Leflunomida NORMON

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Leflunomida NORMON
  • Dosis:
  • 20 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • Leflunomida NORMON
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • 025-16d02
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Leflunomida®NORMON

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

20 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de AL/PA/PVC/AL con 10

comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

LABORATORIOS NORMON S.A., MADRID,

ESPAÑA.

Fabricante, país:

LABORATORIOS NORMON S.A., MADRID,

ESPAÑA.

Número de Registro Sanitario:

025-16D02

Fecha de Inscripción:

13 de mayo de 2016

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

leflunomida

20,00 mg

lactosa

Almidon de maíz

120,00 mg

60,00 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:

Artritis reumatoide activa como un “fármaco antirreumático modificador de la enfermedad”

(FARME).

Artritis psoriásica activa.

El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por

ejemplo, metotrexato) puede producir un aumento del riesgo de aparición de reacciones

adversas graves; por tanto, en estos casos, el inicio del tratamiento con leflunomida debe

considerarse en función del balance beneficio/riesgo.

Más aún, el sustituir la leflunomida por otro FARME sin realizar el procedimiento de lavado,

puede incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso durante un

largo período de tiempo después del cambio.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo (especialmente con historial previo de síndrome de

Stevens-Johnson,

necrolisis

epidérmica tóxica,

eritema multiforme)

a alguno de

excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA.

Pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia,

leucopenia, neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis

reumatoide o psoriásica.

Pacientes con infecciones graves.

Pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido a que la experiencia clínica

de la que se dispone en este grupo de pacientes es insuficiente.

Pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo en el síndrome nefrótico.

Mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo

eficaz durante el tratamiento con leflunomida y después de finalizar el mismo mientras los

niveles plasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0,02 mg/l. Antes de iniciar el

tratamiento con leflunomida, debe descartarse el embarazo.

Mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

Precauciones:

Leflunomida NORMON solo debe administrarse a los pacientes bajo supervisión médica.

Se han notificado casos de colitis, incluyendo colitis microscópica, en pacientes tratados con

leflunomida. En pacientes que reciben tratamiento con leflunomida y presentan una diarrea

crónica

origen

desconocido,

deberán

realizarse

procedimientos

diagnósticos

adecuados.

No se aconseja la administración conjunta con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por

ejemplo metotrexato).

El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1

a 4 semanas. Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad,

hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el

tratamiento con leflunomida. Por tanto, cuando aparezcan estos efectos adversos o si por

cualquier

otro

motivo

necesita

eliminar

rápidamente

organismo

metabolito

A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado. Este proceso deberá repetirse las

veces que sea clínicamente necesario.

Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo

tanto deseado como no planificado.

Reacciones hepáticas:

Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones

hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se

produjeron durante los primeros seis meses de tratamiento. En estos casos, fue frecuente el

tratamiento concomitante con otros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se

cumplan estrictamente las recomendaciones de monitorización.

Los niveles de ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida

durante los primeros seis meses de tratamiento con la misma frecuencia que el recuento

hemático completo (cada dos semanas) y posteriormente, cada ocho semanas.

En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre dos y tres veces el límite superior del rango

normal, debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar

un control de la función hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los

niveles de ALT (SGPT) de más de dos veces el límite superior del rango normal, o si se

produjeran elevaciones de más de tres veces el límite superior del rango normal debe

suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar el periodo de lavado. Después de

suspender

tratamiento,

recomienda

mantener

monitorización

enzimas

hepáticas hasta su completa normalización.

Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de

alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida A771726 se une en gran medida a las

proteínas plasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable

que los niveles plasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia.

Leflunomida NORMON está contraindicado en los pacientes con hipoproteinemia grave o

afectación grave de la función hepática.

Reacciones hematológicas:

Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo

recuento

diferencial

leucocitos

plaquetas,

antes

iniciar

tratamiento

leflunomida, así como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y,

posteriormente, cada 8 semanas.

pacientes

anemia,

leucopenia

trombocitopenia

preexistente,

así

como

pacientes con la función alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de

la médula ósea, es mayor el riesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos

casos, se debe considerar un periodo de lavado (ver más adelante) para reducir los niveles

plasmáticos de A771726.

En el caso de que se produzcan reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia,

se debe suspender el tratamiento con leflunomida NORMON y con cualquier medicación

concomitante mielosupresora e iniciar el procedimiento para realizar un periodo de lavado

de leflunomida.

Combinaciones con otros tratamientos:

Hasta el momento no se ha estudiado el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que

se utilizan

tratamiento de

enfermedades reumáticas (por

ejemplo,

cloroquina e

hidroxicloroquina), las sales de oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina u

otros agentes inmunosupresores (a excepción del metotrexato). Se desconoce el riesgo

asociado con una terapia de combinación, sobre todo a largo plazo. No se recomienda la

combinación de leflunomida con otros FARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este

tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo:

hepato o hematotoxicidad).

Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos

metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y

tolbutamida.

Cambio a otros tratamientos:

Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a

otro FARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo

de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales,

incluso después de un período de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones

cinéticas, toxicidad órganoespecífica).

De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos

(por ejemplo: metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto,

debe considerarse cuidadosamente si se inicia el tratamiento con leflunomida teniendo en

cuenta el beneficio/riesgo que se espere alcanzar y se recomienda una monitorización más

cuidadosa en la fase inicial tras el cambio.

Reacciones cutáneas:

En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida.

Se han notificado pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson o de necrolísis epidérmica

tóxica en pacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones

epidérmicas y/o de las mucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe

suspenderse el tratamiento con leflunomida NORMON y con cualquier otra medicación con

la que se pueda asociar e iniciar inmediatamente el procedimiento para realizar un periodo

de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial llevar a cabo un periodo de lavado

completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida.

Infecciones:

Es sabido que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como la leflunomida-

pueden producir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo

infecciones oportunistas. En los pacientes tratados con estos medicamentos, las infecciones

pueden ser graves y por tanto, pueden requerir un tratamiento precoz y enérgico. En caso

de que se presentara una infección grave no controlada, podría ser preciso la interrupción

del tratamiento con leflunomida y el seguimiento del procedimiento para realizar un periodo

de lavado, tal como se describe más adelante.

Raramente se han notificado casos de Leucoencefalopatía Progresiva Multifocal (LPM) en

pacientes que reciben leflunomida entre otros inmunosupresores.

Los pacientes positivos a la reacción de tuberculina deberán ser controlados estrechamente,

debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis.

Reacciones respiratorias:

Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar

intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente fatal, que

puede aparecer de forma aguda durante la terapia. Síntomas pulmonares, como tos y

disnea pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento y para realizar un estudio, si se

considera apropiado.

Presión sanguínea:

La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida

y posteriormente de forma periódica.

Procreación (recomendaciones para los hombres):

Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el

varón. Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. A

pesar de ello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo.

Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben

considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día,

durante 11 días ó 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días.

En cualquier de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de

A771726.

Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726

después de un intervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son

inferiores a 0,02 mg/l y se espera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del

tratamiento, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.

Procedimiento para realizar un periodo de lavado:

Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día o como alternativa, administrar 50 g de

carbón activo en polvo, 4 veces al día. Por lo general, la duración de un periodo de lavado

completo es de 11 días.

La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,

insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia)

o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos indeseables:

Los efectos indeseables notificados frecuentemente (≥1/100 a <1/10) durante el tratamiento

con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea,

mareo, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis

aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción

cutánea

(incluyendo

erupción

maculopapular),

prurito,

sequedad

piel,

tenosinovitis,

incremento

creatinfosfoquinasa

(CPK),

anorexia,

pérdida

peso

(normalmente

insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos

(transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-

GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).

Clasificación de las frecuencias esperadas:

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <

1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no

puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los efectos indeseables se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.

Como

otros

agentes

potencial

inmunosupresor,

leflunomida

puede

aumentar

susceptibilidad del paciente de padecer infecciones, incluyendo infecciones oportunistas.

Por tanto la incidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, rinitis,

bronquitis y pneumonía).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el

uso de algunos agentes inmunosupresores.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: leucopenia (leucocitos > 2 G/l)

Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 G/l)

Raras:

pancitopenia

(probablemente

mediada

mecanismo

antiproliferativo),

leucopenia (leucocitos < 2 G/l), eosinofilia

Muy raras: agranulocitosis

El uso reciente, concomitante o consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos

puede asociarse con un mayor riesgo de reacciones hematológicas.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones alérgicas leves

Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis

necrotizante cutánea

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: incremento de CPK

Poco frecuentes: hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia

Raras: incremento de LDH

Frecuencia no conocida: hipouricemia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: parestesia, cefalea, mareo

Muy raras: neuropatía periférica

Trastornos cardiacos

Frecuentes: leve aumento de la presión arterial

Raras: aumento grave de la presión arterial

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo pneumonitis intersticial) que puede

llegar a ser mortal

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

diarrea,

náuseas,

vómitos,

trastornos

mucosa

oral

(por

ejemplo,

estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, colitis, incluida colitis microscópica

como la colitis linfocítica o la colitis colágena.

Poco frecuentes: alteraciones del gusto

Muy raras: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT),

menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)

Raras: hepatitis, ictericia/colestasis

Muy raras: daño hepático grave, tal como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda

que pueden llegar a ser mortales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

aumento

caída

cabello,

eczema,

erupción

cutánea

(incluyendo

erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel

Poco frecuentes: urticaria

Muy raras: necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: tenosinovitis

Poco frecuentes: rotura de tendón

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia no conocida: fallo renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuencia no conocida: leve disminución (reversible) de la concentración de esperma,

recuento total de esperma y de la motilidad progresiva rápida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia

Posología y método de administración:

tratamiento

debe

iniciar

supervisar

especialistas

experiencia

tratamiento de artritis reumatoide y artritis psoriásica.

Los niveles de alanina transaminasa (ALT) (o transaminasa piruvato glutamato sérico SGPT)

y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un

recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en

las siguientes situaciones:

Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,

Cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y

Posteriormente, cada ocho semanas.

Posología:

El tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día

durante 3 días.

La dosis de mantenimiento recomendada para artritis reumatoide es de 10 mg a 20 mg de

leflunomida una vez al día. El tratamiento de los pacientes se puede iniciar con 10 mg o con

20 mg de leflunomida dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg una vez al día para pacientes con

artritis psoriásica.

El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 o 6 semanas y puede mejorar

posteriormente hasta los 4 o 6 meses.

No hay un ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.

Población pediátrica:

No se recomienda la utilización de leflunomida NORMON en pacientes menores de 18 años, ya

que no se ha establecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ).

Administración:

Los comprimidos de leflunomida NORMON deben ingerirse enteros con suficiente líquido.

La ingesta de alimentos no modifica la absorción de la leflunomida.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

administración

reciente

concomitante

fármacos

hepatotóxicos

hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con

leflunomida sin un período de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos

(ver también las pautas relativas a la combinación con otros tratamientos). Por tanto, se

recomienda

monitorización

rigurosa

parámetros

enzimas

hepáticos

hematológicos en la fase inicial después del cambio.

En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de

leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una

elevación de las enzimas hepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30

pacientes.

Todas

elevaciones

solucionaron,

pacientes

resolvieron

manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3 pacientes se resolvieron al

interrumpir el tratamiento con leflunomida. En otros 5 pacientes se observó una elevación de

las enzimas hepáticas superior a 3 veces los valores normales. Todas las elevaciones se

resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras la

interrupción del tratamiento con leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas

entre leflunomida (10 – 20 mg/día) y metotrexato (10 – 25 mg/semana).

Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o

carbón activo en polvo, ya que se produciría un descenso rápido y significativo de la

concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida). Es posible

que esto se deba a la interrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal del

A771726.

paciente

está

tratamiento

antiinflamatorios

esteroideos

(AINEs)

corticosteroides, puede mantenerse la administración de los mismos después de iniciar el

tratamiento con leflunomida.

No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y

sus metabolitos. En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico

del citocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos. Tras

la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento

con dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles

máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente el 40%, mientras que el AUC

no varió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9).

En los ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraron

concomitantemente

leflunomida

AINEs

metabolizados

CYP2C9.

recomienda

precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por

CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.

En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un

anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 μg de etinilestradiol, no se produjo ninguna

reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se

mantuvo dentro de los niveles previstos.

Vacunaciones:

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el

tratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas

atenuadas.

Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del

tratamiento con leflunomida NORMON, debe tenerse en cuenta que la leflunomida posee

una semivida larga.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo:

Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, provoca graves

defectos natales si se administra durante el embarazo. El tratamiento con leflunomida

NORMON está contraindicado durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el

tratamiento y hasta 2 años después del mismo (ver “Período de espera” más adelante) o

hasta 11 días después del tratamiento (ver Período de lavadomás adelante).

La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier

otra razón por la que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para

que le realice una prueba de embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben

discutir el riesgo para el embarazo. Es posible que el riesgo para el feto producido por la

leflunomida disminuya si en el primer retraso de la menstruación se reducen los niveles

plasmáticos del metabolito activo mediante la instauración de los procesos de eliminación

descritos posteriormente.

En un estudio prospectivo reducido en mujeres (n=64) que se quedaron embarazadas

involuntariamente mientras estaban tomando leflunomida durante un periodo de tiempo de no

más de tres semanas después de la concepción y seguido de un procedimiento de lavado del

fármaco, no se observaron diferencias significativas (p=0.13) en la tasa total de defectos

estructurales graves (5,4%) en comparación con cualquiera de los grupos comparativos (4,2%

en el grupo en el que se presenta la enfermedad [n=108] y 4,2% en mujeres sanas

embarazadas [n=78]).

En las mujeres en tratamiento con leflunomida que deseen quedarse embarazadas se

recomienda el seguimiento de uno de los siguientes procedimientos, para asegurar que el

feto no sea expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana inferior a

0,02 mg/l).

Período de espera:

Es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 sean superiores a 0,02 mg/l durante

un período de tiempo prolongado. La concentración de este metabolito podría descender por

debajo de 0,02 mg/l después de aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento

con leflunomida.

Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática

de A771726. Después, tras un intervalo mínimo de 14 días, debe determinarse nuevamente

concentración

plasmática

A771726.

esperable

produzca

riesgo

teratogénico si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l.

Período de lavado (Procedimiento para realizar un periodo de lavado):

Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:

Administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.

Como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante un

período de 11 días.

embargo,

incluso

siguiendo

cualquiera

procedimientos

lavado,

necesario que se verifique que los niveles plasmáticos del metabolito son inferiores a 0,02

mg/l mediante la realización de dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y

también se requiere un período de espera de un mes y medio desde la primera medición en

la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/l y la fertilización.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se

requiere un período de espera de 2 años después de finalizar el tratamiento con leflunomida.

Si no es posible que la paciente cumpla un periodo de espera de aproximadamente 2 años

con una contracepción eficaz, se recomienda la realización de un procedimiento de lavado.

Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden modificar la absorción de

estrógenos y progestágenos, por lo que la contracepción con anticonceptivos orales no está

garantizada durante el período de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo. Se

recomienda el uso de medidas contraceptivas alternativas.

Lactancia:

Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche

materna. Por tanto, las mujeres en período de lactancia, no deben recibir tratamiento con

leflunomida.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

En caso de que se produzcan efectos adversos como el mareo, puede verse afectada la

capacidad de concentración y reacción del paciente. En estos casos, los pacientes deberán

abstenerse de conducir coches y utilizar maquinaria.

Sobredosis:

Síntomas:

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis

diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de leflunomida NORMON, y casos de

sobredosis aguda en adultos y niños. No se observaron reacciones adversas en la mayoría

de los casos notificados de sobredosis. Las reacciones adversas fueron coherentes con el

perfil de seguridad de leflunomida; las más frecuentes fueron dolor abdominal, náuseas,

diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción.

Tratamiento:

En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón activo

para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a tres voluntarios

sanos, a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos

de A771726 aproximadamente en un 40%, en 24 horas, y en un 49 % a 65%, en 48 horas.

La administración de carbón activo (polvo para suspensión), por vía oral o intubación

nasogástrica

(50 g cada

6 horas

durante 24 horas),

demostrado

reduce

concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un

48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente

necesario.

Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria

crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos, Código ATC: L04AA13.

Farmacología humana:

Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad, con propiedades

antiproliferativas.

Farmacología animal:

La leflunomida es eficaz tanto en los modelos animales de artritis como en los de otras

enfermedades autoinmunes y de trasplante, principalmente si se administra durante la fase

sensibilización.

Posee

efectos

inmunomoduladores/inmunosupresores,

actúa

como

agente antiproliferativo y desarrolla propiedades antiinflamatorias. Los mejores efectos

protectores de la leflunomida en modelos de enfermedad autoinmune en animales se

obtienen

administra

fases

iniciales

evolución

(progresión)

enfermedad.

In vivo, la leflunomida se metaboliza rápidamente y casi por completo al metabolito activo in

vitro A771726, que se supone que es el responsable del efecto terapéutico.

Mecanismo de acción:

A771726,

metabolito

activo

leflunomida,

inhibe

enzima

dihidroorotato

deshidrogenasa humana (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.

Artritis reumatoide:

Se ha demostrado la eficacia de leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide en 4

ensayos clínicos controlados (1 en fase II y 3 en fase III). En el ensayo YU203 en fase II, se

randomizaron 402 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir placebo (n=102) o 5 mg

de leflunomida (n=95), 10 mg de leflunomida (n=101) ó 25 mg/día de leflunomida (n=104).

La duración del tratamiento fue de 6 meses.

En los ensayos clínicos en fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida recibieron

una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.

En el ensayo MN301, se randomizaron 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir

20 mg/día de leflunomida (n=133), 2 g/día de sulfasalazina (n=133) o placebo (n=92). La

duración del tratamiento fue de 6 meses.

El ensayo MN303 fue un estudio de continuación del MN301 de 6 meses de duración, sin

brazo placebo, ciego y opcional que permitió obtener datos comparativos entre leflunomida y

sulfasalazina en un periodo de 12 meses.

En el ensayo MN302 se randomizaron 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir

20 mg/día de leflunomida (n=501) o metotrexato a 7,5 mg/semana incrementándolo a 15

mg/semana (n=498). La administración de un suplemento fólico fue opcional y sólo se utilizó

en el 10% de los pacientes. La duración del tratamiento fue de 12 meses.

En el ensayo US301 se randomizaron 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir

20 mg/día de leflunomida (n=182), metotrexato 7,5 mg/semana incrementándolo a 15

mg/semana (n=182) o placebo (n=118). Todos los pacientes recibieron 1 mg bid de folato.

La duración del tratamiento fue de 12 meses.

Leflunomida, administrada diariamente en una dosis mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el

ensayo YU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) resultó estadísticamente superior a

placebo

reduciendo

signos

síntomas

artritis

reumatoide

tres

ensayos

controlados

placebo.

tasas

respuesta

ensayo

YU203

según

(American College of Rheumatology) fueron 27,7% para placebo, 31,9% para leflunomida 5

mg, 50,5% para leflunomida 10 mg y 54,5% para leflunomida 25 mg/día. En los ensayos

fase III las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg/día versus placebo, fueron

54,6% vs. 28,6% (ensayo MN301) y 49,4% vs. 26,3% (ensayo US301).

Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes

tratados con leflunomida fueron del 52,3% (ensayos MN301/303), 50,5% (ensayo MN302) y

49,4% (ensayo US301), comparado con la tasa de respuesta de la sulfasalazina que fue del

53,8% (ensayos MN301/303) y del metotrexato 64,8% (ensayo MN302) y 43,9% (ensayo

US301). En el ensayo MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que

metotrexato. Sin embargo, en el ensayo US301 no se observaron diferencias significativas

entre leflunomida y metotrexato en las variables primarias de eficacia. No se observaron

diferencias entre leflunomida y sulfasalazina (ensayo MN301). El efecto del tratamiento con

leflunomida fue evidente después de aproximadamente un mes de tratamiento, se estabilizó

entre 3 a 6 meses y continuó a lo largo del curso del tratamiento.

Un ensayo clínico doble ciego, randomizado, de grupos paralelos y de no inferioridad,

comparó la eficacia relativa de dos dosis diarias de mantenimiento diferentes de leflunomida,

resultados

puede

concluir

eficacia

dosis

mantenimiento de 20 mg fue más favorable aunque, por otro lado, los resultados de

seguridad favorecieron la dosis de mantenimiento de 10 mg diarios.

Población pediátrica:

Se ha realizado un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con

comparador activo para estudiar el efecto de la administración de leflunomida en 94

pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil poliarticular.

Los pacientes se reclutaron con un rango de edad entre 3-17 años, con artritis reumatoide

juvenil

poliarticular

independientemente

comienzo

enfermedad

naïve

metotrexato o leflunomida (sin tratamiento previo). En este ensayo, la dosis inicial y de

mantenimiento de leflunomida se basó en tres categorías de pesos: < 20 kg, 20-40 kg y > de

40 kg. Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en las tasas de respuesta fue

estadísticamente significativa a favor del metotrexato, siguiendo la definición de mejoría de

la artritis reumatoide juvenil ≥ 30 % (p=0.02) (ARJ “Definition of improvement” (DOI)). En los

pacientes respondedores, esta respuesta se mantuvo durante 48 semanas. El perfil de

efectos adversos de leflunomida y metotrexato parece ser similar, pero la dosis utilizada en

pacientes de bajo peso produjo una exposición relativamente baja. Estos datos no permiten

recomendar una dosis segura y eficaz en esta población.

Artritis psoriásica:

La eficacia de leflunomida se demostró en el ensayo 3L01, doble ciego, controlado,

randomizado, en el que se administró 20 mg al día de leflunomida a 188 pacientes con

artritis psoriásica. La duración del tratamiento fue de 6 meses.

La administración de 20 mg diarios de leflunomida resultó significativamente superior a

placebo en la reducción de síntomas de la artritis en pacientes con artritis psoriásica.

Después de 6 meses de tratamiento y siguiendo el criterio de respuesta del tratamiento de la

Artritis Psoriásica (PsARC), el 59 % de los pacientes en el grupo de leflunomida fueron

respondedores, frente al 29,7 % en grupo placebo (p<0,0001). El efecto de la leflunomida

sobre la mejora de la función y en la reducción de las lesiones cutáneas fue moderado.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo A771726, mediante un

metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un

ensayo con

leflunomida marcada radiactivamente (

C-leflunomida) en

tres voluntarios

sanos, no se detectó leflunomida inalterada en plasma, orina o heces. En otros ensayos,

raramente se han podido detectar niveles plasmáticos de leflunomida inalterada, aunque a

niveles plasmáticos de ng/ml. El único metabolito radiomarcado detectado en plasma fue el

A771726. Este metabolito es mayoritariamente el responsable de la actividad total in-vivo de

leflunomida NORMON.

Absorción:

Los datos de excreción del ensayo con

C, indican que al menos se absorbe de un 82 a un

95 % de la dosis. El tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas

máximas de A771726 es muy variable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer

entre 1 hora y 24 horas tras la administración única. Leflunomida puede administrarse con la

comida ya que el grado de absorción es comparable tanto si se administra en ayunas como

comidas.

Teniendo

cuenta

semivida

A771726

larga

(aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de carga de 100

mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios de A771726.

Sin una dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticos estacionarios

puede requerir cerca de dos meses de dosificación. En ensayos a dosis múltiples en

pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron

lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó

con las concentraciones plasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. Con una

dosis de 20 mg/día, las concentraciones plasmáticas medias de A771726 en el estado

estacionario es de aproximadamente 35 μg/ml. En el estado estacionario, los niveles

plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis

única.

Distribución:

En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (albúmina). La

fracción de A771726 no ligada a proteínas es de, aproximadamente, el 0,62 %. La unión de

A771276 es lineal en el rango de concentración terapéutico. La unión de A771726 aparece

ligeramente reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o

insuficiencia renal crónica. El hecho de que A771726 se una extensamente a las proteínas,

puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados. Sin embargo, los

estudios in vitro de interacción con warfarina en la unión a las proteínas plasmáticas a

concentraciones clínicamente relevantes, no mostraron ninguna interacción.

Estudios similares muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al A771726,

mientras que la tolbutamida produce un incremento de 2 o 3 veces en la fracción no unida a

proteínas del metabolito A771726. Este metabolito desplaza de su unión a proteínas al

ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción no ligada de estos fármacos se

incrementa solamente entre un 10 % y un 50 %. No hay indicios de que estos efectos sean

clínicamente relevantes. En consistencia con la importante unión a proteínas, A771726 tiene

volumen

distribución

aparente

bajo

(aproximadamente

litros).

captación preferencial en los eritrocitos.

Biotransformación

Leflunomida se metaboliza a un metabolito principal (A771726) y otros muchos metabolitos

menores incluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de

leflunomida a A771726 y el metabolismo subsecuente de A771726 no están controlados por

único

enzima

visto

ocurre en

fracciones

celulares

citosólicas

microsomales. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del

citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), indican que, in

vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo de leflunomida solamente en

una pequeña parte.

Eliminación:

La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de

aproximadamente 31 ml/h. La semivida de eliminación en pacientes es de aproximadamente

semanas.

Tras

administración

dosis

radiomarcada

leflunomida,

radioactividad fue igualmente excretada en orina y heces, probablemente por eliminación

biliar y urinaria. A771726 fue aún detectable en orina y heces 36 días después de una

administración única. Los principales metabolitos en orina fueron compuestos glucurónidos

derivados de leflunomida (principalmente en las muestras de 0 a 24 horas) y un ácido

oxalínico derivado de A771726. El principal componente en heces fue A771726.

En el hombre, se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón

activo en polvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de

eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas de A771726. Se considera

que esto puede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del

ciclo enterohepático.

Farmacocinética en insuficiencia renal:

La leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos a

hemodiálisis

pacientes

diálisis

peritoneal

continua

(DPCA).

Parece

farmacocinética de A771726 en pacientes sometidos a DPCA es similar a la de voluntarios

sanos. Se ha observado que en individuos hemodializados A771726 se elimina más

rápidamente aunque esta rápida eliminación no se debe a la extracción del fármaco durante

la diálisis.

Farmacocinética en insuficiencia hepática:

dispone

datos

tratamiento

pacientes

insuficiencia

hepática.

metabolito activo A771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina a

través de metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos podrían verse afectados

por una disfunción hepática.

Farmacocinética en pediatría:

estudiado

farmacocinética

A771726

después

administración

leflunomida

vía

oral

pacientes

pediátricos

artritis

reumatoide

infantil

poliarticular (artritis reumatoide juvenil o ARJ) en un rango de edad comprendido entre 3 y

17 años.

resultados

análisis

farmacocinéticos

ensayo

esta

población

demostrado que los pacientes pediátricos con un peso corporal ≤ 40 kg tienen una

exposición sistémica reducida (medida con Css) de A771726 comparados con pacientes

adultos con artritis reumatoide.

Farmacocinética en ancianos:

Los datos farmacocinéticos en ancianos (>65 años) son limitados pero consistentes con la

farmacocinética en adultos jóvenes.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 13 de mayo de 2016.

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18-10-2018

Leflunomide Zentiva (Zentiva k.s.)

Leflunomide Zentiva (Zentiva k.s.)

Leflunomide Zentiva (Active substance: leflunomide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6923 of Thu, 18 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/001129/T/0032

Europe -DG Health and Food Safety

9-8-2018

Arava (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Arava (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Arava (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5231 of Thu, 09 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Leflunomide Winthrop (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Leflunomide Winthrop (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Leflunomide Winthrop (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4108 of Wed, 27 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

25-6-2018

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4016 of Mon, 25 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety