Mabthera

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Mabthera
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicina biológica

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Mabthera
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • 1846
  • última actualización:
  • 12-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Mabthera

(Rituximab)

Forma Farmacéutica:

Concentrado para solución para fusión IV.

Fortaleza:

10mg/mL

Presentación:

Estuche con 2 viales de 10 mL

Estuche con1 vial de 50 mL

Titular del Registro

Sanitario, país:

F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea, Suiza.

Fabricante, país: 1. Genentech Inc. South San francisco, EE.UU.

Ingrediente Farmacéutico Activo.

F. Hoffmann- La Roche S.A, Basilea, Suiza.

Formulación. Llenado.

3. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania.

Formulación. Llenado.

F. Hoffmann- La Roche S.A, planta Kaiseraugst, Suiza.

Acondicionamiento secundario.

Número de Registro Sanitario: 1846.

Fecha de Inscripción: 29 de Noviembre de 2002.

Composición:

Cada mL contiene:

Rituximab 10,00 mg Fabricante

Plazo de validez: 30 meses

Condiciones de almacenamiento: Almacenar a temperatura entre 2 y 8

C, protegido de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

Linfomas no hodgkinianos

MabThera/Rituxan está indicado para:

Tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) de bajo grado o folicular de células

B CD20+ recidivante o resistente a la quimioterapia;

Tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV no tratado anteriormente, en

asociación con la quimioterapia CVP;

Tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular que haya respondido al

tratamiento de inducción;

Tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkiniano difuso de células B grandes CD20+, en

asociación con la quimioterapia CHOP.

Leucemia linfocítica crónica

MabThera/Rituxan

en asociación

quimioterapia

está

indicado

para

tratamiento

pacientes

leucemia

linfocítica

crónica

(LLC)

tratada

anteriormente

recidivante/refractaria.

Artritis reumatoide

MabThera/Rituxan

asociación

metotrexato

está

indicado

para

tratamiento

pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente a uno

o más inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) o no los toleren.

Contraindicaciones:

MabThera/Rituxan está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al rituximab, a

cualquier otro componente del producto o a proteínas murinas.

Precauciones:

Pacientes con linfomas no hodgkinianos

Reacciones relacionadas con la infusión

La administración en infusión de MabThera/Rituxan comporta reacciones que pueden estar

relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores químicos. Clínicamente, una

reacción grave relacionada con la infusión puede ser indistinguible de una reacción alérgica o

del síndrome de liberación de citocinas. En el uso tras la comercialización se han descrito

reacciones graves relacionadas con la infusión que tuvieron un desenlace fatal. Las reacciones

graves asociadas a la infusión se presentaron habitualmente al cabo de 30 minutos a 2 horas

iniciada

primera

infusión

MabThera/Rituxan,

caracterizaban

reacciones

pulmonares e incluían en algunos casos lisis tumoral aguda y ciertas características del

síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, hipotensión, urticaria, angioedema y

otros síntomas (v. 2.6 Reacciones adversas). Los pacientes con una masa tumoral grande o un

número alto (> 25 x 109/l) de células malignas en circulación, por ejemplo los que padecen LLC

o linfoma de las células del manto (LCM), pueden correr un riesgo mayor de sufrir una reacción

grave relacionada con la infusión.

Los síntomas de una reacción a la infusión suelen ser reversibles una vez suspendida la

infusión. Se recomienda tratar con difenhidramina y acetaminofeno los síntomas relacionados

con la infusión. El tratamiento complementario con broncodilatadores o solución salina i.v.

podría estar indicado asimismo. En la mayoría de los casos, la infusión puede reinstaurarse a la

mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los

síntomas se hayan resuelto por completo. La mayor parte de los pacientes con reacciones

relacionadas con la infusión que no comportaban peligro de muerte han terminado todo el

tratamiento con MabThera/Rituxan. La prosecución del tratamiento tras la plena resolución de

los signos y síntomas rara vez ha conducido a una recidiva de reacciones graves relacionadas

con la infusión. Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la

administración intravenosa de proteínas. Ante la eventualidad de una reacción alérgica a

MabThera/Rituxan, debe disponerse de epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides para su

uso inmediato.

En los pacientes con cifras altas (> 25 x 109/l) de células malignas circulantes o con una masa

tumoral grande, como los pacientes con LLC o LCM, que pueden correr un riesgo mayor de

sufrir

reacciones

asociadas

infusión

especialmente

graves,

tratamiento

MabThera/Rituxan exige una precaución extrema. A estos pacientes se los debe mantener bajo

una vigilancia muy estrecha durante toda la primera infusión. Además, se debe evaluar en ellos

la conveniencia de una velocidad de infusión reducida en la primera infusión o de fraccionar la

dosis en dos días durante el primer ciclo y cualquier ciclo siguiente si el recuento leucocitario es

aún > 25 x 109/l.

Trastornos pulmonares

Los trastornos pulmonares han consistido en hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia

respiratoria aguda. Algunos de ellos estuvieron precedidos de broncospasmo y disnea graves.

En ciertos casos, los síntomas empeoraron progresivamente, mientras que en otros hubo una

mejoría inicial seguida de un deterioro clínico. Por ello, si un paciente presenta trastornos

pulmonares u otros síntomas graves asociados a la infusión, se lo debe mantener bajo estrecha

vigilancia hasta la total resolución de los síntomas. Dado que el riesgo es mayor en los

pacientes

antecedentes

insuficiencia

pulmonar

infiltración

tumoral

pulmones, su tratamiento requiere especial precaución. La insuficiencia respiratoria aguda

puede acompañarse de infiltración intersticial pulmonar o edema, visibles en una radiografía de

tórax. Habitualmente, este síndrome se manifiesta dentro de la primera o segunda hora de

haber comenzado la primera infusión. En caso de trastornos pulmonares graves, la infusión ha

de retirarse inmediatamente (v. Posología y forma de administración) y debe instaurarse un

tratamiento agresivo de los síntomas.

Lisis tumoral aguda

MabThera/Rituxan interviene en la lisis rápida de células CD20+ benignas y malignas. En

pacientes con cifras altas de linfocitos malignos circulantes se han descrito signos y síntomas

(por ejemplo: hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal

aguda o concentraciones altas de LDH) compatibles con el síndrome de lisis tumoral (SLT) tras

la primera infusión de MabThera/Rituxan. Se considerará la conveniencia de profilaxis del SLT

en los pacientes en riesgo de lisis tumoral aguda (pacientes con una masa tumoral grande o un

número alto [> 25 x 109/l] de células malignas en circulación, por ejemplo los pacientes con LLC

o LCM). A tales pacientes se los mantendrá en estrecha vigilancia y se realizarán los análisis

de laboratorio pertinentes.

Los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con una lisis tumoral aguda deben

recibir el tratamiento médico pertinente. En un número limitado de casos, tras el tratamiento y la

resolución completa de los signos y síntomas se ha administrado MabThera/Rituxan junto con

un tratamiento profiláctico del síndrome de lisis tumoral.

Trastornos cardiovasculares

Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de MabThera/Rituxan, debe considerarse

la conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes de la infusión

hasta el final de la misma. Se han descrito angina de pecho y arritmias cardíacas, como aleteo

auricular y fibrilación, en pacientes tratados con MabThera/Rituxan. Por consiguiente, es preciso

vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía.

Vigilancia del hemograma

Aunque MabThera/Rituxan en monoterapia no es mielodepresor, el tratamiento de pacientes

con cifras de neutrófilos < 1,5 x 109/l o de plaquetas < 75 x 109/l exige especial precaución, ya

que hasta la fecha es limitada la experiencia clínica en tales pacientes. MabThera/Rituxan se ha

administrado a pacientes sometidos a autotrasplante de médula ósea, así como a otros grupos

de riesgo con probable hipofunción medular, sin que indujera mielotoxicidad.

Se evaluará en qué medida pueda ser necesario determinar la fórmula sanguínea, incluido el

recuento plaquetario, durante la monoterapia con MabThera/Rituxan. Cuando MabThera se

administre con CHOP o CVP, deben realizarse periódicamente hemogramas de acuerdo con las

prácticas médicas habituales.

Infecciones

No debe iniciarse el tratamiento con MabThera/Rituxan en pacientes con infecciones graves

activas.

Hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de una hepatitis B, incluidos informes de hepatitis

fulminante, algunos de ellos letales, en sujetos que estaban recibiendo rituximab, aunque la

mayoría de ellos también estaban expuestos a quimioterapia citotóxica. Tanto la enfermedad

subyacente como la quimioterapia citotóxica constituían factores confusores de los informes.

En pacientes de alto riesgo, se considerará la idoneidad de un test del virus de la hepatitis B

(VHB) antes de comenzar el tratamiento con MabThera/Rituxan. A los portadores de hepatitis B

y a los pacientes con antecedentes de hepatitis B se los debe mantener en estrecha vigilancia

de signos clínicos y analíticos de infección activa por VHB durante varios meses después del

tratamiento con MabThera/Rituxan.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

En muy raras ocasiones se ha descrito leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) con el

uso de MabThera/Rituxan contra los LNH tras la comercialización del producto (v. 2.6.2

Experiencia

tras

comercialización).

mayoría

pacientes

habían

recibido

MabThera/Rituxan

asociación

quimioterapia

como

parte

trasplante

progenitores hematopoyéticos. Los médicos que traten a pacientes con LNH deben considerar

la posibilidad de LEMP en el diagnóstico diferencial de los que refieran síntomas neurológicos;

la consulta de un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.

Inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos tras el

tratamiento con MabThera/Rituxan; no se recomienda la vacunación con vacunas de virus

vivos.

Los pacientes tratados con MabThera/Rituxan pueden recibir vacunas de virus no vivos. Ahora

bien, dado el caso pueden disminuir las tasas de respuesta. En un estudio no aleatorizado,

pacientes con LNH de bajo grado recidivante tratados con MabThera/Rituxan en monoterapia

presentaron una tasa de respuesta menor que sujetos de control sanos no tratados a la

vacunación con antígeno de recuerdo del tétanos (16% frente al 81%) y neoantígeno KLH

(keyhole limpet haemocyanin) (4% frente al 69% en la evaluación de un aumento a más del

doble del título de anticuerpos).

Los títulos preterapéuticos medios de anticuerpos contra diversos antígenos (Streptococcus

pneumoniae, virus de la gripe A, paperas, rubéola, varicela) se mantuvieron durante un mínimo

de 6 meses tras el tratamiento con MabThera/Rituxan.

Artritis reumatoide (AR)

Reacciones relacionadas con la infusión

La administración de MabThera/Rituxan comporta reacciones relacionadas con la infusión (RRI)

que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores químicos. La

premedicación con glucocorticoides por vía i.v. redujo significativamente la incidencia y la

gravedad de estas reacciones (v. Reacciones adversas).

La mayoría de las reacciones a la infusión eran leves o moderadas. Los síntomas más

frecuentes

fueron

cefalea,

prurito,

irritación

faríngea,

rubefacción,

exantema,

urticaria,

hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentaron alguna

reacción a la infusión fue mayor tras la primera infusión de cualquier tanda que tras la segunda

infusión. Los pacientes toleraron mejor las infusiones siguientes de MabThera/Rituxan que la

infusión inicial. Menos del 1% de los pacientes sufrieron RRI graves, y la mayoría de éstas que

se notificaron correspondieron a la primera infusión de la primera tanda (v. Reacciones

adversas). Por lo general, las reacciones notificadas fueron reversibles tras la disminución de la

velocidad

infusión

interrupción

MabThera/Rituxan

administración

antipirético,

antihistamínico

ocasionalmente,

oxígeno,

suero

fisiológico

i.v.,

broncodilatadores o glucocorticoides según las necesidades. En la mayoría de los casos, la

infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de

100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas se hayan resuelto por completo.

Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la administración i.v. de

proteínas a pacientes. Durante la administración de MabThera/Rituxan, es preciso disponer de

medicamentos para tratar inmediatamente las reacciones alérgicas (por ejemplo: epinefrina,

antihistamínicos, glucocorticoides) en el caso de que sobrevengan.

Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de MabThera/Rituxan, debe considerarse

la conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes de la infusión

hasta el final de la misma.

Se han descrito angina de pecho y arritmias cardíacas como aleteo auricular y fibrilación,

insuficiencia

cardíaca

infarto

miocardio

pacientes

tratados

MabThera/Rituxan. Por consiguiente, es preciso vigilar estrechamente durante las infusiones a

los pacientes con antecedentes de cardiopatía.

Infecciones

Considerando el mecanismo de acción de MabThera/Rituxan y sabiendo que las células B

desempeñan una función importante en el mantenimiento de la respuesta inmunitaria fisiológica,

pacientes

pueden

correr

riesgo

más

alto

infección

tras

tratamiento

MabThera/Rituxan. MabThera/Rituxan no debe administrarse a pacientes con infección activa o

inmunodeficiencia grave (por ejemplo: en caso de cifras muy bajas de CD4 o CD8). Los

médicos deben extremar la precaución ante la administración de MabThera/Rituxan a pacientes

con antecedentes de infección recurrente o crónica o con enfermedades subyacentes que

puedan incrementar su predisposición a contraer una infección grave (v. Reacciones adversas).

A los pacientes que sufran una infección tras el tratamiento con MabThera/Rituxan, se los

someterá a una pronta evaluación y se les aplicará el tratamiento adecuado.

Entre

pacientes

tratados

rituximab

asociación

quimioterapia

antineoplásica han sido muy raros los casos de reactivación de la hepatitis B (v. advertencias y

precauciones, Pacientes con linfoma no hodgkiniano).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva letal tras la utilización de

MabThera/Rituxan para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, la AR inclusive.

Varios, pero no todos los casos notificados presentaban factores potenciales de riesgo de

LEMP, incluidos enfermedad subyacente, tratamiento inmunodepresor de larga duración o

quimioterapia. LEMP se ha descrito también en pacientes con enfermedades autoinmunitarias

no tratados con MabThera/Rituxan. Los médicos que traten a pacientes con enfermedades

autoinmunitarias deben considerar la posibilidad de LEMP en el diagnóstico diferencial de los

refieran

síntomas

neurológicos;

consulta

neurólogo

debe

considerarse

clínicamente indicada.

conocen

eficacia

seguridad

MabThera/Rituxan

tratamiento

enfermedades autoinmunitarias que no sean la artritis reumatoide.

Inmunización

Antes del tratamiento con MabThera/Rituxan, los médicos deben evaluar el estado vacunal del

paciente y aplicar las directrices de inmunización actuales. La vacunación debe estar terminada

al menos 4 semanas antes de la primera administración de MabThera/Rituxan.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos tras el

tratamiento con MabThera/Rituxan. Por consiguiente, no se recomienda la vacunación con

vacunas elaboradas con virus vivos mientras dure el tratamiento con MabThera/Rituxan o la

depleción de células B periféricas.

Los pacientes tratados con MabThera/Rituxan pueden recibir vacunas de virus no vivos. Ahora

bien, las tasas de respuesta a las vacunas no vivas pueden ser menores. En un estudio

aleatorizado, en comparación con pacientes tratados con metotrexato únicamente, pacientes

con AR tratados con MabThera/Rituxan y metotrexato tuvieron tasas de respuesta comparables

al antígeno de recuerdo del tétanos (39% frente al 42%) y tasas de respuesta menores a la

vacuna

neumocócica

polisacárida

(43%

frente

menos

serotipos

neumocócicos) y al neoantígeno KLH (47% frente al 93%) cuando se administraban al menos 6

meses después de MabThera/Rituxan. Si fueran necesarias vacunaciones con virus no vivos

durante el tratamiento con MabThera/Rituxan, deberían estar terminadas al menos 4 semanas

antes de empezar la próxima tanda de MabThera/Rituxan.

En la experiencia global del tratamiento repetido con MabThera/Rituxan a lo largo de un año, la

proporción de pacientes con títulos positivos de anticuerpos contra S. pneumoniae, virus de la

gripe, paperas, rubéola, varicela y toxoide tetánico era similar, en general, a las proporciones

antes de comenzar el tratamiento.

Pacientes no pretratados con metotrexato

No se recomienda administrar MabThera/Rituxan a pacientes no tratados anteriormente con

metotrexato (MTX), ya que no se ha establecido un balance favorable de riesgos y beneficios.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones

Efectos indeseables:

Ensayos clínicos

Experiencia obtenida en estudios clínicos de hematooncología

En las tablas siguientes se resume la frecuencia de reacciones adversas (RA) notificadas en los

estudios clínicos con MabThera/Rituxan en monoterapia o en asociación con quimioterapia.

Estas RA se produjeron en estudios con un solo grupo o con una diferencia mínima del 2%

frente al grupo de control en al menos uno de los principales estudios clínicos aleatorizados.

Las RA se han categorizado en las tablas de acuerdo con la incidencia más alta registrada en

cualquiera de los estudios clínicos principales. Las RA están enumeradas dentro de cada grupo

de frecuencia por orden descendente de gravedad. La frecuencia se define como muy frecuente

≥ 1/10, frecuente ≥ 1/100 a < 1/10 o poco frecuente ≥ 1/1.000 a < 1/100.

MabThera/Rituxan en monoterapia / tratamiento de mantenimiento

Las RA de la tabla siguiente se basan en los datos de estudios con un solo grupo en 356

pacientes con linfoma de bajo grado o folicular que recibieron semanalmente MabThera/Rituxan

en monoterapia como tratamiento o retratamiento de un linfoma no hodgkiniano hasta 4

semanas en la mayoría de los casos, así como en los datos de 25 pacientes tratados con dosis

distintas a 375 mg/m2 en número de cuatro dosis y hasta 500 mg/m2 en una dosis única en el

marco de la investigación clínica de fase I (v. Ensayos clínicos/Eficacia). La tabla también

contiene las RA basadas en los datos de 166 pacientes con linfoma folicular que recibieron

MabThera/Rituxan como tratamiento de mantenimiento por espacio de hasta 2 años tras la

respuesta al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP (v. Ensayos clínicos/Eficacia). Las

RA se notificaron hasta 12 meses después de la monoterapia y hasta 1 mes después del

tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan.

Tabla 1 Resumen de las RA notificadas en pacientes con linfoma de bajo grado o folicular

que habían recibido MabThera/Rituxan en monoterapia (n = 356) o como tratamiento de

mantenimiento (n = 166) en estudios clínicos

Clasificación

órganos y sistemas

Muy frecuente

(≥ 10%)

Frecuente

(≥ 1% - < 10%)

Poco frecuente

(≥ 0,1% - < 1%)

Infecciones

infestaciones

infección

bacteriana,

infección vírica

septicemia,+neumonía,+infe

cción febril, +herpes zoster,

+infección respiratoria, infec-

ción

fúngica,

infección

etiología desconocida

Trastornos

sangre y del sistema

linfático

neutrocitopenia,

leucocitopenia

anemia , trombocitopenia

trastornos de la coa

gulación, anemia a-

plásica

transitoria,

anemia

hemolítica,

linfadenopatía

Trastornos

sistema inmunitario

angioedema

hipersensibilidad

Trastornos

metabolismo

nutrición

hiperglucemia,

adelgaza-

miento,

edema

periférico,

edema facial, aumento de la

LDH, hipocalcemia

Trastornos

psiquiátricos

depresión,

nerviosismo

Trastornos

sistema nervioso

parestesias, hipoestesia, agi

tación,

insomnio,

vasodila-

tación, mareos, ansiedad

disgeusia

Trastornos oculares

trastorno

secreción

lacrimal, conjuntivitis

Trastornos

auditivos

y laberínticos

acúfenos, otalgia

Trastornos cardíacos

+ infarto de miocardio, arrit

mia,+fibrilación auricular, ta-

quicardia, +trastorno cardía-

+insuficiencia ventri

cular izquierda, +ta

quicardia

supraven

tricular,+taquicardia

ventricular,+angina

pecho,

+isque

mia miocárdica, bra

dicardia

Trastornos

vasculares

hipertensión,

hipotensión

ortostática, hipotensión

Trastornos

respiratorios,

torácicos

mediastínicos

broncospasmo,

enfermedad

respiratoria,

dolor

torácico,

disnea, tos, rinitis

asma,

bronquiolitis

obliterante,

trastor-

pulmonar,

hipo

Trastornos

gastrointestinales

náuseas

vómitos , diarrea, dolor ab

dominal,

disfagia,

estoma

titis,

estreñimiento,

dispep-

sia, anorexia, irritación farín-

agrandamiento

abdominal

Trastornos de la piel

tejido

subcutáneo

prurito,

exantema

urticaria,

+alopecia,

sudo-

ración, sudores nocturnos

Trastornos

musculoesquelético,

del tejido conjuntivo

y óseos

hipertonía, mialgia, artralgia,

dolor

espalda,

dolor

cervical, dolor

Trastornos generales

alteraciones

lugar

administración

fiebre,

escalofríos,

astenia, cefalea

dolor

tumoral,

rubefacción,

malestar

general,

síndrome

seudogripal

dolor en el sitio de

infusión

Exploraciones

complementarias

disminución

la IgG

La frecuencia de cada entrada se basó en las reacciones de todos los grados (de leve a grave),

salvo de las entradas marcadas con “+”, en las que el recuento se basó sólo en las reacciones

graves (≥ grado 3 de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer

[NCI]). Sólo se indica la frecuencia más alta observada en los estudios.

MabThera/Rituxan en asociación con quimioterapia en los LNH

Las RA enumeradas en la tabla siguiente se basan en los datos del grupo de rituximab en

estudios clínicos controlados que se produjeron además de los observados en la monoterapia y

el tratamiento de mantenimiento o con una frecuencia mayor: 202 pacientes con linfoma difuso

de células B grandes (LDCBG) tratados con R-CHOP, así como 234 y 162 pacientes con

linfoma folicular tratados con R-CHOP o R-CVP, respectivamente, y 397 pacientes con LLC no

pretratados y 274 con LLC recidivante/refractaria tratados con rituximab en asociación con

fludarabina y ciclofosfamida (R-FC) (v. Ensayos clínicos/Eficacia).

Tabla 2 Resumen de las RA graves notificadas en pacientes tratados con R-CHOP contra

LDCBG (n = 202), R-CHOP contra linfomas foliculares (n = 234), R-CVP contra linfomas

foliculares

162)

R-FC

contra

leucemia

linfocítica

crónica

pacientes

pretratados (n = 397) o en recidiva/refractarios (n = 274)

Clasificación por órganos

y sistemas

Muy frecuente

(≥ 10%)

Frecuente

(≥ 1% - <10%)

Infecciones

infestacio

bronquitis

bronquitis aguda, sinu

sitis, hepatitis B*

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

neutrocitopenia

febril,

trombocitopenia

pancitopenia,

granulocitopenia

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

alopecia

trastornos de la piel

Trastornos

generales

alteraciones en el lugar de

administración

fatiga, escalofríos

*Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuentemente sobre la base de un régimen R-

FC en la LLC recidivante/refractaria

La frecuencia se basó únicamente en las reacciones graves

En los estudios clínicos, las reacciones graves se definieron como ≥ grado 3 de los Criterios

Comunes de Toxicidad del NCI

Sólo se indica la frecuencia más alta observada en los estudios

Los términos siguientes se han notificado como acontecimientos adversos; ahora bien, se

notificaron con una incidencia similar (< 2% de diferencia entre los grupos) o menor en los

grupos de MabThera/Rituxan que en los de control: hematotoxicidad, infección neutrocitopénica,

infección

urinaria,

choque

séptico,

superinfección

pulmonar,

infección

implante,

septicemia estafilocócica, infección pulmonar, rinorrea, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca,

trastorno sensorial, trombosis venosa, mucositis (sin especificar), síndrome seudogripal, edema

de las extremidades inferiores, fracción de eyección anormal, pirexia, deterioro del estado físico

general, caída, fallo multiorgánico, trombosis venosa profunda, hemocultivo positivo, control

inadecuado de diabetes mellitus.

