MABTHERA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • MABTHERA
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicina biológica

Documentos

  • para el público en general:
  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.


    Solicitar el prospecto de información al público.

Localización

  • Disponible en:
  • MABTHERA
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • B-14-237-L01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto: MABTHERA

®

.

(Rituximab).

Forma farmacéutica: Solución para inyección SC.

Fortaleza: 120 mg/mL.

Presentación: Estuche por un bulbo de vidrio incoloro con 11,7 mL.

Titular del Registro

Sanitario, ciudad,

país: ROCHE REGISTRATION LTD, Welwyn Garden, Reino Unido de Gran Bretaña

e Irlanda del Norte.

Fabricante del producto

terminado, ciudad,

país: F. HOFFMANN – LA ROCHE LTD., Kaiseraugst, Suiza.

Producto terminado.

Número de Registro

Sanitario: B-14-237-L01.

Fecha de Inscripción: 3 de diciembre de 2014.

Composición:

Cada mL contiene:

Rituximab 120 mg

Hialuronidasa humana

recombinante (rHuPH20)

L-histidina

Clorhidrato de L-histidina

α, α-trehalosa, dihidrato

L-metionina

Polisorbato 80

Agua para inyección

Plazo de validez: 30 meses.

Condiciones de

almacenamiento: Almacenar de 2 a 8 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Linfomas no hodgkins

MABTHERA

®

está indicado para:

el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV no tratado previamente,

en asociación con quimioterapia;

la terapia de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular que haya respondido a la terapia

de inducción;

el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas,

asociación

quimioterapia

CHOP

(ciclofosfamida,

doxorubicina,

vincristina

prednisona).

Contraindicaciones:

MABTHERA

®

está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al rituximab, a cualquiera

de sus excipientes o a proteínas murinas.

Precauciones:

Pacientes con linfomas no hodgkinianos

Reacciones relacionadas con la infusión / administración

La administración de MABTHERA

®

en infusión comporta reacciones, que pueden estar relacionadas

con la liberación de citocinas u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citosinas puede

ser clínicamente indistinguible de una reacción de hipersensibilidad aguda.

Se han notificado reacciones cutáneas locales, incluidas las reacciones en el lugar de inyección, en

pacientes que recibieron MABTHERA

®

por vía s.c. Entre los síntomas se encontraban los siguientes:

dolor, hinchazón, induración, hemorragia, eritema, prurito y erupción. Algunas reacciones cutáneas

locales ocurrieron más de 24 horas después de la administración s.c. del fármaco. La mayoría de las

reacciones cutáneas locales observadas tras la administración de la formulación s.c. fueron leves o

moderadas y se resolvieron sin aplicar ningún tratamiento específico.

Todos los pacientes siempre deben recibir su primera dosis de MABTHERA

®

por la administración

intravenosa con el fin de evitar una administración irreversible de la dosis completa MABTHERA

®

durante el ciclo 1. Durante este ciclo, el paciente tendría el mayor riesgo de sufrir una reacción

relacionada con la infusión que se puede tratar efectivamente retardando o deteniendo la infusión. La

formulación subcutánea sólo debe administrarse en el segundo ciclo o posteriores. Los pacientes, que

son capaces de recibir la dosis de infusión de MABTHERA

®

IV completa, deberían seguir recibiendo

los ciclos posteriores con MABTHERA

®

IV. En los pacientes que son capaces de recibir la dosis de

infusión de MABTHERA

®

IV completo, ciclos posteriores de MABTHERA

®

se puede dar por vía

subcutánea mediante la formulación de MABTHERA

®

SC. Al igual que con la formulación intravenosa,

MABTHERA

®

SC debe administrarse como una inyección subcutánea en un ambiente donde un equipo

completo de reanimación este disponibles de inmediato y bajo la estrecha supervisión de un profesional

de la salud. La premedicación con un analgésico/antipirético y un antihistamínico debe administrarse

siempre

antes

cada

dosis

formulación

MABTHERA

®

premedicación

glucocorticoides también debe ser considerado.

Se debe observar a los pacientes durante al menos 15 minutos después de administrar MABTHERA

®

Puede ser apropiado un periodo más prolongado en pacientes con riesgo elevado de reacciones de

hipersensibilidad.

Se debe instruir a los pacientes para que se pongan inmediatamente en contacto con el médico que

los trata si en cualquier momento después de la administración del fármaco aparecen síntomas que

son indicativos de reacciones de hipersensibilidad graves o de un síndrome de liberación de citocinas.

Episodios pulmonares

Los episodios pulmonares han consistido en hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria

aguda. Algunos de ellos estuvieron precedidos de broncoespasmo y disnea graves. En ciertos casos,

los síntomas empeoraron progresivamente, mientras que en otros hubo una mejoría inicial seguida de

un deterioro clínico. Por ello, si un paciente presenta trastornos pulmonares u otros síntomas graves

asociados con la infusión, se lo debe mantener bajo estrecha vigilancia hasta la total resolución de los

síntomas. Dado que el riesgo es mayor en los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o

con infiltración tumoral de los pulmones, su tratamiento requiere especial precaución. La insuficiencia

respiratoria aguda puede acompañarse de infiltración intersticial pulmonar o edema, visibles en una

radiografía de tórax. Habitualmente, este síndrome se manifiesta dentro de la primera o segunda hora

de haber comenzado la primera infusión. En caso de trastornos pulmonares graves, la administración

de MABTHERA

®

ha de retirarse inmediatamente y debe instaurarse un tratamiento agresivo de los

síntomas.

Lisis tumoral aguda

MABTHERA

®

interviene en la lisis rápida de células CD20 positivas benignas y malignas. En pacientes

con cifras altas de linfocitos malignos circulantes se han descrito signos y síntomas (por ejemplo:

hiperuricemia,

hipercalcemia,

hipocalcemia,

hiperfosfatemia,

insuficiencia

renal

aguda

concentraciones altas de LDH) compatibles con el síndrome de lisis tumoral (SLT), tras la primera

infusión IV. Se considerará la conveniencia de profilaxis del síndrome de lisis tumoral en los pacientes

en riesgo de lisis tumoral aguda (pacientes con una masa tumoral grande o un número alto [> 25 x

/L] de células malignas en circulación, por ejemplo los pacientes con LLC o LCM). A tales pacientes

se los mantendrá en estrecha vigilancia y se realizarán los análisis de laboratorio pertinentes.

Los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con una lisis tumoral aguda deben recibir

el tratamiento médico adecuado.

Episodios cardiovasculares

Dada la posibilidad de hipotensión durante la administración de MABTHERA

®

, debe considerarse la

conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes de la administración hasta

el final de la misma. Se han descrito angina de pecho, arritmias cardíacas, como aleteo auricular y

fibrilación, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio en pacientes tratados con MABTHERA

®

. Por

consiguiente, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía.

Vigilancia del hemograma

Aunque MABTHERA

®

en monoterapia no es mielodepresor, el tratamiento de pacientes con cifras de

neutrófilos < 1,5 x 10

/L o de plaquetas < 75 x 10

/L exige especial precaución, ya es limitada la

experiencia clínica en tales pacientes.

Se evaluará en qué medida pueda ser necesario determinar la fórmula sanguínea, incluido el recuento

plaquetario, durante la monoterapia con MABTHERA

®

. Cuando MABTHERA

®

se administre con el

régimen CHOP o CVP, deben realizarse periódicamente hemogramas de acuerdo con las prácticas

médicas habituales.

Infecciones

No debe iniciarse el tratamiento con MABTHERA

®

en pacientes con infecciones graves activas.

Hepatitis B

En todos los pacientes, siempre ha de realizarse una prueba de detección del virus de la hepatitis B

(VHB) antes de comenzar el tratamiento con MABTHERA

®

. Como mínimo esto debe incluir el estado

HBsAg y HBcAb. Éstas pueden ser complementadas con otros marcadores apropiados, de acuerdo a

las normas locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MABTHERA

®

. Los

pacientes con serología positiva de hepatitis B deben consultar con médicos expertos en enfermedades

hepáticas antes de iniciar el tratamiento y se deben ser vigilados y supervisados de acuerdo a los

estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) durante la utilización de

MABTHERA

®

IV en pacientes con LNH o LLC. La mayoría de los pacientes habían recibido

MABTHERA

®

IV en asociación con quimioterapia o como parte de un trasplante de progenitores

hematopoyéticos. Los médicos que traten a pacientes con LNH o LLC deben considerar la posibilidad

de LEMP en el diagnóstico diferencial de los que refieran síntomas neurológicos; la consulta de un

neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.

Reacciones dermatológicas

Se han reportado reacciones dermatológicas severas tales como Necrólisis Epidérmica Tóxica y

Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal. En caso de tal evento, con una relación

causal con MABTHERA

®

, el tratamiento debe ser descontinuado permanentemente.

Inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos tras el tratamiento con

MABTHERA

®

; no se recomienda la vacunación con vacunas elaboradas con virus vivos.

Los pacientes tratados con MABTHERA

®

pueden recibir vacunas de virus no vivos. En algunos casos,

se pueden disminuir las tasas de respuesta. En un estudio no aleatorizado, pacientes con LNH de bajo

grado recidivante tratados con MABTHERA

®

IV en monoterapia, presentaron una tasa de respuesta

menor a la vacunación con antígeno tetánico, que sujetos de control sanos no tratados (16 % frente al

81%), al igual que para el neoantígeno KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin) (4 % frente al 76 % en la

evaluación de un aumento a más del doble del título de anticuerpos).

títulos

preterapéuticos

medios

anticuerpos

contra

diversos

antígenos

(Streptococcus

pneumoniae, virus de la gripe A, paperas, rubéola, varicela) se mantuvieron durante un mínimo de 6

meses tras el tratamiento con MABTHERA

®

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Experiencia obtenida en estudios clínicos de hemato-oncología

En las tablas siguientes se resume la frecuencia de reacciones adversas (RA) notificadas en los

estudios clínicos con MABTHERA

en monoterapia o en asociación con quimioterapia. Estas RA se

produjeron en estudios con un solo grupo o con una diferencia mínima del 2 % frente al grupo de

control

menos

principales

estudios

clínicos

aleatorizados.

se han

categorizado en las tablas de acuerdo con la incidencia más alta registrada en cualquiera de los

estudios clínicos principales. Las RA están enumeradas dentro de cada grupo de frecuencia por

orden descendente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuente ≥ 1/10, frecuente

≥ 1/100 a < 1/10 o poco frecuente ≥ 1/1.000 a < 1/100.

