Nexavar

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Nexavar
  • Designación común internacional (DCI):
  • tosylate
  • Dosis:
  • 200 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Nexavar
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m09135l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Nexavar®

(tosilato de sorafenib)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

200 mg

Presentación:

Estuche por 6 blísteres de AL/AL con 10 comprimidos

recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

BAYER PHARMA AG, LEVERKUSEN, ALEMANIA.

Fabricante, país:

BAYER PHARMA AG, LEVERKUSEN, ALEMANIA.

Número de Registro Sanitario:

M-09-135-L01

Fecha de Inscripción:

15 de julio del 2009

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

sorafenib

(eq. a 274,0 de tosilato de sorafenib)

200,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30ºC.

Indicaciones terapéuticas:

Carcinoma hepatocelular

Nexavar está indicado en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (ver la sección de

Farmacodinamia.).

Carcinoma de células renales

Nexavar está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales

avanzado en los que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que

se consideran inapropiados para dicha terapia.

Carcinoma diferenciado de tiroides

Nexavar está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides

(papilar/folicular/de células de Hürthle) en progresión, localmente avanzado o metastásico,

resistente al tratamiento con yodo radiactivo.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones:

Embarazo: Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento.

Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que abarcan

malformaciones graves (teratogenia), retraso del crecimiento y muerte fetal (embriotoxicidad).

El sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar su uso en

caso de que los posibles beneficios justifiquen los riesgos potenciales para el feto.

Durante el tratamiento con sorafenib se interrumpirá la lactancia. (Véase Apartado Embarazo y

Lactancia y Apartado Datos de Seguridad Preclínica).

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Toxicidades dermatológicas

Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes de sorafenib son la reacción

cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y el exantema. Dichos síntomas suelen

ser de Grado 1 y 2 según CCT (Common Toxicity Criteria – Criterios Comunes de Toxicidad)

y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas del tratamiento con sorafenib. El

control

toxicidad

dermatológica

puede

incluir

tratamiento

tópico

para

alivio

sintomático, interrupción temporal del tratamiento y/o modificación de la dosis de sorafenib

o, en casos graves o persistentes, la interrupción permanente de sorafenib (ver sección

Reacciones Adversas).

Hipertensión

En los pacientes tratados con sorafenib, se ha observado un incremento de la incidencia de

hipertensión arterial. Habitualmente la hipertensión fue leve a moderada, se produjo al

principio del tratamiento y fue controlable con un tratamiento antihipertensivo estándar. La

presión arterial debe controlarse regularmente y tratarse, en caso necesario, según las

prácticas

médicas

habituales.

caso

hipertensión

grave

persistente,

crisis

hipertensivas a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, debe considerarse la

interrupción permanente de sorafenib (ver sección Reacciones Adversas).

Hemorragia

Puede producirse un incremento del riesgo de hemorragias después de la administración de

sorafenib.

acontecimiento

hemorrágico

precisa

intervención

médica,

recomendable considerar la interrupción permanente de sorafenib (ver sección Reacciones

Adversas).

Isquemia cardiaca y/o infarto

En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego (estudio 1, ver sección

5.1), la incidencia de acontecimientos de isquemia cardiaca / infarto durante el tratamiento

en el grupo con sorafenib (4,9 %) fue superior a la registrada en el grupo con placebo (0,4

%). En el estudio 3 (ver sección 5.1), la incidencia de acontecimientos de isquemia cardiaca

/ infarto durante el tratamiento fue de 2,7 % en el grupo con sorafenib comparado con el 1,3

% en el grupo con placebo. Los pacientes con arteriopatía coronaria inestable o infarto de

miocardio reciente fueron excluidos de estos ensayos. Debe considerarse una interrupción

temporal o permanente de sorafenib en pacientes que desarrollan isquemia cardiaca y/o

infarto (ver sección Reacciones Adversas).

Prolongación del intervalo QT

Se ha demostrado que sorafenib produce una prolongación del intervalo QT/QTc (ver

sección Farmacodinamia), que

puede conllevar

aumento del

riesgo de

desarrollar

arritmias ventriculares. Use sorafenib con precaución en pacientes que han, o pueden

desarrollar una prolongación del QT, es decir, pacientes con síndrome de QT prolongado

congénito, pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclina, pacientes que

están tomando ciertos medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que conlleven la

prolongación

intervalo

aquellos

alteraciones

electrolíticas

como

hipopotasemia, hipocalcemia, o hipomagnesemia. Cuando se utiliza sorafenib en este tipo

de pacientes, debe considerarse una monitorización periódica de electrocardiogramas y

electrolitos (magnesio, potasio, calcio).

Perforación gastrointestinal

La perforación gastrointestinal es un efecto poco frecuente y se ha notificado en menos del

1% de los pacientes que tomaban sorafenib. En algunos casos este efecto no se asoció a un

tumor intraabdominal aparente. La terapia con sorafenib debe interrumpirse (ver sección

Reacciones Adversas).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh C (grave). Como

sorafenib se elimina principalmente a través de la vía hepática, la exposición puede

incrementarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones Posología y

Farmacocinética).

Coadministración de warfarina

En algunos pacientes que recibieron warfarina durante el tratamiento con sorafenib, se han

descrito acontecimientos hemorrágicos poco frecuentes o aumentos del Indice Internacional

Normalizado (INR-International Normalised Ratio). En los pacientes que toman warfarina o

fenprocumona concomitantemente deben controlarse regularmente los cambios del tiempo

de protrombina, la INR o los episodios hemorrágicos clínicos (ver secciones Interacciones y

Reacciones Adversas).

Complicaciones de la cicatrización de heridas

No se han realizado estudios formales sobre el efecto de sorafenib en la curación de

heridas. Como medida de precaución, en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas

mayores, se recomienda una interrupción transitoria del tratamiento con sorafenib. Se

dispone de una escasa experiencia clínica en cuanto al intervalo de tiempo que ha de

transcurrir antes de reiniciar el tratamiento después de una intervención quirúrgica mayor.

Por ello, la decisión de reiniciar el tratamiento con sorafenib después de una intervención

quirúrgica mayor debe basarse en la evaluación clínica de la cicatrización adecuada de la

herida.

Población de edad avanzada

Se han notificado casos de fallo renal. Debe considerarse la monitorización de la función

renal.

Interacciones

fármaco-fármaco

recomienda

precaución

administrar

sorafenib

conjuntamente con compuestos que se metabolizan / eliminan predominantemente a través

de la vía UGT1A1 (p.ej. irinotecan) o UGT1A9 (ver sección Interacciones).

recomienda

precaución

administrar

sorafenib

conjuntamente

docetaxel

(ver

sección Interacciones).

La coadministración de neomicina u otros antibióticos que causan importantes alteraciones

ecológicas

microflora

gastrointestinal

puede

conducir

disminución

biodisponibilidad de sorafenib (ver sección Interacciones). Antes de empezar un tratamiento

antibióticos

debe

considerarse

riesgo

reducción

concentraciones

plasmáticas de sorafenib.

Se ha notificado una mortalidad más elevada en pacientes con carcinoma de células

escamosas de pulmón tratado con sorafenib en combinación con quimioterapia basada en

sales de platino. En dos ensayos aleatorizados con pacientes con cáncer de pulmón no

microcítico, en el subgrupo de pacientes con carcinoma de células escamosas, para los

pacientes tratados con sorafenib y una combinación de carboplatino y paclitaxel, el HR para

la supervivencia global fue de 1,81 (95% IC 1,19; 2,74) y para los pacientes tratados con

sorafenib y una combinación de gemcitabina y cisplatino el HR fue de 1,22 (95% IC 0,82;

1,80). No ha predominado ninguna causa individual de muerte, pero en pacientes tratados

con sorafenib y quimioterapias basadas en sales de platino se observó una mayor incidencia

de fallo respiratorio, hemorragias e infecciones.

Advertencias específicas para cada enfermedad

Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda a los médicos que evalúen cuidadosamente el

pronóstico de cada paciente considerando el tamaño máximo de la lesión (ver sección

Farmacodinamia),

síntomas

relacionados

enfermedad

(ver

sección

Farmacodinamia) y la velocidad de progresión.

tratamiento

presuntas

reacciones

adversas

fármaco

puede

precisar

interrupción transitoria del tratamiento con sorafenib o una reducción de su dosis. En el

ensayo 5 (ver sección Farmacodinamia), se interrumpió la administración en el 37% de los

sujetos y se redujo la dosis ya en el ciclo 1 de tratamiento con sorafenib en el 35%.

Las reducciones de la dosis tuvieron un éxito solamente parcial en el alivio de las reacciones

adversas. Por lo tanto, se recomienda realizar evaluaciones repetidas del beneficio y el

riesgo teniendo en cuenta la actividad antitumoral y la tolerabilidad.

Hemorragia en el CDT

Debido al riesgo potencial de hemorragia, la infiltración traqueal, bronquial y esofágica debe

tratarse con terapia localizada antes de administrar sorafenib a los pacientes con CDT.

Hipocalcemia en el CDT

Cuando se use sorafenib en pacientes con CDT, se recomienda realizar una estrecha

monitorización de las concentraciones sanguíneas de calcio. En los ensayos clínicos, la

hipocalcemia fue más frecuente y más grave en los pacientes con CDT, especialmente con

antecedentes de hipoparatiroidismo, que en los pacientes con carcinoma de células renales

o hepatocelular. Se produjo hipocalcemia de grados 3 y 4 en el 6,8% y el 3,4% de los

pacientes

tratados

sorafenib

(ver

sección

Reacciones

Adversas).

hipocalcemia grave debe corregirse para prevenir complicaciones como la prolongación del

intervalo QT o las torsades de pointes (ver sección “Prolongación del intervalo QT”).

Supresión de la TSH en el CDT

En el ensayo 5 (ver sección 5.1), se observaron aumentos de las concentraciones de TSH

por encima de 0,5 mU/l en los pacientes tratados con sorafenib. Cuando se use sorafenib en

pacientes

CDT,

recomienda

realizar

estrecha

monitorización

concentraciones de TSH.

Carcinoma de células renales

Pacientes de alto riesgo, según el grupo de pronóstico del MSKCC (Memorial Sloan

Kettering Cancer Center), no fueron incluidos en el ensayo clínico fase III en carcinoma de

células renales (ver ensayo 1 en sección Farmacodinamia), y el beneficio-riesgo en estos

pacientes no ha sido evaluado.

Efectos indeseables:

Las reacciones adversas graves más importantes fueron infarto/isquemia de miocardio,

perforación

gastrointestinal,

hepatitis

inducida

medicamentos,

hemorragia,

crisis

hipertensiva/hipertensión.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción

cutánea manopie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA) y

exantema.

En la tabla 1, se enumeran las reacciones adversas notificadas en múltiples ensayos

clínicos o a través del uso post-comercialización y según la clasificación de órganos del

sistema (en MedDRA) y la frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10),

poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), frecuencia no

conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Todas las reacciones adversas farmacológicas referidas en pacientes en múltiples

ensayos clínicos o a través del uso post-comercialización

Sistema

clasificación

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Infecciones

infestaciones

infección

foliculitis

Trastornos de la

sangre

sistema linfático

linfopenia

leucopenia

neutropenia

anemia

trombocitopeni

Trastornos

sistema

inmunológico

Reacciones

hipersensibilidad

(incluyendo

reacciones

cutáneas y urticaria)

reacción anafiláctica

angioedema

Trastornos

endocrinos

hipotiroidismo

hipertiroidismo

Trastornos

metabolismo

de la nutrición

anorexia

hipofosfatemia

hipocalcemia

hipopotasemia

hiponatremia

deshidratación

Trastornos

psiquiátricos

depresión

Trastornos

sistema nervioso

neuropatía

sensorial

periférica

disgeusia

Leucoencefalopatía

posterior reversible*

encefalopatía°

Trastornos

oído

laberinto

Acúfenos

tinnitus

insuficiencia

cardíaca

congestiva*

isquemia

infarto

miocardio*

Prolongación

Sistema

clasificación

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

hemorragia

(incl.

hemorragia

gastrointestinal*,

vías

respiratorias*

cerebral*)

hipertensión

rubor

crisis hipertensivas*

rinorrea

disfonía

acontecimientos

tipo

enfermedad

pulmonar

intersticial*

(neumonitis,

neumonitis por radiación, síndrome de

distrés respiratorio agudo, etc)

diarrea

náuseas

vómitos

estreñimiento

estomatitis

(incluyendo

boca

seca

glosodinia)

dispepsia

disfagia

enfermedad

reflujo

gastroesofágico

pancreatitis

gastritis

perforaciones gastrointestinales*

Aumento de la bilirrubina e ictericia,

colecistitis,

colangitis

hepatitis

inducida

fármacos *

piel seca

exantema

alopecia

reacción cutánea

mano-pie**

eritema

prurito

queratoacanto

ma / cáncer de

células

escamosas

la piel

dermatitis

exfoliativa

acné

descamación

de la piel

hiperqueratosis

eccema

eritema multiforme

dermatitis

hipersensibiliza

ción

radiación

síndrome

Stevens-

Johnson

vasculitis

leucocitoclástic

necrólisis

epidérmica

tóxica*

artralgia

mialgia

espasmos

musculares

rabdomiólisis

insuficiencia

renal

proteinuria

síndrome

nefrótico

Sistema

clasificación

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

disfunción

eréctil

ginecomastia

fatiga

dolor (incluyendo

dolores

bucales,

abdominales,

óseos,

dolor

tumoral

cefalea)

fiebre

astenia

enfermedad

tipo gripe

inflamación

las mucosas

artralgia

mialgia

espasmos

musculares

rabdomiólisis

insuficiencia

renal

proteinuria

síndrome

nefrótico

disfunción

eréctil

ginecomastia

fatiga

dolor (incluyendo

dolores

bucales,

abdominales,

óseos,

dolor

tumoral

cefalea)

fiebre

astenia

enfermedad

tipo gripe

inflamación

las mucosas

* Las reacciones adversas pueden hacer peligrar la vida o tener un resultado fatal. Estas

reacciones son poco frecuentes o de frecuencia inferior.

** La reacción cutánea mano-pie corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

en MedDRA

° Se han notificado casos en la post-comercialización

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas a medicamentos

Insuficiencia cardíaca congestiva

En los ensayos clínicos patrocinados por la Compañía, la insuficiencia cardiaca congestiva

fue notificada como un acontecimiento adverso en 1,9% de los pacientes tratados con

sorafenib (N = 2276). En el estudio 11213 (CCR), los acontecimientos adversos como

insuficiencia cardíaca congestiva se notificaron en 1,7% de los pacientes tratados con

sorafenib y en 0,7% de los que recibieron placebo. En el estudio de 100554 (HCC), el 0,99%

de los pacientes tratados con sorafenib y el 1,1% que recibieron placebo fueron notificados

con estos acontecimientos.

Información adicional sobre poblaciones especiales

En los ensayos clínicos, ciertas reacciones adversas a medicamentos como la reacción

cutánea

mano-pie,

diarrea,

alopecia,

pérdida

peso,

hipertensión,

hipocalcemia y el queratoacantoma/cáncer de células escamosas de la piel aparecieron con

una frecuencia notablemente mayor en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides

que en los pacientes de los estudios sobre carcinoma de células renales o hepatocelular.

Alteraciones en las pruebas de laboratorio en los pacientes con CH (ensayo 3) y CCR

(ensayo 1)

Con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el

ensayo 1 (CCR) y en el ensayo 3 (CH), se produjeron aumentos de lipasa, CTCAE de grado

3 ó 4 en el 11 % y 9 % de los pacientes del grupo con sorafenib, respectivamente, en

comparación con el 7 % y 9 % de los pacientes del grupo placebo. En el ensayo 1 y en el

ensayo 3 se notificaron aumentos de la amilasa CTCAE de grado 3 ó 4 en el 1 % y 2 % de

los pacientes del grupo con sorafenib, respectivamente, en comparación con el 3 % de los

pacientes en ambos grupos placebo. En 2 de los 451 pacientes tratados con sorafenib en el

ensayo 1 se describió una pancreatitis clínica (CTCAE de grado 4), en 1 de los 297

pacientes tratados con sorafenib en el ensayo 3, se describió una CTCAE de grado 2 y en 1

de los 451 pacientes en el grupo placebo del ensayo 1 una CTCAE de grado 2.

La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio muy frecuente, que se pudo observar en el

45 % y 35 % de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con el 12 % y 11 % de

los pacientes con placebo en el ensayo 1 y en el ensayo 3, respectivamente. En el ensayo 1,

en el 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 3 % de los pacientes del grupo

placebo se produjo una hipofosfatemia CTCAE de grado 3 (1 - 2 mg/dl), en el ensayo 3, en

el 11 % de los pacientes tratados con sorafenib y en el 2 % en los pacientes del grupo

placebo.

ensayo 1,

dieron

casos

hipofosfatemia

CTCAE

grado 4

(< 1 mg/dl) en ninguno de los pacientes ni con sorafenib ni con placebo, en el ensayo 3 se

dio 1 caso en el grupo placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada al

sorafenib.

5 % de los pacientes tratados con sorafenib ocurrieron alteraciones en los resultados

del laboratorio de CTCAE de grado 3 ó 4 incluyendo linfopenia y neutropenia.

La hipocalcemia fue notificada en el 12% y el 26,5% de los pacientes tratados con sorafenib,

frente

7,5%

14,8%

tratados

placebo,

ensayos 1

respectivamente. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de bajo grado (CTCAE

de grados 1 y 2). Se produjo una hipocalcemia CTCAE de grado 3 (6,0 – 7,0 mg /dl) en el

1,1% y el 1,8% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,2% y el 1,1% de los

pacientes del grupo placebo y una hipocalcemia CTCAE de grado 4 (< 6,0 mg/dl) en el 1,1%

y el 0,4% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,5% y el 0% de los pacientes del

grupo placebo en los ensayos 1 y 3, respectivamente. Se desconoce la etiología de la

hipocalcemia asociada a sorafenib.

En los ensayos 1 y 3 se observó disminución del potasio en el 5,4% y el 9,5% de los

pacientes tratados con sorafenib, frente al 0,7% y el 5,9% de los tratados con placebo,

respectivamente. La mayoría de los informes de hipopotasemia fueron de bajo grado

(CTCAE de grado 1). En estos ensayos se produjo una hipopotasemia CTCAE de grado 3

en el1,1% y el 0,4% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,2% y el 0,7% de los

pacientes del grupo placebo. No hubo informes de hipopotasemia CTCAE de grado 4.

Alteraciones en las pruebas de laboratorio en los pacientes con CDT (ensayo 5)

La hipocalcemia fue notificada en el 35,7% de los pacientes tratados con sorafenib, frente al

11,0% de los tratados con placebo. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de

bajo grado. Se produjo una hipocalcemia CTCAE de grado 3 en el 6,8% de los pacientes

tratados con sorafenib y en el 1,9% de los pacientes del grupo placebo y una hipocalcemia

CTCAE de grado 4 en el 3,4% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 1,0% de los

pacientes del grupo placebo.

En la tabla 2 se muestran otras alteraciones en los resultados del laboratorio clínicamente

relevantes observadas en el ensayo 5.

Tabla 2: Alteraciones en las pruebas de laboratorio durante el tratamiento de los

pacientes con CDT (ensayo 5) notificadas en el periodo a doble ciego

Parámetro de laboratorio

muestras

investigadas)

Sorafenib N=207

Placebo N=209

Todos

grados*

Grado

Grado

Todos

grados *

Grado

Grad

o 4*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

30,9

23,4

Trombocitopenia

18,4

Neutropenia

19,8

Linfopenia

25,8

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipopotasemia

17,9

Hipofosfatemia**

19,3

12,6

Trastornos hepatobiliares

Aumento de la bilirrubina

Aumento de la ALT

58,9

24,4

Aumento de la AST

53,6

14,8

Exploraciones complementarias

Aumento de la amilasa

12,6

Aumento de la lipasa

11,1

Criterios

Terminología

Comunes

para

Reacciones

Adversas

Common

Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 3.0

Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib.

Notificación de sospechas de reacciones adversa

importante

notificar

sospechas

reacciones

adversas

medicamento

tras

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento.

invita

profesionales

sanitarios

notificar

sospechas

reacciones.

Posología y método de administración:

El tratamiento con Nexavar debe ser supervisado por un médico experimentado en el uso de

terapias contra el cáncer.

Posología

La dosis recomendada de Nexavar en adultos es de 400 mg de sorafenib (dos comprimidos

de 200 mg), tomados dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 800 mg).

El tratamiento debe continuarse mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se

produzca toxicidad inaceptable.

Ajustes de la posología

El control de la sospecha de reacciones adversas puede hacer necesaria la interrupción

transitoria o reducción de la dosis del tratamiento con sorafenib.

Cuando sea necesario disminuir la dosis durante el tratamiento del carcinoma hepatocelular

(CH) y el carcinoma de células renales (CCR) avanzado, ésta debe reducirse a dos

comprimidos de 200 mg de sorafenib una vez al día (ver sección Advertencias).

Cuando sea necesario disminuir la dosis de Nexavar durante el tratamiento del carcinoma

diferenciado de tiroides (CDT), ésta debe reducirse a 600 mg de sorafenib al día en dosis

divididas (dos comprimidos de 200 mg y un comprimido de 200 mg separados por un

intervalo de doce horas).

Si es necesaria una disminución adicional de la dosis, Nexavar puede reducirse a 400 mg de

sorafenib al día en dosis divididas (dos comprimidos de 200 mg separados por un intervalo

de doce horas), y si es necesario una reducción adicional, a un comprimido de 200 mg una

vez al día. Tras la mejoría de las reacciones adversas no hematológicas, puede aumentarse

la dosis de Nexavar.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Nexavar en niños ni adolescentes

18 años. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (pacientes

mayores de 65 años de edad).

Insuficiencia renal

No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes con una insuficiencia renal leve,

moderada o grave. No se dispone de datos en pacientes que requieran diálisis (ver sección

Farmacocinética).

Se recomienda la monitorización del equilibrio de líquidos y electrolitos en pacientes con

riesgo de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática Child-

Pugh A o B (leve a moderado). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia

hepática Child-Pugh C (grave) (ver secciones Advertencias y Farmacocinética).

Forma de administración

Vía oral.

Se recomienda administrar sorafenib fuera de las comidas o con una comida moderada o

baja en grasas. Si el paciente tiene intención de tomar una comida rica en grasas, deben

administrarse los comprimidos de sorafenib al menos 1 hora antes o 2 horas después de la

comida. Los comprimidos deben tomarse con un vaso de agua.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Inductores de enzimas metabólicos

La administración de rifampicina durante 5 días, antes de administrar una dosis única de

sorafenib, dio lugar a una reducción promedio del 37 % en el AUC de sorafenib. Otros

inductores de la actividad CYP3A4 y/o glucuronización (por ejemplo, Hipericum perforatum

también conocido como Hierba de San Juan, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y

dexametasona) pueden también incrementar el metabolismo de sorafenib y, por tanto,

reducir las concentraciones de sorafenib.

Inhibidores de CYP3A4

Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a

voluntarios varones sanos no alteró el AUC media de una única dosis de 50 mg de

sorafenib.

Estos

datos

sugieren

improbable

produzcan

interacciones

farmacocinéticas clínicas de sorafenib con inhibidores de CYP3A4.

Sustratos de CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9

Sorafenib inhibió CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 in vitro con potencia similar. Sin embargo, en

ensayos clínicos farmacocinéticos, la administración concomitante de sorafenib 400 mg dos

veces al día con ciclofosfamida, sustrato de CYP2B6, o paclitaxel, sustrato de CYP2C8, no

resultó en una inhibición clínicamente significativa. Estos datos sugieren que sorafenib a

dosis recomendada de 400 mg dos veces al día podría no ser un inhibidor in vivo de

CYP2B6 o CYP2C8.

Adicionalmente,

tratamiento

concomitante de

sorafenib y

warfarina,

sustrato de

CYP2C9, no dio lugar a cambios en el TP-INR medio, en comparación con el placebo. Por lo

tanto, podría esperarse un riesgo bajo de inhibición clínicamente significativa in vivo de

CYP2C9 por

sorafenib.

Sin embargo,

necesario controlar regularmente

pacientes que toman warfarina o fenprocumona (ver sección Advertencias).

Sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19

La administración concomitante de sorafenib y midazolam, dextrometorfano u omeprazol,

que son sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, no

alteró la exposición a estos agentes. Esto indica que sorafenib no es un inhibidor ni un

inductor de estos isoenzimas del citocromo P450. Por ello, es improbable que se den

interacciones farmacocinéticas clínicas entre sorafenib y los sustratos de estos enzimas.

Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9

In vitro, sorafenib inhibió la glucuronización vía UGT1A1 y UGT1A9. La relevancia clínica de

este hallazgo es desconocido (ver abajo y sección Advertencias).

Estudios in vitro de la inducción del enzima CYP

Las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 no se vieron alteradas después del tratamiento de

hepatocitos humanos cultivados con sorafenib, indicando que es improbable que sorafenib

sea un inductor de CYP1A2 y CYP3A4.

Sustratos de P-gp

In vitro, sorafenib ha demostrado inhibir el transporte de la p-glicoproteina (P-gp). Un

incremento de las concentraciones plasmáticas de los substratos de P-gp como la digoxina

no puede descartarse en un tratamiento concomitante con sorafenib.

Combinación con otros agentes antineoplásicos

En ensayos clínicos, se ha administrado sorafenib conjuntamente con una serie de agentes

antineoplásicos con sus pautas de dosis habituales, incluyendo gemcitabina, cisplatino,

oxaliplatino,

paclitaxel,

carboplatino,

capecitabina,

doxorubicina,

irinotecan,

docetaxel

ciclofosfamida. Sorafenib careció de efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética

de gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamida.

Paclitaxel/carboplatino

La administración de paclitaxel (225 mg/m

) y carboplatino (AUC=6) con sorafenib (< 400 mg

dos veces al día), administrados con una interrupción de 3 días de la dosis de sorafenib (el

día de la administración de paclitaxel/carboplatino y dos días antes), no produjo un efecto

significativo en la farmacocinética de paclitaxel.

La coadministración de paclitaxel (225 mg/m

, una vez cada 3 semanas) y carboplatino

(AUC=6) con sorafenib (400 mg dos veces a día, sin una interrupción de la dosis de

sorafenib) resultó en un 47% de incremento en la exposición de sorafenib, un 29% de

incremento en la exposición de paclitaxel y un 50% de incremento en la exposición de 6-OH

paclitaxel. La farmacocinética del carboplatino no se vió afectada.

Estos datos indican que no son necesarios ajustes de dosis cuando paclitaxel y carboplatino

son coadministrados con sorafenib con una interrupción de 3 días de la dosis de sorafenib

(dos días antes y el día de la administración de paclitaxel/carboplatino). El significado clínico

de los incrementos de la exposición de sorafenib y paclitaxel, tras la coadministración con

sorafenib sin una interrupción de dosis, es desconocida.

Capecitabina

La coadministración de capecitabina (750-1050 mg/m

dos veces al día, Días 1-14 cada 21

días) y sorafenib (200 ó 400 mg dos veces al día, administración continua ininterrumpida)

dió un cambio no significativo en la exposición de sorafenib, pero un 15-50% de incremento

en la exposición de capecitabina y un 0-52% de incremento en la exposición de 5-FU. El

significado clínico de estos incrementos de pequeños a modestos en la exposición de

capecitabina y 5-FU tras la coadministración con sorafenib es desconocida.

Doxorubicina/Irinotecan

El tratamiento concomitante con sorafenib dio lugar a un incremento del 21 % en el AUC de

doxorubicina. Cuando se administró con irinotecan, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue

metabolizando por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67 - 120 % del AUC de SN-

38 y un incremento del 26 - 42 % del AUC de irinotecan. No se conoce la importancia clínica

de estos hallazgos (ver sección Advertencias).

Docetaxel

administrar

docetaxel

100 mg/m

administrado

cada

días),

conjuntamente con

sorafenib (200 mg

veces

día ó 400 mg dos

veces

día,

administrado desde el día 2 al 19 en un ciclo de 21 días con una interrupción de 3 días

próximos a la administración de docetaxel) hubo un aumento del 36 - 80 % del AUC de

docetaxel y un aumento del 16 - 32 % de la C

de docetaxel. Se recomienda precaución al

administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel (ver sección Advertencias.).

Combinación con otros agentes

Neomicina

La coadministración de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico utilizado para

erradicar la flora gastrointestinal, interfiere con el ciclo enterohepático de sorafenib (ver

sección Farmacocinética, Metabolismo y Eliminación), resultando en una disminución de la

exposición a sorafenib. En voluntarios sanos tratados con un régimen de

5 días de

neomicina, la exposición media a sorafenib disminuyó en un 54%. No se han estudiado los

efectos con otros antibióticos, pero es probable que dependa de la capacidad de interferir

con microorganismos con actividad glucuronidasa.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No hay datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados

en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, inclusive malformaciones (ver

sección Datos preclínicos de seguridad). En ratas, se demostró que sorafenib y sus

metabolitos

atraviesan

placenta

previsible

sorafenib

provoque

efectos

perjudiciales en el feto. No debe utilizarse sorafenib durante el embarazo, a no ser que se

demuestre claramente que es necesario después de una cuidadosa evaluación de las

necesidades de la madre y los riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el

tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si sorafenib se excreta en la leche materna. En animales se elimina sorafenib

y/o sus metabolitos a través de la leche. Como sorafenib puede tener efectos perjudiciales

en el crecimiento y desarrollo del niño (ver sección Datos preclínicos de seguridad), las

mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con sorafenib.

Fertilidad

Los resultados de estudios realizados en animales indican que sorafenib puede alterar la

fertilidad masculina y femenina (ver sección Datos preclínicos de seguridad).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas. No hay indicios de que sorafenib tenga influencia sobre la capacidad para

conducir o manipular máquinas.

Sobredosis:

No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis con sorafenib. La dosis máxima

de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones

adversas

observadas

esta

dosis

fueron

principalmente

diarrea

acontecimientos

dermatológicos. En el caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse la administración

de sorafenib e instaurarse un tratamiento de soporte, si es necesario.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteinquinasa

Sorafenib

inhibidor

multiquinasa que

demostrado

poseer

propiedades

tanto

antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación celular tumoral in vitro.

Sorafenib inhibe el crecimiento tumoral de un amplio espectro de xenoinjertos tumorales

humanos en ratones atímicos acompañado de una reducción de la angiogénesis tumoral.

Sorafenib inhibe la actividad de las dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF,

V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y

PDGFR-ß). Las RAF quinasas son quinasas serina/ treonina, mientras que c-KIT, FLT-3,

VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son receptores tirosina quinasa.

Eficacia clínica

La seguridad y eficacia clínica de sorafenib han sido estudiadas en pacientes con carcinoma

hepatocelular (CH), en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado y en

pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT).

Carcinoma hepatocelular

Ensayo 3

(Ensayo 100554)

ensayo

Fase III,

internacional,

multicéntrico,

aleatorizado,

doble

ciego,

controlado

placebo

pacientes

carcinoma

hepatocelular.

características

basales

demográficas

enfermedad

fueron

comparables entre el grupo sorafenib y el grupo placebo con respecto al estado ECOG

(estado 0: 54 % vs. 54 %; estado 1: 38 % vs. 39 %; estado 2: 8 % vs. 7 %), estadio TNM

(estadio I: < 1 %

vs. < 1 %;

estadio II: 10,4 %

vs. 8,3 %;

estadio III: 37,8 %

vs. 43,6 %,

estadio IV: 50,8 %

vs. 46,9 %),

estadio

BCLC

(estadio B: 18,1 %

vs. 16,8 %;

estadio C: 81,6 % vs. 83,2 %; estadio D: < 1 % vs. 0 %).

El estudio se detuvo después que un análisis intermedio planeado de supervivencia global

superase

límite

eficacia

preespecificado.

Este

análisis

mostró

ventaja

estadísticamente

significativa

sorafenib frente

placebo

para

supervivencia

global

(HR: 0,69, p = 0,00058, ver tabla 3).

Se dispone de datos limitados de este estudio en pacientes con insuficiencia hepática Child-

Pugh B e incluyéndose solo un paciente con Child-Pugh C.

Tabla

3:

Resultados

de

eficacia

del

ensayo 3

(ensayo 100554)

en

carcinoma

hepatocelular

Parámetro

eficacia

Sorafenib

(N=299)

Placebo

(N=303)

Valor P

(95% IC)

Supervivencia

global

(SG)

[mediana, semanas

(95% IC)]

46,3

(40,9; 57,9)

34,4

(29,4; 39,4)

0,00058*

0,69

(0,55; 0,87)

Tiempo

hasta

progresión

(TTP)

[mediana, semanas

(95% IC)]**

24,0

(18,0; 30,0)

12,3

(11,7; 17,1)

0,000007

0,58

(0,45; 0,74)

IC=Intervalo confianza, HR=razón de riesgo (sorafenib sobre placebo)

*estadísticamente significativo ya que el valor p fue inferior al límite preespecificado de

finalización O’Brien Fleming de 0,0077

**revisión radiológica independiente

Un segundo ensayo de Fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,

controlado con placebo (Ensayo 4, 11849) evaluó el beneficio clínico de sorafenib en 226

pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Este ensayo, realizado en China, Corea y

Taiwán, confirmó las conclusiones del ensayo 3 con respecto al perfil beneficio riesgo

favorable de sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).

En los factores de estratificación preespecificados (estado ECOG, presencia o ausencia de

invasión vascular macroscópica y/o propagación del tumor extrahepático) del Ensayo 3 y 4,

el HR favoreció sistematicamente a sorafenib frente a placebo. El análisis exploratorio de los

subgrupos sugirió que el efecto del tratamiento fue menos pronunciado en los pacientes con

metástasis distante al inicio.

Carcinoma de células renales

La seguridad y eficacia de sorafenib en el tratamiento del carcinoma de células renales

(CCR) avanzado se ha estudiado en dos ensayos clínicos:

El ensayo 1 (ensayo 11213) fue un ensayo de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble

ciego controlado con placebo realizado en 903 pacientes. Sólo fueron incluidos pacientes

con carcinoma renal de células claras y riesgo bajo o intermedio según el MSKCC (Memorial

Sloan Kettering Cancer Center). Los objetivos principales del ensayo fueron supervivencia

global y supervivencia libre de progresión (SLP).

Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaba un estado funcional ECOG de 0 y la

mitad de los pacientes estaban en el grupo pronóstico bajo de MSKCC.

La SLP fue determinada en una revisión radiológica independiente ciega según criterios

RECIST. El análisis de SLP se realizó a los 342 eventos en 769 pacientes. La mediana de

SLP fue de 167 días en los pacientes aleatorizados a sorafenib comparado a 84 días en los

pacientes con placebo (HR = 0,44; IC del 95 %: 0,35 – 0,55; p < 0,000001). La edad, el

grupo pronóstico de MSKCC, el estado funcional ECOG y la terapia previa no afectaron el

resultado del tratamiento.

Un análisis intermedio (segundo análisis intermedio) para la supervivencia global se realizó

a las 367 muertes en 903 pacientes. El valor nominal de alfa para este análisis fue de

0,0094. La mediana de la supervivencia fue de 19,3 meses para los pacientes aleatorizados

a sorafenib comparado con los 15,9 meses en los pacientes con placebo (HR = 0,77; IC del

95 %: 0,63 – 0,95; p = 0,015). En el momento de este análisis, unos 200 pacientes fueron

cruzados a sorafenib desde el grupo placebo.

El ensayo 2 fue un ensayo de discontinuación de Fase II en pacientes con enfermedades

metastásicas, incluyendo CCR. Los pacientes con enfermedad estable en terapia con

sorafenib

fueron

aleatorizados

placebo

terapia

continuada

sorafenib.

supervivencia

libre

progresión

pacientes

significativamente

más

prolongada en el grupo con sorafenib (163 días) que en el grupo placebo (41 días)

(p = 0,0001, HR = 0,29).

Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT)

ensayo 5

(ensayo 14295)

ensayo

Fase III,

internacional,

multicéntrico,

aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en 417 pacientes con CDT

localmente avanzado o metastásico resistente al tratamiento con yodo radiactivo. La variable

principal del ensayo fue la supervivencia libre de progresión (SLP) determinada mediante

una revisión radiológica independiente ciega según criterios RECIST. Entre las variables

secundarias se encontraban la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta tumoral y la

duración de la respuesta. Tras la progresión, se permitió a los pacientes recibir sorafenib en

régimen abierto.

Se incluyó a los pacientes en el ensayo si habían presentado progresión en los 14 meses

previos a la inclusión y tenían un CDT resistente al tratamiento con yodo radiactivo (YRA). El

CDT resistente al tratamiento con YRA se definió como la presencia de una lesión sin

captación de yodo en un escáner con YRA, o una administración acumulada de YRA

≥ 22,2 GBq, o la presencia de progresión tras un tratamiento con YRA en los 16 meses

previos a la inclusión o tras dos tratamientos con YRA separados entre sí por un intervalo de

16 meses.

Las características demográficas y de los pacientes en la situación basal se encontraban

adecuadamente

equilibradas

ambos

grupos

tratamiento.

Existían

metástasis

pulmonares en el 86% de los pacientes, en ganglios linfáticos en el 51% y óseas en el 27%.

La mediana de la actividad de yodo radiactivo acumulada administrada antes de la inclusión

era de aproximadamente 14,8 GBq. La mayoría de los pacientes presentaban un carcinoma

papilar

(56,8%),

seguido

carcinoma

folicular

(25,4%)

carcinoma

pobremente

diferenciado (9,6%).

La mediana del tiempo de SLP fue de 10,8 meses en el grupo tratado con sorafenib

comparado

5,8 meses

grupo

tratado

placebo

(HR=0,587;

intervalo

confianza [IC] del 95%: 0,454, 0,758; valor unilateral de p < 0,0001).

efecto

sorafenib

sobre

uniforme,

independientemente

región

geográfica, la edad superior o inferior a 60 años, el sexo, el subtipo histológico y la

presencia o ausencia de metástasis óseas.

No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global entre los

grupos de tratamiento (HR fue de 0,884; IC del 95%: 0,633, 1,236, valor unilateral de p

0,236). La mediana de SG no se alcanzó en el brazo sorafenib y fue de 36,5 meses en el

brazo placebo. Ciento cincuenta y siete (75%) pacientes aleatorizados a placebo y 61 (30%)

pacientes aleatorizados a sorafenib recibieron sorafenib en régimen abierto.

La mediana de la duración de la terapia en el periodo a doble ciego fue de 46 semanas

(rango: 0,3-135) para los pacientes tratados con sorafenib y de 28 semanas (rango: 1,7–

132) para los tratados con placebo.

No se observó ninguna respuesta completa (RC) según los criterios RECIST. La tasa de

respuesta

global

respuesta

parcial

[RP])

según

evaluación

radiológica

independiente fue mayor en el grupo tratado con sorafenib (24 pacientes, 12,2%) que en el

tratado con placebo (1 paciente, 0,5%), valor unilateral de p< 0,0001. La mediana de la

duración de la respuesta fue de 309 días (IC del 95%: 226,505 días) en los pacientes

tratados con sorafenib que presentaron una RP.

Un análisis a posteriori de los subgrupos según el tamaño tumoral máximo mostró un efecto

del tratamiento para la SLP a favor de sorafenib sobre el placebo en los pacientes con un

tamaño tumoral máximo de 1,5 cm o mayor (HR 0,54 [IC del 95%: 0,41-0,71]), mientras que

se notificó un efecto numéricamente inferior en los pacientes con un tamaño tumoral máximo

menor de 1,5 cm (HR 0,87 [IC del 95%: 0,40-1,89]).

Un análisis a posteriori de los síntomas del carcinoma de tiroides al inicio mostró un efecto

del tratamiento para la SLP a favor de sorafenib sobre el placebo para ambos pacientes,

sintomáticos y asintomáticos. La HR de la supervivencia libre de progresión fue de 0,39 (IC

del 95%: 0,21-0,72) para los pacientes con síntomas al inicio y de 0,60 (IC del 95%: 0,45-

0,81) para los pacientes sin síntomas al inicio.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio de farmacología clínica fueron recogidos resultados QT/QTc de 31 pacientes

en estado basal (pre-tratamiento) y post-tratamiento. Tras un ciclo de tratamiento de 28 días,

en el tiempo de máxima concentración de sorafenib, QTcB se prolongó 4 ± 19 mseg y QTcF

9 ±18 mseg, en comparación con el placebo en estado basal. Ningún sujeto mostró un QTcB

QTcF

>500

mseg

durante

monitorización

post-tratamiento

(ver

sección

Advertencias).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos, en los diferentes grupos de la población pediátrica, en carcinoma

de riñón y pelvis renal (excluyendo nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células

claras, nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal y tumor rabdoide del riñón) y

carcinoma de hígado y de conducto intrahepático biliar (excluyendo hepatoblastoma) y

carcinoma diferenciado de tiroides (ver sección Posología para consultar la información

sobre el uso en la población pediátrica).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción y distribución

Tras la administración de los comprimidos de sorafenib, la biodisponibilidad relativa media

38 - 49 %,

cuando

compara

solución

oral.

conoce

biodisponibilidad absoluta. Después de la administración oral, sorafenib

alcanza picos

plasmáticos en aproximadamente 3 horas. Con una comida rica en grasas, la absorción de

sorafenib se reduce en un 30 %, en comparación con la administración en ayunas.

La C

media y el AUC aumentan por debajo de un incremento proporcional, cuando la

dosis supera los 400 mg administrados dos veces al día. La unión in vitro de sorafenib a

proteínas plasmáticas humanas es del 99,5 %.

La dosificación múltiple de sorafenib durante 7 días dio lugar a una acumulación de 2,5 a 7

veces, en comparación con la administración de una dosis única. Las concentraciones

plasmáticas de sorafenib en estado estacionario se alcanzan en 7 días, con una relación

pico/valle de las concentraciones medias inferior a 2.

Las concentraciones en estado estacionario de sorafenib administrado en dosis de 400 mg

dos veces al día se evaluaron en pacientes con CDT, CCR y CH. La concentración media

más alta se observó en los pacientes con CDT (aproximadamente el doble de la observada

en los pacientes con CCR y CH), aunque la variabilidad fue alta para todos los tipos de

tumor. Se desconoce el motivo de la concentración aumentada en los pacientes con CDT.

Biotransformación y eliminación

La semivida de eliminación de sorafenib es de aproximadamente 25 - 48 horas. Sorafenib se

metaboliza principalmente en el hígado pasando por un metabolismo oxidativo mediado por

CYP3A4, así como por una glucuronización mediada por UGT1A9. Los conjugados de

sorafenib

pueden

escindidos

tracto

gastrointestinal

actividad

glucuronidasas bacterianas, permitiendo la reabsorción del principio activo no conjugado. La

coadministración

neomicina

demostrado

interfiere

este

proceso,

disminuyendo la biodisponibilidad media de sorafenib en un 54%.

Sorafenib supone alrededor del 70 - 85 % de los analitos circulantes en plasma en estado

estacionario. Se han identificado 8 metabolitos de sorafenib, de los cuales cinco se han

determinado en plasma. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma, la N-óxido

piridina, demuestra una potencia in vitro similar a la del sorafenib y supone alrededor del 9 -

16 % de los analitos circulantes en estado estacionario.

Después de la administración oral de una dosis de 100 mg de una formulación de solución

de sorafenib, el 96% de la dosis se recuperó en 14 días, eliminándose el 77 % de la dosis

por heces y el 19 % por orina como metabolitos glucuronizados. La proporción de sorafenib

inalterado supuso un 51 % de la dosis y se pudo observar en heces, pero no en orina,

indicando

excreción

biliar

principio

activo

inalterado

puede

contribuir

eliminación de sorafenib.

Farmacocinética en poblaciones especiales

análisis

datos

demográficos

sugieren

existe

relación

entre

farmacocinética y edad (hasta 65 años), sexo o peso corporal.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de sorafenib en pacientes

pediátricos.

Raza

No hay diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre sujetos caucasianos y

asiáticos.

Insuficiencia renal

En cuatro ensayos clínicos de Fase I, la exposición en estado estacionario al sorafenib fue

similar en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, en comparación con las

exposiciones en pacientes con una función renal normal. En un ensayo de farmacología

clínica (dosis única de 400 mg de sorafenib), no se observó una relación entre la exposición

a sorafenib y la función renal en pacientes con la función renal normal, con insuficiencia

renal leve, moderada o grave. No se dispone de datos en pacientes que requieren diálisis.

Insuficiencia hepática

En pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) e insuficiencia hepática con Child-Pugh A

o B (leve a moderada), los valores de exposición fueron comparables y se situaron dentro

rango

exposición

observado

pacientes

alteraciones

hepáticas.

farmacocinética (PK) de sorafenib en pacientes no HCC Child-Pugh A y B fue similar a la PK

en voluntarios sanos. No hay datos de pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh C

(grave). Sorafenib se elimina principalmente por vía hepática y la exposición puede estar

incrementada en esta población de pacientes.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de enero de 2017.

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