El perfil de seguridad de MabThera/Rituxan en asociación con otras quimioterapias (por

ejemplo:

CHOP,

MCP,

CHVP-IFN)

comparable

descrito

para

asociación

MabThera/Rituxan y CVP, CHOP o FC en poblaciones equivalentes.

Más información sobre reacciones adversas graves seleccionadas

Reacciones relacionadas con la infusión

Monoterapia: 4 semanas de tratamiento

En asociación con la infusión de MabThera/Rituxan se han producido hipotensión, fiebre,

escalofríos, urticaria, broncospasmo, angioedema, náuseas, fatiga, cefalea, prurito, disnea,

rinitis, vómitos, rubefacción y dolor en el sitio de la enfermedad como parte de un complejo

sintomático relacionado con la infusión. La mayoría de los pacientes experimentaron tales

síntomas

relacionados

infusión

primera

infusión

MabThera/Rituxan

Advertencias y precauciones generales). La incidencia de síntomas relacionados con la infusión

descendió del 77% (7% de grado 3 o 4) con la primera infusión a aproximadamente un 30% (2%

de grado 3 o 4) con la cuarta infusión y al 14% (ninguno de grado 3 o 4) con la octava.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

En el 41% de los pacientes, se notificaron signos y síntomas no graves evocadores de una

reacción relacionada con la infusión como trastornos generales (principalmente astenia, pirexia,

enfermedad de tipo gripal y dolor) y en el 7% como trastornos del sistema inmunitario

(hipersensibilidad). Reacciones graves relacionadas con la infusión se produjeron en < 1% de

los pacientes.

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG],

R-FC en la LLC)

Reacciones graves relacionadas con la infusión se produjeron en hasta un 12 % de todos los

pacientes durante la primera tanda de rituximab en asociación con quimioterapia. La incidencia

de reacciones graves relacionadas con la infusión había descendido a menos del 1% en el

octavo ciclo. Los signos y síntomas coincidían con los observados durante la monoterapia (v.

Advertencias y precauciones y Reacciones adversas, MabThera/Rituxan en monoterapia), pero

también comprendían dispepsia, exantema, hipertensión, taquicardia y rasgos de síndrome de

lisis

tumoral.

Otras

reacciones

adversas

notificadas

casos

aislados

durante

quimioterapia

fueron

infarto

miocardio,

fibrilación

auricular,

edema

pulmonar

trombocitopenia aguda reversible.

Infecciones

Monoterapia durante 4 semanas

MabThera/Rituxan provocó la depleción de células B en un 70-80% de los pacientes, pero sólo

en una minoría de los ellos se acompañó de una reducción de las inmunoglobulinas séricas. Se

describieron episodios infecciosos, independientemente de la valoración causal, en el 30,3% de

356 pacientes: el 18,8% de ellos presentaban infecciones bacterianas; el 10,4%, infecciones

víricas;

1,4%,

micosis,

5,9%

restante,

infecciones

etiología

desconocida.

Acontecimientos infecciosos graves (grado 3 o 4), incluida septicemia, se produjeron en el 3,9%

de los pacientes: en el 1,4% durante el periodo de tratamiento y en el 2,5% durante el periodo

de seguimiento.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

La proporción de pacientes con infecciones de grado 1 a 4 fue del 25% en el grupo de

observación y del 45% en el grupo de MabThera/Rituxan, siendo la infección grave (grado 3 o

4) en el 3% de los pacientes del grupo de observación y en el 11% de los que recibieron terapia

de mantenimiento con MabThera/Rituxan. Las infecciones graves notificadas en ≥ 1% de los

pacientes del grupo de MabThera/Rituxan fueron neumonía (2%), infección respiratoria (2%),

infección febril (1%) y herpes zoster (1%). En una gran proporción de las infecciones (de todos

los grados), el agente infeccioso no se especificó o aisló; ahora bien, cuando se especificó el

agente infeccioso, los notificados con más frecuencia fueron bacterias (grupo de observación:

grupo

MabThera/Rituxan:

10%),

virus

(grupo

observación:

grupo

MabThera/Rituxan: 11%) y hongos (grupo de observación: 2%; grupo de MabThera/Rituxan:

4%). No se observó toxicidad acumulativa por lo que respecta a las infecciones notificadas tras

el periodo de mantenimiento de 2 años.

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG],

R-FC en la LLC )

En el estudio con R-CVP, la proporción total de pacientes con infecciones o infestaciones

durante el tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los

grupos de tratamiento (R-CVP: 33%; CVP: 32%). Las infecciones más frecuentes eran de las

vías respiratorias superiores y se notificaron en el 12,3% de los pacientes tratados con R-CVP y

el 16,4% de los que recibieron CVP; en la mayoría de los casos, las infecciones consistieron en

nasofaringitis. Infecciones graves se notificaron en el 4,3% de los pacientes tratados con R-CVP

y el 4,4% de los que recibieron CVP. En este estudio no se notificó ninguna infección

potencialmente letal.

En el estudio con R-CHOP, la incidencia global de infecciones de grado 2 a 4 fue del 45,5% en

el grupo de R-CHOP y del 42,3% en el grupo de CHOP. Las infecciones micóticas de grado 2 a

4 fueron más frecuentes en el grupo de R-CHOP (4,5% frente a 2,6% en el grupo de CHOP);

esta diferencia se debió a una mayor incidencia de candidosis localizadas durante el periodo de

tratamiento. La incidencia de herpes zoster de grado 2 a 4, incluido el herpes zoster oftálmico,

fue también mayor en el grupo de R-CHOP (4,5%) que en el grupo de CHOP (1,5%); de los 9

casos registrados en el grupo de R-CHOP, 7 ocurrieron durante la fase de tratamiento. La

proporción de pacientes con infecciones de grado 2 a 4 o neutrocitopenia febril fue del 55,4% en

el grupo de R-CHOP y del 51,5% en el grupo de CHOP. Neutrocitopenia febril (sin infección

simultánea documentada) se notificó únicamente durante el periodo de tratamiento, en el 20,8%

de los pacientes tratados con R-CHOP y el 15,3% de los que habían recibido CHOP.

En los pacientes con LLC, la incidencia global de infecciones de grado 3 o 4 durante el

tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los dos

grupos de tratamiento (R-FC: 18%; FC: 17%) y en los pacientes con recidiva/refractarios (R-FC:

19%; FC: 18%). La incidencia de hepatitis B de grado 3 o 4 (reactivación e infección primaria)

fue del 2% en el grupo de R-FC frente al 0% en el grupo de FC.

Reacciones hematológicas

Monoterapia durante 4 semanas

Neutrocitopenia grave (grado 3 o 4) se notificó en el 4,2% de los pacientes; anemia grave, en el

1,1%, y trombocitopenia grave, en el 1,7%. También se han notificado un caso único de anemia

aplásica transitoria (aplasia pura de la serie roja) y dos casos de anemia hemolítica tras la

administración de MabThera/Rituxan.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

Leucocitopenia (todos los grados) se produjo en el 21% de los pacientes del grupo de

observación frente al 29% de los del grupo de MabThera/Rituxan, y neutrocitopenia se notificó

pacientes

grupo

de observación

grupo

MabThera/Rituxan. La incidencia de leucocitopenia (grupo de observación: 2%; grupo de

MabThera/Rituxan:

neutrocitopenia

(grupo

observación:

grupo

MabThera/Rituxan: 10%) de grado 3 o 4 fue mayor en el grupo de MabThera/Rituxan que en el

de observación. La incidencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 (grupo de observación: 2%;

grupo de MabThera/Rituxan: <1%) fue baja.

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG],

R-FC en la LLC)

Neutrocitopenia grave (grado 3 o 4): La incidencia de neutrocitopenia de grado 3 o 4 en los

grupos de MabThera/Rituxan fue mayor que en los grupos de quimioterapia: en el estudio con

R-CVP, la incidencia de neutrocitopenia fue del 24% en el grupo de R-CVP frente al 14% en el

grupo de CVP. Estos resultados analíticos se notificaron como acontecimientos adversos y

dieron lugar a la intervención médica en el 3,1% de los pacientes tratados con R-CVP y el 0,6%

de los que recibieron CVP. La incidencia mayor de neutrocitopenia en el grupo de R-CVP no se

acompañó de una incidencia mayor de infecciones e infestaciones. En el estudio con R-CHOP,

la incidencia de neutrocitopenia grave fue del 97% en el grupo de R-CHOP frente al 88% en el

grupo de CHOP.

En los pacientes con LLC no pretratados, neutrocitopenia de grado 3 o 4 se notificó como

acontecimiento adverso en el 30% del grupo de R-FC y el 19% del grupo de FC. En los

pacientes con LLC recidivante/refractaria, la incidencia de neutrocitopenia grave de grado 3 o 4

fue ligeramente mayor en el grupo de R-FC (42%) que en el de FC (40%).

Leucocitopenia grave (grado 3 o 4): En el estudio con R-CHOP, la incidencia de leucocitopenia

grave fue del 88% en el grupo de R-CHOP frente al 79% en el grupo de CHOP.

En el tratamiento de primera línea de la LLC, leucocitopenia de grado 3 o 4 se registró en más

pacientes

tratados

R-FC

(23%)

(12%).

pacientes

recidivante/refractaria, la incidencia global de leucocitopenia de grado 3 o 4 fue comparable en

los grupos de tratamiento (R-FC: 4%; FC: 3%).

Anemia y trombocitopenia graves (grado 3 o 4): No se observaron diferencias relevantes entre

los grupos por lo que respecta a la anemia o la trombocitopenia de grado 3 o 4. En el estudio

con R-CVP, la incidencia de anemia fue del 0,6% en el grupo de R-CVP frente al 1,9% en el

grupo de CVP. La incidencia de trombocitopenia fue del 1,2% en el grupo de R-CVP frente al

0% en el grupo de CVP. En el estudio con R-CHOP, la incidencia de anemia fue del 14% en el

grupo de R-CHOP frente al 19% en el grupo de CHOP. La incidencia de trombocitopenia fue del

15% en el grupo de R-CHOP frente al 16% en el grupo de CHOP. El tiempo transcurrido hasta

la recuperación de todas las alteraciones hematológicas fue similar en ambos grupos.

En el estudio sobre el tratamiento de primera línea de la LLC se notificó anemia de grado 3 o 4

en el 4% de los pacientes tratados con R-FC frente al 7% de los que recibieron FC, y

trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 7% del grupo de R-FC frente al 10% en el grupo de FC. En

el estudio de la LLC recidivante/refractaria se notificó anemia de grado 3 o 4 en el 12% de los

pacientes tratados con R-FC frente al 13% de los que recibieron FC, y trombocitopenia de grado

3 o 4 en el 11% del grupo de R-FC frente al 9% del grupo de FC.

Trastornos cardiovasculares

Monoterapia durante 4 semanas

En el 18,8% de los pacientes se describieron acontecimientos adversos de tipo cardiovascular

durante el periodo de tratamiento. Los más frecuentes fueron hipotensión e hipertensión. Dos

pacientes (0,6%) presentaron arritmia de grado 3 o 4 (incluidas taquicardia ventricular y

supraventricular)

durante

infusión

i.v.

MabThera/Rituxan,

paciente

antecedentes de infarto de miocardio sufrió angina de pecho, que evolucionó a infarto al cabo

de 4 días.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

La incidencia de trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue comparable en los dos grupos

(observación: 4%; MabThera/Rituxan: 5%). Episodios cardíacos graves se notificaron en < 1%

de los pacientes del grupo de observación y el 3% de los del grupo de MabThera/Rituxan y

consistieron en fibrilación auricular (1%), infarto de miocardio (1%), insuficiencia ventricular

izquierda (< 1%) e isquemia miocárdica (< 1%).

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG],

R-FC en la LLC )

En el estudio con R-CVP, la incidencia global de trastornos cardíacos en la población de estudio

de la seguridad fue baja (R-CVP: 4%; CVP: 5%), y no hubo diferencias relevantes entre los

grupos de tratamiento.

