LETROZOL

Información principal

  • Denominación comercial:
  • LETROZOL 2 5 mg
  • Dosis:
  • 2,5 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta revestida
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • LETROZOL 2 5 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12004l02-
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

LETROZOL 2,5 mg

Forma farmacéutica:

Tableta revestida

Fortaleza:

2,5 mg

Presentación:

Estuche por un frasco PEAD con 30 tabletas revestidas.

Titular del Registro Sanitario, país:

NAPROD LIFE SCIENCES PVT. LTD., MUMBAI, INDIA.

Fabricante, país:

NAPROD LIFE SCIENCES PVT. LTD., MUMBAI, INDIA.

Número de Registro Sanitario:

M-12-004-L02

Fecha de Inscripción:

27 de Enero de 2012

Composición:

Cada tableta revestida contiene:

Letrozol

2,5 mg

Lactosa monohidratada

55,5 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la luz y la

humedad.

Indicaciones terapéuticas:

El letrozol (tabletas de letrozol) está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres

Postmenopáusicas con receptores hormonales positivos de cáncer de mama precoz.

La eficacia del letrozol en cáncer de mama precoz se basa en un análisis de supervivencia

libre de enfermedad en los pacientes tratados durante una media de 24 meses, y seguidos

por un promedio de 26 meses. Los análisis de seguimiento determinarán los resultados a

largo plazo en cuanto a seguridad y eficacia.

El letrozol está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz en

mujeres postmenopáusicas que han recibido 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno.

La eficacia de letrozol en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz se basa en

un análisis de supervivencia libre de enfermedad en los pacientes tratados durante una

media de 24 meses.

Datos adicionales se requieren para determinar los resultados a largo plazo.

El letrozol está indicado para tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas

con cáncer de mama con receptores hormonales positivos o receptores desconocidos,

localmente avanzado o metastásico.

El letrozol está también indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en

mujeres postmenopáusicas con progresión de la enfermedad después de tratamiento con

antiestrógenos.

Contraindicaciones:

El letrozol (tabletas de letrozol) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad

conocida a letrozol o a cualquiera de sus excipientes. El letrozol está contraindicado en

mujeres en estado endocrino premenopáusico.

Contiene lactosa, no administrar en pacientes con intolerancia a la lactosa.

Precauciones:

Se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria, dado que se ha observado

fatiga y mareos con el uso de letrozol (tabletas de letrozol), así como somnolencia de forma

más infrecuente. Pacientes con diabetes mellitus.

Pruebas de Laboratorio

encontró

ningún

efecto

evidente

relacionado

dosis

letrozol

parámetros hematológicos o químicos clínicos. Se han observado descensos moderados en

el recuento de linfocitos, de significación clínica incierta, en algunos pacientes que recibieron

letrozol 2.5 mg.

Esta disminución fue transitoria

aproximadamente

la mitad

los afectados.

pacientes que usaban letrozol desarrollaron trombocitopenia; la relación con el fármaco de

estudio

estuvo

clara.

salida

paciente

estudio

debido

anomalías

laboratorio, relacionadas o no al tratamiento del estudio, fue infrecuente.

Los aumentos de TGO, TGP, y gamma GT >5 veces el límite superior normal (LSN) y de la

bilirrubina, >1.5 veces el LSN se asocian más con enfermedad metastásica en el hígado. En

alrededor del 3% de los participantes del estudio que recibieron el letrozol se detectaron

anomalías en la química del hígado no asociadas con metástasis documentada; estas

anomalías pudieron haber estado relacionadas con la terapia de el fármaco en estudio. En el

estudio comparativo de megestrol acetato en alrededor del 8% de los pacientes tratados con

acetato de megestrol se detectaron anomalías en la química del hígado que no se asociaron

metástasis

hepáticas

documentada;

estudio

aminoglutetimida,

aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con aminoglutetimida se detectaron

anomalías en la química del hígado no asociadas con metástasis hepática.

En el tratamiento adyuvante, un aumento en el colesterol total (por lo general sin ayunar) en

pacientes que tenían valores basales de colesterol sérico total dentro del rango normal y,

que subsecuentemente tuvieron un aumento del colesterol en el suero total de 1.5 LSN fue

de 173/3203 (5.4%) con letrozol vs 40/3224 (1.2%) en el tratamiento con tamoxifeno.

Medicamentos hipolipimiantes fueron utilizados por 18% de los pacientes con letrozol y el

12% con tamoxifeno.

Efectos Óseos

En el tratamiento adyuvante extendido, la duración de los resultados preliminares (la

mediana de seguimiento fue de 20 meses) desde el sub-estudio sobre el hueso (500 mg de

calcio y vitamina D 400 UI por día obligatorio; sin permitir bisfosfonatos) demostraron que a

los 2 años el descenso medio respecto a la basal en la DMO de la cadera en pacientes con

letrozol fue de 3% frente a 0.4% para el placebo (P = 0.048). El descenso medio de los

resultados de la DMO basal para la columna lumbar a los 2 años con letrozol fue de 4.6% y

de 2.2% (P = 0.069) con placebo. Debería considerarse la vigilancia de la DMO.

Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso Geriátrico

La edad media de los pacientes en todos los estudios de primera línea y el tratamiento de

segunda línea del cáncer de mama metastásico fue 64-65 años. Aproximadamente 1/3 de

los pacientes fueron >70 años de edad. En el estudio de primera línea, los pacientes >70

años de edad experimentaron un mayor tiempo de progresión del tumor y mayores tasas de

respuesta que los pacientes <70.

Para el tratamiento adyuvante extendido, más de 5.100 mujeres posmenopáusicas fueron

incluidas en el estudio clínico. En total, el 41% de los pacientes eran mayores de 65 años de

edad al momento de la inclusión, mientras que el 12% tenían 75 años o más. En el

tratamiento adyuvante extendido, no se observaron diferencias significativas en cuanto a

seguridad o eficacia entre estas pacientes mayores y pacientes más jóvenes, y otras

experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los

pacientes ancianos y pacientes más jóvenes, pero una mayor sensibilidad en algunas

personas mayores no puede ser descartada.

En el tratamiento adyuvante, más de 8.000 mujeres posmenopáusicas fueron incluidas en el

estudio clínico. En total, el 36% de las pacientes eran mayores de 65 años de edad al

momento de la inclusión, mientras que el 12% tenían 75 años o más. Más eventos adversos

fueron reportados en los pacientes ancianos independientemente de la asignación del

tratamiento en estudio. Sin embargo, en comparación con el tamoxifeno, no se observaron

diferencias significativas en cuanto a los perfiles de seguridad y eficacia entre los pacientes

ancianos y pacientes más jóvenes.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Embarazo

El letrozol (tabletas de letrozol) puede causar daño fetal si se administra a mujeres

embarazadas.

Estudios en ratas a dosis iguales o superiores a 0.003 mg / kg (aproximadamente 1 / 100 la

diaria máxima recomendada en humanos sobre una base mg/m2) administrada durante el

período de organogénesis, han demostrado que el letrozol es embriotóxico y fetotóxico,

como se indica por la mortalidad intrauterina, el aumento de la resorción, el aumento de

pérdidas post-implantación, reducción del número de fetos vivos y las anomalías fetales,

incluyendo la ausencia y el acortamiento de la papila renal, la dilatación del uréter, edema y

osificación incompleta del cráneo frontal y metatarsianos. El letrozol fue teratogénico en

ratas.

dosis

0.03

mg/kg (aproximadamente

1/10

la máxima diaria

recomendada

humanos en base a mg/m2) causa cabeza fetal acupulada y fusión vertebral central/cervical.

El letrozol es embriotóxico en dosis iguales o superiores a 0.002 mg/kg y fetotóxico cuando

se administra a conejos a 0.02 mg/kg (aproximadamente 1/100.000 y 1/10.000 de la dosis

diaria

máxima

recomendada

humanos

base

mg/m2,

respectivamente).

observaron anomalías fetales incluidas osificación incompleta del cráneo, esternón, y las

patas traseras y delanteras.

estudios

mujeres

embarazadas.

letrozol

está

indicado

mujeres

postmenopáusicas. Si hay exposición a letrozol durante el embarazo, la paciente debe ser

informada del daño potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. El

médico debe discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres

tienen

potencial

quedar

embarazadas

incluidas

mujeres

perimenopáusicas

recientemente

postmenopáusicas,

hasta

estado

postmenopáusicas esté completamente establecido.

Efectos indeseables:

El letrozol (tabletas de letrozol) fue generalmente bien tolerado en todos los estudios de

primera línea y segunda línea de cáncer de mama metastásico, el tratamiento adyuvante,

así como el tratamiento adyuvante extendido en mujeres que han recibido tratamiento previo

con tamoxifeno adyuvante. En general, las reacciones adversas son leves o moderadas en

la naturaleza.

Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Precoz en Mujeres Posmenopáusicas

La duración media del tratamiento adyuvante fue de 24 meses y la duración media de

seguimiento en cuanto a seguridad fue de 26 meses en pacientes que recibieron letrozol y

tamoxifeno. Ciertos eventos adversos fueron especificados de forma prospectiva para el

análisis,

basado

propiedades

farmacológicas

conocidas

perfiles

efectos

secundarios

fármacos.

reacciones

adversas

analizado

independientemente de si un síntoma está presente o ausente en el momento basal. La

mayoría de los acontecimientos adversos comunicados (82%) fueron de Grado 1 y Grado 2

en la aplicación de Criterios Comunes de Toxicidad (CCT), versión 2.0. La Tabla 13 describe

los eventos adversos (grados 1-4) independientemente de la relación para estudiar el

tratamiento

adyuvante

ensayo

1-98

(población

seguridad,

durante

tratamiento o dentro de los 30 días de interrupción del tratamiento).

Tabla 13: Pacientes con Eventos Adversos (CTC Grados 1-4, independientemente de la

relación con el fármaco de Estudio) en el Estudio Adyuvante BIG 1-98

Evento adverso

Grados 1-4

Grados 3-4

Letrozol

N=3975 n(%)

Tamoxifeno

N=3988 n(%)

Letrozol

N=3975

n(%)

Tamoxifeno

N=3988

n(%)

Calentones/Sofocos/Rubores

1338

(33.7)

1515

(38.0)

-

-

Artralgia/Artritis

(21.1)

(13.4)

(2.2)

(1.2)

Sudoración nocturna

(14.1)

(16.4)

Aumento de peso

(10.7)

(12.9)

(0.5)

(1.1)

Náusea

(9.5)

(10.4)

(0.2)

(0.3)

Fatiga

(Letargo,

Malestar

Astenia)

(8.4)

(8.7)

(0.2)

(0.2)

Edema

(7.2)

(7.2)

(0.1)

(<0.1)

Mialgia

(6.4)

(6.1)

(0.7)

(0.4)

Fracturas óseas

(5.6)

(4.0)

(1.9)

(1.1)

Sangrado vaginal

(4.5)

(10.3)

(<0.1)

(0.2)

Cefalea

(3.5)

(3.2)

(0.3)

(0.2)

Irritación vaginal

(3.5)

(3.1)

(0.2)

(<0.1)

Vómito

(2.7)

(2.7)

(0.2)

(0.2)

Mareo , Aturdimiento

(2.4)

(2.8)

(<0.1)

(0.2)

Osteoporosis

(2.0)

(1.1)

(0.2)

(0.2)

Constipación

(1.5)

(2.4)

(0.1)

(<0.1)

Desórdenes

proliferación

del endometrio

(0.3)

(1.8)

(<0.1)

(0.3)

Cáncer

Endometrial

7/3089

(0.2)

12/3157

(0.4)

Otros

desórdenes

endometrio

(<0.1)

(0.1)

(<0.1)

Infarto al miocardio

(0.4)

(0.4)

(0.4)

(0.3)

Cerebrovascular/AIT

(1.1)

(1.0)

(1.1)

(1.0)

Angina

(0.7)

(0.6)

(0.4)

(0.2)

Tromboembolismo

(1.1)

(2.7)

(0.7)

(2.0)

Otros

eventos

cardiovasculares

(6.6)

(6.2)

(2.4)

(1.8)

Malignidad secundaria

76/4003

(1.9)

96/4007

1-Basado en una población de seguridad que excluye a las pacientes histerectomizadas; el

margen de tiempo es“cualquier tiempo luego de la aleatorización”; no fueron colectados

grados de CCT (respuestas sí/no).

2-Basado en la población con intención de tratamiento (ITT); el margen de tiempo es

cualquier

tiempo

luego

aleatorización;

fueron

colectados

grados

(respuestas sí/no).

Al considerar todos los grados, una mayor incidencia de eventos fueron vistos por el letrozol

relacionado a fracturas (5,7% vs 4%), infartos de miocardio (0.6% vs 0.4%) y artralgia

(21.2% vs 13,5%) (Letrozol versus tamoxifeno, respectivamente) . Una incidencia más alta

se observó con el tamoxifeno en relación a eventos tromboembólicos (1.2% vs 2,8%),

cáncer de endometrio (0.2% vs 0.4%), trastornos de proliferación del endometrio (0.3% vs

1,8%) (Letrozol vs tamoxifeno, respectivamente).

Tratamiento Adyuvante Extendido del Cáncer de Mama Precoz en Mujeres

Posmenopáusicas que han Recibido 5 Años de Terapia Adyuvante con Tamoxifeno

La duración media del tratamiento adyuvante extendido fue de 24 meses y la duración

media del seguimiento de la seguridad fue de 28 meses para los pacientes que recibieron

letrozol y placebo.

La Tabla 14 describe los acontecimientos adversos con una frecuencia de al menos 5% en

cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento. La mayoría de los eventos adversos

reportados fueron de Grado 1 y Grado 2 dependiendo de los Criterios Comunes

Toxicidad, versión 2.0. En el tratamiento adyuvante de continuación, los acontecimientos

adversos relacionados con los fármacos que fueron significativamente diferentes del placebo

fueron sofocos, artralgia artritis, y mialgia.

Tabla 14: Porcentaje de Pacientes con Eventos Adversos

Número (%) de pacientes con

efectos adversos grado 1-4

Número

(%)

de

pacientes

con efectos adversos grado

3-4

Letrozol

N=2563

Placebo

N=2573

Letrozol

N=2563

Placebo

N=2573

Cualquier evento adverso

2232 (87.1)

2174 (84.5)

419 (16.3)

389 (15.1)

Desorden vascular

1375 (53.6)

1230 (47.8)

59 (2.3)

74 (2.9)

Sofocos

1273 (49.7)

1114 (43.3)

3 (0.1)

Desórdenes general

1154 (45.0)

1090 (42.4)

30 (1.2)

28 (1.1)

Astenia

862 (33.6)

826 (32.1)

16 (0.6)

7 (0.3)

Edema no especificado

471 (18.4)

416 (16.2)

4 (0.2)

3 (0.1)

Desórdenes

Musculoesqueléticos

978 (38.2)

836 (32.5)

71 (2.8)

50 (1.9)

Artralgia

565 (22.0)

465 (18.1)

25 (1.0)

20 (0.8)

Artritis no especificada

173 (6.7)

124 (4.8)

10 (0.4)

5 (0.2)

Mialgia

171 (6.7)

122 (4.7)

8 (0.3)

6 (0.2)

Dolor de espalda

129 (5.0)

112 (4.4)

8 (0.3)

7 (0.3)

Desórdenes

del

sistema

nervioso

863 (33.7)

819 (31.8)

65 (2.5)

58 (2.3)

Cefalea

516 (20.1)

508 (19.7)

18 (0.7)

17 (0.7)

Mareos

363 (14.2)

342 (13.3)

9 (0.4)

6 (0.2)

Desórdenes de la piel

830 (32.4)

787 (30.6)

17 (0.7)

16 (0.6)

Sudoración aumentada

619 (24.2)

577 (22.4)

1 (<0.1)

Desórdenes

gastrointestinales

725 (28.3)

731 (28.4)

43 (1.7)

42 (1.6)

Constipación

290 (11.3)

304 (11.8)

6 (0.2)

2 (<0.1)

Naúseas

221 (8.6)

212 (8.2)

3 (0.1)

10 (0.4)

Diarrea no especificada

128 (5.0)

143 (5.6)

12 (0.5)

8 (0.3)

Desórdenes metabólicos

551 (21.5)

537 (20.9)

24 (0.9)

32 (1.2)

Hipercolesterolemia

401 (15.6)

398 (15.5)

2 (<0.1)

5 (0.2)

Desórdenes reproductivos

303 (11.8)

357 (13.9)

9 (0.4)

8 (0.3)

Hemorragia vaginal

123 (4.8)

171 (6.6)

2 (<0.1)

5 (0.2)

Resequedad vulvovaginal

137 (5.3)

127 (4.9)

Desórdenes psiquiátricos

320 (12.5)

276 (10.7)

21 (0.8)

16 (0.6)

Insomnio

149 (5.8)

120 (4.7)

2 (<0.1)

2 (<0.1)

Desórdenes respiratorios

279 (10.9)

260 (10.1)

30 (1.2)

28 (1.1)

Disnea

140 (5.5)

137 (5.3)

21 (0.8)

18 (0.7)

Investigaciones

184 (7.2)

147 (5.7)

13 (0.5)

13 (0.5)

Infecciones e Infestaciones

166 (6.5)

163 (6.3)

40 (1.6)

33 (1.3)

Desorden renal

130 (5.1)

100 (3.9)

12 (0.5)

6 (0.2)

La duración del seguimiento, tanto para el estudio clínico principal y el estudio de los

huesos, fue suficiente para evaluar el riesgo de fracturas asociadas con el uso a largo plazo

de letrozol.

Basado en una mediana de seguimiento de pacientes durante 28 meses, la incidencia de

fracturas clínicas del estudio básico aleatorio en pacientes que recibieron letrozol fue de

5.9% (152) y el placebo fue de 5.5% (142). La incidencia de la osteoporosis auto-reportada

fue mayor en los pacientes que recibieron letrozol 6.9% (176) que en los pacientes que

recibieron placebo 5.5% (141). Los bifosfonatos se administraron a un 21.1% de los

pacientes que recibieron letrozol y el 18.7% de los pacientes que recibieron placebo.

Los resultados preliminares (duración media del seguimiento fue de 20 meses) del sub-

estudio óseo (500 mg de calcio y vitamina D 400 UI por día obligatorio; bifosfonatos no

deseados) demostraron que a los 2 años el descenso medio en comparación con el valor

basal en la DMO en la cadera letrozol los pacientes fue de 3% frente a 0.4% para el

placebo. El descenso medio de los resultados de la DMO basal para la columna lumbar a los

2 años se letrozol 4.6% de disminución con placebo y 2.2%.

La incidencia de eventos isquémicos cardiovasculares del estudio aleatorizado central fue

comparable entre los pacientes que recibieron letrozol 6.8% (175) y placebo 6.5% (167).

Los resultados preliminares (duración media del seguimiento fue de 30 meses) del sub-

estudio sobre los lípidos no mostraron diferencias significativas entre el letrozol y el grupo

placebo. El HDL: cociente LDL disminuyó después de los primeros 6 meses de tratamiento,

pero la disminución fue similar en ambos grupos y no se detectaron diferencias significativas

estadísticamente.

Una medida de los reportes de los pacientes que recoge el impacto del tratamiento en

lossíntomas importantes asociados a la deficiencia de estrógenos ha demostrado una

diferencia a favor del placebo para vasomotores y dominios sexual de los síntomas.

Primera Línea para Cáncer de Mama

Un total de 455 pacientes recibió tratamiento por una mediana de tiempo de exposición de

11 meses. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar para letrozol y tamoxifeno.

Las experiencias adversas más frecuentes fueron dolor de huesos, sofocos, dolor de

espalda, náuseas, artralgia y disnea.

La discontinuación por experiencias adversas diferentes de progresión del tumor ocurrió en

10/455 (2%) de los pacientes con letrozol y en 15/455 (3%) de los pacientes en tratamiento

con tamoxifeno.

Los eventos adversos, independientemente de su relación con el fármaco en estudio, que se

comunicaron en al menos el 5% de los pacientes tratados con letrozol 2,5 mg o 20 mg de

tamoxifeno en el estudio de tratamiento de primera línea se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15: Porcentaje (%) de Pacientes con Eventos Adversos

Experiencias Adversas

Letrozol 2.5 mg

(N=455) %

Tamoxifeno 20 mg

(N=455) %

Desórdenes generales

Fatiga

Dolor de pecho

Edema periférico

Dolor inespecífico

Debilidad

Investigaciones

Pérdida de peso

Desórdenes vasculares

Sofocos

Hipertensión

Desórdenes gastrointestinales

Náuseas

Constipación

Diarrea

Vómitos

Infecciones e Infestaciones

Influenza

Infecciones de vías urinarias

inespecíficas

Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento

Linfedema post-mastectomía

Desórdenes metabólicos y nutricionales

Anorexia

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Dolor óseo

Dolor de espalda

Artralgia

Dolor en las extremidades

Desórdenes del sistema nervioso

Cefalea inespecífica

Desórdenes psiquiátricos

Insomnio

Desórdenes del sistema reproductivo

Dolor de mamas

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

Dolor en la caja torácica

Otras experiencias adversas de menor frecuencia (2%) consideradas consecuentes de

ambos grupos de tratamiento, incluyeron los eventos tromboembólicos periféricos, los

eventos

cardiovasculares,

episodios

cerebrovasculares.

Eventos

tromboembólicos

periféricos como trombosis venosa, tromboflebitis, trombosis de la vena porta y la embolia

pulmonar. Eventos cardiovasculares incluyeron angina de pecho, infarto de miocardio,

isquemia miocárdica, y las enfermedades coronarias. Eventos cerebrovasculares incluyeron

ataques

isquémicos

transitorios,

trombosis

ictus

hemorrágico

desarrollo

hemiparesia.

Segunda Línea Cáncer de Mama

letrozol

generalmente

bien

tolerado

ensayos

clínicos

controlados.

abandonos del estudio comparativo con acetato de megestrol por los efectos adversos que

no fuesen la progresión del tumor fueron de 5/188 (2,7%) con el letrozol 0.5 mg, de 4/174

(2.3%) con el letrozol 2.5 mg, y de 15/190 (7.9%), con el acetato de megestrol. Hubo menos

eventos tromboembólicas con ambas dosis de letrozol que con el tratamiento de acetato de

megestrol (0.6% vs 4.7%).

También hubo menos sangrado vaginal (0.3% vs 3.2%) con el letrozol en comparación con

el acetato de megestrol. En el estudio comparativo con aminoglutetimida, los abandonos por

motivos distintos a la progresión ocurrieron en 6/193 (3.1%) con 0.5 mg de letrozol, 7/185

(3.8%) con 2.5 mg de letrozol, y 7/178 (3.9%) en los pacientes con aminoglutetimida.

comparaciones

incidencia

eventos

adversos

mostraron

diferencias

significativas entre los grupos de dosis alta y baja con letrozol en ninguno de los estudios. La

mayoría de los acontecimientos adversos observados en todos los grupos de tratamiento

fueron de leves a moderados en gravedad y en general no era posible distinguir las

reacciones adversas debidas al tratamiento de las consecuencias del cáncer del paciente de

mama

metastásico,

efectos

privación

estrógeno,

enfermedad

intercurrente.

Los eventos adversos, independientemente de su relación con el fármaco en estudio, que se

comunicaron en al menos el 5% de los pacientes tratados con letrozol 0.5 mg, 2.5 mg de

letrozol, el acetato de megestrol, aminoglutetimida o en los dos ensayos controlados, se

muestran en la Tabla 16.

Tabla 16: Porcentaje (%) de los Pacientes con Eventos Adversos

Experiencias Adversas

Grupo

Letrozol

(N=359)

%

Grupo

Letrozol

(N=380)

%

Megestrol

Acetate

(N=189)%

Aminoglutetimida

500 mg

(N=178) %

Síntomas generales

Fatiga

Dolor de Pecho

Edema

periférico

Astenia

Aumento de peso

Cardiovascular

Hipertensión

Sistema digestivo

Náuseas

Vómitos

Constipación

Diarrea

Dolor abdominal

Anorexia

Dispepsia

Infecciones / Infestaciones

Infecciones virales

Anomalías de Laboratorio

Hipercolesterolemia

Sistema Músculoesquelético

Músculoesquelético

Artralgia

Sistema nervioso

Cefalea

Somnolencia

Mareo

Sistema Respiratorio

Disnea

Anexos de la piel

Sofocos

Exantema

Prurito

1 Incluye edema periférico, edema de la pierna, edema dependiente, edema.

2 Incluye dolor musculo esquelético, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en el brazo, dolor en

las piernas.

Incluye,

exantema

eritematoso,

exantema

maculopapular,

exantema

psoriasiforme,

exantema vesicular.

Otros efectos adversos menos frecuentes (<5%) consideradas consecuenciales y reportadas

menos

pacientes

tratados

letrozol,

incluyeron

hipercalcemia,

fracturas,

depresión, ansiedad, derrame pleural, alopecia, aumento de la sudoración y el vértigo.

Primera Línea y Segunda Línea para el Cáncer de Mama

En el análisis combinado de los ensayos metastásicos de primera y segunda línea, y las

experiencias posteriores a la comercialización, otros eventos adversos que se reportaron

fueron cataratas, irritación de los ojos, palpitaciones, insuficiencia cardiaca, taquicardia,

disestesias (incluyendo hipoestesia / parestesia), trombosis arterial, deterioro de la memoria,

irritabilidad, nerviosismo, urticaria, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, dolor por

cáncer-estomatitis, fiebre, flujo vaginal, aumento del apetito, sequedad de piel y mucosas

(como sequedad de boca) y alteraciones del gusto y la sed.

Experiencias Posteriores a la Comercialización

Los casos de visión borrosa y el aumento de las enzimas hepáticas han sido poco

frecuentes (<1%) desde la introducción al mercado.

Posología y método de administración:

Adultos y Pacientes Ancianos

La dosis recomendada del letrozol (tabletas de letrozol) es un comprimido de 2.5 mg

administrado una vez al día, independientemente de las comidas. En los pacientes con

enfermedad avanzada, el tratamiento con letrozol debe continuar hasta que la progresión

tumoral sea evidente. Se desconoce la duración óptima del tratamiento con letrozol en el

tratamiento adyuvante extendido.

La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de 5 años. Sin embargo, en el

momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 24 meses, el 25% de los

pacientes fueron tratados durante al menos 3 años y menos del 1% de los pacientes fueron

tratados durante la duración prevista de 5 años. La duración media del seguimiento fue de

28 meses. El tratamiento debe interrumpirse al producirse la recaída del tumor.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento con letrozol en el entorno adyuvante. La

duración prevista del tratamiento en el estudio es de 5 años. Sin embargo, en el momento

del análisis, la duración media del tratamiento fue de 24 meses, la duración media de

seguimiento fue de 26 meses, y el 16% de los pacientes fueron tratados durante 5 años. El

tratamiento debe interrumpirse al producirse la recaída. No es necesario ajustar la dosis en

pacientes ancianos. Los pacientes tratados con letrozol no requieren terapia de reemplazo

con glucocorticoides o mineralocorticoides.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal, si el aclaramiento

de creatinina es de 10 mL/min.

Insuficiencia Hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada,

aunque las concentraciones letrozol en sangre aumentaron moderadamente en sujetos con

insuficiencia hepática moderada debida a cirrosis. La dosis del letrozol en pacientes con

cirrosis y disfunción hepática grave se debe reducir en un 50% (ver FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

dosis

recomendada

letrozol

para

estos

pacientes

administrados en días alternos. No se ha determinado el efecto de la insuficiencia hepática

sobre la exposición al letrozol en pacientes con cáncer no cirróticos con niveles elevados de

bilirrubina. (Véase la FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

estudios

clínicos

interacción

cimetidina

warfarina

indicaron

coadministración

estos

fármacos

letrozol

lugar

interacciones

medicamentosas clínicamente significativas.

La coadministración de letrozol y tamoxifeno de 20 mg al día produjo una reducción de los

niveles plasmáticos de letrozol en un 38% en promedio. No hay experiencia clínica hasta la

fecha sobre el uso de letrozol en combinación con agentes contra el cáncer.

Insuficiencia Hepática

Los sujetos con cirrosis y disfunción hepática grave que fueron tratados con 2.5 mg de

letrozol

experimentaron

aproximadamente

doble

exposición

letrozol

comparación con voluntarios sanos con función hepática normal. Por lo tanto, recomienda

para esta población de pacientes una reducción de la dosis se. No se ha determinado el

efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición al letrozol en pacientes con cáncer y

niveles elevados de bilirrubina.

Fármacos / Interacciones en Pruebas de Laboratorio

Ninguna observada.

Uso en Embarazo y lactancia:

No se sabe si el letrozol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se

excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra el letrozol a

una mujer en lactancia (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).

Efectos sobre la conducciòn de vehìculos/maquinarias:

Se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria, dado que se ha observado

fatiga y mareos con el uso de letrozol (tabletas de letrozol), así como somnolencia de forma

más infrecuente.

Sobredosis:

Se han notificado casos aislados de sobredosis por letrozol (tabletas de letrozol). En estos

casos, la dosis máxima única ingerida fue de 62.5 mg o tabletas de 25. Aunque en estos

casos no se reportaron efectos adversos graves, debido a los datos limitados disponibles, no

se pueden establecer recomendaciones con firmeza. No obstante, podría inducirse la

emesis si el paciente está alerta. En general, las medidas de soporte y monitorización

frecuente de los signos vitales son también apropiadas. En los estudios de dosis única, la

mayor dosis empleada fue de 30 mg, que fue bien tolerada; en los ensayos de dosis

múltiples, la dosis mayor de 10 mg fue bien tolerada.

La letalidad se observó en ratones y ratas después de dosis orales únicas que son iguales o

superiores a 2,000 mg/kg (alrededor de 4,000 a 8,000 veces la ingesta diaria máxima

recomendada en humanos sobre una base de mg/m2); la muerte se asoció con actividad

motora reducida, ataxia y disnea. Se observó letalidad en gatos después de una dosis única

IV igual o superior a 10 mg/kg (alrededor de 50 veces la máxima diaria recomendada en

humanos sobre una base de mg/m2), la muerte fue precedida por depresión de la presión

arterial y arritmias.

Propiedades farmacodinámicas:

Descripción

Las tabletas de letrozol USP para administración oral contienen 2.5 mg de letrozol USP, un

inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la síntesis de estrógenos). Está

químicamente descrito como 4,4'- (1H-1, 2,4-triazol-1-ilmetileno) dibenzonitrilo.

letrozol

polvo

cristalino

color

blanco

amarillento,

soluble

diclorometano, ligeramente soluble en alcohol, poco soluble en metanol y prácticamente

insoluble en agua. Tiene un peso molecular de 285.31, la fórmula empírica C17H11N5, y su

punto de fusión es entre los 184°C-185°C.

Las tabletas de letrozol USP están disponibles en tabletas de 2.5 mg para administración

oral. Son tabletas de color amarillo, circulares, biconvexas, recubiertas con una película, con

las letras "DB03" grabadas en un lado y lisas del otro lado.

Farmacología clínica

Mecanismo de Acción

El crecimiento de algunos cánceres de mama es estimulado o mantenido por el estrógeno.

El tratamiento del cáncer de mama que se piensa puede responder a la terapia hormonal

(por ej.,aquellos con receptores de estrógeno y/o de progesterona positivos, o receptores

desconocidos) ha incluido una serie de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógeno

(ooforectomía,

adrenalectomía,

hipofisectomía)

inhibir

efectos

estrógeno

(antiestrógenos y agentes progestacionales). Estas intervenciones llevan a una disminución

de la masa tumoral o a un retraso en la progresión del crecimiento tumoral en algunas

mujeres.

En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de

enzima

aromatasa,

convierte

andrógenos

suprarrenales

(principalmente

androstenediona y testosterona) a estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de

estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido del cáncer que se puede lograr,

entonces, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor competitivo no esteroideo del sistema de la enzima aromatasa; éste

inhibe la conversión de andrógenos a estrógenos. En animales femeninos adultos con y sin

tumor, el letrozol es tan efectivo como la ooforectomía en la reducción de peso uterino,

elevando la LH en suero, y causando la regresión de tumores estrógeno-dependientes. A

diferencia de la ooforectomía, el tratamiento con letrozol no conduce a un aumento de la

FSH sérica. El letrozol inhibe selectivamente la esteroidogénesis gonadal, pero no tiene

efecto significativo sobre la síntesis adrenal de glucocorticoides o mineralocorticoides.

El letrozol inhibe la enzima aromatasa uniéndose de forma competitiva al hemo de la

subunidad citocromo P450 de la enzima, resultando en una reducción de la biosíntesis de

estrógenos

todos

tejidos.

tratamiento

mujeres

letrozol

reduce

significativamente la estrona sérica, el sulfato de estrona y estradiol y no se ha demostrado

que afecte de manera significativa la síntesis de corticosteroides adrenales, la síntesis de

aldosterona, o la síntesis de hormonas tiroideas.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

El letrozol es rápida y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y la

absorción no se ve afectada por los alimentos. Se metaboliza lentamente a un metabolito

inactivo cuyo glucurónido conjugado se excreta por vía renal, lo que representa la vía de

depuración mayor.

Alrededor del 90% del letrozol radiomarcado se recupera en la orina. La vida media de

eliminación

terminal

letrozol

aproximadamente

días

concentración

plasmática en estado estacionario después de una dosis única diaria de 2.5 mg se alcanza

en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son de 1.5 a 2

veces mayores de lo previsto por las concentraciones medidas después de una dosis única,

lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración

diaria de 2.5 mg. No obstante, estos niveles de estado estacionario se mantienen durante

largos periodos de tiempo, y no se produce la acumulación continua de letrozol. El letrozol

débilmente

proteínas

tiene

gran

volumen

distribución

(aproximadamente 1.9 L/kg).

Metabolismo y Excreción

El mayor mecanismo de depuración del letrozol es su metabolismo a un metabolito carbinol

farmacológicamente

inactivo

(4,4

'-metanolbisbenzonitrilo)

excreción

renal

glucorónido conjugado de dicho metabolito. De los metabolitos radiomarcados obtenidos en

la orina, al menos el 75% era el glucurónido del metabolito carbinol, un 9% era de dos

metabolitos no identificados, y el 6% fue letrozol no modificado.

microsomas

humanos

actividad

específica

isoenzimas

CYP,

CYP3A4

metaboliza el letrozol al metabolito carbinol, mientras que la CYP2A6 forma tanto este

metabolito como su análogo de cetona. En los microsomas hepáticos humanos, el letrozol

inhibe fuertemente la CYP2A6 y moderadamente la CYP2C19.

Poblaciones Especiales

Pediatría, Geriatría y Raza

En las poblaciones estudiadas (adultos de edades comprendidas entre 35 y >80 años), no

se observó ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos con la edad. No han se han

estudiado las diferencias en la farmacocinética del letrozol entre poblaciones adultas y

pediátricas. No se han estudiado las diferencias en la farmacocinética de letrozol según la

raza.

Insuficiencia Renal

En un estudio en voluntarios con diversa función renal (aclaramiento de creatinina de 24

horas:

9-116

ml/min),

encontró

ningún

efecto

función

renal

sobre

farmacocinética en dosis únicas de 2.5 mg de letrozol (tabletas de letrozol). Además, en un

estudio de 347 pacientes con cáncer de mama avanzado, de los cuales aproximadamente la

mitad recibió letrozol 2.5mg y la otra mitad letrozol 0.5mg, la disfunción renal (calculada

como un aclaramiento de creatinina: 20-50ml/min) no afectó la concentración en estado

estacionario.

En un estudio de sujetos con disfunción hepática leve a moderada no metastásica (por

ejemplo, cirrosis, clasificación de Child-Pugh A y B), los valores medios del área por debajo

de la curva (AUC) de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada fueron 37%

mayores que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en individuos sin

deterioro de la función. En un estudio de farmacocinética, los sujetos con cirrosis hepática e

insuficiencia hepática grave (clasificación C de Child-Pugh, que incluía bilirrubinas alrededor

de 2-11 veces el LSN con un mínimo de ascitis severa) tuvieron un incremento en la

exposición de dos veces (AUC) y una reducción de 47% en el aclaramiento sistémico. Por lo

tanto, se prevé que los pacientes con cáncer de mama e insuficiencia hepática grave,

estarán expuestos a niveles más altos de letrozol que los pacientes con función hepática

normal, a pesar de recibir dosis similares.

Fármacos / Interacciones Medicamentosas

Un estudio de interacción farmacocinética con cimetidina no mostró un efecto clínicamente

significativo sobre la farmacocinética del letrozol. Un estudio de interacción con warfarina no

mostró ningún efecto clínicamente significativo del letrozol sobre la farmacocinética de la

warfarina. En experimentos in vitro, letrozol no mostró una inhibición significativa en el

metabolismo

diazepam.

mismo

modo,

diazepam

mostró

inhibición

significativa del metabolismo de letrozol.

La coadministración de letrozol y tamoxifeno de 20 mg al día produjo una reducción de los

niveles plasmáticos del letrozol del 38% en promedio. La experiencia clínica en los ensayos

claves de segunda línea en el cáncer de mama indica que el efecto terapéutico del

tratamiento con letrozol no se ve afectado si letrozol se administra inmediatamente después

de tamoxifeno.

No hay experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso de letrozol en combinación con

agentes contra el cáncer.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No presenta.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de octubre de 2017.

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