MABTHERA

®

en monoterapia / terapia de mantenimiento

Las reacciones adversas (RA) de la tabla 1 se basan en los datos de estudios en 356 pacientes con

linfoma de bajo grado o folicular que recibieron semanalmente MABTHERA

®

en monoterapia como

tratamiento o retratamiento de un linfoma no hodgkin. La tabla también contiene las RA basadas en

los datos de 671 pacientes con linfoma folicular que recibieron como terapia de mantenimiento por

espacio de hasta 2 años tras la respuesta a la terapia de inducción con CHOP o R-CHOP. Las RA se

notificaron hasta 12 meses después de la monoterapia y hasta 1 mes después de la terapia de

mantenimiento con MABTHERA

®

Tabla 1. Resumen de las RA notificadas en pacientes con linfoma de bajo grado o folicular que habían

recibido MABTHERA

®

en monoterapia (n = 356) o como terapia de mantenimiento (n = 166) en estudios

clínicos

Clasificación por

órganos y sistemas

de órganos

Muy frecuente

(≥ 10 %)

Frecuente (≥ 1 % - < 10

%)

Poco frecuente

(≥ 0,1 % - < 1 %

Raras

Muy raras

Frecuencia

no

conocida

Infecciones e

infestaciones

Infección

bacteriana,

infección vírica

Septicemia, neumonía,

+infección febril, +herpes

zoster, +infección

respiratoria, infección

fúngica, infección de

etiología desconocida

Infecciones

virales graves

Trastornos de la

sangre y del sistema

linfático

Neutropenia,

leucocitopenia

Anemia trombocitopénica

Trastornos de la

coagulación,

anemia aplásica

transitoria,

anemia

hemolítica,

linfoadenopatía

Aumento

transitorio

niveles séricos de

Neutropenia

tardía

Trastornos del

sistema inmunitario

Angioedema

Hipersensibilidad

Anafilaxis

Síndrome de lisis

tumoral, síndrome

liberación

citoquinas,

enfermedad

suero

Trombocitopenia

grave reversible

relacionada

la perfusión.

Trastornos del

metabolismo y la

nutrición

Hiperglucemia,

adelgazamiento, edema

periférico, edema facial,

aumento de la LDH,

hipocalcemia

Trastornos

psiquiátricos

Depresión,

nerviosismo

Trastornos del

sistema nervioso

Parestesias, hipoestesia,

agitación, insomnio,

vasodilatación, mareos,

ansiedad

Disgeusia

Neuropatía

periférica

parálisis

nervio facial

Neuropatía

craneal, pérdida

otros

sentidos

Trastornos oculares

Trastorno de la secreción

lacrimal, conjuntivitis

Pérdida grave de

visión

Trastornos auditivos

y laberínticos

Acufenos, otalgia

Pérdida

audición

Trastornos cardíacos

+infarto de miocardio,

arritmia, +fibrilación

auricular, taquicardia,

+trastorno cardíaco

+insuficiencia

ventricular

izquierda,

+taquicardia

supraventricular,

+taquicardia

ventricular,

+angina de

pecho,

+isquemia

miocárdica,

bradicardia

Acontecimientos

cardíacos

graves

Insuficiencia

cardíaca

Trastornos

vasculares

Hipertensión, hipotensión

ortostática, hipotensión

Vasculitis

(mayoritariamente

cutáneas),

vasculitis

leucoclástica

Trastornos

respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Broncoespasmo,

enfermedad respiratoria,

dolor torácico, disnea,

tos, rinitis

Asma,

bronquiolitis

obliterante,

trastorno

pulmonar,

hipoxia

Afección

pulmonar

intersticial

Insuficiencia

respiratoria

Infiltración

pulmonar

Trastornos

gastrointestinales

Náuseas

Vómitos, diarrea, dolor

abdominal, disfagia,

estomatitis,

estreñimiento, dispepsia,

anorexia, irritación

faríngea

Agrandamiento

abdominal

Perforación

gastrointestinal

Trastornos de la piel

y del tejido

subcutáneo

Prurito,

exantema

Urticaria, +alopecia,

sudoración, sudores

nocturnos

Reacciones

graves de la piel

bullosa, necrólisis

epidérmica tóxica

Trastornos

musculoesqueléticos,

del tejido conjuntivo

y óseos.

Hipertonía, mialgia,

artralgia, dolor de

espalda, dolor cervical,

dolor

Trastornos renales y

urinarios

Insuficiencia renal

Trastornos generales

y alteraciones en el

lugar de la

administración

Fiebre,

escalofríos,

astenia, cefalea

Dolor tumoral,

rubefacción, malestar

general, síndrome

seudogripal

Dolor en el sitio

de infusión

Exploraciones

complementarias

Disminución de

la IgG

La frecuencia de cada entrada se basó en las reacciones de todos los grados (de leve a grave),

salvo de las entradas marcadas con “+”, en las que el recuento se basó sólo en las reacciones

graves (≥ grado 3 de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]).

Sólo se indica la frecuencia más alta observada en los estudios.

MABTHERA

®

en asociación con quimioterapia en los LNH y la LLC

Las RA enumeradas en la tabla 2 se basan en los datos del grupo de MABTHERA

®

en estudios clínicos

controlados que se produjeron además de los observados en la

monoterapia y la terapia de

mantenimiento o con una frecuencia mayor: 202 pacientes con linfoma difuso de células B grandes

(LDCBG) tratados con R-CHOP, así como 234 y 162 pacientes con linfoma folicular tratados con R-

CHOP o R-CVP, respectivamente, y 397 pacientes con LLC no tratados previamente y 274 con LLC

recidivante / refractaria tratados con MABTHERA

®

en asociación con fludarabina y ciclofosfamida

(R-FC).

Tabla 2. Resumen de las RA graves notificadas en pacientes tratados con R-CHOP contra LDCBG (n

= 202), R-CHOP contra linfomas foliculares (n = 234), R-CVP contra linfomas foliculares (n = 162) o R-

FC contra leucemia linfocítica crónica en pacientes no tratados (n = 397) previamente o en recidiva /

refractarios (n = 274)

Clasificación por órganos y

sistemas

Muy frecuente

(≥ 10 %)

Frecuente

(≥ 1 % – < 10 %)

Infecciones e infestaciones

Bronquitis

bronquitis aguda, sinusitis, hepatitis

Trastornos de la sangre y del sistema

linfático

neutropenia

, neutropenia febril,

trombocitopenia

pancitopenia, granulocitopenia

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Alopecia

trastornos de la piel

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

fatiga, escalofríos

* Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuentemente sobre la base de un régimen R-FC en la LLC recidivante / refractaria.

Instauración

prolongada

retardada

neutropenia

después

tanda

R-FC

tratada previamente o

recidivante/refractaria.

El recuento se basó en frecuencia únicamente en las reacciones graves definidas en los estudios

clínicos como grado ≥ 3 de los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI.

Sólo se indica la frecuencia más alta observada en los estudios.

Los términos siguientes se han notificado como acontecimientos adversos; ahora bien, se notificaron

con una incidencia similar (< 2 % de diferencia entre los grupos) o menor en los grupos de

MABTHERA

®

control:

hematotoxicidad,

infección

neutropénica,

infección urinaria,

choque séptico, superinfección pulmonar, infección de un implante, septicemia estafilocócica, infección

pulmonar, rinorrea, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca, trastorno sensorial, trombosis venosa,

mucositis (sin especificar), síndrome seudogripal, edema de las extremidades inferiores, fracción

de eyección anormal, pirexia, deterioro del estado físico general, caída, fallo multiorgánico, trombosis

venosa profunda, hemocultivo positivo, control inadecuado de diabetes mellitus.

El perfil de seguridad de MABTHERA

®

en asociación con otras quimioterapias (por ejemplo: CHOP,

MCP, CHVP-IFN) es comparable al descrito para la asociación de MABTHERA

®

y CVP, CHOP o FC

en poblaciones equivalentes.

Formulación subcutánea

Las reacciones cutáneas locales, incluidas las reacciones en el lugar de la inyección, eran muy

comunes en los pacientes que recibieron MABTHERA

®

SC en estudios SparkThera (BP22333) y

SABRINA (BO22334), hasta en el 50 % de los pacientes en algún momento durante el tratamiento. Los

síntomas incluyen dolor, hinchazón, endurecimiento, hemorragia, eritema, prurito y erupción cutánea.

Todos los eventos observados después de la administración subcutánea fueron leves o moderados,

aparte

paciente

experimentó

episodio

erupción

lugar

de inyección de

Grado 3. El perfil de seguridad de MABTHERA

®

SC era de otra manera comparable al de la formulación

No se

observaron casos

anafilaxis

reacciones de

hipersensibilidad

graves,

síndrome

liberación de citoquinas o síndrome de lisis tumoral después de la administración SC en el programa

de desarrollo de la formulación subcutánea.

Más información sobre reacciones adversas graves seleccionadas

Reacciones relacionadas con la administración

Monoterapia durante 4 semanas

En más del 50 % de los pacientes

de los estudios clínicos se notificaron signos y síntomas

indicativos de reacción relacionada con la infusión, predominantemente durante la primera infusión.

En asociación con la infusión de MABTHERA

®

se han producido hipotensión, fiebre, escalofríos,

urticaria, broncoespasmo, angioedema, náuseas, fatiga, cefalea, prurito, disnea, rinitis,

vómitos,

rubefacción

dolor

sitio

enfermedad,

como

parte

complejo sintomático

relacionado con la infusión. También se han observado algunos rasgos de síndrome de lisis tumoral.

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los LDCBG, R-FC en la LLC)

Reacciones graves relacionadas con la infusión se produjeron en hasta un 12 % de todos los pacientes

en el primer ciclo de rituximab en

asociación

quimioterapia. La

incidencia

de síntomas

relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con la repetición de las infusiones

inferior al 1 % en cada ciclo. Otras reacciones descritas han sido dispepsia, erupción, hipertensión,

taquicardia y ciertos rasgos de síndrome de lisis tumoral. También se han notificado

infarto

miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Formulación subcutánea

El riesgo de reacciones agudas asociadas a la formulación subcutánea de MABTHERA

®

se evaluó en

dos estudios abiertos con pacientes con linfoma folicular durante la inducción y el mantenimiento

(SABRINA BO22334) y durante el mantenimiento solamente (SparkThera BP22333).

En SABRINA, reacciones graves relacionadas con la administración (grado ≥ 3) se informaron en dos

pacientes después de la administración de MABTHERA

®

SC (un paciente informando erupción en el

lugar de la inyección de Grado 3, y un paciente informando sequedad de boca de Grado 3); ambos se

producen después del ciclo de inducción 2, es decir, la primera dosis de MABTHERA

®

SC administrada

a cada paciente.

En SparkThera, no se reportaron reacciones graves relacionadas con la administración.

Infecciones

Monoterapia durante 4 semanas

MABTHERA

®

provocó la depleción de células B en un 70 – 80 % de los pacientes, pero sólo en una

minoría de ellos se acompañó de una reducción de las inmunoglobulinas séricas. Se describieron

infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y de etiología desconocida, independientemente

de la

valoración causal, en el 30,3 % de 356 pacientes. En un 3.9 % de los pacientes se describieron

infecciones graves (grado 3 ó 4), incluyendo sepsis.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

Durante el tratamiento con MABTHERA

®

se han observado frecuencias más altas de infección en

general, incluidas infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulativa por lo que respecta

a las infecciones notificadas tras el periodo de mantenimiento de 2 años.

Los datos de un estudio clínico de fase III incluían dos casos de LEMP en pacientes con LNH,

ocurridos tras la progresión de la enfermedad y el retratamiento (v. Advertencias especiales y

precauciones de uso).

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG], R-FC

en la LLC)

No se ha observado una mayor frecuencia de infecciones o infestaciones. Las infecciones más

frecuentes eran de las vías respiratorias superiores y se notificaron en el 12,3 % de los pacientes

tratados con R-CVP y el 16,4 % de los que recibieron CVP. Infecciones graves se notificaron en el 4,3

% de los pacientes tratados con R-CVP y el 4,4 % de los que recibieron CVP. En este estudio no se

identificó alguna infección potencialmente letal.

En el estudio con R-CHOP, la incidencia global de infecciones de grado 2 a 4 fue del 45,5 % en el

grupo de R-CHOP y del 42,3 % en el grupo de CHOP. Las infecciones micóticas de grado 2 a 4

fueron más frecuentes en el grupo de R-CHOP (4,5 % frente a 2,6 % en el grupo de CHOP); esta

diferencia

debió

mayor

incidencia

candidiasis

localizadas

durante

periodo

tratamiento. La incidencia de herpes zoster de grado 2 a 4 fue también mayor en el grupo de R-

CHOP (4,5 %) que en el grupo de CHOP (1,5 %); de los 9 casos registrados en el grupo de R-

CHOP, 7 ocurrieron durante la fase de tratamiento. La proporción de pacientes con infecciones de

grado 2 a 4 o neutropenia febril fue del 55,4 % en el grupo de R-CHOP y del 51,5 % en el grupo de

CHOP.

En los pacientes con LLC, la incidencia de hepatitis B de grado 3 ó 4 (reactivación e infección

primaria) fue del 2 % en el grupo de R-FC frente al 0 % en el grupo de FC.

Reacciones hematológicas

Monoterapia durante 4 semanas

Neutropenia grave (grado 3 ó 4) se notificó en el 4,2 % de los pacientes; anemia grave en el 1,1 %, y

trombocitopenia grave en el 1,7 %.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

incidencia

leucocitopenia

(grupo

observación:

2 %;

grupo

MABTHERA

®

5 %)

neutropenia (grupo de observación: 4 %; grupo de MABTHERA

®

: 10 %) de grado 3 ó 4 fue mayor

en el grupo de MABTHERA

®

que en el de observación. La incidencia de trombocitopenia de grado

3 ó 4 (grupo de observación: 2 %; grupo de MABTHERA

®

: < 1 %) fue baja. En aproximadamente la

mitad de los pacientes con datos disponibles sobre recuperación de células B tras el tratamiento de

inducción con MABTHERA

®

, transcurrieron 12 o más meses hasta la normalización de las cifras de

células B.

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG], R-

FC en la LLC)

Durante el tratamiento en los estudios de MABTHERA

®

en asociación con quimioterapia se notificaron

habitualmente frecuencias más altas de leucocitopenia de grado 3 ó 4 (R-CHOP 88 % frente a CHOP

79 %, R-FC 23 % frente a FC 12 %) y de neutropenia (R-CVP 24 % frente a CVP 14 %; R-CHOP

97 % frente a CHOP 88 %, R-FC 30 % frente a FC 19 % en la LLC no tratada previamente) que

con la quimioterapia sola. Ahora bien, la incidencia mayor de neutropenia en los pacientes tratados con

MABTHERA

®

quimioterapia

acompañó

incidencia

más alta

infecciones

infestaciones

recibieron

quimioterapia

sola.

estudios

de LLC

tratada

previamente y LLC recidivante / refractaria se ha observado que en algunos casos la neutropenia se

prolongó o se manifestó tardíamente tras el tratamiento en el grupo de MABTHERA

®

IV más FC.

No se observaron diferencias relevantes entre los grupos por lo que respecta a la anemia o la

trombocitopenia de grado 3 ó 4.

En el estudio sobre el tratamiento de primera línea de la LLC se notificó anemia de grado 3 ó 4 en el 4

% de los pacientes tratados con R-FC frente al 7 % de los que recibieron FC, y trombocitopenia de

grado 3 ó 4 en el 7 % del grupo de R-FC frente al 10 % en el grupo de FC. En el estudio de la LLC

recidivante / refractaria se notificó anemia de grado 3 ó 4 en el 12 % de los pacientes tratados con R-

FC frente al 13 % de los que recibieron FC, y trombocitopenia de grado 3 ó 4 en el 11 % del grupo de

R-FC frente al 9 % del grupo de FC.

Trastornos cardiovasculares

Monoterapia durante 4 semanas

En el 18,8 % de los pacientes se describieron acontecimientos adversos de tipo cardiovascular

durante

periodo

tratamiento.

más

frecuentes

fueron

hipotensión

hipertensión.

notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluidas taquicardia ventricular y supraventricular) y

angina de pecho durante una infusión IV de MABTHERA

®

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

La incidencia de trastornos cardíacos de grado 3 ó 4 fue comparable en los dos grupos. Episodios

cardíacos graves se notificaron en < 1 % de los pacientes del grupo de observación y el 3 % de los del

grupo de MABTHERA

®

y consistieron en fibrilación auricular (1 %), infarto de miocardio (1 %),

insuficiencia ventricular izquierda (< 1 %) e isquemia miocárdica (< 1 %).

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG], R-

FC en la LLC)

En el estudio con R-CHOP, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 ó 4 – sobre todo arritmias

supraventriculares del tipo de taquicardia supraventricular, aleteo auricular o fibrilación auricular – fue

superior en el grupo de R-CHOP (6,9 % de los pacientes) que en el grupo de CHOP (1,5 % de los

pacientes). Todas estas arritmias se presentaron en relación con la infusión de MABTHERA

®

estaban asociadas a factores predisponentes, como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o

enfermedades

respiratorias

cardiovasculares

preexistentes

Advertencias

especiales

precauciones de uso). No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en

incidencia de otras reacciones adversas cardíacas de grado 3 ó 4, como insuficiencia cardíaca,

miocardiopatía o signos de cardiopatía isquémica.

En la LLC, la incidencia global de trastornos cardíacos de grado 3 ó 4 fue baja tanto en el estudio

como tratamiento de primera línea (R-FC: 4 %; FC: 3 %) como en el estudio de pacientes en

recidiva / refractarios (R-FC: 4 %; FC: 4 %).

Concentraciones de IgG

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite

inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/L) en ambos grupos: observación y MABTHERA

®

. En el grupo

de observación, la mediana de las cifras de IgG aumentó después por encima del LIN; en cambio,

durante el tratamiento con MABTHERA

®

se mantuvo constante. La proporción de pacientes con

concentraciones de IgG por debajo del LIN fue de aproximadamente el 60 % en el grupo de

MABTHERA

®

a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de

observación disminuyó (36 % al cabo de 2 años).

Trastornos neurológicos

Politerapia (R-CVP en los LNH; R-CHOP en los linfomas difusos de células B grandes [LDCBG], R-

FC en la LLC)

Durante el periodo de tratamiento, el 2 % de los pacientes del grupo de R-CHOP – todos ellos con

factores

riesgo

cardiovascular

presentaron

accidentes

cerebrovasculares

tipo

tromboembólico durante el primer ciclo de tratamiento. No se apreciaron diferencias entre ambos

grupos en cuanto a incidencia de otros episodios tromboembólicos. En cambio, el 1,5 % de los

pacientes del grupo de CHOP sufrieron episodios cerebrovasculares, todos ellos durante el periodo de

seguimiento.

En la LLC, la incidencia global de trastornos del sistema nervioso de grado 3 ó 4 fue baja, tanto en el

estudio del tratamiento de primera línea (R-FC: 4 %; FC: 4 %) como en el estudio en pacientes en

recidiva / refractarios (R-FC: 3 %; FC: 3 %).

Subpoblaciones

Monoterapia: 4 semanas de tratamiento

Ancianos (+ 65 años)

La incidencia de RA de cualquier tipo y de RA de grado 3 ó 4 fue similar en los ancianos y los pacientes

más jóvenes (88,3 % frente al 92,0 % para cualquier RA y 16,0 % frente al 18,1 % para RA de grado 3

ó 4).

Politerapia

Ancianos (+ 65 años)

La incidencia de acontecimientos adversos sanguíneos y linfáticos de grado 3 ó 4 fue mayor en los

ancianos (+ 65 años) que en los pacientes más jóvenes, entre los pacientes con LLC no tratada

anteriormente o recidivante / refractaria.

Enfermedad voluminosa (bulky)

La incidencia de RA de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes con enfermedad voluminosa que en

los pacientes sin afección voluminosa (25,6 % frente al 15,4 %). En cambio, la incidencia de RA de

cualquier tipo fue similar en ambos grupos (92,3 % en el de enfermedad voluminosa frente al 89,2 %

en el de enfermedad no voluminosa).

Retratamiento con monoterapia

El porcentaje de pacientes que notificaron RA de cualquier tipo o RA de grado 3 ó 4 tras el

retratamiento con nuevas tandas de MABTHERA

®

fue similar al descrito tras la exposición inicial

(95,0 % frente al 89,7 % para cualquier RA y 13,3 % frente al 14,8 % para RA de grado 3 ó 4).

Experiencia tras la comercialización

Posología y modo de administración:

Instrucciones generales

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico

prescriptor.

Es importante verificar el etiquetado del producto para asegurarse de que la formulación apropiada

(SC) sea la administrada al paciente, según lo prescrito.

MABTHERA

®

formulación SC no está indicada para administración intravenosa (v. Instrucciones de

uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto).

MABTHERA

®

debe administrarse como una inyección subcutánea en un ambiente donde un equipo

completo de reanimación esté disponible de inmediato y bajo la estrecha supervisión de un profesional

de salud con experiencia.

MABTHERA

®

debe inyectarse por vía subcutánea en la pared abdominal y nunca en zonas donde la

piel esté enrojecida, contusionada, dolorosa, dura o en zonas donde haya lunares o cicatrices. No hay

datos disponibles sobre la realización de la inyección en otros sitios del cuerpo, por lo tanto, las

inyecciones deben limitarse a la pared abdominal.

Durante el curso del tratamiento con MABTHERA

®

SC, otros medicamentos para la administración

subcutánea deben administrarse preferiblemente en diferentes sitios.

Si se interrumpe una inyección, se puede reanudar o se puede utilizar otro lugar, si es apropiado.

Dosis habitual

Linfomas no hodgkins de bajo grado o foliculares

Como

premedicación

deben

administrarse

siempre

analgésico

antipirético

(por

ejemplo:

paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo: difenhidramina) antes de cada infusión / administración

de MABTHERA

®

También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides, particularmente si MABTHERA

®

se administra con quimioterapia que contenga esteroides.

Formulación subcutánea

Todos los pacientes siempre deben recibir su primera dosis de MABTHERA

®

por administración

intravenosa. La formulación subcutánea sólo debe administrarse en el segundo ciclo o posteriores.

Monoterapia subcutánea

La dosis recomendada de MABTHERA

®

SC utilizada como monoterapia para pacientes adultos es

una dosis fija de inyección subcutánea de 1400 mg, independientemente del área de la superficie

corporal del paciente.

Terapia combinada subcutánea

MABTHERA

®

SC debe ser administrado en el día 0 o el día 1 de cada ciclo de quimioterapia después

de la administración del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si es aplicable.

La dosis recomendada de MABTHERA

®

IV en combinación con cualquier quimioterapia es de 375

mg/ m

de superficie corporal por vía intravenosa durante el primer ciclo, seguido por la inyección

subcutánea a una dosis fija de 1400 mg, independientemente del área de la superficie corporal del

paciente.

1er ciclo R-IV con CVP + 7 ciclos de R-SC con CVP (21 días / ciclo).

1er ciclo R-IV con MCP + 7 ciclos de R-SC con MCP (28 días / ciclo).

1er ciclo de I-IV con CHOP + 7 ciclos de R-SC con CHOP (21 días / ciclo), o un total de 6 ciclos

(primero IV, a continuación 5 SC) si una remisión completa se consigue después de 4 ciclos.

1er ciclo R-IV con CHVP-interferón + 5 ciclos de R-SC con CHVP-interferón (21 días / ciclo).

Primera infusión intravenosa

La primera administración de MABTHERA

®

siempre debe ser administrada por infusión intravenosa a

una dosis de 375 mg/m

de superficie corporal. La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50

mg/h, posteriormente, la tasa puede ser escalada en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta

un máximo de 400 mg/h.

Inyecciones subcutáneas subsiguientes

Los pacientes que no son capaces de recibir la dosis de infusión de MABTHERA

®

IV completa, deberían

seguir recibiendo los ciclos subsiguientes con dosis de MABTHERA

®

En los pacientes que son capaces de recibir la dosis de infusión de MABTHERA

®

IV completa, ciclos

posteriores

MABTHERA

®

pueden

vía

subcutánea

usando

formulación

MABTHERA

®

SC (véase la sección Advertencias especiales y precauciones de uso).

La inyección de MABTHERA

®

SC debe administrarse durante 5 minutos aproximadamente.

Retratamiento tras una recaída

Los pacientes que han respondido a MABTHERA

®

inicialmente, pueden ser tratados de nuevo con

MABTHERA

®

SC a una dosis de 1400 mg, administrados como una inyección subcutánea una vez

por semana durante 4 semanas.

Tratamiento de mantenimiento

Pacientes previamente no tratados después de la respuesta al tratamiento de inducción, pueden

recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

SC determinado a 1400 mg una vez cada 2 meses

hasta la progresión de la enfermedad o por un período máximo de dos años (12 inyecciones).

Linfomas no hodgkins difusos de células B grandes

Como

premedicación

deben

administrarse

siempre

analgésico

antipirético

(por

ejemplo:

paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo: difenhidramina) antes de cada infusión / administración

de MABTHERA

®

También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides, particularmente si MABTHERA

®

se administra con quimioterapia que contenga esteroides.

Tratamiento inicial

Todos los pacientes siempre deben recibir su primera dosis de MABTHERA

®

por administración

intravenosa. La formulación subcutánea sólo debe administrarse en el segundo ciclos o posteriores.

MABTHERA

®

SC se

debe

utilizar

combinación

quimioterapia

CHOP

(ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina y prednisona). La dosis recomendada de MABTHERA

®

SC es 1400 mg,

administrado en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos después de la administración

IV del componente glucocorticoide de CHOP

Primera infusión intravenosa

La primera administración de MABTHERA

®

IV debe ser administrada por infusión intravenosa a una

dosis de 375 mg/m

de superficie corporal. La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50

mg/h, posteriormente, la tasa puede ser escalada en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta

un máximo de 400 mg/h.

Inyecciones subcutáneas subsiguientes

Los pacientes que no son capaces de recibir la dosis de infusión de MABTHERA

®

IV completa,

deberían seguir recibiendo los ciclos subsiguientes con dosis de MABTHERA

®

En los pacientes que son capaces de recibir la dosis de infusión de MABTHERA

®

IV completa, ciclos

posteriores

MABTHERA

®

pueden

vía

subcutánea

usando

formulación

MABTHERA

®

SC (véase la sección Advertencias especiales y precauciones de uso).

Pautas posológicas especiales

Niños y adolescentes

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de MABTHERA

®

en niños y adolescentes.

Ancianos

No se requieren ajustes posológicos en los ancianos (edad > 65 años).

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Hasta el presente son limitados los datos sobre la posibilidad de interacción farmacológica con

MABTHERA

®

En los pacientes con LLC, la coadministración con MABTHERA

®

IV no parecía tener algún efecto en la

farmacocinética de la fludarabina o la ciclofosfamida; por otro lado, no se observó algún efecto de la

fludarabina ni de la ciclofosfamida en la farmacocinética de MABTHERA

®

La coadministración de metotrexato no tenía algún efecto en la farmacocinética de MABTHERA

®

los pacientes con AR.

Los pacientes con anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) o antiquiméricos (HACA) pueden

experimentar reacciones alérgicas si reciben otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o para

diagnóstico.

En el programa de estudios clínicos de la AR, 373 pacientes tratados con MABTHERA

®

recibieron

tratamiento ulterior con otros fármacos modificadores de la enfermedad (FAME); de ellos, 240

recibieron un FAME biológico. En estos pacientes, la tasa de infección grave durante el tratamiento

con MABTHERA

®

(antes del FAME biológico) fue de 6,1 por 100 pacientes/año frente a 4,9 por 100

pacientes/año tras el tratamiento con el FAME biológico

Uso en embarazo y lactancia:

Embarazo

Formulación intravenosa y subcutánea

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

Los estudios de toxicidad en el desarrollo realizados con macacos de Java (Macaca fascicularis) no

han revelado algún indicio de embriotoxicidad en el útero. En las crías recién nacidas de madres

expuestas a MABTHERA

®

se observó depleción de poblaciones de células B durante la fase posnatal.

No se han estudiado en ensayos clínicos las cifras de células B en neonatos humanos tras la

exposición materna a MABTHERA

®

. Aunque no hay datos adecuados y bien controlados de estudios

en mujeres embarazadas, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en

algunos lactantes de madres expuestas al rituximab durante el embarazo. Por ello, MABTHERA

®

debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que

el riesgo.

Las mujeres en edad fértil deben aplicar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con

MABTHERA

®

y los 12 meses siguientes.

Formulación subcutánea

formulación

contiene

hialuronidasa

recombinante

humana

(rHuPH20).

estudios

farmacocinética y toxicología en animales demuestran reducciones en el peso fetal y el aumento del

número de reabsorciones después de la inyección de rHuPH20, a niveles de exposición sistémica

materna comparables a los que podrían ocurrir después de la administración en bolo IV accidental de

un único vial de la formulación de MABTHERA

®

SC en los seres humanos, sobre la base de los

supuestos más conservadores posibles. Además, durante el programa de desarrollo de rituximab SC,

se encontró que un paciente tenía niveles medibles de rHuPH20 en muestras de sangre extraídas

después de la administración SC. No se observaron eventos adversos en este paciente.

Para reducir el riesgo potencial adicional de toxicidad embriofetal debido a la exposición a rHuPH20,

los pacientes que conciben mientras son tratados con MABTHERA

®

SC, deben interrumpir el

tratamiento con la formulación SC.

Lactancia

No se sabe si el rituximab pasa a la leche materna. Teniendo en cuenta, sin embargo, que las IgG de

la madre pasan a la leche materna, no debe administrarse MABTHERA

®

a madres lactantes.

Uso en pediatría

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de MABTHERA

®

en niños y adolescentes. Se ha

observado hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con MABTHERA

®

, en algunos

casos grave, y que requirió tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas durante largo tiempo. No se

conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias:

No se han efectuado estudios sobre el efecto de MABTHERA

®

en la capacidad de conducir vehículos

y utilizar maquinarias, pero la actividad farmacológica y los eventos adversos notificados hasta

ahora no indican que sea probable un efecto tal.

Sobredosis:

Está disponible experiencia limitada de ensayos clínicos en humanos con dosis superiores a las dosis

intravenosas aprobadas de MABTHERA

®

. La dosis más alta IV probada en seres humanos hasta

la fecha es 5000 mg (2.250 mg/m

), probado en un estudio de escalado de dosis en pacientes

con leucemia linfocítica crónica. No se identificaron señales de seguridad adicionales. Los pacientes

que experimentan sobredosis, deben tener la interrupción inmediata de su infusión y ser estrechamente

monitorizados.

Tres pacientes del ensayo de MABTHERA

®

SC SABRINA (BO22334) recibieron inadvertidamente la

formulación SC por vía IV hasta una dosis máxima de rituximab de 2.780 mg, sin algún efecto adverso.

Los pacientes que experimentan sobredosis o errores de medicación con MABTHERA

®

SC, deben ser

estrechamente monitorizados.

Se debe considerar la idoneidad de controlar regularmente el hemograma completo y tener en

cuenta el mayor riesgo de infección mientras dura la depleción de células B.

Propiedades farmacodinámicas:

Código ATC: L01X X20

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos

Mecanismo de acción

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino / humano, que se une específicamente al

antígeno transmembranario CD20. Este antígeno se halla en los linfocitos pre-B y B maduros, pero

no en las células madre hematopoyéticas, las células pro-B, las células plasmáticas fisiológicas ni en

otros tejidos fisiológicos. El antígeno CD20 se expresa en más del 95 % de todos los LNH de células

B. Este antígeno no se internaliza tras la unión al anticuerpo ni se excreta de la superficie celular al

medio circundante. El CD20 no circula en el plasma como antígeno libre, de modo que no compite

por la unión a los anticuerpos.

Rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B y desencadena reacciones inmunológicas

mediadoras de la lisis de las células B. Mecanismos posibles de la lisis celular son la citotoxicidad

dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) y la

inducción de apoptosis. Estudios in vitro han demostrado que el rituximab sensibiliza líneas de

linfomas

de células

humanas farmacorresistentes

efectos

citotóxicos

determinados

quimioterápicos.

El recuento de células B periféricas descendió hasta valores inferiores a la normalidad tras la

primera

dosis

MABTHERA

®

pacientes

tratados

neoplasias

hematológicas,

recuperación de la cifra de células B comenzó dentro de los 6 meses siguientes al inicio del

tratamiento, normalizándose por lo general en el plazo de 12 meses de concluido éste, aunque en

algunos pacientes puede tardar más.

En los pacientes con artritis reumatoide, la duración de la depleción de células B varió de unos a

otros. La mayoría de ellos continuaron recibiendo tratamiento antes de la recuperación plena de las

células B. Una pequeña proporción de pacientes tuvo depleción periférica de células B, con duración

de dos años o más después de la última dosis de MABTHERA

®

El resultado de la determinación de HAMA (anticuerpos humanos antimurinos) no fue positivo en

alguno de los 67 pacientes evaluados. De los 356 pacientes con LNH en los que se evaluaron los

anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA), el 1,1 % (4 pacientes) arrojó un resultado positivo.

Ensayos clínicos / Eficacia

Linfomas no hodgkin de bajo grado o foliculares

Monoterapia

Tratamiento inicial, 4 dosis a intervalos semanales

En el estudio clínico fundamental, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B

recidivante o quimiorresistente, recibieron 375 mg/m

de MABTHERA

®

en infusión IV semanal hasta

completar cuatro dosis. La tasa global de respuesta (TGR) en la población con intención de tratar (ITT)

fue del 48 % (IC del 95 %: 41 – 56 %), con un 6 % de respuestas completas (RC) y un 42 % de

respuestas parciales (RP). La mediana proyectada del tiempo hasta la progresión (TTP) en los

pacientes respondedores fue de 13,0 meses.

En un análisis de subgrupos, la TGR fue mayor en los pacientes con los subtipos histológicos B, C y D

de la International Working Formulation (IWF) que en los que presentaban el subtipo A (58 % y 12 %,

respectivamente), en los pacientes cuya lesión más grande era < 5 cm frente a aquellos con un diámetro

máximo de las lesiones > 7 cm (53 % y 38 %, respectivamente) y, asimismo, mayor en los recidivantes

con enfermedad quimiosensible que en los recidivantes con enfermedad quimiorresistente (definida

como duración de la respuesta < 3 meses) (50 % y 22 %, respectivamente). La TGR fue del 78 %

en los pacientes que habían recibido previamente un autotrasplante de médula ósea (ATMO) frente

al 43 % en los pacientes sin ATMO. No se apreciaron efectos estadísticamente significativos (prueba

exacta de Fisher) sobre la respuesta a MABTHERA

®

para las siguientes variables: edad, sexo, grado

del linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de afección voluminosa, LDH normal o elevada

y presencia de enfermedad extraganglionar.

Se apreció una correlación estadísticamente significativa entre las tasas de respuesta y la afectación

medular. Respondieron al tratamiento el 40 % de los pacientes con afectación de la médula ósea,

frente a un 59 % de los pacientes sin afectación de la misma (p = 0,0186). Este dato no se vio

confirmado por un análisis de regresión logística escalonada, en el que se identificaron los siguientes

factores pronóstico: tipo histológico, positividad bcl-2 en situación basal, resistencia a la última

quimioterapia recibida y enfermedad voluminosa.

Tratamiento inicial, 8 dosis a intervalos semanales

En un estudio clínico multicéntrico con un solo grupo, 37 pacientes con LNH de bajo grado o

folicular de células B recidivante o quimiorresistente recibieron 375 mg/m

de MABTHERA

®

infusión IV semanal hasta completar ocho dosis. La TGR fue del 57 % (IC del 95 %: 41 – 73 %; RC:

14 %; RP: 43 %), con una mediana proyectada del tiempo hasta la progresión de 19,4 meses

(intervalo: 5,3 – 38,9 meses) en los pacientes respondedores.

Tratamiento inicial, enfermedad voluminosa, 4 dosis a intervalos semanales

En los datos combinados de tres estudios, 39 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de

células B recidivante o quimiorresistente, con afección voluminosa (lesión ≥ 10 cm de diámetro),

recibieron 375 mg/m

de MABTHERA

®

en infusión IV semanal hasta completar cuatro dosis. La TGR

fue del 36 % (IC del 95 %: 21 – 51 %; RC: 3 %; RP: 33 %), con una mediana del TTP de 9,6 meses

(intervalo: 4,5 – 26,8 meses) en los pacientes respondedores.

Retratamiento, 4 dosis a intervalos semanales

En un estudio multicéntrico con un solo grupo, 58 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de

células B recidivante o quimiorresistente, que habían tenido una respuesta clínica objetiva a una

tanda anterior de MABTHERA

®

, recibieron retratamiento con 375 mg/m

de MABTHERA

®

en infusión

IV semanal hasta completar cuatro dosis. Tres de ellos habían recibido dos tandas de MABTHERA

®

antes del reclutamiento, por lo que recibieron una tercera tanda en el estudio. Dos pacientes recibieron

dos veces retratamiento en el estudio. La TGR de los 60 retratamientos del estudio fue del 38 % (IC del

95 %: 26 – 51 %; RC: 10 %; RP: 28 %), con una mediana proyectada del TTP de 17,8 meses (intervalo:

5,4 – 26,6 meses) en los pacientes respondedores. Este resultado aventaja al TTP obtenido tras la

tanda anterior de MABTHERA

®

(12,4 meses).

En asociación con quimioterapia

Tratamiento inicial

En un estudio abierto y aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratado

previamente recibieron, bien quimioterapia CVP (750 mg/m

de ciclofosfamida, 1,4 mg/m

de vincristina

hasta un máximo de 2 mg el día 1 y 40 mg/m

/día de prednisolona los días 1 a 5) cada 3 semanas

durante 8 ciclos, bien 375 mg/m

de MABTHERA

®

IV con CVP (R-CVP). MABTHERA

®

se administró

en el primer día de cada ciclo de tratamiento. Un total de 321 pacientes (R-CVP: 162; CVP: 159)

recibieron tratamiento y fueron evaluados para determinar la eficacia.

La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. En la variable principal de valoración,

el tiempo hasta el fracaso terapéutico, R-CVP proporcionó un beneficio significativo sobre CVP (27

frente a 6,6 meses, p < 0,0001, prueba de rangos logarítmicos). La proporción de pacientes con

respuesta tumoral (RC, RC no confirmada, RP) fue significativamente más alta (p < 0,0001, prueba

de χ cuadrado) en el grupo de R-CVP (80,9 %) que en el grupo de CVP (57,2 %). El tratamiento con

R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o la muerte en

comparación

(33,6

14,7

meses,

respectivamente;

<

0,0001,

prueba

rangos

logarítmicos). La mediana de la duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo de R-CVP y

de 13,5 meses en el grupo de CVP (p < 0,0001, prueba de rangos logarítmicos). La diferencia de

supervivencia global entre los grupos de tratamiento revelaba un fuerte beneficio clínico (p = 0,029,

prueba de rangos logarítmicos con estratificación por centros): la tasa de supervivencia a los 53 meses

fue del 80,9 % en el grupo de R-CVP y del 71,1 % en el grupo de CVP.

resultados

otros

tres

estudios

aleatorizados

MABTHERA

®

asociación

quimioterapia distinta a CVP (CHOP, MCP, CHVP / interferón alfa) también han demostrado mejoras

significativas de la tasa de respuesta, los parámetros dependientes del tiempo y la supervivencia global.

En la tabla 4 se resumen los resultados principales de los cuatro estudios.

Tabla 4. Resumen de los resultados principales de cuatro estudios de fase III aleatorizados en los que

se evaluaron los beneficios de MABTHERA

en asociación con diferentes regímenes quimioterápicos

en linfomas foliculares

Estudio

Tratamiento, n

Mediana de

seguimiento

meses

TRG,

%

RC,

%

Mediana de

THF/SSP/SSA, meses

Tasa de SG,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Mediana de THP: 14.7

33,6

p < 0,0001

53 meses

71,1

80,9

p=0.029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

Mediana de THF: 2.6 años

No se

alcanzó

p < 0,001

18 meses

p=0.016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

Mediana de SSP: 28.8

No se

alcanzó

p < 0,0001

48 meses

p=0.0096

FL2000

CHVP-IFN, 183

CHVP-IFN,

Mediana de SSA: 36

No se

alcanzó

p < 0,0001

42 meses

p=0.029

THP: tiempo hasta la progresión o la muerte.

SSP: supervivencia sin progresión.

THF: tiempo hasta el fracaso del tratamiento.

Tasa de SG: tasa de supervivencia en el momento de los análisis.

Terapia de mantenimiento

LNH folicular no tratado previamente

En un ensayo de fase III prospectivo,

multicéntrico, internacional, sin enmascaramiento, 1.193

pacientes con linfoma folicular avanzado no tratado previamente recibieron tratamiento de inducción

con R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), según el criterio del investigador.

Respondieron al tratamiento de inducción un total de 1.078 pacientes, 1.018 de los cuales habían

sido asignados a la terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

(n = 505) o a la observación (n

= 513). Los dos grupos de tratamiento estaban adecuadamente equilibrados en lo que respecta a las

características iniciales y al estado clínico. La terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

consistió

en una infusión única de MABTHERA

®

IV de 375 mg/m

de superficie corporal, administrada cada 2

meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años.

Tras un periodo de observación de 25 meses (mediana) desde la aleatorización, la terapia de

mantenimiento con MABTHERA

®

dio lugar a una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la

variable de

valoración

principal,

la SSP

evaluada

el investigador,

en comparación

ausencia de terapia de mantenimiento en pacientes con LNH folicular que no habían sido tratados

previamente (tabla 5). Esta mejoría de la SSP fue confirmada por un comité de revisión independiente

(CRI) (tabla 5).

También se observó una ventaja significativa de la terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

en lo

que respecta a las variables de valoración secundarias: la supervivencia sin eventos (SSE), el

tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento contra el linfoma (TSTL) y la tasa de respuesta

global (TRG) (tabla 5).

análisis

actualizado

correspondiente

periodo

observación

meses

(mediana)

desde la aleatorización, confirma los resultados del análisis principal (tabla 5).

Tabla 5. Cuadro general de los resultados relativos a la eficacia de la terapia de

mantenimiento con

MABTHERA

®

en comparación con la observación (mediana del

periodo de observación de 25 y 73

meses)

Parámetro de valoración de la

eficacia

Análisis principal

a

Análisis actualizado

b

Observación

N = 53

Mantenimiento con rituximab

N = 505

Observación

N = 513

Mantenimiento con

rituximab

N = 505

Variable

de

valoración

principal

Supervivencia sin progresión

c

Mediana del tiempo transcurrido

hasta

aparición

evento

(meses)

Valor de p (prueba de rangos

logarítmicos estratificada)

p < 0,0001

p < 0,0001

HR (IC 95 %) (estratificada)

0,50 (0,39 – 0,64)

0,58 (0,48 – 0,69)

Variables

de

valoración

secundarias

Supervivencia global

Mediana del tiempo transcurrido

hasta

aparición

evento

(meses)

Valor de p (prueba de rangos

logarítmicos estratificada)

p = 0,7246

p = 0,8959

HR (IC 95 %) (estratificada)

0,89 (0,45 – 1,74)

1,02 (0,71 – 1,47)

Tasa

de

respuesta

global

al

final del periodo de terapia de

mantenimiento o del periodo

de observación

Pacientes evaluados al final de

tratamiento

Pacientes

respuesta

(RC,

RC no confirmada, RP)

219 / 398

(55 %)

288 / 389

(74 %)

309 / 509

(61 %)

395 / 500

(79 %)

Valor de p (prueba de la I

p < 0,0001

p < 0,0001

Pacientes sin respuesta

179 / 398

(45 %)

101 / 389

(26 %)

200 / 509

(40 %)

105 / 500

(21 %)

Pacientes

respuesta

completa

confirmada)

(48 %)

(67 %)

(53 %)

(72 %)

Respuesta parcial (RP)

29 (7 %)

28 (7 %)

41 (8 %)

34 (7 %)

Enfermedad estable (EE)

1 (< 1 %)

0 (0 %)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Enfermedad progresiva (EP)

162 (41 %)

79 (20 %)

181 (36 %)

86 (17 %)

Supervivencia sin eventos

Mediana del tiempo transcurrido

hasta

aparición

evento

(meses)

Valor de p (prueba de rangos

logarítmicos estratificada)

p < 0,0001

p < 0,0001

HR (IC 95 %) (estratificada)

0,54 (0,43 – 0,69)

0,61 (0,51 – 0,72)

Tiempo transcurrido hasta la

administración

del

siguiente

tratamiento contra el linfoma

Mediana del tiempo transcurrido

hasta

aparición

evento

(meses)

Valor de p (prueba de rangos

logarítmicos estratificada)

p < 0,0003

p < 0,0001

HR (IC 95 %) (estratificada)

0,61 (0,46 – 0,80)

0,63 (0,52 – 0,76)

Tiempo transcurrido hasta la

administración

del

siguiente

tratamiento quimioterápico

Mediana del tiempo transcurrido

hasta

aparición

evento

(meses)

Valor de p (prueba de rangos

logarítmicos estratificada)

p < 0,0011

p < 0,0006

HR (IC 95 %) (estratificada)

0,60 (0,44 – 0,82)

0,70 (0,57 – 0,86)

Tasa de transformación en la

primera progresión

Pacientes con progresión

Pacientes con transformación

19 / 513

(4 %)

11 / 505

(2 %)

24 / 513

(5 %)

16 / 505

(3 %)

HR: hazard ratio (razón de riesgos instantáneos); NA: no se alcanzó.

Los valores de p y las HR de las variables de valoración del tipo del tiempo transcurrido hasta la aparición del evento se calcularon usando la

prueba de rangos logarítmicos estratificada y la regresión de Cox estratificada, respectivamente. Los factores de estratificación fueron el

tratamiento de inducción recibido y la respuesta al tratamiento de inducción. Los valores de p de las tasas de respuesta se calcularon

usando la prueba de la I

, y las odds ratios (razones de posibilidades) se calcularon usando la regresión logística (los análisis de la tasa

de respuesta no se ajustaron).

a: Fecha límite de obtención de datos clínicos: 14 de enero de 2009. Mediana del periodo de observación: 25,5 meses.

b: Fecha límite de obtención de datos clínicos: 31 de enero de 2013. Mediana del periodo de observación: 73 meses.

c: Basada en las evaluaciones de los investigadores.

El tratamiento de mantenimiento con MABTHERA

®

aportó un beneficio constante en todos los

subgrupos examinados — sexo (masculino, femenino), edad (< 60 años, ≥ 60 años), puntuación del

índice FLIPI (1, 2 ó 3), terapia de inducción (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) — e independientemente de

la calidad de la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP).

LNH folicular recidivante / refractario

En un estudio de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, 465 pacientes con LNH

folicular recidivante / refractario fueron distribuidos aleatorizadamente en una primera fase a recibir

tratamiento de inducción con CHOP (n = 231) o MABTHERA

®

+ CHOP (R-CHOP, n = 234). Los dos

grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a características basales y estado clínico.

En una segunda fase, se aleatorizó a un total de 334 pacientes con remisión completa o parcial tras el

tratamiento de inducción para recibir tratamiento de mantenimiento con MABTHERA

®

(n = 167) o

permanecer solamente en observación (n = 167). El tratamiento de mantenimiento con MABTHERA

®

consistió en una infusión de MABTHERA

®

de 375 mg/m

cada tres meses hasta la progresión de la

enfermedad o durante un máximo de dos años.

En el análisis final de la eficacia se incluyó a todos los pacientes aleatorizados a ambas partes del

estudio. Después de una mediana de observación de 31 meses de los pacientes aleatorizados en la

fase de inducción, los resultados de los pacientes con LNH recidivante o resistente del grupo de R-

CHOP mejoraron significativamente en comparación con el grupo de quimioterapia CHOP (tabla 6).

Tabla 6. Fase de inducción: sinopsis de los resultados de la eficacia de CHOP y R- CHOP (mediana

del tiempo de observación: 31 meses)

CHOP

R-CHOP

Valor de p

Reducción del riesgo1)

Variables principales de la eficacia

74 %

16 %

58 %

87 %

29 %

58 %

0, 0003

0, 0005

0, 9449

TGR2)

RC2)

RP2)

Variables secundarias de la eficacia

SG (mediana)

19 4 meses

33 2 meses

0, 0508

0 0001

32 %

38 %

SSP (mediana)

Las estimaciones se efectuaron por hazard ratios (razón de riesgos instantáneos).

Última respuesta tumoral según evaluación del investigador. La prueba estadística “principal” de la

“respuesta” fue la prueba

de tendencia de RC frente a RP frente a ninguna respuesta (p < 0,0001).

Abreviaturas: nd: no disponible; NA: no alcanzado; TGR: tasa global de respuesta; RC: respuesta completa;

RP: respuesta parcial; SG:

supervivencia global; SSP: supervivencia sin progresión.

Para los pacientes aleatorizados a la fase de mantenimiento del estudio, la mediana de observación

fue de 28 meses desde la aleatorización para el mantenimiento. La terapia de mantenimiento con

MABTHERA

®

se tradujo en una mejoría clínicamente importante y estadísticamente significativa de la

variable de valoración principal, SSP (tiempo entre la aleatorización para el mantenimiento y la recaída,

la progresión de la enfermedad o la muerte), en comparación con el grupo de sólo observación (p <

0,0001, prueba de rangos logarítmicos). La mediana de la SSP fue de 42,2 meses en el grupo de

mantenimiento con MABTHERA

®

frente a 14,3 meses en el grupo de observación. Aplicando un análisis

de regresión de Cox, el riesgo de enfermedad progresiva o fallecimiento disminuyó en un 61 % en el

grupo de terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

en comparación con el grupo de observación (IC

del 95 %, 45 – 72 %). La tasa estimada de supervivencia sin progresión a los 12 meses según el método

de Kaplan-Meier era del 78 % en el grupo de mantenimiento con MABTHERA

®

frente al 57 % en el de

observación.

análisis

supervivencia

global

confirmó

beneficios

significativos

mantenimiento con MABTHERA

®

sobre la observación (p = 0,0039, prueba de rangos logarítmicos). La

terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

redujo el riesgo de muerte en un 56 % (IC del 95 %: 22 –

75 %).