En el estudio con R-CHOP, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3 o 4 –sobre todo

arritmias supraventriculares del tipo de taquicardia supraventricular, aleteo auricular o fibrilación

auricular– fue superior en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) que en el grupo de CHOP

(3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias se presentaron en relación con la infusión de

MabThera/Rituxan o estaban asociadas a factores predisponentes, como fiebre, infección,

infarto agudo de miocardio o enfermedades respiratorias o cardiovasculares preexistentes (v.

2.4 Advertencias y precauciones). No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y

CHOP

en la incidencia de otras reacciones adversas cardíacas de grado 3 o 4,

como

insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o signos de cardiopatía isquémica.

En la LLC, la incidencia global de trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue baja tanto en el

estudio como tratamiento de primera línea (R-FC: 4%; FC: 3%) como en el estudio de pacientes

en recidiva/refractarios (R-FC: 4%; FC: 4%).

Concentraciones de IgG

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite

inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/l) en ambos grupos: observación y MabThera/Rituxan. En el

grupo de observación, la mediana de las cifras de IgG aumentó después por encima del LIN; en

cambio, durante el tratamiento con MabThera/Rituxan se mantuvo constante. La proporción de

pacientes con concentraciones de IgG por debajo del LIN fue de aproximadamente el 60% en el

grupo de MabThera/Rituxan a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras

que en el grupo de observación disminuyó (36% al cabo de 2 años).

Trastornos neurológicos

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG],

R-FC en la LLC )

Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) del grupo de R-CHOP –todos ellos con

factores

riesgo

cardiovascular–

presentaron

accidentes

cerebrovasculares

tipo

tromboembólico durante el primer ciclo de tratamiento. No se apreciaron diferencias entre

ambos grupos en cuanto a incidencia de otros episodios tromboembólicos. En cambio, tres

pacientes (1,5%) del grupo de CHOP sufrieron episodios cerebrovasculares, todos ellos durante

el periodo de seguimiento.

En la LLC, la incidencia global de trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue baja tanto

en el estudio del tratamiento de primera línea (R-FC: 4%; FC: 4%) como en el estudio en

pacientes en recidiva/refractarios (R-FC: 3%; FC: 3%).

Subpoblaciones

Monoterapia: 4 semanas de tratamiento

Ancianos (

65 años)

La incidencia de RA de cualquier tipo y de RA de grado 3 o 4 fue similar en los ancianos (n =

94) y los pacientes más jóvenes (n = 237) (88,3% frente al 92,0% para cualquier RA y 16,0%

frente al 18,1% para RA de grado 3 o 4).

Politerapia

Ancianos (

65 años)

La incidencia de acontecimientos adversos sanguíneos y linfáticos de grado 3 o 4 fue mayor en

los ancianos (

65 años) que en los pacientes más jóvenes entre los pacientes con LLC no

tratada anteriormente o recidivante/refractaria.

Enfermedad voluminosa (bulky)

La incidencia de RA de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes con enfermedad voluminosa (n =

39) que en los pacientes sin afección voluminosa (n = 195, 25,6% frente al 15,4%). En cambio,

la incidencia de RA de cualquier tipo fue similar en ambos grupos (92,3% en el de enfermedad

voluminosa frente al 89,2% en el de enfermedad no voluminosa).

Retratamiento con monoterapia

El porcentaje de pacientes que notificaron RA de cualquier tipo o RA de grado 3 o 4 tras el

retratamiento con nuevas tandas de MabThera/Rituxan (n = 60) fue similar al descrito tras la

exposición inicial (n = 203; 95,0% frente al 89,7% para cualquier RA y 13,3% frente al 14,8%

para RA de grado 3 o 4).

Experiencia de los ensayos clínicos en la artritis reumatoide

A continuación se resume el perfil de seguridad de MabThera/Rituxan en el tratamiento de

pacientes con AR moderada o grave. En la población expuesta, más de 3.000 pacientes

recibieron como mínimo una tanda de tratamiento y se los mantuvo en seguimiento entre 6

meses

más

años,

equivaliendo

exposición

global

7.198

años-paciente;

aproximadamente 2.300 pacientes recibieron dos o más tandas de tratamiento durante el

periodo de seguimiento.

Las RA enumeradas en la tabla 3 se basan en los datos de los periodos controlados con

placebo de cuatro estudios clínicos multicéntricos de la AR. Los pacientes que recibieron

MabThera/Rituxan diferían entre los diferentes estudios: desde pacientes con AR activa en fase

precoz no tratados anteriormente con metotrexato (MTX) hasta pacientes con una respuesta

inadecuada al MTX (MTX-RI), pasando por pacientes con una respuesta inadecuada a los

tratamientos anti-TNF (TNF-RI) (para más información, v. Ensayos clínicos / Eficacia).

Se administraron 2 veces 1.000 mg o 2 veces 500 mg de MabThera/Rituxan, separadas por un

intervalo de dos semanas, además de metotrexato (10-25 mg/semana) (v. 2.2 Posología y

forma de administración en la AR). Las RA enumeradas en la tabla 3 son las observadas con

una frecuencia de al menos el 2%, con una diferencia de al menos el 2% frente al grupo de

control, y se presentan independientemente de la dosis. La frecuencia de la tabla 3, con la nota

correspondiente, se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) o poco

frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 3 Resumen de RA notificadas en pacientes con artritis reumatoide dentro del

periodo de control de ensayos clínicos †

Clasificación

órganos y sistemas

Muy frecuente

Frecuente

Infecciones

infestaciones

Infección

respiratoria

alta,

Infección urinaria

Bronquitis. Sinusitis, gastro

enteritis,

tinea

pedis

(pie

de atleta)

Trastornos del sistema

inmunitario

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones

relaciona-

das con la infusión

*Reacciones

relacionadas

con la infusión: (hiperten-

sión, náuseas, exantema,

pirexia,

prurito,

urticaria,

irritación faríngea, sofocos,

hipotensión, rinitis, escalo-

fríos,

taquicardia,

fatiga,

dolor

orofaríngeo,

edema

periférico, eritema)

Trastornos

metabolismo

nutrición

Hipercolesterolemia

Trastornos del sistema

nervioso

Cefalea

Parestesias,

migraña,

mareos, ciática

Trastornos de la piel y

el tejido subcutáneo

Alopecia

Trastornos psíquicos

Depresión, ansiedad.

Trastornos

gastrointestinales

Dispepsia,

diarrea,

reflujo

gastro-esofágico

úlceras

bucales, dolor epigástrico

Trastornos

musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Artralgia/dolor

musculoesquelético,

osteoartritis, bursitis

† En esta tabla están incluidos todos los acontecimientos adversos con una diferencia de

incidencia en los pacientes tratados con MabThera/Rituxan ≥ 2 % en comparación con placebo.

* Acontecimientos clínicamente importantes notificados en pocas ocasiones y asociados a RRI

sido:

edema

generalizado,

broncospasmo,

sibilancias,

edema

laríngeo,

edema

angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxia y reacción anafilactoide.

En toda la población expuesta, el perfil de seguridad coincidía con el observado en el periodo

controlado de los estudios clínicos, y no se identificó ninguna nueva RA.

Múltiples tandas de tratamiento:

El perfil de RA de múltiples tandas de tratamiento es similar al observado tras la primera

exposición. El perfil de seguridad mejoró en las tandas siguientes a causa de un descenso de

las RRI, las agudizaciones de RA y las infecciones, todas ellas más frecuentes en los 6

primeros meses de tratamiento.

Más información sobre reacciones adversas medicamentosas seleccionadas:

Reacciones relacionadas con la infusión

En los estudios clínicos, las RA más frecuentes tras la administración de MabThera/Rituxan

fueron las reacciones relacionadas con la infusión. De los 3.095 pacientes tratados con

MabThera/Rituxan, 1.077 (35%) experimentaron al menos una RRI. La inmensa mayoría de las

RRI eran de grado 1 o 2 según los criterios NCI-CTC. En los estudios clínicos, menos del 1% de

los pacientes (14 de 3.095) con AR que habían recibido una infusión de MabThera/Rituxan, en

cualquier dosis, experimentaron una RRI grave. No hubo ninguna RRI de grado 4 según los

criterios NCI-CTC y ninguna muerte por RRI. La proporción de acontecimientos de grado 3

según los criterios NCI-CTC y de RRI que condujeron al abandono disminuyó progresivamente

y fueron raros a partir de la tanda 3.

En 720/3.095 (23%) pacientes se observaron signos o síntomas indicativos de RRI (náuseas,

prurito,

fiebre,

urticaria/exantema,

escalofríos,

pirexia,

estornudos,

edema

angioneurótico,

irritación faríngea, tos y broncospasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la

primera

infusión

primera

exposición

MabThera/Rituxan.

premedicación

glucocorticoides por vía i.v. redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas

reacciones (v. 2.4 Advertencias y precauciones en la AR).

Infecciones:

La tasa global de infección fue de aproximadamente 97 por 100 años-paciente entre los

pacientes tratados con MabThera/Rituxan. Las infecciones fueron predominantemente leves o

moderadas y consistieron en la mayoría de los casos en infecciones de las vías respiratorias

altas y del aparato urinario. La tasa de infecciones graves fue de aproximadamente 4 por 100

años-paciente; algunas de ellas fueron mortales. Además de las AR recogidas en la tabla 3,

entre

acontecimientos

clínicamente

graves

también

halla

neumonía,

frecuencia del 1,9%.

Neoplasias malignas:

La incidencia de tumores malignos tras la exposición a MabThera/Rituxan en los estudios

clínicos (0,8 por 100 años-paciente) se halla dentro del intervalo esperado para una población

comparable en edad y sexo.

Experiencia tras la comercialización

Linfomas no hodgkinianos

Las frecuencias notificadas en este apartado (rara vez, muy rara vez) se basan en estimaciones

de la exposición tras la comercialización y en gran medida en datos derivados de notificaciones

espontáneas.

Tras la comercialización de MabThera/Rituxan se han descrito nuevos casos de reacciones

intensas relacionadas con la infusión (v. Advertencias y precauciones).

marco

programa

farmacovigilancia

continua

MabThera/Rituxan,

observado las siguientes RA importantes:

Aparato cardiovascular:

Se han registrado episodios cardíacos graves, consistentes en insuficiencia cardíaca o infarto

de miocardio, sobre todo en pacientes con trastornos cardíacos preexistentes o en tratamiento

con quimioterápicos cardiotóxicos y, por lo general, relacionados con la infusión. Muy rara vez

se ha notificado vasculitis de predominio cutáneo, como la vasculitis leucocitoclástica.

Aparato respiratorio:

Insuficiencia respiratoria e infiltrados pulmonares asociados a reacciones relacionadas con la

infusión (v. Advertencias y precauciones). Además de trastornos pulmonares asociados con la

infusión, se ha descrito enfermedad pulmonar intersticial, letal en algunos casos.

Sistemas sanguíneo y linfático:

Se han notificado casos de trombocitopenia aguda reversible relacionada con la infusión.

Piel y faneras:

En raras ocasiones se han notificado reacciones ampollares graves, incluidos algunos casos

letales de necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema nervioso:

En raras ocasiones se ha descrito neuropatía craneal con o sin neuropatía periférica. Se han

observado signos y síntomas de neuropatía craneal (por ejemplo: pérdida importante de la vista,

el oído u otros sentidos, parálisis facial) en diversos momentos hasta varios meses después de

concluido el tratamiento con MabThera/Rituxan.

Reacciones generales:

En raras ocasiones se han notificado reacciones del tipo de enfermedad del suero.

Infecciones e infestaciones:

En muy raros casos se ha notificado reactivación de una hepatitis B, la mayoría de las veces en

pacientes

recibían

rituximab

asociación

quimioterapia

antineoplásica

Advertencias y precauciones).

Durante el tratamiento con rituximab se han descrito otras infecciones víricas graves –unas

veces nuevas, otras consistentes en una reactivación o una agudización–, algunas de las

cuales tuvieron un desenlace letal. La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab con

quimioterapia o como parte de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Ejemplos de

estas graves infecciones víricas son las causadas por virus del herpes (citomegalovirus, CMV),

el virus de la varicela-zoster y el virus del herpes simple, el virus JC (leucoencefalopatía

multifocal progresiva, PML) y el virus de la hepatitis C.

Progresión del sarcoma de Kaposi se ha observado en pacientes expuestos al rituximab con

sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos se produjeron en indicaciones no aprobadas y la

mayoría de los pacientes eran positivos para el VIH.

Tubo digestivo:

Se ha observado perforación gastrointestinal, letal en algunos casos, en pacientes con linfoma

no hodgkiniano tratados con rituximab en asociación con quimioterapia.

Artritis reumatoide (AR)

Además de las RA observadas en los estudios clínicos de la AR con rituximab (v. Ensayos

clínicos,

Experiencia

ensayos

clínicos

artritis

reumatoide),

descrito

leucoencefalopatía multifocal progresiva y reacciones del tipo de enfermedad del suero tras la

comercialización.

Alteraciones analíticas

Linfomas no hodgkinianos

Sistemas sanguíneo y linfático:

Neutrocitopenia: En raras ocasiones se ha instaurado neutrocitopenia más de cuatro semanas

después de la última infusión de MabThera/Rituxan.

Tras la comercialización:

En estudios del rituximab en pacientes con enfermedad de Waldenström se han observado

aumentos transitorios de las concentraciones séricas de IgM tras el inicio del tratamiento, lo que

podría estar asociado a hiperviscosidad y síntomas relacionados. Por lo general, el incremento

transitorio de IgM disminuyó al menos a las cifras basales en el espacio de 4 meses.

Posología y modo de administración:

Instrucciones generales

MabThera/Rituxan debe administrarse en infusión intravenosa (i.v.), por una vía específica, en

entorno

hospitalario

equipamiento

completo

reanimación

inmediatamente

disponible y bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado.

La solución para infusión preparada no debe administrarse en infusión rápida o en bolo i.v.

Como premedicación deben administrarse siempre un analgésico/antipirético (por ejemplo:

paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo: difenhidramina) antes de cada infusión de

MabThera/Rituxan.

También

debe

considerarse

premedicación

glucocorticoides,

particularmente

MabThera/Rituxan

administra

quimioterapia

contenga

esteroides (v. “Dosis habitual”).

Dosis habitual

Linfomas no hodgkinianos de bajo grado o foliculares

Tratamiento inicial

La dosis recomendada de MabThera/Rituxan en monoterapia para pacientes adultos es de 375

mg/m

de superficie corporal, administrada en infusión i.v. (v. “Primera infusión” e “Infusiones

siguientes”), una vez por semana, durante 4 semanas.

dosis

recomendada

MabThera/Rituxan

asociación

quimioterapia

(ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) es de 375 mg/m

de superficie corporal durante 8

ciclos (21 días por ciclo).

MabThera/Rituxan debe administrarse el día 1 de cada ciclo tras la administración i.v. del

componente glucocorticoide de la quimioterapia CVP.

Retratamiento tras una recaída

Se ha vuelto a tratar con MabThera/Rituxan (375 mg/m2 de superficie corporal en infusión i.v.

semanal,

durante

semanas)

pacientes

habían

respondido

inicialmente

este

medicamento (v. Retratamiento, 4 dosis a intervalos semanales).

Tratamiento de mantenimiento

Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de

mantenimiento con MabThera/Rituxan en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una

vez cada 3 meses, hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años.

Linfomas no hodgkinianos difusos de células B grandes

MabThera/Rituxan

debe

administrarse

quimioterapia

CHOP

(ciclofosfamida,

doxorubicina, prednisona y vincristina). La dosis recomendada de MabThera/Rituxan es de 375

mg/m2 de superficie corporal, administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia de 8

ciclos tras las administración i.v. del componente glucocorticoide de CHOP. Los restantes

componentes de la quimioterapia CHOP deben administrarse después de MabThera/Rituxan (v.

“Primera infusión” e “Infusiones siguientes”).

Primera infusión

Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h, aumentable después a razón de 50

mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones siguientes

Las infusiones siguientes de MabThera/Rituxan pueden comenzarse a una velocidad de 100

mg/h, aumentándose ésta a continuación a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un

máximo de 400 mg/h.

Ajustes posológicos durante el tratamiento

recomienda

reducir

dosis

MabThera/Rituxan.

Cuando

MabThera/Rituxan

administre en asociación con CHOP o CVP, deben aplicarse las reducciones posológicas

habituales para los quimioterápicos.

Artritis reumatoide

Una tanda de MabThera/Rituxan consiste en dos infusiones i.v. de 1.000 mg. La dosis

recomendada de MabThera/Rituxan es de 1.000 mg en infusión i.v., seguida dos semanas

después de la segunda infusión i.v. de 1.000 mg.

Pueden administrarse más tandas en función de los signos y síntomas de la enfermedad. En los

estudios clínicos, ningún paciente recibió una segunda tanda de rituximab dentro de las 16

semanas siguientes a la primera infusión de la primera tanda. El lapso de tiempo entre dos

tandas variaba, pero la mayoría de los pacientes fueron tratados de nuevo al cabo de 6 a 12

meses de finalizada la tanda anterior. La necesidad de retratamiento fue incluso menos

frecuente en algunos pacientes. La eficacia y la seguridad de nuevas tandas de tratamiento son

comparables a las de la primera tanda (v. Ensayos clínicos y Ensayos clínicos/Eficacia).

Los pacientes con artritis reumatoide deben haber recibido 100 mg de metilprednisolona i.v. 30

minutos antes de las dos infusiones de MabThera/Rituxan para reducir la incidencia y la

gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión (v. Advertencias y precauciones).

Primera infusión de cada tanda

Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h, aumentable al cabo de 30 minutos

a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda infusión de cada tanda

Las infusiones siguientes de MabThera/Rituxan pueden comenzarse a una velocidad de 100

mg/h, aumentable a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Pautas posológicas especiales

Niños y adolescentes:

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de MabThera/Rituxan en niños y adolescentes.

Ancianos:

No se requieren ajustes posológicos en los ancianos (edad: > 65 años).

Linfomas no hodgkinianos:

Debe

considerarse

premedicación

glucocorticoides

MabThera/Rituxan

administrarse con un régimen quimioterápico que contenga glucocorticoides (CHOP o CVP)

para el tratamiento de linfomas no hodgkinianos.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Hasta el presente son limitados los datos sobre la posibilidad de interacción farmacológica con

MabThera/Rituxan.

En los pacientes con LLC, la coadministración con rituximab no parecía tener ningún efecto en

la farmacocinética de la fludarabina o la ciclofosfamida; por otro lado, no se observó ningún

efecto de la fludarabina ni la ciclofosfamida en la farmacocinética del rituximab.

coadministración

metotrexato

tenía

ningún

efecto

farmacocinética

MabThera/Rituxan en los pacientes con AR.

Los pacientes con anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) o antiquiméricos (HACA) pueden

experimentar reacciones alérgicas si reciben otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o

para diagnóstico.

En el programa de estudios clínicos de la AR, 373 pacientes tratados con MabThera/Rituxan

recibieron tratamiento ulterior con otros FAME; de ellos, 240 recibieron un FAME biológico. En

estos pacientes, la tasa de infección grave durante el tratamiento con MabThera/Rituxan (antes

del FAME biológico) fue de 6,1 por 100 años-paciente frente a 4,9 por 100 años-paciente tras el

tratamiento con el FAME biológico.

Uso en embarazo y lactancia:

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

estudios

toxicidad

desarrollo

realizados

macacos

Java

(Macaca

fascicularis) no han revelado ningún indicio de embriotoxicidad en el útero. En las crías recién

nacidas de madres expuestas a MabThera/Rituxan se observó depleción de poblaciones de

células B durante la fase posnatal. No se han estudiado en ensayos clínicos las cifras de células

B en neonatos humanos tras la exposición materna a MabThera/Rituxan. Aunque no hay datos

adecuados

bien

controlados

estudios

mujeres

embarazadas,

notificado

depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos lactantes de madres expuestas al

rituximab durante el embarazo. Por ello, MabThera/Rituxan no debe administrarse a mujeres

embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo.

mujeres

edad

fértil

deben

aplicar

métodos

anticonceptivos

eficaces

durante

tratamiento con MabThera/Rituxan y los 12 meses siguientes.

Lactancia

No se sabe si el rituximab pasa a la leche materna. Teniendo en cuenta, sin embargo, que las

IgG de la madre pasan a la leche materna, no debe administrarse MabThera/Rituxan a madres

lactantes.

Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias:

No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir vehículos y utilizar

maquinaria

MabThera/Rituxan,

pero

actividad

farmacológica

eventos

adversos

notificados hasta ahora no indican que sea probable un efecto tal.

Sobredosis:

No se ha descrito ningún caso de sobredosis en los estudios clínicos. No se han ensayado

dosis únicas superiores a 1.000 mg en estudios clínicos controlados. La dosis más alta

ensayada hasta la fecha ha sido de 5 g en pacientes con leucemia linfática crónica. No se

conoce ninguna otra señal de posible riesgo. En caso de sobredosis, debe suspenderse o

reducirse inmediatamente la infusión y vigilar estrechamente al paciente. Se debe considerar la

idoneidad de controlar regularmente el hemograma completo y tener en cuenta el mayor riesgo

de infección mientras dura la depleción de células B.

Propiedades farmacodinámicas:

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, que se une específicamente

al antígeno transmembranario CD20. Este antígeno se halla en los linfocitos pre-B y B maduros,

pero no en las células madre hematopoyéticas, las células pro-B, las células plasmáticas

fisiológicas ni en otros tejidos fisiológicos. El antígeno CD20 se expresa en más del 95% de

todos los LNH de células B. Este antígeno no se internaliza tras la unión al anticuerpo ni se

excreta de la superficie celular al medio circundante. El CD20 no circula en el plasma como

antígeno libre, de modo que no compite por la unión a los anticuerpos.

Rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B y desencadena reacciones inmunológicas

mediadoras de la lisis de las células B. Mecanismos posibles de la lisis celular son la

citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad dependiente de anticuerpos

(ADCC) y la inducción de apoptosis. Estudios in vitro han demostrado que el rituximab

sensibiliza

líneas

linfomas

células

humanas

farmacorresistentes

efectos

citotóxicos de determinados quimioterápicos.

El recuento de células B periféricas descendió hasta valores inferiores a la normalidad tras la

primera dosis de MabThera/Rituxan. En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la

recuperación de la cifra de células B comenzó dentro de los 6 meses siguientes al inicio del

tratamiento, normalizándose al cabo de 9-12 meses de concluido éste. En los pacientes con

artritis reumatoide, la duración de la depleción de células B varió de unos a otros. La mayoría de

ellos continuaron recibiendo tratamiento antes de la recuperación plena de las células B.

El resultado de la determinación de HAMA (anticuerpos humanos antimurinos) no fue positivo

en ninguno de los 67 pacientes evaluados. De los 356 pacientes con LNH en los que se

evaluaron los anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA), el 1,1% (4 pacientes) arrojó un

resultado positivo.

Ensayos clínicos / Eficacia

Linfomas no hodgkinianos de bajo grado o foliculares

Monoterapia

Tratamiento inicial, 4 dosis a intervalos semanales

En el estudio clínico fundamental, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B

recidivante o quimiorresistente recibieron 375 mg/m

de MabThera/Rituxan en infusión i.v.

semanal hasta completar cuatro dosis. La tasa global de respuesta (TGR) en la población con

intención de tratar (ITT) fue del 48% (IC del 95%: 41-56%), con un 6% de respuestas completas

(RC) y un 42% de respuestas parciales (RP). La mediana proyectada del tiempo hasta la

progresión (TTP) en los pacientes respondedores fue de 13,0 meses.

En un análisis de subgrupos, la TGR fue mayor en los pacientes con los subtipos histológicos B,

C y D de la International Working Formulation (IWF) que en los que presentaban el subtipo A

(58% y 12%, respectivamente), en los pacientes cuya lesión más grande era < 5 cm frente a

aquellos con un diámetro máximo de las lesiones > 7 cm (53% y 38%, respectivamente) y,

asimismo, mayor en los recidivantes con enfermedad quimiosensible que en los recidivantes

con enfermedad quimiorresistente (definida como duración de la respuesta < 3 meses) (50% y

22%, respectivamente). La TGR fue del 78% en los pacientes que habían recibido previamente

un autotrasplante de médula ósea (ATMO) frente al 43% en los pacientes sin ATMO. No se

apreciaron efectos estadísticamente significativos (prueba exacta de Fisher) sobre la respuesta

a MabThera/Rituxan para las siguientes variables: edad, sexo, grado del linfoma, diagnóstico

inicial, presencia o ausencia de afección voluminosa, LDH normal o elevada, presencia de

enfermedad extraganglionar.

Se apreció una correlación estadísticamente significativa entre las tasas de respuesta y la

afectación medular. Respondieron al tratamiento el 40% de los pacientes con afectación de la

médula ósea frente a un 59% de los pacientes sin afectación de la misma (p = 0,0186). Este

dato no se vio confirmado por un análisis de regresión logística escalonada, en el que se

identificaron los siguientes factores pronóstico: tipo histológico, positividad bcl-2 en situación

basal, resistencia a la última quimioterapia recibida y enfermedad voluminosa.

Tratamiento inicial, 8 dosis a intervalos semanales

En un estudio clínico multicéntrico con un solo grupo, 37 pacientes con LNH de bajo grado o

folicular de células B recidivante o quimiorresistente recibieron 375 mg/m

de MabThera/Rituxan

en infusión i.v. semanal hasta completar ocho dosis. La TGR fue del 57% (IC del 95%: 41-73%;

RC: 14%; RP: 43%), con una mediana proyectada del tiempo hasta la progresión de 19,4

meses (intervalo: 5,3-38,9 meses) en los pacientes respondedores.

Tratamiento inicial, enfermedad voluminosa, 4 dosis a intervalos semanales

En los datos combinados de tres estudios, 39 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de

células B recidivante o quimiorresistente, con afección voluminosa (lesión

10 cm de diámetro),

recibieron 375 mg/m

de MabThera/Rituxan en infusión i.v. semanal hasta completar cuatro

dosis. La TGR fue del 36% (IC del 95%: 21-51%; RC: 3%; RP: 33%), con una mediana del TTP

de 9,6 meses (intervalo: 4,5-26,8 meses) en los pacientes respondedores.

Retratamiento, 4 dosis a intervalos semanales

En un estudio multicéntrico con un solo grupo, 58 pacientes con LNH de bajo grado o folicular

de células B recidivante o quimiorresistente que habían tenido una respuesta clínica objetiva a

tanda

anterior

MabThera/Rituxan

recibieron

retratamiento

mg/m

MabThera/Rituxan en infusión i.v. semanal hasta completar cuatro dosis. Tres de ellos habían

recibido dos tandas de MabThera/Rituxan antes del reclutamiento, por lo que recibieron una

tercera tanda en el estudio. Dos pacientes recibieron dos veces retratamiento en el estudio. La

TGR de los 60 retratamientos del estudio fue del 38% (IC del 95%: 26-51%; RC: 10%; RP:

28%), con una mediana proyectada del TTP de 17,8 meses (intervalo: 5,4-26,6 meses) en los

pacientes respondedores. Este resultado aventaja al TTP obtenido tras la tanda anterior de

MabThera/Rituxan (12,4 meses).

En asociación con quimioterapia

Tratamiento inicial

En un estudio abierto y aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratado

anteriormente recibieron, bien quimioterapia CVP (750 mg/m

de ciclofosfamida, 1,4 mg/m

vincristina hasta un máximo de 2 mg en el día 1 y 40 mg/m

/día de prednisolona los días 1 a 5)

cada 3 semanas durante 8 ciclos, bien 375 mg/m

de MabThera/Rituxan con CVP (R-CVP).

MabThera/Rituxan se administró en el primer día de cada ciclo de tratamiento. Un total de 321

pacientes (R-CVP: 162; CVP: 159) recibieron tratamiento y fueron evaluados para determinar la

eficacia.

La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. En la variable principal de

valoración, el tiempo hasta el fracaso terapéutico, R-CVP proporcionó un beneficio significativo

sobre CVP (27 frente a 6,6 meses, p < 0,0001, prueba de rangos logarítmicos). La proporción

de pacientes con respuesta tumoral (RC, RC no confirmada, RP) fue significativamente más alta

(p < 0,0001, prueba de

cuadrado) en el grupo de R-CVP (80,9%) que en el grupo de CVP

(57,2%). El tratamiento con R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de

la enfermedad o la muerte en comparación con CVP (33,6 y 14,7 meses, respectivamente; p

< 0,0001, prueba de rangos logarítmicos). La mediana de la duración de la respuesta fue de

37,7 meses en el grupo de R-CVP y de 13,5 meses en el grupo de CVP (p < 0,0001, prueba de

rangos logarítmicos). La diferencia de supervivencia global entre los grupos de tratamiento

revelaba un fuerte beneficio clínico (p = 0,029, prueba de rangos logarítmicos con estratificación

por centros): la tasa de supervivencia a los 53 meses fue del 80,9% en el grupo de R-CVP y del

71,1% en el grupo de CVP.

Los resultados de otros tres estudios aleatorizados con MabThera/Rituxan en asociación con

una quimioterapia distinta a CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón alfa) también han demostrado

mejoras significativas de la tasa de respuesta, los parámetros dependientes del tiempo y la

supervivencia global. En la tabla siguiente se resumen los resultados principales de los cuatro

estudios.

Tabla 4

Resumen de los resultados principales de cuatro estudios de fase III

aleatorizados

evaluaron

beneficios

MabThera/Rituxan

asociación

diferentes

regímenes

quimioterápicos en linfomas foliculares

Estudio

Tratamiento,

Mediana de

seguimiento

meses

TRG, %

Mediana

THF/SSP/

SSA, meses

Tasa

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Mediana

THP:

14,7

33,6

p < 0,0001

53 meses

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP,

R-CHOP, 223

Mediana

THF: 2,6 años

No se alcanzó

p < 0,001

18 meses

p = 0,016

OSHO-39

MCP,

R-MCP, 105

Mediana

SSP: 28,8

No se alcanzó

p < 0,0001

48 meses

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-IFN,

Mediana

SSA:

No se alcanzó

p < 0,0001

42 meses

p = 0,029

THP: tiempo hasta la progresión o la muerte

SSP: supervivencia sin progresión

THF: tiempo hasta el fracaso del tratamiento

Tasa de SG: tasa de supervivencia en el momento de los análisis

Tratamiento de mantenimiento

En un estudio de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, 465 pacientes con

LNH folicular recidivante/refractario fueron distribuidos aleatorizadamente en una primera fase a

recibir tratamiento de inducción con CHOP (n = 231) o MabThera/Rituxan + CHOP (R-CHOP, n

= 234). Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a características

basales y estado clínico. En una segunda fase, se aleatorizó a un total de 334 pacientes con

remisión

completa

parcial tras

el tratamiento

inducción

para

recibir tratamiento

mantenimiento con MabThera/Rituxan (n = 167) o permanecer solamente en observación (n =

167). El tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan consistió en una infusión de

MabThera/Rituxan de 375 mg/m

cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante

un máximo de dos años.

En el análisis final de la eficacia se incluyó a todos los paciente aleatorizados a ambas partes

estudio.

Después

mediana

observación

meses

pacientes

aleatorizados en la fase de inducción, los resultados de los pacientes con LNH recidivante o

resistente del grupo de R-CHOP mejoraron significativamente en comparación con el grupo de

quimioterapia CHOP (v. tabla 5).

Tabla 5

Fase de inducción: sinopsis de los resultados de la eficacia de CHOP y R-

CHOP (mediana del tiempo de observación: 31 meses)

CHOP

R-CHOP

Valor

Reducción

riesgo

Variables

principales de la

eficacia

0,0003

0,0005

0,9449

Variables

secundarias

la eficacia

SG (mediana)

0,0508

SSP (mediana)

19,4 meses

33,2 meses

0,0001

Las estimaciones se efectuaron por hazard ratios (razón de riesgos instantáneos).

Última respuesta tumoral según evaluación del investigador. La prueba estadística “principal”

de la “respuesta” fue la prueba de tendencia de RC frente a RP frente a ninguna respuesta (p <

0,0001).

Abreviaturas: nd: no disponible; NA: no alcanzado; TGR: tasa global de respuesta; RC:

respuesta completa; RP: respuesta parcial; SG : supervivencia global ; SSP: supervivencia sin

progresión.

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo

de observación fue de 28 meses desde la aleatorización. El tratamiento de mantenimiento con

MabThera/Rituxan

tradujo

una mejoría

clínicamente

importante

estadísticamente

significativa de la variable de valoración principal, SSP (tiempo entre la aleatorización para el

mantenimiento y la recaída, la progresión de la enfermedad o la muerte), en comparación con el

grupo de sólo observación (p < 0,0001, prueba de rangos logarítmicos). La mediana de la SSP

fue de 42,2 meses en el grupo de mantenimiento con MabThera/Rituxan frente a 14,3 meses en

el grupo de observación. Aplicando un análisis de regresión de Cox, el riesgo de enfermedad

progresiva o fallecimiento disminuyó en un 61% en el grupo de tratamiento de mantenimiento

con MabThera/Rituxan en comparación con el grupo de observación (IC del 95 %, 45-72%). La

tasa estimada de supervivencia sin progresión a los 12 meses según el método de Kaplan-

Meier era del 78% en el grupo de mantenimiento con MabThera/Rituxan frente al 57% en el de

observación. Un análisis de la supervivencia global confirmó los beneficios significativos del

mantenimiento con MabThera/Rituxan sobre la observación (p = 0,0039, prueba de rangos

logarítmicos). El tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan redujo el riesgo de

muerte en un 56% (IC del 95 %: 22-75%).

La mediana de la duración hasta un nuevo tratamiento del linfoma fue significativamente más

larga en el grupo de tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan que en el de

observación (38,8 frente a 20,1 meses; p < 0 ,0001, prueba de rangos logarítmicos). El riesgo

de empezar un nuevo tratamiento disminuyó en un 50% (IC del 95%: 30-64%). En los pacientes

una RC/RCn (respuesta completa no

confirmada) como mejor respuesta durante

tratamiento de inducción, el tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan prolongó

significativamente la mediana de la supervivencia sin enfermedad (SSE) en comparación con el

grupo de observación (53,7 frente a 16,5 meses; p = 0,0003, prueba de rangos logarítmicos)

(tabla 6). El riesgo de recaída de los pacientes con respuesta completa fue del 67% (IC del

95%: 39-82%).

Tabla 6

Fase

mantenimiento:

sinopsis

resultados

eficacia

MabThera/Rituxan

frente

sólo

observación

(mediana

tiempo

observación: 28 meses)

Variables de la eficacia

Estimación de Kaplan-Meier de la

mediana

tiempo

hasta

aparición

acontecimiento

(meses)

Disminu

ción

riesgo

observació

(n = 167)

MabTher

a/Rituxa

(n = 167)

Rangos

log.

valor

Supervivencia sin progresión

(SSP)

14,3

42,2

<0,0001

61%

Supervivencia global

NA

NA

0,0039

56%

Tiempo

hasta

nuevo

tratamiento del linfoma

20,1

38,8

<0,0001

50%

Supervivencia

sin

enfermedad

a

16,5

53,7

0,0003

67%

Análisis de subgrupos

SSP

CHOP

R-CHOP

RC

RP

SG

CHOP

R-CHOP

11,6

22,1

14,3

14,3

NA

NA

37,5

51,9

52,8

37,8

NA

NA

<0,0001

0,0071

0,0008

<0,0001

0,0348

0,0482

71%

46%

64%

54%

55%

56%

NA: no se alcanzó;

: sólo aplicable a los pacientes con RC.

Los beneficios del tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan se confirmaron en

todos los subgrupos analizados, con independencia del régimen de inducción (CHOP o R-

CHOP) o la calidad de la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (tabla 6). El

tratamiento de mantenimiento con MabThera/Rituxan prolongó significativamente la mediana de

la SSP tanto en los pacientes respondedores al tratamiento de inducción con CHOP (mediana

de SSP: 37,5 frente a 11,6 meses, p < 0,0001) como en los respondedores al tratamiento de

inducción con R-CHOP (mediana de SSP: 51,9 frente a 22,1 meses, p < 0,0071). El tratamiento

de mantenimiento con MabThera/Rituxan también proporcionó un beneficio clínico significativo

en la supervivencia global de los pacientes respondedores tanto a CHOP como a R-CHOP en la

fase de inducción del estudio.

La terapia de mantenimiento con MabThera/Rituxan se tradujo en beneficios sistemáticos para

todos los subgrupos de estudio [sexo (masculino, femenino), edad (

60 años, > 60 años),

estadio (III, IV), estado general según la OMS (0 frente a > 0), síntomas B (ausentes,

presentes), afectación de la médula ósea (“no” frente a “sí”), IPI (0-2 frente a 3-5), FLIPI (0-1,

frente a 2 frente a 3-5), número de localizaciones extranodales (0-1 frente a > 1), número de

localizaciones nodales (< 5 frente a

5), número de regímenes anteriores (1 frente a 2), mejor

respuesta a tratamiento anterior (RC/RP frente a sin cambios/EP), hemoglobina (< 12 g/dl frente

12 g/dl),

-microglobulina (< 3 mg/l frente a

3 mg/l), LDH (elevada, no elevada), salvo en

el pequeño subgrupo de pacientes con afección voluminosa.

Linfomas no hodgkinianos difusos de células B grandes

ensayo

abierto

aleatorizado,

total

pacientes

ancianos

tratados

previamente (edad: 60-80 años) que padecían linfomas difusos de células B grandes recibieron

quimioterapia CHOP estándar (ciclofosfamida: 750 mg/m

; doxorubicina: 50 mg/m

; vincristina

1,4 mg/m

hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona: 40 mg/m

/día los días 1-5) cada 3

semanas,

durante

ciclos,

bien

MabThera/Rituxan

mg/m

CHOP

(R-CHOP).

MabThera/Rituxan se administró en el primer día de cada ciclo de tratamiento.

En el análisis final de la eficacia se incluyó a todos los pacientes aleatorizados (CHOP: 197; R-

CHOP: 202), y la mediana de la duración del seguimiento fue de aproximadamente 31 meses.

Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a características basales y

estado clínico de los pacientes. En el análisis final se confirmó que en el grupo de R-CHOP

había aumentado significativamente la duración de la supervivencia sin acontecimientos (la

variable principal de la eficacia, siendo los acontecimientos la muerte, la recaída o la progresión

linfoma,

instauración

nuevo

tratamiento

linfoma)

0,0001).

estimaciones de Kaplan-Meier de la mediana de supervivencia sin acontecimientos eran de 35

meses en el grupo de R-CHOP frente a 13 meses en el grupo de CHOP, lo que representa una

reducción del riesgo del 41%. A los 24 meses, las estimaciones de la supervivencia global eran

del 68,2% para el grupo de R-CHOP frente al 57,4% en el grupo de CHOP. Un análisis ulterior

de la duración de la supervivencia global, realizado con una mediana del seguimiento de 60

meses, confirmó la ventaja de R-CHOP sobre CHOP (p = 0,0071), lo que represen una

reducción del riesgo del 32%.

análisis

todos

parámetros

secundarios

(tasas

respuesta,

supervivencia

progresión, supervivencia sin enfermedad, duración de la respuesta) corroboró el efecto del

tratamiento con R-CHOP comparado con el régimen CHOP. La tasa de respuesta completa

después del 8º ciclo fue del 76,2% en el grupo de R-CHOP y del 62,4% en el grupo de CHOP (p

= 0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad disminuyó en un 46%, y el riesgo de

recaída, en un 51%.

El índice de riesgo para la supervivencia sin acontecimientos y la supervivencia global (R-CHOP

en relación con CHOP) era menor de 0,83 y 0,95, respectivamente, en todos los subgrupos de

pacientes

(sexo,

edad,

ajustado

edad,

estadio

Arbor,

ECOG,

beta

-microglobulina,

LDH,

albúmina,

síntomas

enfermedad

voluminosa,

enfermedad

extranodal, afectación medular). Según el IPI ajustado por la edad, el régimen R-CHOP se

acompañó de mejoras en los resultados tanto en los pacientes de algo riesgo como en los de

bajo riesgo.

Artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de MabThera/Rituxan para aliviar los signos y síntomas de la artritis

reumatoide quedó demostrada en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, de doble ciego y

controlados.

El estudio 1 fue un ensayo clínico comparativo de doble ciego, en el que participaron 517

pacientes que no habían respondido adecuadamente a uno o más inhibidores del TNF o no los

toleraban.

pacientes

seleccionables

presentaban

artritis

reumatoide

activa

grave,

diagnosticada con arreglo a los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). La

variable principal de valoración era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR20 en la

semana 24. Los pacientes recibieron dos infusiones i.v. de 1.000 mg de MabThera/Rituxan,

cada una de ellas tras una infusión i.v. de 100 mg de metilprednisolona y separadas por un

intervalo de 15 días. Todos los pacientes recibieron concomitantemente metotrexato oral (10-

25 mg/semana), así como 60 mg de prednisolona oral los días 2-7 y 30 mg los días 8-14 tras la

primera infusión. El seguimiento de los pacientes se prolongó más allá de la semana 24 para

evaluar las variables de valoración a largo plazo, incluida una evaluación radiográfica a las 56

semanas. Durante este periodo, los pacientes podían recibir nuevas tandas de rituximab según

el protocolo de un estudio de extensión abierto.

El estudio 2 fue un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego, con doble placebo, controlado y

multifactorial, en el que se compararon dos dosis diferentes de rituximab administrado con o sin

regímenes

corticosteroides

infusión,

asociación

metotrexato

semanalmente, en pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido al

tratamiento

menos

otros

FAME

(fármacos

antirreumáticos

modificadores

enfermedad).

El estudio 3 fue un ensayo clínico de doble ciego, con doble placebo y controlado, en el que se

evaluó rituximab en monoterapia y en asociación con ciclofosfamida o metotrexato en pacientes

con artritis reumatoide activa que no habían respondido antes a uno o más FAME. El grupo de

comparación en los tres estudios recibió metotrexato semanalmente (10-25 mg/semana).

Parámetros de actividad de la enfermedad

En los tres estudios, la administración de 2 dosis de 1.000 mg de rituximab incrementó la

proporción

pacientes

mejora

índice

como

mínimo en

comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (tabla 7). El efecto terapéutico fue

similar

independientemente

variables

como

factor

reumatoide,

edad,

sexo,

superficie

corporal, raza, número de tratamientos anteriores o estado clínico de los pacientes.

También

observó

mejoría

clínica

estadísticamente

significativa

todos

componentes

respuesta

(número

articulaciones

doloridas

inflamadas,

evaluación global del paciente y del médico, índice HAQ [medida de la incapacidad funcional],

evaluación del dolor y proteína C-reactiva [mg/dl]).

Tabla 7

Comparación entre estudios de la respuesta ACR en la semana 24 (población

ITT)

Respuesta

Placebo + MTX

Rituximab + MTX

Estudio 1

n = 201

n = 298

ACR20

36 (18%)

153 (51%)

ACR50

11 (5%)

80 (27%)

ACR70

3 (1%)

37 (12%)

Estudio 2

n = 143

n = 185

ACR20

45 (31%)

96 (52%)

ACR50

19 (13%)

61 (33%)

ACR70

6 (4%)

28 (15%)

Estudio 3

n = 40

n = 40

ACR20

15 (38%)

28 (70%)

ACR50

5 (13%)

17 (43%)

ACR70

2 (5%)

9 (23%)

0,0001;

0,001;

p < 0,05

En el estudio 3, la respuesta ACR20 en los pacientes tratados con rituximab en monoterapia fue

del 65%, frente al 38% en los que recibieron metotrexato solo (p = 0,025).

En los pacientes tratados con rituximab fue significativamente mayor el descenso del índice de

actividad de la enfermedad (DAS28) que en los que recibieron metotrexato solo. Una respuesta

EULAR buena o moderada la alcanzó un número significativamente mayor de pacientes

tratados con rituximab que con metotrexato solo (tabla 8).

Tabla 8 Comparación entre estudios de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24

(población ITT)

Placebo + MTX

Rituximab + MTX

2 × 1 g

Estudio 1

(n = 201)

(n = 298)

Variación del DAS28 (media [DE])

-0,4 (1,2)

-1,9 (1,6)*

Respuesta EULAR (%)

Ninguna

Moderada

Buena

50%*

Estudio 2

(n = 143)

(n = 185)

Variación media del DAS28 (DE)

–0,8 (1,4)

–2,0 (1,6)

Respuesta EULAR

Ninguna

Moderada

Buena

Estudio 3

n = 40

n = 40

Variación de la DAS (media [DE])

-1,3 (1,2)

-2,6 (1,3)

Respuesta EULAR

Ninguna

Moderada

Buena

*valor de p < 0,0001; los valores de p no se calcularon en los estudios 2 y 3

Respuesta radiográfica

En el estudio 1, realizado en pacientes que no habían respondido adecuadamente a uno o más

a uno o más inhibidores del TNF o no los toleraban, el daño estructural articular se evaluó

radiográficamente y se expresó como cambio del índice total de Sharp modificado y sus

componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio

articular. Al cabo de 56 semanas, en los pacientes del grupo rituximab + MTX era demostrable

una progresión radiográfica significativamente menor que en los del grupo con metotrexato solo.

La proporción de pacientes tratados con rituximab sin progresión de la erosión a las 56

semanas era también mayor (tabla 9).

Tabla 9 Valores medios de los cambios radiográficos durante 56 semanas en el estudio 1

Placebo + MTX

Rituximab + MTX

2 × 1 g

Estudio 1

(n = 184)

(n = 273)

Índice total de Sharp

2,31

1,00

p = 0,0046

Puntuación de la erosión

1,32

0,59

p = 0,0114

Puntuación del estrechamiento del

espacio articular

0,99

0,41

p = 0,0006

Proporción

pacientes

progresión de la erosión al cabo de

56 semanas

p = 0,0494

Parámetros de la calidad de vida

pacientes

tratados

rituximab

refirieron

mejora

todos

parámetros

autoevaluados

(cuestionarios

HAQ-DI,

FACIT-F

SF-36,

tablas

10).

alcanzaron

reducciones significativas en los índices de incapacidad (HAQ-DI) y fatiga (FACIT-F), así como

una mejoría de los aspectos de salud física y mental del cuestionario SF-36 en los pacientes

tratados con rituximab en comparación con los que recibieron metotrexato solo.

Tabla 10 Cuestionario de salud SF-36: cambio medio y de categoría de los valores

basales hasta la semana 24

Estudio 1

Estudio 2

Placebo

n = 197

Rituximab

n = 294

Placebo

n = 141

Rituximab

n = 178

Salud mental

Cambio

medio

(DE)

1,3 (9,4)

4,7 (11,8)

1,8 (8,0)

3.2 (11.2)

Valor de p*

0,0002

Mejorada

40 (20%)

111 (38%)

29 (21%)

60 (34%)

Sin cambios

128 (65%)

144 (49%)

99 (70%)

90 (51%)

Empeorada

29 (15%)

39 (13%)

13 ( 9%)

28 (16%)

Valor de p*

0,0015

Salud física

Cambio

medio

(DE)

0,9 (5,7)

5,8 (8,5)

1,96 (6,3)

6.1 (8.2)

Valor de p*

<0,0001

Mejorada

25 (13%)

141 (48%)

37 (26%)

88 (49%)

Sin cambios

158 (80%)

136 (46%)

92 (65%)

81 (46%)

Empeorada

14 ( 7%)

17 ( 6%)

12 ( 9%)

9 ( 5%)

Valor de p*

<0,0001

*No se realizó ningún test con los datos del estudio 2

Salud mental, cambio de la categoría: cambio > 6,33 = mejorada, -6,33<= cambio < 6,33 = sin

cambios, cambio < -6,33 = empeorada.

Salud física, cambio de la categoría: cambio > 5,42 = mejorada, -5,42<= cambio < 5,42 = sin

cambios, cambio < -5,42 = empeorada.

Tabla 11

Respuestas HAQ y FACIT–F en la semana 24 del estudio 1

Respuesta sem. 24:

cambio del valor basal

Placebo + MTX

n = 201

media (DE)

Rituximab + MTX

n = 298

media (DE)

Valor de p

-0,1 (0,5)

-0,4 (0,6)

<0,0001

FACIT-F

-0,5 (9,8)

-9,1 (11,3)

<0,0001

Health assessment questionnaire (HAQ),

Functional assessment of chronic illness

therapy (FACIT-F)

En la semana 24 y en los tres estudios, la proporción de pacientes tratados con rituximab con

una mejoría clínicamente relevante en el HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación

total individual > 0,25) fue mayor que entre los pacientes tratados con metotrexato solo.

Evaluaciones de laboratorio

En los estudios clínicos, aproximadamente el 10% de los pacientes con artritis reumatoide

presentaban HACA. En la mayoría de los pacientes, la detección de HACA no se asoció a

deterioro clínico o un mayor riesgo de reacciones a las infusiones siguientes. La presencia de

HACA puede estar relacionada con un empeoramiento de las reacciones a la infusión o de

reacciones alérgicas tras la segunda infusión de nuevas tandas; en raras ocasiones se ha

observado fallo en la depleción de células B después de nuevas tandas de tratamiento.

Entre los pacientes con un resultado positivo en el análisis del factor reumatoide (FR), en los

tres estudios se produjeron descensos pronunciados de las concentraciones de FR tras el

tratamiento con rituximab (intervalo: 45-64%, figura 1).

Figura 1 Cambio porcentual de la concentración total de FR a lo largo del tiempo en el

estudio 1 (población ITT, pacientes FR+)

Las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas totales, los recuentos totales de linfocitos

weeks

% change in RF

Rit+MTX (%change)

MTX (%change)

y las cifras de leucocitos se mantuvieron en general dentro de límites normales tras la

administración con MabThera/Rituxan, excepción hecha de una caída temporal del número de

leucocitos en las primeras cuatro semanas tras el tratamiento. Los títulos de anticuerpos

específicos IgG contra antígenos de paperas, rubéola, varicela, toxoide tetánico, gripe y

Streptococcus pneumococci permanecieron estables durante 24 horas tras la exposición a

MabThera/Rituxan en los pacientes con artritis reumatoide.

efectos

rituximab

diversos

biomarcadores

evaluaron

pacientes

participantes en un estudio clínico. En este subestudio se evaluó el impacto de una tanda única

de rituximab en los niveles de marcadores bioquímicos, a saber: marcadores de inflamación

(interleucina 6, proteína C-reactiva, proteína SAA [suero amiloide A], proteína S100 isotipos A8

y A9),

autoanticuerpos (FR

anticuerpos

antipéptidos

cíclicos

citrulinados)

producción

recambio óseo (osteocalcina y péptido aminoterminal del procolágeno [P1NP]). El tratamiento

con rituximab, en monoterapia o en asociación con metotrexato o ciclofosfamida, redujo los

niveles de marcadores inflamatorios significativamente en comparación con el metotrexato solo

durante las primeras 24 horas de seguimiento. Los niveles de marcadores de recambio óseo,

osteocalcina

P1NP

aumentaron

significativamente

rituximab

comparación

metotrexato solo.

Múltiples tandas de tratamiento

Terminado el periodo de estudio comparativo a doble ciego de 24 semanas, los pacientes

podían participar en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo. Los pacientes recibieron

nuevas tandas de MabThera/Rituxan según las necesidades de acuerdo con la evaluación por

el médico de la actividad de la enfermedad y sin tener en cuenta la cifra de linfocitos B

periféricos. El lapso de tiempo entre dos tandas variaba, pero la mayoría de los pacientes

fueron tratados de nuevo a los 6-12 meses de finalizada la tanda anterior. La necesidad de

retratamiento fue incluso menos frecuente en algunos pacientes. Cuando se continuó el

tratamiento, la respuesta fue al menos de igual magnitud que tras la tanda inicial, como

mostraba la variación del DAS28 (figura 2).

Figura 2 Variación media del DAS28 a lo largo del tiempo tras la primera y la segunda

tanda de tratamiento (población anti-TNF anterior)

Propiedades Farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación).

Distribución

Linfomas no hodgkinianos

De acuerdo con un análisis de farmacocinética poblacional en 298 pacientes con LNH que

habían recibido una única o múltiples infusiones de rituximab en monoterapia o en asociación

CHOP,

estimaciones

poblacionales

típicas

aclaramiento

específico

aclaramiento específico (CL

) probablemente influido por las células B o la masa tumoral y

volumen de distribución del compartimento central (V

) eran de 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,7 l,

respectivamente. La mediana estimada de la semivida de eliminación terminal del rituximab era

de 22 días (intervalo: de 6,1 a 52 días). El recuento basal de células CD19+ y el tamaño de las

lesiones tumorales contribuyeron en cierto grado a la variabilidad de los datos de CL

rituximab en los 161 pacientes que recibieron en infusión i.v. 4 dosis de 375 mg/m

a intervalos

semanales. Los pacientes con cifras más altas de células CD19+ o con lesiones tumorales

presentaban un CL

más alto. Ahora bien, una gran parte de la variabilidad interindividual de

se mantuvo tras la corrección realizada por el recuento de células CD19+ y el tamaño de

lesión tumoral. V

variaba en función de la superficie corporal y la quimioterapia CHOP. Esta

variabilidad de V

(27,1% y 19,0%), a la que contribuía la superficie corporal (de 1,53 a 2,32 m

y el régimen CHOP concomitante, era relativamente pequeña. Edad, sexo, raza y estado

general según la OMS no ejercían ningún efecto en la farmacocinética del rituximab. Este

análisis sugiere que de un ajuste posológico de rituximab con cualquiera de las covariables no

es de esperar una reducción significativa de su variabilidad farmacocinética.

A 203 pacientes con LNH no pretratados con rituximab se les administraron 4 dosis de rituximab

de 375 mg/m

en infusión i.v. a intervalos semanales. La C

máx

media tras la cuarta infusión era

de 486 µg/ml (intervalo: de 77,5 a 996,6 µg/ml). Las concentraciones séricas máxima y mínima

rituximab

estaban

relación

inversa

valores

basales

células

CD19+

circulantes y masa tumoral. La mediana de las concentraciones séricas en estado de equilibrio

era mayor en los pacientes que respondían que en los no respondedores. Las concentraciones

séricas eran más altas en los subtipos histológicos B, C y D de la IWF (International Working

Formulation) que en los pacientes con el subtipo A. El rituximab era detectable en el suero de

los pacientes 3-6 meses después de concluido el último tratamiento.

A 37 pacientes con LNH se les administraron 8 dosis de rituximab de 375 mg/m

en infusión i.v.

a intervalos semanales. La C

máx

aumentaba con cada nueva infusión, desde una media de 243

µg/ml

(intervalo: 16-582 µg/ml)

tras la primera

infusión

hasta

550 µg/ml

(intervalo:

171-

1.177 µg/ml) después de la octava.

El perfil farmacocinético del rituximab administrado en 6 infusiones de 375 mg/m

en asociación

con 6 ciclos de quimioterapia CHOP era similar al registrado tras la administración de rituximab

solo.

Artritis reumatoide

Tras la administración de dos infusiones i.v. de rituximab de 1.000 g cada una, separadas por

dos semanas, la semivida media terminal fue de 20,8 días (intervalo: 8,58-35,9 días); el

aclaramiento sistémico medio, de 0,23 l/día (intervalo: 0,091-0,67 l/día), y el volumen medio de

distribución en equilibrio, de 4,6 l (intervalo: 1,7-7,51 l). Un análisis de farmacocinética

poblacional de los mismos datos arrojó unos valores medios similares para el aclaramiento

sistémico y la semivida: 0,26 l/día y 20,4 días, respectivamente. Un análisis farmacocinético

poblacional reveló que la superficie corporal y el sexo eran las covariables más significativas

para explicar la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Tras el ajuste

por la superficie corporal, el volumen de distribución era mayor y el aclaramiento más rápido en

los sujetos masculinos que en los femeninos. Las diferencias farmacocinéticas asociadas al

sexo no se consideraron clínicamente importantes y, por tanto, no es necesario ajustar la dosis.

La farmacocinética del rituximab se evaluó en cuatro estudios tras dos dosis i.v. de 500 mg

y 1.000 mg los días 1 y 15. En todos estos estudios, la farmacocinética del rituximab fue

proporcional a la dosis en el intervalo limitado de dosis evaluadas. La C

máx

sérica media de

rituximab tras la primera infusión se situó entre 157 y 171

g/ml con 2 veces 500 mg y entre 298

y 341

g/ml con 2 veces 1.000 mg. Tras la segunda infusión, la C

máx

media se situó entre 183 y

g/ml con 2 veces 500 mg y entre 355 y 404

g/ml con 2 veces 1.000 mg. La media de la

semivida de eliminación terminal osciló entre 15 y 16,5 días con la dosis de 2 veces 500 mg y

entre 17 y 21 días con la de 2 veces 1.000 mg. La C

máx

media fue un 16-19% más alta tras la

segunda infusión con ambas dosis.

La farmacocinética del rituximab se evaluó tras dos dosis i.v. de 500 mg y 1.000 mg los días 1 y

15 después del retratamiento en la segunda tanda. La C

máx

sérica media de rituximab tras la

primera infusión se situó entre 170 y 175

g/ml con 2 veces 500 mg y entre 317 y 370

g/ml con

2 veces 1.000 mg. Tras la segunda infusión, la C

máx

fue de 207

g/ml con 2 veces 500 mg y de

377-386

g/ml con 2 veces 1.000 mg. Tras la segunda infusión, la media de la semivida de

eliminación terminal después de la segunda tanda fue de 19 días con la dosis de 2 veces 500

mg y de 21-22 días con la dosis de 2 veces 1.000 mg. Los parámetros farmacocinéticos del

rituximab eran comparables con las dos tandas de tratamiento.

Después de recibir la misma pauta de administración (2 dosis de 1.000 mg i.v., dos semanas

aparte), los parámetros farmacocinéticos en los pacientes con una respuesta inadecuada al

tratamiento con anti-TNF fue similar, con una concentración sérica media máxima de 369

g/ml

y una semivida terminal de 19,2 días.

Eliminación

Véase Distribución.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No existen datos farmacocinéticos de pacientes con menoscabo hepático o renal.

Instrucciones

uso,

manipulación

destrucción

remanente

utilizable

producto:

Extráigase la cantidad necesaria de MabThera/Rituxan en condiciones asépticas y dilúyase

hasta una concentración calculada de rituximab de 1-4 mg/ml en una bolsa de infusión con

solución salina acuosa al 0,9%, estéril y apirógena, o una solución acuosa de glucosa al 5%.

Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa con objeto de evitar la formación de

espuma.

medicamentos

parenterales

deben

inspeccionarse

visualmente

antes

administración para detectar eventuales partículas en suspensión o descoloración.

soluciones

MabThera/Rituxan

preparadas

para

infusión

permanecen

física

químicamente estables durante 24 horas a 2-8°C más otras 12 horas a temperatura ambiente.

Incompatibilidades

No se han descrito incompatibilidades entre MabThera/Rituxan y las bolsas o equipos de

infusión de cloruro de polivinilo o polietileno.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 30 de diciembre de 2013.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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15-10-2018

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6811 of Mon, 15 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Ritemvia (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Ritemvia (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Ritemvia (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6480 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Blitzima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Blitzima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Blitzima (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6228 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6230 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Rituzena (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Rituzena (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Rituzena (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4884 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-5-2018

Truxima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Truxima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Truxima (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2707 of Wed, 02 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety