Lonsurf

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Lonsurf 20 mg 8 19 mg
  • Dosis:
  • 20 mg /8,19 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Lonsurf  20 mg  8 19 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m17100l10
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Lonsurf® 20 mg /8,19 mg

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

Presentación:

Estuche por 2 blísteres de AL/OPA/PE/AL

con 10 comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

LES LABORATOIRES SERVIER, Suresnes cedex,

Francia.

Fabricante, país:

1-TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.,

Tokushima, Japón.

Producto terminado y Control de calidad.

2- ANDERSONBRECON (UK) LIMITED,

Powys, Reino Unido.

Envase primario y secundario

Número de Registro Sanitario:

M-17-100-L10

Fecha de Inscripción:

6 julio de 2017

Composición:

Cada comprimido recubierto

contiene:

Trifluridina

Tipiracilo

(eq. a 9,42 mg de clorhidrato de

tipiracilo

20,0 mg

8,19 mg

c) Lista de excipientes de origen

animal o humano y descripción de la

garantía de seguridad viral y agentes

adventicios:

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Lonsurf

está

indicado

tratamiento

pacientes

adultos

cáncer

colorrectal

metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos

al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas,

oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la

sección de excipientes.

Precauciones:

Ver Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Supresión de la médula ósea

Lonsurf

provocó

aumento

incidencia

mielosupresión,

incluyendo

anemia,

neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y

cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de

tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,5

/L, si el

recuento de plaquetas es < 75

/L, o si el paciente tiene una toxicidad no hematológica

de Grado 3 o 4, no resuelta y clínicamente relevante, como consecuencia de terapias

previas.

notificado

infecciones

graves

tras

tratamiento

Lonsurf

(ver

sección

Reacciones adversas). Dado que la mayoría fueron notificadas en el contexto de una

supresión de la médula ósea, el estado del paciente debe ser controlado cuidadosamente, y

deben

adoptar

medidas

apropiadas,

según

criterio

clínico,

tales

como

administración de antibióticos y factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-

CSF). En el estudio RECOURSE, un 9,4% de pacientes en el grupo de Lonsurf recibieron G-

CSF principalmente como uso terapéutico.

Toxicidad gastrointestinal

Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como

náuseas, vómitos y diarrea.

Los pacientes con nauseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales deben ser

controlados cuidadosamente, y se debe administrar, según indicación clínica, antieméticos,

antidiarreicos y otras medidas, tales como terapia de reemplazo de electrolitos/fluidos. Las

modificaciones de la dosis (aplazamiento y/o reducción) se deben aplicar según resulte

necesario (ver sección Posología y forma de administración).

Insuficiencia renal

recomienda

Lonsurf

pacientes

insuficiencia

renal

grave

insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 mL/min o que requieran

diálisis, respectivamente), ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes (ver

sección Propiedades farmacocinéticas).

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a 59 mL/min) tuvieron una

incidencia más alta (definida como una diferencia de al menos 5%) de eventos adversos ≥

Grado 3, eventos adversos graves y, aplazamientos y reducciones de la dosis comparados

con los pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min) o con insuficiencia renal leve

(CrCl = 60 a 89 mL/min). Además, se observó una exposición más alta de trifluridina y

tipiracilo en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con

función renal normal o pacientes con insuficiencia renal leve (ver sección Propiedades

farmacocinéticas). Los pacientes con insuficiencia renal moderada deben ser monitorizados

más frecuentemente para controlar toxicidades hematológicas.

Insuficiencia hepática

recomienda

Lonsurf

pacientes

insuficiencia

hepática

previa

moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo C y D definidos

bilirrubina

total

>

ULN),

observa

mayor

incidencia

hiperbilirrubinemia de Grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia hepática previa moderada,

aunque esto se basa en datos muy limitados) (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Proteinuria

Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas

antes del inicio del tratamiento y durante el mismo (ver sección Reacciomes adversas).

Intolerancia a la lactosa

Lonsurf

contiene

lactosa.

pacientes

intolerancia

hereditaria

galactosa,

insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia)

o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que reciben Lonsurf son

supresión de la médula ósea y toxicidad gastrointestinal (ver sección Advertencias y

precauciones).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que

reciben Lonsurf son neutropenia (54% [35% ≥ Grado 3]), náuseas (39% [1% ≥ Grado 3]),

fatiga (35% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [13% ≥ Grado 3]) y leucopenia (31% [12% ≥

Grado 3]).

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben Lonsurf y que tuvieron

como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento

de la dosis, o la interrupción de la dosis fueron: neutropenia, deterioro general de la salud,

anemia, neutropenia febril, fatiga, diarrea y disnea.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en 533 pacientes con cáncer colorrectal metastásico,

tratados con una dosis inicial de 35 mg/m

/dosis de Lonsurf, en el ensayo clínico Fase III

(RECOURSE)

controlado

placebo,

muestran

Tabla

Estas

reacciones

adversas se clasifican de acuerdo con el Sistema de Clasificación de Órganos (SOC, por

sus siglas en inglés) y el término apropiado del Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA)

se utiliza para describir un cierto tipo de reacción medicamentosa y sus sinónimos y

afecciones relacionadas.

Las reacciones adversas se agrupan conforme a sus frecuencias. Los grupos de frecuencia

se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥

1/100 a < 1/10); y poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100).

Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada

grupo de frecuencia.