La mediana de la duración hasta un nuevo tratamiento del linfoma fue significativamente más larga en

el grupo de terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

que en el de observación (38,8 frente a 20,1

meses; p < 0,0001, prueba de rangos logarítmicos). El riesgo de empezar un nuevo tratamiento

disminuyó en un 50 % (IC del 95 %: 30 – 64 %). En los pacientes con una RC/RCn (respuesta completa

confirmada)

como

mejor

respuesta

durante

tratamiento

inducción,

tratamiento

mantenimiento con MABTHERA

®

prolongó significativamente la mediana de la supervivencia sin

enfermedad (SSE) en comparación con el grupo de observación (53,7 frente a 16,5 meses; p = 0,0003,

prueba de rangos logarítmicos) (tabla 7). El riesgo de recaída de los pacientes con respuesta completa

fue del 67 % (IC del 95 %: 39 – 82 %).

Tabla 7. Fase de mantenimiento: sinopsis de los resultados de la eficacia de MABTHERA

®

frente a sólo

observación (mediana del tiempo de observación: 28 meses)

Variables de la eficacia

Estimación de Kaplan-Meier de la mediana del tiempo hasta

la aparición de un acontecimiento (meses)

Disminución del riesgo

Observación

(n =

167)

MABTHERA

®

(n = 167)

Rangos log.

valor de p

Supervivencia sin progresión (SSP)

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

Supervivencia global

0,0039

56 %

Tiempo hasta nuevo tratamiento del linfoma

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

Supervivencia sin enfermedad

a

16,5

53,7

0,0003

67 %

Análisis de subgrupos

SSP

CHOP

R-CHOP RC

RP

11,6

22,1

14,3

14,3

37,5

51,9

52,8

37,8

< 0,0001

0,0071

0,0008

< 0,0001

71 %

46 %

64 %

54 %

SG

CHOP R-

CHOP

0,0348

0,0482

55 %

56 %

NA: no se alcanzó;

: sólo aplicable a los pacientes con RC.

Los beneficios del tratamiento de mantenimiento con MABTHERA

®

se confirmaron en todos los

subgrupos analizados, con independencia del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de

la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (tabla 7). El tratamiento de mantenimiento con

MABTHERA

®

prolongó significativamente la mediana de la SSP tanto en los pacientes respondedores

al tratamiento de inducción con CHOP (mediana de SSP: 37,5 frente a 11,6 meses, p < 0,0001) como

en los respondedores al tratamiento de inducción con R-CHOP (mediana de SSP: 51,9 frente a 22,1

meses, p < 0,0071). El tratamiento de mantenimiento con MABTHERA

®

también proporcionó un

beneficio clínico significativo en la supervivencia global de los pacientes respondedores tanto a CHOP

como a R-CHOP en la fase de inducción del estudio.

La terapia de mantenimiento con MABTHERA

®

se tradujo en beneficios sistemáticos para todos los

subgrupos de estudio [sexo (masculino, femenino), edad (≤ 60 años, > 60 años), estadio (III, IV), estado

general según la OMS (0 frente a > 0), síntomas B (ausentes, presentes), afectación de la médula ósea

(“no” frente a “sí”), IPI (0 – 2 frente a 3 – 5), FLIPI (0 – 1 frente a 2 frente a 3 – 5), número de

localizaciones extranodales (0 – 1 frente a > 1), número de localizaciones nodales (< 5 frente a ≥ 5),

número de regímenes anteriores (1 frente a 2), mejor respuesta a tratamiento anterior (RC/RP frente a

sin cambios / EP), hemoglobina (< 12 g/dL frente a ≥ 12 g/dL), β

microglobulina (< 3 mg/L frente a ≥ 3

mg/L), LDH (elevada, no elevada), salvo en el pequeño subgrupo de pacientes con afección

voluminosa.

Linfomas no hodgkins difusos de células B grandes

En un ensayo abierto y aleatorizado, un total de 399 pacientes ancianos no tratados previamente (edad:

60 – 80 años) que padecían linfomas difusos de células B grandes, recibieron quimioterapia CHOP

estándar (ciclofosfamida: 750 mg/m

; doxorrubicina: 50 mg/m

; vincristina 1,4 mg/m

hasta un máximo

de 2 mg el día 1, y prednisolona: 40 mg/m

/día los días 1 – 5) cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien

MABTHERA

®

IV 375 mg/m

+ CHOP (R-CHOP). MABTHERA

®

se administró en el primer día de cada

ciclo de tratamiento.

En el análisis final de la eficacia se incluyó a todos los pacientes aleatorizados (CHOP: 197; R- CHOP:

202), y la mediana de la duración del seguimiento fue de aproximadamente 31 meses. Los dos grupos

de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a características basales y estado clínico de los

pacientes.

análisis

final

confirmó

grupo

R-CHOP

había

aumentado

significativamente la duración de la supervivencia sin acontecimientos (la variable principal de la

eficacia, siendo los acontecimientos la muerte, la recaída o la progresión del linfoma, o la instauración

de un nuevo tratamiento del linfoma) (p = 0,0001). Las estimaciones de Kaplan-Meier de la mediana de

supervivencia sin acontecimientos eran de 35 meses en el grupo de R-CHOP frente a 13 meses en el

grupo de CHOP, lo que representa una reducción del riesgo del 41 %. A los 24 meses, las estimaciones

de la supervivencia global eran del 68,2 % para el grupo de R-CHOP frente al 57,4 % en el grupo de

CHOP. Un análisis ulterior de la duración de la supervivencia global, realizado con una mediana del

seguimiento de 60 meses, confirmó la ventaja de R-CHOP sobre CHOP (p = 0,0071), lo que representa

una reducción del riesgo del 32 %.

El análisis de todos los parámetros secundarios (tasas de respuesta, supervivencia sin progresión,

supervivencia sin enfermedad, duración de la respuesta) corroboró el efecto del tratamiento con R-

CHOP comparado con el régimen CHOP. La tasa de respuesta completa después del 8º ciclo fue del

76,2 % en el grupo de R-CHOP y del 62,4 % en el grupo de CHOP (p = 0,0028). El riesgo de progresión

de la enfermedad disminuyó en un 46 %, y el riesgo de recaída, en un 51 %.

El índice de riesgo para la supervivencia sin acontecimientos y la supervivencia global (R-CHOP en

relación con CHOP) era menor de 0,83 y 0,95, respectivamente, en todos los subgrupos de pacientes

(sexo, edad, IPI ajustado por la edad, estadio de Ann Arbor, ECOG, β

-microglobulina, LDH, albúmina,

síntomas B, enfermedad voluminosa, enfermedad extranodal, afectación medular). Según el IPI

ajustado por la edad, el régimen R-CHOP se acompañó de mejoras en los resultados tanto en los

pacientes de algo riesgo como en los de bajo riesgo.

Linfoma no Hodgkiniano folicular sin tratamiento previo - Estudio BO22334 (SABRINA)

Se trata de la segunda etapa del estudio fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado,

abierto, llevado a cabo en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente, para investigar la no

inferioridad del perfil farmacocinético, junto con la eficacia y la seguridad de MABTHERA

®

SC en

combinación con CHOP o CVP frente MABTHERA

®

IV en combinación con CHOP o CVP y a

continuación tratamiento de mantenimiento con MABTHERA

®

El objetivo de la primera etapa fue establecer la dosis de rituximab SC que resultó en niveles

comparables de C

valle

de suero de MABTHERA

®

en comparación con MABTHERA

®

IV, cuando se

administra como parte del tratamiento de inducción cada 3 semanas (ver sección Distribución,

en propiedades farmacocinéticas). En la etapa 1 participaron pacientes sin tratamiento previo (n = 127)

con linfoma folicular (LF) CD20-positivo de grado 1, 2 ó 3a.

El objetivo de la etapa 2 era proporcionar datos adicionales sobre la eficacia y la seguridad del rituximab

SC en comparación con el rituximab IV, usando la dosis SC de 1.400 mg que se estableció en la etapa

1. En la etapa 2 participaron pacientes con linfoma folicular CD20-positivo de grado 1, 2 o 3a no tratados

previamente (n = 283).

El diseño general del estudio fue idéntico en ambas etapas; los pacientes fueron distribuidos

aleatoriamente entre estos dos grupos de tratamiento siguientes:

MABTHERA

®

SC (n = 205): 1er ciclo de MABTHERA

®

IV más 7 ciclos de MABTHERA

®

SC en

combinación con un máximo de 8 ciclos de quimioterapia CHOP o CVP administrados cada 3 semanas.

MABTHERA

®

IV fue utilizado en la dosis estándar de 375 mg/m

. MABTHERA

®

SC se administró a una

dosis de 1400 mg. Los pacientes que alcanzaron al menos RP se introdujeron en el tratamiento de

mantenimiento MABTHERA

®

SC, una vez cada 8 semanas durante 24 meses.

MABTHERA

®

IV (n = 205): 8 ciclos de MABTHERA

®

IV en combinación con un máximo de 8 ciclos de

quimioterapia CHOP o CVP administrados cada 3 semanas. MABTHERA

®

IV fue utilizado en la dosis

estándar de 375 mg/m

. Los pacientes que alcanzaron al menos RP se introdujeron en el tratamiento

de mantenimiento con MABTHERA

®

IV una vez cada 8 semanas durante 24 meses.

En el análisis combinado de 410 pacientes, las estimaciones puntuales de la tasa de respuesta global

fueron del 84,4 % (IC 95 %: 78,7 - 89,1) y 83,4 % (IC 95 %: 77,6 - 88,2) en los grupos de MABTHERA

®

IV y SC, respectivamente. Las estimaciones puntuales de la tasa de respuesta completa fueron del

31,7 % (IC 95 %: 25,4 - 38,6) y 32,7 % (IC 95 %: 26,3 - 39,6) en los grupos de MABTHERA

®

IV y SC,

respectivamente. Los análisis exploratorios mostraron que las tasas de respuesta en subgrupos de

superficie corporal, quimioterapia recibida y sexo, no difirieron notablemente de los valores de la

población ITT.

Inmunogenicidad

Los datos del programa de desarrollo SC indican que la formación de anticuerpos anti-rituximab

(HACAs)

después

administración

comparable

observada

después

administración IV.

En el estudio SABRINA (BO22334), la incidencia de anticuerpos anti-rituximab inducida o potenciada

por el tratamiento en el grupo de administración SC fue baja, y similar a la observada en el grupo de

administración IV (IV: 1 %; SC: 2 %). La incidencia de la presencia de anticuerpos anti-rHuPH20

inducida o potenciada por el tratamiento fue del 6 % en el grupo de administración IV y del 9 % en el

grupo de administración SC; ninguno de los pacientes que presentaban anticuerpos anti-rHuPH20 tenía

anticuerpos neutralizantes. La proporción general de pacientes que tenían anticuerpos anti-rHuPH20

se mantuvo generalmente constante durante el periodo de seguimiento en ambos cohortes.

No se sabe qué importancia clínica puede tener la aparición de anticuerpos anti-rituximab o anti-

rHuPH20 después del tratamiento con MABTHERA

®

SC. La presencia de anticuerpos anti-rituximab o

anti-rHuPH20 no repercutió en la seguridad o en la eficacia en alguno de estos estudios.

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

Absorción

Formulación subcutánea para el linfoma no hodgkiniano:

MABTHERA

®

en una dosis fija de 1400 mg fue administrada como una sola inyección SC durante el

mantenimiento, después de al menos un ciclo de MABTHERA

®

IV, en pacientes con LF que habían

respondido previamente a MABTHERA

®

IV en la inducción. La mediana de la Cmax pronosticada para

administrarla cada dos meses (q2m), de MABTHERA

®

SC y q2m de MABTHERA

®

IV, respectivamente,

fue comparable a 201 y 209 ug/mL. Del mismo modo, para MABTHERA

®

SC q3m y MABTHERA

®

q3m, respectivamente, la C

media predicha fue comparable a 189 y 184 ug/mL. La mediana de Tmáx

en MABTHERA

®

SC fue de aproximadamente 3 días en comparación con el Tmax que ocurre en o

cerca del final de la infusión para el MABTHERA

®

MABTHERA

®

en una dosis fija de 1400 mg fue administrada por 6 ciclos SC durante la inducción a

intervalos de 3 semanas, tras el primer ciclo de MABTHERA

®

IV, en pacientes con LF no tratados

previamente, en combinación con la quimioterapia. La Cmax en el suero de MABTHERA

®

en el Ciclo 7

fue similar entre los dos grupos de tratamiento, con una media geométrica (CV %) de 250,63 (19,01)

ug/mL y 236,82 (29,41) ug/mL para MABTHERA

®

IV y MABTHERA

®

SC, respectivamente, con la

relación media geométrica resultante (Cmax, SC / Cmax, IV) de 0,941 (IC del 90 %: 0,872-1,015)

Fue estimada una biodisponibilidad absoluta del 71 % (IC 95 %: 70,0 - 72,1) basado en un análisis

farmacocinético de la población.

Distribución

Linfomas no hodgkins

MABTHERA

®

en una dosis fija de 1400 mg se administra como una sola inyección SC durante el

mantenimiento, después de al menos un ciclo de rituximab IV, en pacientes con LF que habían

respondido previamente a MABTHERA

®

IV en la inducción. Los valores de C

valle

media predicha y

geométrica en el ciclo 2, fueron mayores en el grupo de MABTHERA

®

SC que en el grupo de

MABTHERA

®

IV. Los valores medios geométricos para MABTHERA

®

SC q2m y MABTHERA

®

IV q2m,

fueron respectivamente 32,2 y 25,9 ug/mL y para MABTHERA

®

SC q3m y MABTHERA

®

IV q3m, fueron

respectivamente 12,1 y 10,9 ug/mL. Del mismo modo, los valores medio predicho y geométrico de

en el ciclo 2 fueron mayores en el grupo de MABTHERA

®

SC que el grupo de MABTHERA

®

La media geométrica de MABTHERA

®

SC q2m y MABTHERA

®

IV q2m, fueron respectivamente 5,430

y 4,012 ug•día/mL y para MABTHERA

®

SC q3m y MABTHERA

®

IV q3m, fueron respectivamente 5,320

y 3,947 ug•día/mL.

SABRINA (BO22334)

MABTHERA

®

en una dosis fija de 1400 mg se administra como una inyección subcutánea, en el

abdomen, a intervalos de 3 semanas. Los pacientes no tratados previamente con CD20 + LF Grado 1,

2 ó 3 fueron aleatorizados 1:1 para recibir MABTHERA

®

SC (primer ciclo de rituximab IV seguido por 7

ciclos de rituximab SC) o MABTHERA

®

IV (8 ciclos) en combinación con un máximo a 8 ciclos de

quimioterapia CHOP o CVP, administrados cada tres semanas como parte del tratamiento de inducción.

Los valores de C

valle

media y media geométrica en el ciclo 8 pre-dosis fueron mayores en el grupo de

MABTHERA

®

SC que en el grupo de MABTHERA

®

IV. La media geométrica fue de 134,6 ug/mL en el

grupo de MABTHERA

®

SC en comparación con 83,1 ug/mL para el grupo de MABTHERA

®

Del mismo modo, la media y la media geométrica de los valores de ABC en el ciclo 7 fueron mayores

en el grupo de MABTHERA

®

SC que el grupo de MABTHERA

®

IV. La media geométrica del ABC fue

3778 ug•día/mL en el grupo de MABTHERA

®

SC en comparación con 2733 ug•día/mL para el grupo de

MABTHERA

®

En un análisis farmacocinético de población en pacientes con LF que recibieron infusiones únicas o

múltiples de MABTHERA

®

como agente único o en combinación con la quimioterapia, la población

estimada de aclaramiento no específico (CL1), aclaramiento específico inicial (CL2) (probablemente

contribuido por células B o carga tumoral) y volumen del compartimiento central de distribución (V1)

fueron de 0.194 L/día, 0.535 L/día, y 4,37 L, respectivamente. La mediana estimada de la semivida de

eliminación terminal de MABTHERA

®

SC fue de 29,7 días (intervalo, 9,9 a 91,2 días).

En el análisis final con datos de 403 pacientes administrados SC y/o IV de MABTHERA

®

en los estudios

BP22333 (277 pacientes) y BO22334 (126 pacientes) la media (intervalo) de peso y área de superficie

corporal fueron de 74,4 kg (43.9 y 130 kg) y 1,83 m

(1,34 a 2,48 m

), respectivamente. La media

(intervalo) de edad fue de 57,4 años (23 a 87 años). No se encontraron diferencias entre los

parámetros demográficos y de laboratorio de los dos estudios. Sin embargo, los recuentos de células

B basales fueron marcadamente inferiores en el Estudio BP22333 en comparación con el Estudio

BO22334, ya que los pacientes en el estudio BP22333 entraron en el mismo después de haber recibido

un mínimo de cuatro ciclos de MABTHERA

®

IV en la inducción y por lo menos un ciclo de mantenimiento

de MABTHERA

®

IV, mientras que los pacientes en el estudio BO22334 no habían recibido MABTHERA

®

antes de la inscripción en el estudio. Los datos sobre la carga tumoral inicial estaban disponibles solo

para los pacientes en el estudio BO22334.

BSA se identificó como la covariable principal. Todos los parámetros de aclaramiento y el volumen

aumentan con el tamaño corporal. Entre otras dependencias de covarianza, el volumen central aumentó

con la edad y la tasa de absorción constante disminuye con la edad (para pacientes de > 60 años),

pero estas dependencias de edad fueron mostradas como resultados en cambios insignificantes en la

exposición a MABTHERA

®

. Fueron detectaros anticuerpos anti-drogas en sólo 13 pacientes y no dieron

lugar a algún aumento clínicamente relevante en el aclaramiento.

Eliminación

Véase Distribución.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No existen datos farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Seguridad Preclínica

La formulación subcutánea contiene hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), una enzima que

se utiliza para aumentar la dispersión y la absorción de los fármacos administrados conjuntamente

cuando se administra por vía subcutánea. Es poco probable que se produzca la absorción sistémica de

rHuPH20 después de la administración subcutánea. Sin embargo, los estudios de farmacocinética y

toxicología en animales demostraron reducción de peso fetal y aumento en el número de reabsorciones

después de la inyección de rHuPH20, a niveles de exposición sistémica materna comparables a los

que podrían ocurrir después de la administración en bolo IV accidental de un único vial de formulación

de MABTHERA

®

SC en los seres humanos, sobre la base de los supuestos más conservadores

posibles. No hay evidencia de dismorfogénesis (es decir, teratogénesis) resultante de la exposición

sistémica a rHuPH20.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto:

La solución de MABTHERA

®

SC (una vez transferido desde el vial a la jeringa) es física y químicamente

estable durante 48 horas a 2 º C - 8 º C y por 8 horas a 30° C en luz natural difusa.

MABTHERA

®

SC se presenta en frascos estériles, sin conservantes, sin pirógenos, uso individual.

Incompatibilidades

Se ha observado que no hay incompatibilidades entre MABTHERA

®

y polipropileno, el material de las

jeringas de policarbonato o la transferencia de acero inoxidable y las agujas de inyección.

Eliminación de medicamentos no utilizados / caducados

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los

medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos

domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su

localidad.

Los siguientes puntos deben ser acatados estrictamente con respecto al uso y eliminación de las

jeringas y otros punzocortantes medicinales:

Las agujas y jeringas nunca deberán ser reutilizadas.

Colocar todas las agujas y jeringas usadas en un contenedor para punzocortantes (contenedor de

eliminación a prueba de perforaciones)

Todo medicamento no utilizado o material de desecho debe ser desechado de acuerdo con los

requisitos locales.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 2018-03-08.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

15-10-2018

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6811 of Mon, 15 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Ritemvia (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Ritemvia (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Ritemvia (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6480 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Blitzima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Blitzima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Blitzima (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6228 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6230 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Rituzena (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Rituzena (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Rituzena (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4884 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-5-2018

Truxima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Truxima (Celltrion Healthcare Hungary Kft.)

Truxima (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2707 of Wed, 02 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety