Perjeta

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Perjeta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicina biológica

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Perjeta
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • B-14-001-L01
  • última actualización:
  • 12-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto: PERJETA®.

(Pertuzumab).

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión IV.

Fortaleza: 420 mg / 14 mL.

Presentación: Estuche por 1 bulbo de vidrio incoloro con 14 mL.

Titular del Registro

Sanitario, ciudad, país: F. HOFFMANN-LA ROCHE S.A., Basilea, Suiza.

Fabricante del producto

terminado, ciudad, país:

ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, Mannheim, Alemania

Producto terminado

Número de Registro

Sanitario: B-14-001-L01.

Fecha de Inscripción: 7 de enero de 2014.

Composición:

Cada bulbo de 14 mL contiene:

Pertuzumab 420 mg

L-Histidina

Ácido acético glacial

Sacarosa

Polisorbato 20

Plazo de validez: 24 meses.

Condiciones de

almacenamiento: Almacenar de 2 a 8 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Cáncer de mama metastásico

PERJETA® está indicado en combinación con trastuzumab y docetaxel para pacientes con cáncer de

mama

HER2-positivo

metastásico

localmente

recidivante

irresecable,

que no

recibido

tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones:

PERJETA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pertuzumab o a alguno de los

excipientes.

Precauciones:

Para

mejorar

trazabilidad

medicamentos

biológicos,

nombre

marca

del producto

administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el expediente del paciente.

Disfunción ventricular izquierda

Se han notificado casos de reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con

fármacos que inhiben la actividad de HER2, incluido PERJETA®. En el ensayo clínico fundamental de

fase III, CLEOPATRA, en pacientes con cáncer de mama metastásico, el uso de PERJETA® junto

a Herceptin y docetaxel no se asoció con un aumento de la incidencia de disfunción sistólica del

ventrículo

izquierdo

(DSVI [insuficiencia cardiaca congestiva]) ni una disminución de la FEVI en

comparación con placebo, en combinación con Herceptin y docetaxel. No obstante, los pacientes que

han recibido anteriormente antraciclinas o radioterapia en la zona torácica pueden correr un mayor

riesgo de disminución de la FEVI.

En pacientes bajo tratamiento neoadyuvante (estudio NEOSPHERE), la incidencia de DVI fue mayor

en los grupos tratados con PERJETA® que en el grupo tratado con Herceptin y docetaxel. Se observó

un aumento de la incidencia de reducción de la FEVI en pacientes tratadas con PERJETA® en

combinación con Herceptin y docetaxel; se recuperó la FEVI hasta ≥ 50 % en todas las pacientes.

No se ha estudiado el uso de PERJETA® en pacientes con FEVI anterior al tratamiento ≥ 50 %;

antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC); disminución de la FEVI a < 50 % durante

el tratamiento adyuvante anterior con Herceptin; enfermedades que puedan afectar a la función

ventricular izquierda, como la hipertensión arterial no controlada, el infarto de miocardio reciente,

arritmias cardíacas graves que requieran tratamiento o exposición acumulada a las antraciclinas

hasta > 360 mg/m

de doxorubicina o su equivalente.

Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con PERJETA® y a intervalos regulares

durante el tratamiento (ver tabla 1) a fin de comprobar si la FEVI se encuentra dentro de los límites

normales del centro. Si la FEVI es < 40 % o del 40 % - 45 % y se asocia con una disminución ≥ 10

puntos del valor anterior al tratamiento, se interrumpirá la administración de PERJETA® y Herceptin

y se volverá a evaluar la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si en ese plazo no

ha mejorado la FEVI, o ha disminuido aún más, se debe plantear seriamente la suspensión definitiva

del tratamiento con PERJETA® y Herceptin, a no ser que los beneficios para el paciente superen

a los riesgos.

Tabla 1. Recomendaciones posológicas en caso de disfunción del ventrículo izquierdo

FEVI antes del

tratamiento

Vigilar la

FEVI

cada

Suspender la administración

de PERJETA® y Herceptin durante al menos

3 semanas en caso de disminución de la FEVI

hasta valores:

Reanudar la administración de PERJETA® y

Herceptin después de 3 semanas en caso de

recuperación de la FEVI hasta valores:

Cáncer

de mama

metastásico

≥ 50 %

semanas

Cualquiera de estas opciones

Cualquiera de estas opciones

< 40 %

40 - 45 % con un descenso de

≥10 % respecto al valor previo

al tratamiento

> 45 %

40 - 45 % con un descenso de < 10

% respecto al valor previo al

tratamiento

Reacciones relacionadas con la infusión

PERJETA® se ha asociado con reacciones a la infusión. Tras la administración de PERJETA®, se

recomienda observar estrechamente al paciente durante 60 minutos después de la primera infusión

durante

minutos

después

las infusiones

posteriores.

produjera

reacción

importante relacionada con la infusión, se reducirá la velocidad de ésta o se interrumpirá y se

administrará el tratamiento médico apropiado. Se debe evaluar y vigilar estrechamente a los pacientes

hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas. Se planteará la suspensión definitiva

en los pacientes que sufran reacciones graves relacionadas con la infusión. La evaluación clínica debe

basarse en la gravedad de la reacción precedente y en la respuesta al tratamiento que se administró

para tratarla.

Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia

Se debe observar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad. Se

han observado casos de hipersensibilidad grave, incluida la anafilaxia, en ensayos clínicos con el

tratamiento con PERJETA®. Se debe disponer de medicamentos para tratar tales reacciones, así

como

equipo

emergencia,

para utilizarlos de inmediato. PERJETA® está contraindicado en

pacientes con hipersensibilidad conocida al pertuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Neutropenia febril

Las pacientes tratadas con PERJETA®, trastuzumab y docetaxel, tienen mayor riesgo de neutropenia

febril comparado con las pacientes tratadas con placebo, trastuzumab y docetaxel, especialmente

durante los 3 primeros ciclos de tratamiento. Como el recuento más bajo de neutrófilos fue similar en

las pacientes tratadas con PERJETA® y las pacientes tratadas con placebo, la incidencia mayor de

neutropenia febril en las pacientes tratadas con PERJETA® se asocia a la incidencia mayor de

mucositis y diarrea en estas pacientes. No se notificaron acontecimientos de neutropenia febril después

de la suspensión del docetaxel.

Diarrea

Pertuzumab puede producir diarrea grave. En caso de aparición de diarrea grave, se debe iniciar la

terapia antidiarreica y se debe considerar la interrupción del tratamiento con pertuzumab si no se

obtiene mejoría. Cuando la diarrea esté bajo control, se puede restablecer el tratamiento con

pertuzumab.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Los pacientes tratados con PERJETA® deben presentar un estado tumoral HER2-positivo, definido

como una puntuación 3+ por IHQ o un índice > 2,0 por FISH en un ensayo validado.

PERJETA® sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional de la salud con

experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

PERJETA® debe ser diluido por un profesional de la salud y administrado como una infusión

intravenosa.

No se recomienda uso del producto en pacientes mayores de 65 años, adolescentes menores de 18

años, insuficiencia hepática, embarazo y durante lactancia y con otros esquemas de tratamiento.

Efectos indeseables:

La seguridad de PERJETA® se ha evaluado en más de 6000 pacientes, en los ensayos aleatorizados

CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) y APHINITY(n = 4804), así

como en ensayos de fase I y de fase II realizados en pacientes con diversas neoplasias malignas

y que fueron tratados con PERJETA® en combinación con otros antineoplásicos. La seguridad de

PERJETA® en los estudios de fase I y II estuvo generalmente en consonancia con la observada en

los ensayos CLEOPATRA, NEOSPHERE

TRYPHAENA,

aunque

incidencia

reacciones

adversas y las reacciones adversas más frecuentes variaron dependiendo de si el pertuzumab se

administró como monoterapia o concomitantemente con los antineoplásicos estudiados. En el ensayo

fundamental en

cáncer

mama

metastásico

(CMM),

CLEOPATRA; diarrea,

alopecia

neutropenia fueron las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 50 %) con PERJETA®

en combinación con Herceptin y docetaxel. Las reacciones adversas de grado 3 - 4 según los criterios

de toxicidad comunes del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versión 3) que se registraron con

mayor frecuencia (≥ 10 %) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia.

Tras suspender el docetaxel, las reacciones adversas en el grupo de tratamiento con PERJETA® y

Herceptin afectaron a < 10 % de los pacientes, salvo las siguientes: diarrea (28,1 %), erupción (18.3

%), infección de las vías respiratorias superiores (18,3 %), cefalea (17,0 %), rinofaringitis (17,0 %),

prurito (13,7 %), fatiga (13,4 %), astenia (13,4 %), náuseas (12,7 %) y artralgia (11,4 %).

estudio

NEOSPHERE,

reacciones

adversas

más

frecuentes

(≥ 50 %) observadas en

pacientes tratados con PERJETA® combinado con Herceptin y docetaxel, fueron la alopecia y la

neutropenia. La reacción adversa de grado 3 - 4 según los NCI- CTCAE (versión 3) más frecuente (≥

10 %) fue la neutropenia.

En el estudio TRYPHAENA, cuando se administró PERJETA® en combinación con Herceptin y

docetaxel durante 3 ciclos después de 3 ciclos de FEC, las reacciones adversas más frecuentes

(≥ 50 %) fueron la diarrea, las náuseas y la alopecia. Las reacciones adversas de grado 3 - 4 según

los NCI-CTCAE (versión 3) más frecuentes (≥ 10 %)

fueron

neutropenia

leucopenia.

igual

modo,

cuando

PERJETA®

se administró

combinación

docetaxel,

carboplatino

Herceptin (TCH) durante 6 ciclos, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 50 %) fueron la diarrea y

la alopecia. Las reacciones adversas de grado 3 - 4 según los NCI-CTCAE (versión 3) más frecuentes

(≥ 10 %) fueron las siguientes: neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia y diarrea.

La tabla 2 resumen las reacciones adversas de los grupos de tratamiento con PERJETA® de los

siguientes ensayos clínicos fundamentales:

CLEOPATRA (n = 453).

NEOSPHERE (n = 309) and TRYPHAENA (n = 218).

APHINITY (n = 2364).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30 %) de este conjunto de datos agrupados fueron las

siguientes: diarrea, alopecia, náuseas, fatiga, neutropenia y vómitos. Las reacciones adversas de grado

3 - 4 según los Criterios comunes de terminología para eventos adversos (del inglés, Common

Terminology Criteria for Adverse Events) del Instituto Nacional del Cáncer (del inglés, National Cancer

Institute) de los EE.UU. (NCI-CTCAE) más frecuentes (≥ 10 %) fueron la neutropenia y la neutropenia

febril.

Dado que PERJETA® se utilizó junto con Herceptin y quimioterapia, es difícil determinar la relación causal

de una reacción adversa con un fármaco en particular.

Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a

<1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy rara (< 1/10.000).

Tabla 2. Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con PERJETA®

Reacción adversa

(Término preferido del MedDRA)

Clase de órganos y sistemas

PERJETA® + Herceptin

+ quimioterapia

n = 3344

^ ^ ^

(100 %)

Tasa de frecuencia (%)

Categoría de frecuencia

Todos los grados

%

Grados 3 - 4

%

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia

31,4

24,2

Muy frecuente

Anemia

24,8

Muy frecuente

Neutropenia febril*

11,9

11,8

Muy frecuente

Leucopenia

10,8

Muy frecuente

Trastornos cardíacos

Disfunción del ventrículo izquierdo**

Frecuente

Insuficiencia cardíaca congestiva**

< 0,1

Poco frecuente

Trastornos oculares

Lagrimeo aumentado

12,1

Muy frecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

67,9

Muy frecuente

Náuseas

60,8

Muy frecuente

Vómitos

30,0

Muy frecuente

Estomatitis

24,9

Muy frecuente

Estreñimiento

24,5

Muy frecuente

Dispepsia

13,2

< 0,1

Muy frecuente

Dolor abdominal

11,7

Muy frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Fatiga

44,3

Muy frecuente

Inflamación de mucosa

23,2

Muy frecuente

Astenia

20,9

Muy frecuente

Pirexia

18,9

Muy frecuente

Edema periférico

16,2

< 0,1

Muy frecuente

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad

Frecuente

Hipersensibilidad al fármaco

Frecuente

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

12,8

< 0,1

Muy frecuente

Infección del tracto respiratorio superior

Frecuente

Paroniquia

<0,1

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Apetito disminuido

23,1

Muy frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido

conjuntivo

Artralgias

24,6

Muy frecuente

Mialgias

24,3

Muy frecuente

Dolor en una extremidad

10,0

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

22,7

<0,1

Muy frecuente

Cefalea

21,8

Muy frecuente

Neuropatía sensitiva periférica

15,7

Muy frecuente

Neuropatía periférica

14,7

Muy frecuente

Mareo

11,2

Muy frecuente

Parestesia

10,2

Muy frecuente

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

15,9

Muy frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Epistaxis

15,6

< 0,1

Muy frecuente

15,5

< 0,1

Muy frecuente

Disnea

11,5

Muy frecuente

Derrame pleural

< 0,1

Poco frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

63,1

< 0,1

Muy frecuente

Erupción

26,4

Muy frecuente

Trastorno de las uñas

12,9

Muy frecuente

Prurito

12,9

< 0,1

Muy frecuente

Piel seca

11,7

< 0,1

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Sofoco

15,7

Muy frecuente

^

La tabla 2 muestra los datos agrupados del periodo de tratamiento global en el estudio CLEOPATRA (fecha límite de obtención de datos: 11

de febrero de 2014; mediana del número de ciclos de PERJETA® administrados: 24); del periodo de tratamiento neoadyuvante en los estudios

NEOSPHERE (mediana del número de ciclos de PERJETA® de 4 en todos los grupos de tratamiento) y TRYPHAENA (mediana del número

de ciclos de PERJETA® de 3 en el grupo de FEC / Ptz+T+D y de 6 en los grupos de Ptz+T+FEC / Ptz+T+D y de Ptz+TCH) y del periodo de

tratamiento del estudio APHINITY (mediana del número de ciclos de PERJETA®: 18).

^ ^

En el estudio NEOSPHERE, 108 pacientes recibieron PERJETA® + Herceptin sin docetaxel, y 94 pacientes recibieron PERJETA® +

docetaxel sin Herceptin.

^ ^ ^

En el estudio CLEOPATRA, 45 pacientes asignados al placebo y sin exposición previa a PERJETA® pasaron a recibir este medicamento,

y forman parte de los 3344 pacientes tratados con PERJETA®.

* En esta tabla el asterisco indica una reacción adversa que ha sido notificada como asociada a un desenlace mortal.

** La incidencia de disfunción del ventrículo izquierdo y de insuficiencia cardíaca congestiva refleja los términos preferidos del MedDRA

notificados en cada estudio.

Información adicional sobre reacciones adversas seleccionadas

Disfunción del ventrículo izquierdo

En el ensayo fundamental CLEOPATRA, la incidencia de DVI durante el tratamiento del estudio fue

mayor

grupo

placebo

grupo

tratado

PERJETA® (8,3 % y 4,4 %,

respectivamente). La incidencia de DSVI fue también menor en el grupo tratado con PERJETA® (1,8

% en el grupo del placebo y 1,0 % en el grupo tratado con PERJETA®) (Advertencias especiales

y precauciones de uso).

En el estudio NEOSPHERE, la incidencia de DVI (durante el período de tratamiento general) fue

mayor en los grupos tratados con PERJETA® (4,2 %) que en el grupo tratado con

Herceptin

docetaxel

(1,9 %).

Hubo

caso

DSVI

sintomática

grupo tratado con PERJETA® y

Herceptin.

En el estudio TRYPHAENA, la incidencia de DVI (durante el período de tratamiento general) fue

del 8,3 % en el grupo tratado con PERJETA® más Herceptin y FEC y a continuación PERJETA®

más Herceptin y docetaxel; 9.3 % en el grupo tratado con PERJETA® más Herceptin y docetaxel

después de FEC; y del 6,6 % en el grupo tratado con PERJETA® en combinación con TCH. La

incidencia de DVI sintomática (insuficiencia cardíaca congestiva) fue del 1,3 % en el grupo tratado

PERJETA®

más

Herceptin

y docetaxel

después de FEC (esto excluye a las pacientes que

sufrieron una DVI sintomática durante el tratamiento con FEC, antes de recibir PERJETA® más

Herceptin y docetaxel) y también del 1,3 % en el grupo tratado con PERJETA® en combinación

con TCH.

Ninguna

paciente

grupo

tratado

PERJETA®

más

Herceptin y

FEC y

continuación PERJETA® más Herceptin y docetaxel presentó una DVI sintomática.

En el ensayo BERENICE, la incidencia de DVI sintomática de clase III/IV según la escala de la New

York Heart Association (NYHA) (insuficiencia cardíaca congestiva según los NCI-CTCAE [versión 4])

fue del 1,5 % en el grupo tratado con dosis densas de AC y a continuación con PERJETA® más

Herceptin y paclitaxel; ningún paciente (0 %) presentó DVI sintomática en el grupo tratado con FEC y

a continuación con PERJETA® en combinación con Herceptin y docetaxel. La incidencia de DVI

asintomática (término preferido de «reducción de la fracción de eyección» según los NCI-CTCAE

[versión 4]) fue del 7 % en el grupo tratado con dosis densas de AC y a continuación con PERJETA®

más Herceptin y paclitaxel, y del 3,5 % en el grupo tratado con FEC y a continuación con PERJETA®

en combinación con Herceptin y docetaxel.

En el estudio APHINITY, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática (clase III o IV de la NYHA)

con una disminución de la FEVI de al menos 10 % respecto al valor inicial y hasta valores < 50 % fue

de < 1 % (0,7 % de los pacientes tratados con PERJETA® frente al 0,3 % de los que recibieron el

placebo). En la fecha de corte de inclusión de datos, de los pacientes que presentaron insuficiencia

cardiaca sintomática, el 46,7 % de los tratados con PERJETA® y el 66,7 % de los que recibieron el

placebo se habían recuperado (se definió la recuperación como valores de la FEVI > 50 % en 2

determinaciones consecutivas). La mayoría de los eventos se notificaron en los pacientes tratados con

una antraciclina. Se notificaron casos de disminución asintomática o levemente sintomática (clase II de

la NYHA) de la FEVI de al menos 10 % respecto al valor inicial y hasta un valor < 50 % en el 2,7 % de

los pacientes tratados con PERJETA® y el 2,8 % de los que recibieron el placebo; de ellos, el 79,4 %

de los pacientes tratados con PERJETA® y el 80,6 % de los que recibieron el placebo ya se habían

recuperado en la fecha de corte de inclusión de datos.

Reacciones relacionadas con la infusión

En el ensayo fundamental de fase III se definió una reacción relacionada con la infusión como

cualquier acontecimiento notificado como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción aguda a

la infusión o síndrome de liberación de citocinas, que tuviera lugar durante la infusión o en el mismo

día en que se realizó ésta. En el ensayo fundamental CLEOPATRA, la dosis inicial de PERJETA® se

administró el día anterior a la administración de Herceptin y de docetaxel para que fuera posible

observar

las reacciones asociadas con PERJETA®.

El primer

día,

cuando sólo se administró

PERJETA®, la frecuencia general de reacciones relacionadas con la infusión fue del 9.8 % en el grupo

de placebo y del 13.0 % en el de PERJETA®; la mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas.

Las reacciones más frecuentes (≥ 1.0 %) relacionadas con la infusión en el grupo de PERJETA® fueron

fiebre, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos.

Durante el segundo ciclo, cuando se administraron todos los fármacos el mismo día, las reacciones

relacionadas con la infusión registradas con mayor frecuencia (≥ 1.0 %) en el grupo de PERJETA®

fueron

fatiga, hipersensibilidad

fármacos,

disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos (v.

Advertencias especiales y precauciones de uso).

En los ensayos NEOSPHERE y TRYPHAENA, PERJETA® se administró el mismo día que los demás

fármacos del estudio. Las reacciones relacionadas con la infusión concordaron con las observadas

en el estudio CLEOPATRA; la mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas.

Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia

En el ensayo fundamental CLEOPATRA, la frecuencia general de acontecimientos de hipersensibilidad

y de anafilaxia notificados fue del 9,1 % en los pacientes del grupo de placebo y del 11.0 % en los

tratados con PERJETA®, de los cuales, el 2,5 % y el 2.0 %, respectivamente, fueron reacciones

adversas de grado 3 - 4 según los NCI-CTCAE (versión 3). En conjunto, 2 pacientes del grupo de

placebo y 4 del grupo de PERJETA® presentaron un episodio de anafilaxia (Advertencias especiales

y precauciones de uso).

En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada

y se resolvieron con tratamiento. Basándose en las modificaciones que se efectuaron al tratamiento

en estudio, la mayoría de las reacciones se consideraron secundarias a las infusiones de docetaxel.

En los estudios NEOSPHERE y TRYPHAENA, los acontecimientos de hipersensibilidad y anafilaxia

concordaron con los observados en el estudio CLEOPATRA. En el estudio NEOSPHERE, se registró

un caso de anafilaxia en un paciente del grupo de tratamiento con PERJETA® y docetaxel. En el

estudio TRYPHAENA, la

frecuencia

general

más

elevada

hipersensibilidad

anafilaxia

correspondió al grupo tratado con PERJETA® y TCH (13,2 %); de ellos, el 2,6 % fueron de grado 3 -

4 según los NCI-CTCAE (versión 3).

Alteraciones analíticas

En los ensayos fundamentales CLEOPATRA, NEOSPHERE y APHINITY, la incidencia de disminución

del número de neutrófilos de grado 3 - 4 según los NCI-CTCAE estaba equilibrada en los grupos

tratados con PERJETA® y los grupos de referencia.

Experiencia tras la comercialización

Los informes de seguridad en el marco de la postcomercialización son congruentes con los datos de

seguridad obtenidos en los ensayos clínicos de PERJETA®.

Alteraciones analíticas

Las alteraciones analíticas notificadas en el marco de la postcomercialización son congruentes con los

datos obtenidos en los ensayos clínicos de PERJETA®.

Posología y modo de administración:

Los pacientes tratados con PERJETA® deben presentar un estado tumoral HER2-positivo, definido

como una puntuación 3+ por IHQ o un índice > 2,0 por FISH en un ensayo validado.

Para asegurar resultados exactos

y reproducibles,

la determinación debe ser realizada en

laboratorio especializado, que pueda asegurar la validación de los procedimientos de ensayo.

Para

unas

instrucciones

completas

sobre

realización

interpretación

ensayo, por favor

consulte el prospecto del procedimiento de ensayo HER2 validado.

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere del consentimiento del médico

prescriptor.

Con el fin de prevenir los errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales

para asegurar que el medicamento que está siendo preparado y administrado es PERJETA®.

PERJETA® sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional de la salud con

experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

PERJETA® debe ser diluido por un profesional de la salud y administrado como una infusión

intravenosa.

PERJETA® no debe administrarse en inyección i.v. rápida o bolo i.v.

Pauta de administración de PERJETA® en combinación con Herceptin y docetaxel

Cáncer de mama metastásico

La dosis inicial recomendada de PERJETA® es de 840 mg, administrada en infusión i.v. de 60 minutos.

Después debe administrarse una dosis de 420 mg, en infusión i.v. de 30 – 60 minutos, cada tres

semanas.

Cuando se administre con PERJETA®, la dosis inicial recomendada de Herceptin es de 8 mg/kg,

seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas, siempre en infusión i.v.

Cuando se administre con PERJETA®, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg/m

. Si

se tolera bien, esta dosis puede elevarse escalonadamente hasta 100 mg/m

Los medicamentos deben administrarse secuencialmente. PERJETA® y trastuzumab se pueden dar

en cualquier orden. Cuando el paciente vaya a recibir docetaxel, éste debe administrarse después de

PERJETA® y trastuzumab. Se recomienda un periodo de observación de 30 a 60 minutos después

de cada perfusión de PERJETA® y antes del comienzo de la perfusión posterior de Herceptin o

docetaxel.

En los pacientes que estén recibiendo un taxano, PERJETA® y Herceptin deben administrarse antes

que el taxano.

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

PERJETA®, Herceptin y docetaxel deben administrase como se ha indicado (para el cáncer de mama

metastásico) como parte de uno de los siguientes regímenes:

Durante 3 ciclos después del tratamiento con FEC.

Durante 4 ciclos antes del tratamiento con FEC.

Durante 6 ciclos con carboplatino (no se recomienda aumentar la dosis de docetaxel por

encima de 75 mg/m

No hay pruebas suficientes para recomendar la administración concomitante de antraciclinas y

PERJETA®.

Duración del tratamiento

Cáncer de mama metastásico

Se recomienda tratar a los pacientes con

PERJETA®

hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no

controlable.

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

Se recomienda tratar a los pacientes con

PERJETA®

durante 3 - 6 ciclos dependiendo del régimen

elegido.

Dosis retrasadas u olvidadas

Si el tiempo transcurrido entre dos infusiones consecutivas es menor de 6 semanas, la dosis de 420

mg de PERJETA® debe administrarse lo antes posible. No se debe esperar hasta la siguiente dosis

programada. Si el tiempo transcurrido entre dos infusiones consecutivas es de 6 o más semanas, se

debe administrar de nuevo la dosis inicial de 840 mg de PERJETA® en infusión i.v. de 60 minutos y

proseguir luego cada 3 semanas con una dosis de 420 mg en infusión i.v. de 30 - 60 minutos.

Tabla 3. Recomendaciones sobre las dosis retrasadas u olvidadas

Periodo entre dos infusiones

secuenciales

PERJETA®

Herceptin

< 6 semanas

dosis

PERJETA®

i.v.

debe

administrarse en cuanto sea posible. No se esperará

hasta la siguiente dosis prevista.

dosis

mg/kg

Herceptin

i.v.

administrará

cuanto

posible.

esperará hasta la siguiente dosis prevista.

≥ 6 semanas

La dosis de carga de 840 mg de PERJETA® i.v. debe

readministrarse

infusión

minutos,

posteriormente

administrará

dosis

mantenimiento de 420 mg en infusión i.v. de 30 - 60

minutos, cada 3 semanas.

La dosis de carga de 8 mg/kg de Herceptin i.v.

debe

readministrarse

infusión

aproximadamente 90 minutos, posteriormente

se administrará una dosis de mantenimiento de

6 mg/kg en infusión i.v. de 30 ó 90 minutos, cada

3 semanas.

Modificación de la dosis

PERJETA® debe retirarse si se suspende el tratamiento con Herceptin.

Si se suspende la administración de docetaxel, puede mantenerse el tratamiento con PERJETA® y

Herceptin hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable.

No se recomienda reducir la dosis de PERJETA®.

No se recomienda reducir la dosis de Herceptin (v. ficha técnica de Herceptin).

Por lo que respecta a modificaciones de la dosis de docetaxel, v. ficha técnica del docetaxel.

Reacciones relacionadas con la infusión

Si el paciente sufre una reacción relacionada con la infusión, la velocidad de la infusión de PERJETA®

puede reducirse o interrumpirse.

Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia

paciente

sufre

reacción

hipersensibilidad

grave,

infusión

debe suspenderse

inmediatamente.

Disfunción ventricular izquierda

Retírese la administración de PERJETA® y Herceptin durante un mínimo de 3 semanas en presencia

de alguna de las situaciones siguientes:

Caída de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) a menos del 40 %.

FEVI del 40 – 45 % asociada con una caída ≥ 10 puntos desde el valor basal.

La administración de PERJETA® y Herceptin puede restablecerse cuando la FEVI sea de nuevo > 45

% o del 40 – 45 % asociada con un descenso < 10 puntos desde el valor basal.

Si la FEVI no ha mejorado o incluso ha seguido disminuyendo después de unas 3 semanas, se

considerará firmemente la retirada de PERJETA® y Herceptin, salvo que los beneficios se estimen

superiores a los riesgos para el paciente.

Pautas posológicas especiales

Ancianos

No se han observado diferencias en la seguridad y la eficacia de PERJETA® entre los pacientes

adultos de 65 o más años. No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Niños

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de PERJETA® en niños y adolescentes menores de

18 años.

Insuficiencia renal

necesario

ajustar

dosis

PERJETA®

pacientes

con insuficiencia renal leve o

moderada. No se puede hacer una recomendación de las dosis en pacientes con insuficiencia renal

grave debido a que existen pocos datos de farmacocinética disponibles (v. Farmacocinética en

poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de PERJETA® en pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Un subestudio en 37 pacientes del estudio fundamental CLEOPATRA no mostró algún indicio de

interacciones farmacológicas entre PERJETA® y Herceptin ni entre PERJETA® y el docetaxel. Según

el análisis de farmacocinética poblacional, tampoco se evidenciaron interacciones farmacológicas

clínicamente importantes del docetaxel o Herceptin coadministrados y PERJETA®. Esta ausencia de

interacción entre los medicamentos fue confirmada por los datos farmacocinéticos de los estudios

NEOSPHERE y APHINITY.

En cinco estudios se han evaluado los efectos de PERJETA® en la farmacocinética de citotóxicos

administrados concomitantemente, docetaxel, gemcitabina, erlotinib y capecitabina. No se evidenció

alguna

interacción

farmacocinética

entre

PERJETA®

y alguno

otros

fármacos.

farmacocinética de PERJETA® en estos estudios fue comparable a la observada en estudios de la

monoterapia.

Uso en embarazo y lactancia:

Se evitará el uso de PERJETA® durante el embarazo, a no ser que el beneficio esperado para la

madre supere al riesgo para el feto. Las mujeres en edad de procrear y aquellas que sean pareja

varones

edad

procrear,

deben

usar métodos

anticonceptivos

eficaces

durante

administración de PERJETA® y en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis de

PERJETA®.

han realizado

estudios

PERJETA®

en mujeres

embarazadas.

administración de

PERJETA® a macacos de Java durante la organogénesis dio lugar a oligohidramnios, retraso del

desarrollo renal y muerte embriofetal.

Teniendo en cuenta estos estudios en animales y el mecanismo de acción, se considera que

PERJETA® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

Parto

No se ha estudiado la seguridad del uso de PERJETA® durante el parto.

Lactancia

Dado que la IgG humana se secreta en la leche materna y se desconoce el potencial de absorción y

daño para el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia materna o la administración del

fármaco, teniendo en cuenta la importancia para la madre y la semivida de eliminación del pertuzumab.

Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias:

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sobredosis:

No hay experiencia con sobredosis en ensayos clínicos. No se ha estudiado el uso de dosis únicas

superiores a 25 mg/kg (1.727 mg).

Propiedades farmacodinámicas:

Código ATC: L01XC13.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales.

Mecanismo de acción

PERJETA® es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que actúa específicamente en

el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) del receptor proteínico HER2 (receptor del

factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 2) y que, por tanto, inhibe la heterodimerización de

HER2 dependiente de ligandos con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4.

Como resultado, el pertuzumab inhibe la señalización intracelular iniciada por ligandos a través de

dos vías principales de transmisión de señales: la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK)

y la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede detener

crecimiento

celular

apoptosis,

respectivamente. Además, PERJETA® interviene en la

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Aunque

PERJETA®

monoterapia

inhibía

proliferación

células

tumorales

humanas, la

combinación de PERJETA® y Herceptin aumentaba significativamente la actividad antitumoral en

modelos de xenoinjertos con sobreexpresión de HER2.

Estudios clínicos / Eficacia

Cáncer de mama metastásico

PERJETA® en combinación con Herceptin y docetaxel

CLEOPATRA

ensayo

clínico

fase

III,

multicéntrico,

aleatorizado,

doble

enmascaramiento (doble ciego) y controlado con placebo que se realizó en 808 pacientes con cáncer

de mama HER2-positivo, metastásico o localmente recidivante e irresecable que no han recibido

tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica. Se requería tomar

muestras del tumor mamario para mostrar la sobreexpresión de HER2, definida como una puntuación

de 3+ por inmunohistoquímica

índice

amplificación

FISH

(hibridación

in

situ

sondas

fluorescentes) ≥ 2,0, según la determinación de un laboratorio central. Se aleatorizó

pacientes

proporción

para

recibieran

placebo

más Herceptin y docetaxel o

PERJETA® más Herceptin y docetaxel. La aleatorización se estratificó según el estado respecto al

tratamiento anterior (con o sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior) y la región geográfica

(Europa, América del Norte, América del Sur y Asia). En el caso de los pacientes que habían

recibido anteriormente tratamiento adyuvante o neoadyuvante, se exigió un intervalo sin enfermedad

de al menos 12 meses antes de incluirlos en el ensayo.

PERJETA® se administró por vía i.v. en una dosis inicial de 840 mg, seguida de una dosis de 420 mg

cada 3 semanas. Herceptin se administró por vía i.v. en una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de una

dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con PERJETA® y Herceptin hasta

la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o hasta que aparecieran reacciones

adversas que no respondieran al tratamiento. Docetaxel se administró en una dosis inicial de 75 mg/m

en infusión i.v., cada 3 semanas, durante al menos 6 ciclos. En el caso de que la dosis inicial de

docetaxel se tolerara bien, podía aumentarse hasta 100 mg/m

a criterio del investigador.

En el momento de realizar el análisis principal, la media del número de ciclos recibidos del tratamiento

en estudio fue de 16,2 en el grupo de placebo y de 19,9 en el de PERJETA®.

La variable principal de valoración del estudio fue la supervivencia sin progresión (SLP), evaluada

por un comité institucional de revisión (CIR) y definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de

la aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o el fallecimiento (por cualquier

causa), en el caso de que la muerte tuviera lugar en un plazo de 18 semanas desde la última

evaluación del tumor. Las variables secundarias de valoración de la eficacia fueron la supervivencia

global (SG), la SLP (evaluada por el investigador), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de

la respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas según el cuestionario de la

calidad de vida FACT-B.

Las características demográficas estaban bien equilibradas (la mediana de la edad fue de 54 años, la

mayoría de los pacientes [59 %] eran blancos y todos salvo 2 eran mujeres). Aproximadamente la

mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenían tumores con receptores hormonales

(definidos como aquellos que presentan receptores de estrógenos [RE], receptores de progesterona

[RPg] o ambos) y cerca de la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento habían recibido

anteriormente tratamiento adyuvante o neoadyuvante (192 pacientes [47,3 %] en el grupo de placebo

y 184 pacientes [45,8 %] en el de PERJETA®).

En el momento de realizar el análisis principal de la SLP, un total de 242 pacientes (59 %)

grupo de placebo y 191 pacientes (47,5 %) del de PERJETA® presentaban enfermedad progresiva

según la confirmación del CIR o habían muerto en un plazo de 18 semanas desde la última evaluación

del tumor.

El estudio CLEOPATRA evidenció una mejoría estadísticamente significativa de la SLP evaluada

por el comité institucional de revisión (CIR) (hazard ratio [HR]: 0,62; IC del 95 %: 0,51 - 0,75; p < 0,0001)

en el grupo de PERJETA® en comparación con el grupo de placebo, y un aumento de la mediana de

la SLP de 6,1 meses (mediana de la SLP de 12,4 meses en el grupo de placebo y 18,5 meses en el de

PERJETA®) (figura 1). Los resultados de la SLP evaluada por el investigador fueron comparables a los

de la SLP evaluada por el CIR (la mediana de la SLP fue de 12,4 meses con placebo y de 18,5 meses

PERJETA®)

(tabla

obtuvieron

resultados

coherentes

todos

subgrupos

especificados de pacientes, como los subgrupos basados en los factores de estratificación de la región

geográfica y el cáncer de mama metastásico con o sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior

(figura 2).

Los resultados sobre la eficacia que se obtuvieron en el ensayo CLEOPATRA se resumen en la

tabla 4.

Tabla 4. Resumen de los datos sobre la eficacia obtenidos en el estudio CLEOPATRA

Variable

Placebo

+ Herceptin

+ docetaxel

n = 406

PERJETA® + Herceptin

+ docetaxel

n = 402

HR

(IC del 95%)

Valor p

Punto final primario

Supervivencia libre de progresión

(evaluación del CIR)

N.º de pacientes con un acontecimiento

Mediana (meses)

242 (59 %)

12,4

191 (47,5 %)

18,5

0,62

[0,51; 0,75]

< 0,0001

Puntos finales secundarios

Supervivencia global

(análisis global de la SG)

N.º de pacientes con un acontecimiento*

(Mediana, meses)

221 (54,4 %)

40,8

168 (41,8 %)

56,5

0,68 [0,56; 0,84]

0,0002

Supervivencia libre de enfermedad

(evaluación del investigador)

N.º de pacientes con un acontecimiento

Mediana (meses)

250 (61,6 %)

12,4

201 (50,0 %)

18,5

0,65

[0,54; 0,78]

< 0,0001

Tasa de respuesta objetiva (TRO)

N.º de pacientes con un acontecimiento

Pacientes con respuesta**

IC del 95 % de la TRO (%)

Respuesta completa (RC)

Respuesta parcial (RP)

Enfermedad estable (EE)

Enfermedad progresiva (EP)

233 (69,3 %)

[ 64,1; 74,2]

14 (4,2 %)

219 (65,2 %)

70 (20,8 %)

28 (8,3 %)

275 (80,2 %)

[ 75,6; 84,3]

19 (5,5 %)

256 (74,6 %)

50 (14,6 %)

13 (3,8 %)

Diferencia en TRO:

10.8 %

[4.2, 17.5%]

0.0011

Duración de la respuesta ^

n

Mediana (semanas)

IC del 95 % de la mediana

54,1

[46;64]

87,6

[71;106]

Análisis final de la supervivencia global, fecha de corte de inclusión de datos 11 de febrero del 2014.

** Pacientes cuya mejor respuesta global fue una RC o una RP confirmada, según los criterios RECIST.

^ Evaluada en pacientes cuya mejor respuesta global fue una RC o una RP.

La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta se basan en las evaluaciones del tumor por parte del CIR.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el CIR

Figura 2. Supervivencia sin progresión evaluada por el CIR, por subgrupo de pacientes

Category: Categoría; Subgroup: Subgrupo; All: Todos; Prior Treatment Status: Estado respecto al tratamiento previo; De Novo: De novo; Adjuvant

or Neo-Adjuvant Therapy: Tratamiento adyuvante o neoadyuvante; Region: Región; Europe: Europa; North America: América del Norte; South

America: América del Sur; Asia: Asia; Age group: Grupo de edad; Years: Años; Race: Raza; White: Blanca; Black: Negra; Asian: Asiática; Other:

Otra; Disease Type: Tipo de enfermedad; Visceral Disease: Enfermedad visceral; Non-visceral disease: Enfermedad no visceral; ER/PgR Status:

Estado respecto a los RE/ (RPG); Positive: Positivo; Negative: Negativo; Unknown: Desconocido; HER2 IHC Status: Estado respecto a HER2 (IHQ);

FISH Status: Estado según la FISH; FISH positive: FISH-positivo. Lower confidence limit: Límite inferior del intervalo de confianza; Estimate:

Estimación; Upper confidence limit: Límite superior del intervalo de confianza; Hazard ratio: Hazard ratio.

En el análisis principal de eficacia, un análisis provisional de supervivencia global (SG) mostró una

fuerte tendencia sugestiva de un beneficio de sobrevivencia a favor del grupo tratado con PERJETA®.

Un análisis provisional de la SG realizado un año después del análisis principal de eficacia, evidenció

un beneficio en la supervivencia global estadísticamente significativo a favor del grupo tratado con

PERJETA® (HR 0.66; p = 0.0008, prueba de orden logarítmico). La mediana de tiempo hasta la muerte

fue de 37.6 meses en el grupo tratado con placebo y aún no se ha alcanzado en el grupo tratado con

PERJETA®.

Se realizó el análisis final de la SG cuando habían fallecido 389 pacientes (221 en el grupo del placebo

y 168 en el grupo de PERJETA®). El beneficio estadísticamente significativo en lo que respecta a la

SG a favor del grupo tratado con PERJETA® se mantuvo (HR = 0,68; p = 0,0002, prueba de orden

logarítmico). La mediana del tiempo transcurrido hasta el fallecimiento fue de 40,8 meses en el grupo

del placebo y de 56,5 meses en el grupo de PERJETA® (v. tabla 4, figura 3).

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global

EVENT = ACONTECIMIENTO

n at risk = n en riesgo Ptz + T + D = Ptz + T + D

Month = Mes

Randomized Treatment = Tratamiento aleatorizado

No se registró alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en

cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada mediante el tiempo transcurrido hasta la

progresión de los síntomas en la subescala TOI-PFB de la

escala

FACT-B,

definida

como

reducción de 5 puntos en la puntuación de la subescala (HR: 0,97; IC del 95 %: 0,81 - 1,16). En un

análisis exploratorio, el riesgo de presentar una progresión de los síntomas en la subescala del cáncer

de mama de la escala FACT-B (definida como una reducción de 2 puntos en la puntuación de la

subescala) fue

menor

en los pacientes

tratados con PERJETA® en

combinación con Herceptin y

docetaxel que en los tratados sólo con Herceptin y docetaxel (HR: 0,78, IC del 95 %: 0,65 - 0,94).

BO17929

BO17929 fue un estudio de fase II, no aleatorizado y con un solo grupo, en el que se administró

PERJETA®

pacientes

cáncer

mama

HER2-positivo

metastásico

que habían recibido

previamente tratamiento con Herceptin. El ensayo constaba de 3 cohortes.

Cohortes 1 y 2

66 pacientes de los cohortes 1 y 2 recibieron al menos una dosis de PERJETA® y Herceptin (toda

la población tratada y todos los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento del cáncer

metastásico; la mitad recibieron tratamiento de segunda línea del cáncer metastásico y un 35 %

tratamiento de tercera línea y de líneas posteriores; además, el 71 % había recibido quimioterapia

neoadyuvante).

En el momento de realizar el análisis principal, la mediana de la duración del tratamiento en estudio

fue de 9 ciclos (27 semanas). En la tabla 3 se presentan la TRG y la tasa de beneficio clínico (TBC)

en el momento del análisis principal. La mediana de la SLP y el tiempo transcurrido hasta la progresión

(TTP) fueron de 24 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 11

semanas; en los pacientes

con respuesta, la mediana de la duración de la respuesta fue de 25

semanas.

Cohorte 3:

29 pacientes recibieron al menos un ciclo de PERJETA®. De estos 29 pacientes, 12 participaron en

una fase de monoterapia solamente y 17 comenzaron a recibir

tratamiento

PERJETA®

Herceptin cuando presentaban progresión documentada en tratamiento con PERJETA® solo. Los

29 pacientes habían sufrido la progresión de la enfermedad en el tratamiento de primera línea

del cáncer metastásico, y en el 41,4 % se registró también progresión de la enfermedad después del

tratamiento de segunda línea.

Todos los

pacientes del cohorte 3 recibieron al menos una dosis

completa de PERJETA®. Los pacientes tratados con PERJETA® y Herceptin recibieron 12 ciclos en

conjunto (mediana). La tabla 5 muestra que PERJETA® en monoterapia tuvo una actividad moderada

en los pacientes después del fracaso de Herceptin (columna central). Estas respuestas ocurrieron en

pacientes cuyo cáncer había progresado recientemente en el tratamiento con cada uno de los

anticuerpos cuando se administraron por separado. Además, en 3 pacientes permaneció estable la

enfermedad durante al menos 6 meses, con una tasa de beneficio clínico del 35,3 %.

Tabla 5. Estudio BO17929: Datos de la eficacia

Respuesta, n (%)

Cohortes 1 y 2 PERJETA® +

+ Herceptin) (n = 66)

Cohorte 3 (PERJETA®

solo) (n = 29)

Cohorte 3 (PERJETA® +

Herceptin) (n = 17)

Respuesta completa (RC)

4 (6,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Respuesta parcial (RP)

12 (18,2)

1 (3,4)

3 (17,6)

Tasa de respuesta objetiva (TRO)

16 (24,2)

1 (3,4)

3 (17,6)

Enfermedad estable (EE)

≥ 6 meses

17 (25,8)

2 (6,9)

3 (17,6)

Tasa de beneficio clínico (TBC)

(RC + RP + EE ≥6 meses)

33 (50,0)

3 (10,3)

6 (35,3)

Enfermedad progresiva (EP)

33 (50,0)

26 (89,7)

9 (52,9)

Sin datos (sin evaluación de la respuesta)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (11,8)

Nota: > 6 meses = 8 ciclos de tratamiento

Ensayo clínico de apoyo adicional

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

ESTUDIO NEOSPHERE (WO20697)

WO20697 (Neosphere) fue un estudio de fase II, multicéntrico y multinacional con PERJETA®,

realizado en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo inflamatorio, localmente

avanzado

operable, a los que se preveía administrar tratamiento neoadyuvante. En total, 417 pacientes fueron

asignados a uno de cuatro grupos de tratamiento (tabla 6).

Tabla 6. Estudio WO20697. Neosphere. Grupos y pautas del estudio.

Grupos

Tratamiento neoadyuvante

Pauta

Grupo A (Herceptin + docetaxel

[T+D])

Herceptin Docetaxel*

Cada 3 semanas × 4

C I R U G Í A

Grupo B (Perjeta + Herceptin+

docetaxel [P+T+D])

Herceptin

Perjeta

Docetaxel*

Cada 3 semanas × 4

Grupo C (Perjeta + Herceptin+

docetaxel [P+T+D])

Herceptin

Perjeta

Cada 3 semanas × 4

Grupo D (Perjeta + docetaxel [P+D])

Perjeta

Docetaxel

Cada 3 semanas × 4

Semanas

0----------------------------------------------------------12

12-14

*Docetaxel en dosis de 75mg/m

para C1; luego se podía aumentar hasta 100 mg/m

La variable principal de valoración del estudio fue la tasa de respuesta completa desde el punto de vista

anatomopatológico (RCAP) tras administrar el tratamiento neoadyuvante. Esta variable de valoración

se alcanzó (tabla 5), lo que demuestra la mejoría estadística y clínicamente significativa de la tasa

de RCAP en los pacientes que recibieron PERJETA® en combinación con Herceptin y docetaxel

(grupo B) en comparación con los pacientes tratados con Herceptin en combinación con docetaxel

(grupo A) (45,8 % frente al 29,0 %; valor p= 0,0141). El tratamiento con PERJETA® más Herceptin

(grupo C) se tradujo en una tasa de RCAP del 16,8 %. La tasa de RCAP con PERJETA®

combinación con docetaxel (grupo D) fue similar a la obtenida con Herceptin más docetaxel (grupo

A), del 24 % y 29 %, respectivamente. Las variables secundarias de valoración fueron la tasa de

respuesta

clínica, la

tasa

cirugía conservadora de la mama, la supervivencia sin enfermedad

(SSE) y la SLP.

Tabla 7. Estudio WO20697: Resumen de la variable principal de valoración de la eficacia: tasa de

RCAP (población ITT)

Los pacientes con respuesta son aquellos que lograron una RCAP y los pacientes sin respuesta son los que no presentaron una RCAP,

la evaluación fue inválida o no se disponía de datos.

IC del 95 % de una muestra binomial usando el método de Pearson-Clopper.

Los grupos de tratamiento B y C se compararon con el grupo A, mientras que el grupo D se comparó con el grupo B.

IC del 95% aproximado de la diferencia de dos tasas usando el método de Hauck- Anderson.

Prueba

Cochran-Mantel-Haenszel

(CMH)

estratificada

tipo

cáncer

de mama (operable, localmente avanzado o

inflamatorio) y la presencia de receptores de estrógenos y de progesterona (tumores con presencia de alguno de estos receptores en

comparación con los tumores sin alguno de ellos).

Valor p de la prueba

de Cochran-Mantel-Haenszel, con ajuste de

Simes de la multiplicidad.

Inmunogenicidad

En el estudio clínico fundamental CLEOPATRA, los pacientes se sometieron en múltiples momentos

a análisis de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) frente a PERJETA®. Positividad para ATA se detectó

en el 6,2 % (23 / 372) de los pacientes del grupo de placebo y el 2,8 % (11 / 386) de los del grupo

de PERJETA®. De estos 34 pacientes, ninguno sufrió reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad

relacionadas claramente con ATA.

Grupo A

(Herceptin +

docetaxel)

(n = 107)

Grupo B

(PERJETA® + Herceptin

+ docetaxel

(n = 107)

Grupo C

(PERJETA® + Herceptin)

(n = 107)

Grupo D

(PERJETA®

+ docetaxel)

(n = 96)

Evaluación

103 (96, 3 %)

101 (94, 4 %)

96 (89, 7 %)

92 (95, 8 %)

RCAP disponible

Pacientes

31 (29, 0 %)

49 (45, 8 %)

18 (16, 8 %)

23 (24, 0 %)

respuesta

76 (71, 0 %)

58 (54, 2 %)

89 (83, 2 %)

73 (76,0%)

Pacientes sin

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

respuesta

IC del 95 % de las

tasas de respuesta

+ 16, 8 %

- 12,2 %

- 21,8 %

Diferencia

[3,5; 30,1]

[- 23,8; - 0,5]

[- 35,1; - 8,5]

tasas de respuesta

IC del 95 % de la

0,0094

0,0198

0,0010

diferencia

0,0141

0,0198

0,0030

tasas de respuesta

Valor p de la prueba

de CMH

Valor

p

(corrección

Simes

prueba de CMH)

Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad dependen en alto grado de diversos factores como

la sensibilidad y la especificidad del ensayo, el método analítico aplicado, la manipulación de las

muestras,

momento

recogida

las muestras,

medicación

concomitante

enfermedades subyacentes.

estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos

frente a PERJETA® con la de anticuerpos frente a otros productos, puede ser engañosa.

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

En múltiples estudios clínicos y en diversas indicaciones, no varió el aclaramiento del pertuzumab en

dosis de 2 - 25 mg/kg. En el análisis de farmacocinética poblacional realizado en 481 pacientes, la

mediana del aclaramiento (Cl) de pertuzumab fue de 0.235 L/día, y la mediana de la semivida, de 18

días.

El resultado del análisis de farmacocinética poblacional apuntaba a la ausencia de diferencias

farmacocinéticas por razón de edad, sexo o raza (japoneses en comparación con no japoneses).

Las covariables principales que influían en el Cl eran la albúmina y la masa corporal magra basales.

El aclaramiento disminuía en los pacientes con cifras basales de albúmina más altas y aumentaba en

los pacientes con una masa corporal magra mayor. Ahora bien, los análisis de la sensibilidad efectuados

con la dosis y la pauta recomendadas de PERJETA® revelaron que en los valores extremos de estas

covariables,

había

algún

impacto

importante

sobre

la capacidad para alcanzar las

concentraciones

equilibrio

deseadas,

identificadas

en modelos

preclínicos

xenoinjertos

tumorales. Por

consiguiente,

necesario ajustar la dosis de PERJETA® en función de estas

covariables.

Los resultados farmacocinéticos del pertuzumab en el estudio NEOSPHERE concordaron con las

predicciones realizadas a partir del modelo farmacocinético poblacional previo.

Absorción

El PERJETA® se administra en perfusión intravenosa. No se han realizado estudios con otras vías

de administración.

Distribución

Entre todos los ensayos clínicos, el volumen de distribución central (Vc) y periférico (Vp) en el

compartimiento de un paciente típico, fue de 3,11 litros y de 2,46 litros, respectivamente.

Metabolismo

No se ha estudiado directamente el metabolismo del PERJETA®. El aclaramiento de los anticuerpos

tiene lugar por catabolismo principalmente.

Eliminación

La mediana del aclaramiento (CL) de PERJETA® fue de 0,235 litros / día y la mediana de la semivida

fue de 18 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Ancianos

No se han realizado estudios específicos del PERJETA® en pacientes ancianos. En el análisis de

farmacocinética poblacional, la edad no afectó de manera significativa a

farmacocinética

PERJETA®. El 32,5 % (n = 143) de los pacientes de este análisis tenían ≥ 65 años, y el 9,1 % (n =

40), ≥ 75 años.

Insuficiencia renal

No se ha realizado algún estudio formal de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal. De

acuerdo con los resultados del análisis de farmacocinética poblacional, no es de esperar que la

insuficiencia renal influya en la exposición al PERJETA®; ahora bien, eran limitados los datos incluidos

de pacientes con insuficiencia ranal moderada o grave.

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno del

PERJETA®.

Mutagenicidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutágeno del PERJETA®.

Trastornos de la fecundidad

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar los efectos del PERJETA® en

la fecundidad. En estudios de la toxicidad con dosis múltiples de hasta seis meses de duración en

macacos de Java, no se observaron efectos adversos en los órganos de la reproducción masculinos

ni femeninos.

Teratogenicidad

Se han realizado estudios de toxicidad en la función reproductora de macacos de Java con dosis

iniciales de 30 - 150 mg/kg y dosis de mantenimiento de 10 - 100 mg/kg, que representan exposiciones

clínicamente relevantes. Se observó que la administración i.v. del PERJETA® entre los días de

gestación 19 y 50 (periodo de la organogénesis) era embriotóxica y que aumentaban las muertes

embriofetales entre los días de gestación 25 y 70 en función de la dosis. En el día de gestación 100

se registraron desarrollo renal retardado y oligohidramnios.

Otros efectos

La administración i.v. semanal de PERJETA® a macacos de Java en dosis de hasta 150 mg/kg se

toleró bien en general. Con dosis de 15 mg/kg y superiores se observó diarrea leve intermitente

asociada con el tratamiento. En un subgrupo de macacos, la administración crónica (7 - 26 dosis

semanales) se tradujo en episodios de deshidratación relacionada con la diarrea, la cual se controló

con la administración de líquidos por vía intravenosa

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto:

Instrucciones para la dilución

PERJETA® es de un solo uso y se administra por vía intravenosa mediante perfusión.

PERJETA® no contiene conservantes antimicrobianos. Por consiguiente, hay que tener cuidado de

garantizar la esterilidad de la solución preparada para perfusión y debe prepararla un profesional

sanitario.

La preparación de PERJETA® debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico

usando técnica aséptica.

Extráiganse del vial 14 mL de concentrado líquido de PERJETA® y dilúyase en una bolsa de infusión

de PVC o poliolefina sin PVC de 250 mL con solución salina isotónica (0,9 %).

Después de la dilución, 1 mL de la solución contiene 3,36 mg de pertuzumab (840 mg / 250 mL)

para la dosis inicial, donde dos viales son requeridos y aproximadamente 1,68 mg de pertuzumab

(420 mg / 250 mL) para la dosis de mantenimiento donde solamente un vial es requerido.

No deben utilizarse soluciones glucosadas (5 %) (v. Incompatibilidades).

Inviértase la bolsa suavemente para mezclar la solución sin que se produzca espuma. Los productos

de uso parenteral deben examinarse visualmente antes de su administración para descartar la

presencia

partículas

cambios

color.

preparada

infusión,

adminístrese

inmediatamente.

Incompatibilidades

No se ha descrito alguna incompatibilidad entre PERJETA® y las bolsas de cloruro de polivinilo,

polietileno o poliolefina sin PVC.

No deben utilizarse soluciones glucosadas (5 %) para diluir PERJETA®, ya que era química y

físicamente inestable en tales soluciones (formulaciones líquidas diluidas de PERJETA® en bolsas

para infusión i.v. con G5A no mantenían estable el pH después de permanecer

temperatura

ambiente [27 – 33 °C] durante 24 horas, seguidas de 24 horas a temperatura de refrigeración [2 –

8 °C]).

No se debe mezclar o diluir PERJETA® con otros medicamentos.

Eliminación de medicamentos no utilizados / caducados

liberación

productos

farmacéuticos

medio

ambiente

debe

reducirse

mínimo.

medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura doméstica. Utilice los sistemas de

recogida disponibles localmente.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 2018-03-05.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

3-5-2018

Perjeta (Roche Registration GmbH)

Perjeta (Roche Registration GmbH)

Perjeta (Active substance: pertuzumab) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)2771 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2547/II/35

Europe -DG Health and Food Safety

27-4-2018

Pending EC decision:  Perjeta, pertuzumab, Opinion date: 26-Apr-2018

Pending EC decision: Perjeta, pertuzumab, Opinion date: 26-Apr-2018

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