Tabla

5

-

Reacciones

adversas

notificadas

en

pacientes

con

cáncer

colorrectal

metastásico tratados con Lonsurf en el ensayo clínico de Fase III (RECOURSE)

Sistema

de

Clasificación

de

Órganos

del

sistema (MedDRA)

a

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones

infestaciones

Infección

tracto

respiratorio inferior

Infección

tracto

respiratorio superior

Shock séptico

Enteritis infecciosa

Infección pulmonar

Infección del árbol biliar

Gripe

Infección del tracto urinario

Infección gingival

Herpes zóster

Tiña del pie

Candidiasis

Infección bacteriana

Infección

Neoplasias

benignas, malignas

especificadas

(incl.

quistes

pólipos)

Dolor canceroso

Trastornos

sangre

sistema linfático

Neutropenia

Leucopenia

Anemia

Trombocitopenia

Neutropenia febril

Linfopenia

Monocitosis

Pancitopenia

Granulocitopenia

Monocitopenia

Eritropenia

Leucocitosis

Trastornos

metabolismo y de la

nutrición

Apetito

disminuido

Hipoalbuminemia

Deshidratación

Hiperglucemia

Hiperpotasemia

Hipopotasemia

Hipofosfatemia

Hipernatremia

Hiponatremia

Hipocalcemia

Gota

Trastornos

psiquiátricos

Insomnio

Ansiedad

Sistema

de

Clasificación

de

Órganos

del

sistema (MedDRA)

a

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos

sistema nervioso

Disgeusia

Neuropatía periférica

Mareo

Cefalea

Neurotoxicidad

Disestesia

Hiperestesia

Hipoestesia

Síncope

Parestesia

Sensación de ardor

Letargia

Trastornos oculares

Agudeza visual disminuida

Visión borrosa

Diplopía

Catarata

Conjuntivitis

Ojo seco

Trastornos del oído

y del laberinto

Vértigo

Molestia en el oído

Trastornos

cardiacos

Angina de pecho

Arritmia

Palpitaciones

Trastornos

vasculares

Rubefacción

Embolia

Hipertensión

Hipotensión

Trastornos

respiratorios,

torácicos

mediastínicos

Disnea

Embolia pulmonar

Derrame pleural

Rinorrea

Disfonía

Dolor orofaríngeo

Epistaxis

Sistema

de

Clasificación

de

Órganos

del

sistema (MedDRA)

a

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos

gastrointestinales

Diarrea

Náuseas

Vómitos

Dolor abdominal

Estreñimiento

Estomatitis

Alteración oral

Enterocolitis hemorrágica

Hemorragia gastrointestinal

Pancreatitis aguda

Ascitis

Íleo

Subíleo

Colitis

Gastritis

Reflujo gástrico

Esofagitis

Vaciamiento gástrico alterado

Distensión abdominal

Inflamación anal

Ulceración de la boca

Dispepsia

Enfermedad

reflujo

gastroesofágico

Proctalgia

Pólipo bucal

Hemorragia gingival

Glositis

Enfermedad periodontal

Trastorno dental

Arcadas

Flatulencia

Olor del aliento

Trastornos

hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia

Hepatotoxicidad

Dilatación del conducto biliar

Sistema

de

Clasificación

de

Órganos

del

sistema (MedDRA)

a

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos

piel

tejido

subcutáneo

Síndrome

eritrodisestesia

palmoplantar

Erupción cutánea

Alopecia

Prurito

Piel seca

Exfoliación de la piel

Urticaria

Reacción de fotosensibilidad

Eritema

Acné

Hiperhidrosis

Ampollas

Trastorno de las uñas

Trastornos

musculoesquelético

tejido

conjuntivo

Hinchazón articular

Artralgia

Dolor óseo

Mialgia

Dolor musculoesquelético

Pérdida de fuerza muscular

Espasmos musculares

Dolor en una extremidad

Sensación de pesadez

Trastornos

renales

y urinarios

Proteinuria

Fallo renal

Cistitis no infecciosa

Trastorno de la micción

Hematuria

Leucocituria

Trastornos

aparato reproductor

y de la mama

Trastorno menstrual

Trastornos

generales

alteraciones

lugar

administración

Fatiga

Pirexia

Edema

Inflamación

mucosa

Malestar general

Deterioro

general

estado

físico

Dolor

Sensación

cambio

temperatura corporal

Xerosis

Sistema

de

Clasificación

de

Órganos

del

sistema (MedDRA)

a

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Exploraciones

complementarias

Enzimas

hepáticos

aumentados

Fosfatasa

alcalina

aumentada en sangre

Pérdida de peso

Creatinina elevada en sangre

Intervalo

electrocardiograma prolongado

Proporción

normalizada

internacional aumentada

Tiempo

prolongado

tromboplastina parcial activada

Urea elevada en sangre

Lactatodeshidrogenasa

elevada

en sangre

Proteínas totales disminuidas

Proteína C reactiva elevada

Hematocrito disminuido

a. Diferentes términos preferidos de MedDRA que se consideraron clínicamente similares

han sido agrupados en un único término.

b. Los casos mortales han sido notificados.

c. Reacción cutánea de mano y pie.

Pacientes de edad avanzada

Pacientes con 65 años de edad o mayores que recibieron Lonsurf tuvieron una mayor

incidencia de los siguientes eventos en comparación con los pacientes menores de 65 años:

Neutropenia de Grado 3 o 4 (48% vs 30%), Anemia de Grado 3 (26% vs 12%), Leucopenia

de Grado 3 ó 4 (26% vs 18%) y Trombocitopenia de Grado 3 o 4 (9% vs 2%).

