe -DG Health and Food Safety