Infecciones

ensayo

clínico

Fase

(RECOURSE),

infecciones

relacionadas

tratamiento aparecieron más frecuentemente en los pacientes tratados con Lonsurf (5,6%)

en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,9%).

Proteinuria

En el ensayo clínico RECOURSE, se observó una proteinuria relacionada con el tratamiento

más frecuentemente en los pacientes tratados con Lonsurf (2,8%) en comparación con

aquellos que recibieron placebo (1,5%), todos ellos con Grado 1 ó 2 de gravedad (ver

sección Advertencias y precauciones.).

Radioterapia

Hubo una incidencia ligeramente mayor de reacciones adversas en general hematológicas y

relacionadas

mielosupresión

pacientes

recibieron

radioterapia

previa

comparación con los pacientes que no recibieron radioterapia previa en el ensayo clínico

RECOURSE (54,6% versus 49,2%, respectivamente), a destacar que la neutropenia febril

fue mayor en los pacientes tratados con Lonsurf y que recibieron radioterapia previa vs

aquellos que no la recibieron.

Experiencia

post-comercialización

pacientes

cáncer

colorrectal

avanzado

resecable o recurrente

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con

Lonsurf tras su aprobación en Japón.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

importante

notificar

sospechas

reacciones

adversas

medicamento

tras

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento.

invita

profesionales

sanitarios

notificar

sospechas

reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Posología y método de administración:

Lonsurf debe ser prescrito por médicos con experiencia en la administración de tratamientos

antineoplásicos.

Posología

La dosis inicial recomendada de Lonsurf en adultos es 35 mg/m

/dosis, administrada por vía

oral dos veces al día en los Días 1 al 5 y Días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días mientras se

observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable (ver sección Advertencias

y precauciones).

La dosis se calcula en base al área de superficie corporal (ASC) (ver Tabla 1). La dosis no

debe exceder de 80 mg/dosis.

Si se olvidan dosis o se posponen, el paciente no debe compensar las dosis olvidadas.

Tabla 1 – Cálculo de la dosis inicial en base al área de superficie corporal (ASC)

Dosis

inicial

ASC

(m

2

)

Dosis

en

mg

(2 veces al

día)

Comprimidos por dosis

(2 veces al día)

Dosis

total

diaria (mg)

15

mg/6,14

mg

20

mg/8,19

mg

35 mg/m

< 1,07

1,07 - 1,22

1,23 - 1,37

1,38 - 1,52

1,53 - 1,68

1,69 - 1,83

1,84 - 1,98

1,99 - 2,14

2,15 - 2,29

≥ 2,30

Ajustes de dosis recomendados

Puede requerirse un ajuste de dosis basado en la seguridad y tolerabilidad individual.

Se permite un máximo de 3 reducciones de dosis hasta una dosis mínima de 20 mg/m

veces al día. No está permitido un aumento de dosis después de que se haya reducido.

En el caso de toxicidad hematológica y/o no hematológica, los pacientes deben seguir los

criterios de interrupción, reanudación y reducción de la dosis establecidos en la Tabla 2,

Tabla 3 y Tabla 4.

Tabla 2

-

Criterios

de

interrupción

y

reanudación

de

la

dosis

para

toxicidades

hematológicas relacionadas con mielosupresión

Parámetros

Criterios de interrupción

Criterios

de

reanudación

Neutrófilos

< 0.5

Plaquetas

< 50

Criterios de reanudación aplicados al inicio del siguiente ciclo para todos los pacientes

independientemente de si cumplieron los criterios de interrupción o no.

Tabla

3

Modificaciones

recomendadas

de

la

dosis

para

Lonsurf

en

caso

de

reacciones adversas hematológicas y no hematológicas

Reacciones adversas

Modificaciones

recomendadas

de

la

dosis

Neutropenia febril.

Neutropenia

(< 0.5 x 10

trombocitopenia

(< 25

Grado

(CTCAE*) que ocasiona más de 1 semana

de retraso en el inicio del siguiente ciclo.

Reacciones

adversas

hematológicas

de Grado 3 o Grado 4 (CTCAE*); excepto

para

náuseas

vómitos

Grado

controlados con tratamiento antiemético o

diarrea

sensible

productos

antidiarreicos.

Interrumpa

dosificación

hasta

toxicidad

retorne

Grado

nivel

basal.

Cuando reanude la dosis, reduzca el nivel

de la dosis en 5 mg/m

/dosis, desde el

nivel de dosis previo (Tabla 4)

Las reducciones de dosis están permitidas

hasta

dosis

mínima

20 mg/m

/dosis dos veces al día.

No aumentar la dosis después de haberla

reducido.

* CTCAE: Criterio común de terminología de eventos adversos

Tabla 4 – Reducción de la dosis en base al área de superficie corporal (ASC)

Dosis

reducida

ASC

(m

2

)

Dosis en

mg

(2

veces

al día)

Comprimidos por dosis

(2 veces al día)

Dosis

total

diaria (mg)

15 mg/6,14

mg

20 mg/8,19

mg

Nivel 1 de reducción de dosis: De 35 mg/m

2

a 30 mg/m

2

30 mg/m

2

< 1,09

1,09 - 1,24

1,25 - 1,39

1,40 - 1,54

1,55 - 1,69

1,70 - 1,94

1,95 - 2,09

2,10 - 2,28

≥ 2,29

Nivel 2 de reducción de dosis: De 30 mg/m

2

a 25 mg/m

2

25 mg/m

2

< 1,10

1,10 - 1,29

1,30 - 1,49

1,50 - 1,69

1,70 - 1,89

1,90 - 2,09

A una dosis total diaria de 50 mg, los pacientes deben tomar 1 comprimido de 20/8,19 mg

mg por la mañana y 2 comprimidos de 15 mg/6,14 mg por la noche.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a

59 mL/min)

No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o

moderada (ver secciones Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal grave (CrCl inferior a 30 mL/min) o insuficiencia renal terminal

recomienda

administración

pacientes

insuficiencia

renal

grave

insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes (ver sección

Advertencias y precauciones).

Insuficiencia hepática

Insuficiencia hepática leve

No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve

(ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática moderada o grave

recomienda

administración

pacientes

insuficiencia

hepática

previa

moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI, por sus siglas en inglés]

Grupo C y D definidos por bilirrubina total > 1,5 x ULN), ya que se observa una mayor

incidencia de hiperbilirrubinemia de Grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia hepática

previa

moderada,

aunque

esto

basa

datos

limitados

(ver

secciones

Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años (ver las secciones

Reacciones adversas, Propiedades farmacodinámicas y Farmacocinéticas).

Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica

El uso de Lonsurf en la población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal

metastásico no es relevante.

2,10 - 2,29

≥ 2,30

Nivel 3 de reducción de dosis: De 25 mg/m

2

a 20 mg/m

2

20 mg/m

2

< 1,14

1,14 – 1,34

1,35 – 1,59

1,60 – 1,94

1,95 – 2,09

2,10 – 2,34

≥ 2,35

Diferencias étnicas

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente (ver las secciones

Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas). Existen escasos datos de Lonsurf en

pacientes de raza Negra/Afroamericana pero no hay una base biológica para suponer

diferencias entre este subgrupo y la población general.

Forma de administración

Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua

en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Estudios in vitro indican que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y 5-[trifluorometilo] uracilo

(FTY) no inhibieron la actividad de las isoformas del citocromo humano P450 (CYP). La

evaluación in vitro mostró que ni trifluridina, ni tipiracilo hidrocloruro, ni FTY tuvieron efecto

inductor en las isoformas humanas del CYP (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Estudios in vitro indicaron que trifluridina es un sustrato para los transportadores de

nucleósidos CNT1, ENT1 y ENT2. Por tanto, se requiere precaución cuando se utilicen

medicamentos que interactúen con estos transportadores. Tipiracilo hidrocloruro es un

sustrato de OCT2 y MATE1, por tanto, la concentración podría aumentar cuando Lonsurf se

administre de forma concomitante con inhibidores de OCT2 o MATE1.

Se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que sean sustratos de la timidina

quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Tales medicamentos, si se usan de forma

concomitante con Lonsurf, pueden competir con el efector, trifluridina, por la activación de la

vía timidina quinasa. Por tanto, cuando se utilicen medicamentos antivirales que sean

sustratos de la timidina quinasa humana, se precisa monitorizar un posible descenso de la

eficacia del antiviral, y considerar el cambio a otro medicamento antiviral alternativo que no

sustrato

timidina

quinasa

humana,

tales

como

lamivudina,

zalcitabina,

didanosina y abacavir (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Se desconoce si Lonsurf puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales. Por

tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método

anticonceptivo barrera.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

En base a los resultados en animales, trifluridina puede causar daño fetal cuando se

administra a mujeres embarazadas. Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas

mientras tomen Lonsurf y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento. Por tanto, las

mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras

tomen Lonsurf y durante 6 meses después de interrumpir el tratamiento. En la actualidad se

desconoce si Lonsurf puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, y por

tanto las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método

anticonceptivo barrera.

Los hombres con una pareja en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces

durante el tratamiento y hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Lonsurf en mujeres embarazadas. En base al mecanismo

acción,

sospecha

trifluridina

causa

malformaciones

congénitas

cuando

administra

durante

embarazo.

estudios

animales

mostrado

toxicidad

reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Lonsurf no se debe utilizar

durante el embarazo a menos que las condiciones clínicas de la mujer requieran tratamiento

con Lonsurf.

Lactancia

Se desconoce si Lonsurf o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios en

animales han demostrado que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y/o sus metabolitos se

excretan en la leche materna (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). No se puede

excluir el riesgo en el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con

Lonsurf.

Fertilidad

No existen datos disponibles sobre el efecto de Lonsurf en la fertilidad humana. Los

resultados de estudios con animales no indicaron un efecto de Lonsurf en la fertilidad de

machos o hembras (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

La influencia de Lonsurf sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Puede aparecer fatiga, mareo o malestar durante el tratamiento (ver sección Reacciones

adversas).

Sobredosis:

La dosis más alta de Lonsurf administrada en ensayos clínicos fue 180 mg/m

al día.

Las reacciones adversas notificadas en relación con sobredosis fueron coherentes con el

perfil de seguridad establecido.

La complicación principal prevista de una sobredosis es la supresión de la médula ósea.

No se conoce un antídoto para una sobredosis de Lonsurf.

El control médico de una sobredosis debe incluir una atención médica de apoyo y terapia

personalizada encaminados a corregir las manifestaciones clínicas que se presenten y a

prevenir sus posibles complicaciones.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, código ATC: L01BC59

Mecanismo de acción

Lonsurf está compuesto por un antineoplásico análogo del nucleósido timidina, trifluridina y

el inhibidor de la timidina fosforilasa (TPasa), tipiracilo hidrocloruro, en proporción molar

1:0,5 (relación de peso, 1:0,471).

Tras la absorción por las células cancerígenas, trifluridina, es fosforilada por la timidina

quinasa, después es metabolizada en las células a un sustrato del ácido desoxirribonucleico

ADN, y se incorpora directamente al ADN, interfiriendo de este modo en la función del ADN

para evitar la proliferación celular.

Sin embargo, trifluridina es rápidamente degradada por TPasa y rápidamente metabolizada

por un efecto de primer paso tras la administración oral, esto explica la adición del inhibidor

de TPasa, tipiracilo hidrocloruro.

En estudios no-clínicos, trifluridina/tipiracilo hidrocloruro demostró actividad antitumoral tanto

contra las líneas de células de cáncer colorrectal sensibles a 5-fluorouracilo (5-FU) como

contra las resistentes.

La actividad citotóxica de trifluridina/tipiracilo hidrocloruro contra varios tumores humanos

xenoinjertados altamente correlacionados con la cantidad de trifluridina incorporada en el

ADN, sugiere este mecanismo de acción como el principal.

Efectos farmacodinámicos

Lonsurf no tuvo un efecto clínicamente relevante en la prolongación del intervalo QT/QTc en

comparación

placebo

estudio

abierto

pacientes

tumores

sólidos

avanzados.

Eficacia clínica y seguridad

eficacia

clínica

seguridad

Lonsurf

evaluada

estudio

Fase

internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (RECOURSE) en pacientes

con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado. La variable principal de eficacia fue

la supervivencia global (SG), y las variables de eficacia de apoyo fueron la supervivencia

libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta global y la tasa de control de la enfermedad.

En total, 800 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir Lonsurf

(N=534) más el mejor tratamiento de soporte (BSC) o el placebo correspondiente (N=266)

más el BSC. La dosificación de Lonsurf se basó en el ASC con una dosis inicial de 35

mg/m

/dosis. El tratamiento objeto de estudio se administró por vía oral dos veces al día tras

el desayuno y la cena durante 5 días a la semana con 2 días de descanso durante 2

semanas, seguido de 14 días de descanso y esto mismo repetido cada 4 semanas. Los

pacientes continuaron la terapia hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad

inaceptable (ver sección Posología y forma de administración).

De los 800 pacientes aleatorizados, la mediana de edad era de 63 años, el 61% eran

varones, el 58% eran Caucásicos/Blancos, el 35% eran Asiáticos/Orientales, y el 1% eran

Negros/Afroamericanos, y todos ellos se encontraban en un estado funcional (PS) basal

ECOG de 0 ó 1. La localización primaria de la enfermedad era el colon (62%) o el recto

(38%). Al entrar en el estudio el estado del gen KRAS era de tipo nativo (49%) o de tipo

mutado (51%). La mediana del número de líneas previas de tratamiento para enfermedad

metastásica fue de 3. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con quimioterapia

basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino, e irinotecán. Todos menos 1 paciente recibieron

bevacizumab,

todos

menos

pacientes

tumores

KRAS

tipo

nativo

recibieron

panitumumab o cetuximab. Los 2 grupos de tratamiento fueron comparables con respecto a

las características demográficas y las características de la enfermedad al inicio del estudio.

Se realizó un análisis de la supervivencia global del estudio, planificado con antelación, una

vez se produjeron un 72% (N=574) de eventos, que demostró una prolongación de la

supervivencia estadísticamente significativa y clínicamente relevante de Lonsurf más BSC

en comparación a placebo más BSC (hazard ratio: 0,68; 95% intervalo de confianza [IC]

[0,58 a 0,81]; p < 0,0001) y una supervivencia global de 7,1 meses vs 5,3 meses,

respectivamente; con una tasa de supervivencia al año del 26,6% y 17,6%, respectivamente.

La SLP aumentó significativamente en los pacientes que recibieron Lonsurf más BSC

(hazard ratio: 0,48; 95% IC [0,41 a 0,57]; p < 0,0001 (ver Tabla 6, Figura 1 y Figura 2).

Tabla 6 - Resultados de eficacia del estudio Fase III (RECOURSE)

Lonsurf

más

BSC

(N=534)

Placebo

más

BSC

(N=266)

Supervivencia Global

Número de muertes, N (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

Mediana SG (meses)

[95% IC]

7,1 [6,5; 7,8]

5,3 [4,6; 6,0]

Hazard ratio [95% IC]

0,68 [0,58; 0,81]

Valor de p

< 0,0001 (unilateral y bilateral)

Supervivencia libre de progresión

Número de Progresión o Muerte,

N (%)

472 (88,4)

251 (94,4)

Mediana SLP (meses)

[95% IC]

2,0 [1,9; 2,1]

1,7 [1,7; 1,8]

Hazard ratio [95% IC]

0,48 [0,41; 0,57]

Valor de p

<0,0001 (unilateral y bilateral)

Estimación Kaplan-Meier

Metodología de Brookmeyer y Crowley

Stratified

log-rank

test

(strata:

KRAS

status,

tiempo

desde

diagnóstico

primera

metástasis, region)

Figura 1 – Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia global

Hazard ratio para muerte, 0,68 (95% IC, 0,58-0,81)

P<0,0001

Meses desde la aleatorización

Probabilidad de supervivencia (%)

Pacientes en riesgo:

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión

Se realizó un análisis actualizado de supervivencia global, una vez se produjeron un 89% (N

= 712) de eventos, que confirmó una prolongación de la supervivencia estadísticamente

significativa y clínicamente relevante de Lonsurf más BSC en comparación a placebo más

BSC (hazard ratio: 0,69; 95% IC [0,59 a 0,81]; p < 0,0001) y una mediana de supervivencia

global de 7,2 meses vs 5,2 meses; con una tasa de supervivencia al año de 27,1% y 16,6%,

respectivamente.

El beneficio en la supervivencia global y en la supervivencia libre de progresión se observó

repetidamente, en todos los subgrupos pre-especificados relevantes, incluyendo raza, región

geográfica, edad (< 65;

65), sexo, estado funcional (PS) ECOG, estatus KRAS, tiempo

desde el diagnóstico de la primera metástasis, número de sitios metastásicos, y lugar del

tumor primario. La prolongación de la supervivencia generada por Lonsurf se mantuvo tras

ajustar todos los factores de pronóstico significativos, concretamente, tiempo desde el

diagnóstico

primera

metástasis,

estado

funcional

ECOG

número

sitios

metastásicos (hazard ratio: 0,69; 95% IC [0,58 a 0,81]).

El sesenta y uno por ciento (61%, N = 485) de todos los pacientes aleatorizados recibieron

fluoropirimidina

como

parte

último

régimen

tratamiento

antes

aleatorización, de los cuales 455 (94%) fueron resistentes a la fluoropirimidina en ese

momento. Entre estos pacientes, el beneficio en la supervivencia global con Lonsurf se

mantuvo (hazard ratio: 0,75; 95% IC [0,59 a 0,94]).

El dieciocho por ciento (18%, N = 144) de todos los pacientes aleatorizados recibieron

regorafenib

antes

aleatorización.

Entre

estos

pacientes,

beneficio

supervivencia global con Lonsurf se mantuvo (hazard ratio: 0,69; 95% IC [0,45 a 1,05]). El

efecto también se mantuvo en los pacientes sin tratamiento previo de regorafenib ((hazard

ratio: 0,69; 95% IC [0,57 a 0,83]).

La tasa de control de la enfermedad (DCR) (respuesta completa o respuesta parcial o

enfermedad estable) fue significativamente más alta en los pacientes tratados con Lonsurf

(44% vs 16%, p < 0,0001).

El tratamiento con Lonsurf más BSC generó una prolongación estadísticamente significativa

del PS < 2 en comparación con placebo más BSC. La mediana de tiempo para un PS

Meses desde la aleatorización

Pacientes en riesgo:

Hazard ratio para progresión o muerte, 0,48 (95% IC, 0,41-0,57)

P<0,0001 por log Rank test

Probabilidad de supervivencia libre de progresión (%)

para

grupo

Lonsurf

para

grupo

placebo

meses

meses,

respectivamente, con un hazard ratio de 0,66 (95% IC: [0,56; 0,78]), p < 0,0001.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Lonsurf en todos los grupos de la población

pediátrica en cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento (ver sección Posología

y forma de administración para consultar la información sobre el uso pediátrico).

Pacientes de edad avanzada

Existen escasos datos en pacientes entre 75-84 años (N=60). No hubo pacientes de 85 años

o más ni en el estudio RECOURSE ni en el estudio fase 2 Japonés. El efecto de Lonsurf

sobre la supervivencia global fue similar en los pacientes <65 años y ≥65 años de edad.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

Tras la administración oral de Lonsurf con [

C]-trifluridina, al menos un 57% de la trifluridina

administrada se absorbió y sólo un 3% de la dosis se excretó en las heces. Tras la

administración oral de Lonsurf con [

C]- tipiracilo hidrocloruro, al menos un 27% del tipiracilo

hidrocloruro administrado se absorbió y un 50% de la dosis de radioactividad total fue

determinada en heces, sugiriendo una absorción gastrointestinal moderada de tipiracilo

hidrocloruro.

Tras una dosis única de Lonsurf (35 mg/m

) en pacientes con tumores sólidos avanzados,

los tiempos medios para las concentraciones plasmas máximas (t

) de trifluridina y

tipiracilo hidrocloruro fueron alrededor de 2 horas y 3 horas, respectivamente.

En los análisis de farmacocinética (PK) de administración de dosis múltiples de Lonsurf (35

mg/m

/dosis, dos veces al día durante 5 días a la semana con 2 días de descanso durante 2

semanas seguido de 14 días de descanso, repetido cada 4 semanas), el área bajo la curva

concentración-tiempo de trifluridina desde tiempo 0 hasta la última concentración medible

(AUC

0-last

) fue aproximadamente 3 veces más alta y la máxima concentración (C

) fue

aproximadamente 2 veces más alta tras la administración de dosis múltiples (Día 12 del

Ciclo 1) de Lonsurf que tras una dosis única (Día 1 del Ciclo 1).

No obstante, no hubo acumulación de tipiracilo hidrocloruro, ni acumulación de trifluridina

con sucesivos ciclos (Día 12 de los Ciclos 2 y3) de administración de Lonsurf. Tras múltiples

dosis de Lonsurf (35 mg/m

/dosis dos veces al día) en pacientes con tumores sólidos

avanzados, los tiempos medios para las concentraciones plasmáticas máximas (t

) de

trifluridina y tipiracilo hidrocloruro fueron alrededor de 2 horas y 3 horas, respectivamente.

Contribución de tipiracilo hidrocloruro

La administración de una dosis única de Lonsurf (35 mg/m

/dosis) aumentó la media del

0-last

de trifluridina 37 veces y la C

22 veces con una variabilidad reducida en

comparación con trifluridina sola (35 mg/m

/dosis).

Efecto de la comida

Cuando se administró una dosis única de 35 mg/m

de Lonsurf a 14 pacientes con tumores

sólidos tras una comida tipificada alta en grasa, alta en calorías, el área bajo la curva de

concentración-tiempo (AUC) de trifluridina no cambió, pero la C

de trifluridina, y el AUC y

de tipiracilo hidrocloruro disminuyeron aproximadamente un 40% en comparación con

aquellos pacientes en estado de ayuno. En los estudios clínicos Lonsurf se administró en el

plazo de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena (ver sección Posología

y formas de administración).

Distribución

La unión a proteínas de trifluridina en plasma humano fue de aproximadamente un 96% y

trifluridina

unió

principalmente

albumina

sérica

humana.

unión

proteínas

plasmáticas de tipiracilo hidrocloruro fue menor al 8%. Tras una dosis única de Lonsurf (35

mg/m

) en pacientes con tumores sólidos avanzados, el volumen de distribución aparente

(Vd/F) de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro fue de 21 L y 333 L, respectivamente.

Biotransformación

Trifluridina se eliminó principalmente por vía metabólica TPasa para formar un metabolito

inactivo, FTY. La trifluridina absorbida fue metabolizada y excretada en la orina como FTY y

como isómeros de trifluridina glucurónido. Se detectaron otros metabolitos secundarios, 5-

carboxiuracilo y 5-carboxi-2’-desoxiuridina, pero los niveles en plasma y orina fueron bajos o

solamente trazas.

Tipiracilo hidrocloruro no se metabolizó en hígado humano S9 ni en hepatocitos humanos

criopreservados. Tipiracilo hidrocloruro fue el mayor componente y 6-hidroximetiluracilo fue

el metabolito principal sistemáticamente en plasma humano, orina y heces.

Eliminación

Tras la administración de múltiples dosis de Lonsurf en la dosis y el régimen recomendado,

la vida media de eliminación (t

) de trifluridina el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 12 del Ciclo 1 fue

1,4 horas y 2,1 horas, respectivamente. La media de los valores de t

de tipiracilo

hidrocloruro el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 12 del Ciclo 1 fue 2,1 horas y 2,4 horas,

respectivamente.

Después de una dosis única de Lonsurf (35 mg/m

) en pacientes con tumores sólidos

avanzados, el aclaramiento oral (CL/F) de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro fue 10,5 l/h y

109 l/h, respectivamente.

Tras una dosis oral única de Lonsurf con [

C]-trifluridina, la excreción total acumulada de

radioactividad fue 60% de la dosis administrada. La mayoría de la radioactividad recuperada

fue eliminada en la orina (55% de la dosis) en 24 horas, y la excreción en heces y en aire

espirado fue menor al 3% para ambos. Tras una dosis única de Lonsurf con [

C]-tipiracilo

hidrocloruro, la radioactividad recuperada fue un 77% de la dosis, que consistió en un 27%

de excreción urinaria y un 50% de excreción fecal.

Linealidad/No linealidad

En un estudio de búsqueda de dosis (15 a 35 mg/m

dos veces al día), el AUC desde tiempo

0 a 10 horas (AUC

0-10

) de trifluridina tendió a incrementar más de lo esperado en base al

aumento de dosis; sin embargo, el aclaramiento oral (CL/F) y el volumen de distribución

aparente (Vd/F) de trifluridina fueron generalmente constantes en el rango de dosis de 20 a

mg/m

Respecto

otros

parámetros

exposición

trifluridina

tipiracilo

hidrocloruro, parecen ser proporcionales a la dosis.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Edad, sexo y raza

En base al análisis de farmacocinética poblacional, la edad, el sexo o la raza no tienen

efecto clínico relevante en la farmacocinética de trifluridina o tipiracilo hidrocloruro.

Insuficiencia renal

De los 533 pacientes del estudio RECOURSE que recibieron Lonsurf, 306 (57%) pacientes

tenían

función

renal

normal

(CrCl ≥ 90

ml/min),

(33%)

pacientes

tenían

insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 ml/min), y 47 (9%) tenía insuficiencia renal moderada

(CrCl

ml/min),

datos

incompletos

para

pacientes.

pacientes

insuficiencia renal grave no fueron incluidos en el estudio.

En base a un análisis de farmacocinética poblacional, la exposición de Lonsurf en pacientes

con insuficiencia renal leve (CrCl = 60 a 89 ml/min) fue similar a la de los pacientes con

función renal normal (CrCl ≥ 90ml/min). Se observó una exposición más alta a Lonsurf en

pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a 59 ml/min). La eliminación de

creatinina (CrCl) estimada fue una covariable significativa para el aclaramiento oral en

ambos modelos finales de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro. El cociente relativo medio del

AUC en pacientes con insuficiencia renal leve (n=38) y moderada (n=16) en comparación

con los pacientes con la función renal normal (n=84) fue de 1,31 y 1,43 para trifluridina,

respectivamente,

1,34

1,65

para

tipiracilo

hidrocloruro,

respectivamente.

farmacocinética de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro no ha sido estudiada en pacientes con

insuficiencia renal grave o con insuficiencia renal terminal (ver sección Advertencias y

precauciones).

Insuficiencia hepática

En base al análisis de farmacocinética poblacional, los parámetros de función hepática

incluyendo fosfatasa alcalina (ALP; 36-2322 U/l), aspartamo aminotransferasa (AST; 11-197

U/l), alanina aminotransferasa (ALT; 5-182 U/l), y bilirrubina total (0,17-3,20 mg/dl) no fueron

covariables

significativas

para

parámetros

farmacocinética

trifluridina

tipiracilo hidrocloruro.. Se observó que la albúmina sérica afectaba significativamente al

aclaramiento de trifluridina, con una correlación negativa. Para valores bajos de albúmina

entre 2,2 y 3,5 g/dL, los valores correspondientes de aclaramiento oscilan entre 4,2 y 3,1

L/h.

En un estudio específico de farmacocinética, trifluridina y tipiracilo hidrocloruro fueron

evaluados en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve o moderada (Criterios del

Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo B y C, respectivamente) y en pacientes con

función hepática normal. En base a datos limitados con una variabilidad considerable, no se

observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética en los pacientes

con función hepática normal en comparación con los pacientes con insuficiencia hepática

leve o moderada. No se vio correlación ni para trifuridina ni para tipiracilo hidrocloruro entre

los parámetros farmacocinéticos y la AST y/o la bilirrubina total en sangre. La vida media

) y el coeficiente de acumulación de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro fueron similares

entre los pacientes con función hepática moderada, leve y normal. No se requiere un ajuste

de dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección Posología y forma

de administración).

Gastrectomía

La influencia de una gastrectomía en los parámetros de farmacocinética no se pudo estudiar

en el análisis de farmacocinética poblacional porque hubo pocos pacientes que habían

tenido una gastrectomía (1% del total).

Estudios de interacción in vitro

Trifluridina es un sustrato de TPasa, pero no es metabolizado por el citocromo P450 (CYP).

Tipiracilo

hidrocloruro

metaboliza

hígado

humano

hepatocitos

criopreservados.

Los estudios in vitro indicaron que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y FTY (metabolito

inactivo de trifluridina) no inhibieron las isoformas de CYP analizadas (CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5). La evaluación in

vitro indicó que trifluridina, tipiracilo hidroclouro y FTY no tuvieron efecto inductor en

CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5 humano. Por tanto, no se espera que trifluridina y tipiracilo

hidrocloruro

causen

sean

objeto

interacciones

significativas

medicamentos

mediadas por CYP.

evaluación

in

vitro

trifluridina

tipiracilo

hidrocloruro

realizó

utilizando

transportadores de recaptación y de eflujo humanos (trifluridina con MDR1, OATP1B1,

OATP1B3y BCRP; tipiracilo hidrocloruro con OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 y BCRP).

Ni trifluridina ni tipiracilo hidrocloruro fueron inhibidores de, o sustrato de, los transportadores

de recaptación y de eflujo humanos en base a estudios in vitro, excepto para OCT2 y

MATE1.

Tipiracilo

hidrocloruro

inhibidor

OCT2

MATE1

in

vitro,

pero

concentraciones considerablemente más altas que la C

en plasma humano en estado

estacionario. Por tanto, no es probable que cause una interacción con otros medicamentos,

a las dosis recomendadas, debido a la inhibición de OCT2 y MATE1. El transporte de

tipiracilo

hidrocloruro

OCT2

MATE1

puede

verse

afectado

cuando

Lonsurf

administra de forma concomitante con inhibidores de OCT2 y MATE1.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La eficacia y seguridad de Lonsurf fue comparada entre un grupo de alta exposición

(>mediana) y un grupo de baja exposición (≤mediana) en base al valor de la mediana del

AUC de trifluridina. La supervivencia global fue más favorable en el grupo con mayor AUC

en comparación con el grupo con menor AUC (mediana de la supervivencia global de 9,3 vs

8,1 meses, respectivamente). Todos los grupos de AUC obtuvieron mejores resultados que

el grupo placebo durante el periodo de seguimiento. Las incidencias de neutropenia de

Grado ≥3 fueron más numerosas en el grupo con el AUC de trifluridina más alto (47,8%) en

comparación con el grupo con el AUC de trifluridina más bajo (30,4%).

Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad a dosis repetidas

La evaluación toxicológica de trifluridina/tipiracilo hidrocloruro se realizó en ratas, perros y

monos. Los órganos diana identificados fueron los sistemas linfático y hematopoyético y el

tracto gastrointestinal. Todos los cambios, es decir, leucopenia, anemia, hipoplasia de

médula ósea, cambios atróficos en los tejidos linfáticos y hematopoyéticos y en el tracto

digestivo, fueron reversibles en las 9 semanas posteriores a la retirada del fármaco. Se

observó

blanqueamiento,

rotura

malaoclusión

dientes

ratas

tratadas

trifluridina/tipiracilo hidrocloruro, lo cual se consideró específico de roedores y no relevante

en humanos.

Carcinogénesis y mutagénesis

No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de

trifluridina/tipiracilo hidrocloruro en animales. Trifluridina demostró ser genotóxico en un

ensayo de mutación inversa en bacterias, un ensayo de aberraciones cromosómicas en

cultivos celulares de mamíferos, y un ensayo de micronúcleos en ratones. Por tanto, Lonsurf

debe tratarse como un carcinógeno potencial.

Toxicidad reproductiva

Los resultados de estudios en animales no sugieren un efecto de trifluridina y tipiracilo

hidrocloruro en la fertilidad de ratas machos y hembras. Los aumentos en el recuento de

cuerpos lúteos y en el recuento de la implantación de embriones observada en ratas hembra

con altas dosis no se consideraron adversos (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Lonsurf ha mostrado que causa letalidad embrio-fetal y toxicidad embrio-fetal en ratas

preñadas cuando se administra a dosis menores que las utilizadas en uso clínico. No se han

realizado estudios de desarrollo de toxicidad peri/post-natal.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 28 de febrero de 2018.

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